Teoras del envejecimiento

Curso de Geriatra

Envejecimiento

Envejecimiento

Conjunto de modificaciones inevitables e irreversibles producidas en un organismo con el paso del tiempo y que finalmente conducen a la muerte. stas modificaciones varan considerablemente, segn las distintas especies y de un organismo a otro.

Es un fenmeno moderno, por lo cul carecemos de un entendimiento total de este proceso. pero que acaso no lo fueron antes las infecciones, el cncer, la herencia?

Continua en debate si una condicin especifica ( disminucin de la agudeza visual, cambios ateromatosos ) representan variables del envejecimiento entre los individuos una enfermedad que acompaa al envejecimiento de algunos individuos.

Para estudiar el envejecimiento humano se recurre a diferentes sistemas que incluyen modelos animales (biogerontologa experimental) y estudios en humanos, observaciones clnicas y/o estudios del envejecimiento celular (citogerontologa).

Descubrimientos claves en la biogerontologa experimental

1 Restriccin Calrica.
La reduccin del 40% de caloras en ratones, aument en un 40% su edad. (de 800 a 1400 das). Disminuy: cifras de insulina, glucosa en plasma. Aument: ej. espontneo y cortisol plasmtico.

2 Manipulacin gentica
Moscas (D. melanogaster), nematodos (C. elegans). Al manipular el gen daf 16 prolonga hasta 4 veces vida del nematodo, resistencia UV, agentes oxidantes y sobre calentamiento.

3 Mutaciones endocrinas

1996 Andrzeg Bartke realiz mutaciones con ratones. Mutacin Ames dwarf y Snell dwarf (gen Prop1 cromosoma11), se encarga de embriogenesis Cel. Hipfisis anterior. Produce deficiencia de GH; su mediador IGF-1, TSH (T3 y T4) y prolactina. Produjo un retrazo en crecimiento, 50% mas de vida.

4 El rol de la insulina

La mayor similitud de las acciones daf 2 (en nematodos) en humanos correspondera al IGF1.

Teoras del envejecimiento

En el momento actual existen numerosas teoras que pretenden explicar el porqu del proceso de envejecimiento. Todas ellas tienen una cierta justificacin y ninguna es lo suficientemente unitaria para proporcionar por s misma una explicacin suficiente y satisfactoria.

Sigue siendo un misterio

No existe ningn consenso cientfico sobre la verdadera naturaleza del proceso del envejecimiento.

Existen intentos de agrupar en bloques las diferentes teoras del envejecimiento. Una de las clasificaciones ms extendidas es la que las divide en teoras: Estocsticas No estocsticas.

Teoras estocsticas

Los procesos que determinan el envejecimiento ocurriran de modo aleatorio y se iran acumulando en el transcurso del tiempo como consecuencia de la acumulacin de "agresiones" procedentes del medio ambiente hasta alcanzar un nivel incompatible con la vida.

Teoras estocsticas

Teoras no estocsticas

El proceso de envejecer se establecera de acuerdo con unas normas predeterminadas.

Teoras basadas en mecanismos genticos

Muchos cientficos consideran que las claves del envejecimiento se encuentran en el DNA en el proceso de la divisin celular.

Teora de Telomerasas

El reloj biolgico que controla la vida de todas las clulas es el telmero, (del griego telos, final, y meros, componente), trmino acuado por Hermann J. Muller.

Teora de Telomerasas

El telmero est situado en los extremos de los cromosomas, protegiendo el final del cromosoma frente a la degradacin, as como la unin de los extremos del DNA por enzimas reparadoras. Durante cada ciclo de divisin celular se produce un acortamiento de los telmeros, con lo que se pierden unos 50-200 nucletidos.

Teora de Telomerasas

El desgaste del telmero impide su funcin protectora, con lo que el cromosoma se hace inestable, originando errores en la segregacin y diversos tipos de mutaciones. Las clulas, no solo son incapaces de duplicarse, sino que dejan de ser viables activandose los procesos de apoptosis o muerte celular programada.

Teora de Telomerasas

Sin embargo, en el caso de las clulas germinales y embrionarias, de las que el organismo no puede prescindir; existe un elemento capaz de restaurar la secuencia del telmero para as prolongar la vida de la clula, manteniendo su capacidad de multiplicacin. Este elemento es una enzima extraordinaria, la telomerasa, es un complejo de protenas y ARN.

Teora de Telomerasas

La mayora de las clulas suprimen la actividad de la telomerasa tras el nacimiento pero, por el contrario, muchas clulas tumorales la reactivan, contribuyendo as a la proliferacin de clones malignos.

Teora de Telomerasas

Teora de los radicales libres o de la peroxidacin

Harman 1956. Los radicales libres formados durante el proceso oxidativo del metabolismo normal reaccionan con los componentes celulares, originando la muerte de clulas vitales y, finalmente, el envejecimiento y la muerte del organismo. Los radicales libres son muy reactivos, convirtindolos en fuente de nuevos radicales, y da lugar a una cadena que conduce al consumo de muchas molculas estables.

Teora de los radicales libres o de la peroxidacin

Todas las clulas del organismo son susceptibles de ser alcanzadas por este proceso.

Teora de los radicales libres o de la peroxidacin

Las alteraciones son resumidas en:

a) b) c) d)

Oxidacin acumulativa de colgeno, elastina y DNA. Rotura de las cadenas de mucopolisacridos. Acumulacin de sustancias metablicamente inertes. Cambios en las caractersticas de la membrana, de las mitocondrias y lisosomas. e) Fibrosis de arteriolas y capilares sec. a lesiones originadas por productos resultantes de la peroxidacin del suero y de los componentes de la pared vascular.

Teora de los radicales libres o de la peroxidacin

Las mitocondrias son el mayor productor de radicales libres en las clulas, adems el mtDNA es especialmente vulnerable a las mutaciones mediadas por estos radicales libres.

Teora de los radicales libres o de la peroxidacin

El envejecimiento entonces esta asociado: con una declinacin en la funcin respiratoria de la mitocondria, una acumulacin de niveles variables de mtDNA, deleciones y mutaciones puntuales, lo que se genera con la acumulacin del dao oxidativo al mtDNA.

Teora de Hayflick

Leonard Hayflick 1961. Observ en un cultivos celulares, que ciertas clulas humanas experimentaban slo n divisiones celulares antes de morir. Este hallazgo sugiere que el envejecimiento est programado en el interior de la clulas, y podra explicar las diferencias que existen en la duracin de la vida de las distintas especies animales, as como la longevidad desigual de los distintos sexos en las mismas especies.

Teora del error primario de Orgel

El proceso de envejecimiento es consecuencia de una alteracin del cdigo gentico por consecuencia de una alteracin de mutaciones a nivel del DNA con repercusin en la sntesis de protenas.

Apoptosis

Teora de la restriccincodnica de Strehler

Reloj molecular basada en el fenmeno de muerte celular programada.

Teora del mensaje redundante de Medvedev

Agotamiento del material gentico. Existen repeticiones selectivas (redundantes) de algunos genes que se van poniendo en actividad a medida que los genes activos se deterioran supliendo su actividad y as sucesivamente hasta que el sistema redundante quede exhausto.

Teora de los enlaces cruzados

Tiene su fundamento en los cambios moleculares que se producen con la edad, extracelular e intracelularmente, y que afectan a la informacin contenida en el DNA y en el RNA. Con la edad se produce una mayor frecuencia de "enlaces covalentes" o mediante bandas de hidrgeno entre macromolculas, que si bien inicialmente pueden ser reversibles, a la larga determinan fenmenos de agregacin e inmovilizacin, que convierten a estas molculas en inertes o malfuncionantes.

Teora de los enlaces cruzados

Segn esta teora, la alteracin originada en el DNA dara lugar a una mutacin en la clula y,posteriormente, a su muerte.

Teora del error catastrfico

Plantea que, con el paso del tiempo, se producen una serie de errores en la sntesis protica que acaban por trastornar la funcin celular, facilitando su envejecimiento y, finalmente, la muerte.

Teora inmunolgica

Alteraciones en el sistema inmune limitan su capacidad para discernir entre lo que le es propio y lo que le es ajeno; facilitando la aparicin de un mayor nmero de enfermedades, especialmente de tipo infeccioso y tumoral. Aspectos crticos de esta teora seran, en primer lugar, que el sistema inmunitario no es totalmente autnomo, sino que est sometido a otros tipos de regulacin superior (gentico, hormonal, etc.).

Teora inmunolgica
El sistema inmune y envejecimiento: 1. Prdidas cualitativas de los linfocitos CD4 cooperadores, mayor actividad de los CD8 supresores y menor actividad de los CD8 citotxicos. 2. Menor capacidad de los linfocitos B para producir anticuerpos. 3. Prdida progresiva de respuesta en las pruebas de hipersensibilidad retardada. 4. Aumento en la produccin de autoanticuerpos (microsomales, antitiroglobulina, clulas parietales, msculo liso, etc.). 5. Aumento en la produccin de inmunocomplejos circulantes. 6. Prdida de la capacidad de reduplicacin ante la estimulacin con mitgenos (fitohemaglutinina o concanavalina A). 7. Menor capacidad de las clulas T para producir factor de crecimiento.

Teora neuroendocrina

El principal responsable del envejecimiento sera el deterioro en los mecanismos superiores de regulacin neuroendocrina. Su fundamento sera la prdida objetiva de clulas nerviosas y, en algunos casos, de los que el ejemplo ms claro sera el de las hormonas que regulan el mecanismo reproductor, prdida tambin de la capacidad funcional en el mecanismo endocrino regulador.

Teora de la acumulacin de productos de desecho

La mayor parte de las clulas en animales de edad avanzada contienen un nmero elevado de cuerpos de inclusin, productos de degradacin metablica que actuaran como agentes patgenos, alterando su metabolismo y aceleraran su destruccin. Las ms comunes de estas sustancias seran la lipofuscina, incrementada en los casos de dficit de vitamina E, su presencia no pasa de ser un mero marcador indirecto de envejecimiento.

Teoras sociolgicas del envejecimiento

Las teoras adaptativas. Relacionadas con la capacidad de interaccin del individuo con su medio social. Las teoras estructurales. Impacto de la organizacin social sobre el envejecimiento.

CONCLUSIONES

El campo de la Geriatra cuenta con un gran nmero de ideas, teoras e hiptesis conforme se incremente nuestro conocimiento sobre todos los procesos que rodean el envejecimiento seremos capaces de aumentar la expectativa de vida e incrementar la calidad de esta.

Referencias

Principles of Geriatric medicine & Gerontology fifth edition. William R Hazzard. Telomeros y actividad de telomerasa: su participacin en el envejecimiento y el desarrollo neoplsico, Alejandra S. H. Cottliar, Irma R. Slavutsky, MEDICINA (Buenos Aires) 2001; 61: 335-342 Departamento de Gentica, Instituto de Investigaciones Hematolgicas, Academia Nacional de Medicina, Buenos Aires