Ginecologia y Reproduccion Humana

VIII curso intensivo de formacin continuada Endocrinologa ginecolgica y reproduccin humana
VIIIcurso intensivo de formacin continuaday Endocrinologa Ginecolgica

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Autores: Prof. Ll. Cabero Roura Prof. J. A. Vanrell Daz Prof. A. Cabero Roura Prof. J. Balasch Cortina Prof. J. Calaf Alsina
Reproduccin Humana
BIC-311
MENARINI AREA CIENTIFICA
VIII CURSO INTENSIVO DE FORMACIN CONTINUADA
ENDOCRINOLOGA GINECOLGICA Y REPRODUCCIN HUMANA

Coordinador General Prof. Ll. Cabero Roura Directores Prof. J.A. Vanrell Daz Prof. A. Cabero Roura Prof. J. Balasch Cortina Prof. J. Calaf Alsina
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EDICIONES ERGON, SA
Reservados todos los derechos. Ni la totalidad ni parte de este libro puede reproducirse o transmitirse por ningn procedimiento electrnico o mecnico, incluyendo fotocopias, grabacin magntica o cualquier almacenamiento de informacin y sistema de recuperacin, sin el previo permiso escrito de los autores. 2000 Laboratorios Menarini, S.A. 2000 Ediciones Ergon, S.A. C/ Arboleda, 1. 28220 Majadahonda (Madrid) ISBN: 84-8473-022-0 Depsito Legal: M-45342-2000
Autores
J. BALASCH
Instituto de Ginecologa, Obstetricia y Neonatologa, Hospital Clnic. Universidad de Barcelona.
M. DURN
F. BAR
Unidad de Menopausia Servicio de Medicina de la Reproduccin Hospital Materno Infantil Vall dHebrn, Barcelona.
J.J. ESPINS
Servicio de Ginecologa y Obstetricia Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.
F. FBREGUES P.N. BARRI

Servicio de Medicina de la Reproduccin, Dpto. de Obstetricia y Ginecologa Insitut Universitari Dexeus, Barcelona. Instituto de Ginecologa, Obstetricia y Neonatologa, Hospital Clnic. Universidad de Barcelona.
J.M. GRIS
Servicio de Ginecologa y Obstetricia Hospital Materno Infantil Vall dHebron, Barcelona.
M. BOADA
Servicio de Medicina de la Reproduccin, Dpto. de Obstetricia y Ginecologa Insitut Universitari Dexeus, Barcelona.
I. HERNNDEZ DE LA CALLE
A. CABERO
C. MRQUEZ
LL. CABERO
S. MARTNEZ
J. CALAF
Servicio de Obstetricia y Ginecologa Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.
B. PUERTO
C. CASTELO BRANCO
J.A. VANRELL
M. CREUS
P. VISCASILLAS
Servicio de Obstetricia y Ginecologa Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, Barcelona.
Sumario
TEMA: METODOLOGA DIAGNSTICA EN REPRODUCCIN Ecografa en reproduccin B. Puerto .................................................................................................................................................... 3 Papel actual de la histerosalpingografa P. Viscasillas .............................................................................................................................................. 9 Laparoscopia e histeroscopia en reproduccin humana J.A. Vanrell .............................................................................................................................................. 13 TEMA: FISIOLOGA DE LA FUNCIN GONADAL Regulacin central de la funcin gonadas J. Calaf ..................................................................................................................................................... 23 Desarrollo folicular y ovulacin J. Balach .................................................................................................................................................. 27 Fisiopatologa de la menopausia A. Cabero ................................................................................................................................................. 31 TEMA: ENDOCRINOLOGA: AMENORREAS Protocolo diagnstico de las amenorreas de la mujer en edad adulto A. Cabero ................................................................................................................................................. 37 Amenorrea de causa hipotlamo-hipofisaria J.J. Espins .............................................................................................................................................. 41 Hiperandrogenismos J.M. Gris .................................................................................................................................................. 49 Amenorreas de causa uterina J.A. Vanrell .............................................................................................................................................. 61 Estados intersexuales J. Calaf ..................................................................................................................................................... 67 Actitud ante la baja respondedora F. Fbregues ............................................................................................................................................ 73 SEMINARIO: Casos clnicos: hirsutismo F. Bar ..................................................................................................................................................... 79
SEMINARIO: Estados intersexuales I. Hernndez de la Calle .......................................................................................................................... 83 CONFERENCIA: Tratamiento de los estados hiperandrognicos A. Cabero ................................................................................................................................................. 87 TEMA: ENDOMETRIOSIS Fisiopatologa de la endometriosis J.M. Gris .................................................................................................................................................. 95 Tratamiento mdico de la endometriosis J. Balach ................................................................................................................................................ 101 Controversias en el tratamiento quirrgico de la endometriosis J.A. Vanrell ............................................................................................................................................ 105 TEMA: ANTICONCEPCIN Avances en la contracepcin J. Calaf ................................................................................................................................................... 113 Estado actual de la esterilizacin tubrica P. Viscasillas .......................................................................................................................................... 117 Eleccin del mtodo contraceptivo S. Martnez ............................................................................................................................................. 121 CONFERENCIA: Controversias en anticoncepcin hormonal J. Balach ................................................................................................................................................ 129 TEMA: ESTERILIDAD Protocolo diagnstico esterilidad en la pareja estril A. Cabero ............................................................................................................................................... 135 Pauta diagnstica en el aborto de repeticin M. Creus ................................................................................................................................................. 139 Conceptos actuales sobre induccin de la ovulacin J. Balach ................................................................................................................................................ 145
Complicaciones de las tcnicas de reproduccin asistida P.N. Barri, B. Coroleu, R. Tur ............................................................................................................... 149 ICSI y diagnstico gentico preimplantacional C. Mrquez ............................................................................................................................................. 159 Donacin de ovocitos M. Boada ................................................................................................................................................ 163 Problemtica actual de las tcnicas de reproduccin humana asistida J.A. Vanrell ............................................................................................................................................ 167 TEMA: MENOPAUSIA Prevencin de los trastornos menopusicos. Fitoestrgenos M. Durn ................................................................................................................................................ 175 Osteoporosis y menopausia: tratamiento y prevencin J. Calaf ................................................................................................................................................... 179 Riesgo cardiovascular y THS F. Bar ................................................................................................................................................... 183 Cncer de mama y tratamiento hormonal sustitutivo C. Castelo-Branco ................................................................................................................................. 187 Enfermedad de Alzheimer y THS J.M. Gris ................................................................................................................................................ 203 Atencin a la paciente climatrica A. Cabero ............................................................................................................................................... 209
Metodologa diagnstica en reproduccin
Ecografa en reproduccin
B. Puerto
INTRODUCCIN Se acepta que alrededor de una de cada seis parejas presentarn un problema de esterilidad a lo largo de su vida reproductiva. Con frecuencia, el problema es solucionado por el gineclogo general y el resto es remitido a las Unidades de Reproduccin, donde se inician los estudios adecuados para determinar la causa y seleccionar la tcnica de reproduccin asistida (TRA) apropiada a cada caso. En los ltimos aos los progresos han sido muy importantes y gracias a la expansin de las TRA se ha conseguido que actualmente se disponga de recursos suficientes para que un alto porcentaje de esta parejas vean cumplido su inters reproductivo. La ecografa transvaginal, el empleo de los anlogos de la GnRH en los protocolos de estimulacin ovrica y la microinyeccin espermtica intracitoplasmtica (ICSI) en fertilizacin in vitro (FIV/TE) representan los avances de mayor impacto para conseguirlo. Todava hay reas con grandes lagunas que requieren la atencin de la investigacin. Los objetivos recomendados se orientan, entre otros, a introducir pruebas diagnsticas ms sensibles e inocuas, disponer de tcnicas invasivas ms sencillas, evitar las enfermedades genticas y aumentar la tasa de implantacin embrionaria. Las investigaciones sobre oncogenes y maduracin oocitaria, sobre la utilidad de aspirar folculos de dimetro igual o inferior a 5 mm y nuevos estudios sobre las clulas germinales, el acceso a la vescula vite-
lina y a embriones en fases muy precoces continan. La ecografa est participando activamente en estas reas y se prevee que se va a mantener como una tcnica importante en el futuro. El papel de la ecografa en reproduccin supera el aspecto diagnstico, es insustituible en el control de la respuesta ovrica a la estimulacin y en la recuperacin de los oocitos y proporciona informacin muy precoz sobre el nmero, lugar y evolucin de los sacos gestacionales implantados.
ECOGRAFA DIAGNSTICA Desde su incorporacin, la ecografa transvaginal emerge como nuevo gold standard y se puede considerar que, combinada con otras pruebas, se puede determinar la causa de esterilidad en el 8590% de los casos. Sus caractersticas hacen de ella una prueba simple, cmoda, rpida, no invasiva, sin complicaciones, que ofrece informacin inmediata y se puede repetir. Adems, es barata y su efectividad es buena, aunque puede mejorar. Ha colaborado en que se pueda afirmar que el abordaje de un problema de esterilidad ya no es un lento proceso de estudio y su participacin es importante en establecer la causa, determinar la posibilidad, eleccin y seguimiento del tratamiento y en proponer la tcnica de reproduccin asistida adecuada. Se est incorporando como una de las primeras pruebas en los protocolos de estudio de la pareja estril, a pesar de que muchas de
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estas pacientes presentan una exploracin clnica normal, sin patologa sospechada. Desde el punto de vista prctico, el momento de eleccin para programar la ecografa a este grupo de pacientes es durante la segunda fase del ciclo menstrual, alrededor del da 20, con la posibilidad de repetirla en fase periovulatoria si se sospecha alguna patologa que requiera nueva evaluacin, como un plipo endometrial o algunas formaciones ovricas de apariencia hemorrgica de probable origen funcional. La sistemtica exploratoria se basa en la valoracin del posible factor uterino, tubrico u ovrico. Patologa uterina Se estima que la patologa uterina-endometrial es responsable del 2-5% de los casos de esterilidad. La ecografa tiene capacidad para detectar anomalas anatmicas como el mioma uterino o algunas malformaciones congnitas y mediante el recurso de la histerosonografa se pueden detectar ciertas anomalas endocavitarias. Algunas malformaciones congnitas se pueden apreciar durante la fase secretora, cuando el endometrio es ms ecognico. La sensibilidad para detectarlas vara con la severidad de la anomala y el diagnstico definitivo de las menos severas se hace mediante histerosalpingografa (HSG), histeroscopia y/o laparoscopia. En caso de tero septo en el corte transversal se aprecia el endometrio alargado o duplicado a nivel fndico y en el caso de tero bicorne se identifica la imagen de los cuerpos uterinos independientes y separados por asas intestinales. Esta informacin es de gran utilidad para decidir el acceso de la intervencin quirrgica por histeroscopia o por va abdominal (laparoscopia o laparotoma). Se han invocado diversos mecanismos por los que los miomas pueden interferir en las diferentes fases de la gestacin y parto a trmino, pero se debe tener en cuenta que en pocas ocasiones son la causa del problema de esterilidad, por lo que es obligatorio excluir la presencia de otros factores. Mltiples o nicos pueden alcanzar diferentes tamaos y afectar a cualquier porcin del tero. La ecografa es de gran utilidad para valorar el
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tamao y morfologa del tero y por tanto, para la evaluacin del nmero, tamao y localizacin de los miomas, datos bsicos en la decisin de la va de acceso quirrgico, reseccin por histeroscopia o miomectoma por va abdominal, sea por laparoscopia o laparotoma. La patologa endometrial se identifica fcilmente por el aumento del espesor, por la complejidad del eco medio y por la irregularidad de la interfase miometrio-endometrio. Los plipos se identifican con ms facilidad durante la fase periovulatoria, cuando el endometrio presenta bien diferenciada la imagen en triple capa. La identificacin del vaso del plipo mediante Doppler color simplifica el diagnstico diferencial con otras causas de distorsin de la lnea endometrial, correspondiente a la cavidad virtual. La distensin de la cavidad con suero fisiolgico o histerosonografa es una tcnica simple, mnimamente invasiva, ambulatoria, que no requiere preparacin y efectiva para el estudio endocavitario. Permite apreciar con mayor claridad plipos, sinequias, las dimensiones del tabique de un tero septo, el componente intracavitario de los miomas o su relacin con las trompas, mejorando la efectividad diagnstica de la ecografa bidimensional y superando a la HSG. En este grupo de pacientes, es importante realizarla nicamente en fase proliferativa por la eventualidad de gestacin. Algunos grupos la proponen en lugar de la histeroscopia diagnstica, ms compleja e invasiva. Evaluacin tubrica La ecografa convencional tiene poca resolucin para identificar las trompas normales y un valor muy limitado para la evaluacin de la permeabilidad tubrica, dato de gran inters en el estudio de la paciente estril, sobre todo en los casos en que los datos clnicos hagan sospechar una patologa local (episodios de procesos inflamatorios, endometriosis, embarazos ectpicos, etc.). La imagen ecogrfica de hidrosalpinx con obstruccin distal y proximal completa es de morfologa tubular o irregular con paredes que pueden estar unidas simulando tabiques incompletos, estas paredes son de espesor variable por pequeas forma-
B. Puerto
ciones nodulares y sin el peristaltismo propio de las asas intestinales. En el caso de hidrosalpinx comunicante con la cavidad uterina, con obstruccin a nivel distal, el diagnstico es ms complejo dado que en ocasiones puede estar vaco y no ser evidente por ecografa. La combinacin de la ecografa, la histerosonosalpingografa con contraste (mediante una solucin de galactosa) y la HSG radiolgica pueden alcanzar una alta efectividad en la deteccin de los diversos grados de patologa tubrica obstructiva. Se ha comprobado que en los ciclos de FIV/TE la existencia de hidrosalpinx se asocia a menor tasa de gestacin debido, probablemente, al efecto deletreo del lquido sobre la receptividad endometrial y/o sobre el crecimiento del embrin. Sigue siendo un tema controvertido, mientras que algunos grupos proponen la reseccin quirrgica del hidrosalpinx en todos los casos antes de iniciar el ciclo de FIV/TE, otros grupos han propuesto pruebas basadas en el estudio inmunohistoqumico del endometrio, como la dosificacin de integrinas endometriales especficas 11, 41 y particularmente la ausencia de 3 durante la fase de la ventana de implantacin para seleccionar el grupo de pacientes que se beneficiaran de un tratamiento quirrgico. Lo cierto es que el problema no est resuelto y sin duda, la salpingectoma en todos los casos no es la respuesta. Endometriosis Los endometriomas ovricos presentan una imagen de ecogenicidad homognea difusa con algn foco perifrico ms ecognico y sin que se pueda demostrar vascularizacin en su interior mediante el mapa de color. La ecografa tiene una alta sensibilidad para diferenciarlos y facilitar la puncin previa a la exresis. Con frecuencia causan procesos inflamatorios y dan lugar a imgenes de apariencia adherencial a su alrededor. La sensibilidad para la deteccin de la endometriosis extraovrica es baja. Factor ovrico Adems de informar sobre la existencia de patologa tumoral, mediante ecografa transvaginal se
puede evaluar la localizacin y dimensiones del ovario, apreciar su estructura e informar sobre las caractersticas del estroma y el nmero de folculos. En funcin de estos datos se puede calibrar la respuesta a la estimulacin ovrica. Las pacientes que presentan los ovarios simtricos de apariencia polimicroqustica deben ser consideradas de mayor riesgo de presentar una hiperestimulacin. Se caracterizan por ser grandes, de volumen superior a 12 cm3, redondos (ndice de esfericidad superior a 7), con mltiples folculos de 5-8 mm perifricos a un estroma central grueso y ecodenso o distribuidos por todo el ovario, a pesar de que no se trata de un dato especfico, ya que se presentan tambin en diversas situaciones patolgicas y hasta en el 20% de mujeres normovuladoras. La edad de la mujer es uno de los factores que determinan la disminucin de la funcin ovrica, pero tambin se puede presentar en pacientes ms jvenes. La ecografa puede suministrar datos relacionados con la reserva funcional del ovario. Las pacientes con ovarios pequeos, de volumen inferior a 3 cm3, o con menos de 5 folculos de 25 mm (entre ambos ovarios) despus de la supresin ovrica con anlogos de GnRH, pueden ser catalogadas de baja respondedora con ovarios inactivos. Esta informacin es de gran utilidad en el momento de plantear las diferentes opciones terapeticas.
MONITORIZACIN DE LA RESPUESTA A LA ESTIMULACIN OVRICA En los ciclos estimulados, la ecografa es la responsable de controlar la respuesta ovrica a los diferentes protocolos, advirtiendo de una respuesta pobre o exagerada, que aconseje modificar las dosis utilizadas y el momento de administracin de la HCG para controlar la ovulacin. Para detectar los cambios morfolgicos del ovario y del endometrio, el control se realiza de forma seriada, diario o a das alternos a partir del da 910 del ciclo. El tamao de cada folculo se calcula por el valor promedio de 2 o 3 dimetros ortogonales, internos y mximos. El ritmo de creci5
miento, el tamao alcanzado o la aparicin de signos preovulatorios no son definitivos para asegurar la ovulacin inminente o conocer la existencia, grado de madurez y calidad del oocito. Si se utiliza de forma complementaria a las determinaciones hormonales, la informacin de la ecografa es de gran ayuda para interpretar los valores del estradiol plasmtico. Se considera que la ovulacin ha tenido lugar por los cambios morfolgicos apreciados: desaparicin o colapso folicular, aparicin de cuerpo lteo, presencia de moderada coleccin lquida en el fondo de saco de Douglas y aumento de la ecogenicidad del endometrio. El papel de la ecografa en la hiperestimulacin ovrica es mltiple: a) Seleccin de pacientes de alto riesgo por la identificacin de ovarios polimicroqusticos (eleccin de pauta apropiada de estimulacin). b) Prevencin: advierte de la eventual hiperestimulacin por la identificacin del nmero de folculos dominantes y secundarios y aconseja no administrar la HCG. c) Proporciona criterios para establecer el diagnstico y grado de gravedad, en funcin del tamao ovrico y la valoracin de la ascitis.
valoracin ante una determinacin positiva de hCG, confirmar la presencia de gestacin intrauterina o de localizacin ectpica o heterotpica, el nmero y vitalidad de embriones, y detectar las eventuales complicaciones durante toda la gestacin, adems de facilitar el acceso al feto y sus anexos.
FIV/TE EN CICLO NATURAL Si se tienen en cuenta los efectos conocidos de la estimulacin ovrica entre los que hay que considerar el efecto negativo sobre la receptividad endometrial, la cifra de gestaciones mltiples, el riesgo de hiperestimulacin y su posible relacin, aunque no probada, con el desarrollo de algn tipo de carcinoma ovrico, actualmente la FIV en ciclos espontneos no estimulados tiene un lugar en determinadas indicaciones como el factor tubrico. En estos caso la ecografa es la responsable de controlar el crecimiento folicular, estimar la sincrona del ciclo endometrial y determinar el momento de la puncin. La tcnica es la descrita en el ciclo estimulado.
TCNICAS INVASIVAS BAJO CONTROL ECOGRFICO A partir de la difusin de la ecografa transvaginal, por su carcter mnimamente invasivo, las tcnicas invasivas ecoguiadas han adquirido un protagonismo tan importante como el que ocupa en el aspecto diagnstico y en el control de la respuesta a la estimulacin. En general, con la experiencia acumulada por los diferentes grupos, los resultados son buenos y las complicaciones aceptables. La ms importante es la puncin de los folculos por va transvaginal, tcnica de eleccin para la recuperacin de oocitos en los ciclos de FIV/TE. Otras tcnicas no son utilizadas universalmente, pero representan una opcin a considerar son: Puncin-evacuacin del endometrioma ovrico previo al tratamiento quirrgico. Transferencia embrionaria, por va transcervical o transmiometrial bajo control ecogrfico. Inyeccin local de methotrexate para el tratamiento local del embarazo ectpico. Reduccin embrionaria en las gestaciones mltiples de gran orden.
EVALUACIN DEL RESULTADO DE UNA TRA La ecografa es la tcnica de eleccin para la

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OTRAS TECNOLOGAS La aplicacin del Doppler color desde el punto de vista cientfico no tiene discusin. Ha significado una importante aportacin en el conocimiento de las modificaciones vasculares implicadas en el proceso de la reproduccin. Se han descrito criterios fluxomtricos relacionados con la funcin ovrica, con la calidad y madurez ovocitaria y con la receptividad endometrial y, por tanto, con cierta capacidad predictiva de implantacin embrio-
B. Puerto
naria. No obstante, hay una falta de consenso, los resultados son muy variables y no hay evidencia clnica de su utilidad, lo que obliga a ser muy cauto antes de introducirlo en la prctica diaria. En relacin a las nuevas tecnologas (power Doppler, ecografa tridimensional) se carece de informacin contrastada que demuestre su utilidad y justifique su incorporacin en la clnica. La mayora tienen un papel importante en el estudio de las bases fisiolgicas relacionadas con el proceso reproductivo y un importante valor potencial. En el caso concreto de la ecografa tridimensional, se dispone de estudios que demuestran sus ventajas frente a otras tcnicas para la acertada orientacin de las malformaciones uterinas, especialmente combinada con la histerosonografa (3D hidrosonografa). Se empieza a disponer de transductores intraluminales que, utilizados por va perlaparoscpica, facilitaran la visualizacin de los ovarios y proporcionaran el control de una intervencin con lser y, utilizados perhisteroscopia, facilitaran la evaluacin del ostium tubrico, la porcin intramural de un mioma submucoso o de las anomalas congnitas, plipos o sinequias intrauterinas.
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Papel actual de la histerosalpingografa

P. Viscasillas
La histerosalpingografa (HSG) a pesar de su antigedad an se considera indispensable en el estudio de la pareja estril. Las tcnicas ultrasnicas o endoscpicas que han surgido despus la complementan pero no la sustituyen. Sociedades mdicas de reconocido prestigio como la ESRHE(1) o el Royal College of Obstetricians and Gynaecologists(2), ratifican el valor de la HSG en la actualidad. Una reciente encuesta efectuada en Estados Unidos, revel que el 96% de los especialistas en medicina reproductiva inician la exploracin del factor uterino y tubrico de la paciente estril con una HSG(3). La histerosalpingografa permite visualizar indirectamente la luz tubrica y la cavidad endometrial. Es en el primer apartado donde su aportacin es ms notoria ya que permite obtener buenas imgenes de las lesiones que asientan en el interior de todas las porciones tubricas, y es en el oviducto donde las otras exploraciones diagnsticas tienen un potencial ms restringido. Las otras ventajas de la histerosalpingografa son su sencillez, seguridad y bajo coste(4). Obviamente, tambin tiene sus limitaciones: no permite un diagnstico etiolgico, no informa del plano muscular ni seroso del tracto genital, slo estudia marginalmente el factor peritoneal y su sensibilidad y especificidad no son elevadas, pudiendo existir una variabilidad considerable en su interpretacin entre observadores(5).
A pesar de ello hay estudios que han comprobado el valor pronstico de la HSG en relacin a la fertilidad de la paciente(6). La propia HSG podra tener un efecto teraputico por diversas razones: efecto bacteriosttico del contraste, estimulacin del movimiento de los cilios, inibicin de la accin de los fagocitos peritoneales sobre los espermatozoides, lisis de adherencias intratubricas y desplazamiento de tapones mucosos. Un metaanlisis(7) comprueba que se pueden conseguir ms gestaciones si se emplean contrastes liposolubles, sin embargo en nuestro entorno no se utilizan por sus inconvenientes y posibles complicaciones derivadas de la alta viscosidad: embolias grasas, salpingitis lipoideas, opacidad excesiva, algias por irritacin qumica y precisar placa de control a las 24 horas. En cualquier caso, con la HSG valoramos la anatoma radiolgica del aparato genital, no la fisiolgica. En la literatura hay varias publicaciones que ilustran este aspecto en las que se investiga el transporte de partculas inertes, e incluso espermatozoides marcados, a lo largo de la trompa(8). Frente a la HSG, los otros mtodos diagnsticos presentan ventajas e inconvenientes. La insuflacin quimogrfica ha quedado totalmente desfasada por su imprecisin(4). La histerosalpingosonografa es sencilla, inocua y permite una buena visin de todos los planos uterinos y de los ovarios, pero a nivel tubri9
co las imgenes son poco ntidas, especialmente las correspondientes a la parte distal, no pudindose apreciar bien los pliegues del endosalpinx, las bolsas adherenciales ni la localizacin exacta de las oclusiones(9-15). La salpingoscopia es la tcnica endoscpica que explora las paredes tubricas ya sea retrgradamente o antergradamente (falloposcopia). Permite la visin directa e incluso puede favorecer maniobras de recanalizacin tubrica en las obstrucciones pero es una tcnica invasiva, compleja, que requiere sedacin profunda o anestesia general y proporciona imgenes limitadas: la antergrada por borrosas y la retrgrada porque slo puede acceder a la ampolla tubrica(16-23). La laparoscopia proporciona imgenes directas del exterior de la trompa, del tero y de toda la pelvis en general, permite estudiar la permeabilidad tubrica mediante la cromopertubacin y permite palpar con instrumentos las estructuras plvicas, tomar muestras y efectuar gestos quirrgicos teraputicos. Por contra es agresiva, costosa, implica riesgos y no estudia la cavidad uterina ni el interior tubrico(24-29). La histeroscopia permite la observacin endoscpica precisa de la cavidad endometrial pudiendo detectar pequeas lesiones y descartar o confirmar patologas sospechadas mediante otros mtodos exploratorios. Tambin vehiculiza maniobras diagnsticas y quirrgicas que puede resolver la patologa endouterina. Como contrapartida, no explora el plano muscular ni seroso del tero, ni la trompa ni el resto de las estructuras plvicas(30-37).
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Laparoscopia e histeroscopia en reproduccin humana

J.A. Vanrell
INTRODUCCIN La ciruga endoscpica en ginecologa es una realidad que est presente en todas las indicaciones en las que el tamao de la pieza a extirpar lo permita, si exceptuamos el cncer de ovario y la ciruga vaginal. Esta tendencia de la ciruga, obedece a la posibilidad de practicar con igual eficacia y seguridad tcnicas quirrgicas que antes requeran una laparotoma, que comportaba una hospitalizacin ms larga, una sedacin postoperatoria ms prolongada y una lenta recuperacin que demoraba la incorporacin a la vida laboral en varias semanas.
laparotoma est en franca regresin, mxime si se tiene en cuenta que la ciruga reproductiva es por definicin una ciruga conservadora del aparato genital, que presta especial atencin a la prevencin de las adherencias postoperatorias.
VENTAJAS DE LA CIRUGA ENDOSCPICA La ciruga endoscpica reduce significativamente la hospitalizacin, la necesidad de analgesia postoperatoria y la reincorporacin laboral. Slo por ello esta va de abordaje ya sera preferible, pero la ciruga endoscpica permite adems una magnificacin de las estructuras que facilita la diseccin exange y visualizar todo el abdomen incluyendo lugares no asequibles al ojo desnudo. Todo ello se traduce en una reduccin en la frecuencia de adherencias postoperatorias y en la posibilidad de abordar la ciruga endouterina sin seccionar el miometrio. Por todo ello, podemos contestar a la pregunta que constituye el ttulo de esta ponencia, que la
LIMITACIONES DE LA CIRUGA ENDOSCPICA La transmisin del tacto en ciruga endoscpica no se ha conseguido y sta es, a mi juicio, su mayor limitacin. La capacidad de identificar las diferentes estructuras intraabdominales deformadas por el tumor o la reaccin inflamatoria, todo ello asociado a la visin directa, el tacto digital y la facilidad de diseccin de los planos con el dedo y la tijera no pueden ser superados en ciruga endoscpica aunque se disponga de un campo magnificado y exange y de toda la moderna tecnologa quirrgica que se ha desarrollado en los ltimos aos. Las dems limitaciones son superables pero debe tenerse en cuenta que las suturas endoscpicas consumen tiempo y la curva de aprendizaje es lento incluso para los avezados en endoscopia diagnstica. Existe adems una limitacin coyuntural al avance de la ciruga endoscpica en ginecologa: la reticencia de los que no dominan la tcnica a cambiar la va de abordaje. Estos excelentes profesionales de la laparotoma suelen ocupar cargos
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de responsabilidad en las estructuras hospitalarias y ceden a la endoscopia las tcnicas consagradas como la ciruga histeroscpica, la laparoscopia quirrgica del ectpico y la del quiste benigno de ovario. Las dems indicaciones son vistas con el recelo propio de los que no las van a poder experimentar con sus propias manos y que van en detrimento de las tcnicas que dominan.
CIRUGA REPRODUCTIVA En esta subespecialidad, todo lo que puede operarse por laparotoma un experto en ciruga endoscpica puede hacerlo por endoscopia. Pero, vale la pena intentarlo? Sin duda que no. Buscando el equilibrio entre ventajas e inconvenientes, vamos a repasar las indicaciones de cada va de abordaje. A. Miomectoma La miomectoma es siempre posible cuando se trate de preservar la fertilidad de la mujer, independientemente del nmero y la ubicacin de los miomas. Otro aspecto a considerar es si la miomectoma es necesaria para mejorar la fertilidad o simplemente es innecesaria, cuando no contraproducente. Pero ste no es el objeto de esta ponencia. Cundo est indicada la miomectoma? Los miomas submucosos tipos I y II siempre deben resecarse por va histeroscpica. Los miomas intramurales y subserosos, si deben ser extirpados, slo deben abordarse por va laparoscpica cuando el tamao del mayor sea inferior a 10 cm y cuando los restantes miomas (superiores a 3 cm y no pediculados) no sean mayores de 3 cm. Estas limitaciones de la ciruga endoscpica pueden parecer arbitrarias y de hecho lo son, pero pretenden encontrar el punto de equilibrio entre las ventajas de la laparoscopia y la duracin de la misma. En nuestras manos no compensa la duracin de la ciruga endoscpica cuando los miomas superan estos tamaos y son mltiples. La miomectoma laparoscpica no es una excepcin a la regla de que la ciruga endoscpica no debe abordarse si no se realiza con una tcnica que aporte la misma seguridad que la ciruga
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a cielo abierto. La diseccin del mioma, con o sin anlogos, debe hacerse con hidrodiseccin o con diseccin roma, limitando el bistur elctrico a la incisin del miometrio superficial, para evitar una extensa necrosis elctrica del miometrio. La sutura de la brecha intramural debe hacerse en dos planos abrazando todo el espesor del miometrio. Los nudos deben ser extracorpreos, mejor sueltos en el plano muscular y una sutura continua en la serosa. Es ms fcil suturar la incisin transversal que la vertical cuando el portaagujas entra por el lado izquierdo y queda paralelo a la incisin; as, la aguja queda perpendicular a la misma. Cuando el mioma es subseroso no hay que seccionar el mioma por el pedculo. Es mejor dejar serosa del polo inferior del mioma para que la sutura no quede a tensin y la incisin sea menos sangrante. Si no se tiene habilidad en la sutura endoscpica es mejor la prctica de una minilaparotoma tras la miomectoma endoscpica para retirar el mioma extirpado, y aproximando la brecha uterina a la incisin laparotmica suturarla a cielo abierto. Esto, propuesto por Nezhat, es fcil si la mujer tiene poco panculo adiposo y la incisin es fndica o en cara anterior, pero es muy dificultoso en las dems circunstancias. Entonces, estara indicada la reconversin a laparotoma. La ubicacin intraligamentaria puede crear dificultades en la diseccin del urter y grandes vasos y sin llegar a esto, puede ser ms sangrante. La ubicacin cercana al istmo, cuando el mioma es grande y asienta en cara posterior, es otra indicacin de laparotoma. La reconversin de laparoscopia a laparotoma no es una complicacin de la ciruga endoscpica. Es mejor intentar una laparoscopia que decidir la laparotoma directa. La reconversin reduce paradjicamente el nmero total de laparotomas. B. Endometriosis En esta frecuente indicacin, est la laparotoma obsoleta? Vercellini, en un atinado artculo, defendi el no argumentando que la endome-
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triosis plvica no siempre se limita al aparato genital, en cuyo caso es ya multidisciplinaria y la va de abordaje va a depender del cirujano digestivo o del urlogo. Cuando la responsabilidad es exclusiva del gineclogo siempre debe iniciarse la ciruga por va laparoscpica y reconvertirla a laparotoma si los hallazgos superan la capacidad resolutiva del cirujano por esta va. En las endometriosis severas con adherencias firmes y grandes endometriomas, somos partidarios de la administracin previa de anlogos de la GnRH durante dos o tres meses. La ciruga es menos sangrante y los planos se identifican mejor. La preparacin intestinal debe realizarse como si fuese a practicarse una ciruga intestinal. Pero este comentario no es exclusivo de la va endoscpica. La magnificacin y la hemostasia permiten disecar de forma cuidadosa las adherencias que pueden ocluir la baja pelvis. La diseccin entre la cara posterior del ligamento ancho y el endometrioma y la trompa, as como de stos y el rectosigma, viene favorecido por la hidroseccin y los anlogos previos, pero la habilidad del cirujano tiene sus limitaciones y es mejor una reconversin a tiempo que un orificio intestinal que pase desapercibido. Una fuente de complicaciones es la coagulacin del lecho del ovario tras la extirpacin de la pseudocpsula del endometrioma sin haber disecado ste de sigma subyacente. La necrosis por contigidad puede provocar a posteriori, una peritonitis fecaloidea, ya que el orificio no es directo y por tanto pasa desapercibido, aun practicando las maniobras de rigor. La presencia de lquido en la pelvis y el empleo del bistur monopolar puede provocar lesiones a distancia. Las tijeras bipolares, el lser o el ultracisin son instrumentos tiles en ciruga endoscpica. Cuando la endometriosis afecta al tabique rectovaginal, el diagnstico previo de extensin a la mucosa intestinal es preceptivo ya que esta intervencin debe ser programada conjuntamente con un cirujano digestivo. Esta ubicacin de la endometriosis no con-
traindica la va endoscpica cuando ambos cirujanos sean expertos en este campo, pero es mejor reconvertirla a laparotoma o incluso programarla directamente si no se tiene la seguridad de que la radicalidad ser igualmente amplia. En ciruga reproductiva la endometriosis debe ser correctamente extirpada incluidas las formas ocultas extraperitoneales, ya que no se tiene el recurso de la extirpacin de ambos ovarios como medida preventiva de las recidivas. Por tanto, la laparotoma es mejor que una extirpacin incompleta. C. Plastias tubricas Las plastias tubricas fueron la indicacin estrella de la ciruga de la reproduccin de los aos setenta. La microciruga y con ella nombres ilustres como Swolin, Winston, Gomel y un largo etctera fueron eclipsados por la fecundacin in vitro en la dcada de los ochenta. Pero la microciruga tubrica no ha muerto, debe renovarse incorporndose al arsenal teraputico endoscpico. Salpingoovarilisis. Es la nica indicacin totalmente consolidada como de abordaje laparoscpico. La magnificacin y fcil acceso retroovrico favorecen la diseccin de las adherencias que si no son por endometriosis, ni se trata de una enfermedad evolutiva plvica aguda o subaguda, suelen ser fciles de extirpar sobre todo si son de origen clamidisico. Las partes desperitonizadas deben recubrirse con antiadherentes, pueden ser suturadas o como mnimo, deben dejarse cubiertas por Ringer lactato hasta su reabsorcin. La ciruga a cielo abierto no supone ninguna ventaja si se dispone de un instrumental de microciruga endoscpica. Este instrumental es imprescindible y de poco coste. Fimbrioplastias. La diseccin microquirrgica de la ampolla tubrica y la opcional seccin del anillo peritoneal que provoca la fimosis del pabelln requieren buen pulso y hbito, pero es factible realizarlo por va laparoscpica. Si debemos hacer una eversin de los bordes, la sutura con monofilamento irreabsorbible de 5-6 , es difcil y requiere experiencia, ya que debe ser intracorprea. El empleo de un lser de CO2
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desfocalizado simplifica la eversin de los bordes al retraer el peritoneo que recubre el extremo distal de la ampolla. Salpingoneostomosis. La dificultad quirrgica de las salpingoneostomas no es superior a la fimbrioplastia y por va endoscpica no es ms compleja que sta. Si lo comentamos separadamente es que no est plenamente establecido que mujeres que responderan a una FIV est indicada, dado el bajo porcentaje de xitos. Sobre todo si excluimos los obtenidos en casos muy seleccionados que son poco demostrativos de la realidad que acude a nuestras consultas. El estudio salpingoscpico demuestra que la mayora de las trompas a las que se les debe efectuar una salpingoneostoma tienen un endosalpinx afectado, incapaz, la mayora de veces, de cumplir su misin. Anastomosis tubo-tubrica. Esta tcnica quirrgica se aplica, casi con exclusividad, en los casos de desesterilizaciones, siempre que la porcin lesionada sea pequea o sea que haya sido esterilizada con clips o anillos. Si se ha efectuado un Pomeroy o una electrocoagulacin tubrica es posible que las porciones sanas sean extremadamente cortas y que la anastomosis deba ser istmoampular y la trompa resultante ser inferior a 4 cm. Actualmente la va laparotmica es la ms empleada, ya que las suturas con monofilamento irreabsorbible de 5-7-8 y el pequeo calibre de la trompa a este nivel requiere magnificaciones de mayor nmero de aumentos que los que proporciona el laparoscopio; por esto, es preferible emplear un microscopio operatorio. Adems, la colocacin de los puntos en la muscularis y en la serosa tubrica, si se hace por endoscopia, requiere un entrenamiento mximo reservado, por el momento,- a unos pocos cirujanos a nivel mundial. El tiempo quirrgico es muy largo, sin duda, mayor que el de una laparotoma. Pero los resultados son alentadores, incluso cuando se simplifica la tcnica a la colocacin de un solo punto en el meso y otro en la porcin antimesentrica. Desobstruccin tubrica proximal. Abandonada por ineficaz la implantacin tubouterina, la
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anastomosis tubo-tubrica intramural queda reservada a las obstrucciones proximales con integridad del resto del endosalpinx. Es importante diagnosticar que la obstruccin sea orgnica, por tanto es imprescindible una cateterizacin tubrica selectiva por va histeroscpica con control laparoscpico o radiogrfico, que excluya los frecuentes espasmos tubricos a ese nivel. Tambin debemos excluir los plipos a ese nivel que deben ser extirpados por va histeroscpica. Cuando la lesin es orgnica cabe la posibilidad de probar una desobstruccin por canulacin tubrica con catter rgido por va transhisteroscpica. Los resultados son controvertidos. La ciruga de la anastomosis tubo-tubrica intramural es preferible por va laparotmica, pero los resultados son claramente inferiores a la FIV. D. Histeroscopia quirrgica La ciruga de la cavidad endometrial en reproduccin no admite dudas. Toda ella debe hacerse por histeroscopia. Metroplastia. La metroplastia de Bret-Palmer, mal llamada de Tompkins, o la de Jones, que corrigen el septo uterino por laparotoma han dejado paso a la septlisis por histeroscopia, bien sea con electrociruga, lser de contacto o tijeras. Las ventajas de la va endoscpica unidas a la ausencia de sutura del miometrio hacen de esta ciruga una tcnica totalmente obsoleta. Slo la ciruga del tero bicorne, cuando est indicada, debe realizarse a cielo abierto, mediante la tcnica de Strassmann. Nosotros no la practicamos ya que no hemos tenido a lo largo de 30 aos, ninguna indicacin de aborto habitual por tero bicorne. Liberacin de adherencias intrauterinas. Desde siempre la liberacin de adherencias intrauterinas se haca por va transcervical. La histerotoma transfndica ha sido excepcional. La histeroscopia quirrgica con tijeras ha permitido mejorar sensiblemente esta tcnica quirrgica, aunque los resultados siguen siendo mediocres en oclusiones cavitarias totales, por la fibrosis que se produce. Miomectomas y polipectomas. La miomectoma cuando el mioma es intracavitario (tipos 0
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y I) debe realizarse por va histeroscpica. Cuando es intramural en ms del 50% de su volumen, puede hacerse por va endoscpica en uno o en dos tiempos o asociando la laparoscopia. En funcin del tamao del mioma puede estar indicada la laparotoma. La polipectoma siempre debe realizarse por va histeroscpica.
La ciruga de la cavidad uterina: septlisis, lisis de adherencias, polipectomas, etc. no tienen ninguna indicacin laparotmica.
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CONCLUSIONES Est actualmente obsoleta la laparotoma en ciruga reproductora? No... pero est en franca regresin. La miomectoma debe prodigarse en esterilidad e infertilidad. La va endoscpica favorece este incremento. La ciruga de la endometriosis, incluso en las formas mnimas y leves, tiene un papel preponderante: la laparoscopia permite sistematizarla durante la laparoscopia diagnstica. Los endometriomas de ms de 3 cm deben ser resecados, no slo evacuados. La va de eleccin es la laparoscopia. La endometriosis pelviana extragenital puede ser la nica indicacin de la laparotoma en este campo. La salpingoovarilisis debe efectuarse siempre por va laparoscpica. La fimbrioplastia puede hacerse por va endoscpica. La salpingoneostoma tambin si es que est indicada. La anastomosis tubo-tubrica intramural debe hacerse por va laparotmica en casos muy seleccionados; en el resto de las obstrucciones proximales debe pasarse el caso a FIV. La desesterilizacin tubrica en casos seleccionados puede hacerse por laparotoma, aunque la laparoscopia ha demostrado que tambin compite en este campo, pero es la FIV la indicacin ms frecuente. La va endoscpica, en ginecologa, es ya mayoritaria frente a la laparotmica. En ciruga reproductiva la laparotoma debera ser excepcional.
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Regulacin central de la funcin gonadal

J. Calaf
El eje gonadal es el nico que no mantiene su actividad durante toda la vida. La naturaleza circunscribe la capacidad reproductiva, cuyo nico inters es la continuidad de la especie, al perodo en el que el individuo dispone de la plenitud de sus recursos. Los limites de la vida reproductiva se establecen en la pubertad y el climaterio. Los sistemas de regulacin que determinan la activacin o interrupcin de esta funcin son completamente distintos y, sin embargo, tienen una racionalidad intrnseca. El desarrollo puberal es la consecuencia de un proceso de maduracin que enva sus mensajes al sistema hipotlamo hipofisario poniendo de manifiesto que se ha alcanzado un nivel suficiente para llevar a cabo satisfactoriamente un embarazo. El climaterio, por el contrario, se relaciona con un proceso que, como el envejecimiento, est estrechamente ligado al paso del tiempo: el agotamiento del depsito de celulas germinales del ovario. Otra caracteristica peculiar del eje reproductivo es su capacidad de adaptar su operatividad a las circunstancias ambientales. El nacimiento de un nuevo miembro de la especie implica la necesidad de obtener recursos para su supervivencia en la vida extrauterina. Por ello existen mecanismos de bloqueo o regresion de la capacidad reproductiva cuando la situacin ambiental es desfavorable. Esto se valora a traves de indicadores muy directos, como la masa corporal, y de otros indirectos como el ejercicio (como una necesidad de
movilizacin geogrfica a la busca de nuevas fuentes de alimentacin) o la agresin ambiental o estrs.
EL CONTROL HIPOTALMICO La informacin sobre la situacin corporal y ambiental se adquiere a travs del sistema nervioso central. Para que se produzca la puesta en marcha del eje gonadal es necesario un proceso de decodificacin entre los sistemas nervioso y hormonal. Ello tiene lugar mediante las clulas neuroendocrinas que comparten las capacidades de reconocer y emitir mensajes hormonales y neurotransmisores. En el ncleo arcuato, en la eminencia media se localizan la mayoria de neuronas productoras de un decapptido denominado GnRH o LH-RH (del ingls Hormona Liberadora de Gonadotrofinas o de LH). Esta sustancia se fabrica en el citoplasma cercano al ncleo y migra a lo largo de los microtbulos que se disponen en los axones hasta las terminaciones dendrticas que desembocan cerca de los capilares del sistema vascular hipotlamo hipofisario. La GnRH tiene una vida media muy corta y este corto circuito vascular la protege de una rpida degredacin enzimtica en el torrente circulatorio y permite la transmisin rpida de informacion entre hipotlamo e hipfisis. El sistema nervioso controla la actividad de las neuronas secretoras de GnRH a traves de la accin
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de los neurotransmisores. A pesar de que los sistemas de regulacin son complejos los neurotransmisores mas significativos en el control del hipotalamo reproductor son los del sistema dopaminrgico-noradrenergico (metabolizadores de la tirosina) y los del sistema serotoninrgico (metabolizadores del triptfano). Los pptidos derivados de la metabolizacion de la pro-opiomelanocortina, especialmente las endorfinas, que vehicularian los estmulos negativos relacionados con el estrs, ya que constituyen el eslabn comn entre este eje y el adrenal. La activacin puberal de este sistema es tambin compleja y probablemente dependiente de varios procesos que actuan sincrnicamente. Desde los estudios de Frisch se conoca la vinculacin entre el peso corporal, la proporcin de masa magra y adiposa y la aparicin del desarrollo puberal. Recientemente ha aumentado de forma exponencial nuestra informacin sobre la leptina, una hormona producida por los adipocitos y cuya administracin en el animal de investigacin es capaz de revertir los efectos negativos del ayuno sobre la actividad del eje reproductivo. Aunque no se han detectado incrementos francos en los niveles circulantes de leptina coincidiendo con la activacin del eje gonadal en humanos el aumento en la actividad de esta hormona a nivel hipotalamico podra ser la consecuencia de una disminucin de los niveles circulantes de su protena de transporte, lo que dara lugar a un incremento de su biodisponibilidad.
ta transitoria en la actividad de las clulas gonadotropas de la hipfisis. Knobil, en estudios ya clsicos en primates a los que se haba destruido el ncleo arcuato, demostr que la pulsatilidad del mensaje hipotalmico era imprescindible para una funcin adecuada de la respuesta gonadotropa. Ello es la consecuencia de los mecanismos de regulacin negativa y desensibilizacin. La fijacion de la molcula de GnRH a su receptor da lugar a un proceso de agregacin de los receptores que estan ocupados y la creacin de invaginaciones que finalmente se internalizan en el citoplasma de la clula gonadotropa. La ausencia temporal de los receptores de la superficie celular disminuye su capacidad para recibir el mensaje hormonal y neutraliza temporalmente la capacidad de secrecin. Este proceso de regulacin fisiolgica ha sido aprovechado para bloquear terapeuticamente la funcin gonadotropa. Los anlogos agonistas son sustancias que evitan la degradacin enzimtica y aumentan la afinidad por el receptor al que permanecen fijado durante mas tiempo. Con ello se induce una desensibilizacion de larga duracion de las clulas hipofisarias.
LA SECRECIN PULSATIL DE GNRH La GnRH circula por los axones y es liberada en las terminaciones de las clulas neuroendocrinas de forma pulstil. Esta actividad intermitente de las clulas del ncleo arcuato se mantiene en condiciones experimentales y no se conocen con exactitud sus mecanismos de control. La experiencia clnica ha puesto de manifiesto su importancia en la regulacion de la respuesta hipofisaria. En el momento en el que se dispuso de GnRH sinttica se pudo comprobar que su administracion crnica tan solo produca una respues24
SECRECIN DE GONADOTROFINAS Uno de los procesos mas fascinantes de la regulacion de la funcion gonadal femenina es la forma como un mensaje nico, la secrecion de GnRH se convierte en un mensaje cualitativa y cuantitativamente dual: la secrecion en cantidades adecuadas de dos gonadotrofinas con funciones biolgicas distintas: FSH u hormona estimulante de los folculos y LH u hormona luteinizante. Este proceso se explica mediante tres elementos clave: el mensaje cronobiolgico implcito en la frecuencia de los pulsos de GnRH del hipotlamo, La existencia de genes distintos que codifican para la sntesis celular de las subunidades a y b Lh y FSH y, finalmente la modulacion que ejercen sobre la actividad de estos genes sustancias de origen gonadal como los esteroides gonadales o las proteinas del sistema activina-inhibina. En los estudios realizados por Knobil se comprob que la secrecin de las clulas gonadotro-
J. Calaf
pas de la hipfisis deprivada de control hipotalmico se modificaba en funcin de la frecuencia de los pulsos de GnRH sinttica que se administraban exogenamente. Cuando los intervalos entre pulsos son de aproximadamente una hora se recupera la secrecin de ambas gonadotrofinasa concentraciones similares con una ligera ventaja para la LH. Sin embargo si el intervalo entre pulsos se prolonga los niveles descienden y se produce una cantidad relativamente superior de FSH. Este fenmeno tan solo puede explicarse si la secrecin de las subunidades implicadas en el proceso esta regulada de forma independiente. En la actualidad se han identificado genes, aparentemente nicos, responsables de la sntesis de la subunidad comn a y para las subunidades b de LH y FSH a diferencia de la gonadotrofina corinica que esta regulada por un conjunto de varios genes situados en la cercana de los que codifican para la secrecin de LH. De esta forma se comprende la posibilidad de aadir a la subunidad comun cantidades relativamente distintas de subunidad b ya sea LH o FSH y modificar con ello las concentraciones de estas hormonas en la circulacin. Teniendo en cuenta que el objetivo de la secrecin hipofisaria, como indica su nombre de gonadotropa, es modular la funcin gonadal, aparece como altamente racional que la informacion que la regula tenga su origen en el ovario. El sistema inhibina- activina se basa en la combinacion de tres subunidades de carcter proteico segregadas por las clulas de la granulosa: a, bA y bB. La combinacion de la subunidad a con cualquiera de las b da lugar las distintas formas de inhibina, sustancias que inhiben la secrecion gonadotropa de FSH mientras que la combinacion de dos formas de b(AA o AB) resultan en la produccin de activina o FRP (FSH releasing protein). La cantidad de estas sustancias producida por la gnada depende en cada momento de la situacion de las dos subglndulas activas a lo largo del ciclo. Estudios moleculares han demostrado que el RNA mensajero precursor de la subunidad a es mucho mas abundante y presente que los de las subunidades b por lo que la secrecion de inhibida de alguno de
los dos tipos esta garantizada a lo largo del ciclo. La cantidad relativa de las subunidades b constiuir un modulador fino de la secrecion de gonadotrofinas. De forma similar la respuesta de todo el sistema es distinta dependiendo de la impregnacion de esteroides gonadales. Los niveles de estrogenos influyen sobre la actividad de los genes que codifican para la sntesis de las subunidades de gonadotrofinas a nivel hipofisario pero tambien sobre los procesos de circulacin intracelular de los grnulos de secrecin y sobre el propio proceso de exocitosis o secrecin. Todo ello cristaliza en un sistema de regulacin en el que, de forma nica en la endocrinologa humana coexisten mecanismos de retroalimentacin positivos y negativos.
MECANISMOS DE RETROINFORMACIN El sistema que se establece entre el bloque hipotlamo hipofisario y el ovario tiende, como en otros sistemas hormonales al equilibrio. Sin embargo este equilibrio es imposible debido a la beligerancia del ovario como gnada, que lo hace radicalmente distinto de otros efectores perifericos de la hipfisis como el testculo y que se describe con detalle en el prximo captulo. Un descenso importante en los niveles de estrgenos circulantes da lugar a una secrecin elevada de gonadotrofinas,especialmente FSH. Esto puede observarse en la castracin y en la menopausia. Inversamente,el incremento de estrgenos circulantes bien sea por su administracin o por el desarrollo folicular, reduce los niveles circulantes de gonadotrofinas. Esta regulacinnespecular se denomina de retroinformacin o feed back negativo y su activacion al final de cada ciclo es esencial para aumentar la produccin de FSH y LH y favorecer los procesos que en el proximo captulo se describirn como de reclutamiento y seleccin. Durante la vida reproductiva y la post menopausia el mecanismo de feed-back negativo se encuentra continuamente activado. El incremento progresivo de los niveles de estradiol provoca un aumento de la capacidad de las clulas gonadotropas al favorecer la sntesis y limi25
tar la secrecin. Llega un momento en el que los depsitos celulares son tan abundantes que cada pulso de GnRH da lugar a una liberacin masiva de las gonadotrofinas segregadas, especialmente LH pero tambin en menor cantidad FSH.que se traduce en un incremento brusco e importante de las concentraciones circulantes conocido como pick ovulatorio.Este mecanismo en el que los estmulos perifricos crecientes den lugar a una respuesta hipofisaria aguda y positiva se denominan de feed-back positivo. A diferencia del negativo solo esta activo de forma puntual, cuando lo permite el estado de impregnacin o cebamiento de las clulas gonadotropas hipofisarias.
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Desarrollo folicular y ovulacin

J. Balasch
RESUMEN DEL CICLO Y SU REGULACIN Al final de cada ciclo se produce la involucin del cuerpo lteo lo cual implica una cada importante de los niveles de estrgenos y progesterona. Esta disminucin de la secrecin de esteroides ovricos tienen un efecto feed-back positivo sobre los centros hipotlamo-hipofisarios de manera que se produce el caracterstico incremento de los niveles de FSH en la primera mitad de la fase folicular. Este aumento de la secrecin de FSH recatar la cohorte de folculos que el ovario ha puesto autnomamente en marcha impidiendo que evolucionen hacia la atresia. Uno de estos folculos se erigir en dominante a travs de un proceso progresivo de crecimiento y maduracin y en el que intervienen mecanismos an no bien conocidos pero que implican posiblemente a los receptores para la FSH, as como la secrecin de reguladores no esteroideos de tipo peptdico por estas mismas clulas. El incremento progresivo de la secrecin de estradiol por este folculo en crecimiento hace que se produzca un feed-back negativo sobre la hipfisis, observndose una disminucin de los niveles circulantes de FSH en la segunda mitad de la fase folicular. El folculo dominante prosigue su crecimiento a pesar de esta disminucin de la FSH plasmtica gracias a su mayor concentracin de receptores para esta hormona y a fenmenos de regulacin intrafolicular todava no bien establecidos. Cuando llega a la fase de madurez (folcu-
lo de Graaf) el folculo secreta gran cantidad de estradiol, el pico preovulatorio de esta hormona, lo cual acta en forma de feed-back positivo sobre la hipfisis que libera el pico de LH y FSH desencadenante de la ovulacin. Tras la extrusin del ovocito por la accin del pico de estas gonadotrofinas, el remanente del folculo se transforma en el cuerpo lteo por la accin luteinizante de la LH. El principal producto de secrecin del cuerpo lteo es la progesterona, hormona con efecto feed-back negativo sobre la hipfisis, lo que junto a los niveles medio-altos de estradiol que secreta tambin la estructura lutenica, implican una accin de retroalimentacin negativa sobre el eje hipotlamo-hipofisario que explica la existencia de unos niveles circulantes de FSH y LH an ms bajos en fase lutenica que en fase folicular. Con todo, ya hemos dicho que a pesar de la autonoma y capacidad de autorregulacin de su vida media que tiene el cuerpo lteo, esos mnimos niveles de LH son necesarios dada la accin luteotrfica de esta gonadotrofina. Al involucionar el cuerpo lteo se produce el cese de esta produccin esteroidea, desaparece el efecto feed-back negativo sobre la hipfisis, se elevan de nuevo los niveles de FSH que rescatarn una nueva oleada de folculos lanzados al crecimiento por el ovario y se inicia un nuevo ciclo. Esta elevacin interciclo de la FSH (en realidad se inicia ya al final de la fase ltea del ciclo anterior cuando comienza a declinar la secrecin esteroidea del cuerpo lteo) es fundamental para una foli27
Desarrollo folicular y ovulacin
culognesis adecuada. Cuando este estmulo de la FSH no es el adecuado fracasar el proceso de maduracin folicular y/o la ovulacin o, aunque sta se produzca, el cuerpo lteo puede ser deficiente en su funcionalismo. Aunque la secuencia anterior describe los eventos ms o menos concatenados que tienen lugar a lo largo de un ciclo genital de la mujer, qu es lo que hace que esto se repita peridicamente, cada 28 das en condiciones ideales? En otras palabras, qu es lo que produce la ciclicidad del ciclo? Hace tan slo algunos aos se aceptaba que era el hipotlamo el verdadero rgano rector del ciclo que a forma de reloj biolgico mandara peridicamente impulsos a la hipfisis que desencadenaran la serie de fenmenos descrita. En el momento actual se acepta que es el ovario el elemento fundamental capaz de regular el ciclo genital de la mujer gracias a las variaciones de su produccin estrognica que modula la liberacin hipofisaria de gonadotrofinas. En otras palabras, no existe ningn otro mecanismo inherente a la hipfisis, excepto el aumento de su sensibilidad a los estrgenos a mitad de ciclo, que explique las considerables variaciones existentes en la secrecin de gonadotrofinas durante el ciclo menstrual. Dado que el ovario es la fuente de los fluctuantes niveles estrognicos, debe ser considerado como el centro regulador primario. Y es que la autonoma ovrica en la puesta en marcha del desarrollo folicular, su capacidad para influir sobre la secrecin de gonadotrofinas hipofisarias a travs de los feedback esteroideos y de los pptidos no esteroideos, el probable papel de estos ltimos en el proceso de maduracin y seleccin folicular, y la autonoma funcional del cuerpo lteo, justifican plenamente el concepto de reloj pelviano del ciclo genital que se aplica a la gnada femenina.
PAPEL DE LAS GONADOTROFINAS EN EL CONTROL DEL CRECIMIENTO Y DESARROLLO FOLICULAR Aunque el resumen anterior incluye los conceptos bsicos aceptados de forma ms o menos general y que permiten explicar el ciclo de la mujer y su
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regulacin, existen algunos puntos por aclarar y/o en controversia al respecto. As, por ejemplo, uno de los aspectos que ms ha evolucionado tanto en su fisiologa como en las posibilidades de intervencin farmacolgica y que es centro del mayor inters en la actualidad, es el del papel relativo de las gonadotrofinas (FSH y LH) en la foliculognesis. Durante aos, la teora de las dos clulas, dos gonadotrofinas ha constituido el paradigma de nuestros conocimientos en este sentido. De acuerdo con ello, la LH estimula la produccin de andrgenos en la teca, andrgenos que son aromatizados a estrgenos en la granulosa bajo el estmulo de la FSH. Adems, segn estos conceptos clsicos, el microambiente estrognico existente en el folculo sera fundamental para la proliferacin de la capa granulosa, el crecimiento del folculo y la supervivencia del ovocito. Todas estas ideas han impregnado la literatura sobre la endocrinologa ovrica y la fisiopatologa y teraputica de la disfuncin ovulatoria a lo largo de los aos, pero en la actualidad est en revisin tanto el papel atribuido a los elevados niveles estrognicos intrafoliculares en la foliculognesis, como la importancia relativa de la FSH y de la LH en el crecimiento y diferenciacin de las clulas de la granulosa. La reciente posibilidad de empleo de FSH recombinante en mujeres carentes de niveles de gonadotrofinas endgenas (dficit aislados de gonadotrofinas, pacientes afectas de sndrome de Kallman), ha permitido comprobar que la FSH por s sola y, por tanto, con unos niveles nfimos de estradiol, es capaz de inducir el desarrollo folicular. Ello ha llevado a cuestionar el papel de la LH en la foliculognesis. Pero en los pocos casos en que se ha investigado este proceso, las mujeres eran voluntarias o estaban sometidas a induccin de la ovulacin por lo que desconocemos la calidad del ovocito en estos casos. Estudios muy preliminares en pacientes de estas caractersticas pero que son sometidas a fecundacin in vitro, permiten comprobar que si bien la FSH es la hormona fundamental implicada en el crecimiento del folculo y en parte en su diferenciacin funcional, la LH es fundamental para lograr la maduracin completa del folculo/ovocito, lo cual viene a corroborar los estudios in vitro previos que apoyan tal
J. Balasch
postulado. La LH y no los estrgenos parecera jugar el papel fundamental dado que en mujeres con defectos enzimticos congnitos que les imposibilita la sntesis estrognica se ha conseguido inducir el desarrollo folicular, la fecundacin in vitro y se ha logrado el embarazo con preparacin endometrial inducida exgenamente. Niveles mnimos de LH son pues necesarios para la foliculognesis, mientras que niveles demasiado elevados pueden resultar deletreos para la calidad del ovocito y, en definitiva, para el proceso reproductivo. El mnimo nivel de liberacin hipofisaria de LH a lo largo de la mayora del ciclo ovrico y que permite la existencia de un pico de LH desencadenante de la ovulacin en el momento oportuno, es el resultado de la accin de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) y su neutralizacin por el factor atenuante del pico de gonadotrofinas (GnSAF). Se discute en el momento actual acerca de la naturaleza de este factor inhibidor. Mientras que para algunos se trata de la inhibina, para otros es una protena que comparte algunas actividades biolgicas con la inhibina, pero es diferente de sta y de la activina.
2. Balasch J, Vanrell JA. Los nuevos conceptos sobre el ciclo ovrico. Clin Invest Gin Obst 1992;19:429438. 3. Hodgen GD. Biological basis of follicle growth. Hum Reprod 1989;4:37-46. 4. Chappel SC, Howles C. Reevaluation of the roles of luteinizing hormone and follicle-stimulating hormone in the ovulatory process. Hum Reprod 1991;6:1206-1212. 5. Hillier SG. Current concepts of the roles of follicle stimualting hormone and luteinizing hormone in folliculogenesis. Hum Reprod 1994;9:188-191. 6. Hillier SG. Gonadotrophin control of follicular function. Horm Res 1995;43:216-223. 7. Schoot DC y cols. Human recombinant follicle-stimulating hormone induces growth of preovulatory follicles without concomitant increase in androgen and estrogen biosynthesis in a woman with isolated gonadotropin deficiency. JCEM 1992;74:14711473. 8. Zeleznik AJ, Hillier SG. The ovary: Endocrine function. In: HIllier SG y cols. Scientific Essentials of Reproductive Medicine. WB Saunders, London, 1996; p. 132-146.
BIBLIOGRAFA
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Fisiopatologa de la menopausia
A. Cabero
INTRODUCCIN Entendemos por menopausia la edad en la que tiene lugar la ltima menstruacin que en nuestro ambiente sobreviene a los 47 aos con un rango de 40-56a. Representa el final de la fase activa reproductora en la mujer y no es un fenmeno que tenga lugar de forma abrupta sino que, por el contrario, la menopausia es un signo visible de un proceso de mayor mbito al que denominamos climaterio, que se define como la fase de la vida de la mujer en la que se agota la capacidad reproductiva y que se extiende desde aproximadamente unos dos aos antes de la menopausia hasta 1015 aos depus.
La terapia hormonal sustitutiva tiene un papel importante en el tratamiento del sndrome climatrico y de las alteraciones especficas como la osteoporosis
HECHOS CONTROVERTIDOS Parece ms que probable que la THS previene la enfermedad cardiovascular en la mujer No existe acuerdo en la influencia del hipoestrogenismo sobre la incidencia de las demencias, especialmente la enfer. de Alzheimer Queda por determinar la exacta relacin entre la THS de larga duracin y sus efectos sobre el riesgo de cncer de mama.
HECHOS INCUESTIONABLES El climaterio no debe considerarse como una enfermedad, si bien es cierto que en esta fase de la vida existe propensin a la aparicin de un conjunto de transtornos provocados por el hipoestrogenismo La edad de la menopausia no depende de la edad de la menarqua sino del reservorio inicial de folculos ovricos La fase perimenopusica implica un riesgo de alteraciones endometriales debido a las variaciones hormonales que configuran un cuadro de hiperestrogenismo relativo La osteoporosis postmenopusica est ligada al hipoestrogenismo
DISCUSIN El perodo postmenopusico, o fase la vida despus de la ltima menstruacin, tiene una duracin media de 25 aos, duracin que realza la importancia de este perodo de la vida. La palabra menopausia est de moda en nuestra sociedad, hecho que ha permitido aflorar una serie de inquietudes y temores que casi toda mujer experimenta alguna vez en su vida al llegar a la menopausia. Pero, porqu este inters por la menopausia?. En realidad, al llegar a la edad tpica, algunas mujeres experimentan una serie de transtornos relacionados con las hormonas sexuales, que hoy dia sabemos pueden tener consecuencias negativas a
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largo plazo. Llamamos sndrome climatrico al conjunto de sntomas y signos que ocurren en casi el 80% de pacientes que se hallan en climaterio, y que est originado por el descenso progresivo de los niveles plasmticos de estradiol. Involucra a varios aparatos y sistemas, siendo el aparato genitourinario, vascular y aparato locomotor los de mayor afectacin. Se ha cuantificado de manera precisa la alta prevalencia de fracturas seas -fmur, carpo, columna vertebral- observada en la sexta y sptima dcada de la vida que puede atribuirse a la prdida de masa sea secundaria al hiopoestrogenismo. Tambin se ha constatado el aumento en la frecuencia de isquemia e infartos de miocardio en la mujer postmenopusica, muy probablemente ligada a los efectos negativos el hipoestrogenisno sobre la regulacin del flujo vascular. Fisiopatologa de la menopausia La actividad ovulatoria normal del ovario implica una destruccin cclica de un determinado nmero de folculos que no consiguen madurar y se atresian. Estos folculos provienen de la dotacin ovrica disponible ya al nacimiento pues como se sabe, las oogonias primitivas tienen una capacidad limitada de divisin celular, que solo tiene lugar durante la vida intrauterina. En la pubertad se inicia la actividad cclica ovulatoria aunque ello no signifique que la atresia folicular se inicie tambin en este momento, pues durante la vida intrauterina existe una gran prdida de folculos por atresia que se contina en la infancia. Por lo tanto, este pool folicular est sometido a un desgaste continuo, suficiente como para llegar al agotamiento hacia la quinta dcada de la vida. Este desgaste continuo implica, por otro lado, que la edad de la menopausia -es decir, cuando llega el final de la actividad folicular- no depende en realidad de la edad de la menarquia sino que est en funcin de la dotacin folicular inicial. Por ello, al llegar a los 50, aos la actividad de los ovarios disminuye en forma ms o menos rpida hasta que finalmente la produccin de vulos desaparece y con ella la produccin de estradiol. Clnicamente, la mujer detecta este agotamiento
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TABLA I
NIVELES DE GONADOTROFINAS Y ESTEROIDES EN

MENOPAUSIA
N FSH (U/L) LH (U/L) E2 (pg/ml) A4 (ng/ml) T (pg/ml) 27 27 27 26 21
MEAN 51,96 34,75 17,30 1,37 1,35
STDEV 16,43 12,56 6,12 0,41 0,34
del ovario por la aparicin de alteraciones en el ritmo de sangrados vaginales hasta que desaparecen de forma definitiva. Es la menopausia. La desaparicin de las menstruaciones es, as, la consecuencia directa del fin de la actividad ovulatoria ovrica. Los cambios corporales que se inician alrededor de la menopausia son la consecuencia de la alteracin inicial y posterior cese del funcionalismo ovrico (agotamiento folicular), con la consecuente cada de los niveles de estradiol perifrico. En efecto, a medida que disminuye la cantidad de folculos restantes ovricos, disminuye tambin la produccin de inhibina, hecho que provoca un descenso medio de los niveles de FSH. Al aumentar los niveles de esta gonadotrofina, se acelera el proceso del crecimiento folicular y disminuye, as, la longitud de la fase folicular, lo que explica el paulatino acortamiento de los ciclos observado en la premenopausia. Este hipoestrogenismo, ms o menos agudo, origina cambios degenerativos a nivel del aparato reproductor pero tambin tiene una influencia importante en el resto de la economa. El declinar progresivo de la actividad folicular tiene un indicador preciso en los niveles de FSH. Al cesar la produccin de estradiol, los niveles de ambas gonadotrofinas se disparan en plasma como expresin de la prdida de la retroalimentacin negativa ejercida a nivel hipofisario, sobrepasando el nivel de las 40 UI/L, que se configura como el diagnstico hormonal de la menopausia. La actividad hormonal estrognica no desaparece por completo despus de la menopausia. En efecto, en la tabla I se indican los valores de
A. Cabero
Suprarrenal Ovario
Precursores Andrognicos Aromatasa
Adipocito
Estrona Estradiol
Hgado
Figura 1. Conversin perifrica de estrgenos.
estradiol, androstendiona y testosterona de un grupo de mujeres postmenopusicas. Puede observarse que si bien existe una disminucin marcada en los niveles de estradiol, androstendiona y testosterona se reducen aproximadamente a la mitad. La estrona perifrica aunque no se sintetiza empero, en el ovario -pues ya se ha comentado que no existe actividad folicular y, por ende, valores de aromatas suficientes para la sntesis de estrgenos a partir de los andrgenos (Fig. 1), proviene de la conversin perifrica de los precursores andrognicos -androstendiona y testosterona de origen suprarrenal y ovrico-, gracias a la aromatasa existente en hgado y en el adipocito del tejido graso. Es evidente que la concentracin final depende de la cantidad de tejido graso existente y explica la razn de la obesidad como factor de riesgo del adenocarcinoma de endometrio, a la par que constituye un factor beneficioso en relacin a la aparicin de la osteoporosis pues ya se ha comentado su relacin con el hipoestrogenismo. Por este motivo, en la perimenopusica puede aparecer un estado de hiperestrogenismo relativo -por falta de accin progesternica secundaria a la anovulacin ms o menos ocasional de este perodo- que permite explicar la mayor frecuencia de alteraciones endometriales de tipo hiperplsico observada en este perodo con aparicin de metrorragias persistentes. Esta variaciones en el tenor hormonal explicarn las diferencias observadas en la clnica postmenopusica y debern tenerse en cuenta en el momento de la planificacin del tratamiento. Ya se ha comentado que como consecuencia
del hipoestrogenismo se produce la amenorrea, como signo distintivo de la menopausia. En segundo lugar, al mismo tiempo que desaparece la menstruacin, aparecen alteraciones a veces muy importantes que afectan la propia vida social: Nos referimos a la aparicin de las denominada sofocaciones, golpes de calor que tpicamente se originan en el abdomen o el trax e irrumpen sbitamente en la cara, seguidas de una sudoracin abundante que empapa a la paciente. Adems, existe irritabilidad, adormecimiento de las manos, insomnio, falta de concentracin cefaleas, dolores musculares, y otras alteraciones menos frecuentes. Este conjunto de alteraciones se denomina sndrome climatrico. Precisamente es la disminucin de los niveles de estradiol la que provoca el sndrome climatrico. Con lo dicho hasta ahora, ya se puede adivinar que la disminucin de la cantidad de estradiol en la sangre (hipoestrogenismo) es la causa de los transtornos postmenopusicos antes comentados. Esta falta de hormonas tiene otras implicaciones aparte del sndrome climatrico. En efecto, la importancia que ha adquirido la menopausia en los ltimos aos deriva de las consecuencias negativas que el dficit hormonal de la postmenopausia puede provocar sobre el aparato gnito-urinario, el hueso y el sistema cardiocirculatorio. En relacin al aparato gnito-urinario, todos los tejidos genitales dependen de la accin de los estrgenos y, por tanto, la falta de estradiol provoca la atrofia genital, que en algunas pacientes se manifiesta por la presencia de picor y escozor vaginal, disminucin del flujo vaginal y molestias urinarias. Desde el punto de vista seo, se ha comprobado el aumento de fracturas seas -fmur, mueca, columna vertebral- en la sexta y sptima dcada de la vida. Se sabe que estas fracturas estn relacionadas con la prdida de calcio que sobreviene despus de la menopausia. La osteoporosis, que as se define esta prdida de calcio que experimenta el hueso, aumenta de forma importante en los aos inmediatos a la postmenopausia y es el resultado de la desaparicin de hueso debido a la falta de estrgenos. Se calcula que casi la cuarta parte de las mujeres de edad superior a
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65a presentan una compresin de la mdula espinal secundaria a los aplastamientos y/o fracturas vertebrales producidos por estos cambios osteoporticos. Aparte de los efectos sobre el hueso, sabemos tambin que la falta de hormonas en la sangre puede aumentar las posibilidades de padecer una enfermedad cardiovascular, ya sea el infarto de miocardio los accidentes vasculares cerebrales. En efecto, se ha constatado que la desaparicin de los estrgenos que ocurre despus de la menopausia origina, en algunos casos, una alteracin en el metabolismo de las grasas (colesterol) y disminuye adems, de forma directa, el dimetro de las arterias. Esto determina que un tipo de colesterol (la denominada fraccin LDL) se deposite en las paredes de las arterias y obstaculize el paso de la sangre hacia los rganos. Esta reduccin del dimetro de las arterias puede provocar embolias cerebrales o ataques al corazn. Evidentemente, este riesgo se incrementa en la mujer postmenopusica fumadora con otros factores de riesgo como la diabetes, la hipertensin, la obesidad la propia menopausia que sobreviene antes de tiempo. Este riesgo supera la importancia social de la osteoporosis, pues no se puede olvidar que la patologa cardiovascular es la primera causa de mortalidad de las mujeres por encima de los 65 aos. Menopausia precoz La menopausia puede ocurrir a cualquier edad. Antes de los 40 aos corresponde al cuadro de menopausia precoz (5%), en el que existe una prdida prematura de oocitos con el consecuente cuadro de hipoestrogenismo que se presenta con la sintomatologa climatrica muy agravada. Esta desaparicin prematura de la accin estrognica
tiene graves consecuencias en caso de no ser tratada. Cuando tiene lugar en paciente muy jvenes debe efectuarse una comprobacin de la desaparicin de los oocitos pues tiene importancia en relacin al futuro generativo de la paciente. Existen varias causas etiolgicas, aparte la quirrgica por extirpacin de las gnadas, de menopausia precoz, entre ellas las de tipo autoinmune - de creciente importancia por la mejora en los mtodos de deteccin de los anticuerpos antiovario-, anomalas cromosmicas la presencia de causa txicas o infecciosas.
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Endocrinologa: Amenorreas
Protocolo diagnstico de las amenorreas de la mujer en edad adulta

A. Cabero
INTRODUCCIN Las alteraciones menstruales son una de las causas ms frecuentes de las consultas ginecolgicas en la actualidad. Debido a ello, es importante que efectuemos un diagnstico etiolgico ya que si bien es cierto que la mayora de las veces, la causa radicar en una alteracin del sistema reproductor, no hay que olvidar que la amenorrea tambin se presenta en situaciones de enfermedad grave consuntiva. En esta leccin, se exponen los mtodos utilizados para el diagnstico etiolgico de la amenorrea, siguiendo un algoritmo diagnstico fcil de realizar en la clnica.
po de amenorrea debemos esperar antes de iniciar el protocolo de estudio. La postura ms comn considera 6 meses como aceptable para el estudio. La conducta ms adecuada para el diagnstico diferencial de las causas de fallo prematuro del ovario y evitar, en lo posible, la prctica de pruebas cruentas. La dificultad existente en el diagnstico diferencial entre el verdadero sndrome de Kallman y las causas hipofisarias de ausencia de respuesta al GnRH.
PUNTOS INDISCUTIBLES La amenorrea se presenta en tres estados fisiolgicos en la mujer: el embarazo, la lactancia, y la menopausia. En edad frtil siempre debemos descartar la presencia de embarazo. Debemos efectuar siempre que se pueda, un diagnstico etiolgico, ya que de l depende la instauracin de la terapia ms adecuada. La protocolizacin mejora la asistencia de dichas pacientes, as como reduce los costos del diagnstico.
PUNTOS DISCUTIBLES/ CONTROVERTIDOS Existe cierta controversia sobre cunto tiem-
PROTOCOLO DIAGNSTICO Delante de una amenorrea en la mujer frtil lo primero que hay que descartar es la presencia de un embarazo y para ello solicitaremos una determinacin de HCG, as como la prctica de una ecografa vaginal. Una vez descartado el embarazo, debemos esforzarnos en seguir un procedimiento diagnstico ordenado, efectuando una anamnesis detallada para la bsqueda de procesos especficos que pueden estar asociados a la amenorrea: prdida de peso importante, ejercicio fsico de competicin, alteraciones psicolgicas, obesidad, aparicin de hirsutismo, acn, intervenciones a nivel del aparato genital o a nivel del sistema nervioso central, tratamientos radioterpicos o quimioterpicos, etc. Una vez terminada la anam37
Protocolo diagnstico de las amenorreas de la mujer en edad adulta
nesis, en la exploracin fsica buscaremos la expresin biolgica de las alteraciones hormonales, anomalias del crecimiento, presencia de hirsutismo, acantosis nigricans, presencia o no de galactorrea, etc. La exploracin vaginal nos permite observar las caractersticas del moco cervical y el trofismo de la mucosa vaginal y la presencia de tero y/o masas anexiales. Como resultado de la historia clnica, puede llegarse a un diagnstico de presuncin, pero resulta necesario verificar el diagnstico con exploraciones complementarias: Importante remarcar que dichas pruebas han de solicitarse de forma sistematizada y coherente, intentando reducir los costos. En este sentido se propone el siguiente esquema: Como primer paso solicitamos una determinacin de PRL, debido a la alta frecuencia de presentacin de los estados hiperprolactinmicos y amenorrea. La presencia o no de galactorrea no es un buen criterio discriminatorio para detectar una hiperprolactinemia, pues entre un 30 a un 50 % de los casos es negativa y,a su vez, numerosas galactorreas presentan cifras normales de prolactina. Las hiperprolactinemias estn clasificadas en cuatro grupos: a) Yatrognicas, b) Reflejas, c) Idiopticas o funcionales y d) Tumorales. Las hiperprolactinemias yatrognicas son las ms frecuentes y su importancia debe relejarse en la anamnesis, investigando sobre el tipo de medicacin habitual en la paciente. Si no se identifica una causa farmacolgica, el motivo ms frecuente suele ser una causa refleja y las causas ms frecuentes son la presencia de cicatrices dolorosas (postmastectomia), fracturas costales, quemaduras o herpes zoster. Si ambas eventualidades se han descartado, debe solicitarse un estudio hormonal encaminado a valorar el resto de lneas celulares hipofisarias, solicitando: TSH, GH, y cortisol. Si todo ello es normal y persiste una PRL alta deber pasarse al estudio radiolgico de la silla turca, mediante RNM o TAC, dicho estudio puede ser totalmente normal y hallarnos delante de una hiperprolactinemia idioptica, o puede evidenciarnos que nos encontramos delante de una tumoracin hipofisaria, la tumoracin ms fre38
cuente es el prolactinoma o adenoma productor de prolactina. En las pacientes normoprolactinmicas el siguiente paso es saber el grado de impregnacin estrognica. Para ello disponemos de un test clnico que se basa en la transformacin secretora de un endometrio previamente estimulado y proliferado por los estrgenos de produccin endgena. Habitualmente se administra un gestgeno sinttico durante 5 das. Posteriormente, entre los 3 y 8 das de haber administrado los gestgenos debe producirse una metrorragia por deprivacin. Cuando es positiva, nos encontramos ante un punto final del proceso y se cataloga como amenorrea por retroalimentacin anmala, tpicamente el denominado sindrome de ovarios poliqusticos. Si no se produce la deprivacin, nos hallamos ante la disyuntiva de una falta de actividad ovrica e hipoestrogenismo, o bien, de un obstculo a la salida de la sangre pr alteraciones del conducto genital. Para diferenciar estos dos grupos, se practica un test de estro-progestagenos administrados durante 21 das. Si tampoco se produce la deprivacin, entonces nos hallamos amte un fallo del conducto genital de malformaciones uterinas que obstaculizan o impiden la salida de la sangre. Si existe deprivacin, entonces nos hallamos ante un estado hipoestrognico, con dfict de funcionalismo ovrico. Si los estrgenos estn anormalmente bajos solo cabe pensar en dos posibilidades: a) El ovario carece de folculos que pudan responder al estmulo gonadotropo. b) El ovario es normal pero el estmulo gonadotropo no existe. Para discernir estas dos posibilidades, deberemos recurrir a la determinacin de las gonadotrofinas. As, un valor elevado de FSH en plasma(por encima de 40U/L) debe hacer pensar en una incapacidad de respuesta del ovario al estmulo central y catalogamos el caso de insuficiencia ovrica, lo que obliga a un estudio minucioso del factor ovrico. Pero si la paciente presenta valores de FSH normales o bajos, debemos pensar que el problema se encuentra a nivel central. Para diferenciar un problema hipotalmico del nivel hipofisario, el clnico tiene la posibilidad de realizar el test de GnRH con impregnacin previa. Se trata de asegurar la llegada a la adenohipfisis de una can-
A. Cabero
tidad adecuada de GnRH por via general capaz de estimular la poblacin de clulas gonadotropas, previamente impregnadas de estradiol. La respuesta positiva al estmulo con GnRH (doblndose lo valores de LH en comparacin al basal), indica la integridad hipofisaria y catalogamos el caso como amenorreaa hipotalmica. La falta de respuesta hipofisaria debe orientarnos a la bsqueda de patologas ea este nivel y, por tanto, debe efectuarse un estudio de funcin hipofisaria (megatest), especialmente dirigido a descartar la presencia de una tumoracin a este nivel. Con este protocolo, por tanto, podemos fijar el nivel de alteracin responsable de la amenorrea. Cabe aadir que, de forma paralela, deberemos pedir otras pruebas complementarias que completen el estudio del caso. Nos referimos, por ejemplo, a la determinacin del cariotipo, el estudio de otras funciones glandulares como la tiroidea o a la prctica de una laparoscopia en casos de sospecha de patologa tero/ovrica.
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Amenorrea de causa hipotlamo-hipofisaria

J.J. Espins
El primer indicador de normalidad del ciclo ovulatorio es la regularidad del ciclo, de forma que una mujer con patrn menstrual regular (como indicador de funcionalismo ovrico) es en principio ovuladora; por el contrario, una alteracin mantenida en cualquiera de los niveles del eje hipotlamo-hipfiso-ovrico producir un trastorno del ciclo menstrual, y por tanto de la fertilidad, manifestndose clnicamente como ataxia menstrual (ciclos <25 das o >35 das) o amenorrea. No slo por la interferencia sobre la funcin reproductora, sino por la morbilidad que conlleva la ausencia de menstruacin mantenida, se impone la necesidad de una clasificacin diagnstica que permita la reposicin teraputica especfica en funcin de la etiologa.
AMENORREAS DE ORIGEN HIPOTALMICO La amenorrea de origen hipotalmico se origina por una alteracin en la sntesis y/o secrecin de GnRH, por una dificultad en el acceso desde el hipotlamo hasta la hipfisis o finalmente por una insensibilidad hipofisaria al estmulo de la GnRH. Todo ello se traducir en una incapacidad para estimular la sntesis y liberacin de gonadotrofinas. Una forma de clasificar las amenorreas hipotalmicas se basa en la integridad anatmica del hipotlamo, siendo las amenorreas de causa org-
nica aquellas en las que las estructuras responsables de la sntesis, vehiculacin o recepcin de la seal de la GnRH estn comprometidas. En cambio, las amenorreas funcionales obedecen al bloqueo del ncleo arcuato similar al que se produce en periodo prepuberal, en respuesta al estrs, ejercicio fsico y modificacin en los hbitos alimentarios. Dentro de las amenorreas orgnicas, las formas ms frecuentes son las congnitas que clnicamente suelen caracterizarse por amenorrea primaria en la mujer y ausencia de desarrollo puberal o hipogonadismo en el varn. Segn los niveles de alteracin se pueden distinguir desde un defecto en la migracin de las neuronas productoras de GnRH (lo que en la actualidad se conoce como Sndrome de Kallmann)(SK), hasta alteraciones en su sntesis (relacionadas con el gen que codifica para la GnRH) o en la capacidad de respuesta hipofisaria a la GnRH por ausencia de receptores especficos, situaciones estas ltimas encuadradas dentro del trmino genrico de hipogonadismos hipogonadotropos idiopticos (HHI). La incidencia aproximada del sndrome de Kallmann es de 1 de cada 10.000 a 86.000 individuos, siendo la relacin varones/mujeres de 2,3/1 a 3,9/1. En principio se pens que la enfermedad se transmita de forma recesiva y ligada al cromosoma X El gen responsable, KAL o KALIG 1, fue aislado en la regin pseudoautosmica del brazo corto del cromosoma X
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(Xp22.3). Sin embargo, no se han demostrado mutaciones del gen KAL en mujeres por lo que podran existir otras formas de herencia monosmica dominante o recesiva o mutaciones de los fragmentos de KAL no codificados. El gen KAL codifica una protena extracelular aminoglicosilada, la anosmina 1 del tipo de adhesin celular (N-CAM) coparticipe en el proceso de migracin de las neuronas de GnRH por lo que su ausencia de lugar a alteraciones en su proceso de migracin a travs de los nervios vomeronasal, olfatorio y terminal asocindos una hipoplasia o agenesia de bulbos y surcos olfatorios. Asimismo este gen se expresa en la mdula espinal, las clulas de Purkinje del cerebelo, los ncleos oculomotores y las clulas mesenquimales (faciales, vasculares y del meso/metanefros). Las pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo (HH) de origen congnito sin anosmia son en la actualidad catalogadas como casos idiopticos. El defecto se podra encontrar en los genes que codifican para la GnRH localizado en el cromosoma 8 (8p21-8p11.2) o para su receptor en la clula hipofisaria. Existe una cepa de ratones (hipogonadales o hpg) en los que la deleccin de este gen se acompaa de un hipogonadismo. Este modelo animal no ha podido ser corroborado en el humano ya que hasta ahora no se han apreciado delecciones, polimorfismos o mutaciones puntuales. Las anomalas genticamente predeterminadas del receptor se han detectado mutaciones en un 2,2% de todos los casos y hasta en un 7,1% de las familias con una mujer afecta. Bsicamente se han descrito dos tipos de defectos heterozigticos: el primero que limita la capacidad de unin de la GnRH a su receptor y el segundo, en el que mantenindose la capacidad de unin existe un fallo postreceptor con disminucin de la actividad fosfolipasa C de manera que se requieren 10 veces ms cantidad de GnRH para producir el 50% del mximo incremento del IP3. Entre las anomalas adquiridas se encuentran cualquier lesin que afecte a la zona del ncleo arcuato o a sus vas eferentes como los procesos infecciosos del SNC (meningitis tuberculosa, abs42
cesos de la base, etc.), traumatismos craneoenceflicos o lesiones tumorales (disgerminomas, gliomas, meningiomas, craneofaringiomas). La presencia de granulomas sobre el tallo o regin hipofisaria presentes en enfermedades sistmicas (sarcoidosis, histiocitosis X, hemocromatosis), irradiacin o ciruga previa sobre esta zona, pueden comportar lesiones que limiten la produccin de GnRH, bien por destruccin directa o indirectamente por compresin del sistema de comunicacin. Los defectos hipotalmicos orgnicos se manifiestan clnicamente en forma de amenorrea primaria (bsicamente los de origen gentico) o secundaria. En ambos casos existe una anovulacin hipoestrognica, con una afectacin de aquellas estructuras dependientes del metabolismo estrognico y una alteracin de la funcin reproductora. En los HH de base gentica existe una gran variedad fenotpica aunque suelen presentar un hbito eunucoide con predominio de las extremidades por la fusin tarda de los cartlagos de crecimiento. El tero suele ser hipoplsico y las gnadas pequeas con numerosos folculos primordiales y primarios. En el SK la anosmia es un sntoma acompaante caracterstico pero inconstante en su presentacin y por otra parte, no siempre es total, ya que son posibles vas accesorias de olfacin a travs de ramas del glosofarngeo. Otras manifestaciones son las malformaciones de la lnea media como labio leporino con fisura palatina, la catarata bilateral, la implantacin baja de los pabellones auriculares y anomalas ureterales al igual que la ceguera para los colores y las malformaciones esquelticas. En los casos adquiridos al fallo reproductivo se asocia el fallo de otras lneas endocrinas, signos de hipertensin endocraneal o alteraciones sensoriales. Cuando existe compromiso vascular en el sistema portal, puede aparecer hiperprolactinemia por limitacin del acceso dopaminrgico a las clulas lactotropas, o diabetes inspida cuando la afectacin de la zona posterior del tallo dificulta el acceso de ADH a la neurohipfisis. Las amenorreas hipotalmicas funcionales son consecuencia de agresiones externas de tipo ps-
J.J. Espins
quico, fsico o nutricional. Fisiopatolgicamente comparten un elemento comn: la limitacin en la actividad pulstil del ncleo arcuato. El factor liberador de corticosteroides suprime la actividad elctrica del generador de pulso hipotalmico disminuyendo la pulsatilidad del GnRH y los niveles circulantes de LH. Esta accin parece estar mediada a travs de los opiceos endgenos y es independiente del hipercortisolismo. Lo ms probable es que el mecanismo de bloqueo, sea ms complejo y multifactorial. Se han descrito tres situaciones que de forma aislada o superponindose pueden dar lugar a un HH funcional: la perdida de peso, el ejercicio fsico y los factores psicgenos. La perdida de peso, independientemente de la causa se acompaa de retraso puberal, menarquia tarda y amenorrea en especial si el componente adiposo de la masa corporal total desciende por debajo del 20%. El metabolismo energtico juega un papel determinante tanto si su reduccin se deriva de la restriccin alimentaria o del incremento del gasto. Entre los mecanismos responsables se ha sealado el papel del tejido graso como aromatizador de andrgenos a estrgenos y la posibilidad de que en caso de falta de tejido adiposo los estrgenos se metabolizaran preferentemente a catecolestrgenos en vez de hacerlo a estriol, potenciando el control dopaminrgico de la secrecin de GnRH. Tambin se ha observado una correlacin entre la prctica de ejercicio fsico, un retraso en la edad de la menarquia y la incidencia de trastornos menstruales y amenorrea. La incidencia de estas alteraciones es tambin variable dependiendo del tipo de deporte practicado (ms en deportes sobre tierra y al aire libre) y de las caractersticas individuales. Para un mismo deporte existe una buena correlacin entre la cantidad absoluta de ejercicio realizado y la gravedad de la disfuncin menstrual. Tambin existe una relacin con el momento en que se inici el deporte ya que un inicio precoz no slo conlleva un retraso puberal sino que la incidencia de amenorrea secundaria es tambin ms alta. En ocasiones no existe un aporte diettico adecuado para el esfuerzo fsico que se realiza. De
hecho, cuando se compensa la ingesta calrica con relacin al gasto se restablecen los ciclos menstruales independientemente de la cantidad de ejercicio fsico realizado. Sin embargo, el aporte calrico no constituye el nico factor ya que en los perodos que el ejercicio se interrumpe se recupera la funcin menstrual. Tambin debe considerarse el efecto relevante de la tensin emocional cuando se trata de participantes en alta competicin. Algunos casos de amenorrea hipotalmica aparecen en relacin con formas depresivas larvadas que reflejan un conflicto con el medio. Se trata de jvenes que se enfrentan a situaciones conflictivas personales, familiares y laborales o estudiantiles. Aparentemente estn bien acopladas al ambiente y no son conscientes de su estado. La paciente tpica es una adolescente de nivel socioeconmico medio o alto que adems de su horario acadmico o laboral ocupa su tiempo libre con mltiples actividades en las que adems trata de destacar. Suele acompaar una sentido bajo de autoestima y la sensacin personal de una falta de control sobre las mltiples actividades desarrolladas. En un mbito subclnico suelen quedar los trastornos dietticos. La anorexia nerviosa constituye un grado avanzado de amenorrea hipotalmica. Su incidencia ha aumentado mucho (1 de cada 150 a 500 mujeres), especialmente entre las adolescentes. Se considera que el 50% de pacientes con anorexia nerviosa desarrollan procesos bulmicos siendo en estos casos ms patente la ansiedad y la depresin. Tambin es caracterstico un deseo de mantener una esttica corporal correspondiente a un estado prepuberal con el objeto de eludir la feminidad. Los casos graves se acompaan de hipocaliemia, hipoalbuminemia, anemia que puede llegar a la pancitopenia e hipercolesterolemia y las alteraciones del sistema inmunitario. Un 50% presentan diferentes grados de diabetes inspida como consecuencia de una disfuncin hipotalmica en la regulacin de la vasopresina. En concordancia con los estados de bajo gasto metablico hay un aumento de la sensibilidad a la insulina y una reduccin de las concentraciones de glucosa e insulina. El estado hipoestrognico que acompaa tanto
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a las formas congnitas como a las funcionales repercute negativamente sobre la masa sea y favorece la aparicin de fracturas (tanto las espontaneas como las postraumticas). El principal factor condicionante de la osteoporosis es el dficit hormonal a las que se ha de asociar la malnutricin y el escaso aporte energtico, el hipercortisolismo, el hiperparatiroidismo secundario a la baja ingesta de calcio y vitamina D y/o los niveles subptimos de IGF 1. Se aprecian diferencias significativas en la densidad mineral sea a partir de los 4-6 meses de amenorrea. Estas diferencias se acentan si el inicio de la amenorrea es precoz (cercano a la menarquia), el peso es bajo o se acompaa de hipercortisolismo o bajas concentraciones de andrgenos. El hueso travecular ante una situacin de dficit hormonal ser el primero el ms precoz y mayormente afectado.
AMENORREAS DE ORIGEN HIPOFISARIO La hiperprolactinemia constituye una de las alteraciones del eje neuro-endocrino ms comn en la vida reproductiva de la mujer. La clasificacin de las hiperprolactinemias permite distinguir cinco grupos: la etiologa ms frecuente es la yatrognica. Es secundaria a la ingesta de sustancias farmacolgicas que alteran el sistema de regulacin negativo que ejerce la dopamina. En la prctica pueden dividirse en dos grupos: los preparados que actan a nivel hipotalmico interfiriendo la sntesis y la liberacin de dopamina o disminuyendo sus reservas y los frmacos que actan sobre la hipfisis bloqueando la fijacin al receptor de la dopamina o alterando los mecanismos postreceptor. La hiperprolactinemia refleja se produce como consecuencia de un estmulo anmalo del arco reflejo que existe entre la mama y la hipfisis y que es vehiculado por las vas neuronales aferentes de la mdula espinal. Activan este reflejo las lesiones torcicas, las cicatrices dolorosas postciruga mamaria, las fracturas costales con lesin de los nervios intercostales, el herpes zoster, las quemaduras o las lesiones medulares. El hipotiroidismo primario se asocia en un 1044
40% de los casos a hiperprolactinemia en la mayora de los casos leve. Se ha atribuido al efecto estimulador que tendra la TRH sobre las clulas lactotropas que gozaran de una sensibilidad superior. Otras causas de hiperprolactinemia son las enfermedades hepticas avanzadas, las enfermedades renales que requieren dilisis, la insuficiencia adrenal, el estrs crnico, el atletismo de alta competicin o los estados hiperandrognicos (sndrome del ovario poliqustico o formas parciales de hiperplasia suprarrenal congnita). El trmino de hiperprolactinemia idioptica se utiliza cuando se han descartado todas las etiologas conocidas. Se cree que ms de un 50% de estos casos corresponden a pequeos prolactinomas que no pueden ser identificados con los mtodos de diagnstico habituales. Los adenomas productores de PRL son las tumoraciones ms frecuentes de la hipfisis constituyendo entre un 30-40% de todos los adenomas hipofisarios intervenidos quirrgicamente o el 40% de todos los detectados de forma accidental tras autopsia. En su gnesis se han involucrado las alteraciones del genoma que originaran mutaciones clnicas celulares (proto-oncogenes activados que modificaran los procesos de fosforilacin, transmisin va GTPasas y/o transcripcin del DNA, demostrndose en prolactinomas mutaciones puntuales de ras, c-fos o hst o delecciones en los genes supresores de tumores) junto a factores promotores y/o facilitadores (disminucin del tono dopaminrgico o una sensibilidad menor a la dopamina debido a una disminucin del nmero y/o la afinidad de los receptores D2-dopaminrgicos). Los adenomas productores suelen ser tumoraciones benignas de crecimiento lento que en sus orgenes estaran constituidas por una zona de hiperplasia focal que ms tarde evolucionara a un microprolactinoma (adenomas de un dimetro inferior a 10 mm) y finalmente a un macroprolactinoma. En slo un 7% de los prolactinomas se aprecia una progresin. En casos muy excepcionales existe un comportamiento agresivo con crecimiento rpido e invasin de estructuras vecinas. Durante la gestacin en un 5% de pacientes se aprecia un aumento del volumen del microade-
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noma y en un 40% de estos casos se acompaar de sintomatologa clnica. Para los macroadenomas el crecimiento tumoral sintomtico se apreciar en un 15 a un 35% de todos los casos. Clsicamente la hiperprolactinemia se ha identificado con la existencia de amenorrea y galactorrea. Las alteraciones del ciclo menstrual son el sntoma ms frecuente. Cuando se asocian a galactorrea hasta en un 80-90% de los casos la PRL est elevada. Existe una buena correlacin entre el tamao tumoral, el grado de hiperprolactinemia y la severidad de las alteraciones menstruales. PRL inferiores a 30-40 ng/ml suelen cursar con ciclos ovulatorios y menstruaciones regulares. A medida que aumentan las concentraciones de PRL se evidencian desde insuficiencias lutenicas hasta la anovulacin. Ello se traduce clnicamente en oligomenorrea y/o amenorrea. La anovulacin es consecuencia de una alteracin del eje central con niveles bajos de gonadotrofinas junto a una inversin del cociente LH/FSH. La galactorrea que suele ser bilateral y multiorificial se presenta en un 30-45% de los casos. El hipoestrogenismo se acompaa a largo plazo de un descenso en la densidad mineral sea. La osteopenia y/o la osteoporosis son equiparables a las inducidas por otras amenorreas de origen central como las asociadas al estrs o al ejercicio. En muy pocos casos el comportamiento de la tumoracin es agresivo aprecindose un crecimiento local acelerado. El efecto masa del adenoma puede dar lugar a cefaleas en un 50-75% de las pacientes sin que exista una correlacin clara con el tamao del tumor o su extensin suprasellar. Las cefaleas, que se suelen localizar en zonas frontales, orbitales y temporales con sensacin de embotamiento se deben a una compresin del diafragma sellar. Cuando existe extensin suprasellar son caractersticas las alteraciones visuales por compresin del quiasma ptico (hemianopsia bitemporal, parlisis de los pares craneales III y IV), la hidrocefalia, la rinorrea de lquido cefalorraquideo y la disfuncin hipotalmica. Otra consecuencia rara del efecto masa es el panhipopituitarismo con afectacin en grado variable de todas las lneas hipofisarias.
Los tumores productores de GH son el 20-35% de los tumores hipofisarios. Se producen como consecuencia de anomalas intrnsecas de las clulas hipofisarias secundaria a mutaciones en las protenas Gs, alteraciones en los genes supresores de tumores junto a un control hipotalmico anmalo (hiperproduccin de GH-RH, regulacin anormal de los receptores de GH-RH en la clula somatotropa y/o alteraciones postreceptor). La acromegalia es una enfermedad con una reducida prevalencia que afecta a 1 de cada 15 a 25.000 individuos distribuyndose de forma equitativa entre ambos sexos. Las pacientes afectas de acromegalia presentan una mortalidad entre 2 y 3 veces superior. Las principales causas que gravan la mortalidad son las enfermedades cardiovasculares (en especial los accidentes cerebrovasculares) y las respiratorias. Las alteraciones ms significativas sobre el sistema reproductivo son las alteraciones menstruales (amenorrea u oligomenorrea) afectando a un 70-75% de las pacientes. Existe una relacin directa entre las concentraciones de GH, el volumen de la silla turca y la severidad de las alteraciones menstruales. Un 10% de casos presentan galactorrea, incluso con concentraciones normales de prolactina. Tambin se ha descrito la asociacin de acromegalia y anovulacin hiperandrognica (hirsutismo, acn y ovarios poliqusticos) siendo frecuente en estos casos el hiperinsulinismo, la insulinoresistencia y la acantosis nigricans. El estmulo de la GH sobre los rganos reproductivos induce una hipertrofia de los mismos, pero slo si se mantiene indemne el estmulo gonadotropo, ya que en caso contrario se produce una atrofia progresiva. En las pacientes con ciclos menstruales regulares es posible la gestacin sin que existan evidencias de un incremento de la morbimortalidad feto-materna. En algunos casos se ha descrito un empeoramiento ms pronunciado de la sintomatologa clnica de la madre probablemente como consecuencia de la sobreexposicin a IGF 1 de origen placentario. El efecto masa del adenoma puede dar lugar a cefaleas en un 50-75% de las pacientes que se suelen localizar en zonas frontales, orbitales y temporales
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con sensacin de embotamiento se deben a una compresin del diafragma sellar. Cuando existe extensin suprasellar son caractersticas las alteraciones visuales por compresin del quiasma ptico (hemianopsia bitemporal, parlisis de los pares craneales III y IV), la hidrocefalia, la rinorrea de liquido cefalorraquideo y la disfuncin hipotalmica. Otra consecuencia del efecto masa es el panhipopituitarismo con afectacin en grado variable de todas las lneas hipofisarias. Los tumores productores de TSH constituyen una entidad de escasa incidencia habindose descrito algo ms de un centenar lo que representa globalmente entre un 1% y un 3% de todos los adenomas hipofisarios. La mayora de estas tumoraciones se localizan en una zona limitada de la parte anterior de la adenohipfisis. Los posibles factores etiolgicos son el hipotiroidismo de larga evolucin y la expansin clonal de clulas genticamente anormales. En la mayora de los casos que se han publicado las manifestaciones predominantes son los sntomas del hipertiroidismo y el bocio difuso. Se puede producir un crecimiento tumoral acelerado y sntomas locales derivados de la compresin tumoral (alteraciones visuales, hipertensin endocraneal, etc.). En un 22 y 10% de los casos estas tumoraciones producen simultneamente GH o PRL, respectivamente. Ello se traduce en la existencia de sntomas de acromegalia y/o en un sndrome de amenorrea-galactorrea. Los tumores productores de gonadotrofinas tiene una incidencia aproximada del 3.5 al 8%. La mayora producen dmeros de FSH inmunolgica y biolgicamente activa junto a ambas subunidades. Menos frecuente es la produccin de LH que suele acompaarse de concentraciones de testosterona elevada, FSH normal o baja y subunidad alfa elevada. Tambin existen tumoraciones que producen FSH y LH en las que los niveles esteroideos perifricos dependern de la cantidad de LH secretada. Ocasionalmente el nico marcador de estos adenomas es un incremento de la subunidad alfa. En estos casos las concentraciones de LH y FSH suelen ser normales o bajas, los esteroides son bajos y se acompaan de hipogo46
nadismo. Al igual que para el resto de adenomas hipofisarios no conocemos los factores etiolgicos existiendo un crecimiento celular anmalo independiente de la influencia hipotalmica y que afectara a un grupo limitado de clulas hipofisarias. En la mayora de mujeres existe una integridad del eje gonadal. Al carecer de sintomatologa endocrinolgica especfica la mayora de casos se diagnostican cuando son grandes tumoraciones y presentan signos de compresin suprasellar. Entre stos destacan las alteraciones visuales (defectos campimtricos), la parlisis de pares craneales, las nauseas y las cefaleas. Es caracterstica la asociacin a un hipogonadismo de origen ovrico de larga evolucin que probablemente est condicionado por la presencia de alteraciones de la glicosilacin de las gonadotrofinas o subunidades biolgicamente inactivas. Por ltimo, los adenomas no funcionantes son los que no presentan traduccin clnica o asintomticos. Las alteraciones genticas que inducen la transformacin de una clula progenitora nica parecen constituir el principal factor determinante. Sin embargo, existen otros factores somticoambientales que aunque no intervengan en el inicio si que promueven el posterior crecimiento tumoral. Se est investigado el papel autocrino y/o paracrino de determinados factores de crecimiento como el IGF 1, el EGF, el FGF o el TGF alfa y beta. Estos tumores no se manifiestan clnicamente hasta que alcanzan un gran tamao dando lugar a la compresin de estructuras neurolgicas prximas, del tallo hipofisario o incluso del resto del tejido hipofisario sano. Las manifestaciones visuales (hemianopsia bitemporal y progresiva perdida del campo central) son las ms prevalentes (un 70% de los casos). Le siguen las cefaleas y la diplopia con oftalmoplejia. Menos frecuentes son los cuadros de hipertensin endocraneal o la rinorrea de liquido cefalorraquideo. Las manifestaciones hormonales se presentan en un 60-80% de los casos. Dominan el hipogonadismo hipogonadotropo que se traduce en alteraciones menstruales y esterilidad (75-95%) a lo que contribuye la hiperprolactinemia por compresin del tallo hipofisario. De una magnitud
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similar es el dficit de GH. Menos frecuentes son el hipotiroidismo (20-80%) y la insuficiencia adrenal (35-60%) (46).
dollar RH y cols. Mutations in gonadotropin-releasing hormone receptor gene cause hypogonadotropic hypogonadism. Nature Gen 1998; 1814-5. 10. Mason AJ, Pitts SL, Nikolics K, Szonyi E, Wilcox JN y cols. A deletion truncating the gonadotropin-releasing hormone gene is responsible for hypogonadism in the hpg mouse. Science 1986; 234:1366-71. 11. McComb DJ, Ryan N, Horvath E, Kovacs K. Subclinical adenomas of the human pituitary. New light on old problems. Arch Pathol Lab Med 1983;107 (9):488-91. 12. Miller DC. Pathology of craniopharyngiomas: clinical import of pathological findings. Pediatr Neurosurg 1994;21(Suppl 1):11-7. 13. Molitch ME, Reichlin S. Hyperprolactinemic disorders. Dis Mon 1982;28(9):1-58. 14. Molitch ME, Russell EJ. The pituitary incidentaloma. Ann Intern Med 1990;112(12):925-31. 15. Renner U, Mojto J, Arzt E, Lange M, Stalla J, Muller OA, Stalla GK. Secretion of polypeptide growth factors by human nonfunctioning pituitary adenoma cells in culture. Neuroendocrinology 1993; 57(5):825-34. 16. Salvador J, Sopena M. Tumores hipofisarios no funcionantes. Endocrinologa 1996;43(10):350-61. 17. Scheithauer BW, Kovacs K, Randall RV, Horvath E, Laws ER Jr. Pathology of excessive production of growth hormone. J Clin Endocrinol Metab 1986; 15(3):655-81. 18. Schwanzel-Fukuda M, Jorgeson KL, Bergen HT y cols. Biology of normal luteinizing hormone-releasing hormone neurons during and after their migration from olfactory placode. Endocr Rev 1992; 13:623. 19. Seminara SB, Hayes FJ, Crowley WF. Gonadotropin-releasing hormone deficiency in the human
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Hiperandrogenismos
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INTRODUCCIN Definimos como andrgena aquella substancia que induce y mantiene la diferenciacin sexual, el desarrollo y la funcin del tracto genital masculino, as como los caracteres sexuales secundarios del varn. En la mujer normal se producen pequeas cantidades que inducen la aparicin de vello axilar y pubiano y estmulo de la libido, siendo fundamentalmente estas sustancias precursoras de otras. Hiperandrogenismo es, por tanto, una situacin patolgica en la que pueden encontrarse elevados los andrgenos por distintas causas. En la actualidad, un porcentaje considerable de mujeres presentan sintomatologa derivada de un estado hiperandrognico. Para estas pacientes el principal motivo de consulta y preocupacin suelen ser las manifestaciones cutneas (piel grasa, acn y/o hirsutismo). Sin embargo, el hiperandrogenismo tambin se asocia a otras alteraciones entre las que destacan la anovulacin (y en consecuencia, las alteraciones menstruales y la infertilidad), las alteraciones del metabolismo lipdico y/o el riesgo superior de cncer de endometrio. Las manifestaciones cutneas pueden ser consecuencia tanto de un aumento de la oferta de andrgenos como de una sensibilidad superior de los rganos diana a un estmulo andrognico normal. En el primer caso se incluyen: el aumento en la produccin ovrica y/o adrenal de andrgenos, las alteraciones en su transporte (por modificacin de
la protena portadora) y la disminucin de su metabolismo heptico y de su eliminacin. El segundo grupo lo constituiran las pacientes con un hirsutismo idioptico o perifrico. Un aspecto peculiar de los estados hiperandrognicos es que la mayora de los trastornos se presentan con un espectro clnico similar, y en consecuencia, se requieren marcadores especficos para cada etiologa.
CONSIDERACIONES BSICAS ACERCA DE LA FISIOLOGA DE LOS ANDRGENOS Sntesis Los andrgenos son molculas esteroides, cuyo ncleo bsico es el anillo ciclopentanoperhidrofenantreno, sintetizadas a partir del colesterol. Su biosntesis a partir del colesterol implica la participacin de enzimas que catalizan las diferentes actividades entre las que destacan la separacin, la hidroxilacin, la dehidrogenacin y la isomerizacin. En estos procesos estn comprometidos una familia de enzimas denominadas citocromos P450. Se denominan oxigenasas porque insertan oxgeno dentro de diferentes sustratos, y estn implicadas en los pasos de hidroxilacin y separacin de cadenas laterales. A pesar de ser parecidas, stas son especficas para cada compuesto y reaccin.
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Hiperandrogenismos
En la mujer normal los andrgenos se sintetizan en las clulas del estroma ovrico, en la corteza suprarrenal (en especial en la zona reticular) y en los rganos capaces de realizar la conversin perifrica de precursores esteroideos y/o andrgenos dbiles. Los principales tejidos implicados en la conversin perifrica de andrgenos son los tejidos adiposo, heptico y mamario. Aunque la va esteroidognica es comn al ovario y a la glndula adrenal, existen peculiaridades que hacen que el producto final sea diferente y especfico de cada glndula. En las suprarrenales, gracias al estmulo de la ACTH y a una mayor actividad de las enzimas de la va delta 5 se produce predominantemente dehidroepiandrosterona. En el ovario la va esteroidognica predominante es la delta 4 y el resultado es una mayor produccin de androstenodiona. La testosterona y la 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) tienen un origen mixto. En la gnada femenina la produccin de andrgenos est bajo el control de las gonadotrofinas. De acuerdo con la teora de las dos clulas-dos hormonas, la LH se unira a sus receptores especficos de la clula tecal dando lugar a la formacin de andrgenos, que seran aromatizados en la clula granulosa a estrgenos bajo el estmulo de la FSH. Aunque la produccin de andrgenos depende directamente del estmulo con LH, su accin est sometida al control de sustancias como la insulina, el IGF-1, y otros factores paracrinos que modulan su respuesta. En definitiva, cualquier alteracin (un exceso de LH, un defecto de FSH y/o un trastorno de los factores que modifican la respuesta a la LH) del equilibrio entre estas dos clulas podra dar lugar a un hiperandrogenismo. En este sentido puede jugar un papel el control hipotalmico de la hipfisis ya que regula la cantidad y calidad (pulsatilidad) de las gonadotrofinas. Transporte Un vez sintetizados y vertidos al plasma, los andrgenos circulan en forma libre en mnima cantidad (1%), siendo transportados en su mayor parte por una globulina de un peso molecular de 88.000 daltons, denominada SHBG (sex hor50
mone binding globulin), sintetizada por el hgado y cuyos niveles son modulados por la relacin estrgenos/andrgenos (los estrgenos estimulan su sntesis y los andrgenos producen el efecto contrario)(1). La importancia de la SHBG viene dada por su papel de reservorio de andrgenos, de forma que las oscilaciones en su nivel se traducen en variaciones de la fraccin libre, modulndose de esta forma la actividad de los mismos. En menor cantidad los andrgenos pueden ser transportados por la albmina. En la mujer frtil, la testosterona va unida en un 75% a la SHBG y en un 20% a la albmina, circulando libre nicamente el 1%, que es la verdaderamente activa. Mecanismo de accin La fraccin libre de los andrgenos atraviesa la membrana celular, pasando al citoplasma donde se une al receptor citoslico de alta afinidad, bien sea como testosterona, o tras su conversin intracelular en dihidrotestosterona (DHT), mediante la accin de la enzima 5--reductasa. Una vez formado el complejo andrgeno-receptor, ste pasa al ncleo donde promueve la formacin de un RNA mensajero, que pondr en marcha la sntesis de protenas para la funcin especfica de la clula diana. La mayor afinidad por el receptor andrognico la posee la DHT, pero debido a que se forma en los propios tejidos diana, la sensibilidad a los andrgenos depender de la concentracin de 5--reductasa presente en los mismos (p. ej., las clulas de la regin pbica tienen gran cantidad). El andrgeno fisiolgicamente ms potente es la testosterona y su metabolito 5--reducido, la DHT; los otros andrgenos, androstendiona, DHEA y DHEA-S son por s mismos menos potentes y se denominan andrgenos dbiles(2).
CAUSAS DE HIPERANDROGENISMO Para realizar una correcta evaluacin de los hiperandrogenismos, debemos conocer las causas responsables de los mismos.
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1. Farmacolgicas Es preciso distinguir los frmacos que provocan verdadero hirsutismo, bien sea porque tienen actividad andrognica como los anabolizantes, o por provocar un aumento de la sntesis endgena como el ACTH, de aquellos frmacos que provocan un aumento generalizado del crecimiento del pelo sin actividad andrognica, como la ciclosporina, difenilhidantohnas, diazxido, verapamil, penicilamina y minoxidil. 2. Ovricas 2.1. Hiperandrogenismo ovrico funcional (HOF) 2.1.1. Sndrome del ovario poliqustico (SOPQ) Constituye una de las causas ms frecuentes de hirsutismo. El SOPQ tiene una incidencia familiar y fue descrito inicialmente por Stein y Leventhal (obesidad, amenorrea, esterilidad, hirsutismo y aumento bilateral del tamao de los ovarios). Se trata de una alteracin heterognea de etiologa no bien conocida. Clnicamente es muy polimorfa y puede cursar con trastornos menstruales, grados variables de hirsutismo, virilizacin, o nicamente con anovulacin. Frecuentemente se asocia a obesidad, acantosis nigricans y resistencia a insulina. Las alteraciones hormonales caractersticas consisten en un aumento moderado de testosterona (T) y D4 androstenodiona (A); una relacin LH/ FSH superior a 3 e hiperestrogenismo, con aumento de la relacin estrona/estradiol. Ecogrficamente puede encontrarse un aumento bilateral del tamao de los ovarios y la existencia de pequeos quistes foliculares. El mecanismo patognico no est totalmente aclarado. Se ha comprobado que hay un aumento de la liberacin pulstil de LH-RH hipotalmico, secrecin anmala de LH y FSH hipofisarias y aumento de la produccin ovrica de andrgenos, sin que est claro el mecanismo primario que desencadena estas alteraciones(3). 2.1.2. Hipertecosis ovrica Se trata de una entidad clnica intermedia entre
los tumores ovricos secretores y el SOPQ, descrita, en 1943, como una lesin no neoplsica de ovario, caracterizada por islotes de clulas tecales luteinizadas en el estroma. Los andrgenos estn ms elevados que en el SOPQ, pudiendo a veces se difcil el diagnstico diferencial con un tumor ovrico(4). 2.2. Tumores ovricos productores de andrgenos Los tumores ovricos raramente producen andrgenos, siendo el ms frecuente el adrenoblastoma o tumor de clulas de Sertoli-Leydig, constituyendo el 1% de todos los tumores ovricos; suele presentarse en mujeres jvenes (20-40 aos) y generalmente son palpables. Los gonadoblastomas son tumores mixtos de rara aparicin. Suelen darse en gnadas disgenticas y son malignos en un 50% de los casos. Los tumores de la teca y de la granulosa producen generalmente estrgenos, aunque tambin pueden sintetizar andrgenos. Suelen presentarse tras la menopausia (50%) y son malignos en un 10-20% de los casos. En general se asocian a un cuadro clnico de virilizacin rpidamente progresiva, junto con niveles elevados de testosterona y androstenodiona. 3. Suprarrenales 3.1. Hiperandrogenismos suprarrenales funcionales 3.1.1. Hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) El bloqueo congnitamente determinado de alguno de los pasos descritos en la sntesis de esteroides suprarrenales conduce a un dficit distal de esteroides, incrementndose por feed-back positivo, la produccin de ACTH hipofisaria, que estimula la sntesis de precursores proximales al bloqueo. Hay tres dficit enzimticos que cursan con aumento de la produccin de andrgenos(5, 6): 3.1.1.l. Dficit de 21-hidroxilasa. Es el ms fre51
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cuente de los defectos enzimticos de la glndula suprarrenal (95%) y tambin una de las alteraciones congnitas ms habituales: l/5.000-15.000 nacidos vivos de raza blanca y l/10.800 en Espaa. De herencia autosmica recesiva, puede estar asociada a ciertos antgenos de histocompatibilidad. En las formas clsicas se produce un defecto de cortisol y mineralcorticoides y un exceso de precursores (pregnenolona, 17-OH-progesterona, DHEA, androstenodiona) que provocan en el feto femenino una virilizacin intrauterina (seudohermafroditismo femenino) y seudopubertad precoz, con aceleracin del crecimiento y macrogenitosoma, en el varn. En la forma pierde-sal, el grado de bloqueo de los mineralcorticoides es mayor, producindose un cuadro de insuficiencia suprarrenal aguda tras la segunda semana de vida. El diagnstico prenatal mediante la determinacin de 17-OH-progesterona en lquido amnitico y el tratamiento a la madre con glucocorticoides, evitara las alteraciones fetales descritas anteriormente. La forma de comienzo tardo es, junto con el SOPQ, la causa ms frecuente de hirsutismo. No provoca ninguna alteracin clnica hasta la pubertad, despus de la cual se producen alteraciones menstruales, grados variables de hirsutismo y ocasionalmente virilizacin. El diagnstico se realiza por confirmacin de niveles elevados de 17OH-progesterona basal o tras estmulo con ACTH, adems de por aumentos moderados de testosterona, androstenediona y DHEA. Hay una forma crptica, que cursa con las mismas alteraciones hormonales pero sin manifestaciones clnicas, presente en familiares. 3.1.1.2. Dficit de ll-b-hidroxilasa. El mecanismo patognico es el mismo del dficit de 21hidroxilasa, pero en estos casos existe elevacin de ll-desoxicortisol y de ll-desoxicorticosterona, que tiene actividad mineralcorticoide, cursando con un cuadro similar de virilizacin, pero pudiendo presentar hipertensin; habiendo, adems, una supresin de la aldosterona y de la actividad de renina plasmtica (PRA). Su frecuencia aproxi52
mada es del 5% de las hiperplasias suprarrenales congnitas. 3.1.1.3. Dficit de 3--ol-deshidrogenasa. De presentacin excepcional, cursa con virilizacin e insuficiencia suprarrenal aguda temprana. 3.2. Sndrome de Cushing El aumento de la produccin de andrgenos por las suprarrenales puede ser causa de hirsutismo como ocurre en el sndrome de ACTH ectpico y en la enfermedad de Cushing, 3.3. Tumores suprarrenales productores de andrgenos Los tumores suprarrenales virilizantes puros son extremadamente raros. Aproximadamente el 90% de ellos son benignos. Son casi siempre unilaterales y no palpables. Histolgicamente se han descrito adenomas, adenoma secretor puro de testosterona, adenoma-ganglioneuroma y los carcinomas. 4. Hiperprolactinemia La hiperprolactinemia puede producir hiperandrogenismo a travs de un estmulo de la sntesis de andrgenos de la glndula suprarrenal. Parece ser que la PRL estimula la corteza suprarrenal, con una elevacin del DHEA-S(7). Por contra, Rittmaster (1987)(8) niega la posibilidad de que la prolactina cause hirsutismo. Por contra, parece ser que en pacientes con SOPQ existe una cierta disminucin de la actividad dopaminrgica que se normaliza con la administracin de bromocriptina. Podemos encontrar hiperprolactinemia en el 20-30% de las mujeres con SOPQ. Parece que los estrgenos son responsables del aumento de las clulas lactotropas hipofisarias, y por lo tanto un estmulo estrognico crnico sera el responsable de niveles elevados de prolactina. 5. Obesidad En la obesidad puede haber un aumento del nivel de andrgenos originado por un incremento de la conversin perifrica en el tejido adiposo.
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Pero la obesidad puede ser tambin consecuencia de un aumento de la sensibilidad del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenal, que resultar en un exceso de cortisol, seguido de un aumento de la produccin andrognica. Estas alteraciones endocrinas pueden ser capaces de centralizar la grasa corporal en depsitos viscerales debido a la alta densidad de receptores esteroideos(9). 6. Hiperinsulinismo El hiperinsulinismo tambin ocasiona un estmulo de la produccin de andrgenos por el estroma ovrico. La causa de la resistencia a la insulina en el SOPQ es tambin desconocida. Dicha resistencia a la insulina est presente entre el 35 y 60% de las pacientes con SOPQ. Hay evidencias in vivo e in vitro acerca de que los niveles elevados de LH e insulina actuan sinrgicamente aumentando el tamao de los ovarios, la secrecin andrognica y en la formacin de quistes. Esta afirmacin respecto a la hiperinsulinemia viene avalada por: 1) mutaciones en el gen del receptor de insulina que causa severa hiperinsulinemia parece estar asociada con un hiperandrogenismo ovrico, 2) la insulina estimula la secrecin andrognica de la teca y el estroma ovrico y 3) en algunos modelos experimentales, la manipulacin de las concentraciones de insulina circulante, produce cambios en los andrgenos circulantes. Tras hallarse esta relacin surgi la duda de qu fenmeno era primario, si el hiperandrogenismo o la insulino-resistencia. Moghetti y cols.(10) encuentran que el tratamiento antiandrgeno revierte parcialmente la resistencia perifrica a la insulina relacionada con los hiperandrogenismos. El grupo de Dale y cols.(11) apreci que tras administrar un anlogo de la GnRH y suprimir los andrgenos persista la insulino-resistencia perifrica, por lo que poda concluirse que la resistencia perifrica a la insulina era primaria y estaba escasamente influenciada por los andrgenos. La hiperinsulinemia puede causar una disregulacin de la actividad del citocromo P450c17 . Moghetti y cols.(12) han sugerido la posibilidad de
que la insulina potencie la esteroidognesis dependiente de la estimulacin de la ACTH.
EVALUACIN DEL HIPERANDROGENISMO Ante una consulta por hiperandrogenismo,es indiscutible realizar una anamnesis correcta y exhaustiva encaminada a sospechar las causas que han llevado a la paciente a consultarnos. En la anamnesis deben investigarse: causas farmacolgicas, datos sobre historia familiar, fecha de inicio de los signos de hiperandrogenismo, gravedad de la progresin, historia menstrual, datos asociados (acn, cambios de voz, galactorrea) y sntomas provocados por un proceso ocupante de espacio. Una vez realizada la anamnesis, debemos practicar una exploracin fsica, buscando signos de hiperandrogenismo y virilizacin, as como presencia de masas abdominales, hipertensin arterial, fenotipo cushingoide, etc. En la exploracin deben valorarse el grado de hirsutismo mediante la clasificacin de Ferriman-Gallwey(13). As, una evolucin rpidamente progresiva, con virilizacin y palpacin de masa abdominal, sugiere neoplasia. La hipertensin arterial, una obesidad central y estras orientan hacia sndrome de Cushing. En la gran mayora de casos, el inicio se produce en la perimenarquia, lentamente progresivo, con leves trastornos menstruales y mnimos signos de virilizacin. El diagnstico diferencial se plantea habitualmente entre las causas funcionales ms comunes de hiperandrogenismo(14,15): ovario poliqustico, hiperplasia suprarrenal congnita de comienzo tardo e hiperandrogenismo funcional mixto ovrico-suprarrenal. Datos de laboratorio Ante un cuadro clnico compatible, el hiperandrogenismo se confirmar por la valoracin de los andrgenos plasmticos. Son muchas las determinaciones que pueden utilizarse, por lo que ser necesario seleccionar en cada caso, segn la impresin clnica, las que creamos ms adecuadas.
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Para estudiar la etiologa generalmente es necesario hacer diferentes determinaciones: l. Hormonas andrognicas: DHEA-S (de secrecin casi exclusivamente suprarrenal), T total y libre, androstenodiona, DHT (que nos informa sobre el metabolismo perifrico de los andrgenos). 2. Algunos de sus precursores o metabolitos como la 17-hidroxiprogesterona estn elevados sobre todo en la hiperplasia suprarrenal por dficit de 21-hidroxilasa. La determinacin srica debe realizarse entre las 7 y 9 de la maana (momento del pico mximo) encontrando valores superiores a 6 nmol/ o 200mg/dl(16). Los 17-cetosteroides en orina estn muy elevados en los tumores, menos en la hiperplasia suprarrenal virilizante, poco en el SOPQ y normales en los dems hirsutismos de origen ovrico. Su valor es muy limitado, salvo en estos casos, dado lo laborioso de su realizacin y su poca especificidad, son cada vez menos utilizados. 3. A veces es necesario determinar la globulina transportadora de hormonas esteroideas (SHBG) o la actividad 5--reductasa en cultivos de fibroblastos. 4. Puede precisarse hacer otras determinaciones hormonales como: cortisol y ACTH (si se sospecha una hiperplasia suprarrenal o un Cushing), LH y FSH (si se piensa en un sndrome del ovario poliqustico), PRL y hormonas tiroideas. Desde el punto de vista analtico hormonal, es bsico hacer determinacin inicial de testosterona y de DHEA-S. La existencia de cifras de testosterona total muy elevadas (> 200ng/dl o >11 nmol/l) orienta hacia proceso tumoral. Asimismo, la DHEA-S cuya secrecin es adrenal, cuyos niveles plasmticos superan los 7000 ng/ml orientan hacia un tumor de origen suprarrenal. En la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) nos podemos encontrar con cifras moderadamente elevadas de testosterona, con cifras elevadas de DHEA y 17-OHP. En casos dudosos, una respuesta exagerada de la 17-OHP al estmulo con ACTH, va a ser diagnstico.
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En el SOPQ, adems de cifras moderadamente elevadas de testosterona, vamos a encontrar androstendiona elevada, con una relacin LH/FSH > 3. Como ya se ha comentado, diferentes situaciones de hiperandrogenismo pueden cursar con una clnica o unos parmetros andrognicos basales similares. Por lo tanto, son necesarias pruebas dinmicas que permitan un diagnstico diferencial. La dependencia de ambos ejes, gonadal y adrenal, de distintas hormonas hipofisarias, facilita una manipulacin diferenciada de las dos fuentes hormonales. Se han propuesto varias pruebas dinmicas para intentar localizar el origen del hiperandrogenismo, tales como estimulacin suprarrenal con ACTH y supresin con dexametasona (slo deben responder los hiperandrogenismos de origen suprarrenal, excepto los tumores), y estimulacin ovrica con HCG y supresin con anlogos de la GnRH (si responde se pensar en el origen ovrico). Prueba de frenacin con GnRH: ya en 1983, Chang y cols.(17) administraron 100 g de D-Trp6Pro9-Net LHRH va subcutnea a 5 pacientes afectas de SOPQ y a 6 casos de endometriosis y se compararon los resultados con 8 mujeres castradas. Apreciaron una supresin de los esteroides ovricos hasta valores comparables a las mujeres ooforectomizadas. La administracin del anlogo de la GnRH no modific ni las concentraciones basales ni la respuesta a la ACTH de los esteroides adrenales. Los autores concluyeron que la supresin hipofisaria poda constituir un buen test para diferenciar los hiperandrogenismos ovricos de los adrenales. Con el test de frenacin suprarrenal con dexametasona se pretende evidenciar una normalizacin de los niveles de metabolitos andrognicos en aquellos casos en los que el hiperandrogenismo es de causa funcional suprarrenal. Se administra 0,5 mg de dexametasona la noche antes de la extraccin (8-10 horas previas), comprobando la frenacin suprarrenal con la determinacin de cortisol que debe ser inferior a 50 nmol/l. Es una prueba sencilla, barata y sensible que, no slo nos diag-
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nostica un hiperandrogenismo de origen suprarrenal al reducirse la concentracin de andrgenos, sino que permite hacer la sospecha de un HOF al no frenarse la produccin de andrgenos, y por lo tanto extrapolar que el origen de stos sea ovrico. Otros estudios Entre los estudios complementarios, la ecografa abdominal es de gran ayuda en el diagnstico del SOPQ y de los tumores ovricos productores de andrgenos. El TAC y la RNM son tcnicas de gran valor en el estudio de procesos tumorales suprarrenales y ovricos. El mtodo ms directo para evaluar el origen ovrico o suprarrenal de los andrgenos es la toma de muestras de sangre por cateterizacin selectiva bilateral de las venas ovricas y suprarrenales(18) mediante laparoscopia o por cateterizacin femoral percutnea, determinando los andrgenos en cada una de ellas(19, 20). Debido a que la cateterizacin selectiva no est exenta de riesgo (trombosis e infarto suprarrenal en el 5% de los casos), y a la dificultad para cateterizar las cuatro venas, esta tcnica debe reservarse para los casos dudosos en que exista sospecha tumoral (hirsutismo de rpida evolucin, 17-KS muy elevados, testosterona mayor de 150 ng/100 ml y/o DHEA-S mayor de 7.000 ng/ml), en los que el TAC o la RNM no detectan una masa. Otras exploraciones que pueden realizarse en algunas enfermas sern: pielografas, gammagrafa suprarrenal con yodo-colesterol, si se piensa en una anomala suprarrenal, RNM de la silla turca si se sospecha una tumoracin localizada, y cariotipo cuando se crea que puede existir una alteracin cromosmica.
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trarse resultados que llevan a la confusin, como los hiperandrogenismos ovricos que se frenan por la dexametasona y se estimulan por el ACTH. Las dosis de GnRH que se consideran supresores del eje hipotlamo-hipofisogonadal pueden ser subptimas para suprimir la actividad andrognica. Existen tumores secretantes que frenan su estimulacin con anlogos o con dexametasona. La estimulacin con anlogos no incrementa por igual la secrecin de todos los andrgenos sintetizados por el ovario. En los hiperandrogenismos funcionales de origen ovrico coexiste una participacin adrenal casi siempre.
PUNTOS CONTROVERTIDOS 1. Aunque en teora deben ser muy tiles, en ocasiones los resultados hormonales pueden ser difciles de interpretar, sobre todo cuando el origen de los andrgenos es mixto. 2. Con las pruebas dinmicas para el diagnstico de los hiperandrogenismos pueden encon-
DISCUSIN 1. Como hemos mencionado, hay pacientes que presentan signos de virilizacin en las cuales encontramos elevaciones de la testosterona que podramos definir como modestas. Esto puede ser debido a una elevacin del componente libre de la testosterona en pacientes con una disminucin de la SHBG. Otras pacientes pueden estar virilizadas porque existe una respuesta anormal del rgano diana (p. ej., folculo piloso) a una concentracin normal del andrgeno. Este ltimo fenmeno puede ser debido a un incremento de la actividad de la 5--reductasa. En estas ocasiones pueden ser tiles las determinaciones de la fraccin libre de testosterona, de la SHBG, de la dihidrotestosterona (DHT), su metabolito activo intracelular y la cuantificacin de 5--reductasa en fibroblastos. La obesidad y el hiperandrogenismo, conjunta e independientemente, elevan la fraccin libre de testosterona por disminucin en su protena transportadora. Es por lo que no se recomienda realizar la determinacin de ambas de forma rutinaria frente a un hiperandrogenismo(21). Niveles de testosterona total dentro de los lmites de sospecha de tumor-secretante se pueden encontrar en la hipertecosis. Esta entidad es un hiperandrogenismo ovrico funcional, considerado por algunos autores como un estadio del SOPQ.
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Por tanto, en este caso debemos realizar las exploraciones complementarias, incluyendo la biopsia de ovario, encaminadas a descartar los citados tumores(22). La DHEA y su forma sulfatada son productos adrenales. La forma sulfatada es el andrgeno adrenal que ms frecuentemente se analiza en mujeres con hiperandrogenismo. Pero en la literatura est bien documentado que la DHEA-S est frecuentemente elevada en el SOPQ. Incluso se ha comprobado, mediante estudios de cateterizacin venosa, que la fuente de DHEA-S puede ser tambin el ovario(23). Por tanto, la secrecin ovrica de este andrgeno puede ser parcialmente suprimida por los anlogos de la GnRH o por la dexametasona. La determinacin de DHEA y DHEA-S no es un marcador para los hiperandrogenismos causados por dficit parcial enzimtico en la produccin de cortisol (HSC), puesto que a menudo estn dentro de los lmites de normalidad. 2. Ya hemos mencionado que la produccin ovrica de DHEA-S puede frenarse y estimularse por la dexametasona y ACTH, respectivamente. Por esta razn, con frecuencia se realizan simultneamente varias pruebas dinmicas: supresin con dexametasona y estmulo con HCG (para cuantificar exclusivamente la respuesta ovrica, anulando la suprarrenal), supresin con anlogos de la GnRH y estmulo con ACTH (para cuantificar la participacin de la suprarrenal), supresin con dexametasona y anlogos simultneamente (si hay frenacin con esta prueba combinada pero no con la dexametasona o los estrgenos por separado, probablemente el origen sea mixto; si no hay respuesta debe pensarse en un tumor) y supresin con dexametasona y anovulatorios(24). 3. Los anlogos de la GnRH con su capacidad ambivalente, estimuladora y frenadora de la liberacin de gonadotrofinas permiten el diseo de modelos de experimentacin que pueden diferenciar ambos ejes. Tericamente, si suprimimos el estmulo gonadotrfico sobre el ovario, como ya hemos descrito, deberamos obtener un descenso en la produccin de andrgenos. Sin embargo, no en todos
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los estudios se obtiene una supresin efectiva de los andrgenos. Roca y cols.(25) tras la administracin de un anlogo de depsito (D.Trp-6LHRH) apreciaron una disminucin significativa de las concentraciones de testosterona, androstenodiona y 17-OHP, aunque no se obtuvo una normalizacin completa de estos parmetros. Adems se apreci una respuesta bifsica de la testosterona, con un aumento inicial que corresponda a la fase de flare-up y un nuevo incremento a los 3-5 das, del que no se ha obtenido corroboracin en otros estudios. Esta supresin parcial de los andrgenos ha sido atribuida entre otras causas a diferencias en la sensibilidad de cada paciente al anlogo de la GnRH, a la existencia de otras sustancias autocrinas o paracrinas del ovario que no estuvieran bajo el control de las gonadotrofinas (insulina, IGF 1, GH, etc.) y/o a la existencia de formas mixtas de hiperandrogenismo (ovrico y suprarrenal) en las que persistira la produccin excesiva de andrgenos adrenales a pesar del bloqueo ovrico. Por ltimo, tambin podramos especular con que los andrgenos son menos sensibles (y en consecuencia, dependen menos del estmulo de la LH y FSH) que los estrgenos. Este hecho fue estudiado por Rittmaster en 1988(26), observando que la dosis requerida para suprimir la respuesta de la LH y el estradiol era de 5-10 g/kg/da de leuprorelina, mientras que hasta 15 g/kg/da no se obtena una supresin del 70% de la testosterona. Estos resultados no implican que en el SOPQ los andrgenos no dependan del estmulo directo de la LH, sino que se supone que existen otros mecanismos que pueden modular la respuesta del ovario a las gonadotrofinas. 4. En general se atribuye la disminucin de los niveles circulantes de esteroides tras la administracin crnica de anlogos a su capacidad para suprimir la produccin de gonadotrofinas. No existen estudios suficientemente validados de que exista un efecto directo de los anlogos sobre el ovario. Al no influir directamente sobre el ovario, los anlogos podran utilizarse como diagnstico diferencial entre los casos de origen funcional o tumoral. Kennedy(27) administr acetato de buserelina
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(500 g/d) durante 16 das a una mujer postmenopusica que presentaba virilizacin. Tras la intervencin quirrgica, el diagnstico anatomopatolgico fue de un tumor de clulas de Leydig. Sin embargo, durante la administracin de buserelina se haba obtenido una supresin superior al 50% de la testosterona basal. Haning y cols.(28) obtuvieron resultados similares en una mujer con un tumor de Sertoli-Leydig tras la administracin de contraceptivos orales. Paradjicamente, Lamberts y cols.(29) han apreciado una supresin del 50% de las concentraciones de testosterona in vitro tras administrar un agonista de la LHRH a un cultivo de clulas de un arrenoblastoma. Contrariamente, pacientes con cuadros funcionales de hipertecosis ovrica no han respondido a la supresin con anlogos debiendo ser intervenidas quirrgicamente para realizar un diagnstico diferencial. En resumen, la prueba de frenacin con anlogos de la GnRH no es concluyente para descartar la funcionalidad o autonoma de un hiperandrogenismo, y siempre debe contemplarse como una prueba ms dentro de las posibilidades existentes. 5. La administracin de una dosis nica de un anlogo de la GnRH, por va intranasal o subcutnea, induce un efecto estimulador sobre la hipfisis con liberacin de LH y FSH. Barnes y Rosenfield(30) estudiaron la respuesta de las pacientes con SOPQ a un estmulo con 100 g de nafarelina con la finalidad de observar si la respuesta ovrica de estas pacientes difera de la que presentaban las mujeres normales, si exista alguna interferencia entre la produccin andrognica ovrica y suprarrenal y, por ltimo, si el test de estimulacin con anlogos poda ser til como prueba diagnstica de los hiperandrogenismos funcionales ovricos. Las pacientes selecccionadas presentaban una anovulacin hiperandrognica, un ndice de testosterona libre elevado tras la administracin de dexametasona y se haba descartado una tumoracin. La respuesta mxima de las gonadotrofinas se obtuvo entre las 4 y 8 horas del estmulo, siendo el pico de LH superior al grupo control y similar a la de los hombres. La respuesta
mxima de los esteroides andrognicos se obtuvo entre las 16 y 24 horas, resultando las concentraciones de androstenodiona y testosterona intermedias entre la poblacin normal femenina y la masculina y las de 17-OHP superiores a las del grupo control y a los hombres. El aumento de la 17-OHP y de la androstenodiona sugera una hiperactividad enzimtica de la 17-hidroxilasa (l7-OH) y la 17,20 liasa, ambos regulados por el citocromo P45Ol7c. Curiosamente, se observ que el incremento neto de 17-OHP era superior al de androstendiona, hecho que haca pensar una actividad de la 17-OH superior a la de la 17,20-liasa y, por lo tanto, una posible disregulacin del citocromo que regula la actividad de ambos. En el modelo animal se ha observado que un aumento de las concentraciones de LH da lugar a un fenmeno de up regulation sobre la actividad de la adenilciclasa y de la 17-OH respecto a la de la 17,20-liasa del ovario. Por tanto, en las mujeres con hiperandrogenismo ovrico las alteraciones funcionales del citocromo P45Ol7c estaran condicionadas por un estmulo anmalo de la LH (aumento del nmero o frecuencia de sus pulsos) o por la existencia de factores endocrinos y paracrinos (insulina, IGF i, esteroides sexuales, etc.) que modularan de forma anmala la respuesta del ovario a la LH. La aplicacin clnica del test de estimulacin con anlogos a 40 mujeres diagnosticadas de SOPQ di como resultado que en un 58% de los casos exista una respuesta anormal de la 17-OHP. Se apreci una correlacin entre las concentraciones de 17-OHP postestmulo y el ndice de testosterona libre. 6. Existe la teora de que la exposicin precoz de los andrgenos de origen adrenal alterara la sensibilidad hipotlamo-hipofisaria dando lugar a un aumento tnico de LH, que a su vez, resultara en una disregulacin ovrica del citocromo P450. Ibaez y cols.(31) administraron 500 g de acetato de leuprorelina por va subcutnea a 35 mujeres con pubarquia precoz. De stas, en 16 casos existan hirsutismo, alteraciones menstruales e hiperandrogenismo. Se apreci una respuesta anormal de la 17-OHP y de la androstenodiona al est57
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mulo. En conclusin, un 45% de las nias con pubarquia precoz presentaban hiperandrogenismo de origen ovrico y en estos casos tambin exista una adrenarquia prematura (DHEA-S y androstendiona superiores), confirmando los estudios de Barnes y Rosenfield en los que primero exista una disregulacin del citocromo P45Ol7c en la glndula suprarrenal y despus en el ovario. Resumiendo, el test corto con anlogo asociado a un aumento del ndice de testosterona libre tras la supresin con dexametasona permite en un porcentaje elevado de casos determinar el origen ovrico del hiperandrogenismo.
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CONCLUSIN Haciendo una evaluacin crtica de las determinaciones analticas de que disponemos para realizar un diagnstico etiolgico de hiperandrogenismo, hemos podido comprobar que todas estn sujetas a excepciones y que por lo tanto el clnico debe seleccionarlas en funcin de la sospecha diagnstica y de la potencial influencia que pueda tener en el tratamiento. En el tiempo de la alta tecnologa y de los altos costes de la medicina, los parmetros analticos y otras exploraciones complementarias no pueden sustituir a una correcta anamnenis y exploracin fsica.
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Amenorreas de causa uterina

J.A. Vanrell
INTRODUCCIN Las malformaciones uterinas extremas, la clase I de la clasificacin de la AFS (1988), o la ausencia de endometrio funcionante, son los responsables de un grupo de amenorreas poco frecuentes, de diagnstico fcil pero de tratamiento difcil, si es que lo llega a tener. Incluimos en este captulo slo las malformaciones uterinas no asociadas a las del resto del aparato genital y los endometrios que no responden a los estro-progestgenos, bien sea por endometritis generalmente tuberculosas por lesiones traumticas tras legrados generalmente puerperales. Entre las amenorreas primarias, el 37% son intersexos, el 33% corresponden a endocrinopatas y tumores, y el 31% a malformaciones uterovaginales. Este ltimo grupo se reparte entre el sndrome de Rokitansky-Kster-Hauser (2/3) y otras ginatresias (Hauser, 1967).
mal, pero con endometrio funcionante: criptomenorrea. B. Vagina permeable. Ausencia de cuello uterino pero con cuerpo normal. Endometrio funcionante: criptomenorrea. C. Vagina permeable. Cuello hipoplsico. Ausencia de cuerpo uterino. D. Vagina permeable. Cuello y cuerpo ms o menos desarrollados. Ausencia bilateral de trompas. Vagina ciega a pocos centmetros de unos genitales externos normales. Ausencia de tero que est representado por uno o dos cuernos rudimentarios habitualmente no canaliculizados. Trompas normales. Es la forma ms frecuente. Se conoce con el nombre de sndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser. Atresia vaginal. Criptomenorrea (Clase I-A) Es una malformacin muy rara ya que suele ir asociada a la falta simultnea del desarrollo uterino. Se produce por ausencia de canaliculacin de los conductos de Mller a partir de la semana 20. El septo transverso se conoce tambin como atresia parcial y es menos raro. No hay acuerdo sobre su gnesis. Incidencia. 1/250.000 mujees Clnica. Tanto la agenesia vaginal como el septo transverso provocan tras la menarquia criptomenorrea con dolor hipogastrio cclico.
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MALFORMACIONES UTEROVAGINALES La clasificacin de Buttram (1979) refrendada posteriormente por la AFS (1988) distingue la clase I que cursa con amenorrea o criptomenorrea de las clases II a VI que pueden producir infertilidad. La clase I distingue 5 subgrupos (Fig. 1): A. Ausencia de vagina con tero normal o anor-
Figura 1. Clasificacin de las malformaciones uterovaginales: A. Ausencia de vagina. B. Ausencia de cuello uterino. C. Ausencia de cuerpo uterino. D. Ausencia bilateral de trompas. E. Vagina ciega y ausencia de tero. AFS (1988).
A diferencia de la criptomenorrea del himen imperforado, ste no se observa a tensin ni cambia su colocacin. Diagnstico. Por ecografa se aprecia un hematometra sin hematocolpos. Diagnstico diferencial. Con el sndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser. Tratamiento. La prctica de una vagina artificial es mucho ms compleja que cuando se asocia a una ausencia uterina. En las formas de agenesia vaginal completa las estenosis postoperatorias son muy frecuentes y todas las descritas terminaron en histerectoma. Agenesia cervical (Clase 1-B) Slo se han descrito 11 casos asociados a agenesia vaginal. Tras la intervencin, slo dos llegaron a menstruar y ninguno consigui gestar. Con vagina permeable hay descritos 19 casos, de ellos 13 menstruaron y tres gestaron. La ciruga consiste en colocar una prtesis hasta la cicatrizacin del canal neoformado. Agenesia fndica Si las anteriores son rarsimas, sta lo es aun ms. No hay tratamiento posible.
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Agenesia tubrica bilateral La forma unilateral es rara, la bilateral no parece que se haya descrito. Sndrome de Rokitansky-Kster-Hauser Este sndrome se debe a la falta de desarrollo de los conductos de Mller y se caracteriza por una ausencia congnita de tero y vagina con ovarios y trompas normales, cariotipo 46XX, fenotipo femenino y se asocia con cierta frecuencia a anomalas renales y con menor frecuencia esquelticas. Nosotros publicamos en 1970 el que creemos fue el primer caso descrito en Espaa y sin duda el primer caso bilateral asimtrico por defecto (Tabla I). Frecuencia. Vara entre el 9 y el 25% de las amenorreas primarias o sea, entre 1/500 y 1/10.000 mujeres. Etiopatogenia. Los conductos de Mller se forman hacia la 5 semana por invaginacin del epitelio celmico. La porcin superior da lugar a las trompas, la porcin media e inferior se unen dando lugar al tero y a la parte de la vagina, el resto deriva del seno urogenital. Esta fusin se canaliculiza para formar la cavidad uterina y la vagina permeable.
J.A. Vanrell
TABLA I
FORMAS ACEPTADAS DEL SNDROME DE R-K-H. (TOMADA DE VANRELL, 1970)
Leyenda: V= vagina; U= tero; T= trompa; Ov= ovario. 1. Forma asimtrica por defecto. 2. Forma simtrica. 3. Forma asimtrica por exceso.
No parece ser un problema cromosmico, aunque algunos lo atribuyen a una herencia autosmica-dominante. Puede ser una mutacin gentica espordica o un agente teratgeno. Clnica. Suele debutar con amenorrea primaria. Cuando hay endometrio funcionante cursa con dolor cclico por el hematometra que distiende la cavidad no comunicante. Si hay asociacin con malformaciones renales o esquelticas, stas pueden provocar una clnica especfica. Diagnstico. La ausencia de vagina y a veces un descenso del meato uretral en una mujer con fenotipo femenino dan el diagnstico de presuncin. El de certeza lo da la laparoscopia que permite observar la ausencia de tero. En su lugar hay dos formaciones musculares que se continan con las trompas. Ovarios normales y funcionantes.
Tratamiento. No hay posibilidad de tratar su amenorrea, pero si de crear una neovagina. Puede conseguirse por mtodos no quirrgicos, profundizar en receso retrohimeneal, pero salvo que ste sea profundo y se asocie a una laxitud perineal, no es tarea fcil. Este mtodo descrito por Frank sigue emplendose con mediocres resultados y algn desgarro post-coito. La tcnica de Wharton modificada por McIndol es la ms empleada. Consiste en disecar el espacio rectovesical; recubrir una prtesis de metacrilato con un injerto libre de piel y colocarlo en el tnel disecado previamente. Hasta hace poco nosotros empleamos una prtesis que se hinchaba tras colocarla. Pero actualmente estamos realizando una modificacin de la tcnica de Vecchietti que no precisa injerto de piel (provoca una extensa cicatriz en la nalga) y que consiste en traccionar de una pieza de metacrilato en forma de botn de 1 cm de dimetro a travs de unos hilos colocados por laparoscopia extraperitoneales. Un dispositivo colocado sobre el abdomen tracciona dichos hilos que vamos acortando a razn de 1 cm diario, lo que permite que el botn cree una invaginacin de la mucosa de la zona de 7 cm en una semana. Posteriormente se retira el botn y los hilos tractores y la mujer se coloca prtesis de metacrilato de grosores progresivos.
AMENORREAS POR ADHERENCIAS INTRAUTERINAS Las sinequias en funcin de su extensin pueden ser asintomticas o producir hipomenorrea o amenorrea. Frecuencia. Variable en funcin de la prevalencia de la tuberculosis genital y de la calidad tcnica de la asistencia al parto, y por tanto de la frecuencia de los legrados puerperales. No suele ser superior al 1,7% de las amenorreas. Etiologa. Es consecutivo a un trauma endometrial previo que afecte a la capa basal: infecciones, legrados abrasivos, ciruga previa extensa, irradiacin plvica. El hipoestronismo crnico favorece su aparicin. Recientemente, se ha
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TABLA II
CLASIFICACIN DE LAS ADHERENCIAS INTRAUTERINAS PROPUESTA POR MARCH (1978) Ocupan ms de 3/4 de la cavidad uterina Las paredes uterinas estn aglutinadas Los ostiums tubricos no son viables
Severa
Moderada Ocupan de 1/4 a 3/4 de la cavidad uterina Las paredes no estn aglutinadas Los ostiums tubricos son al menos parcialmente visibles Mnima Ocupan menos de 1/4 de la cavidad uterina Las adherencias son delgadas El fondo uterino est libre de adherencias
relacionado con la adenomiosis y la ablacin endometrial. Etiopatogenia. Tras la agresin endometrial aparecen unas finas adherencias que posteriormente pueden evolucionar a gruesas, fibrosas y vascularizadas. Se desconoce si se limitan a la zona lesionada o progresan en extensin, lo que es evidente que alrededor de la adherencia hay endometrio inactivo por fibrosis. La amenorrea puede aparecer en teros con adherencias moderadas e incluso mnimas, sobre todo si stas se sitan cerca del orificio cervical interno. Se especula, en estos casos, la existencia de un mecanismo neuroendocrino como ya intuy Asherman. Tambin puede relacionarse con una marcada reduccin del flujo uterino. Diagnstico. Se intuye por la amenorrea secundaria a un legrado casi siempre puerperal. En casos de amenorrea primaria debe descartarse la tuberculosis genital. La histerografa confirma el diagnstico. La inyeccin lenta con fluoroscopia de no ms de 2 cc permite visualizar imgenes lacunares de bordes bien definidos y de contorno polidrico a diferencia de los plipos y miomas. En las formas oclusivas la ecografa nos permite descartar un hematometra o un endometrio normal por encima de la oclusin. La histeroscopia est desplazando a la histeroscopia por su realizacin ambulatoria, por el propio gineclogo y porque permite en el mismo acto
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su diagnstico y tratamiento. La histerosonografa es un mtodo complementario de inters. Clasificacin de las AIU. Existen como mnimo tres clasificaciones: la de March (1978), la de Wamsteker (1984) y la de la American Fertility Society (1988). Nosotros seguimos utilizando la ms antigua (Tabla II). Tratamiento quirrgico. Se han abandonado las tcnicas a ciegas; la histeroscopia es el tratamiento de eleccin. Parece razonable no emplear la electrocoagulacin sobre un tejido poco vascularizado y fibroso. La seccin con tijeras es poco sangrante y ms barato que el lser de contacto. Cuando la cavidad est totalmente ocluida es difcil orientarse y es fcil penetrar en el miometrio. McComb (1977) pasa un dilatador del 13Fr que recorre las caras laterales del tero con control laparoscpico hasta ambos orificios tubricos. Luego secciona las adherencias habidas entre ambos tneles. El grupo de Magos (Protopapas, 1998) propone en estos casos ampliar la cavidad practicando incisiones longitudinales en el miometrio en nmero de 6 u 8 del istmo al fondo con bistur monopolar. Hace control laparoscpico y administra antibiticos y estrgenos. A pesar de que todos lo intentan por va histeroscpica, algn autor publica casos que tuvo que recurrir a la laparotoma e histerotoma fndica. Para evitar la neoformacin de adherencias se han colocado dispositivos intrauterinos a los que se les retira el hilo de cobre, sondas de Foley y/o la administracin de estrgenos a dosis altas. Resultados. Los resultados son buenos si lo que se trata es de recuperar la menstruacin, pero menos de la mitad consiguieron tener un hijo vivo.
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Estados intersexuales
J. Calaf
La existencia de dos sexos, masculino y femenino, slo tiene sentido en el contexto del proceso reproductivo. Por ello resulta esencial para la capacidad reproductiva que el proceso de diferenciacin se desarrolle de forma adecuada. El sexo social se establece a partir del sexo genital o fenotpico, o sea las caractersticas del aparato genital en el momento del nacimiento y que se confirman durante el desarrollo puberal. Sobre esta base algunas escuelas han establecido la existencia de un sexo psicolgico diferenciado, aunque existen evidencias de que las hormonas gonadales contribuyen desde la vida intrauterina al proceso de estructuracin cerebral Tanto las manifestaciones fenotpicas como sus consecuencias psicolgicas o sociales estn determinadas por la secrecin hormonal de la gnada, testculo u ovario, de cada individuo. Por ello la diferenciacin gonadal es la primera etapa morfolgica de un largo proceso que se desarrolla, de forma escalonada y progresiva, desde la vida intrauterina hasta la madurez sexual. Desde el momento de la fecundacin, cada embrin posee en su material gentico informacin para regular el proceso de diferenciacin, que dotar al individuo de un tipo de gnada determinado. En menos del 1% de los casos pueden presentarse alteraciones en alguna de las etapas de diferenciacin, que comportan compromiso de la capacidad reproductiva y dificultades para la clasifi-
cacin del individuo en uno de los dos sexos. La mayora de estos casos son de difcil interpretacin, y para llegar a un diagnstico adecuado es preciso conocer con cierto detalle los mecanismos que regulan cada etapa del proceso de diferenciacin. Esto es lo que trataremos de plantear en este captulo, junto con las alteraciones ms frecuentes, consideradas desde el punto de vista etiolgico.
SEXO GENTICO En el material gentico que se ha reunido de ambos gametos, y que constituye su dotacin cromosmica, se encuentra ya la informacin necesaria para decidir el desarrollo de los testculos, que dar lugar a un varn, o o en su defecto el de los ovarios, que comportar el nacimiento de una hembra. La informacin sobre las caractersticas sexuales del nuevo individuo est contenida en un par de cromosomas, que se denominan cromosomas sexuales y que configuran el sexo gentico.. La combinacin de dos cromosomas X dan lugar a una hembra, mientras que la suma de los cromosomas X e Y inducen al desarrollo de un varn. Por ello, el sexo masculino se considera heterogamtico. El mtodo ms informativo y asequible para conocer el sexo gentico en la prctica clnica es el cariotipo. Consiste en el estudio de los cromosomas de las clulas en divisin, previamente dete67
nidas en su metafase. Se realiza el recuento del nmero de cromosomas de cada clula y se fotografan algunas metafases. Las imgenes ampliadas y recortadas se agrupan de acuerdo con su forma y tamao por pares y en grupos preestablecidos. Los cromosomas sexuales, a pesar de sus diferencias morfolgicas, se renen en un par independiente. La aplicacin de tcnicas especiales ayuda a identificar regiones especficas dentro de cada cromosoma, y con ello la delecin o translocacin de algunos fragmentos. El estudio de estas variaciones en situaciones patolgicas permite la localizacin de los genes que codifican funciones determinadas En la actualidad, las tcnicas de biologa molecular como el anlisis de las caractersticas estructurales de un Gen, unidas a observaciones comparativas en individuos patolgicos permiten avanzar en la realizacin de un mapa gnico en el que se localizan en la estructura del cromosoma los genes que codifican una funcin determinada y detectar las alteraciones responsables de cada patologa. La diferenciacin gonadal depende de varias regiones cromosmicas: en la regin distal de los brazos cortos del cromosoma Y tenemos el TDY o gen que codifica el TDF, mientras que, en los brazos largos, en la banda q11 se encuentra el gen regulador de la espermatognesis o AZF (azoaspermia factor). Junto a l se encuentra el gen que codifica o controla la expresin del antgeno HY, considerado durante tiempo el nico factor determinante del desarrollo testicular. Actualmente el protagonismo ha pasado al gen SRY que, como se comenta ms adelante, desencadena un proceso multignico y en cascada de diferenciacin.
SEXO GONADAL En la quinta semana de vida intrauterina una zona del epitelio celmico se engrosa, y junto con el mesnquima subyacente da lugar a la llamada cresta gonadal. Las clulas germinales migran por el mesenterio posterior y desde el saco alantoideo van a colonizar la cresta gonadal
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Si, de acuerdo con el sexo gentico, debe desarrollarse un testculo, la gnada pierde sus caractersticas de indiferente alrededor de la sptima semana. Los cordones germinales primarios o medulares se organizan de forma radial, y las clulas germinales se diferencian a espermatogonios. Se constituyen los tubos seminferos con las clulas de Sertoli y el mesnquima subyacente contribuye con las clulas de Leydig y la estroma. De no ocurrir as, las clulas germinales permanecen en apariencia inactivas en la gnada morfolgicamente indiferenciada hasta la dcima semana. En este momento inician la primera divisin meitica y se constituyen en ovocitos. Las clulas del epitelio germinal ms externo, llamado secundario o cortical, les proporcionan una cubierta celular que constituyen las clulas de la granulosa, y el mesnquima se diferencia en las clulas tecales y estroma, Alrededor de la semana 15 ya pueden identificarse folculos en el ovario y una produccin importante de esteroides. La diferenciacin testicular tiene lugar por interaccin entre las clulas germinales y los elementos somticos de la gnada no diferenciada. Por ello, resulta razonable pensar en la existencia de una sustancia capaz de dirigir la diferenciacin gonadal hacia la morfologa de tipo testicular. Hasta muy recientemente se ha credo que esta funcin corresponda exclusivamente al antgeno HY (aHY). Esta opinin se empez a discutir tras el descubrimiento de una cepa de ratones que podan presentar desarrollo testicular en ausencia de niveles detectables de aHY Page (1986) demostr que un gen situado en la regin terminal del brazo corto del Y era decisivo en el desarrollo testicular y se observaba translocado en los casos de varones XX. Con ello se postulaba la existencia del TDF o factor determinante del desarrollo testicular como oponente al antiguo concepto de la regulacin exclusiva por el aHY. De la identificacin del cromosoma Y como depositario del control del desarrollo testicular hemos llegado al gen SRY localizado en la proximidad de la regin
J. Calaf
pseudoautosmica del brazo corto del cromosoma Y.
tosterona, que aqu no acta por difusin local sino por va sangunea. Por esta razn el desarrollo normal o patolgico es siempre bilateral y por tanto simtrico.
SEXO SOMTICO En la fase indiferente, el embrin posee estructuras a partir de las que puede desarrollar el aparato genital interno masculino o femenino. El conducto de Wolff constituye el resto de drenaje del rin mesonfrico, Atraviesa todo el mesonefros, y de l se desarrollarn el epiddimo, el conducto deferente y las vesculas seminales. El conducto de Mller es la consecuencia de una invaginacin del epitelio yuxtamesonfrico que acaba por unir sus crestas y soldarse en forma de tubo. De l se derivan las trompas, una en cada lado, y de su fusin en Y griega, en la zona ms caudal, nace el cuerpo uterino y zona superior de la vagina. En presencia de un ovario o de una cintilla gonadal, o en ausencia de todo vestigio gonadal, se desarrolla siempre un aparato genital interno de tipo femenino. Ello significa que existe una tendencia espontnea al desarrollo de las estructuras paramesonfricas si la presencia de un testculo no las inhibe, promoviendo al mismo tiempo el desarrollo del conducto wolffiano. El testculo controla la diferenciacin por medio de dos elementos: el factor inhibidor mlleriano (FIM) y la testosterona. Adems de su capacidad de inhibir el desarrollo de los conductos de Muller el FIM interviene tambin en la detencin de la meiosis en los oocitos y contribuye a la regulacin del descenso testicular. Simultneamente, la testosterona segregada en el testculo acta tambin en su propio lado, estimulando los conductos wolffianos hasta la formacin del aparato genital interno masculino.
ESTADOS INTERSEXUALES Existen situaciones patolgicas en las que el aparato genital externo evoluciona tan slo de forma parcial hacia una diferenciacin de tipo masculino, hacindose difcil la atribucin de un sexo social determinado. En el caso de individuos genticamente XY y con testculos normales, la situacin se debe a la incapacidad de hacer llegar un estmulo andrognico adecuado hasta las estructuras indiferenciadas. Hablamos en estos casos de seudohermafroditismo masculino. Cuando, por el contrario, individuos con dotacin XX y ovarios normales presentan una evolucin hacia las estructuras masculinas debe suponerse la exposicin de un estmulo andrognico de origen no gonadal, y los denominamos seudohermafroditismos femeninos. Si existe un desarrollo anormal de las gnadas con presencia simultnea de tejido ovrico y testicular se consideran hermafroditismos verdaderos. Hermafroditismo verdadero Se denominan as los individuos con una apariencia genital y fenotpica intersexual que poseen simultneamente tejido testicular y ovrico. Su frecuencia es difcil de estimar, ya que probablemente numerosos casos no son diagnosticados o publicados. En 1975, Van Niekerk estudi 302 casos, entre los que se encontraban 24 propios, y sta constituye la serie ms amplia de la literatura. La representacin de los tipos de tejido gonadal en cada lado es muy variable, pudiendo darse todas las combinaciones posibles. Cuando en una misma gnada coinciden tejido testicular y ovrico hablamos de ovotestes. Las caractersticas fenotpicas y la evolucin dependen directamente de la dotacin proporcional y localizacin de cada tipo de tejido gonadal. El aparato genital externo est tanto ms mascu69
SEXO FENOTPICO El desarrollo del aparato genital externo parte, por el contrario, de una situacin indiferente, comn para ambos sexos, para dar lugar a una morfologa de tipo masculino o femenino. El factor determinante es tambin en este caso la tes-
linizado cuanto mayor es la cantidad de tejido testicular y en consecuencia de testosterona circulante. El aparato genital interno y la posicin de la gnada se corresponde tambin con las caractersticas del tejido gonadal ipsolateral, aunque puede percibirse cierto grado de influencia contralateral. La actitud teraputica debe basarse en el sexo social del individuo en el momento del diagnstico y en las caractersticas del aparato genital. En los individuos clasificados como varones es aconsejable extirpar las gnadas (el riesgo de malignizacin est alrededor del 5%), sustituirlas por prtesis intraescrotales y establecer un tratamiento sustitutivo con testosterona. En los casos con sexo social femenino se extirpan las gnadas o los fragmentos que produzcan andrgenos. En los cases en los que los lmites entre tejido gonadal y ovrico no sean claros se extirpa la gnada completa. La intervencin se acompaa de una correccin esttica del aparato genital externo, que variar de acuerdo con el estado previo (reduccin del cltoris peneano, creacin de neovagina, etc.). Si no ha quedado tejido ovrico residual se debe instaurar tratamiento sustitutivo con estrogestgenos. Seudohermafroditismo femenino En el seudohermafroditismo femenino, individuos gentica y gonadalmente femeninos (XX y ovarios) presentan un fenotipo ambiguo con muestras claras de masculinizacin. Ello se debe a la aparicin de un estmulo andrognico anmalo. El grado de masculinizacin al nacimiento depende del momento en que se inicia la exposicin a los andrgenes, su intensidad y su duracin; sin embargo, hay que sealar que raramente se afecta el desarrollo de los genitales internos al producirse una cantidad de andrgenos insuficiente para estimular las estructura wolffianas. Etiolgicamente debemos distinguir des grandes grupos, el que comprende los sndromes con exceso de andrgenos de origen fetal y el que incluye las fuentes maternas o exgenas de androgenizacin. La causa ms frecuente de androgenizacin fetal es la alteracin en la biosntesis de esteroides
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suprarrenales.. La mayora de casos de hiperplasia suprarrenal congnita se deben a un dficit ms o menos importante de la enzima 21-hidroxilasa. La HSC se transmite de forma autosmica recesiva, habindose localizado el gen que codifica la enzima en los cromosomas del par 6. Hiperandrogenismo por aporte materno anmalo En este grupo englobamos los sndromes producidos por el aporte de andrgenos llegados al feto desde el compartimiento materno. Una de las causas puede ser la ingestin materna de esteroides sexuales, Actualmente existen numerosos casos de mujeres con hiperplasia suprarrenal congnita que han quedado gestantes. Aunque la casustica incluye casos con y sin tratamiento durante la gestacin, son muy raras las comunicaciones de masculinizacin fetal y no parece que el riesgo fetal sea elevado, por lo que el consejo generativo en estas pacientes no debe ser restrictivo. Puede darse tambin virilizacin como consecuencia de la secrecin de tumores virilizantes ovricos o suprarrenales en la madre, aunque son mucho ms raros, porque las portadoras de tumores virilizantes tienen lgicamente una fertilidad disminuida. Por otra parte, la placenta tiene una gran capacidad aromatizadora que neutraliza el poder andrognico de los productos segregados a nivel materno. Seudohermafroditismo masculino Nos enfrentamos aqu con el caso contrario al comentado hasta ahora. Individuos gentica y gonadalmente masculinos presentan dficit en el desarrollo somtico y fenotpico. Ello se debe a deficiencias en el estmulo de las estructuras dependientes de los andrgenos. Atendiendo a las causas podemos clasificarlas en alteraciones en la sntesis de la testosterona o en la receptividad de los tejidos diana. Entre las primeras encontramos los sndromes de testculo resistente, en los que por ausencia o incapacidad de los receptores para fijar la LH, las clulas de Leydig no son capaces de segregar testosterona e iniciar la androgenizacin.
J. Calaf
Los sndromes ms frecuentes e interesantes son los ocasionados por las anomalas en la utilizacin de los andrgenos, y los dividimos tambin en dos subgrupos: aquellos que se deben a una anomala en la transformacin de testosterona a su derivado activo la dihidrotestosterona, como consecuencia de un dficit en la enzima responsable, la 5-reductasa, y los secundarios o anomalas en los receptores intracelulares, en la actividad translacional o en la fijacin al ncleo, que hacen que la accin biolgica de los andrgenos no tenga lugar o sea incompleta. Entre estos ltimos se encuentra el sndrome de feminizacin testicular completo. Otra forma de seudohermafroditismo masculino se caracteriza en cambio por una alteracin de la funcin de 5-reductasa, que convierte la testosterona en su metabolito ms activo, la deshidrostestosterona (DHT). Puede tratarse tanto de una menor afinidad de la enzima por la hormona como de una inestabilidad en su actividad biolgica.
PROTOCOLO DIAGNSTICO Ante unos genitales externos no diferenciados se debe estudiar en primer lugar el cariotpo. Si es 46 XX, una determinacin de andrgenos circulantes (especialmente 17(OH)-progesterona y testosterona) nos permitir detectar o descartar una forma de hiperplasia suprarrenal congnita. En caso de ser estos parmetros normales se debe buscar una causa de exposicin a los andrgenos durante el embarazo, y si sta no existe debe sospecharse un hermafroditismo verdadero. La misma sospecha se establecer en caso de hallar un mosaico, sobre todo si una de las lneas contiene un cromosoma Y. Si se encuentra un cariotipo XY, el diagnstico diferencial se establece entre el hermafroditismo verdadero y las formas de seudohermafroditismo masculino. Si existen alteraciones en el vello pubiano o axilar podremos pensar en las formas parciales de seudohermafroditismo masculino, y los niveles elevados de androstendiona sugieren un dficit enzimtico en la biosntesis de testosterona; sin embargo, una vez llegados a este nivel,
la exploracin discriminadora es la laparotoma con biopsia ovrica. En caso de que el problema se presente en el perodo posnatal es aconsejable aplazar la exploracin, y en consecuencia, la atribucin de sexo social, hasta que esta no resulte agresiva para el estado general del nio, pero no tan tarde como para que se afecte su integracin psicosocial. Cuando se plantea la duda sobre la existencia de un hermafroditismo verdadero, la deteccin ecogrfica de estructuras mixtas (wolffianas y/o mllerianas) orienta al hermafroditismo verdadero, pero slo la biopsia gonadal bilateral y la exploracin quirrgica abdominal la resolver. La decisin se toma en funcin de la estructura gonadal. Todo testculo no escrotal u ovotestes debe extirparse. La conservacin de un ovario se contempla de acuerdo con el desarrollo genital y la situacin para la integracin social. El hallazgo de estructuras wolffianas normales significa que el origen est en un dficit de 5 reductasa. La ausencia de todo tipo de genitales internos orientar sobre la existencia de un sndrome de feminizacin testicular. La contribucin de la ecografa en esta rea diagnstica es an experimental y por ello se da preferencia a la laparotoma exploradora; se debe proceder a la gonadectoma y si se trata de una forma parcial se realiza correccin genital, que en casos pospuberales se realiza de acuerdo con las circunstancias individuales (sexo social y grado de masculinizacin).
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Actitud ante la baja respondedora

F. Fbregues
El primer embarazo y parto tras fecundacin in vitro y transferencia embrionaria (FIV-TE) fue obtenido en 1978 por Steptoe y Edwards tras la recuperacin ovocitaria en un ciclo espontneo(1). Sin embargo, pronto se vi que el ciclo natural presentaba una serie de inconvenientes, objetivndose en series posteriores una baja tasa de recuperaciones ovocitarias y de gestaciones, lo que indic la conveniencia de conseguir un desarrollo folicular mltiple (DFM) mediante estimulaciones que permitieran obtener un buen nmero de ovocitos maduros y con ello un mayor nmero de embriones que, transferidos al tero, permitieran aumentar las posibilidades de xito. Hasta finales de los aos 80 el DFM se consegua con la utilizacin de pautas que combinaban el citrato de clomifeno y las gonadotrofinas existentes; con ello y debido a que la mayora de pacientes eran normoovuladoras, se producan picos endgenos de LH que llevaban a la cancelacin de hasta un 20% de los ciclos iniciados(2, 3). La utilizacin de los anlogos de la GnRH desde finales de la dcada de lo 80 mejor significativamente el panorama de la FIV-TE, ya que no slo eran capaces de evitar aquellos picos endgenos de LH sino que permitan un desarrollo folicular ms sincrnico y con ello obtener un mayor nmero de ovocitos maduros(4-6). Sin embargo, a pesar de que la mayora de programas de FIV-TE han incorporado los anlogos de la GnRH en sus pautas de estimulacin, en un
10-15% de mujeres se objetiva una respuesta folicular y hormonal insuficiente que obliga a la cancelacin del ciclo con el consiguiente impacto negativo tanto desde el punto de vista psicolgico como econmico. A estas pacientes, conocidas en la literatura anglosajona como low responders, nos vamos a referir. El concepto de baja respuesta no est claramente definido y de hecho no hay criterios estrictos universalmente aceptados; no obstante, la mayora de autores aceptan que tres o menos folculos suponen una respuesta insuficiente a una pauta de DFM. Antiguamente se consideraba que sta baja respuesta deba ser objetivada en dos ciclos de estimulacin para etiquetar a la paciente como low responder, sin embargo hoy da un solo ciclo de estimulacin sin errores en la administracin de la medicacin es ms que suficiente. En primer lugar, conviene identificar aquellos factores que previsiblemente nos van a informar de una posible baja respuesta y posteriormente, a la luz de la informacin de que se disponga, establecer una pauta de estimulacin a medida de la paciente.
FACTORES PREDISPONENTES A LA BAJA RESPUESTA Edad cronolgica. Se sabe que la dotacin de folculos primordiales se extingue con la edad y adems la calidad ovocitaria disminuye a medida
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que la edad avanza y la disponibilidad de folculos se reduce. Trabajos pioneros realizando extensiones cromosmicas en ovocitos no fecundados, demostraron que la incidencia de anomalas se incrementaba con la edad, siendo significativamente ms frecuente a partir de los 35 aos(7). Edad ovrica. Este es un concepto de gran importancia en la actualidad y que se refiere a la reserva folicular ovrica que tiene toda mujer y que debe ser estudiada antes de proceder a una estimulacin ovrica para un ciclo de FIV-TE. El inters por el estudio de la reserva ovrica aparece como consecuencia de la descripcin del denominado fallo ovrico oculto que se refiere a una situacin no infrecuente en la clnica caracterizada por la presencia de ciclos espontneos y regulares en mujeres jvenes que se acompaan de la existencia de unos niveles sricos de FSH anormalmente elevados en condiciones basales (da 3 de ciclo)(8). Para el estudio de la reserva folicular ovrica y evaluacin de la capacidad de respuesta por parte del ovario, disponemos de los siguientes mtodos: a. Determinaciones basales. La medicin de los niveles plasmticos de FSH(9, 10), estradiol(11) e inhibina B(12) en el da 3 del ciclo han demostrado su utilidad e incluso en el caso de la FSH se ha correlacionado sus niveles con el xito de la FIV-TE. b. Test dinmicos. Hay casos de pacientes con las determinaciones basales anteriores normales en que se puede producir tambin una mala respuesta a la estimulacin ovrica(13) y para algunos autores slo la respuesta glandular a la estimulacin es eficaz para estudiar la reserva del rgano endocrino en cuestin. En este sentido, se han diseado tests de estimulacin algo ms complejos de realizar que las determinaciones hormonales basales pero que pueden aportar ms luz sobre la capacidad de respuesta ovrica. Cabe destacar el test del clomifeno(14), el EFFORT (Exogenous FSH Ovarian Reserve Test)(15) y el test de HMG(16). c. Determinaciones hormonales en fases precoces del ciclo FIV. En ocasiones y ha pesar de haber realizado una adecuada evaluacin pre74
via a la estimulacin ovrica, durante el ciclo de tratamiento y en fases precoces se ha demostrado la utilidad de marcadores hormonales predictivos. Cabe destacar el valor del estradiol en el da 4 de estimulacin(17) y de la inhibina B en el da 5(18). Antecedente de ciruga ovrica. La ciruga ovrica parcial o total influye lgicamente en la magnitud de la respuesta a la estimulacin; sin embargo, su trascendencia estar relacionada con la reserva folicular existente previamente a la ciruga y slo en casos donde ya fuera escasa comprometera seriamente la respuesta al tratamiento(19). Tabaquismo y obesidad. Ambos factores se han relacionado con menor respuesta a la estimulacin ovrica, no obstante su implicacin sera muy inferior a la demostrada con los anteriores factores citados.
ACTITUDES TERAPUTICAS ANTE UNA PRESUNTA BAJA RESPUESTA En primer lugar, cabe sealar que la mayora de los factores sealados como predisponentes a una baja respuesta no son modificables y por tanto, es imprescindible una informacin detallada a la paciente de la dificultad con la que nos encontramos y de su difcil solucin. Modificaciones en el empleo de los anlogos de la GnRH. Es conocido que su uso hace necesario incrementar la dosis de gonadotrofinas que se deben emplear concomitantemente. Ello es debido bien a una supresin intensa de la secrecin de FSH por la hipfisis, bien a una posible accin local sobre el ovario, por tanto teniendo en cuenta estas premisas se podr: a. Utilizar anlogos con menor accin sobre la esteroidognesis ovrica con una potencia relativa inferior. Es conocido el efecto beneficioso del acetato de leuprolide sobre el acetato de buserelina por una menor accin del primero sobre el ovario(20). b. Disminuir la dosis de anlogo a administrar. Tanto con leuprolide(21), como con triptorelina(22) se ha demostrado que, aplicados segn
F. Fbregues
los principios de la pauta larga y reduciendo sus dosis convencionales durante la estimulacin con gonadotrofinas, es posible obtener en pacientes con antecedentes de baja respuesta un mejor pico de estradiol, ms ovocitos y mayor nmero de embriones. c. Suspender el anlogo tras conseguir la inhibicin hipofisaria(23). d. Utilizar el anlogo en pauta corta. Si bien todas las anteriores opciones teraputicas seran aplicables en casos en que el anlogo de la GnRH se est administrando segn la denominada pauta larga (el objetivo es conseguir la frenacin hipofisaria antes de iniciar la estimulacin con gonadotrofinas), muchos autores opinan que la pauta corta (iniciar el anlogo el da 1 del ciclo para anadir 2 o 3 das despus las gonadotrofinas) aprovechara el flare up inicial en la liberacin de gonadotrofinas y por consiguiente una mejor respuesta. Modificaciones en el empleo de las gonadotrofinas: a. Incrementar la dosis de gonadotrofinas. Varios autores han sealado que ni el incremento inicial de la dosis de gonadotrofinas, ni doblando la dosis a mitad de la estimulacin son efectivas. La sobresaturacin de los receptores de FSH en las clulas de la ganulosa puede llevar a un proceso de down-regulation que insensibilice el folculo totalmente a una posterior estimulacin y al mismo tiempo un exceso de FSH puede condicionar una peor calidad de los ovocitos y una menor tasa de embarazos(24). b. Cambiar el tipo de gonadotrofina. Algunos trabajos recientes parecen apuntar mejores resultados con el empleo de FSHrecombinante en las pacientes low responders(25, 26), no obstante estos resultados deben ser todava confirmados. Si bien es incuestionable el papel de la LH en la foliculognesis ovrica, la utilizacin de HMG no se ha mostrado superior a la FSH urinaria en un programa general de FIV(27) y por tanto no es de esperar un mejor resultado con la HMG en las pacientes con antecedente de baja respuesta. Utilizacin de antagonistas de la GnRH. La
introduccin de estos frmacos en las pautas de estimulacin para FIV-TE, con su efecto inhibidor inmediato sobre la hipfisis, permite plantear su utilizacin en pacientes con antecedente de baja respuesta a la estimulacin convencional con anlogos y gonadotrofinas. Emplendolos con pautas sencillas de estimulacin con citrato de clomifeno y HMG, evitaran los picos de LH que se producen con estos frmacos al alcanzar niveles altos de estradiol. Si bien, se ha demostrado su utilidad en pacientes normorrespondedoras, la experiencia clnica en la baja respuesta es escasa todava(28). FIV en ciclo no estimulado. Consiste en la monitorizacin hormonal y ecogrfica de un ciclo espontneo de la paciente y programar la puncin folicular tras la administracin de HCG (segn la pauta de la FIV convencional), cuando disponemos de un folculo al menos de 15 mm. La sencillez de esta tcnica la hace aconsejable en pacientes bajas respondedoras a la estimulacin hormonal estndar con tasas de recuperacin ovocitaria prximas al 80% y de embarazo del 10-15%(29). Donacin de ovocitos. La inclusin de una paciente en un programa de donacin de ovocitos es, en muchas ocasiones, el tratamiento final de la baja respondedora a la FIV convencional. Sus buenos resultados no justifican que indiquemos este tratamiento sin antes realizar esfuerzos teraputicos como los citados anteriormente.
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Casos clnicos: hirsutismo

F. Bar
CASO 1 Paciente de 20 aos remitida por presentar oligomenorrea, hirsutismo y acn moderado. En la historia clnica destacan antecedentes familiares previos de madre hirsuta y hermana con problemas de oligomenorreas y esterilidad; no presentaba ningn antecedente personal de inters. La menarquia fue a los 12 aos y desde entonces presenta oligomenorrea. Nunca tuvo relaciones sexuales. La exploracin clnica evidenci una obesidad: talla 162 cm y peso de 74 kg es decir hbito pcnico. Cifras de tensin arterial normal 120/60 mm Hg. La exploracin ginecolgica evidenci un desarrollo de los caracteres sexuales secundarios normales y genitales externos femeninos normales. El hirsutismo segn la puntuacin de la escala de Ferriman-Galwey, fue de 10 puntos con predominio facial, extremidades y lnea alba. Dada la obesidad y la resistencia al tacto bimanual, en especial en pacientes que no hayan tenido relaciones, la informacin que nos dio fue poco valorable. Se solicitaron las siguientes pruebas complementarias: analtica general con glicemia e insulinemia, hormonal con gonadotrofinas, bloque andrognico, SHBG y PRL, adems de una ecografa ginecolgica. Resultados analtica La glicemia, insulinemia y SHBG fueron normales.
Prolactina: 15 ng/mL (< 20 ng/L), LH de 10 UI/L, FSH de 3 UI/L, E2 de 244 pmol/mL. Androstendiona de 16,9 nmol/l (1-9 nmol/L), testosterona libre de 5 nmol/L (< de 3nmol/L), SDHEA de 10 mol/L (<10,5 mol/L), 17-OHP de 4 nmol/L. Ecografa tero de tamao normal (60 x 30 x 43 mm) y ambos ovarios con ms de 8 folculos de ms de 10 mm de dimetro, de disposicin perifrica, y un estroma hiperecognico, que segn la descripcin clsica de Adams, es sinnimo de ovarios poliqusticos. Comentario La valoracin del nivel de hirsutismo permite evidenciar el grado de impregnacin andrognica y es til para el posterior seguimiento y monitorizacin de los tratamientos. Existen mtodos objetivos de valoracin, medicin del dimetro y longitud del pelo; en la prctica se han extendido las escalas analgicas semicuantitativas y la de mayor uso es la de Ferriman, que punta de 0 a 4 las diferentes zonas de crecimiento de vello, segn el grado y las caractersticas del pelo. Se considera normal si la suma es inferior a 8. La observacin de la presencia de acn y de seborrea es importante en informacin adicional. La obesidad en este tipo de pacientes suele ser de tipo androide y en la exploracin debera incluirse el cociente entre el per79
metro abdominal y el de la cadera: si es igual o superior a 0,85 se considera androide. La ecografa, a pesar que para algunos autores han encontrado una alta tasa de falsos positivos, es de especial inters sobretodo en las pacientes en las que la exploracin no es valorable, como es en este caso, y si adems encontramos un patrn ecogrfico caracterstico de SOPQ. Los resultados analticos demuestran una elevacin del ndice LH/FSH superior a 2, este criterio ha sido utilizado de forma clsica como criterio diagnstico; sin embargo, la pulsatilidad de las gonadotrofinas y la alta sensibilidad de los RIA actuales, implica que una nica determinacin sea poco fiable y que en tan slo el 40% de los casos se cumpla este criterio. El bloque andrognico evidenci unas cifras de testosterona elevadas aunque no con valores excesivamente altos que nos hicieran pensar en un tumor secretor, as como una androstendiona elevada, siendo SDHEA normal y descartando de forma indirecta una participacin suprarrenal. Ante estos resultados la orientacin diagnstica fue de hiperandrogenismo funcional de origen ovrico. Tratamiento Dado que la paciente no deseaba una gestacin y el hirsutismo no era muy importante se inici un tratamiento con anticonceptivos, lo que mejor la clnica a los seis meses de iniciar el tratamiento. Si el hirsutismo fuera ms importante se recomienda iniciar tratamiento con antiandrgenos, como el acet de ciproterona, ms un contraceptivo, aunque tambin podemos iniciar tratamiento con flutamida dados los resultados prometedores que nos dan la evidencia clnica en su uso habitual. Resumen El SOPQ es una de las alteraciones ms frecuentes de la mujer en edad frtil y causa comn de esterilidad por anovulacin. El diagnstico se basa en la clnica, oligomenorrea, hirsutismo y obesidad. En el mbito de laboratorio encontramos un hiperandrogenismo, una secrecin inapropiada de LH, un aumento en la relacin
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LH/FSH, testosterona elevada y una disminucin de SHBG, y en algunos casos, de hiperisulinismo ms frecuentemente en pacientes obesas.
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CASO 2 Paciente de 22 aos que consulta por hirsutismo. En los antecedentes familiares destaca hirsutismo en su madre. Antecedentes personales sin inters, no alergias, ni hbitos txicos, sin ingestin de frmaco alguno. Ciclos menstruales normales de 28-30 das y duracin de 3-4 das, menarquia a los 13 aos. El hirsutismo coincidi con la menarquia y desde entonces aument progresivamente. La exploracin fsica evidenci un peso
F. Bar
normal de 50 kg y una talla de 160 cm, normotensin arterial de 120/60 mm Hg, y un hirsutismo marcado con una puntuacin en la escala de Ferriman de 15, con presencia de vello en patillas, cuello, mentn, areolas, lnea alba y en zona lumbar. Los genitales externos ofrecan una configuracin normal sin clitoromegalia. La exploracin ginecolgica fue normal, el tacto bimanual fue normal. Exploraciones complementarias La ecografa ginecolgica vaginal evidenci un tero de tamao normal (dimensiones 65 x 35 x 45 mm) endometrio en fase folicular y unos ovarios de tamao y forma normales. La analtica general fue normal con una glicemia e insulinemia normales. El estudio hormonal en fase folicular precoz mostraba los siguientes datos: LH,7,5 UI/L; FSH, 7,7 UI/L; androstendiona, 14,8 nmol/L (2,1-6,4); SDHEA, 12,8 mol/L (3-11,5);17-OHP> 24,2 nmol/L (0,48-2,6); 11DOC de 14,2 g/L (<8 g/L); testosterona, 5,4 nmol/L (0,7-3,3); 17-betaestradiol, 0,09 nmol/L, cortisol, 41 nmol/L (138-800). En un segundo tiempo se realiz una prueba de estimulacin con ACTH, previa supresin de 1 mg de dexametasona 12 horas antes: 17-OHP (nmol/L) basal de 3; a los 30 minutos de 174 y a los 60 minutos de 124. Cortisol (nmol/L) basal de 41, a los 30 minutos 388 y a los 60 minutos de 412. Comentario En el diagnstico diferencial de hirsutismo hemos de llegar a dos entidades muy frecuentes por exclusin: el SOPQ, que en este caso queda descartado por la normalidad menstrual y por el estudio hormonal, y el hirsutismo idioptico, al que nos conducira la normalidad del estudio bioqumico. Hay que descartar un sndrome de Cushing y los tumores productores de andrgenos, suprarrenales u ovricos. Los tumores suelen ser ms explosivos, con presencia de virilizacin franca. Por ltimo, hemos de descartar la hiperplasia suprarrenal congnita (HSC) en sus formas parciales, tanto por los dficit de 21-hidroxilasa
(95%) como de los 11- betahidroxilasa. Las gonadotrofinas se encuentran dentro de la normalidad y el 17-beta-estradiol bajo es compatible con la fase folicular precoz. El valor bajo de cortisol, descarta el sndrome de Cushing. Los valores altos de androstendiona y testosterona no aclaran nada dado su origen mixto, tanto suprarrenal como ovrico. El valor elevado de la 17-OHP es sugestivo de hiperplasia suprarrenal congnita forma parcial, quedando por saber cul es la enzima deficitaria. Por ello solicitamos la 11-DOC, para discriminar al encontrar un valor elevado, como ocurre en los dficit de 11-betahidroxilasa, enzima que cataliza el paso a cortisol. De este modo se orient el cuadro de una forma parcial de hiperplasia suprarrenal congnita por dficit de 11betahidroxilasa. Tratamiento En el caso de la HSC el tratamiento ser basado en glucocorticoides para frenar la secrecin de ACTH. En estos casos puede administrarse dexametasona en monodosis a dosis bajas (0,25-0,50 mg). Pero todo ello, no es infrecuente que persista el hirsutismo, a pesar de la mejora clnica y bioqumica. En estos casos puede iniciarse acetato de ciproterona a dosis de 25-50 mg da del 5 al 14 da, asociado a un contraceptivo oral dado su alto potencial teratognico. La asociacin de anticonceptivos en ocasiones permite reducir las dosis de glucocorticoides. Estudios recientes apuntan hacia la posibilidad de tratar directamente con antiandrgenos y anticonceptivos, siempre y cuando el dficit de glucocorticoides no exija tratamiento sustitutivo. Esta opcin sera vlida si el dficit fuera muy parcial. Otros frmacos: espironolactona, inhibidor selectivo de la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT), menos potente que el acetato de ciproterona, dosis de 50-200 mg/da; es til en las pacientes que son hipertensas o en las que estn contraindicados los anticonceptivos, aunque por su potencial teratgeno se aconseja asociarse a ellos. La flutamida inhibe de forma selectiva la unin de la DHT y la T al receptor, dosis habitual de 250 mg/8-12 horas.
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I. Hernndez de la Calle
La diferenciacin sexual, iniciada en el perodo prenatal precoz y finalizada hacia la mitad de la gestacin, requiere la actuacin coordinada de factores genticos y hormonales. La secuencia de acontecimientos que determinan dicha diferenciacin es la siguiente(1): Establecimiento del sexo gentico en el momento de la fecundacin, que depende de los cromosomas sexuales involucrados. Diferenciacin de las gnadas bajo el control del sexo gentico. Formacin del tracto genital en funcin del ambiente hormonal condicionado por las gnadas. Si a estos factores aadimos el sexo fenotpico y el comportamiento psicosocial del individuo, se obtiene un concepto ms amplio de diferenciacin sexual, calificado por algunos autores como identidad sexual. Ahondando en este concepto de identidad sexual, ms amplio que la identificacin del sexo slo como estructura anatmica, es interesante recordar los trabajos de determinados autores(2) insinuando la posible diferenciacin sexual del cerebro; se desconocen los mecanismos que intervienen en dicha diferenciacin, pero se sospecha que pueda ser provocada por la distinta actuacin de las hormonas masculinas o femeninas sobre el sistema nervioso central en formacin.
DIFERENCIACIN SEXUAL La constitucin gentica de los cromosomas
sexuales es el primer paso para la diferenciacin de la gnada. En el embrin humano, es posible observar, hacia la quinta semana de gestacin, un esbozo gonadal indiferenciado, formado por una prominencia del celoma sobre la parte ventro-craneal del mesonefros. Hacia la sexta semana de gestacin, llegan a este esbozo gonadal unas clulas procedentes, posiblemente, del endodermo del saco vitelino; estas clulas se transformarn en clulas germinales y junto al esbozo gonadal van a formar la gnada primitiva que es bipotencial(3). La diferenciacin testicular se produce entre los 43-49 das de gestacin y para ello es imprescindible la presencia del cromosoma Y. A lo largo del tiempo, se han ido identificando los genes y protenas implicados en la diferenciacin testicular. As, al descubrimiento inicial del Ag. H-Y sigui el del TDF (testis determining factor), a quien se consider durante mucho tiempo el primer determinante de la diferenciacin. Posteriormente se ha identificado el gen SRY (sex determining region Y), situado en la regin seudoautosmica del brazo corto del cromosoma Y. La protena codificada por este gen es considerada como el primer inductor de la diferenciacin testicular, y su mecanismo de accin parece ser a travs de su unin a sustancias reguladoras de otros genes, entre los cuales se hallan el gen del MIF y el gen de la aromatasa (P450AROM). Segn estas investigaciones(4-6), el SRY actuara como llave en el inicio de la diferenciacin masculina, al regular la transcripcin del gen del MIF y la represin del
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gen de la aromatasa, con lo cual se bloqueara el camino de la va femenina. A partir del inicio de la diferenciacin, el testculo en cuanto productor de testosterona, tiene una funcin progresiva e imprescindible sobre las diferentes etapas, dependiendo su regulacin hormonal inicialmente de la HCG placentaria y posteriormente de las gonadotrofinas fetales(6). La diferenciacin del ovario se inicia aproximadamente dos semanas ms tarde que la del testiculo y no es completa hasta el sexto mes de vida gestacional. La creencia de que en ausencia de cromosoma Y la gnada evolucionaba pasivamente a ovario, se desterr tras la aparicin en 1986, de algunos trabajos que sugeran la existencia de algn gen implicado en la diferenciacin femenina(7). Estudios posteriores(8), sealaron que un locus situado en el brazo corto del cromosoma X contiene algn gen o genes no identificados, que intervienen en la diferenciacin de la gnada en ovario. Esta diferenciacin incluye tres procesos: Transformacin de las clulas germinales en oocitos. Formacin y desarrollo de la estructura folicular. Diferenciacin de las clulas esteroidognicas. Para que se produzca la diferenciacin, no es necesaria la presencia de los dos cromosomas X, pero s lo es para el desarrollo y mantenimiento de una funcin ovrica correcta(9). Adems de la presencia de los dos cromosomas X, es necesaria la expresin de un receptor nuclear, denominado SF1 (steroidogenic factor 1), para un adecuado desarrollo de la esteroidognesis ovrica; este factor es capaz de regular la actividad de la enzima P450AROM que interviene en la conversin de andrgenos en estrgenos(10).
influencia hormonal de la testosterona y del factor de inhibicin mlleriano (MIF), da origen a las estructuras masculinas, mientras que el desarrollo de los conductos de Mller da origen a los genitales internos femeninos: trompas-tero y parte superior de la vagina. Estos conductos de Mller, aparecen a las seis semanas de gestacin y proceden de una invaginacin del epitelio celmico, entre el mesonefros y el esbozo gonadal. La diferenciacin del sistema mlleriano no necesita de la presencia de actividad hormonal estrognica, pero algunos trabajos(11) han sealado la posibilidad de que los estrgenos pudieran tener una accin trfica sobre las estructuras mllerianas.
DIFERENCIACIN DE GENITALES INTERNOS Los genitales internos en el perodo indiferenciado estn formados por dos pares de conductos: conductos de Wolff y conductos de Mller. El desarrollo de los conductos de Wolff, bajo la
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DIFERENCIACIN DE GENITALES EXTERNOS En el estadio bipotencial los genitales externos estn configurados por: tubrculo genital - seno urogenital - repliegues labio-escrotales. En el sexo femenino el tubrculo genital origina el cltoris, el seno urogenital da lugar a la parte inferior de la vagina, labios menores y uretra, y de los repliegues labio-escrotales se forman los labios mayores. En ausencia de testiculo productor de testosterona, los genitales externos se diferencian en femeninos, pero, al igual que los genitales internos, para que esta diferenciacin sea correcta es necesaria la expresin del SF1 como regulador de la actividad de la P450AROM, capaz de metabolizar los precursores andrognicos producidos por la suprarrenal fetal. La falta o disminucin de la actividad de esta enzima produce virilizacin en los fetos femeninos(12). Tampoco a este nivel se ha concedido importancia a la accin estrognica, pero tambin se ha sugerido(13) su influencia en la feminizacin del seno urogenital, y por tanto en el desarrollo de la vagina. Para que la accin del estradiol sea eficaz, es necesaria la presencia de receptores especficos en los tejidos diana. Estos receptores pertenecen al grupo de los receptores nucleares activadores de la transcripcin, cuyo gen est localizado en el cromosoma 6. Las mutaciones o alteraciones de dichos receptores son responsa-
I. Hernndez de la Calle
bles de patologas en el sexo femenino por insensibilidad a los estrgenos(14, 15).
DIFERENCIACIN SEXUAL ANORMAL Si la cadena de acontecimientos descrita no se ejecuta adecuadamente, el resultado es una diferenciacin sexual anormal, cuya traduccin es un grupo heterogneo de anomalas que pueden afectar tanto al desarrollo gonadal como al sistema hormonal implicado en la diferenciacin. Speroff(16),valorando estos dos parmetros, establece la siguiente clasificacin: 1. Alteracin en el desarrollo de las gnadas: a. Pseudohermafroditismo masculino: Defecto gonadal primario. Sndrome de Swyer. Anorquia. b. Hermafroditismo verdadero. c. Disgenesia gonadal: Sndrome de Turner. Mosaicismo cariotpico. Cariotipo normal. Sndrome de Noonan. 2. Alteraciones endocrinolgicas: a. Mujeres masculinizadas (pseudohermafroditismo femenino): Hiperplasia suprarrenal congnita (H.S.C.). Dficit de 21 hidroxilasa. Dficit de 11 -hidroxilasa. Dficit de 3 -hidroxiesteroide- deshidrogenasa. Niveles elevados de andrgenos maternos: Frmacos. Enfermedad materna. Dficit de P450AROM. b. Masculinizacin incompleta de varones (Pseudoher. Masculino): Insensibilidad a los andrgenos = Sndrome de Morris. Dficit de 5- reductasa. Alteraciones en la biosntesis de testosterona: Dficit de 3 esteroide-deshidrogenasa. Dficit de 17 hidroxilasa.
Dficit de 17 esteroide-deshidrogenasa. Testculos resistentes a las gonadotrofinas. Dficit de hormona antimulleriana. La clasificacin de los individuos con alteraciones sexuales se hace considerando el tejido gonadal. As la presencia de tejido ovrico y testicular se califica de hermafroditismo verdadero. El trmino pseudohermafroditismo se aplica a aquellos individuos cuyos genitales y fenotipo no concuerdan con el tejido gonadal.
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Tratamiento de los estados hiperandrognicos

A. Cabero
INTRODUCCIN En la mujer, el hiperandrogenismo constituye un problema importante no tan solo por su vertiente mdica, en la que la posible existencia de una tumoracin secretante obliga a extremar las medidas diagnsticas, sino tambin por su vertiente social, ms importante en la mayora de las ocasiones, por los cambios provocados por el exceso de andrgenos. As, en nuestro ambiente, el hirsutismo es un motivo frecuente de las consultas de endocrinologi ginecolgica, frecuentemente acompaado por el acn que en conjunto, en muchas ocasiones provocan en la mujer, un estado de inseguridad por el miedo al rechazo social. Otros aspectos del hiperandrogenismo merecen ser comentados ya que precisamente hacen variar los esquemas teraputicos. En efecto, en la mujer joven, con frecuencia el hiperandrogenismo traduce la presencia de un sndrome de ovarios poliqusticos que se acompaa de anovulacin. Por otra parte, hoy sabemos que, en la postmenopausia, el hiperandrogenismo es un factor de riesgo importante par el adenocarcinoma de ovario. En este captulo, enfocaremos el tratamiento mdico del hirandrogenismo, considerando efectuado ya el proceso diagnstico de base y descartada la presencia de una tumoracin secretante.
debe valorarse objetivamente su grado de severidad segn las escalas al uso. Siempre debe intentarse, a ser posible, de forma etiolgica, lo que implica un detallado proceso diagnstico previo De las distintas opciones teraputicas, debe escogerse, en primer lugar, la alternativa menos compleja que, en la mayora de las ocasiones consistir en la administracin de un anticonceptivo. Un gran porcentaje de pacientes con hirsutismo de causa suprarrenal tambin responde al tratamiento con anticonceptivos, especialmente si se utiliza el acetato de ciproterona que parece interferir con el proceso de la esteroidognesis. De usar otro gestgeno, deben descartarse los nor-derivados por su posible accin andrognica. Siempre deben aconsejarse las medidas complementarias estticas.
PUNTOS INDISCUTIDOS Ante una consulta por hiperandrogenismo,
PUNTOS CONTROVERTIDOS Generalmente, los niveles hormonales en sangre no predicen el grado de respuesta a una terapia determinada La eficacia del tratamiento es, en general, transitoria y por ello, se plantean problemas sobre la posible duracin del mismo A pesar de constituir un porcentaje bajo, no
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existe un protocolo claro de manejo de los fracasos del tratamiento.
sin. Se detallan, a continuacin, los diversos tratamientos antes enumerados. a) Ya se ha comentado la dificultad de los tratamientos etiolgicos en el hiperandrogenismo y ello se pone claramente en evidencia cuando se trata del sndrome de los ovarios poliqusticos del que apenas conocemos datos sobre su etiologa. Sin embargo, existen situaciones clnicas en las que se puede suponer un trtatamiento etiolgico: En primer lugar, cuando existe una tumoracin secretante. En estos casos es evidente que su extirpacin solventa el problema. Por otra parte, en el hirsutismo provocado por la obesidad mrbida, en la que se produce un exceso de andrgenos por dos causas: Por un lado, por la disminucin de los niveles circulantes de SHBG, que aumenta la tasa de testosterona libre perifrica. Por otro, por la interferencia provocada a nivel ovrico, originada por el exceso de estrgenos de origen extraglandular que comporta la anovulacin y el exceso de produccin de andrgenos. Ms discutible, en las pacientes diagnosticadas de dficit parcial de 21-hidroxilasa, en las que la reposicin glucocorticoidea puede resolver el problema. Sin embargo se trata de una terapia de sustitucin ms que de un verdadero tratamiento etiolgico. b) Esta opcin teraputica representa, hoy en dia, el 90% de las terapias del hiperandrogenismo, siendo los anticonceptivos orales los ms utilizados. Anticonceptivos orales: Se utilizan, especialmente, en el hiperandrogenismo de causa ovrica y se basan en la reduccin de los niveles circulantes de andrgenos por su accin central inhibitoria de las gonadotrofinas. Sin embargo, se dispone de preparados combinados que utilizan gestgenos con propiedades antiandrognicas que los hacen mu adecuados para el fin teraputico. Se revisan por separado estos dos tipos de ACO. Preparados a base de gestgenos antiandrog-
DISCUSIN El tratamiento del hiperandrogenismo en la mujer pretende, como objetivo, evitar los problemas derivados del exceso de andrgenos, en particular: Tratamiento de los efectos dermatolgicos andrognicos y sus complicaciones psicolgicas aadidas Reducir el riesgo de adenocarcinoma de endometrio, al suprimir una de las fuentes de exceso de estrgenos, cual es la conversin perifrica de andrgenos Reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular causado por el exceso de andrgenos Desde una perspectiva terica, existen tres vas principales de abordaje: a) Tratar la causa etiolgica, que como demuestra la fisiopatologa de estos transtornos casi nunca es posible, exceptuando la correccin de la obesidad (muy importante) como factor causal. b) Tratamiento farmacolgico dirigido a frenar el exceso de sntesis de andrgenos y en este contexto se incluyen los frmacos siguientes: Anticonceptivos orales con gestgenos antiandrognicos con gestgenos no antiandrognicos Dexametasona GnRH anlogos Espironolactona c) Bloquear el receptor perifrico de andrgenos, especialmente en los casos de hirsutisnmo idioptico, en el que no se demuestra un exceso de produccin andrognica: Gestgenos antiandrognicos Espironolactona Flutamida: el nico antiandrgeno puro, sin accin hormonal Adems, deben anotarse aqu los diversos tratamientos dermatolgicos destinados al tratamiento del acn que se escapan del mbito de esta revi88
A. Cabero
nicos: Se incluyen aqu los preparado a base de etinil estradiol y acetato de ciproterona el acetato de clormadinona (no disponible en nuestro pas), que actan de forma mixta, inhibiendo los niveles de gonadotrofinas y, por tanto, inhibiendo la actividad ovrica y la produccin de andrgenos y, por otro, actuando a nivel del receptor donde compiten con el andrgeno y reducen su actividad. En especial, el acetato de ciproterona es un agente gestagnico y antiandrgeno muy potente, que impide la unin del andrgeno con su receptor y compite con la 5 -dihidrotestosterona, evitando su accin. Tambin inhibe el citocromo P450-17hidroxilasa y reduce la esteroidognesis, tanto a nivel ovrico como suprarrenal. Clnicamente, acta a todos los niveles donde se hallen los receptores andrognicos y, en combinacin con etinilestradiol inhibe la ovulacin, al suprimir los niveles de gonadotrofinas. Por ltimo, ostenta actividad glucocorticoidea segn dosis que puede inhibir los niveles de ACTH. Representa la terapia de eleccin de todos aquellos hiperandrogenismos de origen ovrico y tambin en las formas leves de hiperplasia suprarrenal congnita parcial, de expresin tarda, en la que se ha demostrado el beneficio de este preparado. Se utiliza a dosis de 2 mg/d en combinacin con 35 mcgr de etinilestradiol. En casos muy severos de hirsutismo, puede asociarse al anticonceptivo, 10 mg/d de acetato de ciproterona aunque debe entonces vigilarse el funcionalismo suprarrenal. Otros gestgenos antiandrognicos: Tales como el acetato de clormadinona (otro derivado de la 17-OH-progesterona) y el dienogest, un norderivado. Se utilizan tambin en asociacin con el etinilestradiol. Su mecanismo de accin es parecido al de acetato de ciproterona, pero sin la inhibicin potente sobre la esteroidognesis, con una accin glucocorticoide mucho menor. Otros anticonceptivos: Todo tipo de anticonceptivo puede reducir la concentracin de andrgenos mediante su accin ovulosttica. Sin embargo, deben utilizarse aquellos preparados
con gestgenos poco andrognicos, de manera de no incrementar el hiperandrogenismo por accin directa del frmaco. De hecho, se disponen de buenas alternativas teraputicas como las combinaciones de etinilestradiol y gestgenos de tercera generacin como desogestrel gestodene, que demuestran una accin andrognica muy baja. Se utilizan en casos leves de hirsutismo. Por contra, deben evitarse los preparados a base de norgestrel norestisterona por su alto perfil andrognico. Efectos secundarios: Los efectos secundarios de la utilizacin de los anticonceptivos son los habituales asociados a ellos, con variaciones segn el tipo de gestgeno que se utilice: Edemas, tensin mamaria, distensin abdominal, spotting sobre todo en obesas, etc. Corticoides: La dexametasona es el frmaco de eleccin para los hiperandrogenismos de origen suprarrenal provocados por un dficit enzimtico. En estos caso, la administracin de un corticoide suple el dficit metablico e inhibe los elevados niveles de ACTH, responsables del exceso de produccin andrognica. La dexametasona se utiliza a dosis que oscilan entre 0,25 y 5mg/d, si bien generalmente se utilizan las dosis ms bajas y de forma alterna.Pero su utilizacin en la clnica es escasa y limitada al tratamiento de las formas completas de dficit enzimtico, debido a que, por un lado, ya se ha comentado que muchas de las formas parciales responden al acetato de ciproterona y, en segundo lugar, debido a que el corticoide no tiene accin a nivel del receptor andrognico por lo que, a pesar de la reduccin de los niveles andrognicos, su accin sobre las consecuencias del hiperandrogenismo es menor. Prcticamente, se reserva para aquellas pacientes con hiperandrogenismo de origen suprarrenal, por dficits enzimticos de tipo parcial, que no responden de forma adecuada al tratamineto habitual y, como se comentar, suele asociarse a frmacos estimulantes de la ovulacin, en aquellas pacientes con sndrome de ovarios poliqusticos que no responden adecuadamente. De forma interesante, hay que resaltar que
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la administracin de dexametasona puede regular el ciclo en casi la cuarta parte de las mujeres con hiperandrogenismo de origen ovrico que presentan oligomenorrea. Efectos secundarios: Como es habitual, deben evitarse las dosis excesivas que puedan provovar una inhibicin grave del eje hipfisis-suprarrenal, ya que a estas dosis es difcil que se presenten las complicaciones tpicas de los corticoides. Atencin especial debe prestarse al control de los glcidos, especialmente en las pacientes obesas en las que la prevalencia de la resistencia a la insulina es alta. Anlogos de la GnRH: Los anlogos de la Gnrh tienen la propiedad de inhibir la actividad ovrica ya que inhiben la secrecin de gonadotrofinas a nivel hipofisario. Por ello, inducen un estado de menopausia con un hipoestrogenismo muy marcado, aunque con niveles inhibidos de las gonadotrofinas. Por dicho motivo se han utilizado en el tratamiento del hiperandrogenismo no tumoral de origen ovrico, con buenos resultados. Sin embargo, no pueden utilizarse en los hiperandrogenismos de causa suprarrenal, por razones obvias. Uno de los inconvenientes de estos preparados es el hipoestrogenismo marcado que provocan, lo que no les hace apropiados para el uso prolongado. Sin embargo, se han desarrollado esquemas de terapia add-back, en las que se utilizan conjuntamente con anticonceptivos de perfil no andrognico. A diferenciaq de lo que puede ocurrir en los tratamientos de endometriosis miomatosis, la asociacin del estrgeno no interfiere con el tratamiento de base y permite alargar el tiempo de administracin. Sus resultados clnicos todava se hallan en fase preliminar debido a la baja experienia acumulada. Espironolactona: La espironolactona es un derivado de la aldosterona y anlogo de la 5a-dihidrotestosterona, de potente accin diurtica,que acta como antagonista de la aldosterona y que ha demostrado una accin antiandrognica por competencia a nivel del receptor andrognico. Tam90
bin acta por inhibicin de la 17-hidroxilasa, disminuyendo la sntesis de andrgenos. Muy apropiada para su utilizacin en pacientes obesas que pueden presentar hipertensin y resistencia a la insulina, aparte de su hiperandrogenismo. Las dosis efectivas son 100-200 mg/d y a las dosis ms altas puede interferir con la secrecin de gonadotrofinas y provocar alteraciones menstruales. Debe asociarse a un anticonceptivo e pacientes en edad frtil y que deseen contracepcin. c) Frmacos de accin perifrica. Se incluyen aqu aquellos frmacos que no presentan actividad hormonal y que, por tanto, actan como antiandrgenos puros, evitando su accin a nivel del receptor. En la prctica disponemos de la flutamida. Flutamida: Es un preparado no hormonal (trifluorometilisobutiranilide) que se ha utilizado ampliamente, a dosi altas, en el tratamiento del cncer avanzado de prstata. En los ltimos aos han aparecido diversos trabajos sobre su utilizacin a dosis bajas y con buenos resultados, en el tratamiento del hirsutismo hiperandrognico. Acta bloqueando el receptor andrognico e impide, por tanto, su unin con el andrgeno. A nivel perifrico provoca una elevacin de los niveles de testosterona y de LH. En los estudios clnicos se ha comprobado su efecto en el tratamiento del hirsutismo, sin demostrarse cambios a nivel de los andrgenos plasmticos. Cabe remarcar aqu los efectos secundarios hepticos, que han sido comunicados cuando se utilizan las dosis ms elevadas, de 750 mg/d hasta 1 g/d. Se han publicado casos de hepatitis fulminantes al usar estas dosis. En total, se ha estimado un 1% de hepatotoxicidad, con recuperacin total en la mayora de los pacientes, al suspender la medicacin. Sin embargo, este nivel de afectacin heptica no se ha comprobado cuando se utilizan las dosis ms bajas (entre 250-375 mg/d) que se utilizan para el tratamiento del hirsutismo. Como es de suponer, este frmaco no es de primera eleccin para el tratamiento del hiperandrogenismo.
A. Cabero
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Endometriosis
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Fisiopatologa de la endometriosis
J.M. Gris
INTRODUCCIN El diagnstico de la endometriosis, a menudo es tardo en mujeres que presentan sntomas como dolor plvico, dispareunia, dismenorrea y esterilidad. Cuando se establece un diagnstico laparoscpico de endometriosis, frecuentemente nos sorprendemos de la escasa correlacin entre la intensidad de los sntomas y la extensin de la enfermedad. Hasta la fecha se han postulado 11 teoras acerca de la histopatognesis y origen de la endometriosis, casi un siglo se ha tardado en formularlas, y la verdad es que ninguna de ellas ha ganado la aceptacin completa. La consecuencia es simple, la etiologa y la patogenia de esta enfermedad permanecen sin descubrir. En 1921, Sampson inici con la hiptesis de la metaplasia celmica(1) y posteriormente, unos aos ms tarde (1927), l mismo lanz la ms aceptada hasta ahora: la regurgitacin de fragmentos endometriales a travs de las trompas de Falopio(2). Waldeyer sugiri que la endometriosis provena del epitelio germinal del ovario(3), Russell que poda ser del tejido de Mller(4), Pick pens que provena de restos celulares del conducto de Wolf. Bsicamente todas estas teoras se pueden dividir en dos categoras: Por trasplante o diseminacin de fragmentos o clulas endometriales. Por metaplasia.
Seis de las 11 teoras corresponderan al primer grupo, y slo difieren en el mecanismo de la diseminacin, ya sea por extensin directa, retrgada, por las trompas, por canales linfticos o vasculares o por causas yatrognicas(5). Este grupo de teoras se basa en los siguientes hechos: la localizacin anatmica de los rganos afectados, su carcter esttico dentro de la pelvis (observando que los rganos ms mviles, como la vejiga y las mismas trompas, son raramente afectados) y por la gravedad. Por otra parte, la teora de la metaplasia es atractiva porque podra explicar la aparicin de los implantes en cualquier parte del cuerpo; sin embargo, el hecho de no encontrarse en hombres similares hallazgos interroga esta propuesta.
TEORA DE LA IMPLANTACIN Este mecanismo, descrito por Sampsom(1,6), se refiere al paso retrgrado de tejido endometrial a travs de las trompas durante la menstruacin y su depsito en los rganos abdominoplvicos. En trminos generales se acepta el hecho de que exista paso retrgrado del lquido menstrual a travs de las trompas de Falopio. Adems, se ha documentado la presencia de clulas endometriales en la luz tubrica(7, 8). Sin embargo, aunque la menstruacin retrgrada es prcticamente universal, slo un 2-5% de las mujeres sanas y un 25% de aqullas con historia de infertilidad desarrollan
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dicha enfermedad. Una evidencia epidemiolgica aclara en parte esta pregunta, y es la apreciacin de un mayor ndice de endometriosis en pacientes con menstruaciones prolongadas, abundantes, frecuentes y dolorosas, y en aqullas con obstrucciones en el tracto de salida del lquido menstrual(9). Del mismo modo existe una tendencia a la regresin durante la amenorrea, el embarazo y la menopausia(9). Un aspecto seriamente cuestionado de esta teora es la capacidad de implantacin del lquido menstrual en otros rganos. Novak y Telinde(10) sugieren que el lquido menstrual despus de pasar a la cavidad peritoneal es inmediatamente atacado por enzimas proteolticas, restndole su capacidad implantatoria, pero esto tambin ha sido debatido por varios autores que han encontrado clulas endometriales vivas despus de prolongados perodos de tiempo(7-11), que incluso han crecido en cultivo(12). Otros estudios cuestionan la capacidad de implantacin de las clulas endometriales descamadas. Se han implantado clulas del descamado endometrial provenientes de humanos y monos en la cavidad peritoneal de monos, as como fstulas desde la cavidad endometrial a la peritoneal, practicando laparotoma a los dos meses en busca de implantes endometrisicos, sin resultado(13). Scott y cols. repitieron el estudio y s encontraron focos extensos de endometriosis en la laparotoma realizada a los dos aos y medio(14). Tambin se ha intentado implantar estas clulas en la cmara anterior del ojo de monos, desintegrndose al cabo de 30-60 minutos, con lo que cuestionan la capacidad de implantacin del endometrio una vez ms(15); sin embargo, hay que tener en cuenta que precisamente la cmara anterior del ojo no es una localizacin de metstasis endometrisicas. En contraposicin, numerosos estudios han observado la implantacin del lquido menstrual en su salida por la vagina fistulizada hacia la cavidad peritoneal, comprobando la presencia de adherencias y de endometriosis en la cavidad peritoneal al cabo de algunos meses en monos(16). Con esto se argumenta que este tejido s es viable y con capacidad de crecimiento e implantacin. Asi96
mismo estos autores excluyen la probable metaplasia y la extensin directa ya que encontraron las clulas endometriales en el trayecto de la fstula creada. En 1958 Ridley y Edwards(17) recolectaron, por medio de un condn colocado en el canal endometrial, el lquido menstrual de ocho mujeres y lo inyectaron en el tejido subcutneo del abdomen; a los 90-180 das en el curso de la laparotoma practicaron un estudio histopatolgico de la zona de inyeccin. En una mujer se encontraron glndulas y estroma endometriales. En otra serie de siete pacientes una desarroll la endometriosis. En otra serie, 2 de 15 pacientes desarrollaron endometriosis despus de la inyeccin del tejido endometrial. Por todo lo anterior se puede concluir que el tejido endometrial s tiene capacidad de implantacin, supervivencia y crecimiento fuera de su localizacin habitual. La distribucin anatmica de la endometriosis tambin sustenta esta hiptesis; por ejemplo, es raro encontrar implantes endometrisicos en la parte anterior de la pelvis en pacientes con tero en retroflexin. Donde comnmente se encuentran es en ovarios, fondos de saco posterior y ligamentos uterosacros, siguiendo probablemente la va de los ligamentos anchos y cara posterior del tero. La localizacin ms frecuente de la endometriosis es en el peritoneo plvico prximo a los pabellones tubricos, en el fondo de saco de Douglas, ligamentos utero-sacros. Los sntomas que producen estos implantes peritoneales oscilan entre la dismenorrea y el dolor plvico crnico y la dispareunia. Los implantes endometrisicos tienen diversas apariencias: el clsico implante nodular rojo de aspecto vesicular (caracterizado por neovascularizacin), implantes papulares blanquecinos, amarillentos o sin pigmentacin, ojales. Existen pocos estudios que correlacionen la apariencia de los implantes con la respuesta al tratamiento del dolor. Sin embargo, muchos autores creen que la profundidad del infiltrado de la lesin es la que determina la intensidad de los sntomas. Se sabe que el endometrio ectpico es capaz de segregar prosta-
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TABLA I Anovulacin y defectos de la fase ltea Adherencias plvicas y obstruccin tubrica Sndrome del folculo luteinizado persistente (LUF) Prostaglandinas Macrfagos peritoneales Aborto espontneo
glandinas, y que los implantes ectpicos estn relacionados con macrfagos. Ambos, las prostaglandinas y los mediadores de la inflamacin segregados por los macrfagos (factores de crecimiento, el factor de necrosis tumotal e interleucinas) pueden mediar la inflamacin local, el dao tisular y la fibrosis, resultando el sntoma dolor plvico. En la endometriosis avanzada el dolor se produce por rezumado crnico de los implantes, por cicatrizacin y retracccin del peritoneo adyacente a los implantes, por invasin obstructiva o no de estructuras vecinas como el intestino y el tracto urinario. La asociacin entre endometriosis y esterilidad hace muchos aos que se conoce. Se estima que entre un 25 y un 50% de las mujeres estriles tienen endometriosis, y entre un 30 y un 50% de las mujeres con endometriosis son estriles. En la tabla I se enumeran los posibles mecanismos que intervienen en la esterilidad asociada a la endometriosis.
de los folculos luteinizados, hacia el fluido peritoneal, previenen la implantacin de las clulas endometriales, y sus bajas concentraciones la facilitan(18). Esta posibilidad se apoya en la prevalencia de endometriosis en aquellas pacientes con LUF y bajas concentraciones de estradiol y progesterona(19-21). Sin embargo, esto ha sido muy cuestionado por el amplio margen en la incidencia de LUF en pacientes con endometriosis, que puede ir desde el 13 al 79%(19, 21-23), teniendo en cuenta el tambin amplio margen de la incidencia de la endometriosis (de 1 a 50%), por la semejanza de casos de LUF en pacientes con y sin endometriosis hallada por Kerin y cols.(24) y tambin por un trabajo en el cual se indujo experimentalmente endometriosis en primates, producindose el LUF. Con lo anterior tambin puede pensarse que sea la endometriosis la causante del LUF y no lo contrario, y que el LUF no juega un papel importante en la etiologa de la endometriosis.
SNDROME DEL FOLCULO LUTEINIZADO NO ROTO (LUF) Definido como el fallo en la ruptura del folculo lutenico, con niveles sricos normales de estradiol, progesterona y LH. Diagnosticado inicialmente por la ausencia del estigma ovrico en el curso de laparoscopias, y por los bajos niveles de estradiol y progesterona en el fluido peritoneal y posteriormente por la presencia de quistes lutenicos persistentes y, finalmente, por ultrasonido. Aparentemente, las altas concentraciones de esteroides liberadas en el momento de la ruptura
FACTORES GENTICOS La posibilidad de que exista una tendencia familiar fue sugerida inicialmente por Goodall(25). Simpson estudi grupos familiares, encontrando casos de madres, hermanas e hijas con endometriosis(25), con una incidencia hasta del 7%. Varios estudios siguieron a ste, con hallazgos similares(26-29), pero pocos se han dedicado realmente al estudio gentico de estas pacientes. Se han postulado dos posibles etiologas genticas: 1. Herencia multifactorial o polignica. 2. Una sola mutacin en el gen autosmico dominante o autosmico recesivo. Otros autores se han dedicado a estudiar los diferentes tipos de antgeno HLA, ya que se ha visto cierta asociacin con los mismos, y la incidencia de la endometriosis, pero no se han encontrado datos exactos sobre cul tipo sera el directamente implicado. Los mecanismos por los cuales existe esta predisposicin hereditaria no se han dilucidado en detalle, pero los ms recientes estudios sugieren que el sistema inmunolgico sea el posible implicado.
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OTROS FACTORES ASOCIADOS Segn algunos estudios, la edad, la aparicin temprana de la menarquia, la duracin de la regla, su intensidad, los ciclos menstruales cortos (de menos de veintisiete das), la paridad, la tardanza en el inicio de las gestaciones, el consumo de tabaco y otros factores pueden estar implicados en el desarrollo de la endometriosis. Durante muchos aos se ha visto que las mujeres de alta posicin socioeconmica tienen una incidencia superior de endometriosis, pero esto es posible que se deba a que precisamente ellas tienen una mayor facilidad de acceso a la atencin mdica. Similar caso ocurre con la raza, aparentemente en la oriental es ms comn, menos comn en la blanca y mucho menos en la negra. Probablemente estas diferencias se deban a mltiples factores intrnsecos de cada regin, como el control de natalidad, los cambios demogrficos de la poblacin, la tardanza en la maternidad, el acceso a la atencin mdica, etc. Todos estos factores pueden contribuir tambin a que cada vez sea ms frecuente encontrar una (tal vez aparente) mayor incidencia de endometriosis.
DESARROLLO Y MANTENIMIENTO Aparentemente el crecimiento de los implantes y su mantenimiento dependen de las hormonas esteroideas, en principio del estradiol(30). Esto se sospecha por la inexistencia de endometriosis en prepberes, su baja incidencia en la posmenopausia, la regresin en la misma etapa y el hallazgo de receptores de estradiol en el tejido endometrisico(31). Los estudios a este respecto se han practicado en monos, en los que se implantaron tejidos endometriales y posteriormente se les aplic estradiol, progesterona, las dos o nada, con el siguiente estudio histolgico de los mismos; todos los resultados indican que el estradiol es el principalmente implicado tanto en el mantenimiento como en el crecimiento y la progesterona tambin es til en su sostenimiento, probablemente debido a su conversin perifrica(30). La diversidad de caractersticas morfolgicas
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e histolgicas en los cortes estudiados de endometrio ectpico hacen ms difcil llegar a un acuerdo sobre el verdadero efecto de las hormonas. Parece que ste no responde igual que el endometrio a los estmulos esteroideos, y que los cambios producidos estn relacionados con el grado de diferenciacin celular del implante. Segn esto, con la existencia de receptores esteroideos, aunque llama la atencin que los valores de los mismos a nivel perifrico son muy bajos en los tejidos endometrisicos estudiados, los niveles de citosol de estos receptores pueden ser los responsables y quiz los receptores nucleares tambin. El mecanismo intrnseco de la accin de las hormonas sobre los implantes tampoco est claro, parece ser que ellas inducen la sntesis proteica y/o los factores de crecimiento celular(32, 33), aunque este efecto parece no presentarse en otros rganos, e incluso producen inhibicin de la sntesis proteica, neutralizacin celular e inhibicin de la multiplicacin celular. Por ltimo, otros eventos a tener en cuenta para justificar la accin hormonal sobre el endometrio ectpico pueden ser: hallazgo de fibrosis concomitante con la endometriosis, la cual favorece la difusin de los estrgenos a travs de las membranas celulares; el efecto positivo o negativo del tejido endometrial sobre la regulacin autocrina, los cambios en la concentracin, unin, especificidad y capacidad de los receptores y las variaciones en la composicin y orientacin celular que pueden favorecer en mayor o menor grado la comunicacin celular. Recientemente hay evidencias que sugieren que la accin de los estrgenos sobre el endometrio es mediada por un pptido: el factor del crecimiento epidermal (EGF). Receptores y EGF han sido identificados inmunohistoqumicamente en el endometrio y en el tejido endometrisico(34, 35), con pruebas de la induccin de la proliferacin que el EGF produce en el tejido endometrial en clulas de cultivo. Merril y Thomas, en estudios moleculares de biopsias de pacientes con endometriosis, se atreven a implicar al EGF como mediador de la accin de los estrgenos(36).
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Sin embargo, an quedan por aclarar muchas dudas respecto al mantenimiento, regulacin, crecimiento y desarrollo de la endometriosis.
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Tratamiento mdico de la endometriosis

J. Balasch
INTRODUCCIN No es fcil exponer el tratamiento de una enfermedad de la cual, aunque fue descrita hace ms de 125 aos por Rokitansky, desconocemos an su histognesis y biologa exactas, que presenta una gran discordancia entre la extensin de las lesiones y la intensidad de los sntomas tales como el dolor, y cuya relacin con la fertilidad de la mujer resulta desconcertante. Sin duda la extirpacin quirrgica de las vsceras afectas o la castracin constituyen el tratamiento idneo de la endometriosis. Pero no existe un tratamiento ideal ni mdico ni quirrgico cuando hay que preservar la fertilidad de la mujer; prueba de ello son la diversidad de modalidades teraputicas ensayadas para su tratamiento. Por otra parte, existen varias razones que dificultan la comparacin de los diferentes tratamientos empleados: a) no existe una clasificacin de la endometriosis universalmente aceptada a pesar de las mltiples que se han propuesto; b) la mayora de los estudios son retrospectivos, con todos los errores que ello comporta; c) la introduccin sucesiva de nuevos medicamentos en el arsenal teraputico obliga a comparar pocas diferentes aun para un mismo centro, y d) el ndice de embarazos obtenidos, que en definitiva es lo importante en esterilidad, depende de diferentes factores como el grado de extensin de la enfermedad, la edad de la mujer y la duracin de su esterilidad, los antecedentes de ciruga previa por
endometriosis u otra patologa ginecolgica, la duracin del perodo de seguimiento y el mtodo de anlisis de los datos. As pues, seran necesarios estudios prospectivos y aleatorizados a doble ciego con grupos homogneos de pacientes lo suficientemente amplios para llegar a establecer la superioridad, si es que existe, de una teraputica determinada (mdica o quirrgica) sobre las dems. Pero ello no es todo: debera incluirse un grupo de control con pacientes que no recibieran tratamiento para establecer qu tipo de teraputica es superior, si es que lo es, a la simple observacin y el control en los casos de endometriosis leve. La presencia de focos endometrisicos en la mujer se traduce bsicamente en dos tipos de sntomas: el dolor y la esterilidad. La fisiopatologa exacta para ambos sntomas est an por establecer y es por ello que el tratamiento en ambas situaciones es esencialmente sintomtico y sin que exista en ningn caso un tratamiento definitivo.
TRATAMIENTO DEL DOLOR ASOCIADO A LA ENDOMETRIOSIS En general es til cualquier preparado hormonal (gestgenos, estroprogestgenos, danazol, anlogos de la GnRH) que suprima la ovulacin y la nica diferencia entre estos diferentes tipos de tratamiento est en el coste del frmaco y en los efectos secundarios que producen. Para trata101
Tratamiento mdico de la endometriosis
mientos a largo plazo puede ser til el tratamiento con anticonceptivos orales o el empleo de la add-back therapy en la que un anlogo de la GnRH se asocia al tratamiento estro-progestgenico sustitutivo o a tibolona.
TRATAMIENTO DE LA ESTERILIDAD Para el tratamiento mdico de la esterilidad asociada a la endometriosis se han empleado los gestgenos, los estroprogestgenos, el danazol y los anlogos de la GnRH. Pero en estudios randomizados con placebo ninguno de ellos ha demostrado ser realmente til en el sentido de mejorar la tasa de embarazos. Y es que existen evidentes limitaciones de la teraputica medicamentosa en el tratamiento de la esterilidad asociada a la endometriosis. Histricamente, la endometriosis se ha considerado un proceso endocrinolgico, ya que, tal como se ha expuesto antes, su crecimiento y expansin pueden interferirse mediante la manipulacin hormonal, especialmente con la induccin de un hipoestronismo. Pero la endometriosis no es en realidad una enfermedad endocrinolgica en sentido estricto y mucho menos nica, ya que no puede inducirse ni mucho menos curarse mediante hormonas y su etiopatogenia es seguramente multifactorial. Es ms, esta concepcin errnea de la endometriosis como un proceso esencialmente hormonodependiente puede haber contribuido a la falta de progreso en nuestros conocimientos sobre la fisiopatologa y el tratamiento de la enfermedad al no primarse las investigaciones en otros aspectos ms esenciales del problema y ser las nuevas teraputicas tan slo la aplicacin del ltimo preparado hormonal introducido en la farmacopea. Lo nico que pueden conseguir los tratamientos medicamentosos de la endometriosis es frenar de manera transitoria la progresin de la enfermedad, pero estudios recientes comparativos con grupos placebo de control y de metaanlisis demuestran que: a) ningn frmaco es superior a otro en cuanto a la eficacia sobre el control de los sntomas, la reduccin de la extensin de los
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implantes o la tasa de embarazos obtenidos; b) la supresin de la ovulacin es un mtodo ineficaz para el tratamiento de la esterilidad asociada a la endometriosis y no es superior a la conducta expectante o la administracin de un placebo en los estadios I y II de la enfermedad; c) si alguna teraputica puede resultar til es la quirrgica, lo que con el auge de la ciruga laparoscpica ha de llevar a la prctica estudios prospectivos y aleatorizados bien diseados que definan ms exactamente sus posibilidades, y d) el tratamiento medicamentoso pre o postoperatorio como complemento de la ciruga no mejora los resultados de la ciruga sola. Aunque para la ciruga de la endometriosis grave a cielo abierto la mayora de los autores han estado a favor del tratamiento mdico prequirrgico durante 2-4 meses (en general con danazol) con el fin de facilitar la ciruga al reducir la congestin, el edema y el tamao de las lesiones, con el auge actual de la ciruga perlaparoscpica tambin esta indicacin del tratamiento mdico se est abandonando, por que dificulta la tcnica de reseccin endoscpica de los endometriomas y tejidos afectados por el proceso. En el futuro, habr que comprobar la eficacia en los seres humanos de los tratamientos inmunomoduladores como la pentoxifilina o el verapamilo en estudios ms amplios tras los ensayos clnicos preliminares y los resultados experimentales esperanzadores.
TRATAMIENTO COMBINADO MDICO-QUIRRGICO El tratamiento farmacolgico se puede asociar al quirrgico, pero la administracin de gestagnos o estroprogestgenos est contraindicada antes de la ciruga, ya que puede favorecer la rotura de endometriomas de forma similar a como se observa en ocasiones durante el embarazo, aumenta la vascularizacin y la hemorragia en el acto quirrgico, se enmascaran los bordes de los implantes endometrisicos y aumenta el riesgo de tromboembolismo. S es posible utilizar el danazol o los anlo-
J. Balasch
gos de la GnRH ya sea antes o despus de la intervencin quirrgica. El tratamiento previo a la ciruga tiene tericamente las ventajas de reducir el tamao de las lesiones, la vascularizacin, la inflamacin y la diseminacin intraoperatoria de los implantes, y segn algunos facilitara la diseccin de los endometriomas y dificultara la formacin de adherencias. Pero tambin presenta inconvenientes: el tratamiento mdico podra cambiar la apariencia de los implantes endometrisicos e incluso impedir la visin de los ms pequeos, as como, de modo contrario a lo antedicho, obstaculizar la extirpacin de los endometriomas al aumentar la fibrosis, y algunos han sealado que el tratamiento mdico puede predisponer a la rotura de los endometriomas. El tratamiento mdico en el perodo postoperatorio se justifica por que puede actuar sobre el tejido endometrisico microscpico o macroscpico que el cirujano no haya extirpado, pero existe la duda de si el estado hipoestrognico inducido dificultara la cicatrizacin, aunque el tratamiento evita la formacin y el desarrollo de folculos y cuerpos lteos que podran distorsionar la curacin de la herida quirrgica en el ovario por segunda intencin (especialmente tras la ciruga endoscpica en la que no suelen practicarse suturas).
En cualquier caso, la anovulacin que determinan estos medicamentos retrasara la fertilidad de la paciente. De la revisin de la literatura no se reduce una superioridad del tratamiento mdico preoperatorio sobre el postoperatorio, ni a la inversa, ni de cualquiera de ambos sobre el quirrgico aislado.
BIBLIOGRAFA
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Controversias en el tratamiento quirrgico de la endometriosis

J.A. Vanrell
INTRODUCCIN No existe un tratamiento ideal, ni mdico ni quirrgico, de la endometriosis si se quiere mantener la funcin reproductora. El tratamiento quirrgico conservador consiste en resecar los endometriomas ovricos, eliminar el mayor nmero posible de focos de endometriosis, seccionar las adherencias tubo-ovricas y peritoneales que comprometan la funcin reproductora, y dejar la cavidad peritoneal y sus aledaos libres de enfermedad. El tratamiento radical es la extirpacin de todo el aparato genital cuando la enfermedad no ha podido ser controlada con tratamiento mdico o quirrgico conservador. La fecundacin in vitro puede mantener la funcin reproductora aunque la ciruga haya obligado a extirpar las trompas y parte de los ovarios o cuando la adhesilisis haya fracasado en su intento de mantener la funcin tubrica. En estos casos es necesario practicar una ciruga que preserve al mximo el tejido ovrico sano si queremos obtener respuestas aceptables a la estimulacin folicular mltiple, en caso contrario estaremos abocados a la donacin de ovocitos o a la adopcin prenatal.
empleada. La laparoscopia quirrgica une, a las ventajas ya conocidas de la ciruga mnimamente invasiva, su magnificacin, que permite la adhesilisis microquirrgica directa en lugares donde por laparotoma se realiza por diseccin roma y a ciegas. En cambio, en casos de endometriosis severas la laparoscopia quirrgica enlentece el proceso de diseccin y de identificacin de las asas intestinales. Se han comparado ambas vas de acceso (Filmar, 1987; Marana, 1994; Adamson, 1993). En ninguno de los trabajos se han encontrado diferencias significativas Pellicer (1995).
INDICACIONES DEL TRATAMIENTO QUIRRGICO En jvenes con fertilidad no probada Si se trata de estadios I y II puede efectuarse tratamiento mdico y/o la destruccin de los focos de endometriosis. En estadios ms avanzados o con endometriomas superiores a 3 cm de dimetro es preferible el tratamiento quirrgico. En mujeres con deseo gestacional actual o futuro La laparoscopia quirrgica es el tratamiento de eleccin que se realiza con o sin tratamiento mdico previo. En la endometriosis mnima en la que el apa105
VA DE ACCESO La ciruga conservadora de la endometriosis tiene en la laparoscopia su va de acceso ms
rato genital, salvo algn foco aislado de endometriosis, es normal si no tiene algias plvicas podemos tomar una conducta expectante, sobre todo si las imgenes endometrisicas parecen regresivas, Marcoux (1997) concluye que la tasa de embarazos tras laparoscopia diagnstica en endometriosis mnimas y leves es significativamente menor que tras laparoscopia quirrgica. Nosotros siempre hemos credo que en una paciente estril a la que le practicamos una laparoscopia diagnstica y encontramos endometriosis tipo I o II no debemos retirar el laparoscopio sin destruir la endometriosis. En los dems estadios se debe proceder a una laparoscopia quirrgica con o sin tratamiento mdico preoperatorio. La gravedad de las lesiones residuales post quirrgicas podrn obligar a prescribir tratamiento mdico an a costa de demorar por unos meses la posibilidad de una gestacin. La ausencia de gestacin hace aconsejable, al ao de finalizar el tratamiento, pasar a tcnicas de reproduccin asistida. En mujeres sin deseo gestacional actual o futuro El diagnstico puede hacerse por algias plvicas crnicas, masa anexial sugestiva de endometriosis o en mujeres asintomticas con ocasin de una laparoscopia por otro motivo (p. ej., oclusin tubrica). Si se trata de una forma mnima o leve y la mujer est asintomtica puede seguirse una conducta expectante o destruir los focos de endometriosis visibles en la misma laparoscopia diagnstica. En las formas moderadas y severas es aconsejable tratamiento quirrgico ms o menos radical dependiendo de la edad, de la sintomatologa y de las lesiones endometrisicas: desde una histerectoma total con doble anexectoma a una anexectoma unilateral. Hay que tener en cuenta que si se conserva un ovario, las recurrencias de las algias plvicas llegan al 62% y las reintervenciones al 31%, frente al 10% y al 3,7% si la ciruga extirpa ambos ovarios (Namnoum,1995).
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TCNICA QUIRRGICA Y RESULTADOS Los resultados de la laparoscopia quirrgica dependen poco de las tcnicas empleadas y, en cambio, mucho de la experiencia del cirujano y de la correcta seleccin de los casos (Tulandi, 1995). Del endometrioma Hay ya evidencia cientfica que la ciruga es el nico tratamiento eficaz de los endometriomas ovricos superiores a 3 cm y que la va de abordaje es la laparoscopia ya que el ndice de gestaciones y de recidivas es similar a la laparotoma, y en cambio la prdida hemtica, la estancia hospitalaria, las complicaciones quirrgicas, la convalecencia, la analgesia postoperatoria y el gasto sanitario es significativamente menor (Bateman, 1994; Hidlebaugh, 1997; Adamson, 1993); Tambin hay evidencia cientfica que la simple puncin-aspiracin de los endometriomas tiene un 50% de recidivas (Hasson, 1990; Vercellini, 1991). El tratamiento debe consistir en la exresis de la cpsula (Canis, 1992; Nezhat, 1988) o en vaporizacin con lser (Donnez, 1996) u otro sistema de coagulacin. No hay evidencia cientfica de cul de las dos tcnicas es mejor. Donnez (1996) entre 814 casos de grandes endometriomas a los que les practic puncin-evacuacin del endometrioma, administracin de aGnRH 3 meses, seguido de vaporizacin de la cpsula con lser de CO2 obtuvo al primer ao de tratamiento 51% de embarazos y 8% de recidivas. Baretta (1998) compara en un trabajo prospectivo y randomizado 64 casos de endometriomas operados por ambas tcnicas, sin agonistas de la GnRH previos y obtiene ms embarazos con la cistectoma que con la vaporizacin. Sutlon con lser de CO2 obtiene un 45% de embarazos sobre 165 casos. Nosotros en 87 casos hemos practicado en 44 casos vaporizacin con lser de CO2 y en 36 casos decapsulacin sin anlogos previos. En 7 casos practicamos ooforectoma. A los 12 meses entre 24 mujeres con deseo gensico quedaron gestantes 11 (45,8%) sin que
J.A. Vanrell
haya diferencias significativas entre una u otra tcnica. Las complicaciones fueron mnimas en estos 87 casos: dos hemorragias tras decapsulacin, que una requiri sutura; ninguna complicacin tras vaporizacin. No hubo lesiones viscerales y tres casos de fiebre no filiada que se resolvieron sin complicaciones. El ndice de recidivas en el mismo ovario fue del 21% en casos operados con decapsulacin y slo del 2% en casos resueltos con vaporizacin con lser. En cambio, el ndice de recidivas en el ovario contralateral fue del 2% con decapsulacin y del 10% con vaporizacin. Esto nos lleva a sugerir que la vaporizacin en nuestras manos es ms completa que la decapsulacin pero, en cambio, la aplicacin previa de agonistas de la GnRH en el grupo de endometriomas vaporizados con lser reduce la posibilidad de tratar en el mismo acto operatorio un endometrioma contralateral al reducir los agonistas su tamao. De los focos superficiales La destruccin de focos superficiales peritoneales u ovricos puede hacerse con cualquier mtodo si no hay estructuras nobles subyacentes, como la vejiga, el urter o los grandes vasos. En estos casos el empleo del lser de CO2 es mucho ms seguro. La diseccin con tijera de las zonas peritoneales afectadas parece ser muy eficaz, pero es difcil. La coagulacin bipolar es menos peligrosa que la monopolar. De la endometriosis recto-vaginal La presencia de ndulos endometrisicos en el tabique recto-vaginal es causa de algias plvicas intensas y resistentes al tratamiento mdico e incluso al quirrgico cuando ste se limita a los anejos o como mximo a destruir los focos endometrisicos peritoneales que se visualizan en el fondo de saco de Douglas. La teraputica quirrgica puede hacerse por va laparoscpica. Se diseca a travs del fondo de saco de Douglas el tabique recto-vaginal por debajo de la zona afectada. Se reseca la cara posterior de la vagina con los ndulos adenomisicos y el recto
si tambin se halla afectado. La sutura de la vagina y del recto por va laparoscpica es muy difcil. La reseccin de una porcin de recto obliga a una anastomosis trmino-terminal con sutura mecnica que realiza el cirujano digestivo por laparoscopia, lo que obliga a realizar esta difcil ciruga laparoscpica a un equipo multidisciplinar.
PREVENCIN DE ADHERENCIAS: SUTURA DEL OVARIO? Esta duda ha surgido a raz de las dificultades de la sutura endoscpica del ovario tras la reseccin o vaporizacin de los endometriomas. Con la ciruga a cielo abierto nadie dudaba de la conveniencia de suturar el ovario tras la ciruga para evitar adherencias, sutura que se efectuaba con tcnica microquirrgica. La sutura ovrica englobando gran masa de tejido favorece la isquemia y la formacin de adherencias. Hay autores que no encuentran diferencias entre suturar o no el ovario tras la ciruga ovrica cuando se efecta por endoscopia (Adamson,1996) pero no hay estudios prospectivos, bien elaborados, que justifiquen o no la conveniencia de la sutura de la brecha ovrica. La ciruga de la endometriosis provoca adherencias independientemente de la sutura o no del ovario. Estas adherencias estn en relacin con la severidad del cuadro y con la habilidad del cirujano de conseguir una mnima hemorragia y una hemostasia meticulosa. Pero es conveniente prevenir las adherencias recubriendo las zonas desperitonizadas con lminas antiadherentes de celulosa que se reabsorben (Interceed) y afrontar los bordes de las zonas cruentas del ovario con cola de fibrina.
CONDUCTA A SEGUIR TRAS EL TRATAMIENTO QUIRRGICO La ciruga no siempre conduce al xito deseado, por lo que se aconseja la siguiente conducta teraputica en funcin del sntoma dominante: dolor o esterilidad tras una laparoscopia 2nd look.
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TABLA I Autor
RESULTADOS (PORCENTAJE DE EMBARAZOS) TRATAMIENTO LAPAROSCPICO DE LA ENDOMETRIOS CON LSER DE CO2 Estadio I mnimo % 3/3 24/47 25/56 26/42 15/16 36/70 27/38 28/39 109/140 293/451 (100) (51) (44) (62) (94) (51) (71) (72) (78) (65) Estadio II leve % 3/7 4/6 22/45 20/31 11/21 17/25 12/33 33/44 60/86 60/88 242/386 (43) (67) (49) (65) (52) (68) (36) (75) (70) (68) (63) Estadio III moderado % 2/5 9/14 15/26 3/7 11/13 9/19 45/67 94/151 (40) (64) (58) (43) (85) (47) (67) (62) Estadio IV severo % 2/7 2/2 35/51 39/60
Kelly y Roberts Feste Martin Davis Donnez Sutton y Hill Gast y cols. Fayez y cols. Nezhat yc ols. Paulson y cols. Total
(29) (100)
(69) (65)
Pellicer. Cuadrenos de Medicina Reproductiva. Endometriosis, 1995.
TABLA II
ENDOMETRIOSIS. RESULTADOS DEL TRATAMIENTO QUIRRGICO Gestantes en 3 aos 274 91 89 63 31 180 94 % embarazos 2 ao 53,6 2,4 64,9 4,5 55,6 4,3 50,5 4,9 35,8 5,9 59,8 3,1 44,7 3,8
Problacin general N Todas Estadio I Estadio II Estadio III Estadio IV Estadio I + II Estadios III + IV 579 161 185 142 91 346 233
1 ao 36,9 2,2 49,8 4,3 38,0 3,8 31,1 4,2 22,0 4,6 43,4 2,4 37,5 3,1
3 ao 61,7 2,6 73,7 4,6 62,3 4,6 57,4 5,1 46,7 6,6 67,7 3,3 53,2 4,0
Modificado de Adamson (Univ. Standford). Endoscopic Management of Gynecologic disease, 1996.
Si el sntoma dominante es el dolor y no se observa enfermedad residual (ER) administrar anticonceptivos orales (AO) durante 6 meses y si persiste, anlogos de la GnRH 6 meses ms, y si el dolor no cede pasar a la laparotoma o laparoscopia quirrgica. Si existe ER administrar 6 meses de aGnRH y si persiste el dolor al tratamiento quirrgico. Si se debe mantener el tratamiento con anlogos por ms tiempo, se deben asociar a estrgenos y progesterona. Si la esterilidad ha sido la causa de la laparoscopia y se confirma que no hay otras causas de esterilidad se procede en funcin de los hallazgos:
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Si no hay ER o la endometriosis est en E I II se mantiene de 6 a 24 meses en observacin, en funcin de la edad de la paciente y si no hay gestacin, puede realizarse una nueva laparoscopia quirrgica, pasar a tcnicas de reproduccin asistida (IAC o FIV), o aceptar la esterilidad. Si la endometriosis est en estadio III-IV, tras una observacin de 6 a 9 meses pasar a una nueva laparoscopia quirrgica si persiste el dolor. Si slo persiste la esterilidad, dar aGnRH y a los 3 meses iniciar una FIV. Tras una segunda ciruga fallida, que se con-
J.A. Vanrell
firma al no quedar gestante tras un plazo de 6 a 24 meses, hay que pasar a FIV.
metriosis treatment: is it better? Fertil Steril 1993; 59:35-44. 2. Adamson D. Laparoscopic treatment of endometriosis. En: Adamson & Martin (eds). Management of gynecologic disease. Lippincott-Raven publ. Philadelphia, 1996; p. 147. 3. Canis M, Mage G y cols. Second look laparoscopy after laparoscopy cystectomy of large ovarian endometriomas. Fertil Steril 1992;58:617-619. 4. Donnez J, Nisolle M y cols. Large endometriomas. Human Reprod 1996;11:641-646. 5. Filmar S, Gomel V, McComb P. Operative laparoscopy versus open abdominal surgery: a comparative study on postoperative adhesion formation in the rat model. Fertil Steril 1987;48:486-489. 6. Marana R, Luciano A y cols. Laparoscopy versus laparotomy for ovarian reconstructive surgery: a randomized trial in the rabbit model. Am J Obstet Gynecol 1991;171:861-884. 7. Marcoux S, Maheux R, Berube S y cols. Laparoscopic surgery in infertile women with minimal or m ild endometriosis. N Engl J Med 1997;337:217222. 8. Namnoum A, Hickman T y cols. Incidence of syntoms recurrence after hysterectomy for endometriosis. Fertil Steril 1995;64:898-902. 9. Pellicer A. Cuadernos de Medicina Reproductiva. Endometriosis 1995;1(2). 10. SEGO. Documento de Consenso sobre Endometriosis. 1997.
TRATAMIENTO DE LOS ENDOMETRIOMAS OVRICOS El tratamiento previo con aGnRH tras la evacuacin por puncin ecoguiada, en 814 grandes endometriomas durante 12 semanas redujo su tamao en un 50%. Despus de la vaporizacin con lser de CO2 de la cpsula del mismo se obtuvieron un 51% de embarazos al ao del tratamiento. Las recidivas fueron del 8% en un seguimiento superior a dos e inferior a once aos (Donnez, 1996). El second look tras la reseccin de la seudocpsula de grandes endometriomas por traccin y contratraccin por laparoscopia, demostr que el 94% de los ovarios tratados no presentaban endometriosis profundas, pero en el 21% de los ovarios tratados y en el 17% de los ovarios contralaterales haban nuevas adherencias (Canis, 1992). En la tabla I (Adamson, 1996) aparecen los resultados del tratamiento quirrgico conservador de la endometriosis en relacin al nmero de embarazos, siguiendo las tablas de la vida y el estadio evolutivo. Globalmente al primer ao tiene un 37% de embarazos y acumulados al tercer ao tiene un 61%. Sin grandes diferencias en relacin al estadio evolutivo, estos resultados son similares a los publicados por Pellicer (1995) recogiendo la experiencia de 10 autores (Tabla II) con lser de CO2, pero superiores a los resultados obtenidos con electrocoagulacin. Estos resultados confirman la tendencia actual al tratamiento quirrgico perlaparoscpico con lser de CO2.
BIBLIOGRAFA
1. Adamson D, Hurd S y cols. Laparoscopic endo11. Tulandi T. Operative laparoscopy: surgical modalities. Fertil Steril 1995;63:237-245.
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Anticoncepcin
Avances en la contracepcin
J. Calaf
Los avances tecnolgicos no han revolucionado los enfoques de la contracepcin. Resulta difcil imaginar un abordaje completamente nuevo a los actualmente disponibles ya que ello implicara romper algunos de los conceptos que influyen en la aceptabilidad de los mtodos. Quizs por ello los pasos mas importantes se han dado en el perfeccionamiento y la aplicacin de las nuevas tecnologas a los mtodos ya conocidos. Este proceso de mejora continua nos lleva de forma imperceptible a un nuevo panorama en el que aparentemente todo sigue igual pero en el que la realidad es completamente distinta. Hay que sealar que las mejoras no afectan, dentro de cada grupo contraceptivo, a todos los atributos de la misma forma. En algunos casos aumenta la eficacia, en otros la seguridad o la tolerabilidad pero ello se hace frecuentemente a expensas de la prdida en otros mbitos como el control del ciclo o los efectos secundarios deseables. Por ello continua siendo de importancia capital la buena prctica del consejo contraceptivo. A medida que aumentan los matices resulta mas importante para los usuarios estar bien orientados en la eleccin, contrastando hasta que punto las ganancias y perdidas implcitas en cada cambio estn de acuerdo con su perfil de necesidades y deseos.
MTODOS NATURALES De acuerdo con la definicin de la OMS se con-
sideran como mtodos naturales los basados en la identificacin de los periodos de fertilidad del ciclo menstrual y la abstencin de las relaciones sexuales coitales durante estos das. La eficacia de estos mtodos reposa bsicamente en dos puntos: La fiabilidad en el proceso de identificacin y la observancia de la abstencin. Resulta obvio que los avances tecnolgicos no pueden influir en la segunda de las premisas, estrechamente ligada a la motivacin de la pareja. Por el contrario si se han realizado avances importantes en el primero de los aspectos. La evolucin de la identificacin de los periodos frtiles ha consistido en la incorporacin de marcadores indirectos de los cambios hormonales, mas all del calculo estadstico basado en la informacin que ofreca la duracin y regularidad de los ciclos previos. Los avances tecnolgicos han permitido mejorar en ambos frentes. Existen en la actualidad tiras reactivas con un nivel alto de especificidad y con la sensibilidad suficiente para detectar en la orina tanto el glucurnido de estrona como la LH. De esta forma se puede acotar el periodo que media entre el ascenso preovulatorio de los estrgenos y el pick de LH. Si existen suficientes mediciones previas, la reiteracin de valores elevados de glucurnido de estrona en orina indican que se han alcanzado las etapas mas avanzadas del desarrollo folicular. Del mismo modo el registro de valores de LH por encima de un umbral predeterminado se interpretan
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Avances en la contracepcin
como que se ha dado desde la hipfisis el mensaje para que se produzca la ovulacin. Esta metodologa bioqumica mejora considerablemente la sensibilidad y especificidad de mtodos mas indirectos como la valoracin de la abundancia y caractersticas del moco cervical (Billings) o la medicin de la temperatura basal. Si la informacin se recoge en un sistema de almacenamiento de datos dotado de un software adecuado se consigue acumular informacin sobre una usuaria concreta y predecir con un grado razonable de fiabilidad sus periodos frtiles. De esta forma el aparato puede informar da a da a la usuaria sobre el riesgo de embarazo que implicara mantener relaciones sexuales. Aunque el planteamiento mejora cualitativamente la informacin sobre la que se basa la decisin y disminuye en in grado importante la incertidumbre atribuible a la variabilidad biolgica no puede obviar por completo las posibilidades de error. Tampoco evita el factor clave en este mtodo que es el fallo de cumplimiento por parte de la pareja. Debido a algunos incidentes relacionados con estos inconvenientes en su comercializacin en el Reino Unido este mtodo no ha sido introducido aun en Espaa.
la prdida sea con las alteraciones menstruales propias de este periodo. Estos inconvenientes han intentado obviarse mediante la combinacin entre dosis bajas de etinil-estradiol (10 mcg) complementadas con valerianato de estradiol o bien con combinaciones multifsicas que contiene valerianato de estradiol u otros metabolitos de los estrgenos naturales. Por otra parte se han intentado minimizar los efectos secundarios indeseables de los gestgenos mediante la incorporacin de nuevas molculas. En Europa ya se dispone de preparados con 20 mcg de EE2 en los que el gestgeno de tercera generacin ha sido sustituido por 2 mg de Dienogest con buenos resultados en la tolerancia, eficacia y control del ciclo. La Drosperinona constituye otra alternativa para evitar los efectos de retencin hdrica y la sintomatologa premenstrual atribuible al componente gestagnico que se encuentra actualmente en estudio.
CONTRACEPCIN HORMONAL ORAL Los avances ms significativos en estos mtodos se han dado en la cantidad y composicin tanto del estrgeno como del gestgeno. Han llegado a la usuaria preparados con un contenido diario de 15 mcgs. Aunque se administran durante 24 das, la dosis total por ciclo sigue siendo inferior a la que se administra con los preparados de 20 mcg durante 21 das. Una de las ventajas atribuibles a la reduccin de los das de descanso es la disminucin de las posibilidades de desarrollo de quistes funcionales y tambin un incremento de la eficacia. Estas eran algunas de las objeciones que se hacan a los preparados de baja dosis. Queda abierta la incgnita del efecto sobre el hueso, tanto en la administracin en adolescentes en las que no se ha alcanzado el punto mas alto de la masa sea, como en la perimenopausia, en la que ya se inicia
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CONTRACEPCIN POSTCOITAL En sus etapas iniciales la intercepcin se realizaba con cantidades importantes de estrgenos que se toleraban mal. La introduccin de la pauta de Yuzpe signific un avance importante en la seguridad de este mtodo contraceptivo sin que mermara significativamente la eficacia. Al mismo tiempo el hecho de usar una dosificacin concreta de un preparado que ya se encuentra en el mercado con otra indicacin asegura una accesibilidad mucho mayor. Sin embargo este mtodo ha sido objeto de una mayor atencin de los investigadores y especialmente del grupo especial de la OMS para la salud reproductiva. Las razones para que esto sea as debemos buscarlas en dos objetivos importantes de salud en la sociedad desarrollada. En primer lugar ofrecer una forma fcil y de cumplimiento sencillo para la doble proteccin. El riesgo de las enfermedades de transmisin sexual y especialmente el V.I.H ha favorecido las campaas a favor del uso del preservativo, especialmente en adolescentes. Sin embargo el incremento que esto significa para la seguridad no va
J. Calaf
parejo con la eficacia y en los casos de rotura o mal uso del preservativo debe existir una proteccin adicional para el embarazo. Idealmente debera ser el uso simultneo de la contracepcin hormonal oral (double dutch). Implantar esta actitud entre los adolescentes es difcil y la contracepcin hormonal postcoital puede ser una alternativa til. Por otra parte los embarazos en la adolescencia constituyen un problema importante y creciente en algunos paises y se hacen esfuerzos para aumentar al informacin y el acceso a los mtodos contraceptivos en este grupo de edad. Desde el punto de vista farmacolgico se ha abordado la mejora de las pautas actuales con la administracin de gestgenos solos o el uso de otras molculas como la Mifepristona o el Danazol. En estudios prospectivos y randomizados la administracin de dos dosis de 750 mcg de Levonorgestrel fue mas efectiva y mejor tolerada que la pauta clsica de Yuzpe. Un estudio amplio comparando la Mifepristona con la pauta convencional est en estos momentos en curso de evaluacin y pendiente de publicacin.
porciona una alta eficacia contraceptiva que adems se extiende de 7 a 10 aos. Los estudios clnicos disponibles sugieren que protege tambin contra el embarazo ectpico y disminuyen de forma significativa el volumen menstrual. Sin embargo, debido tanto al efecto local como al paso de LNG a la ciculacin, se producen alteraciones del la regularidad menstrual que en un porcentaje significativo de casos llegan a la amenorrea. Esta circunstancia no es bien aceptada por todas las usuarias que deben ser adecuadamente informadas antes de la insercin. Sin embargo puede considerarse una ventaja para aquellas mujeres que presentan un hipermenorrea y se estudia su uso en la perimenopausia o como adyuvante a la administracin de estrgenos en la terapia hormonal sustitutiva.
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DISPOSITIVOS INTRAUTERINOS Los avances ms importantes en la contracepcin intrauterina se han orientado a evitar los efectos indeseables peor percibidos por las usuarias: Los incrementos en el volumen menstrual y la dismenorrea debida al incremento de la contractilidad uterina y el consiguiente riesgo de expulsin. Actualmente existe en la mayora de pases europeos y pendiente de comercializacin en nuestro pas un dispositivo dotado de un reservorio que libera Levonorgestrel. Este gestgeno se encuentra en un deposito colocado alrededor del vstago vertical de un dispositivo tipo Nova T que contiene 52 mg de LNG. El envoltorio es una membrana de silicona que permite el paso de 15 a 20 mcg/da de LNG que actan directamente sobre el endometrio pero que tambin pasan en cantidades reducidas y variables en cada caso a la circulacin general. Por esta razn el dispositivo pro-
Estado actual de la esterilizacin tubrica

P. Viscasillas
La oclusin tubrica (OT) es el mtodo anticonceptivo ms utilizado en todo el mundo seguido de los dispositivos intrauterinos y los anticonceptivos orales. Un estudio de la OMS estimaba que en el 2000 habra 213 millones de pacientes esterilizadas(1). Se pueden considerar dos tipos de indicaciones: las mdicas que englobaran las motivadas por enfermedades que pudieran producirse o agravarse con una futura gestacin, las sociales, en las que las mujeres, que no desean ms descendencia, eligen la OT como opcin contraceptiva mas idnea. En aproximadamente el 6% de los casos las mujeres se lamentan de haber sido esterilizadas. Las situaciones de riesgo favorecedoras de ello son la juventud, la mala informacin, problemas de pareja y las decisiones precipitadas, muchas veces tras un parto o un aborto(2-6). Hasta los aos 70 la mayora de las OT se realizaron por laparotoma coincidiendo con una cesrea. Otra alternativa que se ha utilizado es la esterilizacin despus de un parto vaginal, mediante una incisin paraumbilical. La va vaginal no ha tenido difusin amplia y la transcervical, ya sea histeroscpica o no, con medios fsicos o qumicos, hay que seguir considerndola experimental(7, 8). La va laparoscpica se ha impuesto gracias a sus conocidas ventajas y las OT laparoscpicas han sido para muchos el primer paso para luego seguir avanzando en ciruga endoscpica. Las tcnicas laparoscpicas se subdividen en
elctricas y mecnicas. Las elctricas incluyen la electrocoagulacin monopolar, la bipolar y la termocoagulacin. Las mecnicas corresponden a los anillos y a los clips(9). Entre las elctricas, la bipolar ha tenido mucha aceptacin por sus tericas cualidades ya que permite una electrocoagulacin localizada y evita el riesgo de quemaduras a distancia(10, 11). La termocoagulacin ha alcanzado poca difusin pues en la prctica no aporta ventajas sustanciales(12). Con los mtodos mecnicos se evitan posibles quemaduras, destruyen poca porcin de trompa y por tanto son los ms reversibles, pero no se pueden aplicar en todos los casos y en ocasiones los anillos causan algias secundariamente(13, 14). La mortalidad de la oclusin tubrica laparoscpica oscila entre 1 y 19 por 100.000, siendo las anestsicas las causas ms frecuentes de la misma y es determinante la patologa asociada preexistente(15-20). La morbilidad est directamente relacionada con la experiencia del cirujano y puede incluir traumatismos, quemaduras, hemorragias, infecciones, algias y complicaciones producidas por el neumoperitoneo. La efectividad de la tcnica haba sido sobreestimada, en general debido a que los controles de las pacientes eran breves o incompletos. En 1.996 se public un amplio estudio prospectivo y multicntrico por parte del U.S. Collaborative Review of Sterilization Working Group que es el nico que proporciona un seguimiento largo en un grupo
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Estado actual de la esterilizacin tubrica
numeroso de pacientes. A los 10 aos la tasa acumulativa de embarazos para el conjunto de las tcnicas es de 18,5 por mil, siendo las ms seguras la coagulacin laparoscpica monopolar y la salpinguectoma parcial post-partum con una tasa de 7,5 por mil. Aproximadamente un tercio de estos embarazos son de localizacin ectpica(21). La oclusin tubrica es reversible mediante microciruga y el xito de la misma depende de la cantidad de trompa sana disponible para la anastomosis, lo cual est lgicamente en relacin con la tcnica de esterilizacin empleada previamente, consiguindose gestaciones en alrededor del 60% de los casos(22). No hay evidencias que demuestren que exista un sndrome postesterilizacin tubrica, aunque algunas mujeres cursen con trastornos menstruales, y algunas de ellas precisen histerectoma(23-28). Varios investigadores has observado que la oclusin tubrica disminuye el riesgo de cncer de ovario sin que exista una causa biolgica demostrada(29). No se ha hallado una asociacin entre la OT y el cncer de mama(30).
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Eleccin del mtodo contraceptivo

S. Martnez
INTRODUCCIN La demanda de consejo contraceptivo es una de las consultas ms frecuentes en la visita ginecolgica. La eleccin del mtodo ptimo para cada pareja o usuaria no es una tarea fcil. Indudablemente el gineclogo deber conocer perfectamente las diferentes opciones contraceptivas, sin embargo ningn mtodo puede contemplarse de forma aislada si no en funcin de las caractersticas de la usuaria potencial. De este modo deber considerar toda una serie de factores tanto mdicos como psicolgicos, familiares, sociales o religiosos que condicionen la idoneidad del mtodo segn la idiosincrasia de su paciente. Para ello deber realizar una detallada anamnesis incluyendo antecedentes patolgicos familiares, personales, hbitos de salud, historia gineco-obsttrica, hbitos sexuales, futuro deseo gensico, etc. La entrevista no ser completa sino incluye una adecuada valoracin de las expectativas, prejuicios, temores y/o preferencias de la paciente y/o de su pareja respecto a un mtodo determinado. En muchas ocasiones la informacin de que disponga puede ser incompleta o inexacta por lo que ser necesario proporcionarle un conocimiento de las diferentes opciones de la forma ms amplia que nos permita el tiempo disponible y lo ms adecuada a su capacidad de comprensin segn su nivel cultural. Con toda esta informacin y tras una adecuada exploracin fsica y la realizacin de las exploraciones complementarias que en cada caso
sean pertinentes, el mdico ofrecer un consejo contraceptivo que deber reunir la doble cualidad de ser dirigido al mayor beneficio de la paciente siendo lo ms abierto posible a sus preferencias personales. De lo dicho se desprende que la consulta para consejo contraceptivo requiere del mdico unos conocimientos adecuados, una actitud receptiva, abierta y objetiva y una buena capacidad de comunicacin con la paciente. A menudo la falta de tiempo, el exceso de trabajo, la falta de motivacin y las trabas administrativas de una medicina pblica masificada van a dificultar este asesoramiento, conduciendo a una prescripcin insuficientemente meditada.
PERFIL DEL MTODO CONTRACEPTIVO Incluye aquellas caractersticas intrnsecas al mismo que deberemos valorar a la hora de la eleccin. stas son: Eficacia. Capacidad de impedir la gestacin. Clsicamente se valora mediante el llamado Indice de Pearl correspondiente al nmero terico de embarazos que se presentaran en 100 usuarias del mtodo en el perodo de un ao (Tabla I). Es una valoracin til para comparar entre mtodos pero resulta imprecisa puesto que una valoracin estricta requerira conocer la fertilidad terica de una determinada poblacin. Por otra parte
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TABLA I
INDICE DE PEARL Rangos de eficacia terica Eficacia de uso
Contraceptivo oral Esterilizacin DIU Mtodos barrera Mtodos naturales
0,05 0,02 0,5 2 0,5
0,1 0,5 3 20 40
y puesto que la eficacia durante el primer ao de uso no es necesariamente extrapolable, por ser inferior, a la de aos ulteriores, el ndice de fallos no debera considerarse acumulable. Por ello representa una alternativa ms fiel la utilizacin de curvas actuariales que recogen las tasas acumulativas de gestacin, as como los abandonos del mtodo. Por otra parte, no debe hacerse sinnimo la eficacia terica, correspondiente a la esperable en condiciones ptimas de utilizacin del mtodo, con la eficacia de uso que considera la posibilidad de fallos humanos por errores de tcnica, olvidos, etc. Sern ms frecuentes cuando el mtodo presente mayor complejidad tcnica, mayores exigencias en su implementacin y mayor incomodidad. La desinformacin, falta de sensibilizacin, falta de constancia y bajo nivel cultural sern factores de la usuaria que propiciarn una menor eficacia de uso. Seguridad. Caracterstica que describe la capacidad de un determinado mtodo de influir de forma negativa o positiva en el estado de salud de la usuaria. Hace referencia por un lado al riesgo potencial de efectos secundarios indeseables y por otro a la posibilidad de efectos beneficiosos independientes de la funcin contraceptiva. La seguridad del mtodo variar en funcin de la poblacin en la que se utiliza (edad, hbitos de vida, patologa de base). La informacin referente a la seguridad de los contraceptivos proviene de estudios epidemiolgicos poblacionales. Enumerndolos de menor a mayor en la jerarqua de la evidencia cientfica se obtienen datos de estadsticas sanitarias (indicadores sanitarios globales), de estu122
dios transversales de prevalencia, de estudios casocontrol, de estudios de cohortes y de ensayos clnicos (estudios de intervencin randomizados). La extraccin de conclusiones debe ser prudente con valoraciones objetivas y fundamentadas en la evidencia, evitando generar una percepcin social de riesgo infundada (recurdese la alarma del DIU en los Estados Unidos, la reciente polmica sobre los riesgos vasculares de los gestgenos de tercera generacin o de la supuesta hepatotoxicidad de la ciproterona). Reversibilidad. Valora la capacidad reproductiva al interrumpir el uso de un determinado mtodo. Se cuantifica con las curvas acumulativas de gestacin tras el abandono. Tendr diferente importancia en funcin de la edad y de la expectativa gensica de la paciente. Complicacin de uso. Una mayor complicacin aumenta tanto el ndice de fallos como de abandonos del mtodo. La complejidad del uso ser relativa en funcin de la poblacin en que se aplica. Por ejemplo, ser difcil el seguimiento correcto de un mtodo de ritmo si no hay un conocimiento mnimo de la fisiologa del ciclo ovrico. Interferencia con la relacin sexual-comodidad de uso. El coito interrumpido y el preservativo interfieren con el grado de satisfaccin en el coito en mayor o menor grado. Otros mtodos de barrera (diafragma, esponja) pueden ser mal aceptados por requerir una aplicacin previa y una extraccin diferida, dificultando la espontaneidad de la relacin sexual. Precio-accesibilidad. Pueden constituir factores limitantes de determinados mtodos en determinados sectores de la poblacin.
PERFIL DE LA USUARIA Determinadas caractersticas de la usuaria van a condicionar los aspectos descritos en el perfil del contraceptivo. La eficacia de un determinado mtodo puede diferir segn la fertilidad de base (menor en mujeres perimenopusicas) y segn el grado de exposicin, correspondiente a la frecuencia del coito. Por otra parte, la importancia
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que demos a la eficacia depender mucho del objetivo perseguido, de modo que ser diferente la eficacia exigida en caso de desear espaciar sus embarazos de la requerida en un caso de patologa que lo contraindique formalmente. En cuanto a la seguridad del mtodo depender mucho de la edad, estado de salud, hbitos de vida, etc. Un aspecto de especial trascendencia en este sentido ser la exposicin a riesgo de ETS. Adems de este perfil general de la usuaria, determinados aspectos psico-sociales pueden tener importancia a la hora de considerar la eleccin del contraceptivo. Considrese la actitud personal de la paciente frente a la contracepcin, sus creencias religiosas o su actitud frente al hipottico planteamiento de una interrupcin legal del embarazo. Tambin tendrn importancia aspectos ligados a las relaciones sexuales: ambiente en el que se dan, grado de participacin de la pareja en la responsabilidad contraceptiva, existencia de patologa psicosexual, etc.
taciones se incorporan los mtodos naturales de control del ritmo o la insercin de un DIU. Llegada la cuarta dcada de la vida de nuevo resulta primordial una alta eficacia del mtodo, dadas las repercusiones de una gestacin no deseada. La reversibilidad pierde ya su importancia, una vez cumplido el deseo generacional, por lo que, quedando an aos de fertilidad en perspectiva, puede plantearse la oclusin tubrica o la vasectoma. Por otra parte, sern frecuentes las anomalas del ciclo menstrual que pueden agravarse por el uso de DIU. En tales casos la contracepcin hormonal puede ser de utilidad en la mujer no fumadora y sin riesgo cardiovascular, puesto que mejorar la regularidad del ciclo.
MARCO GENERAL DE ELECCIN DEL MTODO CONTRACEPTIVO El patrn cronolgico, por ser la edad el factor ms directamente relacionado con la actividad reproductiva, ser la gua sobre la que establecer un marco general de eleccin contraceptiva, sobre el cual individualizar en funcin de las caractersticas de cada caso. En una primera fase de la vida sexualmente activa las relaciones sexuales suelen ser no programadas, poco frecuentes y con pareja no fija. En este caso resultar de especial importancia la profilaxis de las ETS, siendo de eleccin la utilizacin de mtodos de barrera, buscando la mxima eficacia (buena informacin sobre la utilizacin de preservativo, asociacin a espermicida, disponibilidad de intercepcin postcoital en caso de necesidad). Cuando existe ya una pareja estable, aumenta la frecuencia de las relaciones sexuales y diminuye el riesgo de ETS, ganar peso la eleccin de anticoncepcin hormonal oral, hasta la decisin de buscar un primer embarazo. A partir de ste, y como alternativa para espaciar ges-
CONTRACEPCIN EN LA ADOLESCENCIA Ese grupo de edad concentra la mayor incidencia de gestacin no deseada y de transmisin de ETS. En el primer caso, las repercusiones psicolgicas, familiares y sociales son de gran importancia. En ms de la mitad de los casos la gestacin acabar en un aborto voluntario. La adquisicin de una ETS presentar en estas jvenes una elevada tasa de secuelas con severa repercusin en su porvenir reproductivo (esterilidad, ectpicos). Por otra parte, ser en este grupo de edad donde se produzca el mayor ndice de fallos del mtodo contraceptivo. La pldora presenta como ventaja indiscutible una mayor eficacia contraceptiva. Adicionalmente, permite mantener menstruaciones cclicas en una edad en que hay frecuentes irregularidades, tratar sntomas de hiperandrogenismo (acetato de ciproterona como gestgeno) y proporciona una cierta defensa frente a la enfermedad inflamatoria plvica. La preocupacin existente respecto a la posibilidad de retrasar la maduracin fisiolgica del eje hipotlamohipofiso-ovrico o de enmascarar una patologa subyacente se ha demostrado, en la actualidad, mnima con la utilizacin de anticonceptivos de baja dosis. Sin embargo, resulta un inconveniente la elevada frecuencia de mal cumplimiento que tienen las adolescentes. La inyeccin trimestral de
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150 mg de acetato de medroxiprogesterona proporciona un margen amplio de seguridad, con el inconveniente de producir prdidas irregulares, seguidas de amenorrea. Persiste en la actualidad un importante debate respecto a la utilizacin de anticoncepcin hormonal en la adolescencia y un posible incremento del riesgo relativo de cncer de mama y de crvix uterino en la vida adulta. Parecen existir resultados concluyentes respecto a una tendencia a un incremento de riesgo de cncer de mama en la premenopausia en aquellas usuarias de anticonceptivos hormonales orales combinados de alta dosis estrognica durante al menos 4 aos antes de la primera gestacin a trmino. Esta asociacin no se ha demostrado con los ACOs de baja dosis. El miedo al SIDA ha motivado una tendencia masiva a la utilizacin del preservativo en este grupo de edad. Por ser el mtodo con una mejor capacidad de proteccin frente a las ETS debe ser recomedado en todos los casos de hbito sexual de riesgo, independientemente de la utilizacin de otros medios anticonceptivos.
se puede contemplar el uso de DIU medicados con levonorgestrel. La esterilizacin tubrica no tiene lugar, salvo en caso de requerirse ciruga por otra indicacin, cuando puede esperarse en un plazo relativamente breve el fallo ovrico total. La discusin se ha centrado en la seguridad de utilizacin de ACOs en las mujeres de ms de 40 aos. Hasta la introduccin de las pldoras de baja dosis (30 g de EE) se consideraba contraindicada su utilizacin ms all de los 35 aos, por verse incrementado el riesgo de trastornos de la coagulacin y de accidentes tromboemblicos. Con los preparados de baja dosis existe acuerdo en la seguridad de utilizacin sin limitacin de edad siempre que no sean mujeres fumadoras o con otros criterios (antecedentes personales o familiares) de trombofilia.
CONTRACEPCIN EN LA PERIMENOPAUSIA Pese a la progresiva reduccin de la fertilidad con el paso de los aos, existe posibilidad improbable, pero no imposible, de gestacin incluso varios meses despus de entrar en amenorrea. Las repercusiones del embarazo no deseado son de especial importancia para la mujer aosa, considerando, adems, la posibilidad de complicaciones maternas y fetales (aumento de malformaciones y de aneuploida). En este grupo de edad resulta pues prioritaria la eleccin de un mtodo de alta eficacia. La irregularidad menstrual hace inviables los mtodos de planificacin naturales. Los DIU de cobre sern de utilidad en mujeres con reglas normales y sin patologa miometrial ni endometrial. Cuenta con una elevada eficacia, carece de efectos indeseables sobre el sistema cardiovascular o sobre la mama y no interfirere con los sntomas de aparicin de la menopausia. En casos de hipermenorrea sin patologa orgnica endometrial
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ELECCIN DEL CONTRACEPTIVO EN CASO DE PATOLOGA En 1994 la OMS encarg a dos grupos de trabajo la elaboracin de unos criterios de eleccin de los diferentes mtodos anticonceptivos, basados en los riesgos relativos y los beneficios derivados de su uso (Improving Contraception Acces, 1995). Las condiciones fueron clasificadas en cuatro clases: Clase I: No existen restricciones para el uso. Clase II: Las ventajas de uso del mtodo superan a los riesgos tericos. Clase III: Los riesgos tericos superan a las ventajas. Clase IV: El riesgo es inaceptable para la salud. Anticoncepcin hormonal oral combinada Clase I. Edad desde la menarquia hasta los 40 aos, obesidad, historia de preeclampsia, embarazo ectpico, postaborto, postparto (ms de 21 das), EIP pasada o presente, enfermedad benigna de la mama, mioma uterino, cncer de ovario o de endometrio, enfermedad trofoblstica, historia de diabetes gestacional, patologa tiroidea, epilepsia, hepatitis crnicas (portadoras sin enfermedad activa), esquistosomiasis, malaria, anemia ferropnica, tuberculosis.
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Clase II. Edad superior a los 40 aos, fumadora de menos de 35 aos, cefaleas (incluyendo migraa sin sntomas neurolgicos focales), lactancia materna (> 6 meses), ictericia durante el embarazo, cncer cervical o lesiones precursoras del cncer, tromboflebitis superficial, valvulopata cardaca no complicada, talasemia, drepanocitosis, diabetes no complicada, vesculopata tratada quirrgicamente o asintomtica. Clase III. Fumadora discreta de edad igual o superior a los 35 aos, lactancia materna entre 6 semanas y 6 meses postparto, menos de 21 das del posparto sin lactancia materna, historia de cncer de mama, hemorragia vaginal no aclarada, historia de HTA, hiperlipidemia conocida, vesiculopata actual o en tratamiento mdico, historia de ictericia relacionada con anticoncepcin hormonal oral, utilizacin de anticonvulsivantes (hidantonas, barbitricos, primidona y carbamacepina), rifampicina, betalactmicos y tetraciclinas. Clase IV. Fumadora de ms de 20 cigarrillos/da con edad superior a 35 aos, cefalea migraosa con sntomas neurolgicos focales, lactancia materna (< 6 semanas), cncer de mama, HTA moderada o grave, historia de TEP o accidente vascular cerebral, isquemia coronaria, diabetes con complicaciones vasculares o ms de 20 aos de duracin, hepatitis activa o cirrosis, tumores hepticos benignos o malignos. Anticoncepcin con progestgenos Clase I. Edad igual o mayor de 16 aos, tabaquismo, obesidad, historia de preeclampsia, de embarazo ectpico (implantes subdrmicos o intrauterinos), postparto inmediato, lactancia materna, patologa benigna de la mama, ictericia o diabetes gestacionales, miomas uterinos, riesgo de cncer endometrial u ovrico, historia de ETS, enefermedad trofobltica, TEP, patologa valvular cardaca, HTA discreta (<160/100) o moderada (<180/110), vesiculopata biliar, hepatitis, patologa tiroidea, talasemia, epilepsia, esquistosomiasis, tuberculosis, malaria, anemia ferropnica. Clase II. Menor de 16 aos, historia de embarazo ectpico (progestgenos orales), cefaleas inten-
TABLA II
RESUMEN DE CONTRAINDICACIONES ABSOLUTAS PARA LA TOMA DE UN AHO
Hipertrigliceridemia severa (> 1.000 mg/dl) Diabetes Mellitus con vasculopata y/o neuropata asociada Antecedentes personales de enfermedad tromboemblica venosa Trombofilia familiar diagnosticada Ictus cerebral Episodio de tromboembolismo en un familiar mientras se determina su origen Trombofilia, inmovilizacin prolongada, ciruga abdominal o traumatolgica Tabaquismo en mujeres de >35 aos Antecedente o presencia actual de cncer de mama Embarazo Hemorragia genital no diagnosticada Hipertensin Hepatopata activa
sas incluida la migraa, tumor mamario, cncer cervical o lesiones precancerosas, HTA grave y patologa vascular aadida, isquemia coronaria e ictus, hiperlipidemias conocidas, diabetes, ictericia relacionada con la toma de AO, cirrosis. Clase III. Lactancia materna de ms de 6 semanas, historia de cncer de mama, hepatitis activa, cirrosis, ictericia, tumores hepticos. Clase IV. Embarazo, metrorragia no diagnosticada, cncer de mama actual. DIU de cobre Clase I. Edad igual o superior a los 20 aos, tabaquismo, obesidad, cefaleas incluida la migraa, lactancia materna, historia de embarazo ectpico, posparto a partir de las 4 semanas, postaborto de primer trimestre, lesiones cervicales precancerosas, TEP, valvulopata cardaca no complicada, HTA, isquemia coronaria, patologa tiroidea, epilepsia, diabetes, tumores hepticos, esquistosomiasis, antibiticos y anticonvulsivantes, vesiculopata biliar, ictericia, hepatitis activa, cirrosis, malaria, tuberculosis pulmonar. Clase II. Edad < 20 aos, nuliparidad, menorragias, dismenorrea grave, antecedente de EIP, alteraciones uterinas estructurales, sin deforma125
cin de la cavidad endometrial, postaborto de segundo trimestre, valvulopata cardaca complicada, talasemia, anemia ferropnica. Clase III. Postparto antes de las 4 semanas, enfermedad trofoblstica benigna. Clase IV. Sepsis puerperal o aborto sptico previo, antecedente de EIP en los tres ltimos meses, anomalas estructurales uterinas con deformidad de la cavidad, hemorragia uterina no diagnosticada, enfermedad trofoblstica maligna, cncer cervical, endometrial u ovrico, tuberculosis plvica. Anticoncepcin inyectable combinada Iguales criterios que con la anticoncepcin hormonal oral combinada. Mtodos de barrera Todos ellos clase I, con la salvedad de la alergia al ltex y con el antecedente de sndrome del shock txico en el caso del diafragma.
aumenta si la mujer tiene ms de 35 aos y fuma. Los AHO aumentan el riesgo de enfermedad tromboemblica venosa en presencia de factores predisponentes. Los que contienen gestgenos de tercera generacin parecen presentar un riesgo superior en este caso. Las contraindicaciones absolutas para la toma de un AHO se resumen en la tabla II.
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Controversias en anticoncepcin hormonal

J. Balasch
La contracepcin hormonal en su forma de contracepcin oral combinada (CO), es el mtodo contraceptivo reversible ms popular en las sociedades occidentales siendo utilizado por ms de 50 millones de mujeres en todo el mundo. A pesar de su aparente popularidad, un porcentaje considerable de mujeres (alrededor de un 50%, incluso entre las usuarias) asocia el empleo de la CO a efectos secundarios a largo plazo, los ms importantes de los cuales son el cncer (especialmente el de mama) y la enfermedad cardiovascular, tal como se desprende del estudio realizado en diferentes pases de Europa Occidental por la International Health Foundation. Sin embargo, incluso estudios recientes llevados a cabo entre mujeres con un buen nivel educacional, demuestran que el efecto protector de los CO frente al cncer de ovario y de endometrio es desconocido por la mayora de las usuarias. Por otra parte, los CO son probablemente tambin los agentes farmacolgicos ms ampliamente investigados y ms estrictamente controlados. Y as, desde los primeros tiempos de la CO en que se indic que la dosis estrognica contenida en estos preparados estaba directamente relacionada con la incidencia de fenmenos tromboemblicos, ha habido una carrera incesante para reducir la dosis hormonal administrada con estos contraceptivos. A lo largo de 35 aos, la dosis tanto de estrgeno como de gestgeno existente en los CO ha disminuido de forma drstica, especialmente a
partir de la dcada de los 70; ello ha implicado tanto la introduccin de nuevas formulaciones, especialmente los preparados trifsicos, como la bsqueda de nuevas molculas progestacionales (gestgenos de tercera generacin). Tras la introduccin de los gestgenos de tercera generacin y el empleo de dosis de etinilestradiol de 30 g o la forma trifsica de estos combinados estro-progestagnicos, ha habido una reduccin an mayor de la dosis estrognica (20 g diarios) asociada a uno de dichos gestgenos tipo gonano. Y llegados a este punto cabe preguntarse: son mejores y ms seguros estos CO de baja dosis que los anteriores de 50 g?, o bien, est justificada una mayor reduccin de las dosis esteroideas contenidas en los CO? Las respuestas pueden parecer sencillas si nos centramos slo en la eficacia contraceptiva terica y en la supuesta relacin dosis-respuesta en cuanto al problema cardiovascular, pero la solucin no es tan simple al considerar el contexto global de riesgos y beneficios de la CO. Por tanto, el mdico no debe esperar reducir los riesgos asociados a la CO slo en base a la prescripcin del preparado de ms baja dosis, sino que tanto o ms importante que la eleccin del preparado es la correcta seleccin de la paciente candidata a este tipo de contracepcin. En el momento actual, el incremento del riesgo de cncer de mama asociado a la toma de los CO es considerado como el potencial efecto secundario ms preocupante. Diferentes estudios y meta129
Controversias en anticoncepcin hormonal
nlisis de la dcada de los 80 indicaban que el riesgo relativo de cncer de mama est aumentado en mujeres jvenes (<45 aos en el momento del diagnstico) ya a partir de los 4 aos de uso de los CO, siendo el incremento muy manifiesto y constante a partir de los 8 aos de uso. Tres estudios epidemiolgicos muy recientes llevados a cabo en los Estados Unidos y en Europa y que corrigen factores de confusin de estudios previos e incluyen pacientes que tomaron preparados de baja dosis estrognica (<50 g) asociados o no a gestgenos de tercera generacin, vienen a corroborar lo que pareca deducirse de los trabajos ms antiguos: la toma de CO incrementa el riesgo relativo de cncer de mama en mujeres que los tomaron a largo plazo ( 4 aos) con un efecto ms marcado en pacientes de ms de >35 aos de edad y en las que iniciaron la toma en los primeros cinco aos tras la menarquia. En dos de estos estudios se seala adems que el riesgo relativo de cncer de mama en las ex-usuarias de CO no disminuye despus de los 45 aos y que el uso reciente (3 aos previos) en ese grupo de edad incrementa significativamente el riesgo. Si esto se corrobora y resulta ser cierto, tendra importantes connotaciones epidemiolgicas con un incremento en la mortalidad global esperada entre las usuarias de CO. Por tanto, independientemente del tipo de preparado, lo que parece esencial desde el punto de vista clnico-prctico para intentar reducir el posible riesgo de cncer de mama asociado al empleo de CO, ser desaconsejar su uso a largo plazo en chicas jvenes, adolescentes, que en la actualidad con frecuencia posponen su deseo generacional hasta los 28-30 aos o ms por la mayor incorporacin profesional de la mujer en la sociedad, y en las que en edades pospuberales pueden ser no slo menos contraproducentes, sino tambin ms tiles en la profilaxis de infecciones, los mtodos de anticoncepcin qumica y de barrera combinados. Los efectos sobre la coagulacin de la sangre de los preparados de baja dosis estrognica asociados a un gestgeno de tercera generacin son menores que los observadas con los CO de 50 g de contenido estrognico, pero aquellos efectos siguen considerndose an como indicativos de
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riesgo trombtico en las mujeres susceptibles y se atribuyen a la actividad estrognica global del preparado. La controversia creada por el denominado seundo susto de la pdora acerca de la relacin del problema cardivascular con los gestgenos de segunda y tercera generacin, es buena prueba de ello. Aunque los efectos sobre la hemostasia de los contraceptivos con 20 g de estrgeno parecen ser an menores que con los de 30 g, existen buenas evidencias en opinin de los expertos que indican que incluso estas dosis tan bajas pueden ser suficientes para desencadenar el proceso trombtico en las mujeres con factores hereditarios predisponentes. Y en este sentido es de destacar el muy reciente hallazgo de la resistencia a la protena C activada como un factor clave subyacente a la trombosis venosa asociada al uso de los CO. Se trata de una anomala hereditaria (mutacin en el gen del factor V y que lo hace resistente a la degradacin por aquella protena) que se da en alrededor del 5-7% de la poblacin general y que en las mujeres portadoras heterocigotas que toman CO aumenta el riesgo de trombosis ms de 30 veces y en las homocigotas ms de 100 veces. Los CO deben contraindicarse en las mujeres portadoras del trastorno con antecedente de fenmenos trombticos y se plantea actualmente si el screening del defecto (que puede realizarse mediante pruebas coagulomtricas) debera practicarse rutinariamente antes de prescribir los CO. Por tanto, de nuevo aqu se impone el papel del mdico al prescribir sobre las potenciales consecuencias de lo prescrito en base a una adecuada seleccin de las pacientes candidatas a CO. No debe olvidarse el potente efecto protector que sobre el cncer de ovario y de endometrio han tenido los CO de 50 g o ms de dosis estrognica. Queda por ver en el futuro si los modernos CO de baja dosis tienen la misma accin profilctica sobre estos dos tipos de neoplasia ya que posiblemente el efecto del contraceptivo sobre las gonadotrofinas y la actividad ovrica, y la accin anti-estrognica del gestgeno sobre el endometrio, sean distintos de los de los antiguos preparados. Est claro que, por debajo de ciertos lmi-
J. Balasch
tes, existe un incremento de la actividad folicular ovrica (lgicamente no hasta el punto de la ovulacin) en forma dosis-dependiente a medida que se reduce el contenido esteroideo de los CO. Por ello, opiniones muy autorizadas sealan que desconocemos las implicaciones que puedan tener este grado de funcionalismo ovrico y los niveles hormonales endgenos que comporta, e indican que este efecto protector frente al cncer ovrico y endometrial posiblemente se va a perder con los modernos contraceptivos de baja dosis, propugnando el empleo de preparados de 50 g de etinilestradiol durante un mnimo de 2 aos en la mujer que desee CO. De nuevo la prescripcin del mdico puede jugar un papel decisivo en la relacin de riesgos y beneficios de la CO. Finalmente, digamos que si bien los preparados con 20 g de estrgeno asociados a gestgenos de tercera generacin parecen tener un buen comportamiento clnico en trminos de seguridad contraceptiva y tolerancia, la opinin de los expertos es que el margen de seguridad en comparacin con los preparados de 30 g es mucho menor en caso de olvido de la toma de una pldora o de interacciones medicamentosas.
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Esterilidad
Protocolo diagnstico esterilidad en la pareja estril

A. Cabero
Por fertilidad femenina se entiende la capacidad de conseguir un recin nacido, independientemente del tiempo de gestacin, que presente signos inequvocos de la presencia de vida. Esterilidad es lo opuesto a la fertilidad. El estudio de la fertilidad es importante para entender la esterilidad ya que sta se define como la ausencia de aquella. En la mujer, la capacidad de concebir no se mantiene constante a lo largo de la vida sino que presenta unos mximos y mnimos que guardan relacin, entre otros factores, con la edad, el estado de nutricin el nivel de salud. Por diversas razones resulta altamente interesante conocer con exactitud las caractersticas del desarrollo de esta funcin pero, como es obvio, no resulta nada fcil la recoleccin de datos adecuados debido a que en la mayora de sociedades est aceptada la prctica de los mtodos anticonceptivos que dificultan esta tarea. Por ello, es fundamental el estudio de la fertilidad natural, es decir, el estudio del promedio de nmero de hijos de aquellos grupos humanos que no aceptan las tcnicas de limitacin ni estimulacin de la fertilidad. En realidad, se aceptan ciertas prcticas como la prolongacin de la lactacin bien la utilizacin temporal de tcnicas anticonceptivas dirigidas a espaciar los embarazos pero que, en ningn caso, estas tcnicas se adopten con la finalidad de evitar definitivamente un nuevo embarazo. Un primer punto a considerar es la distinta lon-
gitud del intervalo menstrual y del intervalo reproductor, debido a que tras la primera menstruacin y en los meses anteriores a la menopausia es frecuente la anovulacin. En segundo lugar, el proceso aleatorio de la concepcin (fecundabilidad) es otro punto de dificultad para el estudio de estas variables, ya que incluso las pacientes no estriles no conciben de forma predecible, hecho que, por ejemplo, convierte la definicin de esterilidad en una cuestin de tiempo. De forma estimativa se acepta un 20% de fecundabilidad entre los 20-25 aos, con tendencia a disminuir segn se aumenta el grupo de edad.Un tercer punto importante lo representa el intervalo de amenorrea lactacional que, junto con la duracin del embarazo, determinan el nmero final de hijos. Es importante conocer que, en estos modelos sociales, la disminucin del tiempo de lactacin repercute de forma importante incremnetando la fertilidad. Existen varios ndice utilizados para elestudio de la fertilidad tales como el ASFR ratio edad especfico de fertilidad el CFS, que recoge el nmero total de hijos vivos, estudiados en un grupo de mujeres determinado. Un ndice derivado del anterior es el TFR ndice de fertilidad total que refleja el nmero total de hijos de una hipottica cohorte de mujeres que hubieran completado todo su intervalo reproductor. Varios son los factores que pueden afectar estos ndices: la edad, estado de nutricin, pubertad retrasada la presencia
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Protocolo diagnstico esterilidad en la pareja estril
de enfermedades, con distinta repercusin sobre ellos. La definicin de esterilidad es clnica y, segn la OMS, una pareja es estril cuando han transcurrido por lo menos dos aos intentando conseguir un embarazo. Pero no est universalmente aceptada esta definicin y se tiende a acortar a un ao el tiempo de espera, motivo por el que las incidencias pueden variar de forma importante segn la definicin adoptada. Aproximadamente una 1/12 parejas es estril segn la definicin de 1 ao de intento de embarazo, que es la mayoritaria actualmente. Los factores que se consideran determinantes sobre le esteriliad, pueden resumirse de la siguiente forma: Factores demogrficos, tales como la edad, con descenso importante tras los 35 aos, la paridad, con distintas prevalencias de la esterilidad primaria secundaria (probablemente debidas a factores distorsionantes tales como la ligadura tubrica) o bien otros factores que no parecen afectar como la raza o el nivel social o e educacin historia mdica previa, con gran repercusin de las enfermedades generales crnicas o bien las propias del aparato reproductor en ambos sexos, consumo de drogas alcohol y la anticoncepcin previa.
CAUSAS DE ESTERILIDAD Anovulacin Causa tubrica Endometriosis Defectos del moco R. sexuales defectivas F. masculino Desconocida 21% 14% 6% 3% 6% 24% 26
Interesante reconocer el efecto placebo dentro de los esquemas de tratamiento, que pueden exlicar un alto porcentaje de los xitos del tratamiento
RESULTADOS DEL TRATAMIENTO Dependiente Anovulacin 56% F. cervical/desconocida 4% Otras causas 40% Gestacin 41% tratadas 35% no tratadas Independiente 44% 96% 60%
(Collins, 1983)
En la mujer, el diagnstico debe efectuarse por niveles, atendiendo a las frecuencias antes comentadas
DIAGNSTICO POR NIVELES
PROTOCOLO DIAGNSTICO El protocolo diagnstico actual se ha simplificado de forma notable y se han suprimido, en el esquema general, una serie de pruebas que, en relaida, no aportan nada interesante en el momento de plantear una estrategia teraputica. El diagnstico de la esterilidad debe cumplir los requisitos del recuadro
DIAGNSTICO DE LA ESTERILIDAD Diagnstico de la pareja Sistemtica diagnstica secuencial Completar el estudio Causas especiales
Factor ovrico: Amenorrea/anovulacin Factor tubrico: Lesin, obstruccin, adherencias Factor uterino: Malformaciones, tumoraciones, infecciones sinquias, alt. implantacin Factor cervical: Dficit hormonal, malformaciones, infecciones causas inmunolgicas Factor plvico: Endometriosis, s. adherencial
Existen gran cantidad de pruebas diagnsticas, que se han simplificado en funcin de su aplicacin prctica para la terapia
PRUEBAS DIAGNSTICAS Tempertura basal Analtica general y especfica Determinaciones hormonales
Entre las causas de esterilidad, destacan el factor masculino y la anovulacin

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A. Cabero
Valoracin moco cervical Test postcoital Interaccin semen-moco cervical Biopsia de endometrio HSG Ecografa Histeroscopia Laparoscopia Otras
En caso de aborto habitual, deben estudiarse aquellas causas que se conocen asociadas a la prdida repetida, si bien en un porcentaje elevado no es posible determinar la causa
DIAGNSTICO DEL ABORTO HABITUAL Identificacin de insuficiencia ltea Cariotipo Ac. antifosfolpidos HSG/histeroscopia Cultivo moco cervical Deteccin de enfermedades sistmicas
Las pruebas bsicas a realizar son:

PROTOCOLO DIAGNSTICO Hombre Exploracin Seminograma Estudio hormonal Estudio gentico TPC Mujer Estudio hormonal HSG Laparoscopia Otras
BIBLIOGRAFA
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Las pruebas especiales slo deben realizarse en ocasiones determinadas, para completar el estudio bsico
PRUEBAS ESPECIALES Cariotipo Ac. antifosfolpidos, lupus-like Estudio de la meiosis
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Pauta diagnstica en el aborto de repeticin

M. Creus
INTRODUCCIN Posiblemente, pocos problemas ginecolgicos resultan tan frustrantes tanto para la pareja como para el mdico como el aborto de repeticin (sinnimo del trmino castellano infertilidad). Para la pareja, por lo traumtico que resulta la prdida repetida de unas gestaciones que en general se consiguen con facilidad. Para el mdico, por el confusionismo que existe en la literatura acerca del valor real de las posibles diferentes causas del problema, lo que dificulta el establecimiento de lo que debe ser la sistemtica diagnstica en este tipo de parejas. Aunque con frecuencia el trmino de aborto habitual se hace sinnimo de la existencia de 3 o ms abortos, muchos autores, entre los que nos incluimos nosotros, aceptan que tras dos gestaciones clnicas interrumpidas espontneamente se puede aplicar el trmino de recurrente o repetido y debe iniciarse ya la evaluacin de la pareja. Se han sealado en la literatura mltiples factores etiolgicos para el aborto de repeticin; sin embargo, las supuestas causas de aborto de repeticin y la participacin de las mismas en el fracaso reproductivo han ido modificndose en los ltimos aos, debido por un lado a la demostracin de que muchos de los hallazgos eran circunstanciales y por otro, a que los estudios epidemiolgicos y la experiencia clnica han hecho cambiar nuestras ideas de lo que representan verdaderas causas de aborto de repeticin. El objetivo fundamental es
conocer e identificar aquellas mujeres con una causa determinada que aumente el riesgo de tener abortos de repeticin y slo las verdaderas causas debern constituir los motivos a investigar en la sistemtica exploratoria de estas parejas.
FACTORES ETIOLGICOS A continuacin, se exponen los aspectos etiolgicos que se suelen investigar a pesar de que algunos son controvertidos segn el autor consultado. Causa gentica Las anomalas cromosmicas estn ntimamente asociadas al aborto espontneo y constituyen el factor etiolgico con una relacin causa-efecto ms firmemente establecida. Las alteraciones cromosmicas embrionarias de tipo numrico son la causa de ms del 50% de los abortos espontneos del primer trimestre, y se deben a errores aleatorios que se producen en la meiosis de los gametos. En las parejas con aborto de repeticin las alteraciones cromosmicas implicadas son de tipo estructural, especialmente translocaciones y ms raramente inversiones y mosaicismos. La prctica de cariotipos en sangre perifrica a ambos miembros de la pareja muestra alteraciones slo en el 5% de los individuos estudiados por trmino medio. Este bajo porcentaje de anomalas cromosmicas detectado mediante el cariotipo
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contrasta con la incidencia de alteraciones al estudiar tejidos abortivos. Es tambin importante, siempre que sea posible, el estudio cromosmico del material abortivo. La prctica de una biopsia corial en el momento de diagnosticar la no evolucin del embarazo es de utilidad para este estudio. Aunque no existe teraputica especfica para el aborto de repeticin de causa gentica, el trastorno existente debe ser convenientemente caracterizado para orientar a las parejas hacia el diagnstico preimplantacional o preconcepcional, la donacin de gametos o adopcin, o hacia el consejo reproductivo y diagnstico prenatal. Causa anatmica Las alteraciones anatmicas del tero se han considerado tambin clsicamente como causa de aborto de repeticin. Aparte de la insuficiencia cervical que es causa de abortos tardos y/o partos inmaduros, los septos uterinos son el tipo de malformacin que con ms frecuencia se asocia al aborto de repeticin, aunque hay trabajos que encuentran una mayor incidencia de abortos en relacin con el tero bicorne. Otras causas uterinas de aborto de repeticin menos probadas son los miomas submucosos y las adherencias intrauterinas, siendo slo aceptadas por algunos autores cuando existen de forma patente y en ausencia de cualquier otro posible factor asociado. Su implicacin en el fallo reproductivo se atribuye a alteraciones en la implantacin. Por otra parte, existen mujeres portadoras de malformaciones mllerianas que tienen una fertilidad normal y no existe ningn estudio prospectivo randomizado que haya demostrado la eficacia del tratamiento quirrgico para ninguna de las malformaciones congnitas del tero. Sin embargo, el cambio en el ndice de embarazos a trmino/hijos vivos antes y despus del tratamiento es tan espectacular, en la mayora de estadsticas, que la opinin en favor de la necesidad de la teraputica es generalizada. Esto se ve adems apoyado en el momento actual por la aplicacin de la histeroscopia teraputica que permite la correccin de la patologa endouterina de manera sencilla evitando la laparotoma.
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La prctica sistemtica de una histerosalpingografa y/o histeroscopia a estas pacientes nos permitir efectuar el diagnstico. Causas endocrinas Alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y tiroideo La diabetes insulinodependiente adecuadamente controlada no aumenta la incidencia de abortos segn la mayora de autores. Es importante recordar la necesidad de aconsejar a la mujer que intente buscar la gestacin en fases de compensacin de su enfermedad de acuerdo con los marcadores oportunos dado que es el estado de descompensacin metablica en el perodo peri-implantativo (y no en el momento del aborto) lo que se asocia a la existencia de prdidas embrionarias en el primer trimestre o a malformaciones congnitas al nacimiento. Tampoco los hipo o hipertiroidismos tratados y compensados se asocian a un incremento del ndice de abortos. En nuestra experiencia y en la de la mayora de autores no es necesaria la prctica rutinaria de TTOG ni de perfil tiroideo ya que la contribucin de las alteraciones del metabolismo hidrocarbonado y tiroideo al aborto de repeticin es extremadamente baja y generalmente su presencia se acompaa de estigmas clnicos. Defectos lutenicos Mientras que la posible relacin de los defectos lutenicos (diagnosticados mediante biopsia de endometrio y evidenciados por lo menos en dos ciclos diferentes) con la esterilidad resulta altamente controvertida, el diagnstico del trastorno y su eventual tratamiento (sustitutivo con progesterona o estimulante con clomifeno y/o gonadotrofinas) resultan beneficiosos en la paciente con abortos de repeticin. Endometriosis En base a estudios retrospectivos que sealan una disminucin de abortos observados en mujeres diagnosticadas de endometriosis tras el tratamiento de su enfermedad, se ha postulado que sta
M. Creus
pueda constituir una causa de aborto de repeticin. Nosotros efectuamos un estudio prospectivo en 28 pacientes infrtiles hallando endometriosis en un 3,5% de ellas, misma incidencia que en un grupo de mujeres frtiles sometidas a esterilizacin tubrica. Por tanto, creemos innecesaria la prctica de la laparoscopia rutinaria en el estudio de la paciente infrtil. Hipersecrecin de LH En el momento actual hay evidencia de que unos niveles basales de LH elevados durante la fase folicular pueden resultar deletreos para el proceso reproductivo: foliculognesis, concepcin e implantacin. Han aparecido algunos trabajos que han sugerido la asociacin entre niveles elevados de LH (>10 UI/l) en fase folicular media y una elevacin de la tasa de abortos; sin embargo, estas observaciones proceden fundamentalmente de pacientes con ovarios poliqusticos, en las que se ha sealado la posibilidad de que otros trastornos de la foliculognesis puedan, independientemente de los efectos de la LH durante la fase folicular, ser la razn de las prdidas reproductivas en estas mujeres. Por otra parte, recientemente se ha publicado un estudio en el que se demuestra que la normalizacin de los niveles de LH tras tratamiento no reduce la recurrencia de abortos en estas pacientes. Por tanto, no consideramos necesaria la determinacin de los niveles de LH en fase folicular media en la sistemtica exploratoria del aborto de repeticin. Causa inmunolgica Las prdidas embriofetales repetidas como expresin de patologa autoinmunitaria subclnica en la mujer (sndrome antifosfolpido primario) se ha convertido en una nueva y tratable causa de aborto de repeticin. En el momento actual existe evidencia suficiente para apoyar la determinacin rutinaria de los anticuerpos antifosfolpidos (anticoagulante lpico y anticuerpos anticardiolipina) en la paciente con abortos de repeticin. Alrededor de un 10% de mujeres tendrn resultados positivos, siendo el tratamiento relativamente sencillo, con aspirina a
baja dosis asociada a prednisona tambin a baja dosis en los casos necesarios. Causa infecciosa Es exhaustiva la lista de los agentes infecciosos que se han postulado como posibles factores etiolgicos en el aborto de repeticin, habiendo existido especial inters en estos ltimos aos por el ureaplasma y el micoplasma. Slo el Treponema pallidum que puede atravesar la placenta en cualquier momento del embarazo puede ir afectando en el tero a la descendencia sucesiva de una mujer con sfilis. Desde el punto de vista teraputico, dada la controversia existente acerca del posible papel causal de la endometritis crnica por micoplasma, una norma clnico-prctica aconsejada por algunos autores, y que nosotros seguimos es la de tratar empricamente con doxiciclina a toda pareja que consulta por aborto de repeticin en la que el estudio bsico result normal. Otras causas Enfermedades sistmicas con entidad suficiente, agresiones extrnsecas y algunos frmacos pueden ser causa de aborto, si bien no es habitual detectar estos factores en la paciente que consulta por aborto de repeticin. Aunque no hay duda de que el problema que supone la prdida de sucesivos embarazos puede asociarse a trastornos psicolgicos, es difcil establecer una relacin causa-efecto en uno u otro sentido. Lo que resulta fuera de toda duda es que la paciente con abortos de repeticin necesita un apoyo psicolgico adecuado tanto durante las exploraciones como en el transcurso de una gestacin ulterior, lo que puede contribuir a mejorar significativamente los resultados obsttricos. Recientemente se ha descrito un nuevo mecanismo de trombofilia familiar, caracterizado por una resistencia heredada a la actividad anticoagulante de la protena C activada, que podra contribuir a incrementar el riesgo de trombosis durante el embarazo afectando al lecho vascular de la decidua o la placenta y, como consecuencia, producir prdidas fetales. Con el objetivo de investi141
gar la posible asociacin entre la resistencia a la protena C activada y el aborto de repeticin de primer trimestre, nuestro grupo ha publicado un trabajo en cuyos resultados no se demuestra dicha asociacin. Otros estados tromboflicos como el dficit de antitrombina III, dficit de protena C, dficit de protena S, disfibrinogenemia, hiperhomocisteinemia o la mutacin del factor II, se han relacionado con el aborto. El aborto de repeticin de supuesta causa desconocida Una vez descartadas las causas genticas, anatmicas, endocrinas y autoinmunes nos hallamos, en aproximadamente un 50% de los casos, ante un aborto repetido de supuesta causa desconocida. Diferentes autores han postulado que estos abortos seran debidos a alteraciones del equilibrio inmunolgico que debe alcanzarse normalmente en el embarazo. Estos postulados se basan en el hecho de que tanto el embrin como el trofoblasto son inmunolgicamente elementos diana naturales debido a que poseen antgenos de histocompatibilidad (antgenos HLA responsables del rechazo del injerto) heredados del padre. En base a esto, se supone que el aborto se debera a una inadecuacin de la respuesta inmunitaria materna frente a su concepto semi-alognico. Dado que el embrin es un verdadero aloinjerto en el interior del tero materno y dado que en el embarazo no existe inmunodepresin materna, debe existir algn mecanismo especfico que hace que, habitualmente, el feto no sea rechazado. En el momento actual se acepta que existe una interaccin entre el sistema inmunitario y el sistema reproductivo durante el embarazo y que el sistema inmunitario materno puede tanto favorecer como interferir el desarrollo de la unidad fetoplacentaria. En condiciones normales el concepto desencadenara una respuesta inmunitaria dominada fundamentalmente por el brazo humoral (produccin de anticuerpos) frente al brazo celular (accin de los linfocitos T responsables del rechazo del injerto), especialmente en la vecindad de la unidad fetoplacentaria. Y se acepta que esa domi142
nancia humoral resultara esencial para evitar el rechazo del aloinjerto fetal. Sin embargo, somos incapaces de definir con exactitud en que consiste este equilibrio inmunolgico normal del embarazo y esta respuesta protectora materna y por tanto carecemos de un mtodo diagnstico adecuado que permita identificar las parejas en las que la alteracin inmunolgica sea la causa del aborto. Ni la determinacin de anticuerpos anti-linfocitotxicos (anti - HLA) paternos en el suero de la mujer, ni las pruebas de cultivo mixto linfocitario y supuesto efecto bloqueante de las mismas por el suero materno (determinacin de factores sricos bloqueantes), ni el tipaje HLA en las parejas con abortos de repeticin (para buscar una supuesta semejanza entre los progenitores que explicara una supuesta falta de reconocimiento del concepto por parte del sistema inmunitario materno), poseen significado diagnstico o pronstico alguno. A pesar de todo ello, se han propuesto diferentes tipos de tratamientos inmunoterpicos en la mujer con abortos de repeticin de causa desconocida, en base a que sta reconocera de forma deficiente o inadecuada la existencia del embarazo, produciendo de forma insuficiente o nula los tericos anticuerpos o factores sricos bloqueantes-protectores del rechazo fetal. La inmunoterapia activa puede ser ampliamente criticada por carecer de una base cientfica racional para su aplicacin y por que hasta el momento actual no se ha demostrado an su eficacia y seguridad, por lo que debe considerarse tan slo como una propuesta de tipo experimental pero ni mucho menos como tratamiento aplicable en clnica de forma habitual. La administracin intravenosa de inmunoglobulinas tuvo algunos resultados iniciales esperanzadores que no han sido confirmados, posteriormente, en el estudio colaborativo mundial sobre inmunoterapia en el aborto de repeticin. Nuestro grupo ha publicado un estudio piloto para determinar la eficacia de la fecundacin in vitro y transferencia embrionaria como tratamiento del aborto de repeticin de causa desconocida, en base a que la colocacin de varios embriones en el tero potenciara la respuesta inmunolgica de la madre favo-
M. Creus
reciendo el reconocimiento de los antgenos fetales. Los resultados sugieren que dicho tratamiento podra ser una nueva alternativa teraputica para el aborto de repeticin de causa desconocida. Sin embargo, recientemente se han publicado trabajos en los que se demuestra un elevado porcentaje de embriones con aneuploidias al efectuar diagnstico preimplantacional a pacientes con abortos de repeticin, porcentaje similar al que presentan los embriones procedentes de mujeres de edad avanzada. Por tanto, creemos aconsejable practicar fecundacin in vitro y diagnstico preimplantacional de los embriones a aquellas pacientes infrtiles de ms de 35 aos.
SISTEMTICA EXPLORATORIA De acuerdo con todo lo expuesto anteriormente, la sistemtica exploratoria bsica de la pareja con abortos de repeticin debe, en opinin de la mayora de autores, incluir: Cariotipos del varn y de la mujer. Histerosalpingografa (en la segunda mitad del ciclo si se sospecha una insuficiencia cervical) y/o Histeroscopia. Biopsia de endometrio premenstrual, repetida en un ciclo ulterior en caso de ser anormal. Determinacin de anticuerpos antifosfolpidos (anticoagulante lpico y anticuerpos anticardiolipina). Serologa lutica. Estarn indicadas exploraciones adicionales en funcin de los resultados obtenidos en este estudio bsico o si existen sospechas clnicas fundadas de alguna patologa concreta. As por ejemplo: Puede estar indicada la prctica de un seminograma en casos en que haya dificultades para conseguir una nueva gestacin tras los abortos de la mujer. Ante la sospecha de una alteracin gentica no aclarada con el cariotipo normal con tcnica de bandas, se pueden realizar estudios genticos con tcnicas de hibridacin in situ fluorescentes (FISH).Tambin puede ser de inters la realizacin del cariotipo en el material abortivo y, en algunos casos, el estudio de la meiosis en semen o en biopsia testicular.
Para las causas anatmicas pueden estar indicadas la ecografa vaginal, la laparoscopia (para diferenciar un tero septo de uno bicorne), el test del dilatador (en los casos de sospecha de una insuficiencia cervical), y una pielografa en los casos de malformaciones uterinas por la posibilidad de asociacin con patologa renal. Para las causas endocrinas, cuando la biopsia endometrial est alterada, se pueden realizar determinaciones de progesterona en fase ltea media del ciclo. No estn indicadas como screening las pruebas de funcin tiroidea ni la curva de glucemia, pero se podrn realizar en los casos con antecedentes familiares o estigmas personales de patologa tiroidea o diabtica. Estudio exhaustivo de la coagulacin para descartar estados tromboflicos. Dada la posibilidad de que exista ms de un factor causal en la misma pareja, es recomendable llevar a cabo toda la sistemtica exploratoria antes de proceder a la toma de decisiones teraputicas. Es importante recordar que, desde la primera consulta, debe indicarse a la pareja el empleo de contracepcin qumica-mecnica para evitar un nuevo embarazo hasta que se haya completado la valoracin diagnstica.
NORMAS POST-CONCEPCIN Segn nuestro criterio la conducta a seguir ante una nueva gestacin en la pareja con normalidad en la evaluacin del aborto de repeticin incluye: Tender-loving-care: controles clnicos y ecogrficos precoces y frecuentes, apoyo psicgeno, reposo fsico relativo y profilaxis del estrs (evitar actividad fsica intensa, viajes, coito, etc. hasta pasadas al menos dos semanas desde la poca del aborto previo ms avanzado que tuvo la mujer). Administracin de progesterona o un progestgeno no luteoltico (dehidrogesterona). Aunque la eficacia de la progestagenoterapia y su posible mecanismo de accin estn por demostrar de forma definitiva, existen estudios que apoyan su efecto beneficioso (por su accin endocrina, inmunomoduladora o simplemente por efecto placebo) y otros que demuestran claramente la ausencia de efectos teratognicos.
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Conceptos actuales sobre induccin de la ovulacin

J. Balasch
INTRODUCCIN La induccin de la ovulacin ha experimentado unos profundos cambios en las dos ltimas dcadas y especialmente en los ltimos cinco aos. A finales de la dcada de los 60 se introdujo en clnica el citrato de clomifeno y se practicaban cuas de ovario. La bromocriptina se evaluaba en ensayos clnicos hacia la mitad de los 70 y ms o menos al mismo tiempo se introducan en la prctica clnica las gonadotrofinas, obtenidas primero a partir de extractos hipofisarios y luego de origen urinario. En los aos recientes pasados ha habido grandes avances en tres aspectos fundamentales en relacin con la induccin de la ovulacin: 1) Han mejorado ostensiblemente nuestros conocimientos acerca de la fisiologa y fisiopatologa del proceso ovulatorio, en parte debido a la difusin de las tcnicas de reproduccin asistida. 2) Se han generalizado mtodos rpidos de determinacin de niveles hormonales y la ultrasonografa transvaginal que permiten un mejor control del ciclo ovrico. 3) Se han introducido nuevos preparados hormonales de origen urinario de gran pureza u hormonas recombinantes cuya pureza es absoluta y que poseen una actividad biolgica altamente especfica. Todo lo anterior ha llevado a nuevas pautas y vas de administracin de las gonadotrofinas en la induccin de la ovulacin que, en situaciones adecuadamente seleccionadas, pueden ser asequibles para el gineclogo prctico alejado de los centros hospitalarios altamente especializados y cualificados. El objetivo de esta presentacin es sentar
las bases racionales para el empleo de un esquema simplificado de induccin de la ovulacin que repercuta en un ndice adecuado de xitos al mismo tiempo que minimiza la posibilidad de complicaciones (fundamentalmente hiperestimulacin ovrica y embarazo mltiple). Existen tres situaciones bsicas a las que el gineclogo va a hacer frente en su prctica clnica desde el punto de vista de la paciente candidata a induccin o estimulacin de la ovulacin: 1) Mujeres con hiperprolactinemia. 2) Mujeres con hipogonadismo hipogonadotropo (grupo I de la OMS). 3) Mujeres con anovulacin tipo II de la OMS (sndrome del ovario poliqustico). Hiperprolactinemia Son susceptibles de tratamiento y control en centros no especializados las disfunciones ovulatorias por hiperprolactinemia idioptica o asociada a microadenoma hipofisario que no produzca sintomatologa especfica alguna. Lgicamente se habrn descartado tambin la administracin medicamentosa y la disfuncin tiroidea entre otras causas responsables del cuadro. El tratamiento con agonistas dopaminrgicos permite conseguir alrededor de un 80% de embarazos. A fin de minimizar los efectos secundarios se administrar el frmaco siempre tras la ingesta de comida y la primera toma del mismo se efectuar por la noche al acostarse la paciente. En las pacientes con intolerancia digestiva a la bromocriptina por va oral puede recurrirse a la va vaginal.
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Hipogonadismo hipogonadotropo Las pacientes con niveles bajos de FSH y LH endgenas y bajos niveles estrognicos que no deprivan con la administracin de gestgenos y requieren en cambio la asociacin de un estro-progestgeno para tener una descamacin endometrial, son candidatas al tratamiento con HMG. Este tipo de pacientes constituyen la nica situacin clnica en la que la FSH pura o ultrapura resulta claramente inferior en eficacia a las HMG. En mujeres con ciclos regulares sometidas a hipofisectoma mdica con anlogos de la GnRH y estimulacin ovrica concomitante, quedan niveles suficientes de LH endgena bioactiva en la mayora de ellas para que la FSH exgena administrada consiga un desarrollo folicular y niveles estrognicos adecuados tal como lo demuestran los estudios comparativos entre FSH pura y HMG en fecundacin in vitro. Sin embargo, en pacientes con hipogonadismo hipogonadotropo de larga evolucin la superioridad de las HMG frente a la FSH resulta manifiesta. En este tipo de pacientes, la consecucin de un ciclo monofolicular con gonadotrofinas exgenas no resulta sencillo la mayora de veces y la aplicacin de las pautas clsicas de induccin de la ovulacin con incrementos frecuentes y progresivos de la dosis diaria de HMG administrada se asocia con frecuencia al riesgo de hiperestimulacin ovrica. Por tanto, este contigente de pacientes que representan una minora entre las mujeres candidatas a induccin de la ovulacin con gonadotrofinas deben ser preferiblemente controladas y tratadas en centros especializados. La alternativa sencilla y fisiolgica en esta situacin es la administracin pulstil de GnRH que no comporta los riesgos asociados al empleo de gonadotrofinas al actuar en unas mujeres que carecen de pulsos de GnRH y en las que induce un ciclo superponible al natural. Anovulacin tipo II de la OMS. Sndrome del ovario poliqustico Este tipo de pacientes constituyen menos del 90% de casos candidatos a la induccin de la ovulacin y en esta situacin el objetivo es doble: inducir la ovulacin y reducir el riesgo de aborto. Se han aplicado diferentes tipos de teraputicas medi146
camentosas para cubrir este doble objetivo: glucocorticoides, agonistas dopaminrgicos, GnRH y sus anlogos, citrato de clomifeno y gonadotrofinas. En la mayora de casos, el tratamiento inicial suele ser el citrato de clomifeno, que es conveniente asociar a pequeas dosis de dexametasona cuando los niveles andrognicos estn elevados. A la luz de los conocimientos recientes sobre la regulacin gonadotrfica del ciclo y del papel fisiopatolgico de la FSH y LH en la disfuncin ovrica que caracteriza el ovario poliqustico, el tratamiento con clomifeno no debe prolongarse demasiado y pasar a la teraputica con FSH segn el rgimen de la pauta lenta. Antes de la utilizacin de cualquiera de estos frmacos es recomendable conseguir que estas mujeres que suelen presentar un grado ms o menos manifiesto de obesidad pierdan peso. La disminucin ponderal comporta con frecuencia unos cambios endocrinos asociados que se caracterizan por la recuperacin espontnea de la ovulacin, disminucin de la testosterona total y libre, disminucin de la insulinemia y aumento de los niveles de la sex-hormone-binding-globulin (SHBG). En caso de requerir frmacos inductores de la ovulacin las pacientes que han perdido peso responden con ms facilidad (se consiguen ms ciclos ovulatorios con menos dosis y menor nmero de ciclos de tratamiento) y quedan gestantes tambin ms fcilmente. Induccin de la ovulacin con pauta lenta de FSH. Los requerimientos foliculares de FSH y de LH varan de forma caracterstica a lo largo de la primera fase del ciclo, por lo que la administracin de HMG que contiene proprociones fijas de FSH y LH ignora este hecho. Por otra parte, estudios tanto in vivo como in vitro demuestran el inters del empleo de FSH pura en el ovario poliqustico. Es esta una entidad caracterizada por un desequilibrio LH/FSH en favor de la LH y porque las clulas de la granulosa no estn expuestas al mismo ambiente de FSH que las clulas de los folculos normales. Las clulas de la granulosa del ovario poliqustico tienen una capacidad esteroidognica normal cuando disponen de una oferta adecuada de FSH. En efecto, las clulas de la granulosa de los ovarios poliqusticos en cultivo son incapaces de producir estrgenos en pre-
J. Balasch
sencia de andrgenos por no haber adquirido capacidad aromatizante; sin embargo, si se aade FSH al medio de cultivo se producen estrgenos debido a la induccin de la aromatasa enzimtica por esta gonadotrofina. Por tanto, ello significa que las clulas del ovario poliqustico tienen capacidad inherente para responder a la induccin de la actividad aromatizante por la FSH, pero el folculo nunca llega a desarrollarse hasta un grado en que se expresa normalmente la aromatasa. Y este desarrollo folicular detenido y ausencia de aromatizacin en el sndrome se explica por una baja concentracin (o bioactividad) local de FSH, tal como lo demuestra el hecho de que con bajas dosis de FSH pura (< 75 UI/da) pueda conseguirse inducir la ovulacin y el embarazo sin dar HCG en mujeres con ovario poliqustico. Por tanto, la administracin de FSH constituye un mtodo lgico de interrumpir el crculo vicioso que perpeta el sndrome del ovario poliqustico ya que significa el aporte especfico de la hormona deficitaria. Es importante que el tratamiento del ovario poliqustico con FSH pura se realice a baja dosis segn los principios de la pauta lenta que resulta segura, eficaz y sencilla, pudindose llevar a cabo con control ecogrfico sin necesidad estricta de determinacin del estradiol. El objetivo fundamental de pauta lenta de administracin es buscar la dosis umbral o mnima efectiva capaz de promover la actividad ovrica con desarrollo de un solo folculo. Para ello se inicia el tratamiento con dosis ms bajas y que se mantienen ms das que en la pauta clsica antes de ser incrementadas, y a su vez estos incrementos son tambin ms lentos, con lo cual los controles de la paciente son ms espaciados y no requieren necesariamente la determinacin del estradiol. De forma general puede decirse que las caractersticas de esta pauta son: 1) la dosis inicial es en principio siempre de 1 ampolla de gonadotrofinas/da (excepto en las pacientes que en el primer control hayan mostrado mltiples folculos en desarrollo con esta dosis, hecho que se da especialmente en mujeres con ovarios poliqusticos, en cuyo caso la dosis inicial en ciclos sucesivos ser de 1/2 o 1/4 de ampolla por da); 2) los controles son semanales hasta que se detecta inicio del desarrollo folicular; 3) la dosis inicial no se
modifica hasta al segundo control (o sea tras 14 das de tratamiento) en caso de no haber respuesta; 4) los incrementos de dosis son de 1/2 ampolla en las pacientes del grupo II de la OMS (a efectos prcticos, pacientes con test de progesterona positivo) y de 1 ampolla en las del grupo I (test de progesterona negativo). En general, en las pacientes del grupo II se llega a un mximo de 3 ampollas diarias en el primer ciclo de tratamiento y en las del grupo I a 6 ampollas. Caso de no obtenerse respuesta con los 7 das de tratamiento correspondientes a estas dosis mximas, se cancela el ciclo y el ciclo siguiente de tratamiento se inicia con un incremento de dosis de 1/2 o 1 ampolla (grupos II y I de la OMS respectivamente) en relacin a la dosis inicial del ciclo cancelado previo. En caso de conseguirse inducir la ovulacin pero no el embarazo, en la pauta lenta los ciclos sucesivos de tratamiento se inician con la misma dosis que en el ciclo previo, no con la dosis umbral como en la pauta convencional. El tratamiento se inicia el da 3 de una regla espontnea o inducida con 1 ampolla/da de HMG o de FSH y el primer control ecogrfico (y de E2 si se dispone del mismo) se realiza tras 7 das de tratamiento. Si en ese control se observa algn folculo superior a 11 mm de dimetro (y/o el E2 plasmtico es superior a 80 pg/ml) se mantiene la dosis y se programar el segundo control a discrecin teniendo en cuenta que a partir de un dimetro folicular mayor de 14 mmm las ecografas deben realizarse diariamente. Si en este primer control todos los folculos son inferiores a 11 mm (y el E2 es inferior a 80 pg/ml) se proseguir el tratamiento con la misma dosis durante otros 7 das ms y a partir de aqu se proceder a los incrementos de dosis semanales sealados antes hasta lograr un folculo de dimetro mayor de 18 mm. A partir de aqu (administracin de HCG o su cancelacin, relaciones sexuales de la pareja, etc.) se acta como en la pauta convencional. Los resultados de diferentes series de tratamiento con esta pauta demuestran la eficacia (por trmino medio >75% de ciclos ovulatorios con >15% de embarazos por ciclo) y seguridad del mtodo (por trmino medio >55% de ciclos unifoliculares y <3% de sndromes de hiperestimulacin ovrica leves).
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Estas cifras contrastan con la relativa frecuencia de gestaciones mltiples y cuadros de hiperestimulacin moderada/grave cuando se empleaban las pautas convencionales o clsicas de induccin de la ovulacin en las pacientes con ovarios poliqusticos. Aunque la pauta lenta implica en general ms das de tratamiento por ciclo que la pauta convencional, las dosis totales administradas suelen ser similares y ste parece ser el mtodo ms adecuado para la teraputica de estas pacientes, ya que cuando se ha intentado acortar la duracin del tratamiento aumentando, aunque sea poco, la dosis diaria de FSH (dosis consideradas medias de entre 75 a 225 U/da), se ha comprobado que existe un riesgo manifiesto de hiperestimulacin y que con frecunecia la fase ltea resulta deficiente. Por otra parte, la mayor duracin del tratamiento con la pauta lenta queda compensada en parte por el mayor espaciamiento de los controles, la posibilidad de poder prescindir de las determinaciones de estradiol y la ventaja de autoadministracin de la FSH por va subcutnea.
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Complicaciones de las tcnicas de reproduccin asistida

P.N. Barri, B. Coroleu, R. Tur
Es indudable que gracias a la amplia difusin y alto rendimiento de las tcnicas de reproduccin asistida se han resuelto numerosos casos de esterilidad. Sin embargo, hay que valorar estas tcnicas desde una triple perspectiva de eficiencia, coste y riesgo. Las mayores complicaciones que pueden derivarse de la aplicacin de cualquier tcnica de reproduccin asistida son las siguientes: Embarazo mltiple. Hiperestimulacin ovrica. Cncer ginecolgico.
EMBARAZO MLTIPLE A partir de la dcada de los 80, en nuestro pas, de la misma forma que ha sucedido a escala mundial(1-4), se ha observado un notable incremento de los partos mltiples, especialmente de los triples. En Espaa, en el perodo entre 1980-1996, segn datos del Instituto Nacional de Estadstica (INE), la tasa de partos casi se ha duplicado (del 7 al 12 por 1.000 nacimientos), mientras que los triples se ha cuatriplicado (del 11 al 41 por 100.000 nacimientos). Este incremento est relacionado con el mayor uso del tratamiento con gonadotropinas para la estimulacin de la ovulacin, tanto para tcnicas de fecundacin in vitro (FIV)(5-7) como para fecundacin in vivo(8-12): induccin de la ovulacin (IO) y coito programado, estimulacin de la ovulacin
e inseminacin intraconyugal (IAC) o inseminacin con semen de donante (IAD). Son bien conocidas las complicaciones materno-fetales(13-19) consecuencia de estos embarazos y la necesidad de disminuir su incidencia. En fecundacin in vivo, se han propuesto diferentes pautas de estimulacin con gonadotropinas que comportan un menor riesgo de embarazo mltiple(20-23) y se han propuesto diferentes alternativas a la cancelacin de ciclos en los casos con respuestas multifoliculares: la puncin folicular selectiva de folculos supernumerarios(24-26); recuperar ciclos sobreestimulados tras una pausa en la administracin de gonadotropinas(27-29); convertir un ciclo de induccin de la ovulacin en un ciclo de FIV(30, 31); la administracin de un anlogo de la GnRH en dosis nica en sustitucin de la hCG en la descarga ovulatoria(32-36), aunque ninguna de ellas haya demostrado ser idnea. Los medios de que disponemos en la actualidad para minimizar la tasa de embarazos mltiples son la monitorizacin del desarrollo folicular mediante ecografa y la determinacin de estradiol plasmtico, con la posibilidad de cancelar los ciclos con excesiva respuesta. Sin embargo, es difcil establecer criterios delimitantes de estos parmetros sin que stos repercutan en la probabilidad de embarazo. Se ha demostrado su utilidad en la prevencin de la hiperestimulacin ovrica pero no en la prevencin del embarazo mltiple(37); adems, est bien establecido que el control de estos
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TABLA I
EVOLUCIN DE LA TASA DE EMBARAZOS GEMELARES Y TRIPLES DESDE 1988 HASTA 1998 25 20 15 10 5 0
1988
1989
1990
1991
1992 Gemelares
1993
1994 1995 Triples
1996
1997
1998
parmetros servir para reducir pero no eliminar de forma absoluta estos embarazos(38-40). Diversos autores han identificado algunos factores asociados a embarazo mltiple: mayor nivel de estradiol en el da de hCG(41-43), un mayor nmero de folculos(41,43-46), la edad joven de la mujer(44), un mayor nmero de espermatozoides inseminados(47), la tcnica de inseminacin empleada(48). Sin embargo, otros autores(37,49-52) no han encontrado ningn factor relacionado a embarazo mltiple. Hemos analizado de forma retrospectiva 1.878 ciclos de embarazo conseguidos entre Enero de 1988 y diciembre de 1998: 1.041 ciclos de embarazo tras inseminacin intraconyugal (IAC), 452 ciclos de embarazo post inseminacin con semen proveniente del banco de semen (IAD) y 385 ciclos de embarazo conseguidos tras induccin de la ovulacin y coito programado(10). La distribucin de los embarazos segn el nmero de sacos fue la siguiente: 1.447 (78,6%) nicos, 294 (15,7%) gemelares y 107 (5,7%) triples o ms (74 triples, 23 cudruples, 7 quntuples, 2 sextuples, 1 septuples). En el perodo analizado, se observ una tendencia a la disminucin de la tasa de embarazos mltiples (Tablas I y II). En el ao 1988 fue del 31,9% (23,4% de gemelares y 8,5% de triples o ms) mientras que en 1998 fue
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del 14,9% (12% de gemelares y 2,9% de triples o ms).
HIPERESTIMULACIN OVRICA Es un cuadro de fisiopatologa an no enteramente conocida que en su forma severa no se da en ms del 1-2% de los casos. Se produce a los 6-9 das de administrar la hCG y, si hay gestacin, se origina un segundo brote a los 12-14 das, que persiste varias semanas como consecuencia de la produccin de hCG por el embrin. El cuadro de hiperestimulacin ovrica incluye tanto los casos leve-moderados con un simple agrandamiento ovrico, como los casos graves con un gran desequilibrio hemosttico que se acompaan de: Ascitis e hidrotrax. Vasodilatacin arterial perifrica. Hipotensin arterial. Taquicardia. Hemoconcentracin. Oliguria y retencin de sodio. Aumento de actividad reninica. Disfuncin heptica. El tratamiento ms adecuado debe incluir: Reposo.
TABLA II
ESTIMULACIN Y RESPUESTA OVRICA EN TODAS LAS EDADES: COMPARACIN ENTRE EMBARAZOS NICOS, GEMELARES Y TRIPLES nico n=1477 Gemelares n=294 Triples n=107 p
Estimulacin ovrica Dosis inicial (amp 75UI) Dosis total (amp 75UI) Dosis media diaria (amp 75UI) Duracin estimulacin (das) Respuesta ovrica a la estimulacin Folculos (media) 10-13 mm 14-16 mm 17 mm Estradiol (ng/ml)
1,4 0,5 13,0 6,4 1,5 0,6 8,6 2,9 1,3 1,5 1,5 1,5 2,0 1,3 607 377
1,6 0,5 14,4 7,2 1,7 0,7 8,4 2,7 1,2 1,4 2,1 1,7 2,2 1,2 777 463
1,8 0,8 16,6 10,1 1,9 0,9 8,7 3,1 1,7 1,4 2,6 1,7 2,5 1,5 951 478
<0,0001 <0,0001 <0,0001 ns <0,05 <0,0001 <0,0001 <0,0001
Dieta hiposdica. Expansores del plasma (albmina). Diurticos.
CNCER GINECOLGICO La etiologa de muchos cnceres ginecolgicos es, todava hoy, mal conocida. Es sabido que las mujeres que no han tenido hijos tienen un mayor riesgo de cncer de mama, de ovario y de endometrio(66,73), habindose establecido una estrecha relacin entre la edad de la primera maternidad y el riesgo de cncer de mama(72,56). Aunque el mayor riesgo de cncer ginecolgico en las mujeres sin hijos parece deberse al hecho de su esterilidad involuntaria y a la lgica ausencia de conocidos factores de proteccin como la multiparidad y la lactancia, debemos profundizar en el conocimiento de los riesgos adicionales a los que las pacientes involuntariamente estriles pueden estar sometidas. Las actuales tcnicas de reproduccin asistida con sus habituales protocolos de estimulacin del desarrollo folicular con drogas como el citrato de clomifeno y las gonadotropinas, han sido invocados como posibles factores de riesgo adicionales de las pacientes estriles frente al cncer de mama, ovario y endometrio(53,60,65,69,75-77).
CNCER DE OVARIO Desde el clsico trabajo de Fathalla M.F. (1971)(61) que atribua un potencial riesgo de cncer a la estimulacin continuada del ovario con su teora de la ovulacin incesante, pocas publicaciones aparecieron sobre la relacin de proteccin o de riesgo que los anovulatorios o los tratamientos de fertilidad tenan sobre el cncer de ovario(58, 74, 69, 75). Sin embargo, en los ltimos aos han aparecido varios artculos que recogen las conclusiones del Collaborative Ovarian Cancer Group tras evaluar 12 estudios americanos sobre 2.197 mujeres blancas con cncer de ovario frente a un grupo control formado por 4.144 mujeres blancas(76-78). El mensaje final de su meta-analisis era que el uso de drogas inductoras de la ovulacin poda incrementar 3 veces el riesgo posterior de desarrollar un cncer de ovario. Estos trabajos fueron rpidamente contestados por la Food and Drug Administration (1993)(62), por la American Fertility Society(68), la IFFS(57), el National Cancer Institute 1993 y por el Centro Mdico de la Universidad de Stanford 1993. Asimismo, diversos autores presentaron a ttulo individual sus crticas a los trabajos de Whittemore, Balasch y Barri,1993(54,78); Daya, 1994(60), Lunenfeld y Ron, 1994(66), Shoham, 1994(73).
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La mayora de publicaciones coinciden en sealar que los mayores errores del trabajo de Whittemore son: 1. No distingue entre pacientes que ovulaban y las que no lo hacan. 2. No diferencia entre las distintas drogas inductoras de la ovulacin, ni las dosis empleadas ni el nmero de ciclos de tratamiento. 3. Amplios intervalos de confianza debido al reducido nmero de casos expuestos y de controles. 4. Slo 3 de 12 estudios contenan informacin sobre la fertilidad de las pacientes. 5. Sesgo en la seleccin de pacientes puesto que muchas pacientes no fueron entrevistadas. 6. Existencia de un importante sesgo diagnstico puesto que la mayora de casos se basaban en criterios diagnsticos sobre el estadio tumoral distintos. 7. Sesgo en la seleccin del porcentaje de mujeres estriles del grupo control. 8. Otro aspecto a considerar es el valor de la clsica afirmacin de que el cncer de ovario es ms frecuente en el ovario derecho puesto que la ovulacin es tambin ms frecuente en el ovario derecho(59). Sin embargo, nosotros hemos revisado(55) 293 casos de cncer epitelial de ovario sin encontrar diferencias entre su localizacin en uno u otro ovario. Tampoco pudimos evidenciar, tras 156 ciclos espontneos de FIV, una mayor incidencia de ovulaciones en el ovario derecho. Todo ello nos lleva a cuestionar seriamente la posible relacin existente entre el ovario ovulatorio y el posterior desarrollo de un cncer epitelial del ovario. Un interesante estudio sobre el riesgo de cncer de ovario que tiene la poblacin de mujeres estriles(71) establece el riesgo potencial que se asociara al consumo prolongado de citrato de clomifeno. Estos autores analizan el riesgo de cncer de ovario en una poblacin de 3.837 pacientes estriles seguidas durante el perodo 1974-1985. En el estudio aparecen 11 casos de tumor maligno de ovario frente a los 4,4 que caba esperar de las caractersticas de la poblacin seguida. El citrato
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de clomifeno fue la droga inductora administrada a 9 de las 11 pacientes que desarrollaron un cncer de ovario siendo tambin relevante el dato de que 5 de estas 9 pacientes con cncer de ovario haban tomado clomifeno durante 12 o ms meses, mientras que las pacientes que tomaron la droga por menos de un ao no mostraron un riesgo elevado para cncer de ovario. Otros estudios recogen la aparicin de tumores de ovario en pacientes estriles sometidas a repetidos tratamientos de estimulacin de la ovulacin. Grimbizis y cols., 1995(64) publican un caso de tumor borderline de ovario y otro de cistoadenoma benigno de ovario en dos pacientes que quedaron gestantes tras tratamientos de estimulacin de la ovulacin para FIV. Existen casos publicados de 2 pacientes estriles sometidas a una anexectoma unilateral por un tumor epitelial borderline de ovario con normalidad del anexo contralateral y posterior tratamiento de estimulacin ovulatoria para FIV a los 3 y 6 meses de la ciruga obteniendo una de las dos pacientes una gestacin tras el ciclo de FIV(67). En Italia se ha seguido desde 1992 la incidencia de cncer de ovario y su relacin con los tratamientos de fertilidad en cuatro regiones distintas(63). Este estudio recoge 195 cnceres epiteliales de ovario y los compara con un grupo control formado por 1.339 pacientes sin cncer. El consumo de drogas inductoras de la ovulacin fue menos comn en el grupo de pacientes con cncer de ovario que en el grupo control (odds ratio 0,7, CI 95% 0,2-3,3). Tampoco se ha observado una mortalidad por cncer ms elevada entre un grupo de 816 pacientes que recibieron radioterapia en hipfisis y ovarios para estimular la ovulacin durante el perodo 1925-1961(70). El anlisis detallado de la mayora de estos estudios no permite asegurar la existencia de una clara relacin causal entre tratamiento de la esterilidad y posterior desarrollo de un cncer de ovario. Se hacen necesarios estudios multicntricos de seguimiento a largo plazo de las pacientes sometidas a estimulacin de la ovulacin para tcnicas de reproduccin asistida(53).
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ICSI y diagnstico gentico preimplantacional

C. Mrquez
MICROINYECCIN INTRACITOPLASMTICA DEL ESPERMATOZOIDE (ICSI) Introduccin La microinyeccin intracitoplasmtica del espermatozoide (ICSI) consiste en la introduccin de un nico espermatozoide dentro del ovocito. Esta tcnica comenz en 1988 (Lanzendorf y cols.), en la especie humana, aunque no fue sino hasta 1992 (Palermo y cols.) cuando se obtuvo el primer embarazo. La microinyeccin se aplica, principalmente, en aquellos casos donde el espermatozoide es incapaz de fecundar el ovocito, ya sea porque el eyaculado presente pocos espermatozoides mviles, un incrementado nmero de espermatozoides con formas anormales o en casos, donde previamente la fecundacin de los ovocitos mediante inseminacin convencional, haya fracasado. La microinyeccin intracitoplasmtica, como tratamiento de la infertilidad debido a un factor masculino es hoy utilizada en todo el mundo con muy buenos resultados. En trminos globales, el porcentaje de fecundacin por ovocito oscila entre 40-75%, segn los autores (Van Steirteghem y cols. 1993, Payne and Mathews 1995, Blake y cols. 2000). Obviamente, estos resultados bajan considerablemente, cuando los espermatozoides provienen de pacientes que presentan azoospermia obstructiva y no obstructiva y tcnicas de MESA, TESA o biopsia testicular son utilizadas
para la obtencin de estos espermatozoides, previamente a la aplicacin de la tcnica de ICSI. Indicaciones para el ICSI A pesar de algunos acuerdos respecto a diversos aspectos de la tcnica de ICSI, no existen an estndares universales respecto a en qu pacientes debe aplicarse esta tcnica. De todas maneras, la ICSI debera indudablemente ser utilizada: En aquellas parejas en las cuales no ha habido fecundacin, despus de un ciclo de fecundacin in vitro (FIV) convencional previo. En los casos en que los espermatozoides procedan de muestras no eyaculadas (aspirados de espermatozoides de vasos deferentes, de epiddimo o de testculo). Cuando el nmero total de espermatozoides mviles obtenidos despus de su paso por swinup o gradientes de Percoll es < 0,8 x 106. Cuando una vez los espermatozoides han sido seleccionados, el eyaculado presenta un porcentaje de formas normales < 3% (evaluacin morfolgica segn el criterio estricto de Kruger). Metodologa Primeramente, los ovocitos son desprovistos de las clulas que lo rodean, mediante la accin de la enzima hialuronidasa. Los espermatozoides, por su parte, son colocados en la placa de microinyeccin que contiene una solucin de PVP (poli159
vinilpirrolidona). El PVP enlentece el movimiento de los espermatozoides y facilita el manejo de los mismos con el microinyector. Una vez escogido el espermatozoide a inyectar, se inmoviliza presionando gentilmente su cola, para luego ser aspirado y colocado dentro del ovocito. Es muy importante tener en cuenta la localizacin de la M-II (metafase-II) en el ovocito, a la hora de realizar la introduccin del espermatozoide dentro del mismo, con el fin de evitar daar los microtbulos del huso o los cromosomas. Cohen y cols. (1998) demostraron que, la mayora de las veces, el huso meitico est colocado en la periferia del ooplasma subyacente al primer corpsculo polar. As, la localizacin del huso viene dada por el primer corpsculo polar. Dependiendo de los laboratorios, la microinyeccin es frecuentemente llevada a cabo, posicionando el corpsculo polar a las 6 o 12 horarias (Lanzendorf y cols., 1988, Nagy y cols., 1993, Van Steirteghem y cols., 1993). No obstante, estudios recientes concluyeron que la correcta fecundacin de los ovocitos tras ICSI, no se ve afectada significativamente por la posicin del corpsculo polar en el momento de la inyeccin, a excepcin de la orientacin de las 9 horarias, siendo la posicin 7 o 11 la que present porcentajes de fecundacin ms altos y mejor calidad embrionaria. Esto fue atribuido a la reduccin de la distancia entre la deposicin del espermatozoide y el huso meitico (Blake y cols., 2000).
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DIAGNSTICO GENTICO PREIMPLANTACIONAL (PGD) Introduccin La especie humana presenta una elevada incidencia de anomalas cromosmicas. Estas anomalas son la causa ms importante de la esterilidad, la infertilidad y del elevado porcentaje de mortalidad en el proceso reproductivo humano. Se estima que al menos el 8% de todos los embarazos clnicos tienen una anomala cromosmica y que la frecuencia de estas anomalas es alrededor del 50% en abortos, 6% en muertes perinatales y 1% en recin nacidos (Jacobs, 1992). El diagnstico preimplantacional permite el estudio gentico de embriones en estadio de seis u ocho clulas con el fin de transferir nicamente embriones sanos para una alteracin cromosmica determinada. La tcnica, bsicamente, consiste en la extraccin y posterior anlisis de una o dos clulas de aquellos embriones que pueden a priori ser transferidos.
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C. Mrquez
La aplicacin del diagnstico gentico preimplantacional (PGD) puede beneficiar a aquellas parejas 1) que son portadoras de una alteracin gentica, impidiendo la transmisin de esta alteracin a la descendencia, 2) que sufren abortos recurrentes debido a la concepcin de embriones cromosmicamente anormales, 3) donde la edad de la mujer es mayor de 39 aos y por tanto el riesgo de tener embriones aneuploides es significativamente mayor que en mujeres ms jvenes (Mrquez y cols., 2000). Diagnstico gentico preimplantacional para la deteccin de anomalas numricas, en mujeres mayores de 34 aos, han sido llevados a cabo en ms de 1000 casos (Munn y cols., 1993, Verlinsky y cols., 1995, 1996, Munn y cols., 1999, Gianaroli y cols., 1999), demostrando un incremento en la implantacin (Gianaroli y cols., 1999) y una disminucin de abortos espontneos (Munn y cols., 1999). La seleccin de embriones obtenidos mediante la tcnica de FIV se basa en parmetros morfolgicos y de desarrollo del embrin. Estos parmetros son relativamente subjetivos, siendo el PGD de gran ayuda, a la hora de seleccionar embriones, as como de relacionar la morfologa y la evolucin del embrin con la gentica del mismo. Hasta ahora, el PGD ha sido aplicado con xito en: La determinacin del sexo del embrin 1) mediante la hibridacin in situ fluorescente (FISH), utilizando sondas especficas de los cromosomas sexuales (Grifo y cols., 1990), o 2) mediante la tcnica de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) (Handyside y cols., 1990). De esta forma, enfermedades ligadas al sexo pueden ser evitadas. La determinacin del nmero de cromosomas de un embrin, mediante FISH, evitando el riesgo en la descendencia de transferir embriones con anomalas numricas (p. ej., trisoma 21) o con anomalas cromosmicas estructurales (p. ej., translocaciones no equilibradas). El anlisis de defectos ligados a genes nicos tales como, la fibrosis qustica, anemia fal-
ciforme, enfermedad de Tay-Sachs, etc., mediante la tcnica de PCR. Metodologa Para hacer un diagnstico gentico preimplantacional, la pareja debe someterse a un ciclo de FIV, obteniendo as los embriones en el laboratorio, a los cuales les realizaremos el PGD. Una vez los embriones tienen 6-8 clulas (72 horas postinseminacin) se realiza la extraccin de uno de los blastmeros. stos son procesados para su anlisis posterior, mediante la tcnica de FISH o de PCR. Mientras se realiza el anlisis gentico, el resto del embrin se mantiene en el laboratorio, en condiciones de cultivo y una vez obtenidos los resultados (entre 4-24 h tras la biopsia embrionaria), procederemos a la transferencia de slo aquellos embriones sanos, siendo el nmero de embriones transferidos inferior a 4. Perspectivas futuras del PGD El diagnstico gentico preimplantacional, en un futuro cercano, tomar mayor importancia y ser ms ampliamente utilizado por las siguientes razones: 1. La demanda del PGD est continuamente creciendo. Por ejemplo, algunos casos de infertilidad masculina, la cual puede ser debida a problemas genticos, son ahora solucionados con la ICSI. El riesgo de transmitir a la descendencia estos problemas genticos pueden ser reducidos mediante la aplicacin del PGD. Adems, es razonable anticipar que el proyecto genmico humano proporcionar informacin bsica para futuras aplicaciones de esta tcnica. 2. El refinamiento de las tcnicas del PGD mejorar la eficiencia de la biopsia, as como la mejora en la sensibilidad y fiabilidad de las tcnicas de FISH y PCR, minimizando la ocurrencia de diagnsticos errneos (falsos positivos y falsos negativos). 3. Mejoras en las tcnicas de reproduccin asistida, como el desarrollo y perfeccionamiento de los medios de cultivo, harn posible mantener el embrin durante ms das en cultivo,
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permitiendo ms tiempo para llevar a cabo un diagnstico exacto y completo. 4. Finalmente, las nuevas tecnologas del DNA, sistemas de imgenes y la tecnologa del chip (Cronin y cols., 1996, Castellino, 1997) permitirn una precisa correccin gentica de embriones no sanos.
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Donacin de ovocitos
M. Boada
En el ao 1984 se consigui el primer embarazo en una mujer con ausencia de funcionalismo ovrico (Lutjen y cols., 1984). Desde entonces, la donacin de ovocitos y embriones se ha incorporado a muchos programas de fecundacin in vitro (FIV) (Feichtinger y cols., 1985; Navot y cols., 1986; Rosenwaks, 1987; Devroey y cols., 1987; Coroleu y cols., 1988) ofreciendo una alternativa teraputica a un determinado grupo de pacientes, hasta dicho momento intratables. Las indicaciones para entrar en el programa de donacin son diversas y se incluyen tanto a pacientes con ovarios funcionantes como afuncionantes (Barri y cols., 1992). El primer grupo incluye deficiencias de tipo congnito como las disgenesias gonadales (sndrome de Turner, sndrome XY), y las deficiencias adquiridas ya sean como consecuencia de una castracin quirrgica o causadas por una menopausia precoz. En el grupo de pacientes con ovarios funcionantes se incluyen mujeres portadoras de enfermedades genticas y mujeres con fracasos repetidos de FIV. Las pacientes con ausencia de funcin ovrica precisan de un tratamiento hormonal sustitutivo con estro-progestgenos que reproduzca un ciclo terico de 28 das y asegure la correcta preparacin del endometrio para una posible anidacin. Se utiliza valerianato de estradiol a dosis variables dependiendo de la fase del ciclo, y progesterona natural (100-800 mg/da) administrada por va vaginal o intramuscular, desde el da 14 del
ciclo. Es aconsejable comprobar la efectividad del tratamiento sustitutivo realizando un screening previo a la donacin. Se comprueba mediante una biopsia de endometrio y una determinacin hormonal de los niveles plasmticos de 17 -estradiol y progesterona, en da 20-24 del segundo ciclo de tratamiento sustitutivo. Las donantes de ovocitos deben ser mujeres normovuladoras, menores de 35 aos, que se someten a un tratamiento estimulador de la funcin ovrica y a una puncin folicular para la obtencin de los ovocitos. El tratamiento de las donantes se basa en un protocolo simplificado de estimulacin mediante agonistas de la GnRH y gonadotrofinas (FSH y/o hMG). Debe disearse un protocolo que precise nicamente de 4-5 das de controles y proporcione un buen rendimiento en cuanto a nmero de ovocitos, tasa de fecundacin y tasa de embarazo (Martnez y cols., 1993). A todas las donantes se les practica un screening previo y una anamnesis general con especial inters al cuestionario gentico. Dicho screening incluye habitualmente una exploracin ginecolgica completa, un anlisis hormonal (LH, FSH) en fase folicular, una ecografa ginecolgica y una citologa cervicovaginal, as como una analtica general con determinaciones plasmticas de HIV, HbsAg, HVC y RPR, y un cariotipo gentico. Un profundo y riguroso screening debera asimismo poner de manifiesto la existencia o no de trastornos psicolgicos y/o endocrinolgicos (Lindheim y cols., 1998).
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Donacin de ovocitos
En los ciclos sincrnicos, el tratamiento de la donante y el de la receptora se ajustan de forma que el da de la puncin folicular de la donante, la receptora inicia la administracin de progesterona. De esta manera, la transferencia de los embriones se realiza en el mismo ciclo, al 2-3 da de la donacin. El control de embarazo se realiza mediante una determinacin hormonal de -hCG a los 12 das post transferencia y se confirma posteriormente mediante control ecogrfico. En caso de embarazo, y debido a la ausencia de cuerpo lteo, el tratamiento sustitutivo se debe mantener como mnimo hasta la dcima semana de gestacin (Coroleu y cols., 1990). A pesar de que los resultados obtenidos con la donacin asincrnica son estadsticamente inferiores a los obtenidos mediante ciclos sincrnicos (Boada y cols., 1994), la dificultad para obtener donantes as como la necesidad de una buena preparacin endometrial de la receptora, obliga en algunos casos a congelar los embriones conseguidos y proceder a la transferencia embrionaria en un ciclo posterior de tratamiento. Sin embargo, siempre que sea posible, se debe intentar la sincronizacin de la donante y la receptora dejando los ciclos asincrnicos para situaciones especiales, segundas transferencias y donacin de embriones. La procedencia de las donantes puede ser variada: donantes voluntarias aportadas por el propio centro de reproduccin asistida, aportadas por las parejas receptoras (familiares, amigas, etc. o ajenas al entorno familiar) y pacientes del programa de FIV. En cualquiera de los casos, la asignacin de una donante a una pareja receptora deber realizarse de acuerdo con la ley espaola sobre Tcnicas de Reproduccin Asistida (Ley 35/1988) que obliga al centro a mantener la identidad de las donantes en el anonimato y a garantizar similitud fenotpica entre la donante y la mujer receptora (Boada, 1998, 2000). En nuestro pas, la posibilidad de que la donante y la receptora se conozcan o pueda incluso existir un vnculo familiar entre ellas (Baetens y cols., 2000), no est permitido. La poca disponibilidad de donantes de ovocitos supone un gran problema frente a la gran demanda existente. Sin embargo, desde que en
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RESULTADOS DEL PROGRAMA DE DONACIN DE OVOCITOS DEL INSTITUT UNIVERSITARI DEXEUS (ENERO-JUNIO 2000) Ciclos sincrnicos Receptoras: Ovocitos inseminados: Ovocitos fecundados: Embriones evolutivos: Transferencias: Embriones transferidos: Embriones congelados: Embarazos: Tasa embarazo/receptora: Ciclos asincrnicos Receptoras: Embriones descongelados: Embriones supervivientes Transferencias: Embriones transferidos: Embarazos: Tasa embarazo/receptora:
26 323 242 (74,9%) 176 (72,3%) 26 67 (2,4 embriones/transfer) 109 (4,2 embriones/recep.) 18 69,2% 9 37 29 (78,4%) 9 26 (2,9 embriones/transfer) 6 66,7%
noviembre de 1998 la Comisin Nacional de Reproduccin Asistida consider en su primer informe anual que la existencia de molestias en desplazamientos, prdidas de tiempo, y los riesgos sanitarios existentes en la donacin justificaban una compensacin econmica sin vulnerar el principio de gratuidad expresado en la Ley 35/1988 y el Real Decreto 413/1996 (Boada, 2000), el nmero de donaciones llevadas a cabo ha aumentado. Desde julio de 1998, en nuestro centro se han incorporado donantes jvenes, voluntarias y annimas, la mayora de ellas estudiantes, que han recibido una compensacin econmica por los gastos y molestias ocasionadas a raz de la donacin. La posibilidad de disponer de estas donantes es ventajoso para la agilidad de cualquier programa de donacin (Castell y cols., 1999) aunque para evitar diferencias entre centros y en consecuencia el posible riesgo de comercializacin (Sauer, 1996; 1999), el establecimiento de compensaciones econmicas para las donantes debera realizarse de forma controlada por las autoridades sanitarias competentes garantizando el carcter altruista y no lucrativo de la donacin.
M. Boada
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Problemtica actual de las tcnicas de reproduccin humana asistida

J.A. Vanrell
INTRODUCCIN Datos estimados afirman que en todo el mundo se realizan 250.000 ciclos de FIV al ao de los cuales de 10.000 a 15.000 se hacen en el estado espaol. En nuestro pas hay 128 centros acreditados para fecundacin in vitro e inseminacin artificial con banco de semen. La mayora son privados. Centrndonos en la FIV, slo hay 23 centros pblicos que efectan alrededor de 2.500 ciclos de FIV al ao. Vamos a prescindir de los aspectos tcnicos concretos ya que stos interesan exclusivamente a gineclogos, andrlogos y bilogos que trabajan en este campo y nos referiremos a los problemas mdicos, jurdicos y ticos que presentan estas tcnicas y de cuyo conocimiento no puede estar ajeno el mdico general, y menos el gineclogo que debe aconsejar a sus pacientes que consultan por esterilidad. Las complicaciones en la induccin de la ovulacin como son la gestacin mltiple y el sndrome de hiperestimulacin ovrica han sido tratados en otra leccin (Dr. Barri). El diagnstico preconcepcional y preimplantacional tambin (Dra. Mrquez). La baja respuesta a la estimulacin folicular y los fallos repetidos de implantacin pueden ser resueltos con la donacin de gametos (Dra. Boada) y con el tero subrogado (ver ms adelante). Esta leccin pretenden abordar la esfera jurdica-tica de estas nuevas tcnicas que, sin duda,
deben conocer los profesionales que intervienen en el diagnstico y tratamiento de la pareja estril.
CRIOCONSERVACIN DE GAMETOS Los espermatozoides, segn la legislacin espaola vigente slo pueden mantenerse congelados 5 aos. Pero investigaciones recientes (la ley 35/88 tiene 12 aos) demuestran que tanto la congelacin de espermatozoides como de tejido testicular pueden prolongarse, sin afectar su capacidad fecundante ni alterar sus cromosomas, por tiempo indefinido. Esta limitacin en el tiempo afecta principalmente a los jvenes varones que, a consecuencia de graves enfermedades, han sido castrados o han recibido quimio o radioterapia. Una vez superada su enfermedad deben buscar pareja para tener descendencia antes de los 5 aos de la congelacin de las muestras. La misma ley prohiba la criopreservacin de ovocitos hasta que no hubiese garantas de su viabilidad despus de la descongelacin. En pases donde la tcnica no est prohibida se ha demostrado que se pueden congelar ovocitos y que tras la descongelacin, la microinyeccin espermtica permite la fecundacin y el nacimiento de nios sanos. Sin embargo, estas tcnicas, an en experimentacin, tienen un bajo rendimiento y no permiten albergar esperanzas de que, a corto plazo,
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puedan contribuir a evitar el exceso de embriones que actualmente padecemos al fecundar todos los ovocitos obtenidos en cada ciclo de FIV. La criopreservacin de tejido ovrico est principalmente indicada en mujeres sometidas a tratamientos agresivos para curar cnceres no ovricos.
EMBRIONES SOBRANTES. SU FUTURO Desde que se inici la FIV en Espaa se han almacenado en nitrgeno lquido ms de 35.000 embriones que el tribunal constitucional (sentencia de Junio de 1999) ha catalogado como sobrantes. Son embriones fecundados in vitro y congelados para sucesivos intentos de transferencia al tero materno, pero que por diversos motivos no se ha llevado a cabo dicha transferencia, bien al tero materno, bien a una receptora distinta tras donacin embrionaria. La causa ms frecuente de la no transferencia a la madre gentica ha sido a peticin propia por haber conseguido gestar y no desear ms descendencia. Otras parejas abandonan sus embriones en el laboratorio por otras y variadas causas: separacin de la pareja, fallecimiento del cnyuge, cambio de actitud respecto a la maternidad, etc. La no transferencia de estos embriones sobrantes a una mujer que solicite una donacin embrionaria obedece a: A. Negativa de los padres genticos a la donacin exigiendo su destruccin. B. Prdida de contacto para solicitar de la donante la preceptiva autorizacin o para recabar nueva analtica a los padres que evite el riesgo de transmisin de enfermedades infecciosas, cuyos resultados fueron negativos cuando se procedi a la FIV por estar en el periodo ventana cuya trasmisin es posible, pero no su deteccin. C. Que los embriones crioconservados hayan superado el plazo de 5 aos que la ley establece para su transferencia. En esta situacin haba en Catalunya 1.120 embriones en 1997, un 16% de los almacenados.
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La ley espaola es en este punto inconcreta. Si bien dice que a los 2 aos de congelacin si los padres no han reclamado para s mismos la transferencia de los embriones, stos quedan a disposicin de los centros de FIV, o sea que podemos transferirlos a terceros; un Real Decreto de 1996 mantiene que para transferirlos a terceros se precisa el consentimiento de los padres. Aadido legal que reafirma lo que todos los centros de FIV practicaban: no utilizar la prerrogativa que conceda la ley. Pero adems, afirma que no se pueden destruir. O sea, que debemos mantener su congelacin indefinidamente. Como esto es imposible, caben diversas opciones que pueden ser complementarias: A. Ampliar el plazo legal de utilizacin de embriones crioconservados. Esta es una peticin generalizada, habida cuenta que el plazo legal de 5 aos puede prolongarse mucho ms, sin riesgo para el embrin. Evitaramos as crear embriones no transferibles por causa de la misma ley que pretende protegerlos. B. Aceptar la utilizacin de estos embriones con fines cientficos, tanto para investigar aspectos tcnicos en que no puede ser utilizado el modelo animal como para crear clulas troncales capaces de generar tejidos susceptibles de ser aplicados a lesiones orgnicas hasta ahora incurables. La investigacin debera limitarse a embriones creados por FIV para las indicaciones de esta tcnica, no crear embriones para investigar como prohbe expresamente el Convenio Europeo sobre Biomedicina que entr en vigor el 1 de enero del 2000 y que fue suscrito por Espaa. C. La destruccin, en ltimo extremo, para evitar la congelacin eterna de estos embriones que por los motivos antes expuestos no pueden ser transferidos.
RETRIBUCIN DE LA DONACIN DE GAMETOS La donacin de gametos es, conforme a lo que establece la ley de RHA un contacto gratuito, for-
J.A. Vanrell
mal y secreto entre el donante y el centro autorizado y no debe tener nunca un carcter lucrativo o comercial. Sin embargo, esto no significa que la donacin debe de ser gravosa para el donante por lo que se han establecido compensaciones econmicas por gastos as como por las molestias o trastornos que se hubieran producido como consecuencia de la donacin. La donacin de espermatozoides es un acto mucho menos incmodo para el hombre que la donacin de ovocitos para la mujer, que incluso puede comportar un cierto riesgo la tcnica de estimulacin, pero sobre todo consume mucho ms tiempo y sucesivos traslados al centro de RA. La Comisin Espaola de RHA sugiri en su informe anual en 1999 que se aceptasen para los donantes compensaciones econmicas en torno a las 5.000 pts para los hombres y 100.000 para las mujeres.
de ncleos se produce transfiriendo un ncleo de una clula troncal, embrionaria, fetal o adulta, a un ovocito previamente enucleado.
CLONACIN HUMANA El trmino ha sido desbordado por los avances cientficos en biologa molecular y en el vasto campo de posibilidades que ofrece el cultivo de tejidos a partir de clulas troncales para la curacin de enfermedades y lesiones hasta ahora incurables. Por este motivo, debemos distinguir la clonacin reproductiva y la no reproductiva. La clonacin reproductiva puede realizarse por gemelacin o por transferencia de ncleos (caso de la oveja Dolly). sta puede tener por finalidad la creacin de individuos idnticos, hecho reprobable ya que todo ser humano tiene derecho a ser genticamente nico e irrepetible. En cambio, la clonacin no reproductiva tiene por objeto la obtencin de cultivos celulares, y en su da, rganos a partir de clulas troncales obtenidas de embriones generados mediante transferencia de ncleos. Incluso parece posible generar dichos tejidos a partir de clulas adultas, sin que esta opcin, preferible al obviar la creacin de embriones con esta finalidad, sea actualmente una realidad. La clonacin no reproductiva por transferencia
INICIO DE LA VIDA La polmica que suscitan estas tcnicas radica en la diferente interpretacin del inicio de la vida. Para unos se inicia en el momento de la concepcin y tiene la misma categora de persona el cigoto que el neonato. Para otros, la fecundacin no es un momento sino un largo proceso que culmina con el paso de los das en un conjunto de clulas que tienen genoma propio y posteriormente adquieren la unidad y la unicidad (o sea ser uno slo y ser nico e irrepetible) y finalmente a los 14 das post fecundacin las clulas se diferencian apareciendo el esbozo de tubo neural. Cundo empieza la vida del embrin? Es a mi juicio un concepto biotico, no un concepto definible biolgicamente. Cada individuo tiene su propia concepcin tica que moldea a lo largo de su existencia, por la informacin recibida. Para unos el fin justifica los medios, para otros nunca. Todos, en este campo, debemos ser tolerantes. Quizs el tiempo nos har cambiar de criterio.
CONCEPTOS ACTUALES SOBRE FECUNDACIN Y DESARROLLO EMBRIONARIO En reproduccin natural, entre el 60 y el 70% de los ovocitos fecundados y de los embriones no llegan a implantarse, y si lo hacen se abortan precozmente. En condiciones in vitro la penetracin del espermatozoide en el ovocito se produce a las 3-4 horas de coincubacin. Esta penetracin convierte al ovocito en vulo fecundado, se expulsa el 2 corpsculo polar al reactivarse la 2 parte del proceso de meiosis que se haba iniciado durante la ovulacin al expulsarse el 1 corpsculo polar. Durante la meiosis se producen dos divisiones sucesivas, pero una sola duplicacin de los cromosomas.
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Proncleo femenino Se forma por descondensacin de las cromtides y se agrupan siendo rodeadas por una membrana. Se reconoce por estar cerca del 2 corpsculo polar. Proncleo masculino Empieza a producirse cerca del cono de fecundacin, est regulado por factores del propio ovocito y se reconoce por estar cerca de la cola del espermatozoide. Si el ovocito no est maduro no se forma. Ambos proncleos se sitan prximos en el centro de la clula. Al inicio de la primera divisin mittica desaparecen las membranas de los proncleos y los dos complementos cromosmicos se organizan en la misma placa metafsica, pero no se suele producir la fusin de los proncleos, slo hay una sincronizacin metafsica. Algunos autores incluso afirman que el inicio de la sntesis de protenas propias del embrin no se produce hasta la formacin de los primeros blastmeros, en el estadio de 8 clulas, lo que retrasa hasta este momento el final del proceso de la fecundacin, entendida como tal, desde la penetracin del espermatozoide en el ovocito hasta la existencia de un nuevo ser con genoma propio. La cronologa de este largo proceso dura 33 horas, hasta el perodo de embrin con dos clulas. La implantacin se inicia al 5 da y finaliza el 14 da post inicio de la fecundacin, cuando aparece el esbozo del sistema nervioso. Es tambin a los 14 das el ltimo momento para que se produzcan gemelos monocigticos y, a la inversa, quimeras (fusin de embriones). Ya hemos mencionado que hasta este momento se malogran hasta el 60% de los embriones iniciados. Se inicia entonces la unidad y la unicidad del embrin (o sea ser uno slo y nico e irrepetible).
OTROS ASPECTOS DE LA RHA No se acaban aqu los problemas de las tcnicas de RHA, pero la mayora de stos giran en
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torno al origen de la vida que se crea y luego se destruye. El embrin, o preembrin, es una vida o un proyecto de vida humana que si bien merece un respeto y debe ser protegido por la sociedad, quizs est subordinado a intereses ticamente incuestionables como que la pareja estril pueda tener hijos y que un ser enfermo pueda sanar. En este breve resumen debemos citar tambin el problema de la mujer joven sin tero, pero con ovarios, que precisa para tener un hijo una incubadora humana, el tero subrogado de una madre o hermana para llevarlo a la vida. O quizs de cualquier mujer altruista capaz de llevar a cabo este acto de solidaridad durante nueve meses sin mediar compensacin econmica. La seleccin del sexo fetal, para evitar la transmisin de enfermedades hereditarias como la hemofilia, por ejemplo, es un hecho positivo recogido por la ley espaola, pero qu hacer con los embriones que padecen la enfermedad si esta misma ley no permite explcitamente su destruccin? La fecundacin in vitro de varios embriones y la seleccin de uno genticamente compatible para que, una vez nacido, pueda contribuir a la curacin de su hermano mayor parece un acto involuntario de solidaridad sin que la sangre de su cordn umbilical vital para el mayor perjudique en lo ms mnimo al pequeo. Pero para que se consiga curar a este nio se precisan embriones que puedan llegar a ser destruidos si no se acepta su donacin a otras parejas. La inseminacin de parejas serodiscordantes para el HIV tena el riesgo no confirmado- de transmisin a la pareja sana de partculas virales. Por tanto si es as parece un problema superado. Pero es incuestionable esta seguridad con las tcnicas habituales? La mujer enferma del virus de la inmunodeficiencia adquirida ya no es un ser con escasas posibilidades de sobrevivir. El SIDA es una enfermedad crnica y se acepta que estos enfermos se beneficien incluso de un trasplante de rganos. Por qu no se acepta que pueda gestar si precisa para ello una FIV? Finalmente, las tcnicas de reproduccin humana asistida encaminadas a curar la esterilidad con-
J.A. Vanrell
yugal no deberan ser excluidas de la seguridad social a pesar de reconocer que hay enfermedades ms graves que la esterilidad, que merecen una atencin social prioritaria. Pero, cmo aceptar que la Seguridad Social, que incluye entre sus prestaciones el estudio y tratamiento de la esterilidad, no cubra lo que representa en la actualidad el 50% de su tratamiento? En resumen, la medicina en este campo bordea la frontera de la tica. Depende con qu ptica se miren estas tcnicas algunas de ellas pueden parecer ticamente incorrectas o potencialmente peligrosas para la sociedad si la tcnica se deja evolucionar en manos de cientficos sin escrpulos. Estoy en desacuerdo con la afirmacin de que un avance cientfico se acabar llevando siempre a la prctica a pesar de ser ticamente incorrecto, porque entonces no es un avance, es un retroceso de la humanidad. Pero la tica de la sociedad no puede confundirse con la moral personal que es una tica dictada por las diferentes religiones. Lo difcil, hasta que la ciencia haga innecesaria la destruccin embrionaria, es fijar la frontera de la tica en este campo.
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Menopausia
Prevencin de los trastornos menopusicos. Fitoestrgenos

M. Durn
INTRODUCCIN Los fitoestrgenos son sustancias de origen vegetal que han demostrado cierta actividad estrgena o antiestrgena y han despertado curiosidad por su posible aplicacin como alternativa al tratamiento de la menopausia. Constituyen un tema de creciente inters desde que se publicaron los primeros estudios epidemiolgicos en los que se vinculaba el consumo de soja de las mujeres orientales con variaciones en el ciclo menstrual y ausencia de los trastornos tpicos del climaterio como las sofocaciones. Se observ tambin un efecto protector de estas sustancias disminuyendo el riesgo de cncer de mama y otros tipos de cnceres hormono-dependientes, como el cncer de ovario, endometrio, prstata y colon. Disminuiran las aterognesis y tambin se les atribuyen propiedades antivricas, antibacterianas, antihipertensivas y antiinflamatorias entre otras. Esto explica que los fitoestrgenos son al menos parte de la razn por la cual los vegetarianos y la poblacin asitica tienen un ndice menor de cncer y enfermedades coronarias. Las isoflavonas son la clase ms potente de fitoestrgenos y son casi exclusivas de las legumbres, las judas de soja y otros productos de soja.
gnico conformara una estructura tridimensional especfica, que le permitira ejercer su accin en un elemento de respuesta en el ADN, tambin especfico, teniendo as efectos estrognicos y antiestrognicos, que dependeran de protenas adaptadoras que se acoplaran al complejo hormona-receptor y que condicionaran una accin diferente en cada rgano. Hay dos tipos de receptores estrognicos alfa y beta que tienen una localizacin tejido-especfica y en el caso de los fitoestrgenos parece que sus efectos biolgicos dependen de su unin al receptor estrognico beta, lo que explicara los efectos beneficiosos de estos compuestos sobre el sistema nervioso central, vasos sanguneos, hueso y tracto urogenital. Asimismo, la baja afinidad sobre el receptor alfa evitara la proliferacin del tejido mamario.
EFECTOS CLNICOS DE LOS FITOESTRGENOS Sntomas de la menopausia Es sabido que el sntoma ms comn del climaterio son las sofocaciones. La incidencia vara en las mujeres menopusicas en Europa, afectando a un 70-80%, en Malasia un 57% y de un 18 a un 14% en la China y Singapur respectivamente. En estos pases existe una diferencia significativa en cuanto al consumo de soja.
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MECANISMO DE ACCIN La unin de los fitoestrgenos al receptor estro-
Prevencin de los trastornos menopusicos. Fitoestrgenos
El nmero de publicaciones al respecto ha ido aumentando exponencialmente en los ltimos aos y se est pasando de su uso emprico a disponer de evidencias cientficas que respaldan el empleo de fitoestrgenos a la terapia hormonal sustitutiva en algunos casos. Un estudio clnico aleatorizado y doble ciego con 58 mujeres en la postmenopausia demostr que suplementar la dieta con harina de soja disminua significativamente los sofocos (40%) despus de 12 semanas, al comparar los resultados con el grupo control. Resultados similares se encontraron en un estudio tambin aleatorizado y doble ciego con 104 mujeres en la postmenopausia tratadas con isoflavonas. Enfermedades cardiovasculares Es sabido que los estrgenos reducen el riesgo de las enfermedades cardiovasculares. Parece asimismo que los fitoestrgenos pueden contribuir a disminuir el riesgo cardiovascular a travs de las modificaciones en el perfil lipdico (aumento en el colesterol) HDL y disminucin del colesterol total y el colesterol LDL), de su actividad antioxidante, de la inhibicin de la agregacin plaquetaria y de sus efectos directos vasculares. Osteoporosis Hay una evidencia clara de que las isoflavonas pueden prevenir la prdida de masa sea. Un isoflavonoide sinttico, la ipriflavona, utilizado en el tratamiento de la osteoporosis en pases como Hungra o Italia, inhibe la reabsorcin de hueso actuando directamente sobre las clulas precursoras de los osteoclastos. Fitoestrgenos y cncer de mama Los fitoestrgenos muestran un potencial anticancergeno debido a la inhibicin de ciertas enzimas implicadas en la diferenciacin y crecimiento tumoral. Existe una menor incidencia de cncer de mama en pases orientales comparada con la mayor incidencia en pases occidentales. Ya hemos dicho que en estos pases el consumo de fitoestrgenos en la dieta es muy elevado. Hirayama en un
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trabajo publicado en 1986 sigui a 142.875 mujeres durante 17 aos, observando una relacin entre la dieta rica en soja y un menor cncer de mama. Cuando estas mujeres emigran a pases occidentales, si mantienen su dieta tradicional no incrementan el riesgo de padecer cncer mientras que s aumenta el riesgo cuando adoptan las dietas occidentales. Uno de los ensayos clnicos ms interesantes al respecto fue el publicado por Ingram y cols. en 1997, quienes realizaron un estudio de casos y controles, donde compararon 144 mujeres con cncer de mama con mujeres sanas, encontrando que la excrecin urinaria de isoflavonas medida durante 3 das consecutivos era significativamente menor en las mujeres que desarrollaron cncer de mama.
PAPEL DE LOS FITOESTRGENOS EN LA TERAPIA HORMONAL SUSTITUTIVA Los beneficios de la terapia hormonal sustitutiva son claros tanto para el alivio de las sofocaciones y otros sntomas menopusicos as como para la prevencin de la osteoporosis y enfermedades cardiovasculares. Los efectos beneficiosos de los fitoestrgenos estn bien documentados y pueden considerarse como una buena alternativa a la THS. Estaran indicados en aquellas mujeres que en la menopausia no aceptan o est contraindicada la terapia hormonal sustitutiva y tambin como continuacin tras 7-10 aos de tratamiento con estrgenos.
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Osteoporosis y menopausia: tratamiento y prevencin

J. Calaf
La osteoporosis es la disminucin progresiva de la masa sea con alteraciones en su microarquitectura que aumentan su fragilidad y el riesgo de fractura. La masa sea de una persona evoluciona a lo largo de la vida con una primera etapa hasta la edad adulta de adquisicin de masa sea que se mantiene estable hasta alrededor de los 40 aos, momento a partir del cual empieza a descender. La masa sea experimenta variaciones interindividuales importantes que estn determinadas genticamente. Ademas la masa sea evoluciona de forma distinta en los dos sexos. En la mujer siempre presenta valores menores y el descenso en la madurez adquiere un ritmo mas acelerado a partir de la menopausia, relacionado con la disminucin significativa de los estrgenos circulantes. El tejido seo mantiene una actividad constante de reabsorcin y remoldeamiento. Las clulas responsables de esta actividad son los osteoclastos(reabsorcin) y los osteoblastos (remoldeamiento) Los osteoclastos excavan en el hueso lo que se denominan unidades de remoldeamiento hasta que alcanzan cierta profundidad. A partir de este punto los osteoblastos inician el proceso de reposicin que, en condiciones ideales, debera rellenar toda la cavidad excavada. Cuando no existe equilibrio entre la actividad de reabsorcin y la de remoldeamiento se establece un desacoplamiento y en consecuencia una prdida de masa sea. Uno de los factores que puede favorecer esta
prdida reiterada de hueso es un exceso de actividad de los osteoclastos. Los estrgenos regulan negativamente los osteoclastos y, en consecuencia, su disminucin en el plasma circulante comporta un incremento de la actividad reabsortiva. En la mujer, cualquier disminucin en la secrecin de los niveles de estrgenos durante la vida reproductiva (periodos de amenorrea, oligomenorrea en el OPQ, etc...) comporta una disminucin en la masa sea alcanzada o su prdida prematura y acelerada. En la postmenopausia se observa una prdida anual de cerca del 3% de la masa sea y, en consecuencia, una mayor posibilidad de alcanzar niveles que incrementen significativamente el riesgo de fractura.
VALORACIN DE LA MASA SEA La definicin de osteoporosis que se ofrece al inicio de este captulo es la que formul la conferencia de consenso de Copenague en 1990. Sin embargo, en 1994, un comit de expertos de la OMS, en un intento de delimitar criterios objetivos, propuso que se considerara como afecta de osteoporosis establecida aquella persona que presentaba una densidad mineral sea medida por densitometra 2,5 desviaciones estndar por debajo de la media de las personas de 35 aos. Con ello se plantea una polmica importante: cuando debe realizarse una densitometra sea? Diversas agencias de evaluacin tecnolgica han
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realizado estudios que demuestran que a nivel poblacional el cribaje sistemtico de la poblacin y las propuestas de tratamiento farmacolgico u otro tipo de intervencin no son eficientes en la prevencin de la fractura. Sin embargo hay tambin evidencias de que a nivel individual los valores de densitometra sea son los que mejor predicen el riesgo de fractura de cada persona. En resumen lo que puede ser bueno a nivel individual no necesariamente debe ser una buena medida de salud pblica. Se ha intentado buscar un camino intermedio mediante la identificacin de factores de riesgo que permitan determinar en que personas seria interesante determinar la masa sea. Aunque su sensibilidad es baja pueden constituir una forma racional de utilizacin de los escasos recursos densitomtricos disponibles. La nica forma de conocer directamente la masa osea es la histomorfometra en biopsias de cresta ilaca, excesivamente agresivas, complejas y costosas. En su lugar los mtodos indirectos no invasivos de densitometra son los encargados de valorar la masa sea. De acuerdo con su sensibilidad, especificidad y precisin los mtodos mas aceptados son la densitometra radiolgica de doble energa y la tomografa perifrica cuantitativa. Actualmente estn ganando predicamento los mtodos ultrasnicos, que aunque ofrecen resultados que no pueden ser comparados cuantitativamente con los radiolgicos, tienen capacidad de prediccin del riesgo de fractura. La decisin de la prctica de una densitometra debe ser del clnico,en funcin de los antecedentes familiares y personales, del perfil diettico y de ejercicio y de sus percepciones respecto a la terapia sustitutiva.
PREVENCIN DE LA OSTEOPOROSIS La mejor forma de prevenir la osteoporosis es alcanzar el mayor nivel de densidad sea posible y perderla de la forma mas lenta. Por ello la verdadera prevencin de la osteoporosis empieza en la adolescencia. En la mujer las medidas preventivas se basan en tres ejes bsicos: el ejercicio, la dieta y la sustitucin del dficit estrognico. Es
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importante que la dieta sea desde la juventud rica en calcio. En la cuenca mediterrnea, donde abundan los sujetos con intolerancia a la lactosa debe prestarse especial atencin a este punto recordando que, adems de la leche y los derivados lcteos hay otros productos alimenticios ricos en calcio. Los frutos secos, las sardinas en lata, los higos secos o las legumbres son fuentes adecuadas de calcio. El ejercicio debe ser de tipo gravitatorio, pero sin sobrecarga. Andar es la actividad que mejor cumple con todos los requerimientos. Trotar suavemente, especialmente para las personas ya habituadas es tambin muy til aunque de cumplimiento mas difcil. Saltar a la comba es una buena alternativa que puede realizarse en casa. Para las personas que practican la natacin, posiblemente con otras indicaciones, debe recordarse la conveniencia de aadir de forma regular alguno de los ejercicios gravitatorios ya mencionados. Tambin es importante ser sensible a los periodos de amenorrea que pueden presentarse en la adolescencia o a lo largo de la vida reproductiva por cualquier razn: Amenorrea de las atletas, anorexia nerviosa, quimioterapia por enfermedades hematolgicas, fallo ovrico prematuro, etc... En estos casos se optar por pautas similares a las usadas en la menopausia o bien al uso de contraceptivos hormonales orales que cubran ambos propsitos. En el climaterio la administracin de terapia hormonal sustitutiva puede constituir una medida de prevencin primaria de la osteoporosis. En aquellas mujeres que hayan optado por realizar este tipo de tratamientos por otras razones no estara indicada la prctica de una densitometra ya que la alternativa teraputica a aplicar seria la propia terapia. Las mujeres que, estando asintomticas, no precisen tratamiento o tan solo se lo planteen en el caso de una actitud preventiva deberemos realizar una densitometra, especialmente si presentan criterios de riesgo. En el caso de que los valores indiquen una osteopenia marcada sera adecuado aconsejar la terapia ademas de las medidas de vida saludable ya indicadas.
J. Calaf
TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS El tratamiento de la osteoporosis densitomtrica constituye la prevencin primaria de las fracturas mientras que en los casos en los que se ha producido fractura clnica se trata de prevencin secundaria. Cuando se detectan valores densitomtricos compatibles con osteoporosis segn los criterios de la OMS puede ser adecuada la intervencin farmacolgica. Segn la reunin de consenso de Copenague antes mencionada la intervencin mas adecuada es la administracin de tratamiento hormonal sustitutivo con estrgenos a los que aadiremos gestgenos si la mujer no est histerectomizada. Los estrgenos inhiben la formacin de interleuquinas que estimulan la maduracin de los osteoclastos y al mismo tiempo estimulan la produccin por parte de los osteoblastos de TGF b3, sustancia que a su vez neutraliza tambin el efecto de los osteoclastos. En resumen los estrgenos actan como antireabsortivos. A pesar del tiempo de experiencia que se tiene con este tipo de tratamiento la terapia sustitutiva la intervencin de la que se disponen de menos evidencias de calidad con respecto a su capacidad de evitar fracturas. Existen estudios que demuestran su capacidad de frenar el proceso de recambio oseo, mediante los cambios registrados en los marcadores bioqumicos de resorcin y remoldeamiento o en los cambios positivos en la densidad mineral sea medida con cualquiera de los mtodos antes mencionados. En estudios prospectivos, randomizados y doble ciegos se ha demostrado un incremento de alrededor del 15% en 10 aos con respecto a los valores observados con el placebo.Estudios retrospectivos a largo plazo han demostrado que la exposicin a THS puede disminuir hasta el 50% el riesgo de presentar fracturas osteoporticas. Para aquellas mujeres que no deseen realizar terapia con estrgenos o bien que la hayan realizado con mala aceptabilidad o en aquellas en las que el tratamiento est contraindicado existen otras alternativas. Los bifosfonatos son tambin antireabsortivos que actan inhibiendo la diferenciacin de los osteoclastos y bloqueando su adhesin a la
matriz sea. El etidronato se considera un bifosfonato de primera generacin. Posteriormente preparados con mayor fijacin al osteoclasto como el Alendronato o el Risendronato han demostrado su capacidad de aumentar la masa sea y mejorar los parmetros bioqumicos. El Alendronato ha demostrado una capacidad de prevencin de fracturas vertebrales y de cuello de fmur. Sus inconvenientes mas importantes estn relacionados con su tolerancia digestiva que puede ser mejorada con la reciente aparicin de formas de administracin semanal. Los moduladores electivos de los receptores de estrgenos SERM son sustancias que se fijan al receptor estrognico pero que ejercen una accin pro o anti estrognica en funcin del tejido. El SERM del que se dispone de mayor experiencia es el Tamoxifeno, usado desde hace aos en el tratamiento adyuvante del cncer de mama y desde hace poco en su prevencin. Aunque se han demostrado efectos positivos sobre la masa sea tiene el inconveniente de inducir neoformaciones endometriales, en un pequeo porcentaje de casos malignas. El Raloxifeno ha demostrado tambin su efecto positivo sobre los marcadores bioqumicos de remoldeamiento y sobre la densidad mineral sea y la capacidad de evitar fracturas vertebrales. La ventaja aadida es que en el estudio prospectivo doble ciego se ha demostrado una disminucin de la incidencia de neoplasia de mama con receptores estrognicos positivos en comparacin con el grupo placebo. La calcitonina es una hormona hipocalcemiante que se fija sobre receptores especficos de la membrana del osteoclasto e inhibe la formacin de su borde en cepillo que es el encargado de la erosin de las lagunas de remoldeamiento. Su administracin por va nasal pude reducir en un 40% el riesgo de fracturas con respecto al placebo, aunque puede plantear problemas de aceptacin y tolerancia. El tratamiento mas adecuado debe decidirse en cada caso en funcin del perfil de la paciente, de sus antecedentes teraputicos y de sus percepciones y sensibilidad para las ventajas e inconvenientes que plantea cada uno de ellos.
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Riesgo cardiovascular y THS

F. Bar
INTRODUCCIN Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son la primera causa de muerte en los pases industrializados, observando que su riesgo es menor en la poblacin femenina que en la masculina, siendo muy infrecuentes en la premenopausia, sin embargo en la postmenopausia y a medida que aumenta la edad el riesgo se iguala entre ambos sexos. Hay factores de riesgo de ECV no modificables: edad, antecedentes familiares y predisposicin gentica y factores modificables: hipertensin, dislipemias, tabaquismo, diabetes y sedentarismo adems en la postmenopausia se suma el hipoestrogenismo.
FISIOPATOLOGA El sistema vascular se compone de elementos celulares y no celulares que se interaccionan y contribuyen a la homeostasis vascular. En la pared vascular podemos distinguir tres capas: la externa o adventicia, la media o muscular y la interna o endotelial, esta est ntimamente relacionada con la regulacin del tono, crecimiento, proliferacin, coagulacin y trombosis. El endotelio es el responsable de la liberacin de sustancias vasoactivas, dilatadoras como el xido ntrico (NO) y vasoconstrictoras como la endotelina. Es obvio que alteraciones de la funcin endotelial pueden ocasionar complicaciones CV. Cuando se producen lesiones endoteliales, las clulas mus-
culares proliferan para repararla, producindose placas con acoplo de grasas que protuyen y ocluyen la luz vascular. Si esto ocurre de forma aguda se podr manifestar como infarto agudo de miocardio, pero puede romperse y ser liberada producindose un trombo. Adems de estas alteraciones a nivel de la pared se producen alteraciones hematolgicas, como un aumento de la adhesividad plaquetar, del fibringeno, de la lipoprotena (a), y del factor von Willebrand con un aumento de la viscosidad. Los estrgenos en estudios epidemiolgicos de gran alcance parece que inhiben los pasos que conducen a la formacin de la placa ateromatosa. Los estrgenos adems regularan el tono vasomotor aumentando el flujo vascular, como lo demuestran varios estudios, as como una accin antioxidativa del NO inhibiendo su catabolismo. Los estrgenos mejoran el perfil lipdico, aumentan la concentracin de HDL, disminuyen la de LDL, disminuyen los niveles de Lp (a), aunque tambin es cierto que aumentan los niveles de triglicridos (TG). El Lipid Research Center Long Term Study inform que el 25% del beneficio CV en mujeres tratadas con E2 se deba a su accin sobre la mejora sobre el metabolismo de los lpidos. Al adjuntar progestgenos a la THS los beneficios se reducan, aunque dependa del tipo de progestgeno. La vas de administracin de los mismos cambia el resultado y es de suma importancia en el perfil lipdico; la va oral
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Riesgo cardiovascular y THS
y la parenteral difieren del primer paso heptico. Los estrgenos parece que estimulan la secrecin de insulina a nivel pancretico y disminuyen la resistencia perifrica a la misma, as como se considera que la THS no afecta la coagulacin de forma importante, al incrementarse la produccin de prostaciclinas y disminuir el tromboxano A2, disminuir el fibringeno, puede disminuir la adhesividad plaquetar, aunque la disminucin de la antitrombina y de la protena S favorece el riesgo de trombosis venosa.
THS: PREVENCIN DE LA ECV Son numerosos los estudios de cohorte y observacionales que consideran el tratamiento con estrgenos como factor de prevencin de la ECV. El Lipid Research Clinics, mostr un RR: 0,37. El metaanlisis de Stamfer y cols. mostraba que en la mayora de estudios se asociaba a una disminucin de la ECV. El Nurses Health Study demuestra en un grupo de 48.470 mujeres tratadas durante 10 aos un RR de 0,5 y una mortalidad de 0,72. Con lo que los beneficios eran mayores que los riesgos. Todos estos estudios americanos tuvieron la rplica europea con el PEPI trial, ensayo clnico, en el que se demostr el impacto de diferentes regmenes hormonales sobre, HDL, fibringeno, presin arterial e insulinemia, los resultados totalmente positivos y la no variacin de las cifras de TA y de insulina cambiaron la indicacin en pacientes hipertensas y con DBT. El estudio HERS ha sido un ensayo clnico sobre prevencin secundaria, en el que se estudia el posible efecto beneficioso de la THS en mujeres postmenopusicas con evidencia de enfermedad coronaria. En el primer ao de seguimiento los ACV se incrementaron un 50%, pero a los 2 aos de THS disminuyeron. Se continan analizando dichos resultados contradictorios. Actualmente restamos a la espera de los resultados que nos dar luz en este apartado del ambicioso proyecto WHI (Womens Health Initiative) que sobre un total de 100.000 mujeres estudia el efecto de los estrgenos en ECV, fracturas y cncer de mama.
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MEDIDAS DE PREVENCIN Los objetivos van tras modificar el estilo de vida, evitar el tabaco y el estilo de vida, mejorando la dieta insistiendo en las excelencias de la dieta mediterrnea, evitando en lo posible las grasas poliinsaturadas, reduciendo el porcentaje total de grasas ingeridas a no ms del 30% del total de caloras consumidas por da. En pacientes obesas es necesario disminuir el sobrepeso, con dieta y ejercicio; dichas pacientes adems suelen tener hipertensin que se deber controlar, ya sea con solo dieta o con frmacos, a la par no es infrecuente que sean diabticas aumentando en estos casos el riesgo de ECV, se debern controlar de forma estricta y el control metablico habr de ser lo mejor posible y si requiere de insulina se deber iniciar dicha terapia. La administracin a bajas dosis de cido acetil saliclico reduce la mortalidad coronaria. En el arsenal teraputico tenemos los SERM, de segunda generacin como el raloxifeno, que tiene una accin agonista en el metabolismo lipdico, lo que hizo esperar que tuvieran un efecto cardioprotector, pero se han descrito efectos adversos como el aumento de tromboembolismos venosos profundos, por lo que creemos que hemos de ser cautos y esperar los resultados de los estudios que estn en marcha y que nos darn luz sobre las posibilidades reales de dichas sustancias en la prevencin de las ECV.
RESUMEN Las ECV son la primera causa de muerte en el mundo occidental. Estudios epidemiolgicos observacionales apuntan que la THS acta de factor preventivo de la ECV en un 30-50% en la morbilidad y en un 35-44% en la mortalidad, no est contraindicada en pacientes con HTA ni DBT y se orient su uso en prevencin secundaria. Pero los estudios recientes como el HERS no ha podido demostrar este efecto beneficioso, aunque los resultados debern ser analizados con cautela y con los datos que nos pueda dar el estudio WHI. Disminuir los factores de riesgo, cambios en el estilo de vida, evitar el sedentarismo, el taba-
F. Bar
quismo, la obesidad, con una dieta equilibrada con una disminucin de las grasas saturadas, aumento de fibras vegetales y reduccin de la ingesta de sal, en los casos de hipertensin tratarlas, y de dislipemias tratarlos con frmacos especficos.
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Cncer de mama y tratamiento hormonal sustitutivo

C. Castelo-Branco
INTRODUCCIN La relacin entre el cncer de mama y el tratamiento hormonal sustitutivo (THS) es un ejemplo claro de controversia en la medicina actual. Lo que para unos es blanco para otros es negro y finalmente para unos terceros es gris. Los hay que dan por hecho probado la relacin THS y cncer de mama contraindicando el uso prolongado y los hay que incluso aceptan el uso del THS en pacientes con antecedentes de cncer de mama. En este captulo intentaremos hacer una puesta al da de los aspectos ms discutidos de esta relacin: 1. Estudios epidemiolgicos: Responden a la realidad? 2. Hormonas, mama y oncognesis. 3. THS en mujeres con antecedentes de cncer de mama.
ESTUDIOS EPIDEMIOLGICOS Introduccin: definiciones y conceptos Definimos el riesgo, como la probabilidad de que un evento pueda ocurrir. El riesgo atribuible es la diferencia aritmtica entre la tasa de incidencia de una determinada enfermedad entre individuos expuestos a un factor potencialmente contribuyente y la tasa de incidencia entre individuos no expuestos. Finalmente, el riesgo relativo es el cociente entre la tasa de incidencia de la enfermedad dentro del grupo expuesto y la del grupo
no expuesto. ste calcula el grado de dependencia de las variables analizadas; su identificacin con la unidad indica independencia, un valor inferior a la unidad sugiere que la variable estudiada puede ser un factor protector, mientras que un valor superior a la unidad sugiere que dicho agente podra actuar como factor causal o favorecedor de la enfermedad que se est estudiando. La mayor parte de los estudios que analizan la relacin entre THS y cncer de mama son del tipo caso y control o de cohortes. Los primeros suelen ser estudios retrospectivos, en los que el investigador selecciona una muestra partiendo de un conjunto de pacientes que presentan la enfermedad (caso) y otra muestra de una poblacin que no la presenta (controles), y analiza la presencia de la variable a estudiar, para establecer el grado de asociacin con la enfermedad. En nuestro caso, la variable sera el THS, los casos presentaran cncer de mama y los controles seran mujeres sin la enfermedad. Estos estudios estn sujetos a sesgos, slo calculan riesgos relativos y no la verdadera tasa de incidencia, ni el riesgo atribuible. Los estudios de cohorte son prospectivos, es decir, necesitan un seguimiento a lo largo del tiempo, deben ser aleatorizados para obtener datos estadsticos sin sesgos de seleccin. En estos estudios se define una muestra que no presenta todava la enfermedad (cncer de mama), posteriormente se divide la cohorte en dos o ms grupos, uno sometido a la accin de la variable en cuestin (THS)
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TABLA I
TABLA DE EVIDENCIA CIENTFICA Fuerza de la evidencia Adecuada Tipo de diseo del estudio Metaanlisis de ensayos controlados y aleatorizados Condiciones de rigurosidad cientfica* Anlisis de datos individuales de los pacientes. Metarregresin. Meganlisis. Diferentes tcnicas de anlisis. No heterogeneidad. Calidad de los estudios. Evaluacin del poder estadstico. Multicntrico. Calidad del estudio. Evaluacin del poder estadstico. Calidad del estudio Controles coincidentes en el tiempo. Multicntrico. Calidad del estudio Controles histricos. Calidad del estudio Multicntrico. Aparcamiento. Calidad del estudio Multicntrico. Calidad del estudio. Multicntrico
Nivel (de mayor a menor) I
II III IV V VI VII VIII
Adecuada Adecuada Buena a Regular Buena a Regular Buena a Regular Regular Regular
Ensayo controlado y aleatorizado de muestra grande Ensayo controlado y aleatorizado de muestra pequea Ensayo prospectivo controlado no aleatorizado Ensayos clnicos no aleatorizados retrospectivos Estudios de cohortes
IX
Pobre
Estudios de casos y controles Series clnicas no controladas. Estudios descriptivos: vigilancia epidemiolgica, encuestas, registros, bases de datos, estudios de prevalencia. Comits de expertos, conferencias de consenso Ancdotas o casos clnicos
*Calidad del estudio evaluada por protocolos especficos y condiciones de rigor cientfico.
y el otro sin relacin con la misma. Se establecen controles y transcurrido un tiempo preestablecido se procede a analizar de forma comparativa en los diferentes grupos, la frecuencia de aparicin del acontecimiento (cncer de mama). Dada la gran cantidad de publicaciones es difcil adquirir una visin general. La tcnica del metaanlisis permite obtener esta visin general, adems de superar varios tipos de sesgo. Los metaanlisis se basan en un protocolo predeterminado, que detalla el tema de inters (cncer de mama y THS), el modo de identificacin de datos y los factores de inclusin, exclusin y combinacin. Identificar los mejores datos relevantes disponibles en la actualidad puede ser difcil ya que, incluso estrategias de bsqueda computerizada ms extensa, slo proporcionan el 50% de estudios relevantes publicados. El Centro Cochrane coordina el desa188
rrollo de registros y resmenes mediante la elaboracin de normas, de software, de garantas de calidad y creacin de redes y tiene un potencial enorme para actualizar y divulgar informacin a consumidores e investigadores de la atencin sanitaria. Por otra parte, Internet ha revolucionado los mtodos de comunicar y acceder a la informacin. Una de las preocupaciones mdicas ms importantes en cuanto a Internet es la calidad de la informacin. En Archives Journal Club Womens Health (publicacin semanal) es posible identificar los artculos ms importantes en la literatura mundial en 60 publicaciones punteras referentes al tratamiento de los pacientes. El cncer de mama con ms de 50 pginas seleccionadas en la lista de Med Web es la categora ms grande de la citada tabla anterior. De hecho se elaboran tablas de eviden-
C. Castelo-Branco
TABLA II Autor
THS Y CNCER DE MAMA Ao 1988 1991 1991 1991 1992 1993 1994 N estudios 23 28 16 37 27 31 41 R.R 1,01 1,07 1,00 1,01 1,06 1,02 1,04
TABLA III
THS Y CNCER DE MAMA. RIESGO RELATIVO EN

FUNCIN DE LA DURACIN DE LA TERAPIA
Autor Grady Steinberg Silero-Arenas Colditz Delgado
Ao 1991 1991 1992 1993 1994
N Aos de uso R.R. 10 16 9 5 16 >8 > 15 > 12 > 15 > 10 1,25 1,30 1,23 1,29 1,25
I.C. 1,04-1,51 1,20-1,50 1,07-1,41 1,04-1,60 1,12-1,39
Amstrong Dupont Steinberg Grady Silero-Arenas Colditz Delgado
cia cientfica para clasificar la informacin segn su nivel de calidad de evidencia (Tabla I). Cncer de mama y THS La posibilidad de que la administracin de estrgenos aumente el riesgo de cncer de mama debe ser investigada cuidadosamente. Una entre cada 8-10 mujeres puede experimentar este cncer a lo largo de su vida. Existen evidencias que sugieren un ligero aumento del riesgo de cncer de mama con la exposicin prolongada al THS. Sin embargo, los datos epidemiolgicos sobre esta relacin no son ni uniformes ni constantes. Una revisin de los estudios epidemiolgicos no permite sacar conclusiones definitivas. As, Mann analizando la relacin THS y cncer de mama en una revisin de 21 estudios tipo caso-control y diez de cohorte presenta resultados que oscilan entre un R.R. de 0,68 (I.C.= 0,52 0,87) hasta 3,4 (I.C.= 2,1 - 5,6). Chilvers(1) en otra revisin de 13 estudios (9 caso-control y 4 de cohorte) llega a las siguientes conclusiones: 1. El riesgo relativo en las mujeres que reciben THS no excede de 1,3 en tratamientos con estrgenos slo y principalmente estrgenos conjugados (ECE). 2. El THS no es seguro cuando se emplea por 15 o ms aos. 3. El riesgo relativo con ECE parece ser ms bajo que con otros estrgenos. 4. No existen evidencias suficientes para afirmar que la progesterona asociada a los estrgenos modifica el riesgo.
TABLA IV
RIESGO DE CNCER SEGN TIPO DE CONSUMO

MENOPAUSIA
Tipo Todas las menopusicas Alguna vez THS Total Casos y controles Cohortes THS actual Total Casos y controles Cohortes THS en el pasado Total Menopausia natural Alguna vez THS Total Casos y controles Cohortes THS actual Total Casos y controles Cohortes Menopausia quirrgica Alguna vez THS Total Casos y controles Cohortes THS actual Total Casos y controles Cohortes
R.R. (I.C. 95%)
23 19 4 9 6 3 2
1,04 (0,92-1,18) 0,98 (0,85-1,12) 1,30 (1,05-1,61) 1,24 (1,02-1,51) 1,05 (0,82-1,35) 1,50 (1,24-1,82) 0,96 (0,83-1,12)
16 14 2 5 2 3
1,06 (0,95-1,19) 1,04 (0,93-1,17) 1,40 (0,96-2,05) 1,81 (1,25-2,62) 1, so (0,99-2,28) 2,05 (1,11-3,79)
15 13 2 5 2 3
0,96 (0,80-1,14) 0,94 (0,77-1,15) 1,00 (0,65-1,55) 1,27 (1,09-1,49) 1,20 (0,87-1,65) 1,30 (1,09-1,55)
n: nmero de estudios que se combinan.

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TABLA V
EFECTOS DE LOS ESTRGENOS EN EL RIESGO DE

CNCER DE MAMA EN MUJERES CON BIOPSIA PREVIA DE MAMA
TABLA VI
RIESGO RELATIVO DE CNCER DE MAMA SEGN EL

TIEMPO TRANSCURRIDO DESDE LA LTIMA TOMA DE AO
Histologa
Sin estrgenos
Tratadas con estrgenos 0,69 (0,40-1,2) 0,92 (0,61-1,4) 3,0 (1,6-5,5)
Tiempo Nunca utilizada Uso actual 1-4 aos 5-9 aos 10 aos o ms
R.R. 1,00 1,24 1,16 1,16 1,01
I.C.(95%)
No proliferativa 0,91 (0,49-1,7) Proliferativa sin atipia 1,9 (1,48-2,8) Hiperplasia atpica 4,5 (2,5-8,1)
1,15-1,33 1,08-1,33 1,00-1,13 0,96-1,05
5. No hay muchos estudios que hayan encontrado una relacin dosis respuesta. 6. Existen problemas metodolgicos y sesgos en muchos de los estudios. 7. Dada la proteccin de los estrgenos sobre el riesgo cardiovascular, osteoporosis, etc., podra ser asumible un riesgo relativo de 2. Las tablas II y III muestran algunos de los metaanlisis ms representativos y los riesgos relativos encontrados globalmente y en funcin de la duracin de la terapia(2-5). Delgado y cols. (1994) presentaron un meta-anlisis que comprende 59 trabajos de los aos 1970 a 1992 cuyos resultados se resumen en la tabla IV(6, 7). Otras variables como historia familiar de cncer de mama, antecedentes de enfermedad benigna mamaria, haber tomado anticonceptivos orales en el pasado, o consumo de alcohol, no parecen aumentar el riesgo de cncer de mama (Tablas V y VI). Menos claro est el papel de los gestgenos en el riesgo de cncer de mama, hay estudios donde disminuyen el riesgo y otros donde lo incrementan. Podemos intentar inferir resultados sobre esta relacin a partir del mayor meta-anlisis realizado sobre la asociacin de estrgenos y gestgenos en anticoncepcin y riesgo de cncer de mama. Este meta-anlisis se sustenta en 54 estudios realizados durante los ltimos 15 aos procedentes de 25 pases e incluye datos individuales de 53.000 mujeres con cncer de mama y 100.000 mujeres control (Tabla VI)(8, 9). Si analizamos el papel del gestgeno a partir de los resultados de los estudios sobre la relacin entre anticonceptivos orales y cncer de mama, se podra concluir
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que no aumenta significativamente la incidencia de cncer de mama o que existe un pequeo aumento (R.R usuarias actuales de anticonceptivos orales: 1,24 I.C.=1,15-1,33), pero los casos de cncer encontrados en estas pacientes son en estadios menos avanzados y tienen un mejor pronstico que los hallados en mujeres que no los toman: sesgo de vigilancia? deteccin precoz? o autntico efecto biolgico en el proceso de desarrollo tumoral? La tasa de mortalidad a los 5 aos en pacientes con cncer de mama que haban usado anticonceptivos orales es un 30% inferior a la de mujeres que nunca los han utilizado (20,5% frente al 29,3%). Esta diferencia persiste despus de corregir para el tipo histolgico, grado, tamao del tumor, afectacin de ganglios y contenido de receptores(9). Finalmente, un anlisis combinado reanaliza casi el 90% de la evidencia epidemiolgica sobre la relacin cncer de mama y THS. Recoge los datos de 51 estudios de los ltimos 25 aos en 21 pases y se estudiaron datos individuales de 52.705 mujeres con cncer de mama y 108.411 mujeres sin l, ms de 900 mujeres haban usado THS por 15 o ms aos(10). En este anlisis se lleg a las siguientes conclusiones: 1. En las mujeres alguna vez tratadas con estrgenos, el riesgo global de cncer de mama aumenta a 1,14. 2. Entre las usuarias actuales de THS y las que han cesado de 1 a 4 aos antes, el RR de c de mama aumenta a 1,023 (I.C.1,011-1,036) por ao de uso.
C. Castelo-Branco
3. Para las que lo han usado por 5 o ms aos el RR es de 1,35 (1,21-1,49). 4. El riesgo global del uso de THS desaparece 5 o ms aos tras el cese. 5. Slo el peso de la mujer y el ndice de masa sea tienen un efecto material sobre la relacin entre el riesgo de cncer de mama y uso del THS. 6. No se vio ninguna variacin con respecto al tipo hormonal o la dosis; hay poca informacin acerca de la duracin del THS de algunos preparados especficos. 7. Los cnceres diagnosticados en mujeres que siempre han usado THS tienden a ser localizados y menos avanzados clnicamente que los diagnosticados en las que nunca los han usado.
HORMONAS, MAMA Y ONCOGNESIS El genoma de todas las clulas del organismo de un ser vivo es constante. No obstante, debe mantener un cierto nivel de plasticidad como condicin necesaria para adaptarse y sobrevivir en un medio ambiente cambiante. Frente a los cambios que se detectan en la clula maligna, que le confieren una capacidad de crecimiento incontrolado, la plasticidad genmica de las clulas normales est sometida a un control estricto, y dependiente del contexto celular. La clula maligna escapa a los mecanismos de control y proliferacin. El proceso de seleccin caracterstico de las especies es en este ecosistema un factor negativo: cualquier mutacin que implique una ventaja sobre las dems clulas, es el primer paso hacia el fracaso. Esta es en propiedad la base del cncer: un proceso en el que clulas individuales tienen ventaja sobre sus vecinas, lo que las lleva a invadir el territorio de aqullas. La mayora de cnceres se generan, por tanto, a partir de un cambio gentico. El anlisis de distintos modelos ha demostrado, que la mayora de agentes carcingenos actan originando mutaciones genticas. El cncer de mama surge como resultado de mutaciones somticas del ADN en la clula madre mamaria indiferenciada. Alterada esta primera
clula, ductal o lbulo-alveolar, le siguen una serie de pasos sucesivos de mutaciones (14). Una visin tradicional de los factores relevantes en la oncognesis ha llevado a distinguir dos categoras diferentes, factores que inician el tumor, o verdaderos carcingenos, capaces de generar el dao gentico, pero que en realidad limitan su actuacin a ese nivel, de tal modo que el proceso puede quedar en estado latente y slo aparecer ms tarde, tras la actuacin de los denominados promotores. El perodo de tiempo entre la primera clula transformada y la aparicin de un tumor mamario detectable se estima entre 8 -10 aos aunque podra ser ms prolongado. Los iniciadores seran por tanto sustancias genotxicas capaces de ocasionar daos genticos evidentes. Cualquier estmulo a la mitosis actuara entonces como factor promotor. Es evidente que las hormonas ovricas regulan el epitelio normal en aquellos tejidos donde asienta el cncer endocrinodependiente, mama y endometrio. Por tanto, es obvio que no son carcingenas y que su papel estara en la promocin del desarrollo de clulas transformadas a travs del estmulo mittico. Sin embargo, este esquema parece insuficiente en el caso de las hormonas ovricas, pues muy probablemente su papel pueda ser consecuencia de su accin proliferativa. No necesitaran, por tanto, de un estmulo genotxico previo, al igual que ha sido probado para muchas sustancias, capaces de inducir cncer en el animal experimental sobre la sola base de potenciar la proliferacin. En otras palabras, la mitognesis puede por s misma favorecer la mutagnesis, lo que tiene tambin su base en lo que hoy se conoce sobre los procesos subyacentes a la incidencia de mutaciones ligadas a la proliferacin celular. Accin hormonal sobre la mama Los estrgenos pasan la membrana celular y ya en el citoplasma se fijan a una protena especfica que es el receptor estrognico, penetran en el ncleo celular y all producen un aumento en la sntesis del ADN incrementando el nmero de mitosis en las yemas terminales de los canalculos de la glndula mamaria. La progesterona, con
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receptores especficos para ella, y un mecanismo similar al anterior realizar la diferenciacin lbulo-alveolar. Adems, se sabe que a partir de estudios experimentales con animales, que para un desarrollo completo de la mama son necesarias otras hormonas como la prolactina, hormonas del crecimiento, as como insulina, esteroides suprarrenales y tiroxina. Accin de los estrgenos. La accin de los estrgenos tiene lugar en el sistema ductal, estimulando la proliferacin del epitelio, pero a altas concentraciones puede estimular el desarrollo acinar. A dosis fisiolgicas el estradiol provoca un incremento del ADN(11). Hay dos perodos en la vida reproductiva de la mujer, despus de la menarquia y antes de la menopausia, en que el nivel estrognico es alto y no est antagonizado por progestgenos(12) y que suelen coincidir con ciclos anovuladores. Este hecho sirve de base a la teora sobre la ventana de estrgenos en la gnesis del carcinoma de mama(13). Las mujeres con menopausia tarda estn ms expuestas a ciclos anovuladores y, por tanto, a mayor nivel estrognico y ms riesgo de cncer de mama. Esto mismo ocurre en mujeres con dficit de progesterona, las cuales tienen cinco veces ms riesgo de padecer cncer de mama. Accin de la progesterona. La progesterona induce el desarrollo y la diferenciacin lbuloalveolar en conjunto con los estrgenos y lo preparan para la secrecin. Pero la influencia sobre la actividad mittica epitelial de la mama no est tan clara. Se han hecho diferentes estudios en biopsias y autopsias, demostrando Barrett(14) y Chang(15) que la progesterona reduce la actividad mittica. Sin embargo, Meyer y Master encontraron que el ndice de mitosis era mximo a mitad de la fase ltea(16, 17). Finalmente, Pollow(18) y Moolgavkar(19) demostraron que una corta exposicin a progestgenos incrementa la mitosis, mientras que una exposicin prolongada la reduce. Esto vendra a explicar el aumento de la mitosis en la mitad de la fase ltea ya que sera el resultado por una parte del incremento progresivo de los estrgenos durante la fase folicular, y por otro, de la accin de la progesterona al principio de la
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fase ltea (que sera una corta exposicin al progestgeno). Accin de prolactina. Es una hormona necesaria para el completo desarrollo de la mama. Parece que en los casos de dficit de progesterona la prolactina potenciara la accin de los estrgenos sobre la clula mamaria debido a la gran cantidad de receptores estrognicos. Una tasa elevada de estrgenos y prolactina en la mama, con un gran dficit de progesterona que no pudiera actuar como antagonista, creara una situacin hormonal propicia al cncer de mama(12, 20). Accin de los andrgenos. A partir de los andrgenos se sintetizan estrgenos y progesterona por un proceso de aromatizacin (grasa, hgado, etc.), cuya accin es igual a la de las hormonas esteroideas del ovario; por lo tanto, tambin influyen en la mama. Los andrgenos adems disminuyen la SHBG aumentando la fraccin libre. Accin del tiroides. Los esteroides circulan ligados a protenas, y slo una parte pequea se encuentra libre y es la que realiza acciones biolgicas y procesos de metabolizacin. El estradiol y la testosterona se fijan a la SHBG. La progesterona se fija a la albmina. Los niveles de SHBG bajos daran lugar a niveles altos de estrgenos circulantes. En el hipotiroidismo la disminucin en los niveles de SHBG hace que se disponga de mayor cantidad de estrgeno libre. Las personas hipotiroideas tienen mayor riesgo de cncer de mama. Accin de los glucocorticoides. Los glucocorticoides inducen la actividad de la aromatasa en el tejido adiposo y producen ms estrgenos y progestgenos. Estabilidad del genoma, mutaciones y transformacin celular-oncognesis La replicacin del ADN hace posible que cada par de clulas resultantes de la divisin lleven el mismo contenido gentico. Este mecanismo est protegido por un sistema de reparacin de ADN, constituido por redes enzimticas que detectan las anomalas y las reparan, separando la lesin completa y reponiendo una intacta siguiendo el molde de las restantes. Las nucleasas son las encargadas
C. Castelo-Branco
de eliminar la porcin alterada y las polimerasas reponen la porcin eliminada. Otros sistemas enzimticos se encargan de otras actividades especializadas, como por ejemplo la deteccin selectiva de alteraciones en cada tipo distinto de bases en los nucletidos, etc. Existe tambin una va de reparacin de lesiones voluminosas. Se trata de la deteccin de mutaciones que llegan a condicionar distorsin en la doble hlice. La reparacin se efecta a travs de un sistema enzimtico, que efecta un barrido de la hlice, y practica una escisin completa de la extensin afectada. El fallo creado en la cadena es luego repuesto por el mecanismo antes comentado. Es esencial que en los fenmenos proliferativos celulares el genoma se mantenga estable. De otra forma, una clula mutada podra alcanzar ventaja sobre sus vecinas, romper los lmites al crecimiento y proliferar de forma desordenada. Estaramos ante una clula transformada. El mantenimiento de la estabilidad del genoma se consigue porque el mecanismo para la copia del ADN durante la replicacin del mismo es extraordinariamente sofisticado y porque, adems, existe un eficiente sistema de reparacin para los errores que este sistema pueda cometer. Si el fallo producido consigue pasar ese segundo filtro, el resultado ser una mutacin. De hecho, est calculado cul es la eficiencia global de ese sistema, es decir, cul es la tasa de mutaciones para un gen determinado por un cierto nmero de divisiones. Se calcula que debe esperarse 106 mutaciones por gen y divisin celular. Puesto que en el organismo humano tienen lugar del orden de 1016 divisiones celulares a lo largo de la vida, cada gen humano debera sufrir un total de 1010 mutaciones. En realidad, el proceso de la oncognesis viene complicado por la necesidad de encadenar mutaciones capaces de crear una ventaja real de la clula implicada sobre las vecinas, y de hacerla evolucionar a lo largo de una serie de grados, confirindole fenotipos de mayor agresividad, en un proceso donde el azar precisa de un perodo mnimo de tiempo. El cncer por tanto, debe entenderse como un proceso de pasos sucesivos, de
mutaciones que cooperan en la progresin hacia un fenotipo completamente maligno. Existen dos tipos esenciales de genes implicados en el proceso oncognico, proto-oncogenes y genes supresores de tumores (ver ms adelante). La oncognesis requiere que los primeros se activen y/o que los segundos se inactiven. Estado hormonal, receptores y riesgo mutagnico La accin de los esteroides sexuales se realiza a partir de la interaccin con sus receptores especficos en el interior celular. Por tanto, una oferta mnima de receptores de estrgenos (RE) y de progesterona (RP) es necesaria para la actuacin hormonal. Esto junto con la eventual relacin entre la expresin de RE en tejido benigno y el cncer, ha llevado a sugerir que la expresin de receptores en tejido normal puede tomarse como un posible marcador de riesgo para cncer. Sin embargo, la oferta de RE y RP es escasa en la mama normal mientras que en el cncer la expresin de RE y RP se multiplica generalmente por un factor alto. El porcentaje de clulas positivas no suele llegar al 10%. Se ha sugerido que los RE muestran una expresin ms pronunciada en la fase folicular, mientras que los RP parecen afectarse poco por la fase del ciclo. Esto significa que la expresin de RE no es mxima en el momento de mxima actividad mittica. Tras la menopausia, el epitelio expresa en mayor medida a los RE que a los RP. Tras el pico mittico, con un retraso de 3 das aproximadamente, se hace mxima la apoptosis, es decir, la muerte celular masiva. Por tanto, se trata de un fenmeno mximo en las fases ltea final y folicular precoz, con una gran prdida de ductos en los lobulillos terminales. Hormonas y oncognesis Tericos datos positivos. Los estrgenos administrados por va oral y a travs de su paso por el hgado, incrementan la globulina transportadora de hormonas esteroides (SHBG), con lo cual disminuiran los estrgenos y andrgenos libres, reduciendo a la vez la actividad del factor de creci193
miento IGF-1. De esta manera se podra suponer que tendran un efecto protector frente al cncer de mama(21). La utilizacin transdrmica, percutnea o subcutnea de estradiol es ms reciente. El estradiol por estas vas omite el primer paso heptico y esto podra influir en variaciones del riesgo ya que al reducir los cidos grasos libres podran producir un efecto protector frente al cncer de mama. Tericos datos negativos. El cncer de mama es multifactorial y no es hormonoinducido; sin embargo, los estrgenos inducen la divisin celular y se acepta que una divisin celular aumentada por s misma, puede aumentar los cambios genmicos, es decir, la mitognesis incrementa la mutagnesis(22). Los estrgenos seran indirectamente mutagnicos considerndose entonces potencialmente cancergenos aunque su verdadera misin sera promocionar el desarrollo de las clulas ya transformadas. Esta accin parece realizarse interactuando con otras hormonas y con factores de crecimiento. La mitognesis acentuada supone una mayor probabilidad de inducir fallos en los sistemas de replicacin y reparacin del ADN lo que se traduce en mayor riesgo de alteracin celular. Los proto-oncogenes son genes normales pero su mutacin da lugar a los oncogenes. Son importantes tanto en el crecimiento como en la diferenciacin celular y su expresin se activa con la menor indicacin proliferativa procedente o bien de hormonas esteroideas o bien de factores de crecimiento. Los proto-oncogenes ms conocidos relacionados con la mama son c-myc, c-jun, c-fos. Estos proto-oncogenes, ante la oferta constante de estrgenos y progesterona, pueden sufrir mutaciones y transformarse en oncogenes, el c-myc se activada ms por los estrgenos y el c-fos por progestgenos. La progesterona, en general, se opone a la activacin del proto-oncogen por los estrgenos excepto en determinadas clulas que aumenta el proto-oncogen c-jun(23). Los factores de crecimiento son hormonas polipptidas de accin local que pueden ser sintetizadas por diversos tejidos tanto normales como malignos. Estas hormonas pueden actuar como
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moduladores positivos o negativos de la proliferacin celular y adems como inductores de su diferenciacin. Los factores de crecimiento actan sobre la accin mitognica de los estrgenos en el cncer de mama. En las clulas malignas hay receptores especficos para ciertos factores de crecimiento como son EGF, IGF-1 e IGF-2, as como el FGF que estara en relacin con los efectos proliferativos de los estrgenos, mientras el TGF-D y TGF-B tienen efectos inhibidores. Por otra parte, cuando los genes supresores de tumores, cuya misin es suprimir las mutaciones con capacidad oncognica, sufren alteraciones, se produce una prdida funcional induciendo el tumor. El ms destacado es el P53(24). El P53 aparece, o bien de forma hereditaria, o bien por mutacin, participando en la gnesis del cncer de mama u otros tumores familiares. Tambin en este grupo de genes supresores de tumores y como hereditarios estn el BRCA-1, el BRCA-2(25) y los alelos del proto-oncogen Ha-ras. Resumen: hormonas, mama y oncognesis Los cnceres endocrino-dependientes tienen su origen, en parte, en las mutaciones asociadas a la proliferacin dependiente de las hormonas ovricas. El estrgeno es el estimulante principal de la proliferacin, aunque se discute si esta accin puede ser potenciada o, simplemente tolerada, por los gestgenos a nivel del epitelio mamario. El mecanismo de progresin desde un fenotipo diferenciado hacia el patrn maligno sigue una gradacin donde se encadenan distintas mutaciones. Debemos distinguir tres niveles operativos en la clula. Primer nivel. Corresponde al conjunto de seales sobre el fenmeno proliferativo. Incluye la actuacin de estrgenos y progestgenos, y la de factores de crecimiento. Las primeras fases evolutivas de la transformacin celular suponen que se mantienen algunos de los mecanismos de control de la clula no transformada, entre ellos la presencia de RE y RP, y la respuesta a estas hormonas. Hay por tanto un efecto claro de los antiestrgenos o de la doble ooforectoma y se mantiene la capacidad reguladora de los esteroides sobre
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los factores de crecimiento. As pues, los estrgenos potencian en el tejido neoplsico a la poblacin de receptores de IGF-1 o EGF, regulando a las protenas de unin de IGF, modulan la maquinaria posreceptor de FGFB, e inhiben al TGF. Las clulas malignas amplifican la expresin de receptores de esteroides y los elementos implicados en la accin de los factores de crecimiento, lo que mantiene una alta tasa mittica. Hay, asimismo, acumulacin de nuevas mutaciones, por las propias mitosis aceleradas, que impiden la diferenciacin celular y la operatividad de los mecanismos de reparacin del ADN, y tal vez por la expresin de nuevas protenas con accin mutagnica. El resultado es un salto cualitativo en la indiferenciacin, que lleva a perder la capacidad de respuesta celular a los esteroides. Segundo nivel. Todo este proceso tiene su base en acontecimientos nucleares, donde tienen lugar las mutaciones. En el ncleo es donde hay un papel compartido entre proto-oncogenes y genes supresores de tumores. 1. El papel de los proto-oncogenes parece ms claro, a partir de la observacin de activacin de algunos de ellos como intermediarios de la proliferacin dependiente de estrgenos. La intervencin de c-myc, c-Jun y c-fos est bien establecida, por su probada sensibilidad ante los estrgenos y progestgenos. Ese es tambin el caso del proto-oncogn c-ras. Las mutaciones de ellos, a travs de su transformacin en oncogenes, abren el paso hacia la proliferacin desordenada. Hay oncogenes que producen protenas idnticas o similares a factores de crecimiento, otros producen porciones de receptores de los mismos, o protenas que por s mismas actan con capacidad de tirosinkinasa es decir, son capaces de fosforilar al aminocido tirosina. El resultado, por tanto, es siempre una situacin de cortocircuito, con activacin sostenida y permanente de la proliferacin celular. 2. Los genes supresores de tumores actan en sentido opuesto, conservando la integridad del ADN de modo que su disfuncin acaba en el mismo resultado. Modelos a partir de lneas
celulares inmortalizadas pero an sin fenotipo maligno han demostrado que las mutaciones de p53 constituyen un primer escaln en el proceso. Sin embargo, tambin se ha descrito como una lesin inicial la amplificacin del oncogen HER-2/neu, presente en el 48% de carcinornas in situ. La protena que produce, c-erbB-2, posee actividad protein kinasa. Tercer nivel. Constituye el puente de unin entre los niveles anteriores, donde los procesos de fosforilacin juegan un papel clave. La fosforilacin supone la captacin de grupos fosfato lo que supone cambios de conformacin de las protenas receptoras, y subsiguiente de funciones nuevas. Un aspecto importante es la simplificacin, es decir, distintos estmulos acaban convergiendo en unas vas establecidas, comunes para todos, como sera la mencionada tirosin-kinasa. De esa forma, otras seales externas del tipo de citokinas, ligandos de la matriz celular o procedentes de clulas vecinas, podran actuar. En los fenmenos inductores de proliferacin, la protena Ras es bsica. La fosforilacin activa a la Ras, que acercar a la membrana complejos que activan a mltiples componentes. Se trata del producto de un protooncogn del mismo nombre, que posee carcter enzimtico, hidrolizando al GTP. Eso supone la iniciacin de otra serie de procesos a partir del grupo fosfato que esa hidrlisis genera, y que acaba induciendo la proliferacin. Las mutaciones sobre su proto-oncogn producen alteraciones en esta enzima, y desregulacin de la proliferacin. Datos recientes otorgan un papel crucial a las ciclinas en esa cadena Ras-dependiente. Se trata de sustancias que resultan de grupos de genes activados tras la accin de oncogenes. La cascada de fosforilaciones iniciadas por la protena Ras lleva a la activacin de distintos protenas que actan como factores de transcripcin. Entre ellas estn Fos y Jun, productos de los correspondientes oncogenes que actan juntas como tal factor. Su actuacin acaba induciendo genes, donde destacan los de la ciclina D1, responsable de la progresin de las clulas hacia la fase S del ciclo o fase de sntesis de ADN. Los detalles de esa actuacin estn siendo tambin
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revalaudos por estudios recientes: las ciclinas se unen a kinasas especficas, las kinasas ciclindependientes (CDK), de manera que el complejo ciclina-CDK inicia la replicacin del ADN y las mitosis. Datos a recordar 1. En el interior de la mama post-menopasica existe la misma capacidad de presentar un nivel estrognico igual al de la mama pre-menopusica. El estrgeno que predomina es el estradiol (el ms activo) esto es debido a la actividad metablica dentro de la mama. 2. En el sistema circulatorio de la mujer postmenopusica tenemos estrgenos y progestgenos producidos por la aromatizacin de los andrgenos. 3. Los estrgenos aumentan la mitognesis pero no alteran directamente los cidos nucleicos. 4. La mitognesis intensa da lugar por s misma a la mutagnesis. La actividad mittica es mxima en la fase ltea. 5. El cncer de mama se produce por errores de replicacin del ADN, que no son eliminados (por nucleasas) y posteriormente reparados (por polimerasas). 6. Hormonas esteroideas o/y factores de crecimiento inducen la activacin de los proto-oncogenes, necesarios para el crecimiento y diferenciacin celular. Niveles altos de estas hormonas producen la mutacin de proto- a oncogenes. 7. Los factores de crecimiento en el tejido neoplsico actan sobre la accin mitognica en el cncer de mama. 8. Los estrgenos facilitan la capacidad de producir invasin y metstasis en el cncer de mama al actuar como promotores.
evidencia epidemiolgica que seala la relacin que existe entre la historia menstrual y el riesgo posterior de cncer de mama se fundamenta en ms de 51 estudios y sus meta-anlisis. A ms tiempo de exposicin a los esteroides ovricos, mayor riesgo de presentar cncer de mama (menarquia temprana, menopausia tarda)(26). Todos los datos epidemiolgicos relacionan a los estrgenos endgenos con el cncer de mama y refuerzan la idea de que el uso de estrgenos en la menopausia podra constituir un factor de riesgo de cncer de mama, aunque esta afirmacin no ha sido demostrada de forma inequvoca(4,6,7,27). Esto ha originado una gran controversia entorno al uso o no de la THS en las mujeres menopusicas que presentan factores de riesgo de cncer de mama, y que sea considerado o no una contraindicacin absoluta en mujeres con historia de cncer de mama. Situacin del THS en mujeres con riesgo de cncer de mama Existen ms de 51 estudios epidemiolgicos realizados para investigar si la THS en la menopausia aumenta o no el riesgo de cncer de mama(10). La mayora de ellos son retrospectivos y pocos prospectivos. Los resultados han sido en muchas ocasiones contradictorios, lo que ha obligado a que se haya iniciado una extensa revisin de los mismos a travs de distintos meta-anlisis. La problemtica del THS en mujeres con factores de riesgo de cncer de mama se basa en la accin que pueden ejercer los estrgenos de la THS, por su efecto mitgeno, sobre un tejido mamario predispuesto a la proliferacin celular mediante la interaccin estrgenos-receptor de forma aislada o bien en conjuncin con otras sustancias modulando su sntesis o secrecin, activacin de proto-oncgenes, etc. Otro aspecto a considerar es el papel que pueden ejercer los diferentes regmenes de gestgenos del THS sobre el tejido mamario. Se ha postulado que la progesterona, al disminuir el nmero de RE, inhibira la mitosis celular y podra interferir, por un mecanismo receptor-dependiente, la activacin de diversos proto-oncogenes(28). Sin embargo, el efec-
THS EN MUJERES CON ANTECEDENTES DE CNCER DE MAMA Hemos visto hasta ahora que la relacin de las hormonas sexuales con el cncer de mama se deriva bsicamente de estudios epidemiolgicos. La
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C. Castelo-Branco
to de los gestgenos sobre el tejido mamario est por dilucidar. Los estudios realizados con el fin de determinar la influencia del uso de THS previo al diagnstico de cncer de mama sobre el curso clnico de la enfermedad son escasos y la mayora retrospectivos y observacionales(29-33). Los resultados de stos sugieren que las usuarias de THS en el momento del diagnstico del cncer de mama, presentan caractersticas ms favorables o por lo menos no peores que las de las mujeres no usuarias de estrgenos e incluso una supervivencia mayor o al menos igual que las no usuarias de THS. Por otro lado, el hecho de que el uso de THS puede aumentar la densidad del parnquima mamario y, de esta manera, podra dificultar y retrasar el diagnstico del cncer de mama, es otro de los argumentos en su contra. Los trabajos, la mayora retrospectivos, llevados a cabo sobre esta cuestin son tambin escasos y contradictorios(34, 35).
THS EN MUJERES CON CNCER DE MAMA Contraindicacin absoluta? La accin promotora de las hormonas sexuales sobre la carcinognesis mamaria y la hormonodependencia de muchos de estos tumores, hace que se dude de la administracin de THS en las mujeres que presenten factores de riesgo mayor de cncer de mama y que se contraindique en las que presentan historia de cncer de mama. Esta situacin se fundamenta en la accin mitgena de los estrgenos que podra reactivar clulas cancergenas residuales inactivas e inducir la aparicin de un segundo cncer en la mama contralateral. La generalizacin de los programas de despistaje mamario ha implicado una mayor deteccin de cnceres mamarios en edades ms tempranas, en estadios precoces y subclnicos y con mayores posibilidades de curacin. El tratamiento quimioadyuvante ha originado que cada vez exista un mayor nmero de mujeres jvenes diagnosticadas de cncer de mama que entran en el estatus postmenopusico tras el tratamiento oncolgico. Ade-
ms, la supervivencia de estas mujeres es cada vez mayor. La induccin de la menopausia en estas mujeres influye en la supervivencia ya que tienen una menor tasa de recurrencias y una mayor regresin de metstasis(36). Sin embargo, tambin tiene su aspecto negativo, a corto plazo la sintomatologa climatrica y la atrofia genitourinaria y a mediolargo plazo el aumento de riesgo de enfermedad cardiovascular y osteoporosis. Sabemos que la THS da respuesta a estos problemas, pero, si la informacin objetiva sobre la repercusin que puede tener la THS prolongada en la morbi-mortalidad futura por cncer de mama es insuficiente, la existente sobre THS en mujeres con antecedentes de c mamario es casi nula. Frente a la falta de ensayos randomizados y controlados sobre la repercusin de la THS en mujeres supervivientes de cncer de mama, en trminos de morbilidad y aos de vida futura, el debate se centra en si la supervivencia global de las mujeres que podran utilizar esta terapia, considerando sus beneficios, podra verse reducida por su contraindicacin. Es evidente que la respuesta pasa por conocer si el uso de THS en ellas provoca o no recurrencia del cncer o si aumenta o no el riesgo de aparicin de un segundo cncer en la mama contralateral. No existe ningn ensayo randomizado y controlado sobre este tema. Existe poca informacin sobre si el THS, en las mujeres con antecedentes de cncer de mama, puede reactivar clulas residuales cancergenas de la mama afecta en las mujeres con ciruga conservadora. Existen evidencias que sugieren que el cncer de mama de las mujeres usuarias de THS antes del diagnstico tiene un mejor pronstico y que la supervivencia no se afecta(37). Estos resultados (menor tamao tumoral y menor afectacin ganglionar) podran ser explicados bien por una menor agresividad en el comportamiento biolgico de estos cnceres en las mujeres que haban recibido THS, o bien por un diagnstico temprano. Las explicaciones dadas a este posible efecto protector de la THS previa en cuanto al pronstico y supervivencia, son variadas y confusas. Por otro lado, estudios in vitro demuestran una
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accin dual de los estrgenos sobre las clulas tumorales mamarias. Altas dosis frenan su crecimiento y bajas dosis lo estimulan. Sin embargo, estos resultados han sido contradictorios en estudios in vivo(38). Estudios clnicos Vassilopoulou-Sellin no observ efectos negativos del THS en 49 mujeres con antecedentes de cncer de mama usuarias por un mnimo de dos aos(39). DiSaia tampoco demuestra efectos negativos de la THS en un grupo de mujeres supervivientes de cncer de mama. DiSaia compar este grupo con otro grupo de mujeres con cncer de mama que no recibieron THS y no encontr diferencias significativas en cuanto a la supervivencia e intervalo libre de enfermedad entre los dos grupos(40). Stoll y Wile aportan datos parejos(41, 42). A pesar de estos datos, son mayora los mdicos que se muestran escpticos respecto a la administracin de THS en mujeres con antecedentes de cncer de mama. Sus argumentos son: el aumento de riesgo en mujeres con sobrepeso, el beneficio pronstico de los antiestrgenos y el incremento de supervivencia en las premenopusicas sometidas a castracin, por lo que defienden encontrar alternativas a la THS. THS y aparicin de un segundo cncer Los antecedentes de cncer de mama son un factor de riesgo mayor de desarrollar un nuevo cncer de mama. La incidencia de aparicin de un nuevo cncer primario en las mujeres que han sobrevivido a un cncer de mama es de 14/1.000 mujeres/ao frente a 2/1.000 mujeres en la poblacin general. Si bien el uso de THS por menos de 7 aos parece no implicar un mayor riesgo de cncer de mama, puede suponerse la posibilidad de que las mujeres con antecedentes de cncer de mama fueran ms susceptibles al efecto mitognico de los estrgenos con lo que aumentara ms el riesgo de desarrollar un segundo cncer de mama (al riesgo de tener ya un cncer se aade el riesgo del THS). El tamoxifen (TMX) ha mostrado ser eficaz en
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la reduccin del riesgo (hasta un 35%) de aparicin de un segundo cncer de mama(43). Por este motivo hay quien sugiere la administracin conjunta de TMX y THS en las mujeres supervivientes de cncer de mama y que pudieran beneficiarse de la THS, ya que el TMX podra neutralizar el potencial efecto mitognico de los estrgenos sobre las clulas mamarias. Uso combinado de tamoxifen y THS en mujeres con cncer de mama? Siendo conocido el mecanismo de accin del TMX y los estrgenos, no parece fuera de sentido asumir que la administracin de THS pueda restar el efecto beneficioso del TMX sobre la mama; sin embargo, la eficacia demostrada por el TMX en mujeres premenopusicas con cncer de mama y niveles de estrgenos circulantes elevados, ha servido de base para que se estudie la administracin conjunta de ambos frmacos en mujeres postmenopusicas con antecedentes de cncer de mama y posibles tributarias de THS(40,44-46). Sin embargo, ninguno de estos estudios son prospectivos o controlados. Estos autores no observaron reduccin del beneficio sintomtico de la THS ni tampoco efectos adversos en la evolucin de la enfermedad, as como tambin sugieren que la THS no parece reducir los efectos teraputicos del tamoxifeno sobre la mama. Adems, estas pacientes se benefician de proteccin frente a la enfermedad cardiovascular, la osteoporosis y del efecto positivo sobre la calidad de vida. Esta opinin no es generalizada y existen autores que opinan que no existen evidencias suficientes para justificar esta asociacin y que la combinacin de tamoxifen con THS incrementara la incidencia de carcinoma endometrial secundario en estas mujeres(47).
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Enfermedad de Alzheimer y THS

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INTRODUCCIN Son bien conocidos los beneficios potenciales de la terapia hormonal sustitutiva (THS) en la menopausia sobre la prevencin de la prdida de masa sea y en la prevencin de las enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, los efectos favorables de la THS sobre la funcin cognitiva y la prevencin de la demencia senil, est siendo actualmente un aspecto revitalizado de la investigacin clnica en las mujeres menopusicas. Algunas evidencias experimentales han proporcionado una base neurobiolgica que apoya la hiptesis acerca del efecto de las hormonas gonadales sobre las funciones psicolgicas cerebrales y del comportamiento. Estudios en mujeres con una menopausia quirrgica han demostrado que la menopausia se asocia con una disfuncin cognitiva y afectiva subclnica, que mejoran con la THS. Adems, algunas evidencias sugieren que los estrgenos pueden ser una teraputica efectiva en mujeres de edad avanzada afectas de demencia senil. Algn estudio epidemiolgico indica que la THS administrada en largos perodos previene las disfunciones cognitivas de las etapas ms avanzadas de la vida. Actualmente existen muchas preguntas clnicas acerca del papel que cumple la THS en las disfunciones afectivas y cognitivas asociadas a la menopausia y a la demencia senil del tipo Alzheimer. Algunas de ellas podran ser las siguientes: puede la THS mejorar las funciones afecti-
vas y cognitivas de las mujeres con enfermedad de Alzheimer? y podran los estrgenos frenar la progresin de la enfermedad en estas pacientes? Los efectos vasculares de los estrgenos pueden tener algn papel en el tratamiento y prevencin de la enfermedad de Alzheimer? A lo largo de este captulo vamos a analizar las evidencias que sugieren que el dficit estrognico que sigue a la menopausia contribuye a los cambios degenerativos del sistema nervioso central (SNC) senil, y a que el aumento de la incidencia de enfermedad de Alzheimer en las mujeres es consecuencia de estos cambios.
EFECTOS DE LOS ESTRGENOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Es evidente que el rasgo esencial de la menopausia es la carencia estrognica, ms o menos intensa y fluctuante, y que la pregunta que debemos hacer es si dicha carencia puede perturbar el funcionamiento cerebral hasta el grado de ocasionar sntomas mentales objetivables. No solamente los rganos reproductores, sino muchos otros rganos y tejidos de nuestro organismo, presentan receptores celulares para hormonas, tanto gonadales como adrenales. Receptores para estrgenos y andrgenos se han demostrado en muchos tejidos, y especialmente en el sistema nervioso, sobre todo en el cerebro. Esta alta densidad de receptores debe corresponder a inte203
racciones entre hormonas esteroideas y funcionamiento cerebral. Las hormonas y, concretamente, los estrgenos, ejercen durante la vida fetal un efecto sobre el sistema nervioso central de tipo organizador. Los estrgenos y andrgenos aromatizables, actan a nivel genmico, a travs de los receptores protenicos, que se ligan a secuencias especficas del DNA localizadas en las regiones de transcripcin-regulacin de determinados genes. Esa actuacin ocasiona cambios estructurales persistentes en las neuronas y circuitos neuronales de ciertas reas, especialmente durante los ltimos meses de vida fetal y los primeros de vida neonatal, cuando el SNC es muy inmaduro, causando un dimorfismo sexual en el nmero de neuronas, volumen de los ncleos, longitud de las dendritas, organizacin de las membranas neuronales, patrones y densidad de fibras, conectividad neuronal, formacin de sinapsis y nmero de receptores de neuropptidos. Durante la vida de adulto, los estrgenos tienen funciones activadoras. Son acciones transitorias, modificando esencialmente el nmero y funcin de receptores, la permeabilidad de las membranas neuronales y, especialmente, la sntesis, secrecin, recaptacin e inactivacin de neurotransmisores sinpticos. Los estrgenos influencian de modo importante la dinmica cerebral de noradrenalina, dopamina y acetilcolina, y concretamente, de las vas nerviosas especializadas en su transporte y liberacin. Estudios en animales muestran que los estrgenos modulan la serotonina, probablemente facilitando la recaptacin presinptica, influyen sobre el metabolismo de la dopamina, afectan los niveles de endorfinas, e interaccionan con el cido gammaaminobutrico (GABA). Sin embargo, los estrgenos pueden tambin modificar en la vida adulta, en el SNC maduro, componentes estructurales, como el volumen nuclear celular, la morfologa dendrtica, los patrones de inervacin y el nmero de aferencias sinpticas. Los lugares de accin de los estrgenos en el SNC estn relacionados con la extensa distribucin de los receptores estrognicos, con una superior concentracin de ellos en algunas regiones
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especficas(1). La desaferentizacin mecnica del ncleo arcuato dentro del hipotlamo produce una degeneracin de las neuronas y la prdida de las sinapsis en esta estructura. En ratas ovariectomizadas, la administracin de estrgenos estimula la arborizacin neuronal y restituye el 75% de las sinapsis de los animales que previamente se haban lesionado(2). Esta estimulacin del crecimiento neuronal y la sinaptognesis secundarias al tratamiento estrognico son congruentes con los efectos trficos de los estrgenos sobre las regiones hormono-sensibles del cerebro. El mecanismo de accin de los estrgenos a este nivel es desconocido. La adicin de estrgenos a cultivos in vitro de neuronas del hipotlamo prolonga su supervivencia(3). Estos efectos son similares a los efectos producidos por unas protenas denominadas factores neurotrficos, las cuales estimulan los mecanismos necesarios para la supervivencia neuronal y funciones relacionadas a la produccin de transmisin y liberacin. As, los estrgenos podran actuar directamente sobre la neurona o estimulando la produccin neuronal del factor neurotrfico. El mejor ejemplo estudiado de estos factores neurotrficos es el factor de crecimiento neuronal (NGF). Esta protena es sintetizada por las neuronas colinrgicas que se encuentran en el cerebro basal anterior. Los cultivos in vitro de neuronas colinrgicas aisladas de esta zona del cerebro, inician un progresivo proceso de muerte neuronal cuando se extrae del medio de cultivo el NGF(4). Esta muerte neuronal puede ser detenida aadiendo NGF4(4). Por lo tanto, el NGF y otros factores neurotrficos tienen una funcin esencial en el mantenimiento de la viabilidad y funcionalismo de los elementos neuronales del cerebro basal anterior. Los ncleos en el cerebro basal anterior son la principal fuente de inervacin colinrgica del hipotlamo, del sistema lmbico y del crtex cerebral. Este sistema colinrgico es el que est implicado en la mayora de las funciones de memoria. Es tambin este grupo de clulas el que sufre los cambios degenerativos ms precoces y ms importantes que se producen en la demencia senil del tipo Alzheimer. Es por esto que se ha propuesto
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que los factores neurotrficos juegan un papel importante en el normal envejecimiento del SNC y en la expresin de la enfermedad de Alzheimer(5).
TABLA I
PREVALENCIA (%) ANUAL DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER N de estudios 4 1 3 3 3 Varones Mujeres Relacin M/V 1,9 3,5 1,4 1,6 3,0
Pas
ASPECTOS CLNICOEPIDEMIOLGICOS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Definicin En general, se entiende por demencia un deterioro global y progresivo de la capacidad intelectual, bajo un sustrato de conciencia clara y que evoluciona regularmente hacia la desintegracin de las conductas sociales y personales del paciente que la padece. El trmino demencia suele denotar un estado clnico que se caracteriza por falta de memoria de retencin y prdida de las funciones intelectuales (cognoscitivas), debido a un padecimiento degenerativo, progresivo y crnico del cerebro. Epidemiologa El porcentaje de las personas mayores de 65 aos que sufren demencia es del 5 al 10%. Aproximadamente, el 50% son diagnosticadas de demencia degenerativa primaria tipo Alzheimer. La incidencia de la enfermedad de Alzheimer aumenta preferentemente en las mujeres despus de los 65 aos(6). Esta enfermedad es entre 1,5 y 3 veces ms frecuente en mujeres que en hombres (Tabla I)(7,8). La enfermedad de Alzheimer suele presentarse entre los 45 y 65 aos. La afectacin evoluciona de forma determinante y fatal en un perodo de tiempo variable que oscila entre los 4 y los 10 aos. Sndrome clnico de la demencia Los signos iniciales de demencia pueden ser tan sutiles que pasan inadvertidos incluso para el mdico ms perspicaz. Con frecuencia un pariente del paciente o un patrn observador son los primeros en darse cuenta de cierta prdida de iniciativa, irritabilidad, prdida de inters, olvidos e incapacidad para desenvolverse en la forma habitual.
Japn Rusia Escandinavia Gran Bretaa USA
0,8 1,1 1,6 3,0 0,7
1,5 3,8 2,2 4,9 2,1
Posteriormente se presenta falta de atencin; incapacidad para pensar con la claridad acostumbrada; reduccin en la comprensin general, perseverancia en el habla, la actividad y el pensamiento, y defectos de la memoria, en especial para acontecimientos recientes. Con frecuencia se hace evidente un cambio en el estado de nimo, desvindose con ms frecuencia hacia la apata que hacia la depresin. Se dice que la direccin de esta desviacin depende de la personalidad previa del paciente y, no del carcter de la enfermedad, pero no se ha llegado a un acuerdo al respecto. Puede apreciarse una excesiva labilidad en el estado de nimo, o sea, fciles fluctuaciones de la risa a las lgrimas a la provocacin ms leve. Ocurren lapsos en las aptitudes sociales y en la conducta, y el juicio es alterado, en algunos casos al principio y en otros en la fase avanzada. Puede haber ideas paranoides y delirios. Por regla general, la paciente se da poca o ninguna cuenta de estas alteraciones de conducta y no puede apreciar lo que significan. No obstante, en algunos casos est tan afligida y, consciente de su declinacin que obviamente resulta deprimida. A medida que la afeccin progresa, se presenta prdida de casi todas las facultades intelectuales. Suelen agregarse al cuadro clnico disartria, afasia, incontinencia esfinteriana, reduccin de la responsabilidad y finalmente mutismo. En etapa avanzada se presenta desmejoramiento fsico secundario. La ingestin de alimentos, que puede ser exagerada en un principio, al final se
205
TABLA II
RIESGO RELATIVO DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ASOCIADO AL USO DE ESTRGENOS DURANTE LA POSTMENOPAUSIA(11) Mujeres edad media: 74,2 Enfermedad de Alzheimer 158 (16,3%) 9 (5,8%) 167 (14,9%) Sanas 810 147 957 Riesgo relativo 1,0 0,4 (0,22-0,85)
No estrgenos Estrgenos Total
968 156 1124
limita. La locomocin falla, los movimientos voluntarios se coordinan muy poco. Las enfermedad puede terminar en decorticacin prcticamente total. La paciente no se entera de lo que ocurre, pero contina con los ojos abiertos. Ya no reacciona a las rdenes habladas o a lo que se le dice. No hay inters en los alimentos o en las bebidas aunque estas sustancias sean deglutidas si se le colocan en la boca. Los msculos faciales y de las extremidades estn rgidos, con reflejos tendinosos aumentados de intensidad y signo de Babinski; los reflejos de empuadura y succin son prominentes y hay incontinencia de esfnteres. Cualquier enfermedad febril o trastorno metablico causa un notable aumento en la confusin y aun estupor o coma, indicando el estado precario de la compensacin cerebral. Finalmente, el paciente permanece en el lecho la mayor parte del tiempo y fallece por neumona o alguna infeccin intercurrente. Este proceso en conjunto requiere meses o aos.
PUNTOS CONTROVERTIDOS 1. La enfermedad de Alzheimer es una enfermedad congnita. 2. Los estrgenos retrasan el inicio de la enfermedad. 3. El tratamiento estrognico mejora la sintomatologa una vez est instaurada la enfermedad.
DISCUSIN 1. La enfermedad de Alzheimer es, posiblemente, una enfermedad de origen gentico. Se ha demostrado que es ms frecuente la aparicin
206
de la enfermedad en mujeres con el genotipo e4 de la apolipoprotena E (APOEe4) que las que tiene otros genotipos. Las mujeres homozigotas tienen un riesgo relativo de 3,9(9). Esta predisposicin gentica lleva a la formacin de una protena b4-amiloide, responsable de la aparicin de placas neurotxicas insolubles en las neurofibrillas. 2. Puede ser importante la observacin de que las mujeres obesas son menos predispuestas a la enfermedad de Alzheimer que las no obesas. Esto puede estar relacionado a la produccin endgena de estrgenos en el tejido adiposo(10). Adems de las acciones, que ya hemos mencionado a lo largo del captulo, de los estrgenos sobre el sistema nervioso central, se ha demostrado que estos regulan el metabolismo del precursor de la protena b4-amiloide(11). En un estudio retrospectivo, realizado sobre mujeres residentes en la ciudad de Nueva York, su autores encontraron que la incidencia de enfermedad de Alzheimer era del 2,7% en mujeres que tomaban estrgenos y del 8,4% entre las que no los tomaban(9). Estos autores concluyen que no encuentran que los estrgenos prevengan la enfermedad. Sin embargo, el tratamiento estrognico s que retrasaba el inicio de la misma (Tabla II). 3. Se ha encontrado una clara mejora en las pacientes con enfermedad de Alzheimer tratadas con estrgenos al realizarles test psicomtricos. Son muchos los autores que aportan su experiencia en el tratamiento estrognico de las mujeres con enfermedad de Alzheimer, encontrando la mayora una clara mejora de la sintomatologa existente.
J.M. Gris
Se necesitan ms investigaciones y a ms largo plazo, pero las experiencias actuales justificaran el empleo del tratamiento hormonal sustitutivo en estas pacientes.
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208
Atencin a la paciente climatrica

A. Cabero
El enfoque teraputico actual del perodo del climaterio tiene dos vertientes principales: En primer lugar, el fallo ovrico condiciona un estado de dficit crnico hormonal que comporta alteraciones a varios niveles y que est en la base de posibles alteraciones que pueden expresarse dos dcadas ms tarde, como ocurre con el aumento en la incidencia de las alteraciones cardiovasculares y en la aparicin de la osteoporosis. En segundo lugar, la aplicacin del plan teraputico debe tener en cuenta que en el perodo perimenopusico algunas enfermedades oncolgicas genitales presentan un aumento de incidencia y, por tanto, es un momento ptimo para ejercer la prevencin y el diagnstico precoz. Estos dos objetivos, muy ambiciosos, suponen, en la prctica, una universalizacin de la asistencia con todas las implicaciones que ello supone, en relacin a personal, instalaciuones, medios y, en definitiva, coste sanitario aplicado a unas acciones cuyo beneficio no tiene un reconocimiento general. Por ello, resulta evidente la necesidad de una programacin adecuada de medios y recursos, contando con los distintos niveles de actuacin, con la apropiada divisin por niveles de riesgo y colaboracin entre los Centros de Atencin Primarios y los centros asistenciales hospitalarios. Ello implica la introduccin del concepto y definicin de paciente postmenopusica de riesgo.
APLICACIN DEL PROTOCOLO El propsito implcito de la atencin a la mujer postmenopusica implica su aplicacin universal. En el momento presente, el mayor peso de la atencin sanitaria a la paciente postmenopusica se concentra en las unidades de menopausia hospitalarias, con largas listas de espera y poca efectividad real desde el punto de vista del alcance poblacional. Por ello, este protocolo de atencin debe unir la actividad hospitalaria con la actividad de los Centros de Asistencia Primaria, en donde los equipos multidisciplinarios deben asumir la responsabilidad de su difusin. Con el objetivo de eficiencia como referencia, es necesario una divisin del trabajo y ste, a su vez, efectuado en equipos, integrados en macrounidades de menopausia formadas por un hospital de referencia y los CAPs asignados. Esta disposicin debiera permitir un mejor aprovechamiento de recursos y la oportunidad de colaboracin en proyectos asistenciales, docentes y de investigacin. Debe basarse en un concepto amplio de las unidades de menopausia que se comentan a continuacin.
UNIDADES DE MENOPAUSIA Es previsible una accin preventiva importante de las unidades de menopausia, al permitir un enfoque multidisciplinario y global del tratamiento de las alteraciones provocadas por la desa209
Rehabilitacin Fisioterapia Psicoterapia Subunidad hospital U Do Radioadig Ginecologa Otros Figura 1. Organizacin general de la unidad de menopausia. Unidad metablica Subunidad a primaria Laboratorio
Diabetes Cardiopata grave Osteoporosis complicada Enfermedad general sistmica y otras que, a juicio del mdico, requieran una atencin especializada. Esta relacin clasifica a las pacientes de forma operativa y las distribuye entre los niveles asistenciales de acuerdo con la complejidad de su patologa de base.
paricin de la actividad ovrica. Debido a su instalacin en un nivel III hospitalario, esta unidad ha de tener un talante innovador, con iniciativas originales que sern seguidas en el resto de la comunidad. Como se puede apreciar en el recuadro de organizacin (Fig. 1) presenta dos niveles bien diferenciados: un de ellos especfico, de atencin directa y tratamiento de las alteraciones producidas por el sndrome climatrico, que tiene lugar principalmente a nivel hospitalario. El otro nivel, de un inters creciente, es el preventivo y de diagnstico precoz, aprovechando las caractersticas epidemiolgicas de las enfermedades, es misin, fundamentalmente, del nivel de asistencia primaria. Opinamos que esta divisin es totalmente necesaria dado el nmero potencial de pacientes, que imposibilita su seguimiento dentro de las esctructuras hospitalarias.
PACIENTE POSTMENOPUSICA DE RIESGO Se introduce el concepto de paciente postmenopusica de riesgo con el propsito de facilitar y delimitar las tareas asistenciales propias de cada nivel de la unidad de menopausia. Se define como paciente postmenopusica aquella paciente que padecen enfermedades que pueden dificultar la aplicacin del protocolo: Neoplasia general genital Enf. tromboemblica HTA grave
210
FLUJO ASISTENCIAL De acuerdo con este protocolo, en la figura 47 se representa un flujo ideal de aplicacin del protocolo. Las pacientes sin riesgo inician el protocolo en el Centre dAtenci Primria. Si en cualquier momento se detecta un efecto secundario importante o aparece una enfermedad intercurrente, se remite al hospital de referencia, en donde se establece la terapia adecuada y, una vez compensada, se devuelve a su lugar de origen. Las pacientes definidas como de riesgo se remiten al hospital de referencia, una vez efectuada la primera visita basal. Tras la instauracin de la terapia adecuada, si la paciente permanece estable se remite a su lugar de origen, con la indicacin de controles adecuados. Es primordial, en este sistema, un intercambio fcil de informacin que se pretende conseguir mediante: Reuniones peridicas de los mdicos encargados de los distintos centros, sobre los diveros casos clnicos, con presentacin de las pacientes de mayor inters. Imprescindible la creacin de una base de datos nica y comn, de acceso a todos los mdicos involucrados. Diseo de protocolos conjuntos de investigacin Reevaluacin del protocolo a intervalos regulares
TCNICAS DE EDUCACIN SANITARIA Y MENOPAUSIA La aplicacin de un tipo de teraputica nueva, exige un esfuerzo del personal mdico-sanitario
A. Cabero
para el correcto cumplimiento de dicho tratamiento. En la atencin a la mujer posmenopusica, se debe ofrecer la mejor comunicacin posible. Dentro de este concepto se concebieron las Unidades de Menopausia, integradas por un colectivo de distintos especialistas y personal sanitario. En ellas se contemplan todos los aspectos mdico-psicolgicos de la paciente. La relacin entre los distintos especialistas es considerada tanto o ms importante que la comunicacin entre la paciente y la Unidad de Menopausia. Pero no hemos de olvidar, que es desde el contacto con la asistencia primaria, donde se debera empezar la primera aproximacin a la mujer posmenopusica, y no de la forma actual, a travs de los medios de comunicacin. Mejorar la accesibilidad de la informacin a travs del personal mdico, debera ser uno de los principales objetivos de la asistencia de este colectivo de pacientes. Los beneficios conseguidos con este tipo de asistencia, abarcara por un lado, a aquel grupo de pacientes inicialmente asintomticas (pero que tras la revisin menopusica general y buscando siempre todos los factores de riesgo, podra presentar una patologa englobada en el marco de la patologa climatrica) y por otro lado, a las pacientes con patologas asociadas que no presentan una contraindicacin absoluta. Las mximas dificultades que se le plantean a la mujer menopusica, se encuentra en la aceptacin de la necesidad del control basal riguroso, en la dosificacin de los frmacos integrantes de la THS y en el miedo a los posibles efectos colaterales y riesgo de neoplasias. La estructuracin del protocolo asistencial, que une a los aspectos meramente asistenciales y los de prevencin, acarrea un nmero elevado de pruebas complementarias a efectuar en las dependencias de un hospital, con lo que ello significa para la paciente: desorientacin, intimidacin y desatencin. Por otro lado, las pacientes atendidas manifiestan un grado escaso de conocimientos sobre su climaterio que dificulta, entre otros, el entendimiento de la filosofa del tratamiento y de la propia aplicacin del protocolo de
asistencia. Por ello, cualquier nivel asistencial necesita confeccionar un sistema de informacin y educacin sanitaria para apoyar el correcto inicio a la THS de estas pacientes. En este esquema, es muy importante el papel del sector de enfermera especializada en menopausia, en su mayora comadronas. Desde el primer contacto, que efecta la paciente en cualquier mbito sanitario (centro de Asistencia Primaria o centro de Tercer Nivel), debe existir un ambiente de acogida, que invite a la paciente a realizar todo el proceso de las mltiples pruebas complementarias, facilitando, en lo posible, la simultaneidad de pruebas, y por otro lado la mxima informacin sobre el climaterio. Dadas las caractersticas del protocolo clnico, complejo y estructurado, que atiende a un nmero elevado de pacientes potenciales (asintomticas y con patologa asociada) y, por otro, el ambiente hospitalario que constituye un obstculo para la comunicacin e informacin de la paciente, se han trazado unos objetivos generales de atencin: Atencin a la paciente climatrica Formacin e informacin sobre la biologa de la posreproduccin. Investigacin en reas conflictivas relacionadas.
INFORMACIN GENERAL SOBRE EL CLIMATERIO Y SUS TRANSTORNOS La metodologa especial est basada en el diseo del grupo informativo. Se trata de un punto fijo, peridico y cclico de cuatro conferencias informativas, con soporte grfico, sobre aspectos varios del climaterio, que permiten un contacto directo entre y con las pacientes, fuera del ambiente de la consulta mdica, que posibilita incluso acciones de terapia de grupo de primer nivel. Estas cuatro unidades versan de forma especfica sobre: 1. Orientacin general del climaterio y su fisiopatologa, con especial nfasis en los trantornos a larfo plazo, prevencin oncolgica y posi211
bilidades teraputicas. Se intenta utilizar a lo largo de la comunicacin un lenguaje llano, asequible y que permite en todo momento el dilogo. 2. Informacin sobre anatoma y fisiologa genital como punto de partida para la explicacin del protocolo diagnstico y teraputico. 3. Educacin sanitaria sobre hbitos dietticos y fisioterapia. 4. Sexologa del climaterio. Ampliacin de aspectos previos.
domicilio, que agilicen el dispensario al suprimir visistas innecesarias, disminuir los tiempos de espera y coordinar la recepcin de pruebas complemetarias.
SOPORTE ASISTENCIAL DE LA TERAPIA La aplicacin del esquema teraputico conlleva unas dificultades implcitas, como son: la larga duracin del tratamiento el elevado nmero de controles y pruebas la complejidad de algunas de las indicaciones (esquemas de los sistemas transdrmicos, test de gestgenos, etc). Por ello, existe una preocupacin directa por resolver estas dificultades que se ha intentado por dos vas: 1. Creacin de un dispensario de enfermera, en el que se aborda esta problemtica, por medio de una expliacin detallada de todos aquellos aspectos no solventados en la propia consulta mdicca. Con una periodicidad semanal, se ocupa especficamente de: Diagramacin del protocolo teraputico y de protocolos de investigacin clnica. Seguimiento del cumplimiento de la terapia y de los plazos analticos. Resolucin de las dudas y problemas prcticos. Por trmino medio, esta consulta emplea unos 10-20 minutos para atender a la paciente. Si las dudas o ante cualquier eventualidad, que la comadrona no pueda resolver, se consulta al personal facultativo en la misma visita. 2. Establecimiento de un medio de consulta directa via telefnica diaria, de aquellos interrogantes planteados por la paciente desde su
212
HUMANIZACIN DEL ENTORNO HOSPITALARIO Y DE LA ASISTENCIA Entendemos por humanizacin de la asistencia, la adecuacin del entorno hospitalario a la paciente que recibe la asistencia, facilitanto su aceptacin del tratamiento Est basado principalmente en la explicacin de los circuitos principales de exploraciones complemetarias que debe recorrer la propia paciente, interrelacin con otras reas o servicios y, en suma, facilitacin de todos aquellos aspectos que se constituyan como barrera en la aplicacin del protocolo diagnstico. Uno de los puntos ms conflictivos, son los trmites administrativos que enlentecen la accesibilidad de la paciente del centro de Asistencia Primaria hacia el hospital, la recepcin de resultados, listas espera, tiempo de visita, etc. Sin embargo, se ha extremado el cuidado informativo en todos aquellos aspectos que estaban a nuestro alcance: soporte asistencial, informacin directa y por telfono de los circuitos analticos, mejora del ndice medio de visitas mediante la concentracin de pruebas y visitas, etc. En conjunto, la experiencia tras aplicar estas tcnicas de asistencia indican un alto grado de rendimiento probablemente secundario al plan de informacin diseado.
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213

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N FSH (U/L) LH (U/L) E2 (pg/ml) A4 (ng/ml) T (pg/ml) 27 27 27 26 21

MEAN 51,96 34,75 17,30 1,37 1,35

STDEV 16,43 12,56 6,12 0,41 0,34

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