TERAPIA MEDICA EN ACROMEGALIA: Anlogos de Somatostatina

JUSTO LUIS LOPEZ CARBONEL MR2 ENDOCRINOLOGIA HOSPITAL NACIONAL GUILLERMO ALMENARA

CAUSAS DE ACROMEGALIA

 Acromegalia est asociada con

incrementada morbilidad y mortalidad. ndice de Mortalidad estandarizado va de 1.3 a 3.0. Se ha reportado que este incremento en la mortalidad se puede reducir si niveles de GH se disminuyen a <2.5 ug/l. y se normalizan niveles de IGF-1.

 La terapia para acromegalia

se enfoca en reducir morbilidad y mortalidad: - Disminuyendo niveles de GH e IGF-1. - Mejorando los sntomas. - Disminuyendo los efectos compresivos locales. En adenomas pituitarios.

 Las opciones teraputicas

actuales son: - Ciruga. - Radioterapia. - Terapia Mdica.

 Las terapias mdicas

actuales: - Agonistas de Dopamina. - Agonistas de Somatostatina. - Antagonistas de receptores de GH.

 La terapia mdica se usa predominantemente como

terapia secundaria para acromegalia persistente o recurrente, luego de ciruga no curativa. Como terapia primaria en pacientes que no tienen opcin quirrgica.

TERAPIA CON ANALOGOS DE SOMATOSTATINA

Somatostatina pptido cclico

con un tiempo de vida media corto (2-3 min). Cuando se sintetiza en el Hipotlamo juega un papel clave en la secrecin de GH, al inhibir su liberacin. Ben-Shlomo, A. & Melmed, S.
Pituitary somatostatin receptor signaling. Trends Endocrinol. Metab. 21, 123133 (2010).

Esta accin se efecta por medio

de los receptores de Somatostatina (SSRs)

 SSR1, SSR2, SSR3 y SSR5 se expresan en adenomas

pituitarios secretantes de GH. SSR2 y SSR5 son los ms abundantes. KumarU, Laird D,
Srikant CB, et al. Expression of the five somatostatin receptor (SSTR1-5) subtypes in rat pituitary somatotrophes: quantitative analysis by double-layer immunofluorescence confocal microscopy. Endocrinology 1997; 138: 4473-6

Expresin de SSR2 se correlaciona bien con efecto

de disminucin de GH del octreotide. Taboada, G. F. et al.

Quantitative analysis of somatostatin receptor subtype (SSTR15) gene expression levels in somatotropinomas and non-functioning pituitary adenomas. Eur. J. Endocrinol. 156, 6574 (2007).

 Octreotide fue el primer anlogo de Somatostatina

de uso clnico. Su vida media es de 2 hrs despus de administracin SC. Un rgimen de tres dosis diaria es necesario para conseguir concentraciones sricas terapeuticas.

FARMACOLOGIA
Octreotide SC se administra tres veces al da y su

vida media es de 2 hrs. Limitaciones en el cumplimiento y el tiempo sin cobertura antes de la siguiente dosis. La dosis inicial es de 100 ug tid, que se puede incrementar a un mximo de 500 ug tid. Para reducir la carga de 03 inyecciones SC por da fueron manufacturadas las presentaciones LAR.

 El Octreotide Long Acting

Release es liberado por microesferas, que lleva a un incremento en los niveles sricos el primer da post inyeccin, seguido de un retraso en las concentraciones de 2 a 6 das, para luego alcanzar una fase plateau de 11 a 40 das post inyeccin

 Segundo AS sintetizado fue

Lanreotide, disponible en dos formulaciones: Lanreotide liberacin sostenida, en el que est incorporado en un polmero micropartcula biodegradable y Lanreotide autogel que es una preparacin depot, en una solucin acuosa supersaturada. La eliminacin de AS del cuerpo es predominantemente por secrecin biliar.

CONTROL BIOQUIMICO
Octreotide Subcutneo. Vance et al, Tratamiento con octreotide SC llevo a

una disminucin de niveles de GH e IGF-1 de 94 y 92% respectivamente. Con normalizacin de IGF-1 en 46% de pacientes, GH< 5 ug/l en 45% y reduccin del tumor en 20% en 44% de los pacientes.Vance, M. L. &
Harris, A. G. Long-term treatment of 189 acromegalic patients with the somatostatin analog octreotide. Results of the International Multicenter Acromegaly Study Group. Arch. Intern. Med. 151, 15731578 (1991).

 Ezzat et al. 21% de pacientes con octreotide SC 250

ug tid y 16% de pacientes con octreotide 100 ug tid, consiguieron niveles de GH< 2ug/l. IGF-1 se normalizo en 68% en grupo 250 ug y 55% en grupo de 100 ug/l. la contraccion de tamao de >1 mm ocurre en 37% de los casos en grupo de 250 ug y 19% en el grupo de 100 ug,.Ezzat, S. et al. Octreotide treatment of
acromegaly. A randomized, multicenter study. Ann. Intern. Med. 117, 711718 (1992).

CONTROL BIOQUMICO
Anlogos de Somatostatina

de liberacin prolongada. Un anlisis de estudios prospectivos ha mostrado que AS LAR, revelan disminucin de niveles de GH a < 2,5ug/l en 48-52% y normalizacin de IGF1 en 42 a 68% de los pacientes.
Freda, P. U. et al. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis. J. Clin. Endocrinol. Metab. 90, 44654473 (2005).

 Un estudio retrospectivo de AS-

LAR demostr que 48,8% de personas consiguieron un GH< 2.5 ug/l, y 45.7 % consiguieron un IGF-1 . Normal.
Sherlock, M. et al. Medical therapy in patients with acromegaly: predictors of response and comparison of efficacy of dopamine agonists and somatostatin analogues. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 1255 1263 (2009).

 Estudio prospectivo de 5 aos, de 45 pacientes

tratados de acromegalia con AS-LAR como terapia primaria, se report control de GH en 100% y control de IGF-1 en 97.8% y disminucin de tamao del tumor en 74.9% en el grupo del octreotide y 78.2% en el grupo del Lanreotide.
Colao, A., Auriemma, R. S., Galdiero, M., Lombardi, G. & Pivonello, R. Effects of initial therapy for five years with somatostatin analogs for acromegaly on growth hormone and insulin-like growth factor-I levels, tumor shrinkage, and cardiovascular disease: a prospective study. J. Clin. Endocrinol. Metab. 94, 37463756 (2009).

 En dos de los ms grandes estudios para evaluar la

eficacia de octreotide LAR, 66-75% de los pacientes consiguieron niveles de IGF-1 dentro de rangos de referencia normal y 70-72% consiguieron niveles de GH<2,5 ug/l.
Cozzi, R. et al. Four-year treatment with octreotide-long-acting repeatable in 110 acromegalic patients: predictive value of short-term results? J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 30903098 (2003). Lancranjan, I. & Atkinson, A. B. Results of a European multicentre study with Sandostatin LAR in acromegalic patients. Sandostatin LAR Group. Pituitary 1, 105114 (1999).

EFECTOS ANTITUMORALES
Los mecanismos por los que

AS inhiben el crecimiento y proliferacin de clulas tumorales son complejos e incluyen: Supresin del ciclo celular. Induccin de apoptosis Disminucin de angiognesis.

 Danila et al. Han reportado que la inhibicin de la

proliferacin celular por AS ocurre independiente de la inhibicin de las vas secretoras de GH. Danila, D. C. et al.
Somatostatin receptor-specific analogs: effects on cell proliferation and growth hormone secretion in human somatotroph tumors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 29762981 (2001).

Se define 10-25% reduccin de en volumen tumoral ,

como contraccin tumoral clnicamente significativa. En la Revisin hecha por Bevan el 2005, 217 de 478 pacientes (45%) que recibieron AS experimentaron contraccin tumoral

 La reduccin en tamao tumoral fue ms prevalente

en grupo de terapia mdica primaria. (51%) que la secundaria (27%). Predictores de contraccin tumoral en pacientes recibiendo terapia con AS incluyen ciruga o radioterapia previa.

TERAPIA MEDICA PRIMARIA

La terapia mdica primaria no puede curar la

acromegalia, pero puede controlar la hipersecrecin hormonal, y debe ser indicada en pacientes que no tiene probabilidad de cura con la ciruga: -Tumores con invasin del seno cavernoso lateral a la arteria cartida. - Invasin intraaracnoidea transcapsular. - Negativa del paciente.

 Aun si el paciente muestra buena respuesta

bioqumica y en contraccin tumoral con AS, una vez se interrumpa la terapia, el tumor vuielve a crecer y retorna los excesos en los niveles de GH e IGF-1.. No hay diferencia en tasa de contraccin tumoral entre pacientes tratados con AS SC o LAR. (43% vs 37,8%)

EFECTOS ADVERSOS DE ANALOGOS DE SOMATOSTATINA

Los efectos adversos mas frecuentemente

encontrados son los gastrointestinales como nausea, flatulencia, clicos y diarrea. Se describe tambin discomfort, eritema y dolor en la zona de inyeccin. Se presenta tambin anormalidades biliares: sedimento, barro, micro litiasis y clculos. Riesgo de hiperglicemia. Ms raro alteracin de la funcin heptica, perdida de peso y anafilaxia.