SECCIN II CAPITULO 6:

FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO

-INTRODUCCIN. CONCEPTOS GENERALES -TRANSMISIN NEUROHUMORAL EN EL SNA: Sntesis y liberacin de neurotransmisores. Transmisin ganglionar. Interacciones con los receptores postsinpticos. Receptores nicotnicos, subtipos. Biotransformacin de los neurotransmisores. -TRANSMISIN NEUROEFECTORA EN EL SISTEMA PARASIMPTICO. UBICACIN DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS Y RESPUESTA DE LOS RGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIN. RECEPTORES MUSCARINICOS SELECTIVOS.
Malgor- Valsecia CONCEPTOS GENERALES El sistema nervioso puede ser dividido esquemticamente en dos grandes componentes: El Sistema Nervioso Central (SNC) y el Sistema Nervioso Perifrico (SNP). El SNC incluye las estructuras nerviosas del cerebro y de la mdula espinal, situadas dentro del crneo y del conducto raqudeo respectivamente y el SNP a todos los axones aferentes y eferentes del SNC y a las neuronas localizadas por fuera de esas estructuras centrales. El SNP puede a su vez, ser divido en dos grandes secciones: El sistema ne rvioso somtico (SNS), voluntario, que inerva exclusivamente al msculo esqueltico y cuyos axones emergen del SNC y siguen sin interrupcin hasta hacer sinapsis en las uni ones neuromusculares; y el Sistema nervioso autnomo (SNA), cuyos axones luego de abandonar el sistema nervioso central hacen sinapsis en neuronas perifricas, formando los ganglios autnomos. Los axones de estas neuronas ganglionares, inervan a su vez a las clulas efectoras, cons tituyendo las uniones neuroefectoras. El SNP conduce impulsos nerviosos aferentes y eferentes de importancia capital para el desarrollo y mantenimiento de funciones orgni cas generales de comunicacin, integracin y respuesta apropiada. Las fibras aferentes al SNC conducen informacin iniciada en receptores sensoriales y orgnicos, por ejemplo receptores para la luz, tacto, dolor, presin, olfato, gusto, temperatura, sonido, presin de los 57 vasos sanguneos (barorreceptores), receptores de distensin de vsceras, receptores sensibles a cambios qumicos (quimiorreceptores), del valor de CO 2 sanguneo o del pH, etc. hacia las e structuras correspondientes del SNC. De esa manera el SNC recibe constantemente un nmero enorme de estmulos -informacin desde la periferia y desde rganos internos. Esos estmulos son analizados, integrados, frecuentemente almacenados como inform acin codificada, interconectados en distintas regiones nerviosas, para producir finalmente una respuesta apropiada que es dirigida por vas eferentes del SNS voluntario y del SNA involuntario, hacia los rganos efectores c orrespondientes. El SNC acta coordinando numerosas funciones orgnicas, determina directamente el funcionamiento de rganos y sistemas indispensables para la vida, y tiene a su cargo a travs de estas funciones y otras ms especfi cas los atributos esenciales del ser humano como el conocimiento, las em ociones, el pensamiento, la conducta, memoria y aprendizaje, etc. NEUROTRANSMISORES Se estima que en el SNC existen aproximadamente 10 mil millones de neuronas, que se comunican entre s y con las clulas efectoras, mediante la liberacin de agentes qumicos conocidos como neurotransmisores. La presencia de estos neurotransmisores, el conocimiento de su estructura qumica, del proceso

de su sntesis neuronal y de su mecanismo de accin a nivel molecular, la presencia de r e ceptores especficos y de los sistemas enz iNEUROTRANSMISORES A.Aminas bigenas: Adrenalina Noradrenalina Dopamina 5-Hidroxitriptamina Acetilcolina Histamina B.Aminocidos GABA Glicina A.Glutmico A.Asprtico C.Nucletidos Adenosina ATP D.Polipptidos Encefalinas Endorfina Dinorfina Bradiquininas CCK Sustancia P Sustancia K VIP Somatostatina Secretina

car las funciones y desarrollar efectos. La interaccin puede ocurrir a nivel de los procesos de sntesis, a travs de las acciones moleculares del neurotransmisor con su receptor, o alterando su biotransformacin. Las acciones qumicas se desencadenan a raz de la modificaciones inducidas, constituyendo la base de la farmacologa actual del SN y determina la necesidad de su conocimiento por parte del profesional mdico para la aplicacin de una teraputica cientfica y racional. En esta circunstancia se estudia principalmente la farmacologa (parcialmente la fisiologa y bioqumica) del SNP. Dentro de este sistema, el SNS voluntario dirige la actividad del msculo estriado y por lo tanto el inters del mdico estar orientado a la Farmacologa de la Unin Neuromuscular, a travs del anlisis de las drogas o agentes bloqueadores neuromus culares, o al estudio de estimulantes de la neurotransmisin, agentes tiles en algunas enfermedades de la unin neuromuscular como la miastenia gravis. El SNA, tiene marcadas diferencias con el SN voluntario, su complejidad determina que todos los rganos y sistemas orgnicos, estn bajo su influencia y por lo tanto su campo de accin es amplsimo, las principales diferencias entre ambos sistemas puede apreciarse en la tabla 1: AUTNOMO Todos los rganos y sistemas orgnicos, menos msculo esqueltico SINAPSIS DIS- Ocurren en el TALES ganglio autnomo PLEXOS PERI- Forma plexos FRICOS perifricos MIELINA Los axones postganglionares son amielnicos SECCIN DE No origina la UN NERVIO cesacin total de actividad del rgano efector (msculo liso o glndula) EFECTORES SOMTICO Exclusivamente msculo esqueltico

mticos que intervienen en la biotransformacin y excrecin de los neurotransmisores, ha producido en los ltimos aos un avance cientfico espectacular en la Farmacologa y la teraputica de numerosas patologas relacionadas con las funciones que cumplen d ichos agentes. Los neurotransmisores y moduladores de la actividad del SN, tanto central como perifrico, son numerosos, de naturaleza qumica variada y con seguridad no fueron an totalmente individualizados. Pueden ser aminas bigenas como la acetilcolina, noradrenalina, adrenalina, dopamina, 5-hidroxitriptamina o serotonina, histamina. O aminocidos como el cido gamma amino butrico (GABA), o la glicina (de actividad inhibitoria en membranas neuronales postsinpticas), aspartato, glutamato, que son neurotransmisores de actividad excitatoria o polipptidos como la sustancia P y las encefalinas y endorfinas. La neurotransmisin qumica de los impulsos nerviosos, constituye as un mecanismo fundamental en la fisiologa del SN en general, y determina la posibilidad de interactuar mediante el uso de numerosas drogas a distintos niveles, con los neurotransmisores para modifi58

Ocurren dentro del SNC Nunca forma plexos Los nervios motores son mielnicos. Origina parlisis del msculo inervado

TABLA 1: Diferencias estructurales entre SNS y SNA

El es tudio de la farmacologa ser dividido en dos grandes captulos: a- Farmacologa del sis tema nervioso autnomo y b -Farmacologa del sistema nervioso somtico. FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO El sistema nervioso autnomo regula o modula importantes funciones orgnicas, esenciales para el desarrollo de una vida normal. Por ejemplo, desarrolla influencias trascendentes en funciones tales como: La respiracin, el funcionamiento vascular y cardaco, las secreciones de glndulas endocrinas y ex ocrinas, la actividad de los msculos lisos, el metabolismo intermedio, la temperatura corporal, etc.

SNC SN SNS SNP SNA S.Parasimptico S.Simptico

haciendo sinapsis con las clulas efectoras (unin neuroefectora). En general las fibras preganglionares son mielnicas y las postganglionares son amielnicas, aunque existen algunas excepciones. Ambas divisiones del SNA, SIMPATICO Y PARASIMPATICO, son diferentes en sus caractersticas anatmicas, en sus funciones y en los neurotransmisores liberados en las uniones neuroefectoras. Sin embargo no deben ser considerados sistemas antagnicos, sino complementarios en el desarrollo de las funciones de numerosos rganos o sistemas. Por ejemplo la luz pupilar se regula merced a la accin del simptico, que produce midriasis por constriccin del msculo radial y del parasimptico que produce miosis, por contraccin del ms culo circular. Ambos sistemas funcionan coordinada y automticamente para una correcta funcin ocular. DIVISION SIMPATICA O ADRENERGICA Las neuronas preganglionares del sistema sim ptico se encuentran en la columna nteri medio lateral de la mdula espinal. Se calculan aproximadamente 150.000 a 200.000 neuronas en el hombre, estas neuronas estn a su vez inervadas por axones descendentes que transcurren entre los fascculos anterolaterales de la mdula y que se originan en el hipotlamo, ncleos del bulbo y otros ncleos centrales. Las fibras preganglionares salen por las races anteriores de la mdula y hacen sinapsis con neuronas que forman ganglios simpticos. Las salidas simpticas se extienden desde el octavo segmento cervical al 2 o 3 segmento lumbar. Estos axones preganglionares corren por un corto trecho con los nervios raqudeos mixtos y en seguida se separan formando los ramos comunicantes blancos, mielnicos que van a los ganglios simpticos. Muchos axones hacen all sinapsis, pero otros, pasan por el ganglio sin hacerla para formar la cadena paravertebral simptica. Las neuronas ganglionares dan origen a los axones amielnicos postganglionares que forman los ramos c omunicantes grises que se dirigen a las clulas efectoras. Otros axones postganglionares transcurren tam bin en la cadena paravertebral hacia arriba o hacia abajo de su origen, antes de hacer sinapsis con otras neuronas ganglionares. Los ganglios s impticos pueden ser divididos en los siguientes grupos a-Ganglios vertebrales o para vertebrales : son 22 pares dispuestos a ambos lados de la 59

SNS: Farmacologa de la unin neuromuscular. Enfermedades de la unin neuromuscular (miastenia gravis), bloqueadores neuromusculares. SNA: Sistema nervioso simptico o adrenrgico y sistema nervioso para simptico o colinrgico. Las funciones del SNA por lo tanto son muy amplias, su farmacologa es sumamente rica y sus aplicaciones teraputicas son numerosas. Un concepto claro de la anatoma, bioqumica y fisiologa del SNA es indispensable para un estudio racional de las drogas autonmicas por lo que se desarrollarn breves nociones a continuacin. CONSIDERACIONES ANATOMICAS Existen dos grandes divisiones en el SNA: el Sistema Simptico o Adrenrgico, toracolumbar, por su ubicacin anatmica y el Sistema Parasimptico o Colinrgico, craneosacral, por su origen. La primera neurona autnoma tiene su origen en el SNC y sus ax ones abandonan el mismo formando las llamadas fibras preganglionares, hacen sinapsis con otras neuronas, ya fuera del SNC y forman as los ganglios autnomos. Los axones de estas neuronas ganglionares constituyen as las fibras postganglionares que terminan

columna vertebral interconectados entre s por la cadena simptica vertebral. b- Ganglios prevertebrales que se encuen: tran en abdomen y pelvis, cerca de la superficie anterior de la columna vertebral y que son los ganglios celaco (solar), ganglio cervi cal superior e inferior, mesentrico inferior y artico renal. c- Ganglios terminales: Escasos en nmero y generalmente localizados cerca de los rganos que inervan, principalmente la vejiga y el recto. Existen tambin ganglios intermediarios variables en nmero y localizacin. Los axones postganglionares hacen las uniones neuroefectoras en rganos del trax, a bdomen, cabeza, cuello, pelvis y miembros. La mdula suprarrenal es embriolgica anatmica y funcionalmente homloga a un ganglio simptico. DIVISION PARASIMPATICA O COLINRGICA Esta divisin tiene su origen principalmente en el cerebro medio o mesencfalo, la mdula oblongata y la porcin sacra de la mdula espinal, por lo que el sistema parasimptico es craneosacral por su orgen. La salida mesencefliaca origina el III par craneal o motor ocular comn y la salida bulbar o de la mdula oblongata origina los pares craneales VII o facial, IX o glosofarngeo, y X o neumogstrico o vago. Los axones preganglionares del motor ocular comn nacen en los cuerpos celulares del ncleo de Edinger-Westphal y hacen sinapsis en el ganglio ciliar de la rbita. Las fibras postganglionares inervan el msculo circular de la pupila y el msculo ciliar. Las neuronas del ncleo salival superior dan origen al VII par o facial cuyos axones forman la cuerda del tmpano que hacen sinapsis en ganglios de las glndulas submaxilares y sublinguales y el nervio petroso superficial mayor que contribuye a la sinapsis del ganglio esfe nopalatino. Los axones preganglionares del IX par o glososfaringeo se originan en el ncleo salival inferior y hacen sinapsis en el ganglio tico. Las fibras postganglionares de los nervios facial y glososfarngeos llevan las influencias parasimpticas a glndulas salivales, lacrimales, mucosas de la nariz y faringe y vasos sanguneos de las estructuras mencionadas del crneo. 60

El ncleo vagal motor dorsal del piso del cuarto ventrculo contiene las neuronas preganglionares del X par o nervio vago o neumogstrico. Las fibras o axones preganglionares tienen un gran recorrido y hacen usualmente sinapsis en ganglios que se encuentran en contacto directo con clulas efectoras a inervar. As por ejemplo en el corazn las neuronas postganglionares vagales estn cerca del ndulo sinusal y aurculo ventricular, en el pulmn en las proximidades del hilio pulmonar, etc. El nervio vago lleva la inervacin parasimptica a los rganos del cuello, tronco y abdomen. Finalmente la sustancia gris lateral de los segmentos sacrales 2, 3 y 4 de la mdula espinal y las neuronas que asientan en ella, dan origen a las fibras preganglionares parasimpticas de los nervios plvicos, hacen sinapsis en ganglios yacentes en la vecindad de la vejiga, recto, rganos sexuales, estructuras pelvianas, de los vasos sanguneos de los miembros infe riores, etc. Los axones postganglionares llevan las influencias parasimpticas a los rganos mencionados. TRANSMISIN NEURONAL 1.ETAPAS DE LA TRANSMISIN NEURONAL EN EL SNA: I. Conduccin axonal II. Sntesis, almacenamiento y liberacin del neurotransmisor en la terminal presinptica. III. Interaccin del neurotrans misor con el receptor postsinptico. IV. Iniciacin de la actividad y una conduccin axonal postsinptica. V. Destruccin del neurotransmisor en la unin neuroefectora. VI. Sntesis, almacenamiento y liberacin del neurotransmisor en la unin neuroefectora. VII. Receptores colinrgicos VIII. Receptores adrenrgicos.

I. CONDUCCIN AXONAL: La conduc cin de los impulsos electroqumicos a travs de las fibras nerviosas se lleva a cabo a travs de la llamada TEORA DE MEMBRANA DE LA CONDUCCIN AXONAL NERVIOSA. Segn esta teora, la conduccin nerviosa se realiza a travs de la diferencia en la permeabilidad de la membrana de la clula nerviosa para los iones sodio y potasio.

En reposo el interior del axn es electronegativo con respecto al exterior, crendose as un potencial de membrana estimado en -70 mv (milivoltios), llamado tambin potencial de reposo. Este potencial es mantenido por la bomba de sodio mediante la cual el sodio es bombeado al exterior axonal desde el axoplasma de tal manera que la concentracin de sodio es 10 a 14 veces mayor en el exterior axonal que en el interior. La concentracin de potasio es sin embargo mayor en el interior, unas 35-40 veces ms que en el exterior. Esta situacin se mantiene por la bomba de sodio con gasto de energa proveniente del ATP y la activacin de la ATPasa por el sodio en el interior y por el K en el exterior axonal. La estimulacin nerviosa produce un brusco y temporario incremento de la permeabilidad para el sodio, que ingresa rpidamente al axoplasma por apertura de canales especficos invirtiendo la electronegativi dad interna con una tendencia a la electropositividad. Dicha inversin provoca la prdida del estado polarizado, es decir se produce despolarizacin. El neurotransmisor acetilcolina cuando se libera se une al receptor colinrgico formando un complejo neurotransmisor-receptor y a travs de dicho mecanismo produce la apertura de canales de Na-K operados qumicamente. La apertura de canales de sodio permite la entrada de sodio y salida de potasio y comienza a descender la electronegatividad de -70 mv en el espacio intracelular. Cuando se arriba a -65 aproximadamente se abren canales de Na y K operados por cambios de voltaje. Estos canales son muy numerosos y estn ubicados en el axn, al c omienzo, causando una despolarizacin prolongada e intensa. La despolarizacin en un sitio de la membrana origina el mismo proceso en el sitio inmediato vecino que nuevamente aumenta bruscamente la permeabilidad al Na, se inviert en las cargas elctricas del interior y exterior y as se inicia una onda de despolarizacin que se propaga, es el llamado impulso nervioso. Existe un umbral de estimulacin llamado potencial de accin , por debajo del cual los cambios de permeabilidad no ocurren. Alcanzando dicho umbral el potencial de accin se propaga. Asimismo existe un perodo refractario de 0.5 a 2.5 mseg (milisegundos) de duracin, durante el cual la fibra nerviosa est transmitiendo el impulso nervioso y es inexcitable. Dicho tiempo se utiliza en el proceso de repolarizacin. En este proceso el ingreso 61

de sodio se detiene y la membrana recupera su impermeabilidad para este ion. El potasio sin embargo continua su difusin a travs de los poros recuperando la electronegativi dad. En las fibras mielinizadas, con ndulos de Ranvier cada mm aproximadamente, la conduccin es saltatoria, hacindose a travs de dichos ndulos. La tetradotoxina es una toxina producida por un escorpin y por el pez Orbe, produce un bloqueo de la conduccin axonal impidiendo el incremento de la permeabilidad axonal al sodio, bloquea y ocupa los canales de sodio operados por voltaje. La saxitoxina, producida por algunos molus cos y mariscos, tiene un efecto similar bloqueando el proceso de despolarizacin. En cambio, la batrachotoxina , alcaloide esteroideo producido por una rana sudamericana, produce una despolarizacin persistente, lo que induce una parlisis en la conduccin axonal por aumento selectivo de la permeabilidad de la membrana al sodio. BLOQUEAN LA CONDUCCIN AXONAL TETRADOTOXINA (de escorpin, y pez Orbe) y SAXITOXINA (de moluscos): bloquean canales de sodio operados por voltaje y por lo tanto el potencial de accin propagado. BATRACHOTOXINA: (rana Sudamericana) produce despolarizacin axonal persistente.

INTERFIEREN COLNICA

CON

LA

CAPTACIN

HEMICOLINIO (HC-3) : Bloquea la captacin colnica ocupando su mecanismo de transporte activo, poco a poco produce la deplecin de acetilcolina. TRIETILCOLINA ( y steres del cido trimetoxibenzoico): Inhiben el trans porte activo por el mismo mecanismo. Adems bloquean los receptores nicotnicos. Puede formarse un falso neurotransmisor con trietilcolina. INTERFIEREN CON LA LIBERACIN DE ACETILCOLINA TOXINA BOTULNICA: Impide la liberacin de acetilcolina por bloqueo de la exocitosis.

BUNGAROTOXINA: (de una serpiente de Taiwan): y LATROTOXINA (de la araa viuda negra): producen fusin y movilizacin de vesculas sinpticas y liberacin masiva de acetilcolina. Deplecin de acetilcolina.

transporte activo, sodio dependiente y que puede ser bloqueado por el hemicolinio (HC-3) y por varios antiparkinsonianos. El hemicolinio que tiene dos molculas similares a la acetilcolina, compite con sta por el transportador en el proceso de absorcin activa de la colina e impide el transporte al axoplasma. As, poco a poco la colinacetilasa se encuentra sin sustrato para formar acetilcolina.

II. SNTESIS Y NEUROTRANSMISOR

LIBERACIN

DEL

Las fibras axonales pre-ganglionares en ambos sistemas, simptico y parasimptico, secretan como agente neurotransmisor la acetilcolina a nivel preganglionar. La neurotransmisin sinptica es un proceso mediante el cual el impulso nervioso es enviado a travs del espacio intersinptico hasta la membrana neuronal de la neurona postsinptica por la accin de un neurotransmisor. En este caso el proceso significa esencialmente una transmisin qumica, en lugar de conduccin elctrica. El neurotransmisor acetilcolina se sintetiza en la terminal axonal y se deposita en vesculas sinpticas. Sntesis de la acetilcolina: se realiza en la terminacin axonal por la unin del grupo acetilo de la acetilcoenzima A, con la colina. La acetilcoenzima A se produce en las mitocondrias de la terminal axonal por unin de la CoA con grupos acetilos del adenil acetato (ATP + acetato) gracias a la accin de acetil-kinasa. En algunas especies los precursores pueden ser piruvato o citrato. La colina que ingresa desde el lquido extracelular al axoplasma por transporte activo (captacin colnica) se transforma en acetilcolina, previa transferencia de grupos acetilo de la acetil-Co-A por accin de la enzima colinacetilasa o colinacetiltransferasa. La colinacetilasa es sintetizada en los ribosomas del cuerpo neuronal, en el retculo endoplsmico granular de la neurona. Tiene un PM de 68,00 y migra a travs del axoplasma hasta la terminacin donde se liga laxamente a las vesculas sinpticas. El proceso de captacin colnica puede hacerse de dos formas, un proceso de baja afinidad que ocurre en toda la superficie de la neurona y otros tejidos y otro de alta afinidad que opera qumicamente en la terminacin y provee la colina necesaria para la sntesis del neurotransmisor. El proceso de captacin colnica de alta afinidad es un proceso de 62

La trietilcolina y steres del cido trimetoxibenzoico como el troxonium y el troxopirrolium, tambin producen una inhibicin del transporte activo de la colina, adems bloquean al receptor nicotnico en el ganglio autnomo. La trietilcolina puede incluso ser acetilada por la colinacetilasa y liberada como falso neurotransmisor. La captacin colnica sera el mecanismo regulador de la sntesis de acetilcolina. La colina proviene principalmente de la hidrlisis o biotransformacin de la acetilcolina por la acetilcolinesterasa. La concentracin de acetilc olina en el plasma es de 1 g/ml. Adems se ha demostrado que la sntesis de acetilcolina se es timula con el ion Na +, que ingresa al axn en el proceso de la despolarizacin, siendo necesario O2 para la sntesis. Almacenamiento de la acetilcolina : Luego de la sntesis la acetilcolina se almacena en vesculas sinpticas stas son formadas en , el cuerpo neuronal y transportadas, principalmente vacas hasta la terminal axonal. Estas vesculas no son metablicamente homogneas. Existen 2 pools de vesculas: 1) Las que estn ms cerca de la membrana neuronal,

que tiene la capacidad de captar ms fcil y rpidamente las molculas recin sintetizadas de acetilcolina ante la estimulacin, tambin llamado pool de fijacin laxa y 2) Las vesculas ms alejadas de la membrana neuronal , de fijacin firme que p oseen esas propiedades pero menos activamente y seran el verdadero depsito. En las vesculas coexisten la acetil colina ms una protena llamada vesiculina, ms proteinglicanos y tambin ATP. Las vesculas poseen un dimetro de 20 a 40 nm y en cada vescula se almacenan entre 2.000 a 40.000 molculas de acetilcolina y se estima que solo en una placa motora entran alrededor de 300.000 vesculas de acetilcolina. La acetilcolina, entonces, es sintetizada en el axoplasma neuronal y forma un depsito de acetilcolina libre citoplasmtico. En reposo sin embargo la mayor parte de las molculas se depositan en vesculas sinpticas (aproximadamente el 80% de las molculas de ac etilcolina se depositan en vesculas). Las vesculas sinpticas no pueden ponerse en contacto, ni con la membrana axonal debido a un mecanismo de repulsin electrosttica , ya que estn cargadas negativamente, ni con la superficie interna de la membrana ax onal. Liberacin de la acetilcolina: La llegada del potencial de accin o la despolarizacin de la membrana postsinptica produce una liberacin sincronizada del contenido de numerosas vesculas . El Ca++ juega un rol fundamental en el proceso de liberacin del transmisor. La despolarizacin en la terminal ax onal produce un brusco incremento en la entrada de Ca ++ a travs de canales de Ca ++ voltaje dependientes, provocando una disminucin en la repulsin electrosttica de las vesculas. Esto provoca la adhesin de las vesculas entre s y a la membrana axonal facilitndose la liberacin y el proceso de exocitosis, el contenido vesicular se libera al espacio intersinptico junto con la protena vesiculina. Las vesculas que liberan acetilcolina por exocitosis se secretan rpidamente con acetilcolina libre del pool citoplasmtico. En estado de reposo, existe un proceso de liberacin cuntica de acetilcolina proveniente del pool de acetilcolina libre citoplasmtica. Por este mecanismo se liberan en forma tnica continua , pequeas cantidades de acetilcolina que no se incrementan con la esti mulacin y que no producen actividad postsi63

nptica propagada, producen sin embargo pequeas reacciones elctricas postsinpticas, llamadas potenciales de placa miniatura, necesarias para mantener la capac idad de respuesta fisiolgica en el rgano efector. Con respecto a las vesculas que liberan ac etilcolina, se sabe que liberan agua por un proceso osmtico, se vuelven ms pequeas y densas, luego de 24 hs. las vesculas hacen un reciclaje se recargan de agua, de ms molculas de acetilcolina, aumentan de tamao y adquieren las mismas caractersticas que las vesculas de reserva. Algunos falsos neurotransmisores como el hemicolinio , trietilcolina y otros anlogos de colina, pueden tambin ser captados en las terminales colinrgicas y luego ser liberados. La toxina botulnica provoca un bloqueo selectivo de la liberacin de acetilcolina, el cuadro clnico desarrollado provoca la muerte por parlisis respiratoria. La beta-bungarotoxina, serpiente de Taiwan, y la producida por una alfa -latrotoxina (de la araa viuda negra) producen profundos efectos en las vesculas sinpticas. Causan en primer lugar una movilizacin y fusin de vesculas entre s y la membrana, liberando acetilcolina, aparecen despolarizaciones y luego la terminal axonal queda sin vesculas con bloqueo de la conduccin y transmisin postsinptica. Cuando la acetilcolina es liberada al espacio intersinptico se hidroliza rpidamente por la acetilcolinesterasa, el grupo acetato y la colina se preservan y son recaptados para formar nuevas molculas de acetilcolina citoplasmtica, es el proceso de recaptacin activa. Tanto la colina como el grupo acetilo utilizan transportadores especficos. III- INTERACCION MISOR CON POSTSINPTICO DEL EL NEUROTRANSRECEPTOR

La acetilcolina liberada se combina para ejercer su accin con un receptor especfico en la membrana neuronal postsinptica o en la clula efectora. A nivel del ganglio autnomo, la activacin de los receptores colinrgicos de la neurona postsinptica produce un brusco incremento en la permeabilidad al sodio, en realidad apertura de canales de sodio y prdida progresiva de electronegativi dad interna del axn. Estos canales de sodio son operados qumicamente y se encuentran en estrecha re-

lacin con el receptor. Como resultado de la activacin de este, el canal de sodio sufre un cambio conformacional que permite la apertura del mismo y el ingreso masivo de sodio. Cuando la electronegatividad disminuye a -60 o -65 mV se permeabilizan los canales de sodio operados por cambio de voltaje, que son mucho ms numerosos y entonces se inicia el potencial de accin propagado excitatorio. La iniciacin de un potencial de accin inhibitorio se inicia cuando la interaccin del neurotransmisor con el receptor origina un cambio de permeabilidad a iones ms pequeos como el K+ o el Cl -, incrementando la elctronegatividad interna, iniciando un potencial de accin inhibitorio propagado. Tambin como en el caso anterior, la interaccin neurotransmisor-receptor origina la apertura de canales especficos de cloruro o de potasio. En algunas neuronas, en el SNC por ej., algunos neurotransmisores son capaces de originar accin inhibitoria por interaccin con receptores presinpticos que modulan, disminuyendo la liberacin del neurotransmisor excitatorio. Un ejemplo podran ser los receptores 2 adrenrgicos presinpticos del piso el cuarto ventrculo y la accin simpaticoltica de algunas drogas como la clonidina al activar estos receptores. Se pueden distinguir por lo menos 2 tipos de receptores colinrgicos, aunque el nico neurotransmisor para ellos es la acetilcolina, ellos son muscarnicos y nicotnicos. RECEPTORES MUSCARINICOS: son aquellos ubicados en las terminales neuroefectoras postsinpticas del parasimptico y cuya estimulacin por la acetilcolina y otros agentes colinrgicos reproduce las acciones del parasimptico. La muscarina es un alcaloide producido por un hongo txico, la amanita muscaria, y cuyo efecto es el mencionado, es decir estimulacin de los receptores postsinpticos de la unin neuroefectora del parasimptico, por ello dichos receptores fueron llamados muscarnicos. RECEPTORES TIVOS MUSCARINICOS SELEC-

dos en corazn, cuya activacin provoca entre otras cosas una disminucin de la frecuencia cardiaca, debe ser por ejemplo intrnsecamente diferente a los r ceptores ubicados en clue las parietales de la mucosa gstrica responsables de la secrecin de cido clorhdrico y pepsina. Y lo mismo puede pensarse de todos los otros receptores muscarnicos ubicados en distintos rganos o tejidos y cuya activacin desencadena funciones totalmente diferentes. En la actualidad ha podido demostrarse claramente la existencia de por lo menos cuatro subtipos de receptores muscarnicos selectivos, en base a estudios con agentes antagonistas especfi cos. Estos 4 subtipos, fueron incluso aislados por clonacin molecular y serian los siguientes: RECEPTOR MUSCARINCO M1 (Gstrico): Este receptor ha sido totalmente carac terizado en la actualidad. El receptor M1 humano es una glicoproteina que tiene 460 aminocidos en su estructura. El receptor M1 porcino es muy similar al humano ya que solo se diferencia del mismo en la constitucin de 5 amino cidos; este receptor esta ubicado en la clula parietal de la mucosa gstrica. Su activacin estimula la secrecin de cido clorhdrico y pepsina. El receptor M1 es bloqueado especficamente por el agente pirenzepina. En tal sentido la pirenzepina tiene 25 veces mas afinidad por el r ceptor M1 que por el receptor e M2. A su vez el receptor M1 tiene una afinidad mucho menor por el antagonista selectivo de los receptores M2 cardiacos el AFDX-116. Los receptores M1 tambin fueron hallados en ganglios autonmicos, en el SNC y en algunas glndulas exocrinas. RECEPTOR MUSCARINCO M2 (Cardiaco): Este receptor es un polipptido de 466 a.a. Ha sido caracterizado completamente ,predomina en miocardio y se diferencia del M2 porcino en 12 a.a. Los receptores M2 tienen la mas alta afinidad por el antagonista cardioselectivo AFDX 116 (dietil aminometil-pi-peridinilacetildihidro-piridolbenzodicepina-ona), lo que define su funcin cardiaca especifica. De los cuatro subtipos de receptores muscarnicos definidos el M2 es el que menor afinidad posee por la pirenzepina. La activacin de los M2 desenc adena bradicardia por hiperpolarizacin secundaria a apertura de canales de potasio en el ndulo sinoauricular y/o auriculoventricular. El efecto inotrpico negativo posiblemente se relaciona adems con cierre de canales de 64

Se ha demostrado que los receptores colinrgicos muscarnicos tienen una heterogeneidad dependiente del lugar donde se encuentran localizados. Es biolgicamente azonable penr sar que los receptores muscarnicos localiza-

calcio en la miofibrilla del miocardio. Ambos efectos moleculares se relacionan a su vez con la inhibicin de la adenilciclasa consecutiva a la activacin de receptores M2. Ello trae aparejado una disminucin del AMPc intracelular y de la activacin de proteinkinasas dependientes de AMPc, lo que provoca apertura de canales de potasio por un lado y cierre de canales de calcio por otro. Este receptor tambin fue ais lado en algunos msculos lisos. RECEPTOR MUSCARINCO M3 (muscular liso): Este receptor es un polipptido de 479 a.a. Ha sido determinada su presencia en msculo liso gastrointestinal y en vas areas superiores. Los receptores M3 son sensibles al 4-DAMP (Difenil-acetoximetil-piperidina) y hexahidrosiladifenidol, antagonistas anticolinrgicos con mayor afinidad que otros agentes anticolinrgicos como AFDX-116 y pirenzepina. Este receptor aparentemente cumple su funcin ligado al sistema adenilciclasa AMPc, inhibiendo la adenilciclasa y al AMPc al ser activado. La presencia de este tipo de receptor M3 en msculos lisos puede tener importancia en la teraputica del asma, ya que los anticolinrgicos broncodilatadores que existen en la actualidad (Bromuro de Ipratropio, atropina) no son antagonistas selectivos y por lo tanto bloquean todos los subtipos de receptores muscarnicos. Parece que tambin existen en algunas glndulas secretorias. RECEPTORES MUSCARINICOS M4 (gla ndular): es el receptor de mayor tamao. Su estructura consiste en una cadena de 590 a.a. Este receptor es posiblemente el mas abundante en los tejidos de glndulas exocrinas, habindose determinado con claridad en el pncreas exocrino. Se estima que las secreciones glandulares externas se produciran principalmente por la activacin de este receptor. El mecanismo de accin de este receptor despus de su activa cin se relacionara con un incremento de la hidrlisis de fosfatidilinositol y/o fosfoinositoles y la movilizacin intrac elular de calcio. Los cuatro subtipos de receptores muscarnicos selectivos, adems de la ubicacin perifrica descripta, han sido determinados en corteza cerebral y en todo el SNC. La informacin referente a los receptores muscarnicos selec tivos es an incompleta y fragmentaria. Algunos autores aceptan que exis65

ten 5 subtipos diferentes y no es tan fcil su sistematizacin para establecer funciones especfi cas. Estamos sin duda ante el advenimiento de importantes hallazgos cientficos que repercutirn favorablemente en el manejo de la teraputica farmacolgica. RECEPTORES PRESINPTICOS: MUSCARINICOS

Se han descripto tambin en las terminales muscarnicas receptores presinpticos o autorreceptores, cuya funcin es regular o modular la liberacin de acetilcolina en dichas terminales. El receptor presinptico es e structuralmente semejante al M2 descripto anteriormente. Su activacin constituye un mecanismo de autorregulacin negativa, inhibiendo la liberacin de acetilcolina. La existencia de estos receptores pueden tener importantes implicancias teraputicas en el tratamiento del asma bronquial, por ej., ya que la activacin de los mismos traera aparejada la disminucin de la liberacin de acetilcolina y un potencial efecto broncodilatador. En la fisiopatologa del asma, adems se ha incriminado la disfuncin de receptores colinrgicos pre y postsinpticos como contribuyentes en la gnesis de los procesos de broncoconstriccin. De la misma manera existe en la actualidad evidencias acerca de la existencia de dficit en la neurotransmisin colinrgica central en padecimientos psiquitricos como la enfermedad de Alzheimer o demencia senil. De la misma manera, la perdida de la integridad de la funcin colinrgica central parece ser de particular importancia en los disturbios del aprendizaje y memoria. En los estudios necrpsicos de cerebro de pacientes con Alz heimer se ha demostrado una falta de la enzima colinacetilasa, lo que indicara una disminucin de la sntesis de acetilcolina central en estos pacientes y una falta de receptores presinpticos de tipo M2. Ambos dficit guardan una correlacin directa con la severidad de la demencia y con los hallazgos neurohistolgicos. En los cerebros de estos pacientes los receptores M1 postsinpticos se encuentran preservados o se demostraron en up regulation. En la actualidad se aceleran estudios bioqumicos para la sntesis de frmacos agonistas o antagonistas muscarnicos que pasen fcilmente la barrera hematoenceflica y que puedan ser utilizados teraputicamente.

MECANISMOS DE ACCIN TORES MUSCARINICOS

DE

RECEP-

La activacin de receptores muscarnicos desencadena mecanismos complejos, no bien determinados hasta la fecha, y que son diferentes segn sea el tejido o clula que se encuentre bajo la influencia colinrgica. Ha sido postulado que el receptor muscarnico, la protena G reguladora y un canal inico se encuentran estrechamente ligados o integrados en la membrana celular. Por ej., la activacin de receptores M2 (cardiacos) produce inhibicin de la adenilciclasa, disminucin del AMPc y de la actividad de proteinkinasa dependiente de AMPc. Ello determina la apertura de canales de potasio en el ndulo SA, en ndulo A y en aurculas con la gene-V racin de hiperpolarizacin y bradicardia consecutiva. Por ese mismo mecanismo los canales de calcio sufren un cambio conformacional de cierre, que se relaciona con el efecto inotrpico negativo. En otras clulas o tejidos la activacin de receptores muscarnicos altera los niveles intracelulares de otros segundos mensajeros como el GMPc, IP3 o DAG (diacilglicerol), relacionados con la regulacin de la protena Gi (inhibitoria) o Gs (estimulatoria). Por alguno de esos mecanismos puede ocurrir la apertura o cierre de algn canal inico (GMPc) interferencia con la actividad de enzimas como la fosfodiesterasa o proteik inasa (GMPc, AMPc, DAG) o produciendo la liberacin de calcio intracelular depositado (IP3). Los canales de NA+, K+, Ca++, y en general de todos los cationes pueden ser as modulados. Las modificaciones intracelulares desencadenadas originan finalmente el efecto fisiofarmacolgico.

las caractersticas del receptor y las propiedades de afinidad a determinados ligandos. Es decir que los receptores nicotnicos no son idnticos sino que poseen cierta heterogeneidad. Algunos de estos receptores tiene 4 subunidades (receptor muscular) y otros solo 2 subunidades (receptores nicotnicos del SNC). Actualmente se ha aislado el DNA y los DNA com plementarios que permiten la clonacin de los genes de cada subunidad del receptor. Ello ha permitido un acabado conocimiento de la secuencia de aminocidos, las propiedades ms importantes y las caractersticas fundamentales de cada receptor nicotnico. El receptor se dispone en la membrana celular postsinptica con una exposicin extrac elular y otra intracelular. El sitio de unin con el frmaco agonis ta del receptor est estrechamente ligado al canal inico de Na+-K+ . La accin del agonista produce apertura del canal, por un rpido y especfico cambio conformacional y un movimiento de sodio al interior y potasio al exterior. El receptor nicotnico tiene un PM de 250.000 daltons. Ha sido demostrado que los receptores nicotnicos del ganglio autnomo son diferentes de los de la placa neuromuscular ya que existen variantes en la sensibilidad a los frmacos estimulantes y bloqueadores de d ichos receptores. En tal sentido puede comprobarse que ciertos agentes como el hexametonio, pentolinio, trimetaphan y otros frmacos gangliopljicos bloquean selectivamente los receptores nicotnicos del ganglio autnomo y no tienen ningn efectos sobre los receptores de la placa neuromuscular. Los gangliopljicos se unen y ocupan el receptor colinrgico nicotnico sin desencadenar actividad especfica, de tal manera que la acetilcolina no puede actuar a ese nivel por el bloqueo producido. Debe enfatizarse que los receptores colinrgicos muscarnicos no son afectados por los agentes gangliopljicos lo que demuestra con claridad las diferencias estructurales entre ambos tipos de receptores colinrgicos. Los receptores muscarnicos son bloqueados por la atropina. Los receptores colinrgicos nicotnicos de la placa neuromuscular, aunque estimulados por la nicotina, al igual que los del ganglio autnomo, no son bloqueados por los gangliopljicos como el hexametonio. Estos r ceptores e nicotnicos de la placa neuromuscular son bloqueados por la d -tubocurarina (c urare), gallamina, decametonio y otros curarizantes que producen un bloqueo de la transmisin neuro66

RECEPTORES NICOTINICOS: Son los que estn ubicados en el ganglio autnomo, tanto del simptico como del parasimptico y en la placa neuromuscular. La nicotina , alcaloide del tabaco, estimula ambos tipos de receptores y de all su denominacin. SUBTIPOS DE RECEPTORES NICOTINICOS: Los receptores nicotnicos han sido ampliamente estudiados. Son protenas pentamricas compuestas por 2 a 4 subunidades y mltiples regiones que se ubican alrededor de una canal interno, las subunidades determinan

muscular al impedir la accin despolarizante de la ac etilcolina. Por otra parte estos agentes bloqueadores neuromusculares no afectan para nada la actividad de los receptores muscarnicos. Resulta interesante observar que la acetilcolina estimula a los tres tipos de receptores colinrgicos. Sin embargo los frmacos colinrgicos (que r producen acciones de la e acetilcolina) o los antagonistas del receptor son capaces de distinguir entre estos 3 tipos de receptores y actuar solo en algunos de ellos. La acetilcolina tambin estimula receptores es pecficos ubicados en ciertas estructuras sensoriales como los receptores sensibles a los cambios en la presin arterial (barorreceptores) y a ciertos agentes qumicos (quimiorreceptores). Estos receptores son de tipo nicotnico y pueden ser bloqueados por el hexametonio. Otros receptores nicotnicos tambin estn localizados en el SNC y mdula espinal. Algunas diferencias pueden tambin existir en los receptores muscarnicos, en lo que respecta a variaciones en la sensibilidad. RECEPTORES PRES INAPTICOS NICOTINICOS

cas. La activacin de los receptores nicotnicos presinpticos induce una autorregulacin positiva de la liberacin de la acetilcolina. De esta manera el fenmeno de la regulacin presinptica de la liberacin del neurotransmisor colinrgico se completa ya que como vi mos, la activacin del receptor muscarnico presinptico induce una autorregulacin negativa. IV. BIOTRANSFORMACIN DEL NEUROTRANSMISOR La acetilcolina que es el neurotransmisor que se libera en el ganglio autnomo tanto del simptico como del parasimptico, es metabolizada o biotransformada muy rpidamente por la acetilcolinesterasa. Esta enzima que est presente en grandes cantidades en todas las terminales colinrgicas, se sintetiza principalmente en el hgado y posee una compleja estructura formada por oligmeros simples (subunidad cataltica) y estructuras moleculares complejas. La acetilcolinesterasa es una de las enzimas ms eficientes que se conoce ya que provoca la biotransformacin del neurotransmisor en forma inmediata, menos de un miliseg. en la placa neuromuscular. La acetilcolinesterasa es una molcula de gran tamao comparada con la acetilcolina, posee dos sitios activos donde se liga la acetilcolina para su degradacin.

Recientemente se demostraron receptores ni cotnicos presinpticos, tanto en terminaciones colinrgica muscarnicas como nicotniRECEPTORES COLINRGICOS

TIPO

LOCALIZACIN Ganglio autnomo

ACTIVADO por Acetilcolina Lobelina OMPP - TMA

RECEPTOR NICOTNICO Unin neuromuscular Baro y quimiorreceptores Acetilcolina Acetilcolina

BLOQUEADO por Hemicolinio Pentolinio Trimetaphan Clorisondamina d-tubocurarina gallamina Hexametonio pentolinio

RECEPTOR MUSCARNICO (en general)

RECEPTORES MUSCARNICOS SELECTIVOS

Acetilcolina y steres de la colina: carbacol, betancol, metacolina Anticolinesterasas reUnin neuroefectora versibles. postganglionar Alcaloides colinomimticos: pilocarpina, muscarina M1: gstrico (gl. Acetilcolina, carbacol, de secrecin gstrica, betancol clulas parietales)

Atropina

Pirenzepina

67

M2: cardaco

M3: Muscular liso msculo liso G-I M4: Glandular Glndu4-DAMP Difenilacelas lagri-males. PnAcetilcolina toximetil-piperidina creas SNC: M1 y M4 Acetilcolina 4-DAMP El sitio aninico posee una carga negativa V. SNTESIS, ALMACENAMIENTO Y posiblemente a raz de la presencia en dicho LIBERACIN DEL NEUROTRANSMISOR EN lugar de aminocidos electronegativos como el LA UNIN NEUROEFECTORA cido asprtico y glutmico. El sitio esterico En el sistema colinrgico o parasimptico el tiene otros componentes donadores de elecneurotransmisor que se libera en la unin neutrones como el aminocido lisina.(VER roefectora es la acetilcolina. Su sntesis alm aGRFICO) cenamiento y liberacin, siguen las pautas que ya fueron explicadas en la unin ganglionar. En el sistema simptico o adrenrgico los neurotransmisores que se liberan son las catecolaminas: Noradrenalina, adrenalina y dopamina. Su sntesis, almacenamiento y liberacin sern explicados en el tema: drogas que afectan el sistema simptico.

Acetilcolina Metacolina Acetilcolina Betancol Carbacol

Metoctramina AFDX116 Secoverina

La molcula de acetilcolina es atrada por fuerzas electromagnticas hacia los mencionados sitios de la enzima. El N cuaternario que posee la colina, de carga positiva es atrado con intervencin de fuerzas de Van der Walls al sitio aninico de la molcula, e tanto que el n oxgeno carbonlico del grupo acilcarbono se fija al sitio esterico por puentes o enlaces hidrgeno. El carbono posiblemente interac cione con una de las varias reas dadoras de electrones como el grupo NH2 de la lisina. A su vez la cadena CH2-CH2 de la molcula de acetilcolina tambin se une a una regin plana de la enzima por fuerzas de Van der Walls. Se ha determinado que entre el N cuaternario y el C del oxgeno carbonlico existe una distancia de 7 , que sera la distancia de separacin de ambos sitios en la molcula de acetilcolinesterasa. El complejo enzima-sustrato reacciona rpidamente produciendo por hidrlisis liberacin de la colina. La enzima queda en principio acetilada, mientras la colina vuelve al espacio intersinptico para sufrir el proceso de captacin colnica. La enzima acetilada reacciona con H2O produciendo cido actico libre y enzima regenerada, lista para reaccionar con otras molculas de acetilcolina.

64

SECCIN II: CAPITULO 6 - CONTINUACIN FARMACOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO -CLASIFICACIN DE DROGAS PARASIMPATICOMIMETICAS Y PARASIMPATICOLITICAS -UBICACIN DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS Y RESPUESTA DE LOS RGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIN -CLASIFICACIN DE DROGAS ADRENERGICAS Y ANTIADRENERGICAS Y RESPUESTA DE LOS RGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIN -SUBTIPOS DE RECEPTORES MUSCARINICOS (ACTUALIZACIN) -FARMACOLOGIA DEL SISTEMA SIMPATICO O ADRENERGICO -AGENTES SIMPATICOMIMETICOS Malgor-Valsecia CASIFICACIN DE PARASIMPATICOMIMETICAS COLINERGICAS DROGAS O

III. ALCALOIDES COLINOMIMETICOS (de accin directa en receptores colinrgicos de clulas efectoras) Pilocarpina (del Pilocarpus Jarobando) Muscarina (de la Amanita Muscaria) Arecolina CLASIFICACIN DE ANTICOLINERGICAS PARASIMPATICOLITICAS I. NATURALES Atropina (D-I-hiosciamina) Scopolamina (Hioscina) DROGAS O

I. ESTERES DE LA COLINA: (Colinrgicos de accin directa sobre los receptores de clulas efectoras) Acetilcolina Metacolina Carbacol Betancol II.INHIBIDORES DE LA ACETILCOLINESTERASA o agentes anticolinestera sa (colinrgicos de accin indirecta, potencian la acetilcolina endgena) A. De accin reversible Neostigmia (Prostigmin) Fisostigmina (Eserina) Piridostigmina(Mestinon) Edrofonio (Tensilon) Ambenomium(Mytelase) B. De accin irreversible (compuestos organofosforados) Ecotiofato (Fosfolina) Diisopropilfluorofosfato (DFP) Tetraetilpirofosfato (TEPP) Tabun, Sarin, Soman (Gases nervinos, de guerra) Malathion Parathion Paraoxon 69

II. SEMISINTETICAS Y SINTTICAS: a. Anticolinergicos Generales Metilnitrato de atropina Tanato de Atropina (Atratanic) Metil-bromuro de Scopolamina Butilscopolamina (Buscapina) Metilbromuro de homatropina (paratropina) Difenamil (Pantral) Propinoxato (Sertal) Octatropina (Espasmo-dioxadol) Clidinio (Librax) Metascopolamina (Mascopil) Metantelina (Banthine) Propantelina (Probanthine) Mepenzolato (Centril) Trimebutina (Miopropan) Pipoxolan (Espasmolit) Adifenina (Espasmo-Cibalena) Valetamato (Epidosan)

b. DE USO OFTALMOLOGICO Eucatropina (Euftalmina) Ciclopentolato (Cyclogil) Tropicamida (Midriaticum Alconmydril) c. Antisecretor Gstrico Pirenzepina (Bisvanil, Ulcosan) d.Antiasmtico, broncodilatador Ipratropio, bromuro (Atrovent) e. Espasmolticos Urinarios Prifinio (Riabal) Flavoxato (Bladuril) f. Anticolinrgicos antiparkinsonianos centrales Trihexifenidilo (Artane) Biperideno (Akineton) Orfenadrina (Distalene) CLASIFICACIN DE ADRENERGICAS SIMPATICOMIMETICAS DROGAS O

c. Estimulantes beta 2 (Predom.) Orciprenalina (Alupent) Salbutamol (Ventolin) Fenoterol (Berotec) Terbutalina (Bricanil) Clembuterol (Clembumar) Procaterol (Bron novo)

4.SIMPATICOMIMETICOS ADRENERGICOS O PSICOMOTORES (Accin predominante en SNC) Amfetamina (Benzedrina, Actemin) Dextroanfetamina (Dexedrina) Metanfetamina (Metedrine) Fentermina (Omnibex) Clorfentermina (Presate) Dietilpropion (Alipid) Fenfluramina (Ponderal) Fenmetrazina (Preludin) Fendimetrazina (Obehistol) Mefenorex (Pondinol) Penproporex (Lineal) Mazindol (Diminex) CLASIFICACIN DE DROGAS SIMPATICOLITICAS O ADRENOLITICAS. I.SIMPATICOLITICOS PRESINAPTICOS. a. Axoplasmticos: *Reserpina (Serpasol) Deserpidina Rescinamina Guanetidina (Ismelin) Batanidina Debrisoquina (Declinax, Sintiapress) Bretilio IMAO: Pargilina (Eutonil) Tranilcipromina (Parnate) b. Agonistas alfa 2:(Adrenoliticas de accin central) Clonidina (Catapresan) *Alfa-metil -dopa (Aldomet) Guanabenz (Rexitene) Guanfacina (Estulic, Hipertensal) II. POSTSINAPTICOS SIMPATICOLITICOS

1.ESTIMULANTES ADRENERGICOS ALFA: (Predominantemente) Noradrenalina(Levofed) Metaraminol(Aramina) Etilfenadrina(Effortil) Fenilfedrina(Neosinefrina) Nafazolina (Dazolin, Privina) Xilometazolina(Otrivina) Foledrina (Veritol) Tiramina Metoxamina 2.ESTIMULANTES ADRENERGICOS ALFA Y BETA: Adrenalina Dopamina(Inotropin) Efedrina Anfetamina(Actemina) Metanfetamina (Metedrine)

3.ESTIMULANTES ADRENERGICOS BETA (predominantemente) a. Estimulantes beta 1 y beta 2: Isoproterenol (aleudrin) Isoxuprina (duvadilan) Bametano (Vasculat) b. Estimulantes beta 1 (Predom.) Dobutamina (Dobutrex) 70

a. BLOQUEADIRES ADRENERGICOS: *Prazosin (Minipres) Trimazosin Terazosin Doxazosin

ALFA

b. BLOQUEADORES ADRENERGICOS Yohimbina

ALFA

*Propanolol (Inderal) Timolol (Proflax) Nadolol (Corgard) Pindolol (Visken) Sotalol (Betacardone) Bloqueadores beta 1:(cardioselectivos) *Atenolol (Prenormine) Metoprolol (Lopresor) Acebutolol (Rodhiasectral) Bloqueadores beta 2 : Butoxamine Zinterol Bloqueadores alfa y beta: Labetalol (Labelol)

c. BLOQUEADORES ALFA TOTALES (alfa 1 y alfa 2) Fentolamina (Regitina) Fenoxibenzamina Alcaloides dihidrogenados del Ergot, dihidroergotoxina (Hidergina) b.BLOQUEADORES ADRENERGICOS Bloqueadores beta 1 -2: *: SIGNIFICA AGENTES PROTOTIPOS. BETA

RECEPTORES COLINERGICOS

TIPO RECEPTOR NICOTINICO

LOCALIZACION Ganglio autnomo

Unin neuromuscular Baro y quimiorreceptores RECEPTOR MUSCARINICO (en gral.) Unin neuroefectora postganglionar

RECEPTORES MUSCARINICOS SELECTIVOS

M1: gstrico (gland.de secrecin gstrica). Clulas parietales M2: cardaco Acetilcolina Metacolina M3: Muscular liso Acetilcolina BetanMsculo liso G-I col Carbacol M4: Glandular Glndulas lagrima- Acetilcolina les. Pncreas SNC: M1 y M4 Acetilcolina
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ACTIVADO POR BLOQUEADO POR Acetilcolina Lobelina Hemicolinio OMPP - TMA Pentolinio Trimetaphan Clorisondamina Acetilcolina d-tubocurarina gallamina Acetilcolina Hexametonio Pentolinio *Acetilcolina y *Esteres de la colina: carbacol betan- Atropina col, metacolina. *Anticolinesterasas reversibles e irreversibles *Alcaloides colinomimticos: Pilocarpina, muscarina. Acetilcolina Betancol Pirenzepina Carbacol

Metoctramina AFDX-116 Secoverina 4-DAMP ( Difenilac etoximetil-piperidina

4-DAMP

UBICACIN DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS Y NICOTINICOS Y RESPUESTA DE LOS RGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIN TIPO: MUSCARINI CO LOCALIZACION RESPUESTA BLOQUEADO POR

Msculo circular o esfnter del iris Msculo ciliar Msculo liso arteriolar Msculo liso bronquial MSCULOS LISOS Msculo liso G-I motilidad, tono esfnteres: Vejiga urinaria: Detrusor: Trigono y esfnter Urteres Vescula biliar y conductos Contractilidad Ndulo A-V Ndulo sinusal Conductibilidad Consumo de O2 Secrec.bronquiales secrecin gstrica secrec.intestinal secrecin salival secrecin pancretica secrecin naso-faringea secrecin sudorpara secrecin lagrimal hepatocitos sexo masculino

Estimulacin, contraccin: miosis Contraccin para visin cercana Relajacin Vasodilatacin Estimulacin Broncoconstriccin Incremento de la contraccin relajacin contraccin relajacin Contraccin Estimulacin Contraccin Disminucin Dism.veloc.conduc. Bradicardia Disminucin Disminucin Incremento Incremento Incremento Incremento Incremento Incremento Incremento Incremento estimula sntesis de glucgeno ereccin

ATROPINA ATROPINA ATROPINA ATROPINA

ATROPINA

ATROPINA ATROPINA ATROPINA

CORAZN

ATROPINA

GLNDULAS EXOCRINAS

ATROPINA

HGADO ORG. SEXUALES

---------------------

NICOTINICOS

Ganglio autnomo Placa neuromuscular

Estimulacin Acetilcolina

gangliopljicos curarizantes

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TIPO Y UBICACIN DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS, RESPUESTA DE LOS RGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIN RGANO EFECTOR ESTRUCTURA TIPO RECEPTOR RESPUESTA a ACTIVACIN de RECEPTORES Aumento frecuencia y veloc.conduccin Aum.contracccin y velocidad conduccin aumenta automatismo y v.conduc. aumenta automatismo y v.conduc. y contraccin Contraccin (Midriasis) Relaj / visin cercana Vasoconstriccin Contraccin Relajacin Vasoconstriccin Dilatacin Relajacin Broncodilatacin Contraccin Relajacin ambos prod.relajacin relajacin. relajacin contraccin Relajacin Contraccin Aumento Contraccin Contraccin Relajacin Contraccin Relajacin -contractilidad -glucogenlisis -captacin de K+

Ndulo S-A Aurculas

Beta-1 Beta-1 Beta-1 Beta-1

CORAZN

Nod.A-V, haz de Hiss y S.Purkinge Ventrculos

MUSCULO LISO OJOS ARTERIOLAS

Msculo radial del iris Msculo ciliar A. cerebrales piel y mucosas glnd.salivales coronarias renales

Alfa Beta 2 Alfa 1 Alfa 1 y alfa 2 Alfa 1 y alfa 2 Alfa 1 y alfa 2 Beta 2 Alfa 1 y alfa 2 Beta 1 y beta 2 Beta 2 Alfa 1 Beta 2 Alfa 1 y alfa 2 Beta 2 Beta 2 Alfa 1 Beta 2 Alfa 1 Alfa 1 Alfa 1 Alfa 1 Beta 2 Alfa 1 Beta 2 Beta 2

MUSCULO LISO B R O N Q U I OS VENAS APARATO DIGESTIVO

bronquios Venas Motilidad y tono estmago e intest. Vescula Esfnteres Detrusor Trgono y esfnter Urteres motilidad/tono Piel:msc. pilomotores tero Cpsula esplnica

VEJIGA

PIEL TERO BAZO MUSCULO ESQUELTICO

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TIPO Y UBICACIN DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS, RESPUESTA DE LOS RGANOS EFECTORES A SU ESTIPULACIN (Continuacin).......... RGANO EFECTOR ESTRUCTURA TIPO RECEPTOR RESPUESTA a ACTIVACIN de RECEPTORES secrecin localizada disminuye secr.jugo secrecin insulina secrecin insulina secrecin de agua y K+ secrecin amilasa disminuye aumenta sntesis melatonina glucogenlisis gluconeognesis hiperglucemia e hiperpotasemia liplisis Hiperlactacidemia >20-30%/> cons.O2 Eyaculacin Estimulacin de la actividad locomotora extrapiramidal

glndulas sudorparas SECRECIONES EXOCRINASENDOCRINAS Pncreas: acinos clulas de islotes de Langerhans Glndulas salivales

Alfa 1 Alfa Alfa 2 Beta 2 Alfa 2 Beta

Aparato yuxtaglomeru- Alfa 2 lar: Beta 1 secrecin renina Glndula pineal Beta EFECTOS METABLICOS Hepatocitos: Potasio, Beta 2 glucogenlisis, gluconeognesis Beta 3 Beta ---Alfa

Adipocitos (liplisis) cido lctico muscular Metabolismo basal RGANOS SEXUALES Testculos Conductos MASCULINOS Vescula seminal S.N.C.

Ncleo caudado, p utamen sustancia nigra, ncleo amigdalino me- D1 dial, corteza frontal parietal Ncleos de la base: c.estriado, s.nigra globus palidus, ZQG, hipotalamo, hipfisis posterior.

S.N.C.

D2

Inhibicin actividad loco-motora extrapiramidal, emetizanes, secr.prolactina

RGANOS PERIFRICOS

Msculo liso arteriolar, rin corazn (coronarias), mesentricas y D1 cerebrales Terminales neuronales D2 presinpticas

Vasodilatacin e incremento de los flujos sanguneos Autorregulacin negativa de liberacin de catecolaminas

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Fig.1: Los receptores alfa 2 y beta 2 presinpticos adrenrgicos inhiben y facilitan la liberacin de noradrenalina respectivamente. Los receptores colinrgicos muscarnicos (M) y nicotnicos (N) presinpticos inhiben y facilitan la liberacin de acetilcolina (Ach), respectivamente. En la neuronas colingicas existen adems receptores alfa 2 presinpticos que cuando son activados por la NA, inhiben la liberacin de Ach.

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