CLASE DE 22-09-2010 DR.

NELSON GAMBOA

FARMACOLOGIA

#4

TEMA: FARMACOLOGIA DEL SISTEMA DE DEFENSA

Vamos a mirar un capitulo importante que nos va a permitir controlar un buen nmero de enfermedades complejas pero que al mismo tiempo nos implica la necesidad de hacer un adecuado uso de ciertos medicamentos. Tuvimos la oportunidad, por lo menos los que asistimos esta semana al caso clnico, de evidenciar como el uso de los corticoides aunque es clave en la teraputica a la vez genera muchas dificultades. Este captulo entra a formar parte de lo que nosotros llamamos sistema de sistemas o gran sistema de control como lo es el sistema de prioco o sistema endocrino en el que hay mediadores que cumplen con la trasmisin intercelular paracrina y autocrina para todos los procesos; de sntesis, de almacenamiento, de liberacin, etre otros. Por qu es tan importante el sistema de defensa? porque manipula todas los cosas que a nosotros como mdicos nos preocupa controlar; la fiebre, la inflamacin y el dolor. La inflamacin, es un punto de encuentro de muchas situaciones sobre todo fisiopatolgicas. Encontramos entonces enfermedades definidas como inflamatorias agudas y crnicas de acuerdo a su curso; que tiene procesos asociados que por lo menos tratamos de comprender en alguna medida, pero que en realidad son muy complejos y difciles de resolver. Unos de los mediadores importantes en este sistema son los autacoides; como su nombre lo sugiere son un remedio autnomo, un remedio propio, una hormona local; que tiene un sistema de control que responde a los estmulos, pero que tambin resuelve las consecuencia de esos estmulos; este proceso es en doble va, y a veces esto se nos olvida en teraputica. Controlamos la inflamacin pero al mismo tiempo impedimos, por ejemplo, la reparacin del estimulo nocivo. Ya hoy tenemos descrito en la literatura que ese problema es verdad A que me refiero? manejo postquirrgico de un problema como el del dolor; entonces ya hay descripciones de grupos que han comparado usar analgsicos que tengan efectos antiinflamatorios, con analgsicos que no tienen estos efectos y lgicamente se ha encontrado que los pacientes que reciben frmacos con efectos antiinflamatorios tienen una evolucin ms trpida de su recuperacin post quirrgica, con procesos de cicatrizacin diferentes, es decir, lentos y errticos. Entonces Quines son los principales mediadores? Kininas: en cuanto a ellas el captulo de la bradicinina est muy bn estudiado por el grupo de brasileros del Dr Silvio. Aqu tambin encontramos la calidina. Aminas: encontramos a la histamina y la serotonina como ejemplares de este grupo. Lpidos: hasta hace poco nosotros solo hablbamos de la ciclooxigenasa como enzima clave en la produccin de las prostaglandinas; pero tras estudio se dieron cuenta que es una familia de enzimas y se empez a hablar de la COX-2 y 3. Los leucotrienos; yo no es que sea tan abuelo pero cuando yo estudie biologa molecular, no se hablaba como tal sino de una sustancia de reaccin lenta a la anafilaxia; sin embargo uds hoy saben lgicamente que esa es una familia de mediadores; entonces hay leucotrienos a b c d, tipo 1 2 3 4, lo mismo que la familia de la prostaglandinas; toda una tesis de trabajo. Ya uds deben saber las prostaglandinas. Fcilmente les puedo pedir

que en una hojita me las escriban todas con su funcin, y lugar de produccin. Tenemos tambin los epxidos y las lipoxinas. Factor activador de las plaquetas: en nuestro texto gua G&G, existe todo un captulo sobre este. El PAF pues tiene tres grandes problemas: Favorece la quimiotaxis de leucocitos, induce la agregacin plaquetaria, favorecen el desarrollo de una ucera pptica; uds ven muchas veces que a pacientes que van a ser hospitalizados siempre les damos un frmaco para evitar que desarrollen o compliquen una ulcera o gastropata pers o secundaria del proceso inflamatorio, entre otras cosas porque al aumentarse el factor de las plaquetas, lgicamente se altera el balance del sistema protector en la mucosa, es decir, se disminuye por ejemplo la sntesis de prostaglandinas protectoras y aparece entonces un excesivo aumento de sustancias agresoras. ON: premio nobel del 98, tambin es muy importante en el mecanismo de defensa. Citoquinas-Linfoquinas: para que hablarle a uds de las IL si perfectamente estn en la capacidad de una hojita escribirme la lista, cuales son por inflamatorias, cuales favorecen la proliferacin de linfocitos, cuales son anti inflamatorias. Son una lista grande de ms o menos 20 o ms que uno empieza a mirar. Una IL que merece captulo aparte que es la del TNF. En artritis reumatoidea juega un papel importante la manipulacin de esos frmacos que llamamos biolgicos, porque son anticuerpos o bn directamente contra el TNF o bn contra sus receptores; sin embargo Cul es el riesgo? el riesgo de disminuir la actividad del factor es el de reactivar enfermedades como la TBC. Entonces vean ustedes lo interesante de los mecanismos de defensa, porque entonces el TNF no es malo como siempre se plantea, ya que vean ustedes que en condiciones fisiolgicas el esta permitiendo mantener controlado cierto tipo de infeccin de tal forma que tan pronto usted lo pierde corre el riesgo de generar la enfermedad. Eso en el mejor de los casos porque ahora vemos las famosas tormentas de IL que generan una falla multiorgnica y se nos muere. Por qu son tan importantes a grandes rasgos los mediadores de la rta inflamatoria? la respuesta inflamatoria sistmica tiende a: uno, favorecer los procesos de dilatacin fundamentalmente a nivel perifrico (aumentando el paso del liquido intravascular al espacio intersticial y extracelular) generando una cada de la RVP, dejando as a los pacientes en alto riesgo de hacer shock distributivo; dos, generar broncoconstriccin, o broncoespasmo; tres, aumentar en un crculo vicioso el numero de otros mediadores de la respuesta inflamatoria; y cuatro, si bn muchos de ellos directamente no van a iniciar el dolor, lo pueden magnificar y tal vez este comportamiento es lo que hace el manejo de enfermedad. FARMACOLOGIA DE LOS CORTICOSTEROIDES Estas son las herramientas ms importantes para tratar inflamacin, son las ms eficaces, la bomba atmica. Estas sustancias tienen una caracterstica y es que recuerden ustedes que este sistema tiene una produccin circadiana. Obviamente hay ejes; ejes que nacen en el hipotlamo; de all se generan una serie de factores liberadores de hormonas que van a trabajar a nivel de la hipfisis (en el caso de los corticoides en la hipfisis anterior); esos estmulos llevan a que se liberen a nivel de la hipfisis las hormonas estimulantes de la corteza adrenal, la cual tiene unos grandes componentes donde se producen catecolominas (medula) y una serie de capas al nivel de la corteza donde se producen los llamados esteroides de los cuales hay tres grandes grupos: los que nosotros vamos a ver y nos interesan que son los glucocorticoides (manejan procesos inflamatorios); estn tambin los mineralocorticoides (importante la farmacologa

cardiovascular, aldosterona) y los esteroides sexuales parcialmente. Pero Por qu es cclico? el cortisol hace un control al nivel de la hipfisis y otro ms largo a nivel del hipotlamo que se repite ms o menos en ciclos de 24 horas siendo la mayor produccin por la maana; esta sustancia entre otros efectos que hace aumenta las actividades del sistema linfoide. Entonces as finalmente entendemos como la carencia de cortisol es un evento no viable. Clasificacin de los frmacos antiinflamatorios Esteroideos Naturales o Hidrocortisona (Solucortef). Es el equivalente al cortisol endgeno Modificados o Prednisona (Meticorten) o Prdnisolona (Scherisolona) o Metilprednisolona (Medrol - Solumedrol) o Triamcinolona (Kenakort) o Deflacort (Lantadin) o Betametasona (Celestone) o Dexametasona (Decadron) No esteroideos AINES; probablemente la otra semana leeremos estos. Enzimas antiinflamatorias, estos no los vamos a mirar como tales. Inhibidores de la sntesis de eicosanoides (pgs,lks,otros). o Sales de oro o Antimalaricos o Penicilamina o Sulfazalasina o Inmunosupresores o Agonistas B2 o Teofilina CORTICOIDES NATURALES El cortisol se sintetiza a partir del colesterol (hay que conocer los 15 o 16 pasos) y es controlado por el eje HHA. Se producen ms o menos de 10-20 mg/da. La concentraciones sricas son de 16 mcgr/100ml a las 8 y de 4 mcgr/100ml a las 4 pm (esto refleja que es circadiano). Sus niveles sanguneos son alterados por el uso de glucocorticoides exgenos. Se fija en el plasma a la globulina alfa 2, en el 90%; el restante se une un 5% a la albumina . Esta si es una diferencia importante desde el punto de vista mdico entre los endgenos y los exgenos; cuando hablemos de los sintticos vamos a ver que es al revs, es decir, la mayora se une a la albumina. La VMB es corta ms o menos 1 hora, 1 hora y media. Son inactivados por procesos de reduccin y conjugados con el a. glucornico en el hgado; solo el 1% aparece sin cambios hormonales. Si nosotros queremos saber cmo est la produccin de esteroides, tenemos que pedir la determinacin en la orina de los 17-cetoesteroides que es el metabolito ms importante de los esteroides, con el se determina su concentracin, su funcin. CORTICOIDES SINTETICOS Las diferencias ms importantes son dos: una, la unin a la albumina, y dos, una BD mayor por encima del 80%.

Tienen otra caracterstica y es que prolongan la vida de la duracin del efecto que pueden ser hasta 48-72 horas. Hay algunos de ellos que son profrmacos, la prednisona se considera un profrmaco que da origen a la prednisolona y lgicamente ambos se consideran farmacolgicamente activos, hay la posibilidad de que el metabolismo sea inducido, por ejemplo por las hormonas sexuales; en alguna oportunidad en un trabajo que tuve la oportunidad de hacer, se miraban pacientes en UCI por falla multiorgnica; curiosamente las mujeres tenan un resultado ms errtico. Se descubri que las mujeres tienen aumentado el metabolismo de los corticoides, por lo que generan menores niveles de frmaco; es por eso que una recomendacin potencial seran dosis ms altas en su tratamiento. Los glucocorticoides pueden clasificarse segn la duracin de su efecto. Existen unos de accin corta (<12 hrs) como la hidrocortisona; de accin intermedia (entre 12-24 hrs) como la prednisona, prednisolona, deflazacort, metilprednisolona y triamcinolona; y de larga accin (>48 hrs) como labetametasona y dexametasona. Presentaciones: esto puede ya no estar tan globalizado y uno puede quedarse corto; ORAL: Deflazacord. INYECTABLE: Hidrocortisona (nica presentacin) INFILTRACION Y TOPICA: Triamcilonona, en su caso particular dado a su poca capacidad de difusin, se prefiere su infiltracin local. ORAL E INYECTABLE: Metilprednisolona ORAL, INYECTABLE E INFILTRACION: Betametasona ORAL, TOPICA, INHALATORIA, INYECTABLE E INFILTRACION: Dexametasona Tenemos ac la farmacodinamia con todos los mecanismos de accin muy bn dibujados en la NEJM. Ven entonces uds que el receptor est ubicado a nivel del citoplasma acoplado a las chaperonas (las protenas de choque trmico); cuando llega el agonista, en este caso el cortisol, y se adhiere a su receptor el receptor se libera de las chaperonas. Entonces tenemos que si uno pudiera determinar estas protenas de choque trmico, uno podra estar previniendo un problema antes de que se manifieste Por qu? porque muy probablemente el organismo primero habr liberado gran cantidad de hormonas como el cortisol y de esta manera gran cantidad de protenas de choque trmico antes de los sntomas. Se forma entonces el complejo hormona-receptor que va al ncleo a reas donde perfectamente se acopla y genera procesos de lectura del ADN que lleva a varias consecuencias; de las que nos interesa destacar tenemos: 1. La decodificacin de genes que codifican protenas antiinflamatorias, y 2. La represin de genes proinflamatorios. Pero en este trabajo tambin se alteran genes que no nos interesa alterar y que generan las preocupaciones mdicas asociadas con estos frmacos. Hay teoras que dicen que tambin podran haber receptores a nivel de membrana. Una de estas protenas que se producen por accin de los corticoides es la lipo o macrocortina que inhibe otra biomolecula muy importante, la FLA2, clave para en la conversin de fosfolpidos de membrana en el mediador molculas proinflamatorias conocido como acido araquidnico. Entonces lgicamente al inhibirla no se produce acido araquidnico, se disminuyen los leucotrienos y la produccin de prostaglandinas. Aqu hay otra grafica donde nos dice que aparece la seria de protenas antiinflamatorias. Pero miren uds los problemas, porque nos altera la propiomelanocina y genera alteraciones en el estado de nimo. Factores como la osteocalcina, claves en el mantenimiento de la

salud osea, son afectados y generan todo un capitulo conocido como la OSTEOPOROSIS por esteroides. A nivel de la piel altera genes de la queratina. Entonces vemos que trabajan a todo nivel; a nivel de intermediarios, receptores, enzimas y protenas. El mecanismo ms preciso esta a este nivel, de las histonas. Qu hacen las histonas? acetilan y desacetilan las molculas de ADN; tal vez esto explique porque EPOC+corticoide es un mal matrimonio, y es que tal vez hay menos expresin de los complejos en el EPOC. Ms interesante aun, es que han tratado de definir efectos a altas y bajas dosis; a altas dosis aparentemente predominaran efectos como el aumentar la produccin de protenas antiinflamatorias y a bajos niveles se estaran disminuyendo genes proinflamatorios (la diapo est mal segn el doc, lo que escrib est corregido). Todo esto se traduce en efectos sistmicos y efectos metablicos (anablicos-catablicos). En el sistema nervioso hay algo que no me parece tan malo y es la hipomana secundaria a una buena dosis de esteroides, la enfermedad de la felicidad!!!. Obviamente tambin se sabe que forma un papel muy importante en la depresin, que como sabemos tambin afecta el sistema inmune no?. Qu le va a pasar a un paciente con corticoides? tendr tendencia a la hiperglicemia. Ojo con eso, no sobre diagnostiquen la diabetes Por qu es hiperglicemiante? porque reduce la captacin y el uso de glucosa a nivel perifrico, aumenta la gluconeognesis y aumenta la liberacin de glucosa de los tejidos. Altera la sntesis y degradacin de protenas musculares tanto que puede llevar a un estado caquctico. Hace una redistribucin la grasa; estos pacientes hacen unos cambios fsicos importantes cushinianos. Porque la osteoporosis? disminuye la osteocalcina, pero tambin disminuye la absorcin del calcio, aumenta la eliminacin a nivel renal del mismo, inhibe los osteoblastos y favorece la actividad de osteoclastos. Se ha deseado que existan frmacos glucocorticoides sin actividad mineralocorticoide, lo cual no ha sido fcil, debido a que los receptores son muy similares. Es por ello que vamos a tener retencin de agua, perdida de K y consecuente con esto vamos a agravar problemas como la falla cardiaca y la hipertensin. Parte de lo que hacen a nivel antiinflamatorio e inmunosupresor es disminuir la produccin de IL por lo tanto van a generar disminucin de las clulas inflamatorias sobre todo los procesos de migracin a los sitios de inflamacin. En el cuadro hemtico de un paciente que recibe un glucocorticoide Qu habr? leucocitosis y linfopenia??? Los corticoides disminuyen tambin la migracin y funcin de los fibroblastos, por lo que se reducen la cicatrizacin y reparacin tisular. Hace poco tiempo un compaero de uds me comento el caso de un paciente que operaron de una ulcera, y estaban dando AB y aparentemente hizo una rta para la cual le medicaron un esteroide. Para desgracia de la paciente hizo una complicacin de la operacin dado a que la herido no la cicatrizo. Llevan a la disminucin de produccin de prostaglandinas, leucotrienos y sntesis de IL; reducen la produccin de algunos componentes del complemento, de la NOSi, y aumentan protenas antiinflamatorias como las anexinas e IL 10. Potencias relativas de los glucocorticoides: todos tienen un efecto antiinflamatorio importante, la diferencia est en las dosis, yo necesito treinta veces menos dosis de

dexametasona que de hidrocortisona. Sin embargo, vean ustedes que los primeros que estn ah tienen un buen efecto antiinflamatorio pero estn acompaados de un buen efecto mineralocorticoide, unos ms que otros. Aca aparece la nica sustancia mineralocorticoide la fludrocortisona, esta es mas retenedora de sodio y agua y mas eliminadora de potasio. Para qu se usan los glucocorticoides? son muchos sus usos, la ms importante es diagnosticar y tratar la insuficiencia suprarrenal tanto aguda como crnica (enfermedad de Addison), cuando hay alteraciones genticas como hiperplasia suprarrenal congnita, cuando hay sndrome de Cushing por excesos porque nos toca disminuir esa produccin endgena, cuando hay enfermedades donde el proceso inflamatorio es factor de sus manifestaciones clnicas como en la artritis reumatoide y el LES; para diagnosticar enfermedad depresiva, los pacientes con depresin no tienen funcionando normal su eje circadiano entonces lo que se hace es dar una dosis de corticoides y tomar niveles de cortisol en sangre, si no hay modificacin antes y despus de darle la dosis de cortisol ese paciente tiene una depresin. Fundamentacin de la teraputica: Cul es el que se prefiere para madurar nios prematuros? prematurez se define antes de la semana 32, los corticoides estimulan los neumocitos tipo II para producir surfactante pulmonar, que es lo que les falta a los nios prematuros y entonces recomiendan betametasona via IM 12 mg y una dosis igual a las 18 o 24 horas; despus lgicamente hay que inducir el parto Por que se prefiere esta medicina? por dos razones: 1, tiene menos unin a protenas maternas y 2, es menos metabolizada a nivel de la placenta y eso permite que haya una mayor difusin de la betametasona al feto. Hay un modelo de la artritis reumatoidea con dosis pequeas, ya que han visto que dosis mayores no funcionan y solo se tienen es problemas. Aqu lo que se necesita es modular aquellos genes proiinflamatorios con dosis de metilprednisolona 5-7.5 mgrs/dia. Cuando solo se afecta una articulacin (mximo dos) se habla de que se puede tratar con un corticoide intraarticular; la dosis depende del tamao de la articulacin (Triamcinolona intraarticular 10-40 mgrs). En procesos inflamatorios SEVEROS se usan los pulsos de metilprednisolona a dosis monumentales (teniendo en cuenta que la dosis mxima teraputica son 60 mg), vean ustedes ac, tenemos bolos 1 gr de metilprepnisolona disuelto en 250 ml de solucin salina para una infusin de dos horas, una vez al da por dos o tres das. A veces se asocia incluso a otras medicinas, lo que uno quiere es controlar el evento agudo por eso tres a cuatro das de tratamiento es perfecto; hay experiencia de esto en meningitis. En protocolos de trasplantes estos frmacos no pueden faltar, los corticoides son clave, son de los pocos medicamentos que alteran la presentacin del antgeno por las clulas presentadoras de antgeno. Cuando la clula comprometida es el linfocito, los corticoides trabajan muy bien ah, en los linfomas, principalmente los Hodgkin. Interacciones 1. Inductores de las enzimas hepticas pueden reducir los niveles sricos de los glucocorticoides. 2. Al favorecer la excrecin urinaria de potasio potencia a los diurticos, y lgicamente lleva a riesgo de una hipocalemia. Al modificar los niveles de potasio srico predispone a eventos txicos (arritmias) en paciente con uso de digitalicos. 3. Con los inhibidores de la colinesterasa como el asmbemonium, la neotigmina y piridostigmina, ya que potencia su efecto. 4. Asociados con los AINES potencian el riesgo de gastropata.

5. Al favorecer estados de hipercoagulabilidad sangunea, los pacientes tratados con heparina o warfarina pueden experimentar una prdida parcial del efecto clnico. De lo anterior se deduce que uno debe ajustar y controlar cuidadosamente el uso (tener precaucin) cuando maneja pacientes con diabetes, fallas cardiacas, problemas tiroideos, enfermedad acido pptica, osteoporosis, cataratas y enfermedad psiquitrica. Efectos adversos Uno ve que en clnica los usamos con toda libertad, y es que en su utilizacin por periodos cortos de hasta por dos semanas, se toleran muy bien y no tiene problemas frecuentes. En caso de presentarse, los ms descritos son: Cambios de conducta (agresividad o hipomania). Insomnio. Gastropata aguda. Un efecto grave a dosis altas es el riesgo de la pancreatitis aguda. A largo plazo s nos representan un problema; podemos encontrar: sndrome de cushing yatrognico, alteraciones en el perfil lipdico, diabetes (hiperglicemia y glucosuria), osteoporosis y alteraciones en el crecimiento seo, miopata, susceptibilidad a enfermedades infecciosas. Adems producen, psicosis aguda o hipomana e insomnio, alcalosis hipoclormica, hipopotasmica con edema o hipertensin arterial, cataratas, glaucoma, hipertensin endocraneana, falla suprarrenal debido a su suspensin bruca (alteraciones del estado de conciencia, nauseas, vomito, fiebre, cefalea, artralgias, mialgias, prdida de peso, hipotensin arterial, aumento de la presin intracraneal y papiledema). Recuerden que los pacientes que reciben esteroides van a terminar tambin por presentar modificaciones fenotpicas. FARMACOLOGIA DE LOS ANTIHISTAMINICOS La histamina tiene origen en un aminocido llamado histidina que por accin de la enzima histidina descarboxilasa le da origen. Esta molcula est en todas las clulas pero primordialmente hay concentraciones mucho ms importantes a nivel de la clula cebada o mastocito y en las clulas presentadoras de antgeno. El metabolismo es muy general, incluso estn involucradas varias enzimas que producen una serie de metabolitos que finalmente son eliminados por la orina (imidazol N-metil tranferasa = metilhistamina; histamino diamino oxidasa = acido imidazol actico; acetilasa de histamina = N-acetil histamina). Hay eventos que favorecen la liberacin espontanea de histamina al aumentar el GMPc: frmacos como la morfina, la vancomicina y el curare, algunos venenos de animales, enzimas proteolticas, detergentes. Pero tambin hay eventos que disminuyen la liberacin de histamina ya que aumentan el AMPc: frmacos como la alfa metil dopa, un agonista beta-2, un inhibidor de esterasas, entre otros. Los receptores de la Histamina son receptores metabotrpicos Que quiere decir eso? Que estn acoplados a protenia G; el uno y el tres a la protena Gq, y el dos a una protena G estimulante, o protena Gs. SUBTIPO H1: ubicados en musculo liso, endotelio (y cerebro) aumentan la concentracin del IP3 y DAG.

SUBTIPO H2: localizados a nivel del musculo cardiaco (y mucosa gstrica, mastocitos y cerebro), al ser estimulados aumentan la concentracin de AMPc. SUBTIPO H3: encontrados a nivel presinptico tambin encontramos que aumentan la concentracin del IP3 y DAG.

Efectos de la Histamina En el musculo liso vascular favorece la vasodilatacin, aumenta la permeabilidad vascular y capilar, y produce contraccin del musculo liso: tero, bronquios, TGI, tracto urinario. Aumenta la produccin de acido clorhdrico y pepsina a nivel del antro estomacal. Aumenta tambin las secreciones bronquiales, con broncoespasmo de tal forma que genera mayor dificultad para el intercambio gaseoso. Potencia el dolor y el prurito, y favorece la liberacin de mediadores como catecolaminas, serotoninas. Qu hace entonces la histamina normalmente? Control de la microcirculacin. Control de la secrecin gstrica: la favorece. Mediador qumico del sistema de defensa. Favorece el crecimiento, desarrollo y cicatrizacin tisular. En el SNC acta como uno de los neurotransmisores que favorecen el sistema reticular activador del cerebro en el componente cognitivo, que favorece el estado de alerta. Procesos patolgicos en los que participa la Histamina Mediando la respuesta inmunolgica de tipo anafilctico. Reacciones de hipersensibilidad a ciertos frmacos y txicos. Interviene en la fisiopatologa de la migraa y en la fisiopatologa de la gastropata.

Niveles de manipulacin farmacolgica de la histamina

1. A nivel de la liberacin: la inhibicin ms importante se da con el uso de cromoglicato de sodio y ketotifeno. 2. A nivel de la accin (sobre los receptores de histamina): lo ms importante es que bsicamente son antagonistas competitivos de uno de los subtipos de receptores que son los H1. Solamente a modo informativo Como trabajara la alfa metil dopa y la alfa metil histidina? inhibiendo las enzimas que convierten la histidina en histamina (es decir, actan a nivel de la sntesis). 1. Frmacos que inhiben la liberacin de histamina Estos medicamentos no tienen un perfil de efectividad que las vuelva parte esencial del manejo medico (son no POS), sin embargo estn ah, hay alguna experiencia en los grupos mdicos. Efectos farmacolgicos Generalmente cuando uno trata de buscar la farmacologa habla de esto, estabiliza la membrana y actan como antagonista de canales de cloro a nivel de las membranas del mastocito y eso impide el proceso de despolarizacin, lgicamente al estabilizar la membrana inhiben la liberacin de histamina, tambin se sabe que puede inhibir la reabsorcin tisular sobre todo de los eosinofilos, la quimiotaxis mediada por el factor agregante de las plaquetas. A. CROMOGLICATO DE SODIO (Cromolin)

Generalmente se usan por va inhalatoria o por aplicacin tpica en la conjuntiva, eso hace que muy poca medicina logre la circulacin sistmica y por lo tanto no se considera ningn riesgo importante para la homeostasis del organismo. Los efectos son muy localizados; en relacin con las vas de administracin pueden producir tos, broncoespasmo, congestin nasal y nauseas, y es muy raro que presenten reacciones de hipersensibilidad. Para que pueden ser indicados? como profilaxis (dos a cuatro semanas pre episodio) del asma bronquial o del broncoespasmo inducido por el ejercicio, pero no van a tener ningn efecto cuando la persona presente un evento agudo de asma u otros cuadros alrgicos. B. KETOTIFENO (Zaditen) Se administra VO; es muy potente, 1mg es suficiente para producir el efecto. Tambin se usa para prevenir, es decir, para hacer profilaxis del asma y la rinitis alrgica, y no para tratar los eventos agudos; hay que esperar 4-6 semanas para prevenir que durante la exposicin aparezca el problema. Los mecanismos son muy parecidos al anterior, a este tambin le atribuyen que pueda tener algn efecto antagonista sobre los receptores de histamina. Hace interaccin con antihistamnicos, alcohol, y depresores del SNC ya que se potencia el efecto depresor (sedacin, somnolencia). No se recomienda administrar en pacientes que requieran estar en estado de alerta todo el tiempo como por ejemplo conductores, tampoco en las embarazadas, y se contraindica la suspensin brusca de su uso porque puede producir mayor descarga de histamina. 2. Antihistamnicos Estos son los ms importantes Por qu nos gusta que sean competitivos? porque no producen efectos; hay algunos que actan como agonistas sintticos (1era generacin), eso quiere decir que potencialmente si no hay exceso de actividad de la histamina estos pudieran generar efectos. Segn su fecha aparicin se clasifican como antihistamnicos H1 de primera o segunda generacin. Los AntiH2 tambin median efectos sobre la permeabilidad capilar, entonces uno ve protocolos donde se usan mezclas de antiH1, antiH2, corticoides, como una medida de uso simultaneo para prevenir una reaccin de hipersensibilidad. Los principales efectos que se van a controlar son: La contraccin del musculo liso sobre todo a nivel bronquial; ojo, no van a producir broncodilatacin simplemente impiden la broncoconstricin. Impiden la vasodilatacin capilar. Reducen la intensidad del dolor, prurito o sensacin de quemazn. Disminuyen la produccin de secreciones glandulares; principalmente las bronquiales. Vemos entonces que son como lo critico en los pacientes que hacen problemas de tipo alrgico; lo ideal como ya dijimos es usarlos antes o como coadyudantes, nunca van a ser suficientes solos. A. ANTIHISTAMINICOS DE PRIMERA GENERACION. Los ms importantes de primera generacin son: Clemastina, Hidroxicina. Difenihidramina, Clorfeniramina,

Cinticamente se destaca una diferencia con los de segunda generacin y es el inicio del efecto ms rpido, 15 minutos; tal vez el ms lento es la Clemastina. La duracin es intermedia, un promedio de 4-6 horas; aunque la Clemastina y Azatadina tienen hasta 12 de accin.

La mayora se usa VO, y la otra gran ventaja es que en este grupo si hay preparados para uso parenteral, es decir EV para situaciones de emergencia (Difenihidramina, Clemastina, Prometazina). Los dos que se consiguen ms fcilmente son la Difenhidramina y la Clemastatina. Una caracterstica muy importante es que penetran muy bien la BHE, y eso se acompaa de efectos depresores centrales. La hidroxicina al metabolizarse por la CYP3A4 da origen a esta que es una nueva medicina de tercera generacin que es la Cetirizina, dicho de otra manera ms farmacolgica la hidroxicina al metabolizarse produce un metabolito activo que tiene la misma actividad. Cul es la otra caracterstica de los de primera? la farmacodinamia; tienen efectos antimuscarnicos, efectos antiserotonina, son bloqueadores alfa tanto central como perifrico (producen efectos sedantes e hipnticos a dosis teraputica y estimulante a dosis mayores), tiene efecto antiemtico y anticinetsico por su actividad sobre el VIII PC en el componente vestibular, pueden tener alguna actividad antiparkinsoniana y puede tener actividad muy discreta como anestsico local. B. ANTIHISTAMINICOS DE SEGUNDA GENERACION El que est en el POS es la Loratadina. Otra importante es la Ceterizina (Zirtec) La diferencia importante cual es? el inicio del efecto es ms lento, hablamos de horas. Sin embargo, tienen una mayor duracin del efecto, y ya tienden a tener un poco mas de unin a protenas. La Terfenadina se metaboliza por CYP3A4 y da origen a la Fexofenadina; la Loratadina da origen a la Desloratadina. Ambos son frmacos de tercera y cuarta generacin respectivamente. En general podemos decir que tienden a no cruzar la BHE, la seleccin de estos frmacos es absolutamente rigurosa en personas que requieran estar constantemente en estado de alerta (como los pilotos). No tienen efectos anticolinergicos, antiserotoninergicos. Se usan VO, algunos va tpica (Levocabastina y la Azelastina). Efectos adversos de los antihistamnicos Efectos depresores; advertencias sobre el riesgo de sedacin. Efectos antimuscarinicos: para los de primera generacin este puede ser el problema, sequedad de mucosa, midriasis, estreimiento, retencin urinaria y palpitaciones. Anorexia y sntomas GI diversos. Precaucin en glaucoma y problemas de prstata entre otros. Esto si es para todos y es que prolongan el intevalo QTc porque bloquean los canales de potasio que median los procesos de repolarizacin, predisponiendo a que haya fibrilacin ventricular Interaccin con los jugos de toronja porque bloquean la CYP3A4 y 2D6, y las protenas del transporte de membrana. La Terfenadina y el Astemizol estn contraindicados en pacientes con disfuncin heptica y desordenes cardiacos. Farmacologa clnica de los antihistamnicos Se usan para manejo sintomtico, picaduras de insectos, manejo sintomtico del resfriado comn y la influenza (rinorrea, congestin). Lgicamente ninguno tiene actividad antiinflamatoria. Controlan el prurito, la rinorrea y la congestion. En el manejo de la anafilaxia pero como coadyudante generalmente de un esteroide; en el edema angioneutorico.

 En los protocolos para el uso de suero antiofdico se utiliza para la profilaxis en el uso de suero antiofdico y para la administracin de algunos fcos antineoplsicos; se colocan dosis de un estoroide y antihistamnicos y se inicia la infusin del suero o el fco correspondiente. Como sedantes se usa Hidroxicina (Cedar) Anticinetsicos y antiemticos. En el vrtigo de la enfermedad de Meniere. Anestsicos locales. Control de las RAM de frmacos antipsicticos. Interacciones Los de primera generacin potencian los efectos sedantes y depresores del alcohol, las benzodiacepinas y otros depresores del SNC. Adems de que potencian los efectos antimuscarinicos. El Aztemizol y la Terfenadina pueden producir arritmias cuando se combinan con ketoconazol, Itraconazol y macrolidos por va del sistema CYP2D6. Factores a tener en cuenta en la eleccin del antihistamnico apropiado Prima la eficacia, el inicio y duracin de la accin, el perfil de problemas, las comorbilidades, la va de administracin, las interacciones. Para m el costo no debera ser el problema.