Capítulo 6. 6.

Fibrinolisis y
fármacos
trombolíticos
5. TERAPIA
TROMBOLÍTICA:
APLICACIONES
CLÍNICAS

Una gran cantidad de trabajos han sido publicados en relación a

la terapia trombolítica, aproximadamente, 3.000 referencias al
revisar la literatura médica publicada entre los años 1991-1995
(BIOMEDNET). Los niveles de evidencia y grado de
recomendación según el método de David L. Sackett (Medicina
Basada en la Evidencia) referentes a terapeútica trombolítica se
exponen en la tabla VI.

5.1 INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO:

Es la indicación clínica mejor establecida del tratamiento

trombolítico. Numerosos estudios realizados con un gran
número de enfermos ("mega-trial") han evidenciado una
reducción significativa en cuanto a mortalidad intrahospitalaria
de un 30-40 % en pacientes tratados con trombolisis por vía
intravenosa. Sin embargo, la falta de reperfusión coronaria
completa (grado TIMI-3) en un 25 % de los pacientes tratados, la
evidencia de reoclusión en el 6-16 % y la incidencia media de
hemorragia intracraneal en un 0,5 %, hace que éste sea un campo
en el que se sigue investigando muy intensamente.

La mayoría de los autores proponen tres estrategias para mejorar

los resultados de la terapia trombolítica en el IAM: a) tratamiento
más precoz; b) uso de agentes trombolíticos eficaces en
combinación con mejores fármacos antitrombóticos (el estudio
GUSTO IV está investigando la asociación de trombolítico a
bajas dosis con una anti-integrina -antagonista de los receptores
glicoproteína IIb/IIIa-, y el estudio HERO-2 estudia actualmente
la combinación de estreptoquinasa con una hirudina); y c)
disminución de la incidencia de complicaciones hemorragias,
utilizando fármacos más seguros y mejor conocidos, junto con
una cuidadosa selección de enfermos en cuanto a estimación del
riesgo hemorrágico.
De esta manera, la trombolisis en IAM no debe ser intentada en
los casos en que el riesgo de hemorragia sea elevado o bien, el
beneficio esperado sea irrelevante o inferior al potencial riesgo
hemorrágico. El meta-análisis FTT (Fibrinolytic Therapy Trial)
(94)- con un total de 58.600 casos, recopilación de estudios
clínicos aleatorios y controlados sobre fibrinolisis de más de
1.000 enfermos y publicados antes de 1994- observó que el
beneficio es muy limitado en las siguientes situaciones: a) no
existencia de elevación del segmento ST; b) más de seis horas de
evolución; c) edad avanzada; y d) shock cardiogénico. En
concreto, encontró que en los casos en los que el ECG sólo
muestra descenso del ST, la mortalidad es mayor que en casos
similares a los que se administró placebo (14 muertes más con
trombolisis por cada 1.000 pacientes tratados). En este estudio, el
beneficio medio global de tratar con trombolisis en IAM fue de
18 muertes evitadas por cada 1.000 pacientes tratados y el riesgo
de hemorragia fue un exceso de 7,3 por cada 1.000 pacientes
tratados.

Al plantearse la necesidad de trombolisis, lo primero es verificar

rigurosamente el listado de contraindicaciones (Tabla VII). En
presencia de insuficiencia renal o hepática crónicas existe riesgo
relativo de hemorragia condicionado por las alteraciones en la
coagulación inducidas por la propia enfermedad, pero los agentes
trombolíticos no representan una contraindicación absoluta, ya
que son inactivados en la circulación sanguínea y no son
afectados por la uremia.

Aunque suscribimos el aforismo de que “es poco importante qué

trombolítico usar, es más importante administrarlo lo antes
posible”, de tal forma que la verdadera ganancia de músculo
cardíaco y de vidas está en reducir los tiempos de administración
del trombolítico: los tiempos “llamada-aguja”, que debería ser
inferior a los 60 minutos, y “puerta-aguja” (desde la llegada al
hospital hasta el inicio de trombolisis), este último no debería
consumir más de 20 minutos en los enfermos con prioridad I
(indicación indudable). En este sentido, desde hace unos años se
mantiene abierta una base de datos de gran utilidad y diseñada
por el equipo de UCI del hospital Carlos Haya de Málaga,
ARIAM (Análisis del Retraso en IAM), empleada además como
registro de cardiopatía isquémica en muchas unidades coronarias
de nuestro país, aunque fue elaborada en un principio con el
objetivo de analizar los distintos tiempos de trombolisis.

El proceso de decisión de trombolisis y selección del agente

trombolítico debe realizarse en la práctica en base a los
condicionantes siguientes planteados por el FTT (94), sirviendo
la Tabla VIII de orientación:
1. Tiempo de evolución del IAM: a) < 6 horas: período óptimo;
b) 6-12 horas: beneficio relativo (¿ menor distorsión de la
geometría ventricular por apertura de la arteria lesionada ?).
2. IAM de alto riesgo: a) localización Anterior de la lesión-
necrosis o imagen ECG de bloqueo de rama izda.; b) diabetes
mellitus; c) Killip II-III; d) FC > 100 lat/min y/o TA sistólica <
100 mmHg; y d) infarto previo.
3. Riesgo alto de hemorragia con trombolisis: a) edad > 65 años;
b) antecedente de hipertensión arterial; y c) peso < 70 kgs.

Dosificaciones de trombolíticos en IAM recomendadas por la 4ª

Conferencia Consenso de Terapia Antitrombótica del ACCP (96):

• SK: 1.500.000 UI administradas en infusión i.v. continua

en 60 minutos. Tratamiento antitrombótico coadyuvante:
Aspirina oral (160-325 mg/día) y heparina de bajo peso
molecular (HBPM) a dosis profilácticas de TVP.
• ALTEPLASA (t-PA) en pauta acelerada: 15 mg en
“bolus” seguidos de 0,75 mg/kg en 30 minutos y, a
continuación 0,5 mg/kg en 60 minutos (máximo total: 100
mg). Tratamiento coadyuvante: Aspirina oral (160-325
mg/día) y heparina no fraccionada 75 U/kg en “bolus” al
inicio del t-PA y 1.000-1.200 U/hora i.v. durante 48 horas,
ajustando dosis según resultado del TPTA (1,5-2 veces el
control).
• APSAC (aniestreplasa): 30 U en 5 minutos. Tratamiento
antitrombótico coadyuvante: Aspirina oral (160-325
mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) a
dosis profilácticas de TVP.

Los problemas que nos plantean a pie de cama los actuales

fármacos trombolíticos son, principalmente: a) protocolos de
infusión complejos, particularmente, para el t-PA en pauta
acelerada, con requerimientos de bomba de infusión y, al menos,
canalización de dos vías venosas en cada paciente; b) la
recanalización deseada (TIMI-3) es tardía (> 90 minutos) y sólo
se obtiene en el 50% de los casos; y c) riesgo de hemorragia
intracraneal para el t-PA y de hipotensión arterial severa para la
SK.

Por ello, características clínicas deseables para un nuevo agente

trombolítico son: a) vida media más larga, permitiendo su
administración en “bolus”; b) obtención más rápida de
recanalización grado TIMI-3, y en mayor número de casos; c)
minimización del índice de complicaciones hemorrágicas; y d)
costo razonable. Desde 1996 disponemos de reteplasa en nuestro
país, que cumple con algunas de las premisas anteriores de
excelencia -(a) y (b)-. La dosis recomendada en IAM es la
siguiente:

-RETEPLASA (r-PA): 10 MU en “bolus” y otras 10 MU en

“bolus” transcurridos 30 minutos. Tratamiento coadyuvante:
Aspirina oral (160-325 mg/día) y heparina no fraccionada 5.000
U en “bolus” y 1.000 U/hora i.v. durante 48 horas, ajustando
dosis según resultado del TPTA.

Hasta ahora la máxima atención ha sido dirigida a impacto en la

mortalidad, rapidez y grado de reperfusión y tasa de efectos
adversos de los distintos trombolíticos. Sin embargo, acciones
poco comprendidas de estos fármacos y, sin duda, de importancia
en sus efectos globales son: a) inducción de reoclusión por la
actividad procoagulante en distinta medida de los fármacos
trombolíticos; b) reacciones en el tejido reperfundido e
interacciones locales con neutrófilos activados, liberación de
radicales libres, prostaciclinas y anafilotoxinas; y c) influencia en
factores de dinámica vascular, tales como la viscosidad, a nivel
de microcirculación.

5.2 TROMBOEMBOLISMO PULMONAR:

La terapia trombolítica ha sido recomendada desde los años 80

para el tratamiento del tromboembolismo pulmonar (TEP) agudo
y masivo, aunque esta indicación de la FDA no haya sido
completamente aceptada (73). En EE UU tan sólo un 10% de
pacientes con TEP reciben tratamiento fibrinolítico, mientras que
en Europa este porcentaje es mayor.

Actualmente, con los métodos diagnósticos incruentos a nuestra

disposición -ecocardiografía, Doppler venoso y gammagrafía
V/Q-, se puede prescindir de la arteriografía pulmonar en la
mayoría de los casos (85), por lo que el diagnóstico de la
enfermedad resulta más fácil y con menor riesgo hemorrágico al
reducirse la invasividad, por lo que el tratamiento trombolítico
tiende a generalizarse. También es verdad que no se ha
demostrado reducción de la mortalidad frente a heparina en los
estudios controlados que se han realizado (por otra parte escasos
y con reducido corto número de sus pacientes), por lo que su uso
debe ser individualizado en función de las características del
enfermo y de la experiencia del equipo médico que le atiende en
este tipo de tratamiento.

Sin embargo, el tratamiento trombolítico tiene una serie de

ventajas "probadas" en pacientes con TEP: a) acelera la lisis del
trombo lo que mejora más rápidamente la disfunción del
ventrículo derecho; b) la reperfusión del parénquima pulmonar es
más precoz, conduciendo a menor alteración en la difusión a
largo plazo. Ventajas "posibles" son: a) disminuye las
recurrencias embólicas; b) reduce el desarrollo de hipertensión
pulmonar crónica; y c) preserva la integridad de las válvulas
venosas periféricas con menor incidencia de síndrome
postflebítico. Así, en la actualidad, la indicación más aceptada es
el tratamiento de pacientes con TEP masivo y hemodinámica
inestable, siempre que no exista contraindicación para instaurar
dicho tratamiento; algunos autores en base a su experiencia,
preconizan un uso más amplio de la terapia fibrinolítica (83).

Dosificaciones: La FDA ha aprobado el uso de tres regímenes

trombolíticos para el tratamiento del TEP:

• SK: 250.000 UI en bolus durante 30 min. + 100.000 UI /h

durante 12-24 horas en infusión iv contínua (aprobado en
1977).
• UK: 4.400 UI /kg en bolus durante 10min. + 4.400
UI/kg/h durante 12-24 horas en infusión iv contínua
(aprobado en 1978).
• t-PA: 100 mg en 2 horas en infusión contínua (aprobado
en 1990).

En los tres regímenes, iniciar heparina no fraccionada al término

del trombolítico. Estudios experimentales y clínicos (87) han
sugerido que la administración de t-PA en muy corto tiempo,
podía ser una alternativa más segura e igualmente eficaz que la
infusión en dos horas de t-PA, sobre todo en pacientes en shock.
Sin embargo, los estudios BAPE (Bolus Alteplase Pulmonary
Embolism) (89) y un multicéntrico francés (90) han encontrado
que las complicaciones hemorrágicas severas también ocurrían a
pesar de su administración en "bolus" (0,6 mg/kg en 15 minutos)
(89).

A diferencia de lo que ocurre en pacientes con IAM, los enfermos

que sufren una embolia pulmonar tienen un mayor período
ventana, < 15 días, dentro del cual se ha demostrado que el
tratamiento trombolítico puede ser efectivo (83, 97).

En un estudio aleatorio y controlado de pacientes con TEP

documentado por angiografía pulmonar se objetivó como tanto la
infusión de rt-PA por vía periférica intravenosa como la
administración local (arteria pulmonar) tenían similares tasas de
lisis del trombo, de hemorragia y de inducción de estado lítico
sistémico. Por tanto, la administración local de rt-PA no tiene
ventajas sobre la administración intravenosa periférica (84)

5.3 TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA:

Respecto a la trombosis venosa profunda (TVP) el tratamiento

trombolítico en esta enfermedad tiene una serie de ventajas
"teóricas" con respecto al tratamiento anticoagulante,
particularmente en lo que se refiere a la prevención del síndrome
post-flebítico - lisis del trombo y restauración del flujo
circulatorio venoso con reducción del daño de las válvulas
venosas-, lo cual potencialmente puede disminuir el riesgo de
hipertensión venosa.

En contraposición a lo anterior, no se ha demostrado que el

tratamiento trombolítico disminuya la mortalidad ni las recidivas
de TVP, por lo que el papel de la terapia trombolítica en el
tratamiento de la TVP es controvertido. Muchos estudios han
sido publicados, pero son meramente descriptivos y tan sólo unos
pocos de los que comparan el tratamiento trombolítico con
tratamiento anticoagulante (heparina) son prospectivos,
controlados y aleatorios (nivel I-II).

En la práctica totalidad de los estudios el tratamiento

trombolítico se ha asociado con una reducción significativa en el
tamaño del trombo en un tercio de los casos con más rápida
disminución de los síntomas. En la mayoría de los estudios
realizados con SK la dosis más utilizada ha sido la siguiente:
dosis “bolus” de 250.000 UI y un mantenimiento de 100.000
UI/h en infusión i.v. durante 2-3 días. Recientemente, dosis más
elevadas de SK e infusiones intravenosas de más corta duración
han sido propuestas para el tratamiento de la TVP. Hay varios
estudios descriptivos que administran dosis de 1.500.000 UI
durante 6 horas en infusion i.v. contínua y repiten esta dosis
durante los siguientes cinco días, obteniéndose una lisis completa
del trombo en el 73 % de los pacientes tratados (74).

En 1994, Grimm y colaboradores publicaron un estudio

observacional sobre TVP comparando SK, UK y t-PA (75).
Según sus resultados, el más seguro y efectivo fue el que
empleaba altas dosis de SK durante un menor espacio de tiempo:
250.000 UI en “bolus” seguidas de 1.500.000 UI administradas
i.v. en 6 horas durante los siguientes cuatro días.

Goldhaber et al (77) realizaron un estudio observacional

utilizando una nueva pauta de administración de UK que
consistía en administrar un “bolus” de 1.000.000 UI durante tres
días, acompañado de heparina entre los intervalos de
administración. El estudio incluyó sólo a 25 pacientes y se
evidenció lisis del trombo al finalizar el tratamiento en 13
pacientes (52%) y, en cambio, extensión de la trombosis en otros
tres casos. A la vista de estos resultados, estos autores
concluyeron que este regimen de UK no ofrecía ninguna ventaja
sobre otros regímenes trombolíticos.

Dos estudios aleatorios han comparado t-PA a distintas dosis y

tiempo de administración, utilizando sucesivas flebografías para
verificar la lisis del trombo en repetidas venografías como
criterio de eficacia del tratamiento. El primero fue publicado por
Turpie et al (78), comparando dos regímenes de rt-PA (1º: 0,5
mg/kg durante 4 horas; 2º: 0,5 mg/kg durante 8 horas y repetido
al día siguiente), ambos con infusión de heparina, con otro grupo
de pacientes tratados con placebo y heparina. El total de
pacientes que recibió t-PA fue de 41 (12 la 1ª pauta y 29 la 2ª)
frente a 42 del grupo placebo y heparina. Hubo diferencia en la
lisis de los trombos a favor de los enfermos tratados con t-PA,
pero no entre los distintos regímenes de administración (p=0.11),
y la evolución a síndrome postflebítico se redujo en los enfermos
en los que se obtuvo lisis > 50% del trombo. Sin embargo, sus
resultados son superponibles a los obtenidos en otros estudios
con SK.

Goldhaber et al (79) también realizaron un estudio randomizado

incluyendo a 65 pacientes que presentaban trombosis venosa
profunda: 35 fueron tratados con t-PA (0,05 mg/kg/h durante 24
horas y una dosis máxima de 150 mg.), 17 pacientes recibieron la
misma dosis de rt-PA más una infusión de heparina i.v. y,
finalmente, otros 12 pacientes recibieron tan sólo heparina i.v. La
lisis completa o reducción > 50% del trombo ocurrió en el 20%
de los tratados con t-PA, en el 29% de los tratados con t-PA +
heparina y en ninguno de los tratados solamente con heparina. A
la vista de estos resultados parece no existir diferencias en cuanto
a este regimen de administración de t-PA y los anteriormente
comentados de Turpie con dosis altas en cortos períodos de
tiempo (4 y 8 horas).

Posteriormente, se han realizados otros estudios con la intención

de concretar la dosis óptima de t-PA que produzca un mayor
beneficio clínico con los menores efectos secundarios posibles
(80, 81, 82). En estos estudios se puso de manifiesto correlación
directa entre dosis/duración de la infusión de t-PA y el grado de
lisis del trombo obtenido, pero complicaciones hemorrágicas
ocurrieron aproximadamente en el 50% de los casos y, como era
de esperar, los regímenes con dosis menores e infusiones cortas t-
PA tuvieron menor incidencia.

La recomendación actual, según la literatura, es reservar

trombolisis (SK ó t-PA) para las siguientes situaciones: a)
pacientes en los cuales esté comprometida la viabilidad de la
extremidad (gangrena venosa); b) trombosis masivas con intenso
dolor e inflamación; c) pacientes jóvenes con TVP proximal y
extensión hacia vena ilíaca, preferentemente con menos de 72
horas de evolución.

5.4 ICTUS ISQUÉMICO AGUDO:

La gran mayoría de los ACVA isquémicos, aproximadamente el

80%, son producidos como consecuencia de un proceso oclusivo
aterotrombótico o tromboembólico (98), por lo que en teoría la
recanalización expeditiva de la arteria cerebral ocluida podría
limitar la extensión de la lesión. Históricamente, los
trombolíticos fueron usados a finales de los años 50 para el
tratamiento de ACVA isquémicos y se realizaron numerosos
estudios con reducido número de pacientes sin objetivar ventajas
debido al aumento de complicaciones hemorragias, por lo que
dejaron de usarse. Sin embargo, estudios clínicos y
experimentales, empleando controles angiográficos, demostraron
que la recanalización de oclusiones agudas en el territorio
carotídeo y vertebrobasilar pueden ser obtenidas con trombolisis,
sobre todo cuando se administra en infusión intra-arterial y
dentro de las tres primeras horas del ACVA (98).

Una revisión de los estudios clínicos publicados hasta 1992 y

realizada por Wardlaw et al (92) concluyó con que eran
necesarios estudios clínicos controlados y con un amplio número
de enfermos antes de afirmar que la terapia trombolítica debía ser
recomendada para el tratamiento de ACVAs isquémicos e,
igualmente, Del Zoppo et al (92) concretaron que era importante
definir el grupo de pacientes que se beneficiaría de esta terapia,
así como el mejor fármaco y su dosis óptima con menores efectos
secundarios.

En los últimos años se han publicado cinco ensayos clínicos

-prospectivos, controlados y aleatorios- con resultados
controvertidos. Tres de ellos se realizaron con SK - MAST-E
(99), ASK (100) y MAST-I (101)- empleando dosis similares a
las usadas en IAM, con aspirina y/o heparina concomitantemente
y en enfermos, la mayoría, con más de tres horas de evolución
del ictus. Los tres estudios se suspendieron antes de su
finalización debido a la alta incidencia de mortalidad ( tres veces
más que en el grupo placebo) y hemorragia intracraneal ( seis
veces más que con placebo) que presentaron los enfermos
tratados, dando al traste con la utilización de SK en ACVA
isquémico.

Los dos estudios restantes -ECASS (102) y NINDS (103) fueron

realizados con t-PA y sin diagnóstico por angiografía. En el
ECASS se reclutaron 511 pacientes dentro de las 6 horas del
comienzo del ictus y con estudio de TAC pre-tratamiento; la
mortalidad y evolución a hemorragia cerebral (19,4 %) fue más
común en los tratados con t-PA (1,1 mg/kg en 60 minutos),
especialmente en los pacientes con signos de infarto cerebral en
la TAC de ingreso.

El estudio NINDS (103), con un diseño en dos fases, seleccionó

pacientes con menos de tres horas de evolución del ACVA,
excluyendo aquellos pacientes con un déficit neurológico leve o
con rápida recuperación neurológica. La dosis de t-PA utilizada
fue de 0,9 mg/kg hasta una dosis total no superior a 90 mg,
administrándose el 10% en forma de “bolus” y el resto en un
período de 90 minutos, no se administraron antiagregantes ni
heparina en las primeras 24 horas y se monitorizó de manera
exhaustiva la tensión arterial. En una primera fase se trató de
valorar la respuesta inicial al tratamiento en 291 pacientes y, en
una segunda fase, se valoró la evolución de otros 333 pacientes a
tres meses con tres escalas de evaluación neurológica. Los
resultados no encontraron diferencias significativas en cuanto a
mortalidad a las 24 horas ni a los tres meses con el grupo
placebo, aunque sí se registró una completa recuperación
neurológica en el primer día del 16,8 % en el grupo de los
pacientes tratados con t-PA. En la valoración a los tres meses,
presentó una recuperación completa del déficit neurológico el
20% de los pacientes con placebo frente al 31% de los que
recibieron t-PA, y pudieron desarrollar vida independiente el 38%
del grupo placebo y el 50% del grupo de t-PA. La incidencia de
hemorragia intracraneal fue mayor en el grupo tratado con t-PA
(6,4 %), pero de menor cuantía que la registrada en el estudio
ECASS (19,4 %), sin duda debido al tratamiento más precoz, a
las menores dosis de trombolítico, no utilización de
antiagregantes y a la monitorización cuidadosa de la tensión
arterial.
En la actualidad se admite que la trombolisis es parte principal
del tratamiento de emergencia de la mayoría de los pacientes con
ictus isquémico, y que se dispone de un fármaco (t-PA) que
consigue notoriamente mejorar el pronóstico y recuperación de
estos enfermos (104). Básicamente, los criterios de inclusión de
canditados a trombolisis son los utilizados en el estudio NINDS:
a) edad entre 18 y 80 años; b) clínica de ictus isquémico con
déficit neurológico significativo; c) tiempo de comienzo < 180
minutos; d) TAC sin contraste que confirme ACVA isquémico; y
e) ausencia de contraindicación de tratamiento trombolítico.

Algunos autores han recomendado realizar pruebas diagnósticas

vasculares mínimamente invasivas - ecografía-Doppler
transcraneal y del cuello, angiografía con TAC o RNM -
previamente a la trombolisis, a fin de excluir patologías no
obstructivas (por ej.: disección arterial), o con clínica
aparentemente similar al ictus (migraña complicada, trastornos
funcionales, convulsiones, etc) o por material no trombótico
(cristales de colesterol, fragmentos de mixoma o de
calcificaciones, etc) y con ello, aumentar la seguridad y
especificidad del tratamiento (105).

Sin embargo, la actitud más unánime repite la historia de la

trombolisis en el IAM: tratar de evitar pérdidas de tiempo y no
restringir este tratamiento a centros con alta tecnología. De esta
forma, lo más prioritario es realizar un gran esfuerzo educacional
a fin de generar un cambio radical en los hábitos de manejo,
hasta ahora más bien pasivos, de estos enfermos a nivel de
equipos de emergencia 061, áreas de urgencias, de neurología y
de cuidados intensivos, que conduzca a un acceso hospitalario
precoz, con prioridad para realizar TAC y con facilidad de
ingreso en las UCIs. Con este propósito la SAMIUC ha formado
un grupo multidisciplinario de estudio de esta patología (grupo
EVASCAN), cuyo primer objetivo ha sido tratar de conocer la
magnitud del problema en nuestra comunidad mediante la
creación de un registro de enfermedad cerebro-vascular aguda en
los servicios de cuidados críticos y urgencias.

5.5 OCLUSIÓN AGUDA DE ARTERIA PERIFÉRICA:

La oferta terapeútica en oclusiones agudas de las extremidades

incluye desde cirugía (trombectomía o by-pass), embolectomía
con catéter con Fogarty, anticoagulación únicamente, a
tratamiento trombolítico. Las ventajas de este último al disolver
el trombo y restaurar con rapidez el flujo sanguíneo son
indudables para evitar la amputación del miembro afecto, a pesar
de precisar con frecuencia ser complementada en lesiones
residuales con procedimientos intervencionistas endovasculares o
mínimamente invasivos. Sin embargo, existen pocos estudios
aleatorios y prospectivos sobre tratamiento trombolítico en
arteriopatía periférica aguda. Un estudio prospectivo publicado
en 1994 -STILE - con aleatorización, trombolisis (t-PA ó UK)
frente a cirugía, en 393 pacientes con oclusión arterial
tromboembólica de las extremidades, fue interrumpido
prematuramente por ineficacia y alta incidencia de hemorragia en
el grupo asignado a trombolisis (106). Así, su utilización se ha
contemplado únicamente en los casos en los que el riesgo
quirúrgico era muy elevado o en enfermos con embolismos muy
distales y, por tanto, inaccesibles a la embolectomía.

Un estudio - TOPAS- (107) muy reciente ha devuelto actualidad

a este tratamiento y perfilado sus indicaciones. Multicéntrico y
prospectivo, con participación de 113 hospitales europeos y
americanos, reunió un total de 548 pacientes con oclusión arterial
tromboembólica de < 14 días de evolución, que fueron
aleatorizados a cirugía vascular o trombolisis de inicio. El agente
trombolítico usado fue UK recombinante administrado a través
de catéter intra-arterial lo más cerca posible de la obstrucción de
la siguiente forma: 4.000 UI/minuto durante las primeras cuatro
horas y, a continuación, 2.000 UI/minuto durante un máximo de
48 horas. Se administró concomitantemente heparina, pero sin
“bolus” inicial y a bajas dosis. Si se confirmaba la resolución de
la obstrucción con arteriografía, se paraba la infusión y se
procedía a realizar angioplastia o cirugía, si era necesario, en las
lesiones residuales. Hubo recanalización en el 80 % de los casos
con UK y disolución completa del trombo en el 68 %. No hubo
diferencias significativas en la mortalidad y/o necesidad de
amputación a los seis meses y al año del episodio (74,8% de los
pacientes con UK y 69,9% con cirugía con buena evolución).
Hemorragia mayor ocurrió en el 12,5% del grupo de UK y en el
5,5% del grupo de cirugía inicial; cuatro pacientes con UK
sufrieron hemorragia cerebral. Los autores concluyeron que la
administración de UK recombinante intra-arterial reduce la
necesidad de cirugía mayor sin un aumento en el riesgo de
amputación o muerte.

Una publicación (108) derivada del anterior estudio, identifica

mediante análisis multivariable a la extensión del trombo como
factor predictivo del resultado con uno u otro tratamiento, de tal
forma, que obstrucciones provocadas por trombos grandes (> 30
cm de longitud) evolucionan, según este estudio, mejor con
trombolisis que con cirugía (ausencia de amputación o
mortalidad al año: 69% con trombolisis frente a 61% con
cirugía). Pero en extremidades con alguna de estas características
- dolor en reposo, livideces o cianosis-, la evolución en cuanto a
mortalidad o amputación fue desfavorable, independientemente
del tratamiento efectuado.

5.6 MISCELÁNEA:

En esta parte se exponen varias patologías en las que han sido

utilizados fármacos tromholíticos, si bien, dado que la mayoría
de los estudios clínicos, aunque numerosos, han sido
observacionales, de series cortas de casos recogidos de forma
retrospectiva o de casos anecdóticos (estudios me: “mi
experiencia”), el grado de recomendación de uso es, hoy en día,
reservado.

5.6.1 Trombosis prótesis valvular:

La mayoría de las obstrucciones de una prótesis cardíaca se

deben a trombosis, frecuentemente por inadecuada
anticoagulación, junto con un componente de oclusión por
crecimiento excesivo de tejido fibrótico. El trombolítico sólo
puede resolver la obstrucción debida al trombo y, por ello, la
cirugía bajo CEC es, aparentemente, más resolutiva. Los autores
han utilizado generalmente t-PA o SK con duración variable, e
incluso UK a bajas dosis (110), guiándose por recomendaciones
de consensos (111), tales como reciente comienzo de la
obstrucción, confirmación con ecocardiografía-Doppler,
dificultades en la accesibilidad a un servicio de cirugía cardíaca o
en pacientes clase funcional III-IV (NYHA) con alto riesgo
quirúrgico. La intervención, en cambio, es de elección en
pacientes clase I-II (NYHA), con facilidades de cirugía,
visualización de trombos móviles y cuando la trombolisis haya
sido ineficaz. Llamativamente, en las series con mayor número
de casos, la restauración de la función de la prótesis con
trombolisis se consigue en un alto porcentaje de casos (60-89%)
(109, 110, 111, 112, 113) y la mortalidad ocurre
aproximadamente en un 10% por complicaciones hemorrágicas o
embólicas. Recientemente, el hospital de la Santa Creu i St Pau
ha publicado los resultados de trombolisis en 19 pacientes
consecutivos con 22 episodios de trombosis valvular, usando
1.500.000 UI de SK o 100 mg de t-PA, ambos en 90 minutos,
consiguiendo resolución en el 82 %, que fue inmediata y
completa en el 59 % de los casos. Tres de diez pacientes con
evidencia ecográfica (TE) de trombos auriculares sufrieron
embolismo periférico durante la trombolisis, lo que implica
plantear cirugía de elección en estos casos (109).
5.6.2 Hemorragia intraventricular:

El pésimo pronóstico de esta patología ha promovido el uso de

diferentes medidas, principalmente dirigidas a la evacuación de
la sangre y al control de la PIC. La introducción local de un
agente trombolítico a través de un catéter intraventricular
provocaría la lisis de los coágulos. favoreciendo el drenaje y,
consecuentemente, disminuiría la PIC; de la misma manera,
disolvería posibles coágulos situados en el III y IV ventrículos, lo
que evitaría la evolución a hidrocefalia hipertensiva
posthemorrágica (114). Las publicaciones son de casos aislados,
tanto en neonatos (115) como en adultos (116). La indicación
propuesta en el primer caso es el desarrollo de ventriculomegalia
progresiva post-hemorragia intraventricular detectada con
ecografía y la dosis usada fue de 20.000 UI/día de SK durante 4
días a un ritmo de 0,5 cc/hora (115). En adultos han sido usados
t-PA, SK y, sobre todo, UK con la siguiente dosificación: 10.000
UI cada 12 horas, manteniendo pinzado el drenaje tras su
administración durante 45-90 minutos, y esta dosis se puede
repetir hasta el total aclarado del LCR; en la publicación
consultada de la UCI del hospital Ntra. Sra. de Aránzazu de San
Sebastián, durante 12 días en un caso y cinco en el otro; en
ambos casos se consigue una recuperación neurológica casi
completa (116).

5.6.3 Trombosis secundaria a implante de marcapaso

definitivo:

Tan precozmente como en la primera semana del implante se

inicia un encapsulamiento del o de los electrocatéteres por el
endotelio y crecimiento de tejido fibroso, incorporándose éstos a
la íntima de la vena, predominantemente en la unión cava
superior-aurícula donde, por la curvadura del electrocatéter,
existe un estrecho contacto con la pared de la vena,
produciéndose a este nivel lesión e inflamación del endotelio.
Esta reacción, que es habitual con casi todos los electrocatéteres,
puede evolucionar a trombosis venosa comprometiendo a las
venas cava superior, subclavia, axilar e innoninada, dependiendo
la aparición de síntomas de su agudeza, extensión, grado de
obstrucción y localización.

La incidencia de trombosis venosa asintomática asociada a

marcapaso definitivo ha sido establecida en el 31-50 % de los
casos, cursando únicamente un 3 % de los implantes con clínica
de oclusión venosa (117). La trombosis es más frecuente con
marcapaso doble cámara con dos electrodos y la aparición de
clínica de oclusión, principalmente, edema en el miembro
superior, suele ser en los tres primeros meses del implante,
entendiéndose que el desarrollo progresivo de una extensa y
eficaz circulación colateral evita la interrupción del drenaje
venoso del miembro ipsilateral. El problema es común a los
desfibriladores transvenosos y también a los reservorios
subcutáneos utilizados para quimioterapia.

El tratamiento convencional, que incluye elevación del brazo

afecto, infusión de heparina i.v. o administración de heparina de
bajo peso molecular a dosis altas (por ej: enoxaparina, 1 mg/kg
cada 12 horas, s.c., durante 7-15 días), consigue la remisión de la
mayoría de las trombosis sintomáticas, debiendo valorarse
continuar con anticoagulación oral durante 2-3 meses. El estudio
flebográfico, con contraste yodado o con isótopo TC99m,
seguido de trombolisis, habitualmente se restringen a
empeoramiento de la clínica o aparición de recidivas.

Sin embargo, el hecho de trombolisis más eficaz cuanto más

precozmente se aplique, ha llevado a plantear esta opción
terapeútica al inicio de la clínica, sobre todo cuando ésta es
aparatosa (cianosis, síndrome de vena cava superior, etc). El
trombolítico más utilizado es el t-PA a dosis de 100 mg en 2
horas, por vía sistémica (118). Un procedimiento de angioplastia
y/o colocación de stent deben valorarse ante un síndrome de vena
cava superior cuando existen lesiones obstructivas localizadas en
vena cava, innominada o tronco braquiocefálico, así como
alternativa a la trombolisis en casos de contraindicación de ésta,
o ante su ineficacia o recanalización incompleta con lesiones
residuales (119).

5.6.4 Derrame pleural multiloculado:

La instilación intrapleural de un trombolítico ha sido utilizada

desde hace más de 20 años para conseguir el desbridamiento de
hemotórax y empiemas loculados. La eficacia de una
toracocentesis mejora enormemente con la introducción del tubo
de drenaje guiada con ecografía, TAC o fluoroscopia, y con la
administración de un agente trombolítico intracavitario si existe
drenaje incompleto por organización de la colección y/o
obstrucción del tubo por coágulos.

La serie más extensa ha sido publicada por Moulton et al (120)

enrolando a 118 pacientes con derrame pleural complicado (no
resueltos de forma conservadora y, por tanto, candidatos a
drenaje) de los cuales el 67 % fueron empiemas. La decisión de
usar de forma coadjuvante instilación de UK se tomó tras
constatar una evacuación incompleta de la colección tras 48
horas de toracocentesis con catéter de drenaje (12F-16F) bien
situado y aspiración cerrada a -20 cm H2O. Se administró
trombolítico en 98 casos (83 %) de la siguiente forma: 250.000
UI de UK se disolvieron en 250 ml ó 100 ml de salino 0,9%, con
una concentración final de 1.000 UI/ml ó 2.500 UI/ml,
respectivamente. Se administraron por el catéter entre 20 y 250
ml según el tamaño de la cavidad, clampándose el catéter durante
1-4 horas durante las cuales se movilizaba al paciente a fin de
facilitar la distribución y mezcla del trombolítico coin el líquido
pleural. La instilación se realizó de una a cuatro veces al día,
hasta que el drenaje de la colección fue completo. Con este
procedimiento resolvieron el 94 % de los casos, el tiempo medio
de permanencia del drenaje fue de 6,3 días y la dosis media de
UK utilizada por caso de 466.000 UI. Y lo más importante, no
hubo complicaciones. Este protocolo puede también utilizarse en
el drenaje de colecciones o abscesos intra-abdominales.