PIRROL, TIOFENO, FURANO

CAP 6. HETEROCICLOS PI-EXCEDENTES PIRROL, TIOFENO, FURANO

INTRODUCCION REACTIVIDAD R. DE SUSTITUCION ELECTROFILA R. CON OXIDANTES DERIVADOS: REACTIVIDAD SINTESIS SINTESIS DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS

PIRROL, TIOFENO, FURANO

4 Pirrol 5 N H 1 HO O O

3 2

Aislado en 1857 (rojo) Forma parte del grupo HEMO de la hemoglobina Forma parte de la clorofila R' R R R' NH N N HN R R Porfirina R' R R R R R N H H Fe++ N N N R R R

OH

H2N

N H

R'

Porfobilingeno

Ncleo de hemoglobina

O N Ketorolac (analgsico)
2

OH

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4 Tiofeno 5 S 1 3 2 O O O N O S O N O Sr
2+

Aislado en 1882. Viktor Meyer

O S O N H CH3 Sr
2+

N H Isatina H2SO4c N H O

S O Indofenina N H

O O

Duloxetina (antidepresivo)

O Ranelato de estroncio (agente antiosteoporosis)

Furano 5

4 O 1

3 2 H O THF NO2 O Furfural O HO

HO H O H OH

OH O

Ac. ascrbico

CH3 H3C N

S O Ranitidina

N H

N H

CH3

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Heterociclos de cinco miembros, reactividad general

N H Pirrol

S Tiofeno

O Furano

1- Son -excedentes (6 e- para 5 tomos): Sus reacciones ms importantes SE

Posicin 2 X

E+ X + H

E H

3 Formas cannicas: Es preferente

Posicin 3 X

E+ X +

E Slo 2 formas cannicas

a) La SE est favorecida en 2 b) pirrol>>tiofeno, furano Tiofeno especial por orbitales d. Es el ms aromtico. Furano el que menos

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2- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con E+ por el heterotomo H+ N H N H

+

3- El efecto de los sustituyentes es el mismo que en benceno, pesando mucho la activacin del anillo 4- Furano , el menos aromatico, da reacciones de adicin y apertura, y cicloadiciones de Diels-Alder X+ Z Z + X H Y YH O X H

5- Los heterociclos de 5 miembros NO reaccionan con Nu-, salvo excepciones, sobre todo en tiofeno y furano

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Reacciones con electrfilos. 1 Protonacin
Pirrol Tiofeno
H+ N H pKa = -3,8 H H N H
+

Furano
H+ O pKa = approx -10 O
+

H H H H O
+

H+

+ N H H

S Mucho ms estable

H H

Oxonio conjugado

Oxonio no conjugado Muy reactivo

H H

N H

H2O

cation 2H-pirrolio cation 3H-pirrolio Muy reactivo Sin otro Nu H H H+ N H N H

+

Sintesis de 1,4-dicarbonilos

N H

H N N H

H N N H

H N

Polmero

Con otro Nu H H H+ N H HO-NH2 N H

+

H+ H H N H H N OH HN N-OH HO-N N-OH

51%

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2. Nitracin
AcO-NO2 N H AcOH, -10C N H + NO2 NO2 N H 4:1 64% S AcO-NO2 AcOH, 0C + S NO2 NO2 AcOS 6:1 70% Pyr O NO2 H AcO O 60% H NO2 O AcO-NO2 O AcOH, 0C
+

H NO2

BF4-NO2+ O BF4O NO2 O

H NO2

BF3 + HF

PIRROL, TIOFENO, FURANO

3- Sulfonacin

N+ O S O O N H
100C

N+ O S O O N H 90% SO3S S SO3O

N+ O S O O O

60% SO310%

-O3S Br Br Br S Br Br -HBr O Br O BrBr H Br 75%

SO3-

4- Halogenacin
Br Br N H Br Br EtOH, 0C N H S Br Br Br O
+

Br H

AcOH Br S

Dificiles de controlar: Pirrol muy reactivo y halogeno no muy desactivante Cl2SO2 N H OC, Et2O N H Cl 80%

CCl4 Br

Br H

Menos reactivo: Ms selectivo

Br

En disolventes alcohlicos RO H OR Mayoritario H

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5. Acilacin

O Ac2O N H 200C N H O + CH3 H3C Ac2O O H3C N H CH3 N H S MeCOCl Ph-H, 0C SnCl4 S 80% O CH3 O BF3.Et2O Acido o anhidrido O R

70% CH3 CH3 75%

H3C N H

CH3

COOH S

a)SOCl2 b)SnCl4 S O O

(CX3CO)2O Sin catalizador O

O CX3

CH3 AcOH, refl

NaOH/H2O (Cl3CO)2O N H Et2O, ta N H 79% O Cl3

O N H 70% OH

O OMe 89%

NaOMe/MeOH N H ta

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5. Acilacin
Formilacion de Vilsmeier
Es tambien una acilacin (formilacin) pero aplicable a otras amidas

DMF, POCl3 N H
ta

H3C N N H H

CH3

1) DMF, POCl3 S 0C 2) H2O, K2CO3 S 78% H

O O

1) DMF, POCl3 0C 2) H2O, K2CO3 O 76% H

O H2O, K2CO3 N H H 83%

H N N

O Cl P O Cl
+ CH3 N CH3

Especie reactiva form. Vilsmeier

N H

a)POCl3 b) Et3N

N H

47%

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6. Condensacin con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables
Con aldehidos H2CO N H K2CO3 aq 5C HO N H pirrol OH HCl 84% 5C H N H N HH H
+

HO N H

CH2

HO

alquilidenpirrolio

H N H NH H N HN

HO N H HCl

OH NH N H N H 61%

porfiringeno -H2

Cloranilo Cl3CH rfl

N NH N 31% porfirina -H2 HN NH

N HN H N -H+ NH

N HN H N
+

N NH -HH N HN

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6. Condensacin con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables
Con cetonas O H3C N H CH3 H+ reflujo
+

H3 C H3 C CH3 CH3 N H N N HH C CH H 3 3 N H H3 C H3 C

CH3 N H H N H N CH3 CH3 88% CH3

Pirroles con pos. 5 ocupada EtOOC H3C N H EtOOC MeCHO HCl, EtOH reflujo H3 C N N HHCH H 3 CH3 83 % Dimero COOEt

Test de Ehrlich CH3 H3 C N CH3 H3 C H3C N H O H HCl, EtOH, ta H3C H3C N H

+

CH3 + N CH3 N H CH3 N CH3 90% violeta brillante

H3 C

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6. Condensacin con carbonilos. Los hidroxiderivados iniciales no son estables

Tiofeno y furano H2CO Me2CO S H+ S

+

CH3 CH3

H+

CH2

Con cetonas: Tetramero H3C H3C S S H3C CH 3 Menos reactivo que pirrol Se detiene en el dimero O
+

CH3 O O O O CH3 CH3 CH3

CH3 CH3 88% H3C H3C

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7. Condensacin con iminios e iminas.
Reaccion de Mannich H H3C N H H N H CH3 O H3C + N CH3 H N H H3C N CH 3 62% Base de Mannich H3C N CH 3 H3C N CH 3

H H+, ta

calor, 50%

AcOH, 100C, 73%

8. Oxidaciones
Muy reactivos a la oxidacin, el pirrol y furano se degradan con facilidad, tiofeno es resistente. H2O2 N H N H O N H OH N H O

Mas estable

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9. Sustitucin nuclefila
Los pirroles sencillos NO reaccionan con Nu blandos. Con Nu duros actuan como cidos BuLi N H N Li+ Pirroles N-metalados MeONa MeOH S I Br BrCu 100C MeONa MeOH BrCu 100C S _ S _ RCOCl N R O O No reaccionan por SN

Br

OMe OMe
I

OMe
83%

OMe

88%

Gracias a los orbitales d del S 10. Reacciones de reduccin No reaccionan con hidruros metalicos ni se reducen salvo en condiciones drasticas. Generalmente puede reducirse las cadenas laterales sin problemas

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11. Cicloadiciones
Reaccion de Diels-Alder Los pirroles sencillos no reaccionan por Diels-Alder

COOEt N H N H S COOEt

COOEt S COOEt
T elevadas y bajos rtos COOEt O O COOEt O S O

COOEt COOEt

N H 10-20%

mCPB

COOEt COOEt

COOEt 15 Kbar N H COOEt COOEt N H COOEt

<70%

Bajas t y rtos altos

Furano: Con mucha facilidad incluso a tr ambiente O O O O Et2O, RT 80% O O O O

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12. Sntesis de pirroles
1. Sintesis de Paal- Knorr

N H

O O NH3 benceno

H 3C

O O NH3

CH3 reflujo

H 3C

HO N O H2 Cl

CH3

H 3C HO N H

CH3 OH H 3C N H CH3
90%

H 3C

O O

CH3

H 3C

H 2C O O CH3
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O + N H N _ _ = + NH2 aminocarbonilo O 1,3-dicarbonilo O R OMe CH3 N H R = CH3 60% O O O

2-Sintesis de Knorr

O NH2

O OMe O CH3 R KOH ac o hidroalcoholica O N

O O N H

O 3-Sintesis de Hantzsch N H + + _ _ N _ +

X =

halocarbonilo O OEt CH3 O N H2 OEt H3C N H

NH3 O 1,3-dicarbonilo

O X H3C O O OEt CH3

NH3 ac. t.a. > 80C H2N

O OEt CH3 41%

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13. Sntesis de tiofenos

1.- 1,4-dicarbonilos + fuente de S _ _ S P2S5 o reactivo de Lawesson = O O MeO P S S Convierte carbonilos en tiocarbonilos S P S OMe

LR Ph O O CH3 Tolueno reflujo S S S S H HS S Ph S CH3 80%

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2. 1,3-dicarbonilos + mercaptoacetatos _ + S G H H = O O HS G HS COOEt

+ +

G= grupo electronatrayente

R R O O HS

EtO-/EtOH COOEt R O O

R R S COOEt S

R
_O

O H

COOEt

R OH R HO S COOEt R S

R R = CH3 COOEt 45%

HS

COOEt

Na2S

Br

COOEt EtOOC

COOEt

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Sintesis de Hinsberg

1,2-dicarbonilos + tiodiacetatos + _ G S + _ G

= G

O S

O G

Ph O EtOOC S O

Ph

tBuOK tBuOH

Ph HO EtOOC S

Ph OH COOEt

Ph EtOOC

Ph COOEt

Ph EtOOC Cu 300C

Ph COOH 70%

COOEt 60C

Ph EtOOC

Ph 47%

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14. Sntesis de furanos
1. Sintesis de Paal- Knorr en medio cido O O O O O H

But O O

TsOH benceno

tBu

reflujo

O O H

HO

But

tBu 80%

2. Sintesis de Feist-Benary O + + O O O Cl H O OEt CH3 NaOH t.a. O CH3 Cl _ O _ = O O Cl halocarbonilo O 1,3-dicarbonilo O HO OEt CH3 O aislable O CH 22 3 70% OEt O OEt O

OH O H

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ZOMEPIRAC (ANALGESICO, ANTIINFLAMATORIO)(McNeill)

DE 2 102 746 (McNeil; appl. 21.1.1971; USA-prior. 26.1.1970).

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TIOCLOMAROL (ANTICOAGULANTE)(LIPHA)

ZA 6 707 267 (Lipha; appl. 7.8.1968; F-prior. 13.11.1967; 13.12.1966).

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RANITIDINA (ANTIULCEROSO)(GLAXO)

US 4 128 658 (Glaxo; 5.12.1978; GB-prior. 4.8.1976, 6.12.1976, 13.5.1977).

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