Factores adquiridos
CÁNCER DE ESTÓMAGO
M. Arroyo Yustos, T. de Portugal Fernández del Rivero,
F. Navarro Expósito y M. Álvavez-Mon Soto
Servicio de Enfermedades del Sistema Inmune y Oncología. Departamento de Medicina.
Universidad de Alcalá. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid.
Concepto
El cáncer de estómago sigue siendo una
de las neoplasias más frecuentes en la ac-
tualidad, constituyendo la octava causa de
mortalidad por cáncer en los países occi-
dentales. Es un tumor poco frecuente por
debajo de los 30 años, y tiene su máxima
incidencia entre la quinta y la sexta dé-
cada de la vida. Su incidencia ha dismi-
nuido en los últimos años, lo que se ha
puesto en relación con el cambio en los
hábitos dietéticos y en la conservación de
los alimentos. Sin embargo, se ha obser-
vado un incremento en la incidencia de
tumores con peor pronóstico como son los
carcinomas de células en anillo de sello y
los tumores de localización cardial o unión
esofagogástrica. En lo relacionado con la
prevalencia existe gran variabilidad según
las distintas áreas. Así, constituye la pri-
mera causa de mortalidad por cáncer en
Japón. En España existe un riesgo medio,
con mayor prevalencia en las provincias
de Burgos y Soria1,2.
El tratamiento fundamental del cáncer gás-
trico es la cirugía, ya que es el único cu-
rativo, pero incluso en los pacientes so-
metidos a cirugía óptima la enfermedad
recurre en el 80% de los pacientes. La su-
pervivencia a 5 años en Estados Unidos y
en la mayoría de los países occidentales
es del 5%-15%, a diferencia de Japón don-
de la enfermedad se diagnostica en esta-
dios precoces y las cifras de superviven-
cia a 5 años están en torno al 50%. La
quimioterapia en la enfermedad avanza-
da tiene un carácter paliativo y consigue
respuestas en torno al 40%, que se tra-
ducen en un aumento de supervivencia
con mejoría en la calidad de vida de los
pacientes. Frente a esto, la utilidad de la
quimioterapia adyuvante está muy discu-
tida, con gran diversidad de resultados en
Medicine 2001; 8(59): 3151-3158
los diferentes trabajos publicados en Oc-
cidente y Japón3.
Clasificación
El adenocarcinoma de estómago constitu-
ye el 95% de todas las neoplasias gástri-
cas. Hay diversas clasificaciones que se
basan en una correlación clínico-patológi-
ca entre las que destacan:
1. La clasificación de Borrmann (1926) di-
vide los tumores gástricos en 5 tipos se-
gún su aspecto macroscópico: a) polipoi-
deo o fungoso, b) ulcerado no infiltrado,
c) úlcero-infiltrante, d) infiltrativo difuso o
escirro o linitis plástica de Brinton y e) le-
siones inclasificables según los criterios
anteriores.
2. La clasificación de Lauren (1965) se basa
en características histológicas y es la más
utilizada: intestinal frente a difuso. El tipo
intestinal o clásico se caracteriza por ser
un tumor bien diferenciado que tiende a
formar estructuras glandulares. Suele loca-
lizarse en antro, tiene mayor relación con
la dieta y Helicobacter pylori, y se origina
en lesiones precancerosas, como la atrofia
gástrica o la metaplasia intestinal. Es más
frecuente en hombres y ancianos. Es el tipo
histológico predominante en zonas donde
el cáncer de estómago es epidémico. El tipo
difuso es un tumor indiferenciado que tien-
de a diseminarse por la submucosa y me-
tastatizar precozmente. Se localiza en fun-
dus y cardias. Es más frecuente en mujeres
y jóvenes. Suelen ser tumores infiltrantes
con el mal pronóstico que esto conlleva. Es
el tipo histológico predominante en áreas
endémicas. Tiene mayor incidencia fami-
liar, siendo diagnosticado con mayor fre-
cuencia en personas con grupo sanguíneo
A (tabla 1).
Factores etiopatogénicos
Son diversos los factores relacionados con
la patogenia del cáncer de estómago, y en-
tre ellos destacan las siguientes:
1. Dietéticos: ingesta de alimentos conser-
vados en salazón, ahumados, productos
con alto contenido en nitratos o dieta po-
bre en frutas y verduras frescas.
2. Ocupacionales: trabajadores del caucho
o mineros del carbón.
3. Otros factores: tabaco, infección por H.
pylori, virus de Epstein-Barr, radiaciones
y antecedentes de cirugía gástrica por pa-
tología benigna. En relación con H. pylo-
ri, recientemente se ha observado que no
todas las cepas de esta bacteria poseen el
mismo potencial carcinógeno, y que las
cepas que poseen el gen que codifica la
proteína cagA son las de mayor potencia-
lidad carcinogénica.
Factores genéticos
Grupo sanguíneo A, anemia perniciosa,
historia familiar, síndromes hereditarios
no polipósicos de cáncer de colon y sín-
drome de Li-Fraumeni.
Lesiones preneoplásicas
Gastritis crónica atrófica, pólipos adeno-
matosos, metaplasia intestinal y enfer-
medad de Menetrier.
La mayor incidencia de los tumores de la
unión esofagogástrica se ha relacionado
con la obesidad, el abuso del tabaco y
el reflujo gastroesofágico. Por otro lado, el
consumo de ácido acetil-salicílico (AAS)
y de fármacos antiinflamatorios no este-
roideos se ha asociado con un riesgo me-
nor de estos tumores4.
Manifestaciones clínicas
Los síntomas del cáncer de estómago
en los estadios iniciales de la enfermedad
TABLA 1
Clasificación de Lauren
Tipo intestinal Tipo difuso
Diferenciado Indiferenciado
Diseminación hematógena Peritoneal
Antro Fundus-Cardias
Dieta-H. pylori Grupo sanguíneo A
Lesiones precancerosas No relación con lesiones
premalignas
Hombres-Ancianos Mujeres-Jóvenes
Áreas epidérmicas Áreas endémicas
3151
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
son inespecíficos e indistinguibles de afec-
ciones no neoplásicas, como el reflujo gas-
troesofágico, úlcera péptica o gastritis. Por
ello, el diagnóstico suele hacerse en esta-
dios avanzados y sólo es posible realizar
un tratamiento quirúrgico con intención
radical y curativa en un bajo porcentaje
de enfermos.
Los síntomas habituales son epigastralgia,
náuseas, vómitos, pirosis, regurgitación,
dispepsia, saciedad precoz y/o síntomas
constitucionales (astenia, anorexia, pérdi-
da ponderal). No es causa frecuente de
sangrado significativo, pero hasta 10%-
15% presentan hemorragia digestiva alta
al diagnóstico. También es posible su diag-
nóstico durante el estudio de anemia fe-
rropénica, por sangrado inaparente. Cier-
tos síntomas sugieren una localización
concreta: disfagia en tumores de la unión
gastro-esofágica o vómitos persistentes en
los situados en la región antro-pilórica.
En muchos enfermos se realiza el diag-
nóstico cuando presentan síntomas de
enfermedad avanzada: masa palpable, as-
citis, ictericia, fístula gastrocólica u obs-
trucción de transverso o a otros niveles,
masa ovárica sintomática (tumor de Kru-
kenberg) o implante en pelvis con afecta-
ción perirrectal (signo de Blumer), dolor
por infiltración pancreática, sintomas de
metástasis a distancia (pulmonares, etc.).
Al diagnóstico es raro que el enfermo
presente disnea secundaria a linfangitis
carcinomatosa pulmonar o que la enfer-
medad aparezca con un síndrome para-
neoplásico como la tromboflebitis migra-
toria o de Trousseau, acantosis nigricans
y otros síndromes cutáneos (dermatomio-
sitis, eritema uncinado, pénfigo, psoriasi-
formes).
Historia natural
El cáncer gástrico se extiende por inva-
sión local, diseminación linfática o hema-
tógena. La extensión local se produce por:
a) afectación de la serosa gástrica, lo que
conlleva mayor riesgo de diseminación pe-
ritoneal y de invasión de estructuras ad-
yacentes; b) invasión linfática. En su cre-
cimiento intramural radial invade el
esófago y el duodeno, y tras alcanzar la
serosa puede afectar estructuras adya-
centes como el omento, bazo, glándula
adrenal izquierda, diafragma, lóbulo he-
pático izquierdo, páncreas o colon. Los
ganglios linfáticos están afectados al diag-
3152
nóstico en el 50%-60% de los pacientes.
La diseminación linfática sólo es posible
cuando el tumor ha atravesado la mem-
brana basal y pasa a la submucosa, ya que
en la mucosa gástrica no hay vasos linfá-
ticos. Existe una clara relación entre la
profundidad de invasión del tumor pri-
mario (T) y la existencia de metástasis en
los ganglios linfáticos (N). Se afectan fun-
damentalmente los locorregionales aun-
que también pueden afectarse ganglios a
distancia: ganglio supraclavicular izquier-
do o de Virchow, ganglio axilar izquierdo
o de Irish y subcutáneo periumbilicales,
vía ligamento falciforme-nódulo de la her-
mana M.ª José. Se ha observado que los
tumores de la unión esofagogástrica tie-
nen mayor incidencia de metastatizar en
los ganglios linfáticos. La diseminación a
distancia vía sanguínea es más probable
en tumores localmente avanzados. El hí-
gado es la víscera que se afecta en primer
lugar, seguido por el pulmón. Otras loca-
lizaciones metastásicas son la pleura, el
hueso, las glándulas suprarrenales y el sis-
tema nervioso central.
Diagnóstico. Estudio
de extensión
La gastroscopia es la exploración de elec-
ción para el diagnóstico y estadificación
de las neoplasias de estómago. Esta téc-
nica nos facilita la confirmación histológi-
ca de malignidad y además nos informa
sobre la localización, tamaño, morfología
y extensión proximal y distal del tumor.
Tras el diagnóstico de carcinoma de estó-
mago se realizarán diversas exploraciones
para estadificar clínicamente la enferme-
dad: a) hemograma, bioquímica renal y
hepática y determinación de marcadores
tumorales (CEA y CA 19.9), b) radiografía
de tórax; c) tomografía axial computariza-
da (TAC): útil en la detección de enfer-
medad a distancia pero con sensibilidad y
especificidad limitada en el estudio de ex-
tensión del tumor primario y el diagnós-
tico de invasión ganglionar. Se ha obser-
vado que más del 50% de los enfermos
son infraestadificados en función de los
hallazgos de la TAC5.
Otras exploraciones complementarias no
incluidas por todos los autores dentro del
estudio preoperatorio básico son: a) eco-
grafía endoscópica. Es el mejor procedi-
miento no quirúrgico para conocer la
extensión local del tumor y la afectación
ganglionar locorregional; indicada en
protocolos de quimioterapia neoadyuvan-
te. b) Laparoscopia preoperatoria: diag-
nostica un 23% de casos con disemina-
ción peritoneal no detectados con otras
técnicas de imagen.
Respecto a tomografía por emisión de po-
sitrones (PET), la información disponible
en el cáncer gástrico es limitada y se con-
sidera actualmente investigacional.
Factores pronósticos
Se denominan factores pronósticos a aque-
llos datos clínicos, patológicos y biológi-
cos, que nos ayudan a conocer la historia
natural de una enfermedad, y así planifi-
car mejor el tratamiento en cada caso.
Los principales factores pronósticos en el
cáncer gástrico son los relacionados con
el tumor, especialmente el grado de pe-
netración en la pared (T) y la invasión gan-
glionar (N). La relación entre T y la su-
pervivencia está bien definida, siendo la
supervivencia a 5 años inferior al 50%
cuando existe afectación de la serosa (T3).
En pacientes con metástasis ganglionares
se ha observado que la supervivencia des-
ciende significativamente si el número de
ganglios invadidos es superior a 46. Otros
factores pronósticos dependientes del tu-
mor son el grado histológico, la presencia
de células en anillo de sello, el tipo tu-
moral (mejor el intestinal), el aspecto ma-
croscópico (peor los infiltrantes) y la lo-
calización (peor los de tercio superior).
En relación con el paciente, los más im-
portantes son el estado general-escala de
Karnofsky-y la pérdida de peso, obser-
vándose una supervivencia más corta en
aquellos pacientes con pérdida ponderal
superior a un 10% de la masa corporal.
En cuanto a los factores biológicos, la aneu-
ploidía se asocia con tumores localmente
avanzados y menor supervivencia. Otro
factor de mal pronóstico es la sobreex-
presión del oncogén Her2/neu.
Estadiaje
Las neoplasias gástricas se pueden clasifi-
car siguiendo la clasificación TNM (más
utilizada en Occidente) de la UICC (Inter-
national Union Against Cancer) / AJCC (Ame-
rican Joint Commitee on Cancer) o según
el sistema de clasificación propuesto por
la Sociedad Japonesa de Investigación so-

bre el Cáncer Gástrico (Japanese Society
Research for Gastric Cancer-JSRGC). Esta
segunda clasificación incluye hallazgos pre-
operatorios, estadio clínico, hallazgos clí-
nico-patológicos, concepto de “curabili-
dad” quirúrgica y clasificación histológica7.
La clasificación TNM estadifica los pa-
cientes en diferentes subgrupos pronósti-
cos a partir de la evaluación histológica de
la pieza de gastrectomía. En la actualidad
se aplica la nueva clasificación patológica
aprobada en Seul en 1997, en la que para
clasificar el apartado pN –estadificación
patológica ganglionar– es preciso que el
número de ganglios resecados sea igual o
superior a 156 (tablas 2, 3 y 4).
Actitudes terapéuticas
El tratamiento del cáncer gástrico en los
tumores resecables continúa siendo fun-
damentalmente quirúrgico. Durante los
últimos 20 años no se ha avanzado en el
pronóstico de estos pacientes, y la su-
pervivencia a los 5 años tras una cirugía
“curativa” continúa siendo del 25%8. El
elevado índice de recaídas locorregiona-
les y metástasis a distancia después del
tratamiento quirúrgico muestra la nece-
sidad de un control locorregional más efi-
caz de la enfermedad y de un tratamiento
sistémíco adyuvante. El papel de la ra-
dioterapia es pequeño, aunque parece
que su administración intraoperatoria
puede disminuir las recaídas locales. La
quimioterapia se utiliza fundamental-
mente con finalidad paliativa en la en-
fermedad avanzada.
Tratamiento quirúrgico
El concepto “cirugía curativa” consiste en
la resección del tumor con márgenes de
seguridad suficientes, la disección de los
TABLA 2
Clasificación TNM (UICC 1997)
del cáncer gástrico
Tumor primario (T)
Tx No se puede evaluar el tumor primario
To No evidencia de tumor primario
Tis No invasión de lámina propia
T1 Invasión de lámina propia o submucosa
T2 Invasión de muscularis propia o subserosa
T3 Tumor penetra la serosa
T4 Invasión de estructuras adyacentes
CÁNCER DE ESTÓMAGO
TABLA 3 D2. El punto de discusión es si la linfa-
Clasificación TNM (UICC 1997) denectomía D2 mejora o no la supervi-
del cáncer gástrico
vencia9. Los grupos de trabajo japoneses
Tumor primario (N) han publicado resultados superiores con
Nx No se puede evaluar los ganglios regionales mínima morbimortalidad con este tipo de
To Ausencia de ganglios regionales afectos cirugía. Los mismos autores han ob-
servado que pacientes con metástasis
N1 Metástasis en 1 a 6 ganglios regionales
peritoneales, afectación N3-N4 o tumo-
N2 Metástasis en 7 a 15 ganglios regionales
res difusos, no se benefician de la lin-
N4 Metástasis en más de 15 ganglios regionales fadenectomía ampliada D2. Además han
Los ganglios regionales son los ganglios perigástricos de las curvadu- demostrado que la linfadenectomía no se
ras menor y mayor, los de las arterias gástrica izquierda, hepática
común, esplénica y celíaca, y los ganglios hepatoduodenales. La afec-
puede basar en la apariencia macroscó-
tación de otros ganglios intraabdominales como los retropancreáti- pica los ganglios porque el 30% de las
cos, mesentéricos y paraaórticos se clasifican como metástasis a dis-
tancia.
metástasis ocurre en ganglios que miden
menos de 3 mm.
En el cáncer gástrico precoz (limitado a
TABLA 4 mucosa o submucosa) hay estudios pros-
Clasificación por estadios del cáncer gástrico pectivos de resección endoscópica en los
(UICC 1997) del cáncer gástrico que se sugiere que la linfadenectomía no
es precisa en casos seleccionados como
Estadio 0 Tis N0 M0
serían tumores de tamaño inferior a 1,5
Estadio Ia T1 N0 M0
cm, Borrmann tipo I y aquellos confina-
Ib T1 N1 M0
T2 N0 M0 dos a la mucosa.
Estadio II T1 N2 M0 En el cáncer gástrico avanzado hay 4 es-
T2 N1 M0 tudios prospectivos randomizados pu-
T3 N0 M0
blicados –Sudáfrica, Hong Kong, Reino
Estadio IIIa T2 N2 M0 Unido e Italia– en los que no se ha de-
T3 N1 M0
T4 N0 M0 mostrado beneficio en la supervivencia y
IIIb T3 N2 M0 sí se ha visto mayor morbimortalidad con
Estadio IV T4 N1-2-3 M0 este tratamiento10. Hay que decir que en
T1-2-3 N3 M0
Cualquier T Cualquier N M1
estos trabajos la linfadenectomía D2 in-
cluía la pancreatectomía distal y la esple-
nectomía con las consiguientes complica-
ciones perioperatorias. Otra crítica a los 2
ganglios a los que drena el tumor según primeros estudios es el bajo número de
su localización y, si es preciso, la extirpa- pacientes incluidos lo que hace que no
ción de los órganos vecinos afectos. Ac- se puedan obtener conclusiones estadísti-
tualmente, hay varios puntos de discusión camente significativas.
que están siendo analizados en ensayos
prospectivos randomizados fase III: a) pa-
Tipo de gastrectomía
pel de la linfadenectomía ampliada, b) gas-
trectomía total versus subtotal, y c) utili- En los tumores distales no existen datos
dad de la esplenectomía profiláctica. en la actualidad que sustenten la gastrec-
tomía total como opción inicial en aque-
llos pacientes en los que se pueda obte-
Tipo de linfadenectomía
ner márgenes suficientes (4 cm en tipo
La disección linfática en el tratamiento del intestinal y 8 cm en difuso). Hay publica-
cáncer gástrico se basa en el conocimien- dos 3 ensayos randomizados –uno fran-
to del drenaje ganglionar en función de la cés, otro italiano y otro de Hong Kong–
localización del tumor primario y del be- en los que no se evidencia diferencia en
neficio derivado de su resección. La JSRGC la supervivencia a 5 años. Además otros
ha descrito 16 grupos ganglionares, que autores han publicado mayor mortalidad
se agrupan en cuatro niveles según la lo- operatoria (del 4% al 18%), en relación
calización del primario (N1 a N4)7 (tablas sobre todo con la dehiscencia de la anas-
5 y 6) tomosis, y peores resultados funcionales.
En Japón se considera que una cirugía En estos casos se recomienda realizar una
completa en el cáncer gástrico ha de in- gastrectomía subtotal distal, denominada
cluir como mínimo la resección de los ni- tres cuartos, parcial o subtotal. En los tu-
veles N1 y N2-linfadenectomía ampliada mores localizados en el tercio superior se
3153
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)

TABLA 5 tirpado, ya que este tratamiento mejora la Concepto de quimioterapia adyuvante

Grupos ganglionares perigástricos calidad de vida al evitar complicaciones
Se denomina quimioterapia adyuvante
1 Paracardiales derechos obstructivas y hemorrágicas. En enfermos
(QtA) a aquella que se administra después
2 Paracardiales izquierdos con tumores de cardias con alto riesgo qui-
del tratamiento locorregional de un tumor
rúrgico se valorará la posibilidad de im-
3 A lo largo de la curvadura menor con cirugía y/o radioterapia. Los objeti-
plantar prótesis autoexpandibles.
4 A lo largo de la curvadura mayor vos de este tratamiento son evitar la apa-
4s o grupo izquierdo arteria gastroepiploica rición de metástasis a distancia, retrasar la
izquierda y vasos breves recidiva local y mejorar la supervivencia a
4d o grupo derecho arteria gastroepiploica Tratamiento adyuvante largo plazo. La QtA ha demostrado ser útil
derecha
El cáncer gástrico supone un problema en algunas neoplasias como es el caso del
5 Suprapilóricos
importante a nivel mundial, ya que entre cáncer de mama. Está indicada en aquellos
6 Infrapilóricos
el 50% y el 90% de los pacientes some- tumores que tienen un alto porcentaje de
7 Arteria gástrica izquierda tidos a cirugía sufrirán una recaída del tu- recidivas locales o a distancia tras el trata-
8 Arteria hepática común mor. Sólo se pueden practicar reseccio- miento local, que responden a la quimio-
9 Raíz del tronco celíaco nes “curativas” a un 40%-50% de los terapia, pero que no son curables cuando
10 Hilio esplénico enfermos, y de éstos, el 80% habrá fa- la enfermedad está diseminada14.
llecido a los 5 años. De estos datos se de-
11 Arteria esplénica
riva la necesidad de buscar tratamientos
12 Ligamento hepatoduodenal
que mejoren el pronóstico de esta enfer- Quimioterapia adyuvante en el cáncer
13 Retroduodenopancreáticos medad. De hecho, en Japón la supervi- gástrico
14 Raíz de mesenterio vencia a 5 años es claramente superior a
En los tumores gástricos se han realizado
15 Arteria cólica media la de Occidente (50% frente a 25%). Esto
ensayos con terapias adyuvantes desde
16 Paraaórticos se ha puesto en relación con el diagnós-
hace más de 30 años, con resultados muy
tico de la enfermedad en estadios más
A estos hay que añadir los numerados como 110 o ganglios torácicos diferentes según sean estudios japoneses
paraesofágicos inferiores y 111 o ganglios linfáticos infradiafragmá- precoces, la estandarización de amplias
u occidentales. Mientras que los estudios
ticos. linfadenectomías (D2 o D3) y la adminis-
japoneses obtienen datos positivos que se
tración de inmunoquimioterapia adyu-
traducen en aumento de la supervivencia
vante 12. Sin embargo, los resultados de
libre de enfermedad y disminución de la
los trabajos japoneses han sido criticados
tasa de recurrencias, los resultados de los
debe hacer una gastrectomía total ya que por la falta de estudios randomizados que
trabajos en los países occidentales son in-
las complicaciones funcionales son me- los confirmen.
satisfactorios. La combinación de nuevos
nores y la supervivencia global a 5 años A través de los diferentes estudios reali-
fármacos utilizados en el tratamiento de
la misma comparada con una gastrecto- zados se ha visto que los pacientes que
la enfermedad avanzada parecen más
mía proximal11. tienen mayor riesgo de recidiva tumoral
prometedores15.
son aquellos con neoplasias en estadio
avanzado (T3-4 y cualquier N). Así mis-
Esplenectomía profiláctica
mo, tomando como base estudios clínicos Quimioterapia sistémica
Hasta la fecha no hay ningún trabajo que y de necropsias se sabe que el 50% de
El planteamiento más tradicional del tra-
haya demostrado beneficio en la supervi- los enfermos sufren una recaída local y/o
tamiento adyuvante en el cáncer gástrico
vencia y sí un aumento en la morbimor- intraabdominal, a nivel del lecho gástri-
consiste en la administración de quimio-
talidad, por lo que sólo estará indicada la co, peritoneo e hígado13. Por todo ello, ac-
terapia (Qt) sistémica postoperatoria. Éste
esplenectomía si existe la sospecha o cer- tualmente están en marcha estudios que
es el método más utilizado en los países
teza de invasión del bazo. combinan tratamientos adyuvantes por
occidentales. Se utiliza en pacientes
En enfermos con cáncer gástrico metas- vía sistémica e intraperitoneal para in-
sometidos a cirugía curativa en los que no
tásico no está contraindicada la cirugía pa- tentar mejorar el pronóstico de estos pa-
hay evidencia de enfermedad tras la ci-
liativa si el tumor primario puede ser ex- cientes.
rugía.
Los primeros ensayos clínicos randomiza-
TABLA 6 dos fueron realizados en los años 60, em-
Niveles ganglionares según la localización del tumor primario.
pleando protocolos de monoquimioterapia
Grupo Todo estómago Tercio inferior Tercio medio Tercio superior a base de tiotepa y 5-fluorodeoxiuridina.
N1 1,2,3,4,5,6 3,4,5,6 3,4,5,6 1,2,3,4s
En ninguno de estos ensayos se observa-
ron diferencias significativas en la super-
N2 7,8,9,10,11 7,8,9,1 2,7,8,9,10 4d,7,8,9,10
vivencia a favor de los pacientes tratados
N3 12,13,14,110,111 2,10,11,12,13,14 12,13,14 12,13,14,110,111
con QtA.
N4 15,16 15,16 15,16 15,16 En los años 70, a la vista de los resulta-
Si el tumor se localiza en el tercio superior, los ganglios cardíacos derechos y de la curvadura menor son los que más se afectan, seguidos por los dos obtenidos en el cáncer gástrico avan-
de la arteria gástrica izquierda y el tronco celíaco. Cuando el tumor está en el tercio medio, los ganglios de la curvadura mayor y menor así
como los de la arteria gástrica izquierda, se afectan más frecuentemente. En tumores del tercio inferior, los ganglios infrapilóricos son los más
zado, la monoquimioterapia fue sustitui-
afectados, seguidos por los de la curvadura mayor y menor. da por esquemas de poliquimioterapia.

3154

Hay publicados más de 20 estudios fase
III que podemos subclasificar en tres gru-
pos según el fármaco utilizado:
Esquemas con nitrosoureas y 5-fluorou-
racilo. Existen 4 estudios que se basan en
la administración de 5-fluorouracilo (5 FU)
y semustina (metil-CCNU). De ellos, sólo
en uno se ha demostrado ventaja en el
brazo de quimioterapia. Entre estos 4 se
incluye el trabajo de un grupo español en
el que asoció adriamicina a la combina-
ción de 5-FU y m-CCNU sin encontrar di-
ferencias significativas en la superviven-
cia entre los pacientes que recibieron
adriamicina y los que no, y sí una impor-
tante toxicidad16.
El único ensayo que demostró beneficio
en términos de supervivencia global (SG)
y supervivencia libre de enfermedad (SLE)
en el grupo tratado con QtA sistémica fue
el realizado por el Gastrointestinal Tumor
Study Group (GITSG)17.
Sin embargo, estos resultados no han sido
confirmados por otros estudios, lo que po-
dría explicarse por el bajo número de pa-
cientes incluidos en los ensayos, los dife-
rentes criterios de estadificación y los
distintos seguimientos. Por otro lado, es
importante recordar la toxicidad a largo
plazo inducida por la nitrosourea ya que
un 12% de pacientes desarrollaron leuce-
mias. Por lo tanto, este esquema no debe
ser recomendado como tratamiento es-
tándar posquirúrgico18. En la actualidad la
mayoría de los ensayos de QtA no inclu-
yen una nitrosourea en el esquema de tra-
tamiento.
Esquemas con mitomicina. Tras los re-
sultados positivos publicados en los tra-
bajos japoneses, en los países occidenta-
les comenzó a incluirse la mitomicina C
(MMC) tanto en monoquimioterapia como
en combinación con otros fármacos. Hay
varios ensayos españoles publicados con
este fármaco. En el estudio realizado por
Alcobendas y Estapé se comunicaron re-
sultados positivos19 que se han confirma-
do tras 10 años de segumiento20. La su-
pervivencia en el grupo tratado con MMC
fue del 76% frente a un 30% en el grupo
control. Estos datos no han sido confir-
mados en otros ensayos que han incluido
MMC21. Las críticas a este estudio fueron
que excluyeron pacientes con tumores T4
y, sobre todo, que la serie era pequeña.
Otro trabajo español en el que se ha de-
mostrado beneficio en SG y SLE es el pu-
blicado por Cirera et al, en el que inclu-
yen pacientes en estadio III, observando
diferencias estadísticamente significativas
(56% frente a 51% y 36% frente a 31%)22.
Esquemas con adriamicina. En los años
80, después de obtener buenos resultados
con FAM (5-FU, adriamicina y mitomicina
C) en enfermos con cáncer gástrico avan-
zado23, comenzaron a realizarse ensayos
clínicos controlados con este protocolo en
terapia adyuvante.
Recientemente se han terminado 2 estu-
dios con el esquema FAM original, uno en
Europa24 y otro en Estados Unidos25, sin
encontrarse en ninguno diferencias esta-
dísticamente significativas en la SG y la
SLE entre los pacientes tratados y el gru-
po control. En el trabajo del International
Collaborative Cancer Group en el análisis
por subgrupos se objetivó beneficio en pa-
cientes T3-T4 con N positivos, pero des-
tacando el sesgo del análisis retrospectivo
por subgrupos de pacientes, y la elevada
toxicidad de este esquema24. De estos es-
tudios y de otro de la EORTC –European
Organization for Research and Treatment of
Cancer– se concluye que no debe utilizar-
se FAM como tratamiento adyuvante.
La falta de beneficio de estos estudios pue-
de deberse a diversos factores enmasca-
rados más que a una ineficacia de la QtA.
Entre estos factores podrían estar una ina-
decuada resección quirúrgica –linfade-
nectomías que no incluyan el nivel gan-
glionar N2– con la consiguiente alteración
en la estadificación y/o cirugías no radi-
cales en pacientes con enfermedad “cu-
rable”, el bajo número de enfermos in-
cluidos en los ensayos clínicos y el diseño
del esquema de tratamiento (administra-
ción de QtA tras 4-6 semanas de la ciru-
gía en lugar de hacerlo en el período pos-
toperatorio inmediato), entre otros.
Un metaanálisis que analizó los resultados
de 11 ensayos clínicos fase III selecciona-
dos entre los estudios más importantes en
QtA publicados desde 1980, confirmó la
falta de evidencia del beneficio de este
abordaje terapeútico en el cáncer gástri-
co26. Esta publicación fue criticada por su
limitada revisión de la literatura, de ma-
nera que cuando se hizo un análisis más
exhaustivo se encontró beneficio en los
grupos tratados con QtA27. Sin embargo,
dado que los metaanálisis sobreestiman
los resultados terapéuticos, ningún autor
justifica la administración de quimiotera-
CÁNCER DE ESTÓMAGO
pia adyuvante en el cáncer gástrico y to-
dos concluyen que los pacientes de ries-
go (T3-N+) deben ser incluidos en ensa-
yos prospectivos aleatorizados.
Quimioterapia intraperitoneal
La quimioterapia intraperitoneal (QtIP) en
el período postoperatorio inmediato en el
cáncer gástrico es empleada por diversos
autores desde hace más de 30 años, ba-
sándose en que las recaídas más frecuen-
tes de estos tumores ocurren en el lecho
gástrico y en la superficie peritoneal. Con
esta vía de administración se logra una
concentración superior y un mayor tiem-
po de exposición del citostático sobre las
células tumorales en comparación con la
administración sistémica. La finalidad es
conseguir el máximo efecto antitumoral
con la menor toxicidad sistémica. Los fár-
macos más utilizados son el cisplatino, 5-
FU y MMC. Existen diferentes estudios clí-
nicos con QtIP sola o en combinación con
Qt sistémica adyuvante o neoadyuvante.
En 1989, el grupo de Sugarbaker publicó
los posibles beneficios de este abordaje te-
rapeútico en el cáncer gástrico28. Otros in-
vestigadores, fundamentalmente japone-
ses, han puesto en marcha estudios fase
II-III, en los que se ha demostrado que la
QtIP consigue un descenso estadística-
mente significativo en la incidencia de di-
seminación peritoneal y tiende a mejorar
la supervivencia conseguida con el trata-
miento quirúrgico29-31. Estos y otros auto-
res, afirman que pacientes con tumores
difusos, pobremente diferenciados, Borr-
mann III-IV y estadios T3-4 tienen un alto
riego de diseminación peritoneal y, por lo
tanto, pueden beneficiarse del tratamien-
to con QtIP –con o sin hipertermia– en el
acto quirúrgico o inmediatamente tras
el mismo.
Muchos estudios realizados en Occidente
incluyen pacientes con enfermedad resi-
dual y diseminación peritoneal32,33, por lo
que aunque no demuestran ventaja en la
supervivencia en el grupo de QtIP, real-
mente no son estudios de QtIP adyuvan-
te. Además en estos trabajos, la adminis-
tración intraperitoneal del tratamiento se
realiza a las 2-4 semanas de la cirugía, lo
que parece disminuir la potencial eficacia
de la QtIP. Sea cual sea la explicación, lo
cierto es que tomando como base los re-
sultados de los ensayos fase III publicados
no se puede recomendar la QtIP adyu-
vante como tratamiento estándar en estos
3155
ENFERMEDADES ONCOLÓGICAS (IV)
enfermos, y al igual que con la Qt sisté-
mica, los pacientes deben incluirse en pro-
tocolos de investigación.
Inmunoquimioterapia
Esta línea de investigación está siendo de-
sarrollada fundamentalmente en Japón y
Corea. Estos tratamientos se basan en la
administración de una proteína ligada a
un polisacárido que se extrae de Coriolis
Versicolor (PSK) o una preparación de
Streptococcus pyrogenes tratados con pe-
nicilina (OK-432), asociados en la mayo-
ría de los casos a Qt. Los estudios publi-
cados son retrospectivos por lo que las
conclusiones a las que llegan deben valo-
rarse con cautela y han de ser confirma-
das en ensayos prospectivos3.
Quimioterapia neoadyuvante
Se denomina quimioterapia neoadyuvan-
te (QNA) a aquella que se administra an-
tes del tratamiento locorregional del tu-
mor. Entre los argumentos a favor de la
QNA destacan la disminución de la pro-
babilidad de metástasis a distancia y/o el
tratamiento precoz de las mismas, facili-
tar la cirugía o reducir la agresividad de
ésta al disminuir el tamaño tumoral e im-
pedir la diseminación del tumor durante
la cirugía. Sin embargo, frente a estas su-
puestas ventajas, los autores que están
en contra de la QNA describen ciertos in-
convenientes como son el retraso del tra-
tamiento locorregional y la dificultad de
realizar una cirugía radical al difuminarse
los márgenes iniciales del tumor14.
Son varios los trabajos realizados en los
que se combina la administración de QNA
con QtIP tras la cirugía. En todos ellos se
evidencia que este tratamiento puede ad-
ministrarse con total seguridad sin au-
mentar la morbimortalidad operatoria.
Entre los estudios publicados, todos fase
II, destacan el de Atiq del Memorial Slo-
an-Kettering en Nueva York y el de Coo-
kes de la Universidad del Sur de Califor-
nia 34,35. En este ensayo fase II, se
incluyeron 59 pacientes, 58 de los cua-
les recibieron QNA a base de cisplatino
y 5-FU modulado con ácido folínico y, a
las 3-4 semanas de la cirugía, QtIP con
floxuridina (FUdR) y cisplatino. De los 40
pacientes a los que se realizó cirugía con
intención curativa sólo 9 presentaron re-
caída tumoral. Con un seguimiento me-
dio de 45 meses, la supervivencia media
3156
calculada es superior a 4 años. Hubo 3
muertes, 2 relacionadas con la cirugía y
una por peritonitis asociada a neutrope-
nia grado 4. La conclusión de los inves-
tigadores es que este régimen de trata-
miento es seguro y parece disminuir la
tasa de recaída e incrementar la super-
vivencia en comparación con los con-
troles históricos. Actualmente, hay en
marcha un ensayo clínico prospectivo ale-
atorizado que compara este esquema te-
rapéutico con cirugía como tratamiento
único.
Radio-quimioterapia adyuvante
Pocos estudios han evaluado el papel de
la radioterapia adyuvante de forma aisla-
da, ya que la mayoría se realizaron con 5-
FU concomitante. Los primeros trabajos
sobre radioterapia en cáncer gástrico fue-
ron realizados en la clínica Mayo en los
años 60 en pacientes con tumores local-
mente avanzados. Childs observó que la
supervivencia mejoraba si se asociaba 5-
FU como radiosensibilizante. En otros es-
tudios realizados posteriormente se su-
giere que la radioterapia complementaria
a la cirugía puede ser beneficiosa en pa-
cientes con afectación de serosa, metás-
tasis ganglionares o márgenes quirúrgicos
positivos. Este planteamiento terapéutico
ha sido analizado en un ensayo aleatori-
zado realizado en Estados Unidos (INT
116) dirigido por Macdonald, en el que el
brazo experimental era el tratamiento ad-
yuvante con radio-quimioterapia conco-
mitante36 En este estudio, en el que se in-
cluyeron 603 pacientes, se objetivó una
mejoría significativa en la supervivencia
media (40 meses frente a 26 meses) y en
la supervivencia global a 3 años (52% fren-
te a 41%) en los enfermos que recibieron
terapia adyuvante tras cirugía con inten-
ción curativa. Por ello, los autores con-
cluyen que éste podría ser el tratamiento
estándar si se confirman estos datos.
Tratamiento paliativo
El cáncer gástrico metastásico es una en-
fermedad incurable y por lo tanto el pa-
pel de la quimioterapia en estos pacientes
es puramente paliativo. Desde la década
de los 70, muchos agentes citostáticos han
sido estudiados observándose tasas de
respuestas globales en torno al 40% con
algunos esquemas de poliquimioterapia,
lo que ha supuesto un aumento de la su-
pervivencia y una mejoría en la calidad de
vida de estos pacientes. Actualmente la
supervivencia media de los enfermos tra-
tados con Qt sistémica paliativa es de 9
meses, y el porcentaje de supervivencia
global a los 2 años es en algunas series de
10%-15%37.
El 5-FU es el citostático más estudiado tan-
to en monoterapia como en esquemas de
combinación, con tasas de respuesta ob-
jetiva como agente único del 21%. El cis-
platino – CDPP– y las antraciclinas – adria-
micina y epirrubicina – son otros fármacos
con actividad demostrada en el cáncer gás-
trico avanzado, sobre todo en esquemas
de poliquimioterapia.
En los años 70 la combinación más acti-
va era el esquema FAM (5-FU, adriamici-
na y mitomicina C) con tasas de respues-
ta objetiva del 42% y una supervivencia
media de 5,5 meses. La MMC es un agen-
te estudiado fundamentalmente en Japón,
con tasas de respuesta objetiva del 30%
y con mielosupresión tardía y acumulati-
va como toxicidad más importante3.
Posteriormente se desarrollaron los es-
quemas de segunda generación que in-
cluyeron el cisplatino, el etopósido, la epi-
rrubicina, e introdujeron la modulación
bioquímica del 5-FU con ácido folínico y
metotrexato (MTX). Klein, en los años 80,
diseñó el esquema FAMTX (5-FU, adria-
micina y MTX) que fue comparado con
FAM en dos ensayos aleatorizados dirigi-
dos por la EORTC38. En estos trabajos se
evidenció que con FAMTX se obtenían ma-
yores respuestas objetivas –41% frente a
9%– y supervivencia (42 semanas frente
a 29 semanas) con menor toxicidad he-
matológica, por lo que este esquema pasó
a ser el tratamiento de referencia en pos-
teriores ensayos fase III.
Otro esquema es el ELF que combina eto-
pósido con 5-FU modulado con ácido fo-
línico. Este régimen fue comparado con
FAMTX y CDPP-5 FU por la EORTC ob-
servándose similares respuestas y super-
vivencia (7-8 meses), por lo que se consi-
dera de elección en pacientes mayores de
65 años y cardiópatas.
En la década de los 90 se realizaron mu-
chos estudios fase II con CDPP, sustitu-
yendo la MMC del FAM por este fármaco
(FAP). Cunningham ideó el esquema ECF
al cambiar la adriamicina por la epirrubi-
cina que es menos cardiotóxica e igual-
mente eficaz. Este régimen ha sido com-
parado con FAMTX observándose mejoría

significativa en respuestas objetivas, in-
tervalo libre de progresión, supervivencia
y calidad de vida con ECF, por lo que al-
gunos investigadores han propuesto que
puede considerarse el tratamiento están-
dar en la actualidad37.
Hay 4 estudios fase III que han compara-
do la administración de Qt paliativa fren-
te a tratamiento de soporte concluyendo
que el mejor tratamiento paliativo en el
paciente asintomático con cáncer gástrico
metastásico es la quimioterapia ya que
aumenta la supervivencia (10 meses fren-
te a 3-5 meses), mejora la calidad de vida
y no aumenta el coste por día39.
En resumen, hasta la fecha no hay datos
que permitan afirmar que un esquema que
contenga CDPP y 5-FU sea mejor que otro,
pero lo que sí está claro es que el mejor
tratamiento paliativo es la quimioterapia
sistémica. En la actualidad hay gran inte-
rés en el tratamiento con fluoropirimidi-
nas orales – UFT y S1 –que simulan la in-
fusión continua de 5-FU40 y con nuevos
agentes como son los taxanos– paclitaxel
y docetaxel – y el irinotecan en un inten-
to de mejorar la calidad de vida y la su-
pervivencia de estos pacientes, estando en
marcha 2 estudios fase III que comparan
docetaxel y CDPP e irinotecan y CDPP
frente a 5-FU y CDPP. Otras modalidades
de tratamiento en estudio son la inmuno-
terapia, el bloqueo angiogénico y la com-
binación de anticuerpos monoclonales y
quimioterapia.
En cuanto a la radioterapia paliativa no
hay estudios que hayan evaluado su papel
en estos pacientes, limitándose su admi-
nistración a la paliación de síntomas como
el sangrado o el dolor debido a la infiltra-
ción local del tumor.
Conclusiones
Pese a la disminución en la incidencia del
cáncer gástrico, su tasa de mortalidad con-
tinúa siendo elevada. En Occidente, los
esfuerzos realizados para mejorar la su-
pervivencia mediante quimioterapia ad-
yuvante han sido negativos. Frente a esto,
los trabajos realizados por grupos japone-
ses han obtenido buenos resultados al con-
siderar subgrupos con enfermedad avan-
zada. Esto se ha relacionado con el
diagnóstico de la enfermedad en estadios
más precoces, la estandarización de am-
plias linfadenectomías (D2 o D3) y la ad-
ministración de inmunoquimioterapia ad-
yuvante. Sean cuales sean las razones, el
hecho es que la elevada incidencia de re-
caída intraabdominal del cáncer gástrico
tras la cirugía obliga a considerar la in-
clusión de los pacientes de alto riesgo en
ensayos clínicos fase III que analicen el
beneficio en la supervivencia del tra-
tamiento con quimioterapia sistémica
neoadyuvante, radioquimioterapia conco-
mitante adyuvante y quimioterapia intra-
peritoneal. En la enfermedad metastásica
se están llevando a cabo estudios con nue-
vos agentes y nuevas terapias intentando
mejorar la pobre supervivencia de estos
pacientes sin perjuicio en su calidad de
vida.
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