Sigala Escamilla, Andre Geraldine

Diabetes Mellitus
Definicin.- enfermedad crnico-degenerativa causada por la disminucin de la secrecin de insulina, lo que nos lleva a una hiperglucemia a nivel plasmtico.

DM Tipo 1 Deficit absoluto de la secrecin de insulina DM1 IdiopaticaEs poco frecuente. Heredable. Presencia de insulopenia permanente con tendencia a la cetoacidosis episdica DM1 InmunolgicaEs la ms frecuente, causada por la destruccin autoinmune de las clulas beta pancreticas en estos pacientes encontramos.1. Anticuerpos frente a Celulas del Islote ICAs 2. Anticuerpos frente a la Insulina IAAs 3. Anticuerpos frente a Acido Glutamico descarboxilasa GAD 65 4. Anticuerpos frente a fosfatasa de Tiroxina IA-2 y IA-2b

DM Tipo 2 Se caracteriza por la resistencia a la insulina y a la deficiencia no absoluta de insulina. Con frecuencia no es diagnosticada hasta la aparicin de complicaciones crnicas. En este tipo de DM el grupo de pacientes en heterogneo, la mayora presentan obesidad con un IMC mayor a los 25kg por metro cuadrado, la distribucin de grasa predominantemente abdominal, con carga gentica (Familiares de 1er grado afectados)

Factores de Riesgo para DM 1. Pacientes Mayores de 45 aos con sobrepeso (IMC mayor o igual 25 kg por metro cuadrado) 2. Pacientes de cualquier edad que presentan un factor de Riesgo para DM.a. Intolerancia a la glucosa o glucemia basal alterada b. DM Gestacional o un producto macrosomico (mayor de 3.5 kg) c. Situaciones clnicas asociadas a Resistencia a la insulina (Ovario poliquistico, acantosis nigricans) d. Hipertensin Arterial e. Dislipidemia (Hipertrigliceridemia) f. Sndrome Metablico g. Enfermedad cardiovascular h. Antecedentes heredofamiliares de DM (familiar de 1er grado) 1

Sigala Escamilla, Andre Geraldine Clasificacin de DM 1-DIABETES MELLITUS TIPO 1 ..Diabetes mediada por procesos autopinmunes Representa la mayora de los casos de la diabetes tipo 1 y es debida a una destruccin autoinmune la clula beta pancretica. Aunque puede ocurrir a cualquier edad, lo ms frecuente es que aparezca en la infancia o adolescencia y se suele aparecer de forma brusca, siendo frecuente la cetoacidosis. Habitualmente el peso puede ser normal o por debajo de lo normal pero la obesidad no debe excluir el diagnstico. Estos pacioentes pueden presentar otras enfermedades autoinmunes como la enfermedad de Graves, tiroiditis de Hasimoto, enfermedad de Adisson, vitiligo y anemia perniciosa.

Diabetes idiomtica Es de etiologa desconocida y tiene un fuerte factor hereditario, no hay fenmenos autoinmunes y no se asocia al HLA. Estos individuos pueden tener cetoacidosis y presentar diversos grados de deficiencia insulnica. La necesidad absoluta de insulina puede aparecer y desaparecer. 2-DIABETES MELLITUS TIPO 2 Su comienzo suele ser en la vida adulta y se caracteriza por una resistencia insulnica asociada con frecuencia a un dficit relativo a la insulina. Representa el 90-95 % de los pacientes con diabetes mellitus Estos pacientes suelen ser obesos y su comienzo normalmente es insidioso siendo raros lo episodios de cetoacidosis, aunque puede aparecer en situaciones de stress o infeccin. El riesgo de aparicin de este tipo de diabetes, aumenta con la edad, el peso y la falta de actividad fsica y es ms frecuente en mujeres con diabetes gestacional y en individuos con hipertensin y dislipemia. No precisan insulina para mantener la vida aunque pueden requerirla para conseguir el control glucmico. Aunque se sabe que tiene una fuerte predisposicin gentica, este factor no est claramente definido. 3-ALTERACIN DEL METABOLISMO DE LA GLUCOSA Se incluyen dos categoras que se consideran factores de riesgo para futura diabetes y enfemedad cardiovascular:

Sigala Escamilla, Andre Geraldine ..Glucemia basal alterada (IFG: Impaired Fasting Glucose). Nueva categora incluida en la clasificacin de la diabetes. Cuando la glucemia basal es >= a 110 mg/dl y < de 126 mg/dl. ..Tolerancia alterada a la glucosa (TAG o IGT. Imaireg Glucosa Tolerante). 4- DIABETES GESTACIONAL Ocurre en el 2-5% de todos los embarazos. Comienza o se diagnostica por primera vez en el embarazo. Estas mujeres tienen a corto, medio o largo plazo, mayor riesgo de desarrollar DM2.

Caracterizada por destruccin de la clula beta, que habitualmente lleva a deficit absoluto de insulina. Hay dos formas: Diabetes Mellitus tipo 1
I.

Diabetes Mellitus mediada por procesos inmunes. La destruccin de la clula beta resulta de un proceso autoinmune II. Diabetes Mellitus idioptica: etiologa desconocida Caracterizada por resistencia insulnica, que habitualmente se acompaa de un deficit relativo de insulina. Puede variar desde resistencia insulnica predominante con deficit relativo de insulina a deficit insulnico predominate con alguna resistencia insulnica. Es un estado metablico intermedio entre la normalidad y la diabetes. Es factor de riesgo para diabetes y enfermedad cardiovascular.
III.

Diabetes Mellitus tipo 2

Alteraciones del metabolismo de la glucosa

Glucemia Basal Alterada: Glucemia plasmtica basal por encima de los valores normales y menor que el valor diagnstico de Diabetes

IV.

Tolerancia alterada a la Glucosa: Glucemia plasmtica mayor que los valores normales y menor que los diagnstico de diabetes tras Sobrecarga de 75 gramos de glucosa.

Sigala Escamilla, Andre Geraldine

Diabetes Gestacional

Sin cambios en la definicin Diabetes causada por otras etiologas identificables: Defectos genticos en la funcin de la clula beta 6. Defectos genticos en la accin de la insulina 7. Enfermedades del pncreas exocrino 8. Endocrinopatas 9. Frmacos y drogas 10. Infeccin 11. Formas raras de diabetes relacionadas con procesos inmunes 12. Otros sndromes genticos
5.

Otros tipos especficos

CARACTERISTICAS DM1 Y DM2

DM1 Sexo Edad diagnstico Aparicin Peso Periodo remisin Propensin cetosis Tratamiento insulnico H= M < 30 aos Brusca No obeso A veces Si Frecuentemente indispensable* Coincidencia gemelos idnticos (40-50 %) 4

DM2 M>H > 40 aos Solapada Obeso (80 %) Raro No Habitualmente no requerido Coincidencia gemelos idnticos (90 %)

Herencia

Sigala Escamilla, Andre Geraldine Asociada HLA (cromosoma 6) (cromosoma 11?) 85-90 % S Posible 50-75 % S Descendidos o nulos

Gentica

Polimorfismo gentico -gen insulinaNo No No No No Variables

Autoanticuerpos Inmunidad celular antipancretica Etiologa vrica Insulinitis inicial Endocrinopatas mltiples asociadas Niveles insulinemia

DM1: Diabetes Mellitus tipo 1 DM2: Diabetes Mellitus tipo 2 H: Hombre, M: Mujer * En ausencia de tratamiento insulnico desarrolla rapidamente hiperglucemia-cetosis-coma con riesgo de fallecimiento. Patogenia Etiopatogenia de la Diabetes tipo 1:

Se ha observado una mayor prevalencia de esta forma clnica en sujetos que presentan ciertos antgenos del complejo mayor de histocompatibilidad HLA (Human Leucocyte Antigen) que se encuentran en el cromosoma 6 y que controlan la respuesta inmune. La asociacin de la Diabetes Mellitus tipo1 con antgenos HLA DR3, DR 4, DQA Arg 50 y DBQ No Asp 57, estara reflejando una mayor suceptibilidad a desarrollar la enfermedad. Para que ello ocurra se requiere de otros factores ambientales como virus, txicos u otros inmunognicos. Esto explica el porqu slo el 50% de los gemelos idnticos son concordantes en la aparicin de este tipo de diabetes. Los individuos suceptibles, frente a condiciones ambientales, expresan en las clulas beta del pncreas antgenos del tipo II de histocompatibilidad anormales, que son desconocidos por el sistema de inmunocompetencia del sujeto. Ello inicia un proceso de autoinmunoagresin, de velocidad variable, que lleva en meses o aos a una reduccin crtica de la masa de clulas beta y a la expresin de la enfermedad. En la actualidad, es posible detectar el proceso en su fase preclnica (Prediabetes) a travs de la deteccin de anticuerpos antiislotes (ICA) y antiGAD, los cuales

Sigala Escamilla, Andre Geraldine en concentraciones elevadas y persistentes, junto a un deterioro de la respuesta de la fase rpida de secrecin de insulina permiten predecir la aparicin de la enfermedad. Si bien el fenmeno de la autoinmunoagresin es progresivo y termina con la destruccin casi total de las clulas , la enfermedad puede expresarse antes que ello ocurra, al asociarse a una situacin de estrs que inhibe en forma transitoria la capacidad secretora de insulina de las clulas residuale En la etapa clnica puede haber una recuperacin parcial de la secrecin insulnica que dura algunos meses (luna de miel), para luego tener una evolucin irreversible con insulinopenia que se puede demostrar por bajos niveles de peptido C (< 1 ng/ml). Los pacientes van entonces a depender de la administracin exgena de insulina para mantener la vida y no desarrollar una cetoacidosis.

Etiopatogenia de la Diabetes Tipo 2:

Su naturaleza gentica ha sido sugerida por la altsima concordancia de esta forma clnica en gemlos idnticos y por su trasmisin familiar. Si bien se ha reconocido errores genticos puntuales que explican la etiopatogenia de algunos casos, en la gran mayora se desconoce el defecto, siendo lo ms probable que existan alteraciones genticas mltiples (polignicas). El primer evento en la secuencia que conduce a esta Diabetes es una resistencia insulnica que lleva a un incremento de la sntesis y secrecin insulnica, e hiperinsulinismo compensatorio, capaz de mantener la homeostasia metablica por aos. Una vez que se quiebra el equilibrio entre resistencia insulnica y secrecin, se inicia la expresin bioqumica (intolerancia a la glucosa) y posteriormente la diabetes clnica. Los individuos con intolerancia a la glucosa y los diabticos de corta evolucin son hiperinsulinmicos y esta enfermedad es un componente frecuente en el llamado Sndrome de Resistencia a la Insulina o Sndrome Metablico. Otros componentes de este cuadro y relacionados con la insulina-resistencia y/o hiperinsulinemia son hipertensin arterial, dislipidemias, obesidad traco-abdominal (visceral), gota, aumento de factores protrombticos, defectos de la fibrinolisis y ateroesclerosis. Por ello, estos sujetos tienen aumentado su riesgo cardiovascular. La obesidad y el sedentarismo son factores que acentan la insulina-resistencia. La obesidad predominantemente visceral, a travs de una mayor secrecin de cidos grasos libres y de adipocitoquinas (factor de necrosis tumoral alfa, interleuquinas 1 y 6) y disminucin de adiponectina, induce resistencia insulnica. Si coexiste con una resistencia gentica, produce una mayor exigencia al pncreas y explica la mayor precocidad en la aparicin de DM tipo 2 que se observa incluso en nios. Para que se inicie la enfermedad que tiene un caracter irreversible en la mayora de los casos, debe asociarse a la insulina-resistencia un defecto en las clulas beta. Se han postulado varias hiptesis: agotamiento de la capacidad de secrecin de insulina en funcin del tiempo, coexistencia de un defecto gentico que interfiere con la sntesis y secrecin de insulina, interferencia de la secrecin de insulina por efecto de frmacos e incluso por el incremento relativo de los niveles de glucosa y cidos grasos en la sangre (glucolipotoxicidad). La Diabetes tipo

Sigala Escamilla, Andre Geraldine 2 es una enfermedad progresiva en que a medida que transcurren los aos su control metablico de va empeorando producto de la resistencia a la insulina y a mayor deterioro de su secrecin.

Complicaciones de La DM COMPLICACIONES AGUDAS Las complicaciones agudas en DM son las descompensaciones metablicas hperglicmicas graves (Cetoacidosis y el Sndrome Hiperosmolar no Cetoacidtico) y la Hipoglicemia que son emergencias mdicas. Los dos primeros derivan de un dficit absoluto o relativo de insulina y las hipoglicemias por un exceso de insulina. Es preciso destacar que los efectos metablicos de un dficit de accin de la insulina, no slo dependen de su menor actividad biolgica, sino tambin de una disregulacin con aumento de las hormonas catablicas (catecolaminas, glucagn, corticoides, hormona de crecimiento). En estas situaciones los trastornos metablicos comprometen no slo el metabolismo de la glucosa, sino tambin el de los otros sustratos CAMBIOS METABOLICOS AGUDOS POR EL DFICIT DE INSULINA Metabolismo de la glucosa. 1) Menor captacin de glucosa por el tejido muscular y adiposo: Por menor activacin del transportador de la glucosa (GLUT 4) en los tejidos dependientes, reduciendo su sntesis o interfiriendo con su translocacin desde el citosol a la membrana. 2) Reduccin de la sntesis de glicgeno a nivel heptico y muscular: A nivel heptico la glucosa no requiere de transportador, pero la menor actividad de la glucokinasa y de la glicgeno sintetasa, limitan la sntesis de glicgeno. A nivel muscular, la menor actividad de la hexokinasa y de la glicgeno sintetasa, tienen igual efecto. 3) Reduccin de la glicolisis anaerbica y aerbica en tejidos dependientes de la Insulina: La menor actividad de la glucokinasa y hexokinasa, al limitar la fosforilacin de la glucosa, inhiben la glicolisis anaerbica. Adicionalmente, una menor actividad de la piruvatokinasa limita la incorporacin de la glucosa a la glicolisis aerbica. 4) Mayor produccin heptica de glucosa: Por acentuacin de la glicogenolisis y neoglucogenia. Hay una menor frenacin de las fosforilasas y se activa la glicogenolisis. La mayor actividad de algunas enzimas especficas, aumentan la neglucogenia a partir de aminocidos, lactato y glicerol. Esto lleva a la formacin de glucosa 6-fosfato, que, en condiciones de dficit insulnico, no puede incorporarse en forma eficiente a la glicolisis o depositarse en forma de glicgeno, transformndose en glucosa libre. Una reduccin de la oxidacin de la glucosa y de su capacidad de depositarse como glicgeno, sumado a un incremento de su produccin heptica, se traduce en hiperglicemia, signo clave de esta patologa. 5) Incremento del estrs oxidativo: Los radicales libres son tomos o molculas altamente reactivas que tienen uno o ms electrones impares. Pueden inducir severas alteraciones metablicas como degradacin de lpidos, protenas, glcidos y nucleoprotenas, que se traducen en dao gentico, estructural y funcional. Los sistemas biolgicos estn continuamente 7

Sigala Escamilla, Andre Geraldine amenazados por la generacin de radicales libres de origen exgeno (dieta y drogas) y endgenos derivados del metabolismo de sustratos y del sistema inmunitario. Los tejidos estn protegidos por antioxidantes enzimticos y no enzimticos. Se habla de estrs oxidativo cuando la produccin de radicales libres supera la capacidad antioxidante del organismo. En la diabetes existe estrs oxidativo, por incremento de radicales libres y reduccin de la actividad de los antioxidantes. La hiperglicemia promueve la produccin de radicales libres por el incremento de su enolizacin y por glicosilacin que genera la 3-glucosona, compuesto altamente reactivo. Reduce la capacidad antioxidante al activar la va de los polioles, que depleta de NAPDH, e inhibe enzimas NADPH dependientes como la glutation reductasa. Metabolismo lipdico 1) Reduccin de la sntesis de triglicridos: Para su sntesis se requiere de glicerofosfato y de cidos grasos. Al existir una menor glicolisis anaerbica se forma menos glicerofosfato Por otro lado, existe una menor sntesis de cidos grasos a partir del acetil CoA, por una menor activacin de la acetil CoA carboxilasa que hace posible transformar el acetil CoA en malonil CoA, primer paso de la sntesis de cidos grasos. Tambin, en la diabetes hay una menor actividad de la enzima cido graso sintetasa (FAS). 2) Aumento del catabolismo de los triglicridos del tejido adiposo y del transporte de cidos grasos hacia el hgado: Al reducir la frenacin de la lipasa del tejido adiposo, se incrementa la hidrlisis de los triglicridos y los niveles de cidos grasos libres del plasma y su captacin por el hgado. Este efecto es debido a la accin conjunta del dficit de accin biolgica de la insulina y al incremento de las hormonas de contrarregulacin, especialmente catecolaminas y glucagn.

CETOACIDOSIS DIABETICA Definicin.- Se le define como un sndrome causado por dficit de insulina y/o desenfreno de las hormonas catablicas, caracterizado por hiperglicemia, deshidratacin, desequilibrio electroltico y acidosis metablica. Afecta de preferencia a los diabticos insulino dependientes, pero no es infrecuente en los no dependientes en condiciones de estrs metablico. Fisiopatologa.- La cetoacidosis es desencadenada por un dficit de insulina e incremento de las hormonas de contrarregulacin. El dficit de insulina es una condicin indispensable, aunque l puede ser absoluto o relativo. Las concentraciones sricas de glucagn, catecolaminas, cortisol y hormona de crecimiento estn elevadas, ya que el diabtico sobrerresponde al estrs con un mayor aumento de estas hormonas producto del dficit de insulina. Esta alteracin endocrina condiciona una serie de manifestaciones metablicas: 1) Hiperglicemia: Secundaria a una menor utilizacin de la glucosa y a una mayor produccin endgena, por incremento de la neoglucogenia y glicogenolisis. La hiperglicemia produce una hiperosmolaridad extracelular y deshidratacin celular compensatoria, que a nivel enceflico se expresa con compromiso de conciencia.

Sigala Escamilla, Andre Geraldine 2) Deshidratacin: El incremento de la glucosa en el filtrado glomerular, aumenta la carga tubular superando la capacidad mxima de reabsorcin. Como consecuencia de ello se produce glucosuria y diuresis osmtica, perdiendo agua entre 50-100 ml/kg de peso. En los casos ms severos se desencadena un shock hipovolmico. 3) Desequilibrio electroltico: Como consecuencia de la diuresis osmtica hay importantes prdidas de electrolitos: 7 a 10 mEq de sodio, 3 a 5 mEq de potasio, 5 a 7 mEq de cloro, 1 mmol de fsforo y 0.5-0.8 mEq de magnesio, todos expresados por kg de peso. Pese a ello, las concentraciones plasmticas pueden estar levemente bajas o normales, existiendo una correlacin inversa entre los niveles de sodio y la glicemia. Los niveles del cloro son habitualmente normales. Las concentraciones plasmticas de potasio y fsforo, electrolitos intracelulares, se encuentran normales o altas y ello se explica por su salida acompaando la movilizacin de los sustratos endgenos. En el caso del potasio, juega tambin un rol importante el mecanismo tampn celular para mantener el equilibrio cido bsico, ya que cuando hay acidosis la clula captura hidrogeniones y entrega potasio al extracelular. 4) Acidosis metablica: Producto de la retencin de cetocidos: cidos acetoactico y beta hidroxibutrico. Son sintetizados en el hgado, usando como sustratos los cidos grasos libres cuya movilizacin est aumentada. Adems, la sntesis heptica est especialmente favorecida y su utilizacin perifrica est disminuida. El glucagn juega un rol fundamental en la generacin de los cetocidos. SINDROME HIPERGLICEMICO HIPEROSMOLAR NO CETOACIDOTICO Definicin.-Se caracteriza por hiperglicemia, severa deshidratacin, hiperosmolaridad asociada a compromiso de conciencia y ausencia de acidosis metablica significativa. Afecta de preferencia a pacientes sin Diabetes Mellitus previa o con diabetes tipo 2. Tiene una elevada letalidad. Fisiopatologa An hay aspectos no aclarados de la fisiopatologa del sndrome. Al igual que en la cetoacidosis, su causa es una insuficiencia insulnica y/o desenfreno de hormonas catablicas. La explicacin ms plausible para la ausencia de cetoacidosis es la persistencia de niveles significativos de insulina que a nivel heptico son suficientes para inhibir la cetognesis, pero no para mantener la utilizacin perifrica de la glucosa. La generacin de la hiperglicemia, glucosuria, diuresis osmtica, deshidratacin y desequilibrio electroltico se explica en forma similar a lo que sucede en la cetoacidosis diabtica. Su evolucin insidiosa y prolongada, en ausencia de sntomas derivados de la acidosis metablica (que motivan la consulta precoz), explican la gran contraccin de volumen y la gran elevaci de la glicemia. La deshidratacin con frecuencia lleva a un shock hipovolmico y compromiso de la funcin renal, provocando una retencin del nitrgeno ureico de la sangre. La hiperosmolaridad propia del sndrome, se explica por la extrema hiperglicemia y por la frecuente elevacin del sodio plasmtico. La retencin de sodio puede deberse a insuficiencia renal y/o a alteracin de los mecanismos de regulacin de la homeostasis del sodio a nivel renal. La deshidratacin, el shock hipovolmico y la 9

Sigala Escamilla, Andre Geraldine hipercoagulabilidad propia del sndrome, favorecen las trombosis e isquemias en territorios coronario, cerebral, distal y visceral. Ello puede ser facilitado por la presencia de ateromas y circulacin crtica en estas reas y por el sndrome de coagulacin intravascular secundario a la sepsis, importante causa desencadenante de este sndrome. La elevada diuresis lleva a una severa prdida de electrolitos, pero al igual que en la cetoacidosis diabtica, los cationes intracelulares (K y P) pasan al extracelular al movilizarse los sustratos metablicos. Ello explica la eventual elevacin plasmtica del potasio y fsforo. Clnica Causas desencadenantes: Las causas ms frecuentes son las infecciones, aunque existen mltiples otros factores: accidentes vasculares, pancreatitis aguda, hemodilisis y peritoneo-dilisis, nutricin parenteral y algunos agentes teraputicos como corticoides, diurticos, inmunosupresores y citotxicos. Sntomas y signos clnicos: Lo ms caracterstico es la evolucin insidiosa. Polidipsia y poliuria, astenia, fatigabilidad, somnolencia y compromiso progresivo del sensorio, hecho que constituye la principal causa de consulta. Al examen se observa un individuo con compromiso de conciencia, existiendo en un 50% de los casos un coma, profundamente deshidratado, con signos de hipovolemia, hipotenso, taquicrdico, la respiracin es tranquila y no existe halitosis cetnica. No es infrecuente observar signos neurolgicos focales, lo que plantea el diagnstico diferencial con accidentes vasculares cerebrales. Estos signos en su gran mayora son reversibles con la terapia. Alteraciones Bioqumicas 1) Hiperglicemia: Significativamente superior a la de la cetoacidosis diabtica, oscilando entre 700-1700 mg/dl. 2) Hiperosmolaridad: La determinacin de la osmolaridad o su clculo por la frmula antes sealada, constituye el elemento clave del diagnstico. Para ello se exige una osmolaridad plasmtica mayor de 340 mOsm/l. 3) Alteraciones electrolticas: Los niveles del sodio plasmtico son habitualmente normales o altos, aunque excepcionalmente pueden ser bajos en la fase inicial, para subir durante la rehidratacin. Los niveles de cloro son normales y los de potasio y fsforo, normales o altos. 4) Cetoacidosis en la sangre: Puede existir un cierto grado mnimo de cetoacidosis, lo que se aprecia por una reaccin positiva en el plasma no diluido. La determinacin en suero diluido al 1:8 es habitualmente negativa. 5) pH y niveles de bicarbonato: El pH y el bicarbonato pueden ser normales o reflejar una discreta acidosis metablica. El anin gap puede estar discretamente elevado. En condiciones de shock hipovolmico o txico por sepsis es posible observar una acidosis metablica significativa (lctica o urmica) 6) Nitrgeno ureico del plasma: Habitualmente se encuentra elevado. 10

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COMA HIPOGLICEMICO Definicin.- Sndrome causado por una reduccin crtica del aporte de glucosa al encfalo y caracterizado por alteracin de conciencia y/o signologa focal neurolgica. Constituye una complicacin frecuente del tratamiento hipoglicemiante del diabtico, en especial de aquellos insulinodependientes. Fisiopatologa El encfalo requiere de un flujo constante y suficiente de oxgeno y de glucosa para su funcionamiento normal. Comparativamente, la utilizacin de glucosa es alta en relacin a otros tejidos. En condiciones normales el cerebro no puede usar otros sustratos como fuente energtica por lo cual depende en forma estricta de la concentracin de la glucosa sangunea. Bajo 50 mg/dl el cerebro sufre un deterioro funcional y eventualmente, un dao estructural. El compromiso antomo funcional est en relacin con la velocidad de consumo de glucosa en las distintas estructuras. Las reas que se comprometen en forma inicial son los hemisferios cerebrales, especialmente la corteza y parte del cerebelo, que tienen un alto nivel de consumo. Los siguen el rea subcorticodienceflica, el mesencfalo, paramieloencfalo y mieloencfalo. La disfuncin de ste ltimo es la de mayor riesgo vital, asocindose a coma profundo y signologa parasimptica. Habitualmente, el tratamiento oportuno y eficaz se sigue de una reversin de la sintomatologa, sin dejar secuelas evidentes. Pero si el coma es prolongado puede causar un dao irreversible y an la muerte, hecho que afortunadamente es poco frecuente. La terapia hipoglicemiante, tanto con insulina como con sulfonilureas, exige una cuidadosa indicacin individual, tomando en consideracin la potencia farmacolgica de las drogas y las condiciones fisiopatolgicas y ambientales del individuo. Clnica Factores Causales: Pueden ser una mala indicacin de la terapia insulnica, una reduccin marcada de la ingesta alimentaria y/o desnutricin, trastornos gastrointestinales como vmitos y diarrea y la insuficiencia renal en donde confluyen una serie de elementos (limitacin de la ingesta, nuseas, vmitos y reduccin de la inactivacin y/o excrecin de las drogas utilizadas). De especial trascendencia en el paciente tratado con insulina, puede ser un retraso en la comida u omisin de alguna de ellas. Un ejercicio intenso o una ingestin alcohlica excesiva tambin son causas de hipoglicemias. En ocasiones, puede observarse en diabticos insulinodependientes sin causa aparente. Ello ha sido interpretado como el producto de la liberacin constante de una cantidad significativa de insulina libre desde un complejo inactivo insulina-anticuerpo en pacientes con alto nivel de dichos anticuerpos. Sntomas y signos: Se presenta en diabticos con el antecedente de recibir terapia con insulina y/o sulfonilureas. Existe un grado variable de compromiso de conciencia, hidratacin normal. Con relativa frecuencia la piel est hmeda. La respiracin es tranquila y se pueden observar mioclonas, atetosis y an convulsiones. Especialmente en los pacientes de edad es posible detectar signologa neurolgica focal. 11

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En los pacientes tratados con insulina, habitualmente el compromiso de conciencia es brusco, lo que permite diferenciarlo del observado en la cetoacidosis diabtica y en el sndrome hiperglicmico, hiperosmolar no cetoacidtico. En cambio, en los pacientes tratados con hipoglicemiantes orales, el cuadro es lentamente progresivo, sucedindose un perodo de astenia y somnolencia, obnubilacin, estupor y coma en plazo de horas a das. COMPLICACIONES CRONICAS RETINOPATA DIABETICA.- Esta complicacin crnica est estrechamente relacionada con el dao que la hiperglicemia es capaz de hacer especialmente en los capilares de la retina. Los pericitos retinales son los primeros en ser afectados, ya que acumulan sorbitol, pierden capacidad contrctil, y mueren. Simultneamente, ocurre una vasodilatacin capilar, que se debe en parte a la prdida de pericitos, y en parte a la activacin de la b2 Proten Kinasa C. Ya a estas alturas hay aumento de la permeabilidad capilar. Sin embargo, tienen que transcurrir 5 o ms aos desde el comienzo de la hiperglicemia para que esta permeabilidad aumentada de la membrana basal (glicosilacin) produzca exudados creos por exudacin de lpidos y microhemorragias por grietas en los capilares. En este mismo momento comienzan a perderse las clulas endoteliales, debilitndose la pared capilar y dando origen a microaneurismas. Aos despus, la prdida de clulas endoteliales llega a tal punto que se da origen a los capilares acelulares, simples tubos de membrana basal, obstrudos en parte por microtrombos originados en el interior de los microaneurismas. A partir de este momento hay isquemia en extensas reas de la retina, producindose microinfartos que se ven en el oftalmoscopio como exudados algodonosos. Como respuesta a la isquemia, la retina secreta un factor angiognico, que estimula la gnesis de capilares de neoformacin. Estos nuevos capilares son frgiles, y se rompen con gran facilidad, dando origen a hemorragias mayores en la retina primero, y en el cuerpo vtreo despus. Es la hemorragia vtrea la responsable final de la ceguera en la mayora de los diabticos. NEFROPATIA DIABETICA.-Esta causa el 44% de todas las insuficiencias renales terminales en el mundo occidental. La hiperglicemia crnica es tambin la responsable de esta complicacin. En los primeros aos de la diabetes, la hiperglicemia produce cambios funcionales, como son la vasodilatacin de las arteriolas aferente y eferente (Aldosa Reductasa y b2 Proten Kinasa C activadas), con aumento del flujo plasmtico renal. Sin 12

Sigala Escamilla, Andre Geraldine embargo, la activacin de la b2 -Proten Kinasa C hace que la vasodilatacin sea mayor en la arteriola aferente que en la eferente, aumentando la presin de filtracin y la filtracin glomerular. Ya despus de 5 aos de diabetes, la hiperglicemia se ha traducido en cambios moleculares y estructurales. El engrosamiento de la pared de las arteriolas aferente y eferente (glicosilacin) normaliza eventualmente el flujo plasmtico renal, y la membrana basal glomerular se engruesa y aumenta su permeabilidad, apareciendo microalbuminuria primero (30-200 mg/24 horas), y macroalbuminuria despus (>200 mg/24 horas). Simultneamente las clulas mesangiales se multiplican (activacin de b2 Proten Kinasa C) y aumenta la cantidad de matriz mesangial. En esta etapa el paciente tiene macroalbuminuria en el rango de sndrome nefrsico, con hipertensin arterial en casi todos los casos.

Finalmente, la suma de matriz mesangial aumentada, ms el engrosamiento de la membrana basal glomerular, van estrangulando a las asas capilares, reduciendo progresivamente el lumen de stos. En esta situacin sobreviene una progresiva disminucin del flujo plasmtico renal y de la filtracin glomerular, que llevan al paciente a la insuficiencia renal terminal. La leccin ms importante que da el conocimiento de la fisiopatologa de la nefropata diabtica, es que la hiperglicemia ya est produciendo drsticos cambios en la fisiologa renal aos antes de la aparicin de macroalbuminuria, hipertensin y cada de la funcin renal. De all la importancia del buen control de la hiperglicemia desde el momento del diagnstico de la Diabetes. NEUROPATA DIABETICA: Esta complicacin de la hiperglicemia est relacionada con la activacin de la Aldosa Reductasa y con la glicosilacin de protenas. La activacin de b2 Proten Kinasa C poco o nada tiene que ver con esta complicacin, ya que en las fibras nerviosas sometidas a hiperglicemia no existe un aumento sino una disminucin del diacilglicerol. Muy precozmente en la evolucin de la Diabetes, la activacin de la Aldosa Reductasa en el nervio produce una deplecin de Mioinositol, lo que lleva a una disminucin del diacilglicerol. Esto produce una menor actividad de la ATPasa Na+/K+ y edema axonal. En estas circunstancias ya se observa una disminucin en la velocidad de conduccin nerviosa. El edema tambin puede producir compresin de nervios que pasan por canales seos inextensibles, como los pares craneanos (mononeuropatas), fenmeno que puede ocurrir a poco de diagnosticada la Diabetes, y que es reversible. Ms adelante, la combinacin de obstruccin de vasa nervorum (arteriolosclerosis y engrosamiento de membrana basal), ms la glicosilacin de la mielina, que la hace apetecible a los macrfagos, produce desmielinizacin segmentaria. A esto se agrega la glicosilacin de la tubulina, con severo dao del transporte axonal. Este ltimo fenmeno producira mayor dao en las fibras ms largas, lo que explicara la mayor severidad distal de la neuropata diabtica. Clsicamente, esta secuencia de eventos hace que en una biopsia de nervio perifrico, aparezca una combinacin simultnea de fibras normales, fibras desmielinizadas, fibras destruidas, y axones en regeneracin. Cabe recalcar que la susceptibilidad de las fibras nerviosas al dao por la diabetes no es la misma para cada 13

Sigala Escamilla, Andre Geraldine tipo de fibra. En general, las fibras mielinizadas gruesas (motoras, sensibilidad tctil y vibratoria) son ms resistentes a la hiperglicemia y ms susceptibles al dao por la isquemia. Por otro lado, las fibras mielinizadas delgadas, y las fibras no mielinizadas (sensaciones de dolor y calor), son ms sensibles al dao por hiperglicemia y ms resistentes a la isquemia. Es por esta razn que los diabticos pueden perder la sensibilidad al dolor y al calor en los pies, aos antes de tener prdida de sensibilidad vibratoria o tctil. El dao que produce la hiperglicemia en los nervios perifricos no slo ocurre precozmente en la Diabetes, sino que es extraordinariamente frecuente. Tambin, por su naturaleza, puede producir una variada gama de manifestaciones clnicas. Sin embargo, el conocimiento de su fisiopatologa le permitir entender que el clnico no debe esperar a que estas manifestaciones clnicas aparezcan para comenzar a luchar por obtener glicemias normales en los diabticos. La neuropata, junto con las otras complicaciones crnicas de la diabetes nos ensea que el mdico debe hacer esfuerzos por obtener euglicemia desde el momento del diagnstico de la Diabetes, y debe continuar esa lucha por toda la vida del paciente. Sndrome Metablico Sndrome que denomin X en el que la resistencia a la insulina constitua el mecanismo fisiopatolgico bsico, propuso consecuencias de esta, todas ellas relacionadas con un mayor riesgo de enfermedad coronaria. A travs de los aos se han agregado nuevos componentes a la definicin inicial del sndrome X, este a su vez recibe diversas denominaciones como por ejemplo.- Sndrome X plus, cuarteto mortifero, sndrome plurimetablico, sndrome de insulinorresistencia, entre otros. En 1998, un grupo consultor de la OMS propuso que se denominara sndrome metablico (SM) y sugiri una definicin de trabajo que sera la primera definicin unificada del mismo.

Diagnstico de sndrome Metabolico Para diagnosticar el sndrome metablico varios autores utilizan diferentes parmetros clnicos, en este trabajo nombraremos aquellos ms utilizados segn las normas estndar. La Organizacin Mundial de la Salud (OMS) propone en 1998 criterios de clasificacin, segn los cuales, para poder hacer el diagnstico de sndrome metablico, deben existir al menos uno de los dos parmetros principales y dos de los restantes. Criterios propuestos por la OMS para el diagnstico del sndrome metablico. Parmetro principal: - Intolerancia a la glucosa o Diabetes Mellitus tipo 2 (Glucemia de ayuno >110 mg/dl y/o 2hr post-carga 140 mg/dl.) Otros parmetros: - Hipertensin arterial: 140/90 mm Hg 14

Sigala Escamilla, Andre Geraldine - Triglicridos: 150 mg/dl - Colesterol de HDL (C-HDL): Hombres<35 mgldl Mujeres < 39 mgldl - Obesidad abdominal: - Circunferencia abdominal(crestailaca): Hombres > 102 cm Mujeres > 88 cm - O bien ndice de Masa Corporal (IMC): >30 kg/m - Microalbuminuria: Excrecin urinaria de albmina 20 g/min.

En el ao 2002 la Asociacin Americana de Endocrinlogos Clnicos (AAEC) ampli an ms el concepto, sumndole algunas situaciones clnicas como el Sndrome de ovario poliqustico, Acantosis Nigricans, el Hgado Graso no alcohlico, entre otros.

Criterios para Sndrome Metablico Criterios Mayores Criterios Menores - Resistencia a la Insulina (medida por - Hipertensin arterial hiperinsulinemia dependiente de los niveles de - Intolerancia a la glucosa o diabetes mellitus glucosa. tipo II - Acantosis nigricans. - Hiperuricemia - Obesidad abdominal (circunferencia - Hipercoagulabilidad abdominal >102 cm. en hombres y > de 88 - Sndrome del ovario poliqustico cm. en mujeres). - Disfuncin endotelial - Dislipemia (colesterol HDL < 45 mg/dl en - Microalbuminuria mujeres y < 35 mg/dl en hombres o - Enfermedad cardaca coronaria trigliceridos TG > 150 mg/dl)

Diagnstico de DM Poliuria Sntomas caractersticos de DM con glucemia causal >= 200 Polidipsia mg/dl Polifagia Glucemia en ayuno >= 126 mg/dl Prdida de peso Glucosa en plasma a las 2 hrs >= 200mg/dl Intolerancia a la glucosa (Ayunas.- >110mg/dl y <126 mg/dl, SOG.- >140mg/dl y <200 mg/dl)

Tratamiento

Insulinosensibilizadores.

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Sigala Escamilla, Andre Geraldine Biguanidas.- La nica actualmente disponible es la metformina, pues la fenformina fue retirada del mercado en 1955 por producir acidosis lctica. No estimula la secrecin de insulina. Su efecto principal es reducir la produccin heptica de glucosa en presencia de insulina (aumenta la sensibilidad del tejido heptico a la insulina). Su efectividad en reducir la Hb A1c es semejante a la de las sulfonilureas, pero a diferencia de stos la incidencia de hipoglucemias es mucho menor y no produce aumento del peso corporal. Como no estimula la clula beta pancretica, las concentraciones plasmticas de insulina tienden a disminuir, lo que se relaciona con un menor riesgo de eventos cardiovasculares. Otros efectos no glucmicos beneficiosos son la reduccin de los lpidos plasmticos (LDL-C y triglicridos) y del factor anti-fibrinoltico PAI-1. En el United Kingdom Diabetes Study, los sujetos que recibieron metformina mostraron una reduccin del riesgo global, comparados con sujetos con iguales reducciones de hemoglobina A1c alcanzada con otros tratamientos. Se observ una reduccin del 32 % de las complicaciones relacionadas a DM, una reduccin del 42 % en las mortalidad relacionada a la DM y del 36 % en la mortalidad global, y una reduccin del 39 % de infarto de miocardio. Se ha demostrado que la metformina tambin mejora la ovulacin en mujeres insulino-resistentes con sndrome de ovario poliqustico, y que reduce la progresin de intolerantes a la glucosa a DM. Los efectos colaterales ms frecuentes se presentan a nivel gastrointestinal: dispepsia, nuseas, dolor abdominal y diarrea. Su frecuencia se disminuye cuando se alcanza la dosis final en forma progresiva y se administra junto con las comidas. La dosis ptima es de 2000 mg/da. El riesgo de acidosis lctica es de 1:30.000 pacientes aos (100 veces menor que la fenformina). Est contraindicada en pacientes que presentan un riesgo incrementado para el desarrollo de acidosis lctica: deterioro de la funcin renal (creatinina plasmtica a 1.5 mg/dl en el hombre y 1.4 mg/dl en la mujer), disfuncin heptica, insuficiencia cardiaca congestiva, deshidratacin, alcoholismo, y otras enfermedades relacionadas con hipoxemia, como por ejemplo enfermedad pulmonar obstructiva crnica, infarto agudo de miocardio o sepsis. Debe ser suspendida frente a intercurrencias agudas y cuando se administrarn medios de contraste iodados con fines diagnsticos (pielografas, angiografas, etc.). No es recomendable su uso en pacientes mayores de 80 aos, salvo que se cuente con la certeza de una adecuada funcin renal. Se puede utilizar en combinacin con tiazolidinedionas, secretagogos e insulina. Tiazolidinedionas.- Introducidas en el mercado en 1997, la primera de ellas fue a troglitazona. Fue retirada del mercado por reacciones hepticas graves de tipo idosincrtico. Actualmente contamos con rosiglitazona y pioglitazona. Actan a nivel de un receptor nuclear denominado PPAR- (sigla en ingls de receptor gamma proliferador de peroxisomas activado). La activacin de receptor modifica la trascripcin nuclear de genes que regulan el metabolismo de los carbohidratos y lpidos. El efecto ms prominente es el incremento de la captacin de glucosa estimulada por insulina a nivel del msculo esqueltico. Esto resulta en una disminucin de la resistencia a la insulina en los tejidos perifricos. La produccin heptica de glucosa es disminuida pero a dosis mayores. Tambin produce disminucin de la liplisis e incremento de la diferenciacin de los adipocitos. A semejanza con la metformina, tampoco estimula la secrecin pancretica de insulina. Entre sus efectos no glucdicos, se menciona un incremento en las concentraciones de HDL-C y un descenso de los triglicridos. Pueden reducir levemente la presin arterial, aumentar la fibrinolisis y mejorar parmetros de funcin endotelial. Estudios in vitro mostraron reduccin de la proliferacin de la clula muscular lisa y de marcadores inflamatorios endoteliales. Estos efectos fisiopatolgicamente beneficiosos an no han sido ser corroborados por puntos finales clnicos. Sus efectos colaterales incluyen en aumento de peso, debido a un aumento de los depsitos lipdicos subcutneos, a expensas de una reduccin del tejido adiposo intra-abdominal. Esto 16

Sigala Escamilla, Andre Geraldine explica por qu el aumento de peso no se acompaa de un aumento de la insulinorresistencia. Tambin produce retencin hidrosalina, lo que se manifiesta por edemas y anemia. Debido a este efecto est contraindicada en pacientes con insuficiencia cardiaca. La dosis de rosiglitazona es de 2 a 8 mg/da y la de pioglitazona es de 15 a 45 mg/da. Pueden asociarse con metformina, sulfonilureas e insulina. Su costo es el ms elevado de los hipoglucemiantes orales actualmente disponibles.

Secretagogos Sulfonilureas (SU).- Drogas disponibles desde los aos 50, an continan siendo efectivas en el tratamiento de la DM. Una primera generacin de estas drogas incluye la clorpropamida y la tolbutamida (actualmente no disponible en el mercado. Las SU de segunda generacin son la glibenclamida o gliburida, gliclazida, glipizida y glimepirida y presentan una mayor potencia farmacolgica y un mayor perfil de seguridad. Su mecanismo de accin consiste en la unin a un receptor de SU presente en la superficie de la clula beta. Dicho receptor forma parte del canal de potasio ATP dependientes, por lo que se produce su cierre; esta situacin lleva finalmente a un incremento en la secrecin de insulina con el consiguiente aumento de sus niveles plasmticos. Como consecuencia de esto, se incrementa la insulinemia y disminuye la glucemia en ayunas, sin afectar significativamente la glucemia en el perodo post prandial. Tampoco estimulan la sntesis de insulina (a diferencia de las incretinas). Las SU no afectan la secrecin inicial de insulina, sino que incrementan la secrecin en la segunda fase o fase tarda. Como consecuencia de esto, se incrementa la insulinemia y disminuye la glucemia en ayunas, sin afectar significativamente la glucemia en el perodo post prandial. En trminos generales, podemos decir que todas las SU son semejantes en trminos de efectividad y seguridad. En promedio, reducen los valores de hemoglobina A1c un 1 2 %. Las dosis de cada una de ellas estn en la tabla 2. Pueden utilizarse en combinacin con metformina, tiazolidinedionas o insulina. Sus efectos colaterales incluyen ganancia de peso e hipoglucemia, ms frecuentemente en ancianos o en pacientes con deterioro de la funcin heptica o renal. No deben utilizarse con clearence menor de 30 ml/min. El 75 % del efecto teraputico se obtiene con la mitad de la dosis mxima recomendada

Meglitinidas.- Son secretagogos no sulfonilureicos. Disponemos de repaglinida (un derivado del cido benzoico) y nateglinida (un derivado de la fenilalanina). En forma semejante a las SU, se unen a los canales de potasio ATP dependientes, pero debido a su corta vida media, estimulan la secrecin de insulina slo en el perodo post prandial. Esto resulta en una menor excursin glucmica con las comidas, sin la hiperinsulinemia interprandial que producen las sulfonilureas. Debido a esto la incidencia de hipoglucemias es menor y producen menos aumento de peso. Tambin su efecto sobre la glucemia en ayunas es marcadamente menor que el que producen las SU, pero en trminos de hemoglobina glicosilada su efectividad es semejante. Su farmacodinamia 17

Sigala Escamilla, Andre Geraldine requiere la administracin al inicio de cada comida principal. La dosis de repaglinida es de 0,5 a 2 mg/dosis y la de nateglinida es de 120 mg/dosis (no requiere titulacin). Ambas drogas tienen metabolismo heptico y clearence renal, por lo que deben evitarse en presencia de disfuncin de estos rganos. Su costo es mayor que las SU.

Cribado

Sntomas Clsicos y glucemia en plasma venosa al azar >200mg/dl

Glucemia basal plasma venoso >126 mg/dl <110 mg/ dl 100-125 mg/dl

Glucemia anual, vigilancia de factores de riesgo

Repetir determinacin

100-125 mg/dl Glucosa Basal alterada

>126 mg/dl

DIABETES MELLITUS Valorar realizacin Del TTOG

>200 mg/dl 140-199 mg/dl Intolerancia a 18

Sigala Escamilla, Andre Geraldine <140 mg/dl Glucosa Basal alterada la Glucosa

HbA1c anual Glucemia basal anual

Patogenia DM tipo 1 DR3,DR4, DRA Arg 52, DQB No Arg 57 <50% Algunos 90% NO Dficit Insulina Inulitis Atrofia DM tipo 2 NO >90% NO NO SI Resistencia Insulina + Defecto en la secrecin Hialinosos Amiloidosis

Asociacin a HLA Concordancia en gemelos Ac. Antivirales Ac. Antinsulares Asociado a la obesidad Def. endocrino Histologa de Islotes

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