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Rastreio pr-natal de cromossomopatias e defeitos do tubo neural. Como actuar?

Slvia Henriques*

RESUMO
Objectivos: O rastreio pr-natal (RPN) permite determinar, de modo no invasivo, o risco de trissomia 21, trissomia 18 e defeitos do tubo neural (DTN). No entanto, persistem dvidas sobre a sua correcta aplicao a que esta reviso procura dar resposta: dever-se- propor o RPN a todas as grvidas? Qual o mtodo de rastreio mais adequado? Fontes de Dados: Medline, Tripdatabase, Cochrane, National Guideline Clearinghouse, CMAinfobase, NeLH guidelines finder, UpToDate, IndexRMP. Mtodos de Reviso: Pesquisa sistemtica de artigos publicados entre 01-01-1999 e 25-08-2007 em ingls, portugus e espanhol, com as palavras-chave prenatal diagnosis e Down syndrome, e no site IndexRMP com rastreio pr-natal. Foram seleccionados 2 guidelines (recomendaes), 1 guideline baseada na evidncia (MBE), 2 revises MBE, 3 revises sistemticas e 9 estudos prospectivos. Os resultados foram classificados por nveis de evidncia segundo a taxonomia da American Family Physician. Populao: Mulheres com gravidezes espontneas unifetais Resultados: O RPN deve ser proposto a todas as grvidas que iniciem a rotina pr-natal antes das 20 semanas de gestao, independentemente da idade, com consentimento informado [B]. O DPN dever ser igualmente proposto, com informao adequada [C]. A idade materna no dever ser utilizada como limite para propor o RPN ou o DPN [C]. Antes das 14 semanas completas de gestao, o mtodo mais eficaz e com menos falsos-positivos o rastreio integrado completo; quando no possvel medir a translucncia da nuca: rastreio integrado simples. Se a grvida quiser saber os resultados precocemente: rastreios sequenciais passo-a-passo ou contingente ou rastreio do 1 trimestre combinado (neste caso aconselhvel o rastreio de DTN no 2 trimestre atravs da quantificao de alfa-fetoprotena ou ecografia). Aps as 14 semanas: rastreio qudruplo do 2 trimestre. O rastreio sequencial independente desaconselhado. [C] Concluses: Perante a evidncia disponvel e as questes ticas que o RPN levanta, o mdico deve ajudar os casais a tomar uma deciso esclarecida, fornecendo informao objectiva e isenta e escolhendo as alternativas mais eficazes e seguras, caso a caso. Palavras-chave: Rastreio Pr-natal; Sndrome de Down; Trissomia 21; Trissomia 18; Defeitos do Tubo Neural.

INTRODUO
o longo das ltimas dcadas tm-se verificado avanos considerveis no diagnstico pr-natal de cromossomopatias (DPN). Por consenso, os testes de DPN existentes amniocentese, biopsia das vilosidades corinicas, cordocentese tm sido oferecidos s mulheres com idade

*Assistente de Clnica Geral Unidade de Sade Familiar Porta do Sol Matosinhos

igual ou superior a 35 anos na data do parto. Outro critrio tradicionalmente utilizado para oferecer o DPN o risco aumentado de aneuploidia fetal, que se baseia na existncia de aneuploidias cromossmicas em gravidezes anteriores, defeitos estruturais major do feto detectados por ecografia na gestao actual, e alteraes cromossmicas numricas ou estruturais dos progenitores.1 As Orientaes Tcnicas n 2 da Direco-Geral da Sade (Vigilncia pr-natal e reviso do puerprio) vo

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no mesmo sentido: A grvidas de 35 anos ou mais, pedir amniocentese, a realizar s 12-16 semanas, para diagnstico pr-natal.2 O que justifica o critrio da idade materna o facto de, aos 35 anos, a incidncia de gravidezes com trissomias aumentar significativamente3 e o risco de Sndrome de Down (SD) igualar o risco de perda fetal relacionada com os testes de DPN.4 A amniocentese , de longe, o mtodo de DPN mais utilizado em Portugal. Sendo uma tcnica invasiva, comporta um risco de 1% de aborto iatrognico5 e custos considerveis. Os critrios acima referidos para realizao de DPN tm sido alvo de discusso.6 A utilizao da idade materna como critrio nico para recorrer ao DPN insuficiente pois no contempla os 50% de gravidezes com SD que ocorrem antes dos 35 anos.7 Mesmo o critrio risco aumentado de aneuploidia fetal discutvel uma vez que, de entre as gravidezes com SD, 97% ocorrem em famlias sem histria prvia do sndrome, e mais de 95% de todos os defeitos abertos do tubo neural (DTN) ocorrem em mulheres grvidas sem factores de risco conhecidos, por exemplo um DTN num familiar prximo ou numa gravidez anterior.8 O recurso ao rastreio pr-natal de cromossomopatias e defeitos do tubo neural (RPN) evoluiu rapidamente a partir de 1984, quando Merkatz e seus colaboradores encontraram uma associao estatisticamente significativa entre nveis baixos de alfa-fetoprotena (AFP) e caritipo anormal do feto.9 A partir dessa altura foram identificados marcadores adicionais (-hCG-gonadotrofina corinica humana; PAPP-A protena A plasmtica associada gravidez; E3 estriol no conjugado; inibina A) e criados programas de rastreio com diferentes mtodos para identificao do risco de DTN, SD e outras anomalias fetais como a trissomia 18. Durante a dcada de 1990 estabeleceu-se uma forte associao entre uma translucncia da nuca (TN) elevada e o SD.10 A TN uma imagem ecogrfica hipo-ecognica que traduz uma acumulao de lquido na regio cervical posterior do feto, devendo ser medida entre as 11 e as 13+6 semanas. Considera-se elevada uma TN que ultrapasse o percentil 95 para a idade gestacional, o que equivale a um valor superior a 3 mm.11 A medio correcta da TN exige treino especializado e garantia contnua da qualidade. A Fetal Medicine Foundation (Reino Unido) desenvolveu recomendaes para a

correcta medio da TN de forma a maximizar a sua reprodutibilidade e preciso.12 Alm disso, introduziu um programa de treino para a realizao do exame ultrassonogrfico no primeiro trimestre com emisso do respectivo certificado, de forma a facilitar o estabelecimento de um alto padro nessa prtica, de mbito internacional. Recentemente foi observado que, numa elevada percentagem de casos de SD, os ossos do nariz do feto no final do 1 trimestre no so visualizveis.13 Esta caracterstica j constitui, em alguns centros, um marcador ecogrfico adicional para SD, mas o seu valor para fins de rastreio na populao geral ainda controverso.14 Actualmente esto disponveis vrios mtodos de rastreio pr-natal que, utilizando marcadores bioqumicos e ecogrficos, permitem identificar, de modo no invasivo, as gravidezes com risco aumentado de SD, sndrome de Edwards (trissomia 18) e DTN. O Quadro I resume as principais caractersticas dos mtodos mais utilizados e descritos na literatura. Os mtodos de rastreio do 1 trimestre devem ser realizados entre a 10 e a 13 semanas de gestao (idealmente s 11 semanas). O rastreio do 1 trimestre isolado baseia-se na determinao srica da PAPP-A e da -hCG livre. O rastreio do 1 trimestre combinado inclui tambm uma ecografia obsttrica (idealmente s 11 semanas) para a medio da translucncia da nuca. A realizao isolada da ecografia com medio da TN tambm considerada um mtodo vlido de RPN, sendo que a sua taxa de deteco substancialmente mais elevada do que cada um dos marcadores sricos diponveis. No entanto, esta aumenta significativamente se se combinarem os achados ecogrficos com os valores analticos. Os mtodos de rastreio do 2 trimestre devem ser realizados entre a 14 e a 22 semanas de gestao (idealmente s 15 semanas). O rastreio qudruplo do 2 trimestre baseia-se na medio dos valores sricos da AFP, -hCG livre, E3 e Inibina A. Note-se que apenas os mtodos de rastreio que incluem a medio da AFP no 2 trimestre permitem a determinao do risco de DTN. Os mtodos de rastreio integrado e sequencial incluem a realizao de exames no 1 trimestre (PAPP-A +/- ecografia com TN) e no 2 trimestre (AFP, -hCG livre, E3 e Inibina A). O rastreio integrado simples baRev Port Clin Geral 2009;25:320-31

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seia-se apenas na medio dos marcadores sricos, enquanto que o rastreio integrado completo inclui a ecografia. Os rastreios integrados pressupem a no divulgao dos valores dos testes realizados at que se saibam os resultados das anlises do 2 trimestre, o que poder ser factor de ansiedade para o casal. No entanto, a combinao dos valores do 1 e 2 trimestres garante que os rastreios integrados apresentem uma maior taxa de deteco e uma menor percentagem de falsos positivos, com a vantagem de evitarem a realizao desnecessria de testes invasivos como a amniocentese que comporta um risco de 1% de abortamento iatrognico. Os rastreios sequenciais (independente, passo-a-passo e contingente) foram desenvolvidos mais recentemente, obviando algumas das desvantagens do rastreio integrado. Com estes mtodos as doentes so informadas dos resultados do 1 trimestre assim que estes so realizados. As que tiverem alto risco de desenvolver alguma anomalia podem optar de imediato por um mtodo de DPN. As restantes, dependendo do mtodo adoptado (ver Quadro I), podem fazer os testes do 2 trimestre beneficiando da maior taxa de deteco devida conjugao dos valores dos 2 trimestres (a taxa de falsos positivos no muito superior do rastreio integrado), ou podem nem ter de fazer os testes do 2 trimestre.15 Uma vez realizado um teste de rastreio, o risco calculado tendo em conta a idade materna, a idade gestacional, os nveis de marcadores bioqumicos e outros factores que podem afectar os resultados do teste (o peso da grvida, raa, gemelaridade, SD em gravidez anterior, medicao, tabagismo, diabetes mellitus insulino-dependente, fertilizao in vitro).16 Devido variabilidade da concentrao dos marcadores sricos ao longo da gravidez, o clculo do risco s pode ser feito com rigor se se conhecer a idade gestacional correcta. Isso passa, idealmente, pela realizao de uma ecografia no primeiro trimestre, em vez do clculo baseado na data da ltima menstruao.17 Uma vez que, entre diferentes laboratrios, existem diferenas na medio dos marcadores bioqumicos, os valores absolutos obtidos no so comparveis. Por isso, a concentrao de cada marcador expressa em termos de mltiplos da mediana (MoM) para gravidezes no afectadas da mesma idade gestacional. Nas graRev Port Clin Geral 2009;25:320-31

videzes no afectadas, a distribuio dos valores situase volta de 1 MoM, enquanto que nos casos de SD os valores centram-se volta de 2 MoM.16 O risco calculado separadamente para cada uma das condies (SD, T18, DTN), normalmente com recurso a programas informticos. Os limites acima dos quais o rastreio considerado positivo, so normalmente estabelecidos por cada laboratrio. Por exemplo, se o limite estabelecido para SD for de 1:250, um valor de 1:100 significa rastreio positivo e 1:650 significa rastreio negativo. O termo rastreio positivo significa, assim, um risco aumentado de SD/T18/DTN. O limite calculado tendo por base o risco de aborto iatrognico com a amiocentese: se o valor for 1:100, o risco de ocorrncia de SD superior ao risco de aborto iatrognico; passa-se o contrrio para o hipottico resultado de 1:650. Nos casos de RPN positivo para SD est indicada a realizao de um teste diagnstico. A biopsia das vilosidades corinicas o teste recomendado no 1 trimestre, a amniocentese no 2. Em Portugal, conforme j foi referido, o teste mais utilizado a amniocentese. Quando o RPN positivo para DTN ou para trissomia 18, a realizao de uma ecografia morfolgica detalhada poder ajudar na deciso de proceder ou no a um teste diagnstico.18 A introduo do rastreio pr-natal em Portugal veio causar dvidas junto dos profissionais de sade sobre a sua correcta aplicao. Enquanto a nvel internacional existem vrias recomendaes sobre o RPN, a nvel nacional no existem recomendaes publicadas, a Direco-Geral da Sade omissa relativamente ao assunto, e mesmo a utilizao dos diferentes mtodos a nvel hospitalar difere de centro para centro. Como actuar perante este recurso que est disponvel para as mulheres grvidas e que poder benefici-las? Procedeu-se a uma reviso baseada na evidncia com o objectivo de responder a duas questes essenciais para a prtica clnica. Em mulheres com gravidezes espontneas unifetais o rastreio pr-natal de cromossomaopatias e defeitos do tubo neural dever ser proposto em todos os casos? Qual o mtodo de rastreio mais eficaz e mais seguro?

MTODOS
Foi realizada uma pesquisa sistemtica na Medline e em sites baseados na evidncia (Tripdatabase, Cochrane,

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QUADRO I. Mtodos de rastreio pr-natal Estudos a realizar 2 trimestre 1 trimestre 10-13 semanas* 14-22 semanas (ideal: 11s) (ideal: 15s) PAPP-A -hCG livre PAPP-A -hCG livre Ecografia obsttrica AFP -hCG livre E3 Inibina-A PAPP-A AFP -hCG livre E3 Inibina-A PAPP-A AFP Ecografia obsttrica -hCG livre E3 Inibina-A PAPP-A AFP -hCG livre -hCG livre Ecografia obsttrica E3 Inibina-A

Mtodo de rastreio pr-natal Rastreio do 1 trimestre isolado Rastreio do 1 trimestre combinado Rastreio qudruplo do 2 trimestre

Observaes

A ecografia obsttrica realizada entre as 11 e as 13 semanas permite a confirmao do tempo da gravidez e a medio da translucncia da nuca. Apenas os mtodos de rastreio que incluem a AFP (2T) permitem determinar o risco de defeitos do tubo neural. Todas as mulheres fazem os testes do 1T e 2T. Os resultados so retidos at concluso dos testes do 2T, altura em que os resultados so combinados num resultado nico. Todas as mulheres fazem os testes do 1T e 2T. Os resultados so retidos at concluso dos testes do 2T, altura em que os resultados so combinados num resultado nico. Todas as mulheres fazem os testes do 1T, cujos resultados so revelados de imediato. s doentes com risco muito alto de terem um feto com cromossomopatia proposto o DPN. As mulheres sem risco muito alto fazem os testes do 2T. No entanto, o risco do 2T calculado sem ter em conta os resultados do 1T. Idntico ao rastreio sequencial independente mas o clculo do risco do 2T leva em conta os resultados do 1T. Todas as mulheres fazem os testes do 1T e so divididas em 3 grupos de risco consoante os resultados: as de baixo risco no fazem mais testes; s de alto risco proposto o DPN; as de mdio risco fazem os testes do 2T e os resultados so integrados com os do 1T.

Rastreio integrado simples

Rastreio integrado completo

Rastreio sequencial independente (independent)

Rastreio sequencial passo-a-passo (stepwise) Rastreio sequencial contingente (contingent)

PAPP-A -hCG livre Ecografia obsttrica PAPP-A -hCG livre Ecografia obsttrica

AFP -hCG livre E3 Inibina-A AFP -hCG livre E3 Inibina-A

National Guideline Clearinghouse, CMAinfobase, NeLH guidelines finder e UpToDate) entre 01-01-1999 e 25-08-2007, em lngua inglesa, portuguesa e espanhola, com as palavras-chave prenatal diagnosis e Down syndrome, e no site IndexRMP com a palavra-chave rastreio pr-natal.

Foram definidos os seguintes critrios de incluso: 1) populao: mulheres com gravidezes espontneas unifetais; 2) interveno: qualquer mtodo de rastreio pr-natal de cromossomopatias e defeitos do tubo neural; 3) outcome: eficcia (maior taxa de deteco) e segurana (menor percentagem de falsos positivos) dos
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mtodos de rastreio; 4) estudos: meta-anlises, revises sistemticas, ensaios aleatorizados controlados, ensaios controlados, estudos prospectivos, revises baseadas na evidncia, guidelines (recomendaes) e guidelines baseadas na evidncia. Na pesquisa inicial obteve-se um total de 475 artigos. A seleco inicial, baseada na leitura dos resumos dos trabalhos, permitiu a excluso de artigos repetidos ou que no respeitassem os critrios de incluso; foram assim obtidos 25 artigos para leitura. Destes, foram seleccionados, de acordo com os critrios de incluso, 17 artigos: 2 guidelines, 14,19 1 guideline baseada na evidncia,20 2 revises baseadas na evidncia,15,18 3 revises sistemticas21-23 e 9 estudos prospectivos.24-32 Os resultados obtidos foram classificados por nveis de evidncia segundo a taxonomia da American Family Physician (Strength of Recommendation Taxonomy SORT).33

American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) e da Society for Maternal-Fetal Medicine, o RPN e o DPN devem estar disponveis para todas as mulheres que iniciem a sua rotina pr-natal antes das 20 semanas de gestao, independentemente da sua idade. As mulheres devero ser aconselhadas tendo em conta as caractersticas e as diferenas entre o RPN e o DPN [SORT C]. A idade materna de 35 anos no dever ser, por si s, utilizada como limite para derminar a quem proposto o RPN ou o DPN [SORT C].14

Qual o mtodo de rastreio mais eficaz e mais seguro?

Relativamente a esta questo, as trs recomendaes seleccionadas estabelecem standards mnimos que os testes de RPN propostos s grvidas devem cumprir. A ACOG recomenda que se proponha mtodos de RPN com taxas de deteco elevadas [maior eficcia] e com baixa taxa de falsos positivos [maior segurana, pois evita a realizao desnecessria de amniocentese], sem definir valores mnimos.14 A SCOG recomenda que, em 2007, qualquer mtodo de RPN proposto s mulheres canadenses tenha uma taxa de deteco de pelo menos 75% e uma taxa de falsos positivos no superior a 5% [SORT C].19 As recomendaes da NCC-WCH vo no sentido de se oferecer o RPN s mulheres grvidas com um mtodo que apresente uma taxa de deteco superior a 60% e uma taxa de falsos positivos inferior a 5%. Em Abril de 2007 esses valores devero ser 75% e 3%, respectivamente.20 Os estudos originais seleccionados atravs da metodologia descrita esto representados no Quadro II, onde esto discriminadas as taxas de deteco e de falsos positivos (proporo de mulheres no afectadas com resultado positivo) dos vrios mtodos estudados. Por vezes os autores apresentam dois resultados diferentes por mtodo, de acordo com o valor de falsos positivos adoptado. Veja-se por exemplo o estudo de Malone et al, 2005 (primeira linha do Quadro II), em que, relativamente ao rastreio do 1 trimestre combinado, a taxa de deteco de 87% para uma taxa de 5% de falsos positivos ou de 73% se se adoptar uma taxa de falsos positivos de 1%. Note-se que no possvel comparar directamente os valores entre diferentes estudos porque muitas vezes eles so baseados em diferentes limites para rastreio positivo (risco aumentado). Apesar disso, vrios dos mtodos existentes cumprem os stan-

RESULTADOS No contexto de gravidezes espontneas unifetais o RPN dever ser proposto em todos os casos?
Dos artigos selecionados, apenas trs se referem a esta questo. Um deles uma recomendao baseada na evidncia de 2003 encomendada pelo National Institute for Clinical Excellence (NICE) e elaborada pelo National Collaborating Centre for Womens and Childrens Health (NCC-WCH), que recomenda a proposta do RPN s mulheres grvidas, sem especificar idades.20 As recomendaes de consenso de 2007 da Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada (SCOG) recomendam que se proponha a todas as mulheres do Canad, independentemente da idade, e atravs de consentimento informado, um teste de RPN para as aneuploidias clinicamente mais significativas juntamente com uma ecografia no 2 trimestre para datar e avaliar o crescimento e anomalias fetais. Segundo estas recomendaes, a idade materna um fraco pr-requisito para a realizao de RPN e deve ser excludo como indicao para RPN. A amniocentese/biopsia das vilosidades corinicas no deve ser realizada sem a presena dos resultados do RPN, excepto para as mulheres com idade igual ou superior a 40 anos na data do parto, as quais podero optar por avanar de imediato para um teste de DPN [SORT B].19 Segundo as recomendaes de consenso de 2007 do
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QUADRO II. Estudos originais seleccionados

Caractersticas do estudo

TN TD/FP (%) 70/5

Malone et al. 200524 (FASTER) 60/5

Coorte prospectivo, multicntrico (n=33.557)

Taxa de deteco (TD) e percentagem de falsos positivos (FP) para cada mtodo 1T 1T 1T + Duplo Triplo Qudruplo Integrado Integrado isolado combinado eco 2T 2T 2T 2T simples Completo Sequenciais TD/FP TD/FP TD/FP TD/FP TD/FP TD/FP TD/FP TD/FP TD/FP (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) (%) 70/5 87/5 70/5 80/5 88/5 96/5 Independente 73/1 45/1 60/1 73/1 88/1 94/11 Passo a passo 95/4,9 86/5 77/5 83/5 87/5 94/5 Passo-a-passo 72/1 56/1 64/1 73/1 86/1 93/9,8 80,1/8,4 59,7/5 68,8/7,8

Wald et al. 200325 (SURUSS) Rozemberg et al. 200226

Coorte prospectivo, multicntrico (n=47.053) Coorte prospectivo multicntrico (n=9.444) 67,2/5 85,2/23,2 90,4/5 71.9/1 79/5 85,2/9,4

53,4/4,6 54,6/5

Wapner 200327 (BUN) Nicolaides et al. 200528

Passo-a-passo (TN + duplo 2T) 79,8/5 80,6/5,3 Contingente 85/2 87/5 Contingente 90/2-3 Contingente 98/17

Coorte prospectivo multicntrico (n=8.216) Prospectivo multicntrico (n=75.821) Coorte prospectivo, Platt et al. 200429 multicntrico (n=4.325) von Kaisenberg Coorte prospectivo, et al. 200230 multicntrico (n=3.864)

73,7/4,8

Hadlow et al. 200531

Cutoff 1/300: 84,2/6,6 Cutoff 1/100: 73,7/2,4 90,6/3,9

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Rozemberg et al. 200632

Coorte retrospectivo multicntrico (audit of a screening program) (n=10.480) Multicntrico intervencional (n=14.934) 79,6/2,7

89,7/4,2

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dards estabelecidos nas recomendaes. Uma reviso sistemtica da New Zealand Health Technology Assessment (NZHTA) incluiu todos os estudos representados no Quadro II, excepo do estudo de Rozemberg et al. 2006.21 A reviso sistemtica incluiu 35 estudos originais sobre a validade das estratgias de RPN, tendo chegado s seguintes concluses: 1) a idade materna isolada no um mtodo de rastreio adequado; 2) os mtodos de RPN que combinam os testes de forma independente no so recomendados; 3) o rastreio qudruplo do 2 trimestre apresenta a melhor eficcia entre os testes do 2 trimestre; 4) o rastreio do 1 trimestre combinado superior aos restantes rastreios do 1 trimestre e aos do 2 trimestre; 5) o rastreio integrado simples apresenta uma eficcia semelhante ao rastreio combinado; 6) todas as outras estratgias integradas e sequenciais tm eficcia superior aos mtodos do 1 e 2 trimestres; 7) o rastreio integrado superior aos rastreios sequenciais passo-a-passo e contingente, com uma taxa de falsos positivos inferior para uma taxa de deteco fixa; 8) a eficcia dos rastreios sequenciais passo-a-passo e contingente semelhante. Em resumo: rastreio integrado completo > sequenciais (passo a passo ~ contingente) > 1 trimestre combinado ~ integrado simples > qudruplo 2 trimestre > restantes mtodos do 1 e 2 trimestres. 21 Outra das revises sistemticas seleccionadas, elaborada em 2003 pelo australiano Medical Services Advisory Committee (MSAC), incluiu 138 artigos e seguiu uma metodologia definida pela Cochrane Collaboration. Este trabalho analisou a eficcia e custo-eficcia dos rastreios do 1 trimestre (medio isolada da TN, rastreio do 1 trimestre isolado e combinado) e do 2 trimestre (duplo, triplo, qudruplo), tendo concludo que a medio isolada da TN e o rastreio do 1 trimestre combinado so seguros e eficazes quando realizados por profissionais com treino apropriado em medio ecogrfica da TN.22 A terceira reviso sistemtica seleccionada, elaborada em 2002 pela Malasian Health Technology Assessment Unit (MHTAU), teve como objectivo a avaliao da eficcia, segurana, custo-eficcia e implicaes ticas, legais e sociais do rastreio do SD, DTN (comparou apenas os rastreios do 1 trimestre e o triplo do 2 trimestre +/- ecografia para datar a gravidez) e talassemia. Relativamente ao SD, a MHTAU conclui que exisRev Port Clin Geral 2009;25:320-31

te evidncia suficiente para apoiar a utilizao de marcadores sricos triplos no 2 trimestre (AFP E3, -hCG) , combinados com ecografia para datar a gravidez. No entanto, devido aos vrios problemas ticos e religiosos que envolvem o RPN numa sociedade maioritariamente muulmana como a da Malsia, a MHTAU no recomenda a criao de um programa nacional com realizao do RPN por rotina.23 As duas revises baseadas na evidncia seleccionadas foram elaboradas por uma equipa de autores de alguns trabalhos de investigao nesta rea e publicadas/actualizadas no site Uptodate no incio de 2007. Estes dois trabalhos apresentam recomendaes teis para a escolha do mtodo de RPN mais apropriado: 1) a escolha do teste depende dos objectivos da doente, da idade gestacional com que a grvida inicia a vigilncia pr-natal, dos custos dos testes e da disponibilidade de recursos na comunidade; 2) quando a grvida inicia a vigilncia pr-natal antes das 14 semanas completas de gestao, o mtodo mais eficaz e com menos falsos positivos o rastreio integrado completo; 3) quando no est disponvel a medio ecogrfica da TN, o melhor mtodo o integrado simples; 4) quando a grvida se apresenta no 1 trimestre mas no quer aguardar pelos resultados do 2 trimestre, h 2 opes: os rastreios sequenciais (passo-a-passo ou contingente), ou o rastreio do 1 trimestre combinado; 5) para as mulheres que iniciam a vigilncia pr-natal aps as 14 semanas completas, o rastreio qudruplo do 2 trimestre o mais adequado. Quando realizado o rastreio do 1 trimestre combinado, aconselhvel o rastreio de DTN no 2 trimestre atravs da quantificao de alfa-fetoprotena ou ecografia. O rastreio sequencial independente desaconselhado.15,18 As recomendaes da ACOG apresentam recomendaes para a prtica clnica semelhantes s apresentadas no Uptodate, com alguns acrscimos. Relativamente escolha entre o rastreio integrado completo e os rastreios sequenciais passo-a-passo e contingente, uma das vantagens a mulher saber logo dos resultados do 1 trimestre. No entanto, para as mulheres que preferem tomar decises o mais precocemente possvel com base num teste diagnstico, s se houver possibilidade para a realizao de uma biopsia das vilosidades corinicas (exame recomendado no 1 trimestre) que os rastreios sequenciais so vantajosos.14

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QUADRO III. Resumo dos resultados da reviso SORT Dever-se- propor o RPN a todas as mulheres grvidas? O RPN deve ser proposto a todas as mulheres grvidas que iniciem a sua rotina pr-natal antes das 20 semanas de gestao, independentemente da sua idade, e atravs de consentimento informado.14,19 O DPN dever ser igualmente proposto (a todas14 ou apenas a partir dos 40 anos19), sendo que as mulheres devero ser aconselhadas tendo em conta as caractersticas e as diferenas entre o RPN e o DPN. A idade materna no dever ser, por si s, utilizada como limite para determinar a quem proposto o RPN ou o DPN. 14,19 Qual o mtodo de rastreio mais adequado? Em termos de eficcia (maior taxa de deteco e menor taxa de falsos positivos), os rastreios ordenam-se da seguinte forma (ordem decrescente): rastreio integrado completo > sequenciais (passo a passo ~ contingente) > 1 trimestre combinado ~ integrado simples > qudruplo 2 trimestre > restantes mtodos do 1 e 2 trimestres.21 Quando a grvida inicia a vigilncia pr-natal antes das 14 semanas completas de gestao: o mtodo mais eficaz e com menos falsos positivos o rastreio integrado completo; quando no est disponvel a medio ecogrfica da TN, o melhor mtodo o integrado simples; Quando a grvida se apresenta no 1 trimestre mas no quer aguardar tanto tempo pelos resultados do 2 trimestre (como acontece com o rastreio integrado), h 2 opes: os rastreios sequenciais passo-a-passo ou contingente, que garantem uma eficcia semelhante ao rastreio integrado; o rastreio do 1 trimestre combinado para as mulheres que querem tomar decises o mais precocemente possvel durante a gravidez; neste caso aconselhvel a medio da AFP no 2 trimestre para a deteco dos DTN. Para as mulheres que iniciam a vigilncia pr-natal aps as 14 semanas completas, o rastreio qudruplo do 2 trimestre o mais adequado. O rastreio sequencial independente desaconselhado.14,16,18 B C C

Em Portugal, a biopsia das vilosidades corinicas praticamente inexistente. A amniocentese realizada entre as 15 e as 17 semanas de gestao. Tecnicamente, possvel realizar uma amniocentese a partir das 11 semanas, no entanto a amniocentese precoce no recomendada devido ao elevado risco de morte fetal e anomalias congnitas como o p boto.34 A ACOG recomenda que, nos casos em que detectada uma translucncia da nuca igual ou superior a 3,5mm, apesar de um RPN negativo ou cromossomas fetais normais, seja proposta a realizao de uma ecografia dirigida e/ou um ecocardiograma fetal.14 O Quadro III apresenta os resultados da presente reviso, classificados por nveis de evidncia segundo a taxonomia da American Family Physician.

CONCLUSES
A evidncia actual permite responder a questes que podero ajudar a orientar os mdicos na sua prtica clnica diria relativamente ao RPN. No entanto, as recomendaes que resultam dessa evidncia (classificadas nesta reviso com SORT B e C) no apresentam fora suficiente para que possam ser tomadas decises com a mxima segurana. Acresce que os trabalhos que fundamentam esta reviso so baseados em realidades diferentes da portuguesa. Em Portugal existem poucos trabalhos publicados sobre RPN. Um trabalho de reviso publicado em 2003 na Revista Portuguesa de Clnica Geral35 descreve os mtodos existentes (no fazendo nenhuma comparao entre eles), o clculo do risco e a interpretao dos
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resultados dos testes. Relativamente primeira questo desta reviso, afirma (baseado no livro Medicina Materno-Fetal)36 que o RPN deve ser aplicado a grvidas com menos de 35 anos e sem antecedentes de DTN ou cromossomopatias, e refere as recomendaes do American College of Obstetritians and Gynecologists que vo no sentido de propor o RPN s grvidas com idade superior a 35 anos que recusem a amniocentese. Relativamente custo-eficcia dos diferentes mtodos de rastreio, difcil extrapolar concluses de estudos estrangeiros para a realidade portuguesa. O custo e a comparticipao dos diferentes testes, por exemplo, pode ser diferente. Um estudo portugus de custo-eficcia, publicado em 2004, teve como objectivo comparar os custos e viabilidade de dois mtodos de rastreio bioqumico/ecogrfico (1 trimestre: TN e PAPP-A; 2 trimestre: AFP estriol no conjugado, beta-HCG) com , o rastreio por idade materna, e avaliar retrospectivamente quais os resultados que teriam sido obtidos se fossem combinados marcadores de dois perodos da gestao para produzir um nico risco integrado. Chegou-se concluso que a aplicao de qualquer dos trs esquemas de rastreio estudados em comparao com o rastreio pela idade materna permitiria detectar pelo menos o mesmo nmero de casos de SD reduzindo de trs a cinco vezes o nmero de amniocenteses realizadas. No entanto, no estabelece diferenas entre os mtodos de RPN estudados.37 Actualmente em Portugal so realizados vrios mtodos de RPN (1T, 2T e integrados), diferentes de centro para centro. Os rastreios sequenciais no so realizados pelo facto de praticamente no haver disponibilidade de DPN no 1 trimestre (biopsia das vilosidades corinicas). O rastreio pr-natal de cromossomopatias levanta vrias questes ticas com que as grvidas, os casais, os profissionais de sade e as autoridades pblicas tm que lidar. O RPN no oferece uma opo teraputica para as cromossomopatias. A nica medida preventiva possvel a interrupo da gravidez. Isto coloca os casais perante decises difceis, logo no incio da gravidez, decises essas que tm que ser tomadas rapidamente.38 importante, por isso, que o primeiro passo de qualquer mtodo de rastreio seja o fornecimento de informao objectiva e isenta sobre os benefcios, limitaes e consequncias dos testes, para que os casais posRev Port Clin Geral 2009;25:320-31

QUADRO IV. Informao a fornecer grvida antes de requisitar o teste de rastreio Os testes de RPN rastreiam apenas Trissomia 21, Trissomia 18 e DTN. Fornecer grvida informao resumida sobre estas patologias.. A probabilidade de ter um rastreio positivo para Trissomia 21 ou Trissomia 18 aumenta com a idade informao especialmente importante para grvidas com mais de 35 anos (diminui a ansiedade se receberem a notcia de um rastreio positivo);. Um teste de rastreio no d a certeza de que o beb est afectado por uma destas patologias. O rastreio positivo significa que existe um risco elevado; o rastreio negativo significa que o risco baixo. 5% (1% se rastreio integrado completo) das mulheres rastreadas ter um rastreio positivo (risco aumentado) sem ter o beb afectado (falsos positivos). Perante um resultado rastreio positivo, ser proposto um exame de diagnstico [amniocentese e/ou ecografia morfolgica]. A amniocentese est associada a um risco de aborto de 1%. O teste de rastreio no detecta todas as gestaes afectadas com Trissomia 21, Trissomia 18 ou DTN. Um rastreio negativo no quer dizer que o beb no ter nenhuma anomalia! Nos raros casos em que a ecografia/amniocentese realizada na sequncia de um rastreio positivo fizer o diagnstico de anomalia fetal, existem duas opes: Interrupo da gravidez (legalmente aceite at s 24 semanas de gestao). Continuao da gravidez e preparao para o nascimento de uma criana com necessidades especiais (existem instituies de apoio). A grvida tem o direito de recusar fazer os testes em qualquer etapa do processo.

sam tomar decises verdadeiramente esclarecidas e autnomas.18,20,35 Tal informao deve incluir: 1) uma explicao breve sobre as patologias a rastrear; 2) as caractersticas dos testes oferecidos e 3) as implicaes de fazer os testes: opes disponveis aps um rastreio positivo (risco aumentado), o risco de aborto iatrognico com a amniocentese, opes disponveis aps o diagnstico de uma anomalia fetal (interrupo da gravidez, continuao da gravidez e preparao para o nascimento de uma criana com necessidades especiais).39

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importante informar a grvida do seu direito de recusar fazer os testes em qualquer fase do processo.20 O Quadro IV resume os pontos principais a abordar com a grvida antes de requisitar o teste de rastreio. O fornecimento de informao escrita til para garantir que os pais tm um bom entendimento das questes abordadas.20 Outras questes ticas tm sido abordadas: 1) o acesso universal ao rastreio poder resultar na sua aplicao sistemtica a todas as mulheres, violando assim o princpio da autonomia; desta forma, o RPN perderia o objectivo de fornecer aos casais uma escolha informada e tornar-se-ia uma prtica eugnica;38,40 2) no caso do SD, o DPN no fornece qualquer informao sobre a gravidade do caso (grau de atraso mental, malformaes orgnicas associadas), o que levanta questes sobre a seleco dos nascituros;38 3) a identificao de fetos com patologias congnitas e o consequente abortamento poder reforar os preconceitos contra os indivduos com deficincia e incutir (aos prprios, aos seus familiares e comunidade) a percepo de que eles representam um fardo para as sociedades; o RPN no dever resultar em desvios de recursos ou diminuio dos servios disponveis para apoiar as pessoas com deficincia e seus familiares.38 Perante a evidncia disponvel sobre o RPN e as questes ticas que este recurso levanta, o papel do mdico ajudar os casais a tomar uma deciso esclarecida, fornecendo informao objectiva e isenta e escolhendo as alternativas mais eficazes e seguras, adequadas a cada caso.
REFERNCIAS BIBLIOGRFICAS
1. National Institutes of Health.Antenatal Diagnosis. NIH Consensus Statement Online 1979 Mar 5-7. Disponvel em: http://consensus.nih.gov/ 1979/1979AntenatalDx012html.htm [acedido em 01/06/2009]. 2. Direco Geral da Sade; Diviso de Sade Materna e Planeamento Familiar. Orientaes Tcnicas n 2 - Vigilncia pr-natal e reviso do puerprio. Lisboa: Direco Geral de Sade; 1993. 3. Morris JK, Mutton DE, Alberman E. Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Down's syndrome. J Med Screen 2002; 9 (1): 2-6. 4. Harris RA, Washington AE, Nease RF Jr, Kuppermann M. Cost utility of prenatal diagnosis and the risk-based threshold. Lancet 2004 Jan 24; 363 (9405): 276-82. 5. Royal College of Obstetricians and Gynaecologists.Amniocentesis and chorionic villus sampling (Guideline; no. 8). London: Royal College of Obstetricians and Gynaecologists; 2005. Disponvel em:

6.

7.

8. 9.

10.

11. 12. 13.

14.

15.

16.

17.

18.

19.

20.

21.

22.

http://www.rcog.org.uk/files/rcog-corp/uploaded-files/GT8AminiocentesisChorionicVillus2005.pdf [acedido em 01/06/2009]. Berkowitz RL, Roberts J, Minkoff H. Challenging the strategy of maternal age-based prenatal genetic counseling. JAMA 2006 Mar 22; 295 (12): 1446-8. Resta RG. Changing demographics of advanced maternal age (AMA) and the impact on the predicted incidence of Down syndrome in the United States: implications for prenatal screening and genetic counselling. Am J Med Genet A 2005 Feb 15; 133A (1): 31-6. Adams MM, Erickson JD, Layde PM, Oakley GP. Down's syndrome: Recent trends in the United States. JAMA 1981 Aug 14; 246 (7): 758-60. Merkatz IR, Nitowsky HM, Macri JN, Johnson WE. An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1984 Apr 1; 148 (7): 886-94. Taipale P, Hiilesmaa V, Salonen R, Ylstalo P. Increased nuchal translucency as a marker for fetal chromosomal defects. N Engl J Med 1997 Dec 4; 337 (23): 1654-8. Benacerraf BR. Sonographic findings associated with fetal aneuploidy. In: Basow DS, editor. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate, 2008. Nicolaides KH.The 11-13+6 weeks scan. London: Fetal Medicine Foundation; 2004. Cicero S, Curcio P, Papageorghiou A, Sonek J, Nicolaides K. Absence of nasal bone in fetuses with trisomy 21 at 11-14 weeks of gestation. Lancet 2001 Nov 17; 358 (9294): 1665-7. American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins. ACOG Practice Bulletin no. 77: Screening for fetal chromosomal abnormalities. Obstet Gynecol 2007 Jan; 109 (1): 217-27. Canick JA, Messerlian GM, Farina A. First trimester and integrated screening tests for Down syndrome and trisomy 18. In: Basow DS, editor. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate, 2008. Canick JA, Messerlian GM, Farina A. Second trimester maternal serum screening fpor down syndrome. In: Basow DS, editor. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate, 2008. Canick JA. New choices in prenatal screening for Down syndrome. OBG Management Dez 2005; 17 (12):38-47- Disponvel em: http://www. obgmanagement.com/pdf/1712/1712OBGM_Article1.pdf [acedido em 05/06/2097]. Barss VA, Messerlian GM, Canick JA. Overview of prenatal screening and diagnosis of Down syndrome. In: Basow DS, editor. UpToDate.Waltham, MA: UpToDate, 2008. Summers AM, Langlois S, Wyatt P, Wilson RD; Society of Obstetrians and Gynecologists of Canada. Prenatal screening for fetal aneuploidy. J Obstet Gynaecol Can 2007 Feb; 29 (2): 146-79. National Collaborating Centre for Women's and Children's Health, commissioned by the National Institute for Clinical Excellence. Antenatal care: routine care for the healthy pregnant woman. London: RCOG Press; 2003. O'Connell R, Stephenson M, Weir R. Screening strategies for antenatal Down syndrome Screening: a systematic review of the literature. Christchurch: New Zealand Health Technology Assessment (NZHTA); 2006. Disponvel em: http://nzhta.chmeds.ac.nz/publications/downs.pdf [acedido em 04/05/2009]. Medical Services Advisory Committee (MSAC). Nuchal translucency

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23.

24.

25.

26.

27. 28.

29.

30.

31.

measurement in the first trimester of pregnancy for screening of trisomy 21 and other autosomal trisomies. Canberra: MSAC; 2003. Malaysian Health Technology Assessment Unit. Maternal screening for foetal abnormality. Malasia: Malaysian Health Technology Assessment Unit (MHTAU); 2002. Disponvel em: www.moh.gov.my/MohPortal/DownloadServlet?id=739&type=2 [acedido em 04/05/2009]. Malone FD, Canick JA, Ball RH, Nyberg DA, Comstock CH, Bukowski R, et al. First-trimester or second-trimester screening, or both, for Down's syndrome. N Engl J Med 2005 Nov 10; 353 (19): 2001-11. Wald NJ, Rodeck C, Hackshaw AK, Walters J, Chitty L, Mackinson AM; SURUSS Research Group. First and second trimester antenatal screening for Down's syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Health Technol Assess 2003; 7(11): 1-77. Rozenberg P, Malagrida L, Cuckle H, Durand-Zaleski I, Nisand I, Audibert F, et al. Down's syndrome screening with nuchal translucency at 12(+0)-14(+0) weeks and maternal serum markers at 14(+1)-17(+0) weeks: a prospective study. Hum Reprod 2002 Apr; 17 (4): 1093-8. Wapner RJ. First trimester screening: the BUN study. Semin Perinatol 2005 Aug; 29 (4): 236-9. Nicolaides KH, Spencer K, Avgidou K, Faiola S, Falcon O. Multicenter study of first-trimester screening for trisomy 21 in 75 821 pregnancies: results and estimation of the potential impact of individual risk-orientated two-stage first-trimester screening. Ultrasound Obstet Gynecol 2005 Mar; 25 (3): 221-6. Platt LD, Greene N, Johnson A, Zachary J, Thom E, Krantz D, et al; First Trimester Maternal Serum Biochemistry and Fetal Nuchal Translucency Screening (BUN) Study Group. Sequential pathways of testing after first-trimester screening for trisomy 21. Obstet Gynecol 2004 Oct; 104 (4): 661-6. von Kaisenberg CS, Gasiorek-Wiens A, Bielicki M, Bahlmann F, Meyberg H, Kossakiewicz A, et al; German Speaking Down Syndrome Screening Group. Screening for trisomy 21 by maternal age, fetal nuchal translucency and maternal serum biochemistry at 11-14 weeks: a German multicenter study. J Matern Fetal Neonatal Med 2002 Aug; 12 (2): 89-94. Hadlow NC, Hewitt BG, Dickinson JE, Jacoby P, Bower C. Communitybased screening for Down's Syndrome in the first trimester using ultrasound and maternal serum biochemistry. BJOG 2005 Nov; 112 (11): 1561-4.

32. Rozenberg P, Bussires L, Chevret S, Bernard JP, Malagrida L, Cuckle H, et al. Screening for Down syndrome using first-trimester combined screening followed by second-trimester ultrasound examination in an unselected population.Am J Obstet Gynecol 2006 Nov; 195 (5): 1379-87. 33. Ebell MH, Siwek J, Weiss BD, Woolf SH, Susman J, Ewigman B, et al. Strength of Recommendation Taxonomy (SORT): a patient-centered approach to grading evidence in the medical literature. Am Fam Physician 2004 Feb 1; 69 (3): 548-56. 34. Ghidini A. Amniocentesis: technique and complications. In: Basow DS, editor. UpToDate. Waltham, MA: UpToDate, 2008. 35. Ferreira M. Rastreio pr-natal. Rev Port Clin Geral 2003 Set-Out; 19 (5): 443-6. 36. Graa LM. Medicina Materno Fetal 1. 2 ed. Lisboa: Lidel; 2000. 37. Cunha AC, Justia MA, Rodrigues MC, Ramos C, Valente E, Monteiro J, et al.Avaliao da relao custo-benefcio do rastreio de cromossomopatias no 1 e 2 trimestres da gestao atravs de marcadores ecogrficos e bioqumicos versus rastreio por idade materna. Rev Obstetr Ginecol 2004; 27 (1): 31-44. 38. Agence d'valuation des Technologies et des Modes d'Intervention en Sant (AETMIS). First-trimester prenatal screening for Down syndrome and other aneuploidies. (AETMIS 03-01). Montral: AETMIS; 2003. Disponvel em: http://www.aetmis.gouv.qc.ca/site/download.php?f= 6fab995deb5d3bc976785baa51021405 [acedido em 04/05/2009]. 39. Marteau TM, Dormandy E. Facilitating informed choice in prenatal testing: how well are we doing? Am J Med Genet 2001 Fall; 106 (3): 185-90. 40. Reynolds TM. Down's syndrome screening is unethical: views of today's research ethics comitees. J Clin Pathol 2003 Apr; 56 (4): 268-70. Conflitos de Interesse: no assinalados

ENDEREO PARA CORRESPONDNCIA

Slvia Henriques Rua Gonalo Mendes da Maia, 378, 3 dto traseiras 4425-656 Pedrouos Tlm: 966 464 460 E-mail: silviahenriq@gmail.com

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ABSTRACT
Objectives: Prenatal screening (PS) offers the advantage of determining, non invasively, the risk of trisomy 21, 18 and neural tube defects (NTD). There are still some doubts about its proper use. The objective of this review is to answer to the following: should PS be offered to all pregnant women? Whats the best screening method? Data Sources: Medline, Tripdatabase, Cochrane, National Guideline Clearinghouse, CMAinfobase, NeLH guidelines finder, UpToDate, IndexRMP. Review methods: Systematic review of articles published from 01-01-1999 to 25-08-2008) in English, Portuguese and Spanish, using the keywords prenatal diagnosis and Down syndrome, and rastreio pr-natal for the Portuguese site IndexRMP. The selection included 2 guidelines, 1 EBM guideline, 2 EBM reviews, 3 systematic reviews and 9 prospective studies. The results were classified with evidence levels according to the American Family Physician taxonomy. Participants: Women with spontaneous unifetal pregnancies Results: PS should be offered to all pregnant women presenting before 20 weeks of gestation, regardless of maternal age, after informed consent. Prenatal diagnosis should also be offered after proper information. Maternal age should not be used as a cutoff to offer PS or prenatal diagnosis. [C] Before 14 weeks of gestation the most effective and safe method is the full integrated test; if nuchal translucency measurement is not available, the serum integrated test is the next best choice. For women who want an early result there are two choices: the sequential screening (stepwise or contingent) or the first trimester combined test (in this case NTD screening should be offered in the 2nd trimester alpha-fetoprotein measurement or ultrasound). Independent sequential screening is not recommended. [C] Conclusions: According to the scientific evidence and ethic issues surrounding PS, doctors should help couples decide autonomously providing objective information and choosing the most effective and safe methods adapted to each specific case. Keywords: Prenatal Screening; Down Syndrome; Trisomy 18; Neural Tube Defects.

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