PSICOFARMACOLOGA CAPITULO 3: NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS O TRANQUILIZANTES MAYORES

Malgor-Valsecia

NEUROLEPTICOS, ANTIPSICOTICOS TRANQUILIZANTES MAYORES

La Psicofarmacologa disciplina cientfica des arrollada en los ltimos 40 aos, comprende la accin de una serie de sustancias qumicas, la mayora de ellas de origen sinttico, productos de la investigacin farmacolgica bsica, que son capaces de i nfluenciar las funciones psquicas superiores del Sistema Nervioso Central . Hasta mediados de la dcada del 50, el tratamiento efectivo de las enfermedades ps iquitricas graves, las psicosis, por ejemplo, se realizaba en condiciones sumamente desfavorables, ante la falta de drogas realmente activas, contra estos padecimientos. Solamente se contaba con medios teraputicos como la psicoterapia, o la terapia convulsivante, llevada a cabo a travs de la utilizacin de drogas como el pentilentetrazol (cardiazol), el shock insulnico, o la corriente elctrica (terapia electroconvulsivante). Esta ltima forma de tratamiento psiquitrico tiene an importantes aplicaciones cuando el diagnstico y la indicacin, son correctas. El advenimiento de la fenotiazinas en el tratamiento de graves psicosis, como la e squizofrenia o el sndrome manaco-depresivo, a partir de 1952, revolucion el campo de la teraputica e inaugur partir de esos aos la era de la psicofarmacologa. El impacto causado por la introduccin de la clorpromazina en psiquiatra, puede compararse con el descubrimiento de la penicilina para la medicina clnica. Las fenotiazinas neurolpticas, fueron los primeros agentes utilizados con xito en el tratamiento de las psicosis, y los que inauguraron la era de la psicofarmacologa. En la actualidad tienen una utilizacin clnica s umamente amplia como antipsicticos, antiemticos, antihipertensivos, antihistamnicos y otros usos teraputicos.

El ncleo qumico fenotiazina, fue sintetizado en 1803, no demostrando poseer acciones teraputicas de utilidad clnica. Se encuentra relacionado con colorantes sulfurosos del tipo del azul de metileno, que poseen acciones antispticas en rbol urinario y aparato digestivo. Por dicha razn la fenotiazina, ha sido utilizada a partir de 1934 como antihelmntico y antisptico urinario, con pobres resultados. Sin embargo, la investigacin para la sntesis de nuevos derivados fenotiaznicos se estimul en esos aos, y como resultado se obtuvieron algunos agentes con interesantes propiedades farmacolgicas, como la prometazina y la piritiazina (potentes antihistamnicos), la dietazina y etopropazina (antiparkinsonianos) y otros. El ncleo fenotiazina, consiste desde el punto de vista qumico, en dos anillos benznicos unidos por un puente de azufre y otro de nitrgeno . La prometazina posee una cadena lateral unida al nitrgeno de dos tomos de carbono (etil). Como muchos antihistamnicos, la prometazina posee tambin acciones sedativas. Con el objeto de incrementar dichas acciones sedativas, se llevaron a cabo, una serie de modificaciones en la estructura qumica y en 1950 Charpentier sintetiza la clorprom azina en el que se reemplaza la cadena lateral de la prometazina por una cadena sim ilar, propil, de 3 tomos de carbono, adicionndose un tomo de cloro en posicin 2 del ncleo fenotiaznico. Estos cambios estructurales resultaron tambin en cambios en la accin farmac olgica, ya que aparece una accin tranquilizante mayor , no sedativa, de gran utilidad en el tratamiento de las ps icosis y otros importantes efectos como la accin adrenoltica, antifibrinoltica, antiemtico, antishock, anticonvulsivante, etc. En condiciones experimentales la clorpromazina (CPZ) fue utilizada en 1951, por Henry Laborit en Francia, para la produccin de lo que l llam hibernacin artificial estado que se desarrolla en pacientes sometidos a los efectos de la administracin del cocktail

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ltico, que es una combinacin de clorpromazina , prometazina, atropina, e hydergina, drogas de acciones autonmicas predominantes. Los derivados fenotiaznicos potencian la accin de los barbitricos y analgsicos e interfieren la accin del centro termorregulador, con tendencia a la hipotermia. El primer tratamiento de una enfermedad ps iquitrica con CPZ fue publicado por Delay, Deniker y Harl en 1952, describiendo una tpica respuesta tranquilizante en un caso de excitacin manaca. Desde entonces su uso en clnica psiquitrica se generaliz, y se estim que solo desde 1952 hasta 1970, ms de 250 millones de personas han sido medicadas con CPZ. Con el xito obtenido con el uso de la CPZ result lgico el rpido desarrollo de congneres sintticos que poseen similares o ms potentes acciones farmacolgicas. Los Tioxantenos, derivan del reemplazo del puente de N por un puente de C , mantenindose la cadena lateral correspondiente. En los derivados de la Dibenzodiacepina , el puente de S es reemplazado por un puente de N= C y una estructura cclica (ver figura). Estos nuevos agentes forman parte del grupo de los neurolpticos triciclicos. Recientemente se ha incorporado un nuevo grupo de nerolpticos derivados del benz isox azol, cuyo prototipo es la Risperidona. Otras drogas neurolpticas son los derivados de la Butirofenona , los de la Difeni-butilpiperidina . las benzamidas sustituidas Sulpirida y Remoxipr ida y otros miscelneos

Tioridazina (Melleril) Propericiacina ( Neuleptil) B. DERIVADOS TIOXANTENOS Clorprotixeno Tiotixeno Clopentixol C. DERIVADOS DIBENZODIACEPINAS Clozapina ( Lapenax) Clotiapina (Etumina) Loxepina II) DERIVADOS BUTIROFENONAS Haloperidol (Halopidol) Trifluoperidol Domperidol Droperidol (se usa en anestesia general) Bromperidol (se usa en anestesia general) III) DERIVADOS DIFENIL-BUTILPIPERIDINA Pimozida ( Orap) Fluspirileno (Imap) Penfluridol ( Semap) IV. BENZAMIDAS SUSTITUIDAS Sulpirida (Vipral, Nivelan) Remoxipride. V. DERIVADOS BENZISOXAZOL Risperidona (Risperdal)

RELACIN ESTRUCTURA QUMICAACCIN FARMACOLGICA

NEUROLEPTICOS - CLASIFICACION I) NEUROLEPTICOS TRICICLICOS A. FENOTIAZINAS Dimetlicas: Clorpromazina (Ampliactil) Levomepromazina (Nozinam) Promazina Piperaznicas : Trifluoroperazina(Stelazine) Proclorperazina ( Stemetil) Flufenazina (Siqualina) Metopimazina ( Vegalone) Piperidlicas:

A- NEUROLEPTICOS TRICICLICOS 1. FENOTIAZINAS: Como se mencion, la fenotiazina es un ncleo heterocclico formado por tres anillos resultantes de la unin de dos anillos benznicos a travs de un puente de N y S. En el grupo de tioxantenos, el puente de N se reemplaza por un puente de C, siendo el clorprotixeno el anlogo de la CPZ. El ncleo fenotiazina no posee acciones ps icofarmacolgicas, pero los adquiere por sustituciones en posiciones 2 y 10 (R1 y R2) . En los neurolpticos, derivados fenotiaznicos, la cadena lateral en R1 posee siempre 3 tomos de C seguidos de 1 tomo de N. Esta cadena lateral, es indispensable para el mantenimiento de las propiedades antipsicticas. La adicin de un cloro en R2 origina una asimetra en el ncleo fenotiaznico, con lo que se incrementa la accin farmacolgica. El agrega-

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do de un radical CF3 en la misma posicin, incrementa an ms las acciones antipsicticas y antiemticas de las fenotiazinas. a. Fenotiazinas dimetlicas: Estas fenotiazinas, tienen dos grupos metilos en el nitrgeno terminal de la cadena lateral (R1) . Poseen una accin sedativa evidente. Sus efectos tranquilizantes son intensos por lo que son utilizados comnmente en episodios esquizofrnicos agudos, excitacin manaca, delirios, agitacin ansiosa, etc. Provocan usualmente hipotensin ortosttica y extrapiramidalismo moderados. Su accin antiemtica, es tambin de moderada intensidad. El prototipo es la CPZ. La levomepromazina, se diferencia de la CPZ, en que posee un grupo CH3 adicional en el segundo carbono de la cadena lateral siendo ms sedativa, y posee adems una potente accin antilgica . La promazina, no posee el Cl en posicin 2, nica diferencia con la CPZ, siendo la intensidad de sus efectos menores que ella. b. Fenotiazinas piperazni cas: (con un grupo piperazina o piperazinil en la cadena lateral). Son las fenotiazinas ms potentes. Su accin antipsictica permite su uso crnico en pacientes esquizofrnicos. Prcticamente no provocan hipotensin ortosttica, o su accin es muy pequea, en este sentido. Son marcadas sin embargo sus acciones extrapiramidales (de mayor intensidad que las dimetlicas). Son activas en dosis menores que las CPZ, y su accin es ms rpida provocando escasa accin se dativa . c. Fenotiazinas piperidlicas: (contiene un grupo piperidina, en la cadena lateral). Son las drogas menos potentes. La ms conocida es la tioridazina, que tiene una indicacin en casos de esquizofrenia con sndromes depresivos . Tomando como base las acciones de la clorpromazina, se ha demostrado que la flufenazina, es a dosis iguales, aproximadamente 20 veces ms potente que aquella, y que la trifluoperazina y tioproperazina lo son 10 veces ms. La tioridazina, por otra parte, posee solo la mitad de la actividad farmacolgica de la clorpromazina. En general, las diferencias de accin observadas, son solo cuantitativas, y no cualitativas. Se puede afirmar que las fenotiazinas piperaznicas, son ms potentes que las dimetlicas y estas ms potentes que las piperidlicas, corriendo por

otra parte la potencia de la accin antipsictica paralela a la intensidad de los efectos extrapiramidales, pudiendo esto considerarse como ndice de la accin antipsictica.

Fenotiazina
6 7 8 9

S
5

4 3 2 1

10

N R1

R2

Tioxantenos Tioxantenos
6 7 8 9

S
5

4 3 2 1

10

R2

R1 Sulpirida

CH-NH-CH2 N OCH 3 CH2 CH3

H2NO2 S N- CH3 N N C N H

Clozapina

2. TIOXANTENOS: Se originan reemplazando el N de posicin 10, por un tomo de C de doble ligadura. El clorprotixeno es el anlogo de la clorpromazina, y el tiotixeno, el anlogo de la trifluoperazina. El clopentixol es un tioxanteno piperaznico. No se comerializan en la actualidad en nuestro pas.

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3. DIBENZODIACEPINAS: Son tambin compuestos tricclicos, en os que se reeml plaza el puente de S de las fenotiazinas por un puente de N = C y una cadena lateral cclica. Tienen la ventaja de desarrollar muy escasos efectos extrapiramidales, mnimas reacciones distnicas y parkinsonianas, aunque pueden ocurrir otros efectos adversos: como fatiga, mareos, o hipertensin, taquicardia y convulsiones, que tienden a desaparecer lentamente con el uso. A veces se observa una sialorrea o salivacin intensa. La clozapina, el prototipo, es un activo agente antipsictico, de buenos resultados en esquizofrenia y otras psicosis. La clozapina y la clotiapina prcticamente no producen efectos extrapiramidales por su dbil afinidad por los receptores D2 del estriado. Adems son antagonistas alfa 1(puede producir hipotensin ortosttica) y 5HT2, y pueden antagonizar a la histamina (bloqueo H1 puede producir sedacin) y ac etilcolina (bloqueo M disminuye la intensidad de efectos extrapiramidales). Como los otros neurolpticos bloquean los receptores D1 y D2 pero poseen una mayor afinidad por los receptores D3 localizados en zonas mes olmbicas y mesocorticales. La accin anticolinrgica central tambin coadyuva a generar un menor efecto extrapiramidal. Estos agentes juntamente con la sulpirida, la tioridazina, y la remoxiprida son llamados neurolpticos atpicos justamente por las acciones mencionadas. Un efecto colateral importante ocasionalmente grave de la clozapina, es sin embargo la agranulocitosis y leucopenia que puede producir. B- BUTIROFENONAS: Son compuestos sintticos. El ncleo butirofenona es una cadena de tres tomos de C unido a un grupo cetnico, y a un anillo bencnico. Todas las butirofenonas, tienen tambin un tomo de flor en posicin para, del anillo bencnico y la cadena aliftica se une a un nitrgeno terciario de un anillo de piperidina (similar a las fenotiazinas). Son potentes agentes neurolpticos de amplio uso psiquitrico. El agente de mayor uso es el haloperido, el droperidolde accin breve y gran accin sedativa solo se utiliza como anestsico en la neuroleptoanalgesia o neuroleptoanestesia asociado al opiaceo fentanilo. En la actualidad comienza a usarse de este mismo modo el bromperidool.

C- DIFENILBUTILPIPERIDINAS: Son potentes neurolpticos, de accin prolongada, y de administracin oral. (una vez por semana, por ej). Tienen una gran liposolubilidad y lipofilia, por eso, los lpidos del organismo actan como depsito de estas drogas, con escasa excrecin y larga duracin. El penfluridol, por ejemplo, entra y sale del cerebro lentamente, no se metaboliza en SNC, y forma complejos estables en tejidos lipdicos. Lo mismo ocurre en otras regiones liberndose muy lentamente, lo que determina su larga duracin. Estn relacionados qumicamente con las butirofenonas, con una cadena de tres tomos de C, un anillo piperaznico, y una estructura de dos anillos bencnicos, con un tomo de flor cada uno en el otro extremo de la cadena. D- LA SULPIRIDA Y LA REMOXIPRIDA al igual que la metoclopramida, son benzam idas sustituidas. La sulpirida y la remoxiprida podran ejercer efectos selectivos sobre algunas regiones del SNC, preferentemente el sistema mesolmbico, afectando escasamente el ncleo caudado. Poseen acciones bloqueadoras sobre los receptores D2 y posiblemente mayor efecto sobre los receptores D3. Las remoxiprida tiene una relativa selectividad para producir antagonismo de receptores sigma (productor de acciones psicotommticas de los opiceos y de la ketamina) pero no hay evidencias que el bloqueo sigma contribuya por si solo al efecto antipsictico. Otros compuestos heterocclicos con propiedades neurolpticas y antipsicticos, incluyen algunos derivados del Indol, como la molindona y la oxipertina y las dibenzodiazepinas como la loxapina , que tienen semejanza con los antidepresivos tricclicos.

MECANISMO DE ACCIN DE LOS NEUROLEPTICOS El mecanismo de accin de las drogas neurolpticas, se relaciona posiblemente con las causas orgnicas, genticas, gestacionales u otras, que determinan la esquizofrenia y otras psicosis. En tal sentido, se han sugerido v arias hiptesis, como factores etiolgicos, s obre todo de los sndromes esquizofrnicos: 1- Exceso de actividad dopaminrgica central.

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2- Alteraciones del sistema serotoninrgico y noradrenrgico. En la actualidad, la hiptesis ms aceptada, es la de un exceso de actividad dopaminrgica cerebral, principalmente en el sistema lmbico, y cuerpo estriado. Estudios realiz ados con radioligandos en cerebros de esquizofrnicos demostraron un aumento de la dens idad de los receptores D2. Claro que debe considerarse la posibilidad de una r gulacin e en ascenso (up regulation) de dichos receptores por el uso continuado de los neurolpticos. Sin embargo, pacientes con Corea de Hungtington tambin tratados crnicamente con neurolpticos muestran slamente escasa elevacin de receptores D2. Algunas drogas pueden producir un sndrome esquizofrnico como las amfetaminas y la cocana y justamente se ha relacionado este cuadro con la activacin de los receptores dopaminrgicos y un exceso de actividad dopamnica. En la actualidad el descubrimiento de otros receptores dopaminrgicos aparte de los D1 y D2, como los D3, D4 y D5, ha originado la necesidad de reexaminar qu receptores seran los ms implicados en la accin de los neurolpticos. Los neurolpticos seran drogas teraputicamente tiles por sus conocidas acciones bloqueadoras de los receptores dopaminrgicos del SNC. Sin embargo, las drogas antipsicticas poseen un perfil farmacolgico complejo, ya que tambin interaccionan con otros receptores autonmicos, como los adrenrgicos alfa-1, muscarnicos (M), histaminrgicos (H1 y H2), e interfieren con los mecanismos serotoninrgicos. An as, sus efectos antipsicticos han sido relacionados princ ipalmente con las propiedades bloqueadoras dopaminrgicas. Una propuesta fue realizada por Crow en 1980, en la cual la esquizofrenia sera un cuadro con 2 tipos sintomatolgicos. El tipo 1, cursara con una hiperfuncin dopamnica reversible con sntomas positivos principalmente y en el que los neurolpticos clsicos provocan buenas respuestas y las amfetaminas lo agravan. Por el contrario la esquizofrenia de tipo 2, cursa principalmente con sntomas negativos y no existira hiperfuncin dopamnica por lo que los neurolpticos generan respuestas escasas.

En la dcada del 80 se conocan en el SNC, receptores D1, D2, y D2 presinpticos . La activacin de receptores D1 produce activacin de la adenilciclasa e incremento de los niveles intracelulares de AMPc. Los receptores D2 en el SNC, producen una inhibicin de la adenilciclasa, inhibicin del metabolismo de los fosfoinositoles de la membrana (disminucin de los segundos mensajeros originados en dichos lpidos), y apertura de los canales de K+. En 1990 se clon un nuevo receptor dopamnico el D3, este receptor tiene una distribucin distinta en el SNC que los anteriores. Los D3 existen en gran cantidad en algunas reas del sistema lmbico, como el tubrculo olfatorio, el ncleo acumbens y el hipocampo (donde tambin existen rec eptores D1 y D2) y en el estriado ventral, relacionados con las reacciones emocionales y la motivacin. En el estriado dorsal existen muy pocos receptores D3 y en la hipfisis no se encuentran receptores D3. Los receptores D3 tambin existen en algunas reas cortic ales. Tambin se han identificado receptores D4 y D5 que son semejantes al D1 y D2 y cuyas funciones no han sido todava totalmente clarificadas. La mayora de los neurolpticos antagonizan tanto a los receptores D2 como a los D3, pero el efecto antipsictico aparentemente se relaciona con el antagonismo de los D3. Los neurolpticos bloquean los receptores dopaminrgicos. La intensidad de la accin antagonista competitiva, es proporcional al efecto antipsictico. Actualmente se acepta, que el bloqueo de los dichos receptores, es fundamental en el mecanismo de accin de los neurolpticos. El efecto antipsictico estara ms relacionado con un bloqueo D3 y el efecto adverso de extrapiramidalismo con un bloqueo D2. Debe tambin considerarse que los neurolpticos bloquean otros receptores en SNC, siendo importante el bloqueo de receptores 5HT2, (efecto reconocido para la risperidona principalmente), bloqueo de receptores alfa 1 , alfa 2, e histaminrgicos centrales. En la actualidad se estudian los sistemas glutamatrgicos para el tratamiento de la es-

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quizofrenia, ya que se haba observado que el efecto psicotomimtico de la fenciclidina (polvo de ngel) que reproduce a la esquizofrenia humana mejor que la amfetamina, porque provoca sntomas n egativos adems de psicosis aguda con sntomas positivos, era mediado en parte por su capacidad de bloquear el canal inico de sodio-calcio del receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato). Parecera que existe relacin entre sistemas dopaminrgicos y glutam atrgicos, pudiendo existir una diferencia en esta relacin en la esquizofrenia, hasta la fecha no se han hallado drogas tiles con este fin. ACCIONES FARMACOLOGICAS DE LOS NEUROLEPTICOS: Las acciones de estos agentes, son mltiples sobre numerosas estructuras del SNC. Por ser las primeras de uso teraputico, y pos iblemente las mejores estudiadas y eva luadas, las fenotiazinas, son las drogas prototipo entre los neurolpticos, por lo que se orientar el estudio de las acciones farmac olgicas, t o mando como base a la clorpromazina. SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Acciones psicolgicas o neurolpticas (efecto anptipsictico): La accin tranquil izante neurolptica, es la ms importante y la que determin su utilizacin en Psiquiatra. Delay y Deniker describieron estas acciones en 1952, denominndolas sndrome ne urolptico. Este sndrome, se caracteriza, por indiferencia afectiva y emocional, lentitud manifiesta para la realizacin de actividades ps icomotoras, quietud y falta de inters por el medio ambiente que rodea al paciente, dism inucin de la iniciativa, reactividad e indiferencia al entorno. No se produce sueo habitualmente, y s ocurriera, los pacientes son fcilmente despertados. El enfermo responde correctamente a las preguntas que se le hace, pero con el mnimo de palabras. Si no se le estimula, permanece en silencio. Responde correctamente a numerosos test de funcin intelectual, salvo los que estn basados en el estado de alerta o vigilancia, los que estn disminudos. Los pacientes parecen aislarse de estmulos que son especialmente nocivos para ellos. Este cuadro, producto de la accin de los neurolpticos, contrasta claramente con el de excitacin psicomotriz que presenta el paciente manaco o hipomanaco, por ejemplo, y que puede haber determinado la administracin de clorpromazina u otros agen-

tes. La adm inistracin profilctica de neurolpticos, para evitar recadas esquizofrnicas, es esencialmente til, cuando el entorno familiar del paciente, es altamente conflictivo (expres ividad emotiva alta). La intensidad de la respuesta tranquilizante, parece estar relacionada con el estado mental previo, respondiendo con mayor intensidad y rapidez. los pacientes severamente excitados, en perodo agudo, que aquellos menos afectados psquicamente. Los neurolpticos, son significati vamente superiores que placebos o sedantes en pruebas doble ciego, para el tratamiento de esquizofrenia, mana, sndrome manacodepresivo, y otras psicosis. En la esquizofrenia, mejoran significativamente sntomas c omo alucinaciones, ideas delirantes, pens amiento ilgico, disminucin afectiva, pobreza del lenguaje y el autismo. En animales de laboratorio, la clorpromazina, produce un estado de quietud, con disminucin de la actividad motora e inercia. Adems es muy evidente la anulacin o dismin ucin marcada de la agresividad y hostilidad y por el contrario, se observa un incremento de la sociabilidad. Estos efectos, son evidentes con dosis pequeas o medianas. Con dosis mayores, se produce un estado de catatona o catalepsia, caracterizado por aquinesia, pasividad, hipotona muscular, conservando el animal la posicin que se le impone. La accin tranquilizante mayor, se acompaa tambin, sobre todo al iniciar el tratamiento, de una accin sedativa (primera etapa de la hipnosis) que no es esencial para el desarrollo del efecto antipsictico, ya que sobre este efecto sedativo, se desarrolla rpidamente tolerancia, persistiendo la accin tranquilizante mayor. El efecto antipsictico empieza a ser evidente a las 2-3 semanas de tratamiento y en aproximadamente 6 meses se produce el efecto completo en la mayora de los pacientes. Efecto tranquilizante: Los neurolpticos disminuyen la agitacin y excitacin en enfermos psicticos, este efecto es inmediato (unos minutos despus de la administracin parenteral) y reaparece la excitacin cuando bajan los niveles plasmticos de estos agentes. No puede asegurarse que en ambos efectos participe el mismo receptor dopamni-

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co o que el bloqueo del receptor alfa contribuya al efecto tranquilizante. Profilaxis de las recurrencias: Los neurolpticos tambin pueden evitar la reaparicin de sntomas esquizofrnicos. En estudios fue observado que aproximadamente el 70% de los pacientes sin neurolpticos recae a los 12 meses del episodio inicial, mientras que con neurolpticos solo recaera el 35%. Otras acciones psquicas: Los neurolpticos pueden causar algunas alteraciones del comportamiento: pacientes poco espontneos, con escasa afectividad, pudiendo ser parte de la enfermedad o causado por el neurolptico. Algunos agentes pueden causar sedacin (colaboran varios efectos entre ellos el antihistamnico). Tambin pueden aparecer reacciones paradojales como ps icosis txica (muchas veces de tipo colinrgico) o agravacin de sntomas esquizofrnicos. Muchas veces se resuelven regulando la dosis del frmaco o cambiando por otro agente. Muchas veces la acaticia puede confundirse con agitacin psictica. La retirada brusca del agente puede producir muchas veces psicosis aguda por supersensibilidad de los receptores por el bloqueo crnico de los mismos. Hipotlamo: La clorpromazina, deprime algunas actividades de hipotlamo. Numerosas funciones vegetativas gobernadas por estas estructuras, son deprimidas por la accin de estas drogas. el control de la temperatura corporal se afecta por accin sobre el centro termorregulador desarrollndose una tendencia a la poiquilotermia. (hibernacin artificial). La respuesta hipertensiva a la estimulacin elctrica del hipotlamo posterior en animales, resulta abolida por la previa administracin de clorpromazina. Se infiere a travs del anlisis de los resultados de dichos experimentos, que las fenotiazinas, poseen efe ctos inhibitorios, sobre los centros simpticos del hipotlamo posterior, y conse cuentemente una accin adrenoltica ce ntral . Algunas funciones endcrinas, son tambin afe ctadas por la accin inhibitoria hipotalmica de las fenotiazinas. En tal sentido, los neurolpticos clsicos, incrementan la secrecin de prolactina. E ocurre por la accin bloqueallo dora dopaminrgica de los neurolpticos sobre los receptores D2, en hipotlamo, y en clulas de la hipfisis anterior. La dopamina, inhibe normalmente la liberacin de la prolactina

hipofisaria, por lo que el bloqueo de los receptores dopaminrgicos por los neurolpticos, resulta de un aumento de la liberacin de dopamina. Sistema Lmbico: Alteraciones en el sistema mesolmbico y mesocortical, han sido relacionados con la gnesis de la psicosis. En estos sistemas, existen neuronas dopaminrgicas que producen dopamina. Un exceso de la actividad de la dopamina, o de la secrecin de la misma en el sistema lmbico, produce efectos psicticos. Las drogas antipsicticas, al bloquear los receptores dopaminrgicos y oponerse a la sobreactividad de esta catecolamina, producen una mejora del cuadro psic tico. Ganglios de la base. Reacciones extrapiramidales: Los neurolpticos clsicos, habitualmente en dosis teraputicas, son capaces de desencadenar manifestaciones extrapiramidales y consecuentemente un efecto parkinsoniano (con temblor, rigidez, aquinesia, trastornos de la marcha, el lenguaje y la escritura). Es tpica la alteracin de la escritura (micrografa). El parkinsonismo inducido por neurolpticos puede disminuirse reduciendo la dosis del agente o cambiandolo por otro con menor tendencia a producirlo o administrando agentes antiparkinsonianos anticolinrgicos. El mecanismo del parkinsonismo se relaciona tambin con el bloqueo de los receptores dopaminrgicos en los ncleos basales ( va nigroestriatal) Al faltar la inhibicin tnica producida por la dopamina se liberan mec anismos colinrgicos en el estriado, por lo que los pacientes responden a agentes anticolinrgicos. Los neurolpticos pueden inducir acaticia que consiste en una sensacin subjetiva de ni tranquilidad motora que no permite al enfermo permanecer quieto., muchas veces es difcil diferenciarlo de la agitacin psictica. No responde a anticolinrgicos, se debe reducir la dosis del neurolptico o cambiarlo, puede ser til administrar betabloqueantes o benzodiacepinas. La acaticia se producira por bloqueo de receptores de dopamina en la corteza (efecto subjetivo y en relacin con la conducta) inervados por la va mesocort ical (distintos a los efectos antipsicticos). Como la dopamina no tiene un efecto balanceado por acetil-

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colina en estas reas, no responde a anticolinrgicos. Muchas veces pueden los neurolpticos producir reacciones distnicas agudas con espasmos musculares sostenidos o ntermii tentes. Pueden aparecer a los 4 das de -5 iniciado el tratamiento, se deben reducir las dosis y administrar anticolinrgicos centrales, mejoran en minutos de la administracin parenteral de estos ltimos frmacos. Otros antiparkinsonianos de tipo agonistas de dopamina no se indican debido a que los receptores de dopamina estn bloqueados por los neurolpticos y podra dismiuirse el efecto antipsictico. Sin embargo, no se debe abusar de los anticolinrgicos en el tratamiento de los efectos colaterales porque pueden simular un empeoramiento de los sntomas mentales, sobre todo en ancianos, pudiendo aparecer una psicosis de tipo atropnica. Los anticolinrgicos centrales ms utilizados son la orfenadrina y la benzotropina. Muchas veces luego de un tratamiento prolongado las reacciones extrapiramidales iniciales pueden adoptar otras caractersticas, pudiendo considerarse modificaciones del parkins onismo, por ejemplo movimientos continuos de los msculos periorales (rabbit sndrome)., que en general responden a anticolinrgicos, debiendo distinguirlas de las disquinesias tardas, que pueden ser irreversibles y son un riesgo de la terapia neurolptica. Las disquinesias tardas pueden alterar la masticacin, deglucin , la respiracin e interferir con la relacin interpersonal del paciente. Suelen comenzar varios meses (12) despus de iniciado el tratamiento, la mayor incidencia ocurre en pacientes geratricos. A diferencia de las reacciones extrapiramidales precoces no se sabe que neurolpticos tienen menor incidencia de estas disquinesias, aunque se vio mayor riesgo con los neurolpticos de liberacin retardada. El mecanismo es confuso, pero parecera deberse a una hiperfuncin dopaminrgica en el estriado. Los agonistas dopaminrgicos ni a anticolinrgicos empeoran el cuadro, muchas veces mejoran aumentando la dosis del neurolptico. Aproximadamente un 50% de las disquinesias tardas son irreversibles aunque se retire el neurolptico y otras v ces e

tardan 3 aos en recuperarse. Los factores que predisponen a la irreversibilidad son: Tratamiento prolongado con el frmaco, duracin prolongada de la disquinesia y edad avanzada. Es por ello que se deben detectar tempranamente buscando anomalas de movimientos faciales y de la lengua. Ningn tratamiento ha demostrado ser efectivo en las disquinesias tardas, por ello se debe suprimir el frmaco o reducir las dosis al mnimo, al principio se empeoran los movimientos pero con el tiempo empiezan a mejorar. Algunos neurolpticos, de gran accin antipsictica como las fenotiazinas piperaznicas (Trifluofenazina, flufenazina, y otros), desencadenan efectos parkinsonianos con gran facilidad. Otros neurolpticos, como Clozapina, sulpirida, o la tioridazina, de accin bloqueadora principal sobre los receptores D3, poseen escasas acciones sobre los ncleos de la base, desarrollando buenas a cciones antipsicticas, sin casi provocar efectos extrapiramidales. Disminucin del umbral convulsivo: Los neurolpticos facilitan las convulsiones por lo que se deben ajustar las dosis de agentes antiepilpticos. La clozapina es la que tiene mayor tendencia a producir convulsiones. Sndrome neurolptico maligno: tambin llamado catatona hipertrmica, es una reaccin idiosincrtica rara pero potencialmente fatal. Se caracteriza por rigidez muscular, hipertermia, alteracin de la conciencia y disfuncin autonmica (sudor, taquicardia, incontinencia). No hay evidencias que alguno de los neurolpticos tenga mayor posibilidad de producir este sndrome, aunque el haloperidol es el ms reporteado, posiblemente por ser el neurolptico ms usado. Recientemente se ha reporteado que la clozapina tambin puede producirlo. Aunque es una complicacin poco frecuente (1%) es grave y aproximadamente en el 10% de los casos puede ser fatal. Puede aparecer al comienzo del tratamiento o luego de varios meses, es de comienzo rpido (horas a unos das) y no se necesitan dosis altas para que se produzca. La aparicin de severa disfuncin extrapiramidal con gran rigidez se subrayan en la mayora de los casos reporteados y podra dar una pista para prevenir el sndrome. La severa rigidez podra explicar la hipertermia por el aumento de produccin de calor por los msculos los cual contribuye a una aumento de la CPK reflejando un riesgo de mioglobinuria e insuficiencia

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renal aguda. La hipertermia puede llevar a la deshidratacin y disbalance hidroelectroltico. Tiene algn punto en comn con la hipertermia maligna producida por anestsicos halogenados o con la hipertermia maligna determinada genticamente aunque no se ha d emostrado un enlace fisiopatolgico entre las mismas. El temprano reconoc imiento y pronto tratamiento de este severo sndrome extrapiramidal , particularmente el reconocimiento de una nueva rigidez puede ser la mejor medida para disminuir su progresin y prevenir complicaciones. El tratamiento es inespecfico: la supresin del frmaco (que es difcil con los preparados de accin prolongada), tratamiento sintomtico y monitoreo intensivo de las funciones respiratorias, renal y cardaca. El tratamiento con anticolinrgicos para la severa rigidez parkinsoniana, puede exacerbar la fiebre. Tambin se puede emplear amantadina o bromocriptina (agonistas de dopamina) y el relajante muscular esqueltico dantroleno o benzodiacepinas. Es difcil que hacer si el paciente sigue necesitando neurolpticos. Despus de la resolucin de los sntomas puede restituirse el neurolptico en forma cuidadosa, aunque algunos pacientes pueden volver a desarrollar el sndrome. Zona Quimioreceptora Gati llo: (ZQG) Los neurolpticos en general, como las fenotiazinas dimetlicas y piperaznicas (pero no las piperidlicas como tioridazina) y el haloperidol, poseen intensas acciones antiemticas, lo que constituye otra importante aplicacin teraputica de estos agentes. El centro del vmito parece no alterarse, pero la ZQG que lo descarga, resulta marcadamente inhibida. El mecanismo de la accin antiemtica, se relaciona tambin con el bloqueo de los receptores D2 de esta regin del bulbo. Existen adems a ferencias colinrgicas labe rnticas y sinapsis dopaminrgicas La acetilcolina, la . dopamina y el glutamato estimulan esta neuronas y el GABA las inhibe, est en discusin la existencia de aferencias y/o receptores histaminrgicos. Como la dopamina es un activador de la ZQG, es un mediador de los componentes motores del reflejo del vmito a nivel gstrico y es un inhibidor del peristaltismo del tubo digestivo, los antagonistas dopaminrgicos como metoclopramida, domperidona son efectivos antiemticos, lo mismo que los antipsicticos o tranquilizantes mayores (sulpirida). Reflejos condicionados : Los neurolpticos dificultan las respuestas condicionadas en

animales especialmente entrenados. El animal tratado con fenotiazinas, por ejemplo, no responde a la seal condicionante (timbre, seal luminosa, etc, pero sigue respondiendo con escape a la descarga elc trica (respuesta no condicionada ). Los barbitricos, en cambio por la depresin general del SNC que oc asionan, dificultan ambos tipos de respuesta. Potenciacin de los efectos sobre el SNC, de otras drogas: La clorpromazina, es capaz de potenciar la accin anestsica general de los barbitricos y del eter, prolongando la duracin o intensidad de la narc osis. Lo mismo ocurre con otros anestsicos generales, y con el alcohol. Esta accin potenciadora fue utilizada por H. Laborit para producir el cctel ltico, compuesto por clorpromazina, prometazina, atropina, hidergina, y otras drogas autonmicas. La clorpromazina y los neurolpticos no produc en analgesia, pero si son capaces de potenciar la accin de otros analgsicos. La levomepromazina en cambio, posee una poderosa accin analgsica propia , sobre todo cuando se la administra por va parenteral, siendo su potencia comparable a la de la morfina, y con la ventaja de no provocar adiccin. Este efecto, fue demostrado en dolores provocados por herpes zoster agudo, en neuralgias diversas, en dolores postquirrgicos, en cnceres irreparables, etc. Centro respiratorio : Con las dosis habituales, la clorpromazina, no afecta las fu nciones del centro respiratorio que, solo se deprime moderadamente con dosis muy altas. E.E.G.: Las fenotiazinas producen un incremento de la sincronizacin con aparicin de ondas theta, de 5 por segundo y de bajo -6 voltaje, similar al estado de sedacin y somnolencia. SISTEMA NERVIOSO PERIFERICO Y MUSCULO ESQUELETICO. Las fenotiazinas en dosis altas producen cierta hipotona muscular . Disminuyen la actividad motora espontnea en todas las especies. Con dosis altas inducen un estado catalptico con inmovilidad por mucho tiempo. No son drogas curarizantes , pero tienen la propiedad de facilitar la accin de estos agentes aumentando la duracin e intensidad de los efectos relajantes musculares

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La clorpromazina, posee adems propiedades anestsicas locales de potencia similar a los agentes anestsicos utilizados habitualmente. Sin embargo esta accin no tiene aplicacin teraputica. El mecanismo de este efecto se relaciona con una estabilizacin de las membranas neuronales. SISTEMA NERVIOSO AUTONOMO. La clorpromazina, posee un potente efecto simpaticoltico y una ms dbil accin parasimpaticoltica. La accin simpaticolt ica, de estas drogas obedece a un doble mecanismo: a) accin central depresora sobre el hipotlamo posterior, con depresin de los ncleos simpticos del SNC; b) Accin perifrica sobre las terminacin axonal adrenrgica, donde interfiere con la recaptacin axonal de catecolaminas. Por esta accin, se produce una deplecin de catecolaminas interfirindose la accin adrenrgica. Las fenotiazinas y otros neurolpticos, tienen una accin bloqueadora alfa adrenrgica y tambin una dbil accin bloqueadora ganglionar. La accin simpaticoltica explica la hipotensin ortosttica que se puede o bservar con la administracin de estas drogas. Adems la clorpromazina, por este m ecanismo, es capaz de bloquear la accin de la adrenalina a nivel cardaco, inhibiendo la produccin de fibrilacin ventricular en animales sometidos a estimulacin simptica intensa ( accin antifibrilatoria ). Algunos neurolpticos producen marcados efectos vegetativos, los ms importantes son del bloqueo alfa (congestin nasal, dificultades en la eyaculacin, hipotensin ortosttica) y de la accin parasimpaticoltica antimuscarnica, que puede potenciarse con agentes antidepresivos tricclicos, sequedad bucal, visin borrosa, atona gastrointestinal y retencin urinaria, incontinencia o disuria. La boca seca puede producir dificultades para hablar y tragar. SISTEMA ENDOCRINO. Como ya vimos, los neurolpticos incrementan la secrecin de prolactina. Tambin ni hiben la liberacin de gonadotrofinas, disminuyendo la produccin de testosterona, estrgenos, y progesterona, de tal manera que puede observarse amenorrea, y en hombres disminucin del peso testicular, luego de tratamientos crnicos. Adems suele producirse una disminucin de la liberacin de ACTH hipofisario, y disminucin de la secrecin de

los adrenocorticoides, y tambin interfieren con la liberacin de somatotrofina y disminuyen la secrecin de las hormonas neurohipofisarias (ADH). OTRAS ACCIONES Los neurolpticos, pueden desencadenar un efecto diurtico, sobre todo al comienzo del tratamiento, por disminucin de la ADH. Ta mbin hipotensin ortosttica, y taqui cardia refleja. La clorpromazina, y otros neurolpticos, pueden desarrollar un efecto antihipertensivo, por sus acciones sobre el SNA, y una accin antiarrtmica, tipo quinidina o de tipo anestsico local. Poseen tambin una accin antihistamnica dbil, salvo la prometazina, cuya accin es intensa en este sentido. Muchas de estas acciones son de escasa trascendecia clnica, la ms comn y constante es la hiperprolactinemia, este efecto en general condiciona adems de la galactorrea, las alteraciones del ciclo y el hipogonadismo que se acompaa de dificultad en la ereccin producida por efecto anticolinrgico. Entre los que ms frecuentemente causan impotencia est la tioridazina y el que ms causa galactorrea es la sulpirida. No se sabe exactamente porque estos agentes causan aumento de peso. EFECTOS HEMATOLGICOS: Agranulocitosis: La agranulocitosis por fenotiazinas es de mecanismo no bien conocido, muchas veces se ha implicado un mecanismo txico medular directo, ms que una sensibilizacin alrgica de los granulocitos. Es poco frecuente, generalmente aparece entre las 8 semanas de iniciado el tratamiento, aunque puede hacerlo despus de meses. Puede cursar con fiebre y escalofros, debido a diferentes infecciones. Es reversible al suspender la droga, si vuelve a administrar el agente puede reaparecer la agranulocitosis en un tiempo de 20 das aproximadamente. Debe cambiarse a otro neurolptico con estructura qumica diferente. La clozapina, que es un neurolptico atpico puede producir agranulocitosis mortales, por lo que su uso es bastante restringido en muchos pases En forma ms frecuente que agranulocitosis suelen observarse leucopenias transitorias dosi-dependientes que aproximadamente en un 10% de los pacientes tratados con clorpromazina aparecen en 6-12 semanas, se

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diferecian de la agranulocitosis en que los granulocitos polimorfonucleares no desaparecen de la sangre ni de la mdula sea, y que suelen ser reversibles sin suspender el tratamiento. Pigmentaciones oculares y cutaneas: Se ha observado en tratamientos prolongados y con dosis altas de clorpormazina una pigmentacin azul grissea de zonas expuestas de la piel, por acumulacin de un pigmento semejante a melanina. Pueden aparecer depsitos de un pigmento pardo claro en determinadas regiones oculares, como algunas zonas del cristalino y la retina. Aunque en general no afectan la visin. Reacciones alrgicas: Cutneas: pueden aparecer reacciones urticariales, reacciones maculopapulares, petequias. Con la clorpormazina puede aparecer con bastante frecuencia fotosensibilizacin. Ictericia colestsica: Puede aparecer en las 4 primeras semanas del tratamiento, en la actualidad ha disminuido la frecuencia de ictericia probablemente por la menor cantidad de impurezas de las preparaciones . La ictericia puede ocurrir 24 semanas despus de retirada la droga y tiene muchas caractersticas de una reaccin alrgica, es no d ependiente de la dosis, puede acompaarse de fiebre, rash y eosinofilia, aunque tambin ha sido implicado un mecanismo txico directo. La hepatotoxicidad puede producirse con fenotiazinas, as como con otros agentes, incluso con clorpromazina, que la literatura sugera que era de menor toxicidad. Los neurolpticos tienen una baja incidenc ia de efectos adversos con excepcin de los extrapiramidales, muchos de los efectos que ocurren son molestos como.la sedacin y sequedad bucal, anteriormente fueron descriptas las disquinesias, extrapiramidalismo y el temblor. Los neurolpticos pueden a lterar el ritmo de sueo-vigilia. Por el bloqueo de receptores H1 de la histamina, de acuerdo a la dosis pueden producir sedacin e incluso sueo. Intoxicacin aguda: El ndice teraputico de estos agentes es alto. No se han reporteado muertes por sobredosis aguda de haloperidol ni clorpromazina. Una importante excepcin es la ingestin conjunta con alcohol, antidepresivos tricclicos o agentes antiparkins onianos.

En la intoxicacin aguda con antipsicticos solos, las complicaciones ms serias son arritmias cardacas, shock y convulsiones. Pueden ocurrir reacciones extrapiramidales agudas con agentes de alta potencia como haloperidol o flufenacina. Otras seras complicaciones pero menos frecuentes son leo paraltico e hipotermia. La insuficiencia renal aguda ha sido reporteada, aunque es reversible y puede ser secundaria a la hipotensin. Tolerancia y dependencia fsica: Los neurolpticos no producen hbito ni compulsin, pueden producir cierta dependencia fsica que se manifiesta por molestias musculares e insomnio despus de la supresin brusca, tambin se han reporteado cefalea, nuseas, vmitos, diarrea, dolor abdominal y rinorrea. En algunas ocasiones los sntomas son semejantes a la abstinencia a benzodiacepinas: cambios de apetito, mareos, v rtigo, gusto amargo, fiebre, taquicardia y ansiedad. Algunos de estossntomas se han descripto con la retirada simultnea de anticolinrgicos. Una recada psictica se puede observar luego de 2 semanas de retirado el agente (raro). Los sntomas fsicos de la retirada del agente, en cambio se pueden observar a las 48 horas. Un sndrome de abstinencia severo se ha descripto en nios que consiste en: nuseas, vmitos, artaxia y diskinesia coreiforme primaria que afecta a las extremidades, tronco y cabeza luego de la retirada brusca del tratamiento. La tolerancia aparece luego de 1-2 semanas para los efectos sedantes, hipotensor y anticolinrgico. Muchas veces en tratamientos prolongados aprece una menor respuesta a los agentes, pero seran debidos a un deterioro que va produciendo la esquizofrenia. Embarazo: Todos los neurolpticos cruzan la placenta y llegan al feto en significativas cantidades. Sin embargo estudios controlados indican que pueden ser usados en el embarazo. Con drogas tan ampliamente utilizadas se han reporteado casos de malformacionesestructurales, como reduccin de los miembros, por lo que deben evitarse en el primer trimestre del embarazo. Tambin se ha demsotrado que estas drogas utilizadas en el embarazo pueden producir teratogenicidad del comportamiento. La mejor recomendacin es evitar estos agentes en el primer trimestre y si se debe indicar valorar los riesgos-beneficios de la utilizacin. Si se debe indicar es preferible utilizar clorpromazina o trifluoperazina, ya que son las drogas ms ampliamente usadas.

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Cuando la madre ha usado estos agentes en la semana previa al parto, pueden observar en el neonato una variedad de efectos como por ejemplo depresin neonatal y reacciones distnicas agudas que pueden interferir con e l nacimiento normal. La hipotona puede persistir por meses y puede responder a difenhidramina 5 mg/k/da. Icetericia neonatal, hiperbilirrubinemia y depsitos de melanina en los ojos pueden observarse cuando se usaron antipsicticos a lo largo del embaraz o. Lactancia: Los neurolpticos pasan la leche materna en bajas dosis, pero la cantidad se relaciona con la dosis ingerida por da. FARMACOCINTICA El prototipo es la clorpromazina. Absorcin: Cuando se administra por va oral, la absorcin es lenta e irregular, se modifica con alimentos, con anticidos, anticolinrgicos, caf, t, etc. El pico mximo en plasma se registra luego de 2-4 horas. Tiene un importante efecto de primer paso heptico e intest inal que puede metabolizar hasta un 60% de una dosis. Es por ello que por va i.m. la biodisponibilidad se obtiene en 10-30 minutos. Distribucin: No es uniforme, la drog se ac umula en cerebro, pulmn y otros tejidos con gran irrigacin. En cerebro puede tener una concentracin 10 veces mayor que en la sangre. Tienen alta unin a protenas plasmticas (98%), es difcil su eliminacin por dilisis en casos de intoxicacin. Pasa a la circulacin fetal y a la leche materna. Metabolismo: es heptico, por oxidacin microsomal y conjugacin con cido glucurnico. Excrecin: los metabolitos se eliminan principalmente por orina y en menor proporcin por bilis. La tioridazina por sus efectos anticolinrgicos puede tener retardada su propia absorcin,. El haloperidol tiene menor efecto de primer paso por el hgado que la clorpormazina. Se metaboliza principalmente por Ndesalquilacin. Los metabolitos pueden ser conjugados con cido glucurnico. Indicaciones: 1-Psiquitricas: Cuadros esquizofrnicos, trastorno bipolar (manaco-depresivo) . Otras enfermedades que cursen con trastornos ps iquitricos como alucinaciones o delirio como puede suceder con .la depresin, algunas intoxicaciones, demencias, etc. Tambin estn indicados en las psicosis de los ancianos que son cuadros con agitacin y

delirio, en las psicosis txicas producidas por alucingenos como LSD, amfetaminas, cocana y fenciclidina. El agente ms utilizado es el haloperidol. Tambin son tiles en algunas psicosis inducidas por el alcohol (alucinaciones) pero es peligroso usar estos neurolpticos en la retirada del alcohol porque son potencialmente convulsivantes y se pueden producir convulsiones graves. En estados manacos e hipomanacos Las sales de litio son los agentes de eleccin aunque tiene una latencia en su comienzo de accin, por eso para calmar el paciente se suelen utilizar neurolpticos en las fases iniciales del tratamiento. Su empleo como antimanaco es una de las indicaciones ms caractersticas de estos agentes. Como en otras emergencias psiquitricas se suele usar haloperidol parenteral, en dosis altas. Son drogas de eleccin en la enfermedad de Guilles de Latourette, enfermedad rara caracterizada por crisis de tics (faciales, de brazos y piernas) vocalizaciones como ladridos y coprolalia, relacionada aparentemente con hiperfuncin de sistemas dopamnicos. 2- No Psiquitricas: Enfermedad de Huntington, vmitos refractarios e hipo incontrolable. Algunos neurolpticos pueden ser utilizados para aliviar cierto tipo de dolor crnico o term inal. Algunos derivados de neurolpticos se utilizan como antihistamnicos, en anestesia (neuroleptoanestesia), para disminuir la temperatura corporal en el quirfano. En general estos derivados no se usan en psiquiatra y no todos conservan el carcter neurolptico. Podemos decir que los neurolpticos o antipsicticos son drogas de eleccin para el tratamiento de la esquizofrenia. Su efecto es sintomtico, sin alterar marcadamente el curso de la enfermedad, aunque controlaran la sintomatologa en un alto porcentaje de pacientes, en tratamientos prolongados pueden reducir las recidivas. Son agentes ms efectivos ante los sntomas positivos(alucinaciones, delirio) que frente a los sntomas negativos (retraimiento, embotamiento afectivo, pobreza de lenguaje). No se puede predecir cuales pac ientes no respondern y muchas veces se deben probar uno u otro agente. Parece que la clozapina, remoxipride y risperidona son ms favorables para los sntomas negativos, por lo que deben dejarse como drogas de reserva. Si no se consiguen mejoras deben

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suspenderse ya que estos agentes tienen efectos adversos importantes (cardiovasculares, vegetativos, extrapiramidales o las disquinesias tardas). Existen preparados inyectables de liberacin lenta que son tiles cuando existen problemas en el cumplimiento del tratamiento, aunque se debe tener cuidado con las dosis para evitar una mayor incidencia de efectos adversos. Adems de la accin antiesquizofrnica que puede tardar semanas o meses en aparecer y que puede lograrse con dosis bajas o moderadas, los neurolpticos pueden reducir la agitacin psictica, esquizofrnica o de otra naturaleza (mana, psicosis txica por drogas ps icoestimulantes)en forma inmediata.

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