Libro Hematología

SECCIN 14
HEMATOLOGA
C. Rozman, E. Montserrat, J.M. Ribera Santasusana, J.L. Aguilar Bascompte, J. Blad Creixent, E. Carreras, R. Castillo Cofio, F. Cervantes Requena, E. Conde Garca, J. Daz Mediavilla, E. Feliu Frasnedo, G. Fontn Casariego, R. Gonzlez Sarmiento, M.T. Hernndez Garca, L. Hernndez Nieto, J. Junc Piera, J. Maldonado Eloy-Garca, C. Martn Vega, A. Ordinas Bauz, J.J. Ortega Aramburu, A. Pereira Saavedra, C. Piera Pea, T. Pintado Cros, J.C. Reverter Calatayud, M. Ribas Mund, A. Ros Gonzlez, E. Rocha Hernando, M. Rozman Jurado, J.F. San Miguel, J. Sans-Sabrafen, M.A. Sanz Alonso, J. Setoain Quinquer, J. Sierra Gil, A. Urbano Ispizua, V. Vicente Garca, J.Ll. Vives Corrons y S. Woessner
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Principios generales de la exploracin del enfermo hematolgico

E. Feliu Frasnedo, M. Rozman Jurado, J.L. Aguilar Bascompte, J.F. San Miguel, R. Gonzlez Sarmiento, A. Ros Gonzlez, C. Piera Pea y J. Setoain Quinquer
Introduccin*
La exploracin general de los enfermos en los que se sospecha una hemopata no difiere de la que se lleva a cabo en cualquier otro paciente. En realidad, la anamnesis cuidadosa, la exploracin fsica detenida y la prctica cuando se considere preciso de pruebas de laboratorio encaminadas a confirmar una hiptesis diagnstica lgicamente establecida son las bases de cualquier diagnstico. Es importante destacar que, en sentido estricto, no existen enfermos hematolgicos, de la misma manera que tampoco cabe hablar de enfermos neumolgicos, cardiolgicos, neurolgicos sino, simplemente, de enfermos. Respecto a las enfermedades de la sangre y los rganos hematopoyticos, cabe sealar que muchas veces el hallazgo de anomalas en los parmetros hematolgicos ms usuales (p. ej., descenso de la cifra de hemoglobina, leucocitosis, VSG acelerada) no traduce la existencia de una enfermedad de la sangre, sino de otro rgano o sistema que, de forma secundaria, produce tales alteraciones. A continuacin se exponen aspectos de la historia clnica, la exploracin fsica y las pruebas de laboratorio que tienen especial inters en el estudio de las enfermedades de la sangre.
TABLA 14.1. Principales sndromes hematolgicos

Sndrome anmico Astenia Palidez Disnea Palpitaciones Sensacin vertiginosa Edemas maleolares Cefaleas Sndrome granulocitopnico Infecciones Angina febril y necrtica (agranulocitosis) Gingivitis, aftas bucales (granulocitopenias crnicas) Sndrome de insuficiencia medular global Sndrome anmico (astenia, palidez, disnea) Sndrome granulocitopnico (infecciones) Sndrome trombocitopnico (hemorragias cutaneomucosas) Sndrome adenoptico Adenopatas Compresiones (linfedema, obstruccin de la vena cava superior) Fiebre, sudacin, prdida de peso (linfomas) Erupciones cutneas (mononucleosis, viriasis, linfadenopata angioinmunoblstica) Sndrome esplenomeglico Distensin del hipocondrio izquierdo Pancitopenia (hiperesplenismo) Adenopatas (sndromes linfoproliferativos) Sndrome disglobulinmico Dolores seos y fracturas patolgicas Infecciones Componente M Aumento de la VSG, anemia, hemates en pilas de monedas Sndrome hemorrgico Prpura espontnea (plaquetopenia, fragilidad capilar) Hematomas, hemartrosis y hemorragias mucosas (coagulopata) Antecedentes familiares (hemofilias) Hemorragia incoercible en actos quirrgicos o puntos de venipuntura, metrorragias (coagulacin intravascular diseminada) Sndrome poligloblico Rubicundez facial, cianosis Somnolencia Esplenomegalia, prurito (policitemia vera) Obesidad, tabaquismo (policitemias secundarias)
Anamnesis
Formas de presentacin de las hemopatas
Las enfermedades de la sangre pueden afectar, bsicamente, elementos celulares (hemates, leucocitos, plaquetas), plasmticos (inmunoglobulinas, factores de la coagulacin), rganos hematopoyticos (mdula sea) y rganos linfoides (ganglios linfticos, bazo). Debido a las diversas funciones que tales elementos llevan a cabo (transporte de oxgeno, defensa frente a infecciones, coagulacin), sus trastornos darn lugar a una serie de manifestaciones que pueden englobarse en diversos sndromes, cuyas principales caractersticas se resumen en la tabla 14.1. En la actualidad, una forma nada infrecuente de presentacin de las enfermedades hematolgicas es la prctica, por motivos diversos, de anlisis que de forma totalmente inesperada ponen de manifiesto una anomala que conduce al diagnstico de una enfermedad todava asintomtica. El intervalo de tiempo transcurrido entre la aparicin de los primeros sntomas y el momento en el que el enfermo busca atencin mdica es orientativo del proceso. Como norma general, en todas las hemopatas agudas (leucemias agudas, aplasia medular, agranulocitosis, crisis hemolticas) este intervalo suele ser breve. Por el contrario, en las hemopatas crnicas (anemias por dficit de los factores de maduracin eritrocitaria, linfomas de bajo grado de malignidad, leucemias crnicas) dicho intervalo puede ser largo, de meses o incluso aos.
* E. Feliu Frasnedo
Antecedentes familiares
Su mayor inters reside en los trastornos de carcter hereditario (p. ej., hemofilias, enfermedad de Rendu-Osler, anemias hemolticas hereditarias). Respecto a las enfermedades de la hemostasia, la existencia de antecedentes familiares de hemorragia en un paciente con una ditesis hemorrgica har pensar en una enfermedad hereditaria. Por el contrario, la ausencia de tales antecedentes no descarta en modo alguno dicha posibilidad. Algunas hemopatas malignas, especialmente los sndromes linfoproliferativos, pueden incidir, de forma excepcional, en determinadas familias.
Antecedentes personales
Las enfermedades previas tienen inters en s mismas y tambin con el fin de interpretar de forma correcta alteracio1621
HEMATOLOGA
TABLA 14.2. Principales frmacos que pueden producir aplasia medular

Antirreumticos y analgsicos Fenilbutazona Oxifenilbutazona Aminopirina Indometacina Sales de oro Antiinfecciosos Cloramfenicol Sulfametoxipiridazina Sulfisoxazol Cotrimoxazol Meticilina Penicilina Anticonvulsionantes Fenitona Mesantona Antidiabticos Clorpropamida Tolbutamida Antitiroideos Propiltiouracilo Metiltiouracilo Carbimazol Metimazol Antipaldicos Cloroquina Quinacrina Pirimetamina Citostticos Diurticos Acetazolamida Clorotiazida Furosemida Psicofrmacos Clorpromazina Meprobamato Varios Alopurinol Sulfato de quinidina
nes presuntamente hematolgicas (p. ej., una reseccin gstrica o intestinal amplia o un sndrome de malabsorcin por esprue pueden ser la causa de una anemia megaloblstica o ferropnica; una litiasis biliar en un paciente joven sugiere una anemia hemoltica hereditaria, mientras que una prtesis valvular cardaca justifica una anemia hemoltica de causa mecnica). Las enfermedades previas e intercurrentes, por otra parte, pueden condicionar el tratamiento de los enfermos con hemopatas (p. ej., la sospecha del origen tuberculoso de un sndrome febril prolongado en un paciente con una enfermedad autoinmune que recibe tratamiento con glucocorticoides, la contraindicacin de administrar determinados citostticos en pacientes con cardiopata, hepatopata o con insuficiencia renal). Entre los hbitos txicos, el tabaquismo inveterado puede explicar la existencia de poliglobulia. Los individuos alcohlicos, por otro lado, padecen con frecuencia anemias debidas a dficit alimentario o presentan simplemente una macrocitosis que no puede explicarse por otro mecanismo. En los pacientes con anemias megaloblsticas o ferropnicas tambin procede investigar sus hbitos dietticos. Los individuos que consumen drogas por va parenteral pueden presentar, adems de otras muchas manifestaciones, plaquetopenia de carcter inmune. En las mujeres se tendrn siempre en cuenta el ritmo y las caractersticas menstruales y el nmero de embarazos. A menudo las nicas causas posibles de las anemias ferropnicas que se observan en las mujeres son las hipermenorreas, los embarazos mltiples y las lactancias naturales prolongadas. La toma de anovulatorios puede ocasionar folicopenia y macrocitosis. Los dispositivos intrauterinos ocasionan con frecuencia hemorragias menstruales intensas. Un apartado de extrema importancia es la toma de medicamentos. Muchos frmacos pueden producir aplasia medular (tabla. 14.2), granulocitopenia o trombocitopenia. La automedicacin es una costumbre todava muy extendida en Espaa, y las personas tienden a considerar que los productos farmacuticos que toman con regularidad (p. ej., analgsicos, tranquilizantes, preparados antigripales) no son autnticos medicamentos. Se interrogar siempre sobre la exposicin a productos txicos, particularmente derivados del benzol, que se hallan bajo muy diversas formas (pinturas, disolventes, barnices, insecticidas, quitamanchas) y pueden causar hemopatas graves, como aplasia medular y leucemia aguda. A menudo no 1622
se da importancia a sustancias que se manejan en el hogar, como tintes del cabello, cosmticos y productos utilizados en los hobbies y que tambin pueden ser txicos hematopoyticos. La intoxicacin crnica por plomo (saturnismo) se acompaa a veces de anemia hemoltica. La ingesta de habas puede desencadenar crisis hemoltica en individuos con dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa; los agricultores que manejan insecticidas pueden sufrir una aplasia medular, y los radilogos y trabajadores de centrales nucleares, una leucemia. Una vez realizadas la anamnesis y la exploracin fsica y antes de proceder a la solicitud de las pruebas analticas y complementarias, es necesario dar una explicacin al paciente sobre la orientacin diagnstica acerca de su dolencia. En este punto es muy importante no alarmar al paciente, sino procurar tranquilizarlo, sobre todo ante cuadros leucmicos. Es especialmente importante ser muy cauteloso con el trmino leucemia, ya que ste puede tener un impacto muy nocivo sobre el enfermo. Por otra parte, es bien sabido que algunas formas de leucemia, por ejemplo la leucemia linftica crnica, tienen una evolucin tan lenta y durante tantos aos sin requerir tratamiento, que si se utiliza este trmino de entrada podra confundirse al paciente y a sus familiares. En muchas ocasiones ayuda mucho al mdico expresarse en trminos de sndrome linfoproliferativo o mieloproliferativo crnico, otras veces el trmino leucosis es mucho menos duro que el de leucemia. Tambin contribuye a ayudar emocionalmente a los enfermos explicarles que tras las pruebas complementarias se plantear su caso en una sesin en la que participarn los mdicos del servicio para determinar si todos estn de acuerdo con el diagnstico y plantear cul es el mejor tratamiento que se ha de seguir.
Exploracin fsica
A continuacin se resumen los aspectos de la exploracin fsica ms pertinentes en relacin con las enfermedades de la sangre. Aspecto general. El aspecto del paciente con una hemopata vara notablemente segn la enfermedad que sufre. As, por ejemplo, el paciente con una anemia crnica, descubierta de forma casual, tiene un aspecto prcticamente normal, sin signo alguno de enfermedad. Por el contrario, los pacientes con hemopatas agudas suelen presentar pruebas evidentes de enfermedad grave (lceras necrticas en mucosas, hemorragias, fiebre, adenopatas, visceromegalias). La simple inspeccin fsica, por otro lado, permite en ocasiones descartar rpidamente una hemopata y orientar el diagnstico hacia otro tipo de proceso (p. ej., anemia del hipotiroidismo, pancitopenia de las hepatopatas crnicas con hiperesplenismo). Examen de la piel y las mucosas. La coloracin de la piel y, sobre todo, de las mucosas orienta acerca de la concentracin de hemoglobina en sangre. En las anemias, es caracterstica la palidez. En las poliglobulias, la piel y las mucosas son de color rojizo o violceo. La coloracin cutnea, sin embargo, se puede modificar por mltiples circunstancias, sobre todo por vasoconstriccin o vasodilatacin perifricas. Asimismo, la palidez puede quedar enmascarada o ser difcil de apreciar en pacientes con ictericia, enfermedad de Addison, hipercarotinemia, insuficiencia renal o hiperlipoproteinemia. El contacto con el aire libre y el sol pueden producir un color falsamente sano. Por ello, es mejor examinar las mucosas. Las conjuntivas (si no estn inflamadas), las encas y, sobre todo, el lecho ungueal y las manos, son las mejores zonas para valorar clnicamente la concentracin de hemoglobina en la sangre. Las lesiones de tipo purprico (petequias, equimosis) en la piel, en la mucosa bucal o en el fondo del ojo son propias de la plaquetopenia. Las petequias sobreelevadas y con componente inflamatorio sugieren una vasculitis. Por el contra-
PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO
TABLA 14.3. Valores normales de hemates, hemoglobina, hematcrito e ndices corpusculares en el adulto
Mujer Hemates ( 10 /L) Hemoglobina (g/L) Hematcrito (L/L) Volumen corpuscular medio (fL) Hemoglobina corpuscular media (pg) Concentracin corpuscular media de hemoglobina (g/L) RDW* (%)
12
Varn 5,5 1,0 160 20 0,47 0,06 90 7 29 2 340 2 12 2
4,8 1,0 140 20 0,42 0,05 90 7 29 2 340 2 12 2
*Siglas inglesas correspondientes a red distribution wide, o amplitud de distribucin eritrocitaria que da una idea del coeficiente de variacin del tamao de los hemates.
TABLA 14.4. Valores normales de leucocitos y frmula leucocitaria

( 109/L) (%) Leucocitos Neutrfilos segmentados Neutrfilos no segmentados Eosinfilos Basfilos Linfocitos Monocitos 55-70 0,2-6 1-4 0,2-1,2 17-45 2-8 Promedio 7,5 4,8 0,015 0,28 0,08 3,0 0,5 Mnimo 4,5 2,5 0,01 0,05 0,01 1,3 0,15 Mximo 11,5 7,5 0,02 0,5 0,15 4,0 0,9
rio, las grandes sufusiones hemorrgicas y los hematomas que aparecen tras mnimos traumatismos pueden tener su origen en un dficit de los factores de coagulacin. La hemorragia persistente por puntos de venipuntura o insercin de catteres o a travs de una herida quirrgica en un enfermo con un proceso grave har sospechar una coagulacin intravascular diseminada. La cianosis puede traducir la existencia de metahemoglobinemia, sulfahemoglobinemia o, lo que es ms comn, el aumento de la concentracin de hemoglobina reducida en sangre. La ictericia cutaneomucosa puede aparecer siempre que la bilirrubinemia sea superior a 2-3 mg/dL en las hemlisis. Es ms fcil advertir su existencia en las mucosas, sobre todo en la conjuntiva. La exploracin con luz artificial puede hacer que ictericias moderadas pasen inadvertidas. Los pacientes con hemlisis crnicas pueden presentar lceras crurales y facies con rasgos orientaloides. En la piel de los pacientes con hemopatas se pueden observar lesiones papulosas infiltrativas constituidas por blastos (leucmides), clulas plasmticas (plasmocitomas) o clulas hematopoyticas inmaduras (metaplasia mieloide). Asimismo, en los enfermos con granulocitopenia pueden observarse infecciones cutneas, como ectima gangrenoso, herpes zoster, hidrosadenitis o candidiasis. Muchas infecciones suelen localizarse en las regiones periorificiales. El examen de la cavidad bucal puede poner de manifiesto lceras necrticas en los casos de granulocitopenia intensa. Las hemorragias gingivales pueden orientar hacia una plaquetopenia o hacia un trastorno de los factores de coagulacin. Una lengua roja y depapilada es comn en las anemias carenciales, megaloblsticas y ferropnicas, en fases avanzadas. En stas puede haber tambin rgades bucales. En los casos de ferropenia extrema las uas pueden adoptar forma cncava (coiloniquia). En la exploracin del enfermo hematolgico tiene gran importancia examinar detenidamente si existen o no adenopatas, hepatomegalia y esplenomegalia. A menudo, sin embargo, el hallazgo de las adenopatas o visceromegalias no traduce la existencia de una enfermedad hematolgica sino de otro tipo.
HOFFMAN R, BENZ EJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ. Hematology. Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1995. LEE GR, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN. Wintrobes Clinical Hematology. Filadelfia, Lea and Febiger, 1993. ROZMAN C, FELIU E, GRAENA A, MONTSERRAT E, VIVES-CORRONS JL. Hematologa,: atlas prctico para el mdico general. Barcelona, Salvat, 1981. ROZMAN C, FELIU E. Hematologa. En: ROZMAN C, ed. Semiologa y mtodos de exploracin en medicina. Barcelona, Salvat, 1986; 469533. WILLIAMS WJ, BEUTLER E, ERSLEV AJ, LICHTMAN MA (eds). Hematology, 5.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1995.
Estudios de laboratorio*
La mayora de laboratorios disponen en la actualidad de autoanalizadores electrnicos que permiten determinar, con un grado de fiabilidad muy elevado, los principales parmetros hematolgicos de la sangre perifrica, como el recuento celular (hemates, leucocitos y plaquetas), la determinacin de la concentracin de hemoglobina, el hematcrito, el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpuscular media (HCM) y la concentracin corpuscular media de hemoglobina (CCMH). La frmula leucocitaria se obtiene tambin mediante lectura automatizada y hay que reconocer que se ha llegado a un grado de perfeccionamiento considerable en este campo, lo que permite reducir el nmero de frmulas leucocitarias manuales que se efectan actualmente en el laboratorio de hematologa. Sin embargo, el ojo humano todava sigue siendo insustituible para detectar buena parte de las alteraciones morfolgicas que se pueden presentar en una extensin de sangre perifrica. En las tablas 14.3 a 14.5 se indican los principales parmetros hematolgicos.
Velocidad de sedimentacin globular

Los valores normales de velocidad de sedimentacin globular (VSG) oscilan entre 3 mm en la primera hora en el varn y 20 mm en la mujer, y su principal caracterstica es su inespecificidad. Hay que ser cauteloso al valorar incrementos moderados de la VSG, especialmente en los ancianos, ya que en ellos este parmetro tiende a aumentar sin que esto indique necesariamente la existencia de enfermedad. El incremento de la VSG est en relacin directa con la rapidez con la que los hemates se agregan y sedimentan. Este fen*J.L. Aguilar Bascompte
Bibliografa especial
FELIU E, ROS A, WOESSNER S. Avances en el diagnstico de las hemopatas malignas. Libro de Symposia. XXXI Reunin de la AEHH. Crdoba, 1989.
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HEMATOLOGA
TABLA 14.5. Valores hematolgicos normales

Velocidad de sedimentacin globular (VSG) Varn: 1-3 mm/h Mujer: 1-20 mm/h Reticulocitos: 25-75 109/L Hierro srico: 50-150 g/dL (9,0-27 mol/L) Transferrina: 200-400 mg/dL ndice de saturacin de la transferrina: 20-50% Ferritina srica: 15-300 ng/mL Inmunoglobulinas IgG: 900-1.500 mg/dL IgA: 140-290 mg/dL IgM: 70-250 mg/dL IgE: 0,01-0,03 mg/dL IgD: 0,3-40 mg/dL Volumen sanguneo Varn: 70 mL/kg Mujer: 70 mL/kg Volumen plasmtico Varn: 40-50 mL/kg Mujer: 40-50 mL/kg Volumen eritrocitario Varn: 30 mL/kg Mujer: 25 mL/kg Carboxihemoglobina Fumadores: 2,1-4,2% No fumadores: 0-2,3% Metahemoglobina: mximo < 1% del total de la Hb Fragilidad osmtica Hemlisis moderada: 0,45-0,39% Hemlisis total: 0,33-0,30% Haptoglobina: 0,4-2,08 gHb/dL Hemoglobina fetal: < 2% Hemoglobina A2: 1,8-3,8% Vida media eritrocitaria: 120 das T50 51Cr: 25-30 das* cido flico srico: 6-20 ng/mL cido flico eritrocitario: 160-700 ng/mL Vitamina B12 srica: 200-900 pg/mL (148-664 pmol/L) Prueba de Schilling: eliminacin de vitamina B12 radiactiva por orina despus de administrar vitamina B12 parenteral, superior al 5% de la dosis administrada Plaquetas: 150-450 109/L Tiempo de sangra Ivy: 2,5-9,5 min Duke: 1-4 min Retraccin del cogulo: comienza a los 15-20 min. Total a los 60 min Tiempo de coagulacin (Lee-White): 5-11 min Tiempo de protrombina (Quick): 12-14 seg Tiempo de tromboplastina parcial Sin activar: 68-82 seg Activado: 35-43 seg Tiempo de trombina: 15-20 seg
*T50 51Cr: perodo de semivida eritrocitaria determinada mediante hemates marcados con 51Cr.
en el control evolutivo de las enfermedades, de manera que mientras se mantenga alterada se considerar que el proceso no est totalmente curado.
Hemates
Los hemates se denominan tambin eritrocitos o glbulos rojos debido al color que presentan, en ausencia de tincin, a causa de la hemoglobina (Hb) que contienen. Se trata de corpsculos con forma de disco bicncavo, constituidos por una membrana que delimita un espacio en cuyo interior hay fundamentalmente agua y Hb, as como enzimas y algunos iones. La funcin principal de los hemates es el transporte de oxgeno desde los alveolos pulmonares hasta los tejidos. Su cifra normal vara entre 5,5 1 1012/L en el varn y 4,8 1 1012/L en la mujer. Sin embargo, para valorar los estados de anemia o de poliglobulia resulta de mayor utilidad la determinacin de la concentracin de Hb (160 20 g/L en el varn y 140 20 g/L en la mujer) o el valor hematcrito (0,47 0,06 L/L y 0,42 0,05, respectivamente). Este ltimo parmetro resulta extremadamente til, puesto que su determinacin es muy sencilla y rpida, y proporciona informacin sobre el estado de la masa globular sangunea. El hematcrito desciende en las anemias y en los estados de hemodilucin y aumenta en las poliglobulias as como cuando existe hemoconcentracin. Los reticulocitos son hemates jvenes recin salidos de la mdula sea y que todava conservan algunas organelas citoplasmticas, como las mitocondrias, los ribosomas y restos del aparato de Golgi. Para poder verlos con el microscopio es necesario teirlos mediante un colorante sin fijacin previa (colorante supravital), como el azul de cresil brillante. En estas condiciones aparecen teidos de color azul con un punteado ms o menos abundante, oscuro y agrupado en forma de retculo que se conoce como sustancia reticulofilamentosa y que corresponde en realidad a restos de ribosomas con artefactos. El tamao de estas clulas es superior al de los hemates adultos. Su nmero en sangre perifrica oscila entre 0,5 y 1,5% de los hemates maduros o, en cifras absolutas, de 25 a 75 109/L. El aumento de reticulocitos en sangre perifrica es caracterstico de las anemias de tipo regenerativo, en las que la mdula sea produce ms serie roja en respuesta a la prdida eritrocitaria (hemorragia) o a su destruccin patolgica (hemlisis). Por el contrario, su nmero desciende constantemente en las anemias de origen medular (anemias arregenerativas), en las que existe una insuficiente produccin eritrocitaria por aplasia o displasia de la mdula sea o por ocupacin de sta por clulas que comprometen la eritropoyesis (mieloptisis). El aumento del nmero de reticulocitos puede advertirse, simplemente, mediante la observacin al microscopio de una extensin de sangre perifrica correctamente teida con la tincin panptica. En efecto, en estos casos pueden verse hemates con un color ligeramente azulado (policromasia o policromatofilia) o bien con un fino punteado de color azul (punteado basfilo). Ambas alteraciones del aspecto del hemate obedecen al contenido ribosmico del hemate joven comentado anteriormente, pero que adoptan una forma distinta a la del reticulocito por el hecho de que la tincin panptica implica la fijacin previa del eritrocito. Dado que la cifra de reticulocitos puede estar aumentada por un incremento real en su nmero o como consecuencia de un descenso de los hemates maduros, en los casos de anemia es preferible corregir la cifra de reticulocitos mediante la siguiente frmula: Reticulocitos corregidos (%) = Hematcrito del paciente = Recuento (%) Hematcrito normal El VCM se puede calcular mediante la frmula siguiente: VCM = Hematcrito 10 N.o de hemates ( 1012/L)
meno depende de varios factores, como la disminucin del VCM o del nmero de hemates, as como de su forma y del aumento de fibringeno y de ciertas globulinas plasmticas. Fisiolgicamente las nicas situaciones en que la VSG aumenta son la menstruacin y el embarazo. Son muchos los procesos patolgicos que se acompaan de un incremento de la VSG. As, puede hallarse elevada en las infecciones agudas y crnicas, la polimialgia reumtica, las colagenosis y las neoplasias. Las enfermedades hematolgicas que causan un mayor aumento de la VSG son las disglobulinemias (mieloma y macroglobulinemia de Waldenstrm), los linfomas (en especial la enfermedad de Hodgkin) y las leucemias. Las anemias tambin provocan aumentos de la VSG, mientras que las poliglobulias la disminuyen. A pesar de la inespecificidad de esta prueba, ningn individuo puede considerarse sano si tiene la VSG claramente elevada, lo cual obliga a buscar la causa de este incremento. Por el contrario, la normalidad de este parmetro no excluye la posible existencia de enfermedad. La VSG resulta muy til 1624
Fig. 14.1. Sangre perifrica. Hemates hipocrmicos de un enfermo con anemia ferropnica. Obsrvese el aumento de la claridad central.
Fig. 14.2. Anisocitosis. Junto a hemates normales se observan otros de gran tamao (macrocitos).
Este ndice eritrocitario permite clasificar las anemias en macrocticas (VCM > 97 fL), normocticas (VCM = 83-97 fL) o microcticas (VCM < 83 fL). La coexistencia de hemates de diferentes tamaos se denomina anisocitosis. Conviene saber que el VCM no permanece constante a lo largo de la vida. En efecto, en el recin nacido el VCM es de unos 90 fL. Inmediatamente despus desciende hasta alrededor de 80 fL para ascender y alcanzar los valores definitivos del adulto en la adolescencia. El contenido hemoglobnico promedio de cada hemate se expresa por la HCM, que se calcula mediante la siguiente frmula: HCM = Hb (g/dL) 10 N.o de hemates ( 1012/L)
A los hemates con una HCM disminuida se los denomina hipocrmicos (fig. 14.1). El ndice que expresa la concentracin de Hb de cada hemate se conoce como CCMH y se calcula mediante la siguiente frmula: CCMH = Hb (g/dL) 100 Hematcrito (%)
Debido a que casi siempre que aumenta el contenido hemoglobnico del hemate (HCM) se debe a un aumento de su volumen (VCM) (es decir, a mayor continente mayor contenido), la CCMH permanece normal. Es por este motivo que resulta inapropiado hablar de hemates hipercrmicos. Excepto en situaciones muy concretas, como la esferocitosis hereditaria, la drepanocitosis y la hemoglobinopata C, la CCMH rara vez supera los 36 g/dL, valor que est prximo al del lmite superior de la solubilidad de la Hb. Mayores concentraciones haran que sta cristalizara. El dimetro del hemate adulto normal es de 7,82 0,62 m (normocito). Cuando supera este valor promedio, se denomina macrocito. Con el uso generalizado actual de los autoanalizadores en hematologa, la macrocitosis se valora por el aumento del VCM. Sin embargo, nunca hay que olvidar la observacin en el microscopio de la morfologa eritrocitaria, ya que la simple valoracin del VCM como indicativo de anemia macroctica puede enmascarar la existencia de una reticulocitosis (p. ej., en las anemias hemolticas), la cual puede elevar el VCM sin que propiamente pueda hablarse de anemia macroctica. Tambin son causa de macrocitosis (fig. 14.2) el alcoholismo y las hepatopatas (sobre todo la ictericia obstructiva), las anemias megaloblsticas, las enfermedades pulmonares crnicas, algunas anemias refractarias, las neoplasias (debido al efecto competitivo de algunos frmacos empleados en la quimioterapia anticancerosa con los factores madurativos eritrocitarios), el tabaquismo y la
toma de anovulatorios. En las anemias megaloblsticas (anemia perniciosa) aparecen hemates de gran tamao con elevado contenido hemoglobnico (megalocitos). En algunas ocasiones el empleo de aparatos automticos puede detectar falsas macrocitosis. En el caso de los pacientes con crioaglutininas tiene lugar la aglutinacin de los hemates que determina elevaciones del VCM con descenso paradjico de la cifra de aqullos. En estas situaciones basta mantener la muestra de sangre en la estufa a 37 C y volver a pasarla por el autoanalizador para que la falsa macrocitosis desaparezca. La presencia de hemates de pequeo tamao se conoce con el nombre de microcitosis (VCM < 83 fL). Contrariamente a lo que sucede con la macrocitosis, que puede tener mltiples orgenes, en la prctica la microcitosis suele deberse a dos causas: la anemia ferropnica y la talasemia, por este orden de frecuencia. Aparte de estas dos situaciones, determinadas enfermedades, como las anemias sideroblsticas y algunas anemias asociadas a procesos crnicos, tambin pueden originar microcitosis, aunque no tan pronunciadas como en la anemia ferropnica y la talasemia. La observacin al microscopio de la sangre perifrica permite en ocasiones poner de manifiesto la tendencia de los hemates a agruparse formando hileras o ristras a modo de pilas de monedas. Esta disposicin debe hacer pensar en la existencia de una disproteinemia, como es el caso del mieloma mltiple o la macroglobulinemia de Waldenstrm. Tambin cabe tener en cuenta que los hemates pueden cambiar de forma en determinadas situaciones patolgicas. La coexistencia de hemates con formas distintas a las normales se denomina poiquilocitosis, trmino excesivamente genrico que slo da idea de la existencia de un cambio de la morfologa normal de los hemates, sin informar sobre la existencia de una forma en concreto. El glbulo rojo normal presenta una forma de disco bicncavo que, al microscopio ptico, lo hace aparecer como un corpsculo celular con un halo oscuro perifrico y una zona clara en el centro (discocito). Esta forma del hemate que implica un exceso de membrana para el agua y la Hb que debe contener es la ideal para mantener las propiedades viscoelsticas de esta clula, lo cual, junto a la ausencia de ncleo, le permiten deformarse hasta lmites insospechados para poder pasar por cualquier territorio de la microcirculacin por estrecho que sea. Las alteraciones de la forma del hemate pueden ser muy variadas y su observacin al microscopio ptico puede poner sobre la pista de determinadas enfermedades. En efecto, la aparicin de hemates de forma esfrica, sin la caracterstica zona clara central y de color ms oscuro, debe hacer pensar en una esferocitosis hereditaria o en determinadas anemias hemolticas de origen autoinmune (fig. 14.3). La presencia de ovalocitos o eliptocitos (fig. 14.4) puede indicar 1625
HEMATOLOGA
Fig. 14.3. Esferocitosis. Abundantes hemates de pequeo tamao y con desaparicin de la zona clara central (esferocitos).
Fig. 14.6. Anemia microangioptica. Hemates fragmentados y anisopoiquilocitosis. Tambin se observa un eritroblasto
Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hemates de forma elptica.
Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hemates en lgrima (dacriocitos) en un caso de mielofibrosis.
Fig. 14.5. Anemia de clulas falciformes. Sangre perifrica en la que se observan varios hemates drepanocticos (en forma de hoz).
la posible existencia de un proceso hereditario (eliptocitosis), aunque otros procesos ms comunes, como la anemia ferropnica, la anemia megaloblstica y algunos sndromes mieloproliferativos crnicos pueden cursar con eliptocitos en sangre perifrica. Los estomatocitos son hemates que presentan una depresin central a modo de estoma o boca y pueden observarse en el alcoholismo y en anomalas hereditarias de la membrana eritrocitaria (hidrocitosis, estomatocitosis). Cabe decir que es preferible valorar la posible existen1626
cia de estomatocitos mediante el microscopio electrnico de barrido o bien en hemates en suspensin fijados con glutaraldehdo, ya que en las extensiones de sangre perifrica convencionales aparecen con frecuencia falsas estomatocitosis por artefactos. Los hemates en diana (dianocitos o codocitos) reciben este nombre por tener en la zona clara central un rea oscura que les confiere el aspecto de una diana. Se pueden observar en la talasemia y otras hemoglobinopatas (Hb C), hepatopatas, hiperlipoproteinemias, anemia ferropnica y despus de la esplenectoma. Los drepanocitos o clulas falciformes, como su nombre sugiere, adoptan una forma alargada, de extremos puntiagudos y ligeramente incurvada, que remeda la forma de una hoz (fig. 14.5). Aparecen de forma exclusiva en la drepanocitosis o anemia de clulas falciformes (hemoglobinopata S, caracterstica aunque no exclusiva de individuos de etnia negra). Los esquizocitos o hemates fragmentados (fig. 14.6) se observan en las anemias de tipo mecnico (valvulopatas, prtesis valvulares, congelacin, quemaduras, prpura trombtica trombocitopnica, coagulacin intravascular diseminada). La presencia de dacriocitos o hemates en forma de lgrima o de raqueta debe hacer pensar en un sndrome mieloproliferativo crnico, como la mielofibrosis idioptica (fig. 14.7), si bien puede observarse tambin en otras enfermedades que cursen con esplenomegalia. Los hemates pueden presentar alteraciones de la coloracin, de las que la ms frecuente es la hipocroma. Esta anomala traduce un descenso de la HCM y suele asociarse a microcitosis. Aparece de forma caracterstica en la anemia ferropnica (acompaada de poiquilocitosis), en las enfer-
Fig. 14.8. Alfatalasemia. Precipitados de HbH en el interior de los hemates.
medades que cursan con anomalas de la utilizacin del hierro y en la talasemia. La anisocroma o doble poblacin eritrocitaria traduce la existencia de hemates con coloracin distinta (concretamente hemates hipocrmicos y normocrmicos). Esta alteracin es frecuente en las anemias sideroblsticas, pero puede observarse tambin en los pacientes que han recibido transfusiones, as como en la fase inicial del tratamiento con hierro en el transcurso de una anemia ferropnica. Para terminar, cabe decir que la presencia de esferocitos en sangre perifrica confiere a estas clulas un tinte ms oscuro (en cierto modo un aspecto hipercrmico), como consecuencia de la prdida de la zona clara central al tener forma esfrica. A veces se identifican en los hemates inclusiones de origen diverso. stas pueden deberse a la precipitacin de la Hb (fig. 14.8), como ocurre en la alfatalasemia o en determinadas hemoglobinopatas inestables. A estas inclusiones de origen hemoglobnico se las conoce con el nombre de cuerpos de Heinz y se objetivan con facilidad al teir los hemates con azul de cresil brillante. Los cuerpos de Howell-Jolly son inclusiones redondeadas, densas y en general nicas, debidas a fragmentos de cromosomas procedentes de mitosis eritroblsticas anmalas. Se observan en pacientes esplenectomizados, en el hiposplenismo, en el saturnismo y en las anemias megaloblsticas y refractarias. El punteado basfilo se observa en los trastornos de la sntesis del hem, como el saturnismo, los estados diseritropoyticos, as como en algunas eritroenzimopatas (dficit de pirimidina 5 nucleotidasa). Los anillos de Cabot son inclusiones filiformes dispuestas en forma de anillo o de ocho invertido, cuyo origen parece residir en restos de filamentos del huso acromtico de la mitosis. Su presencia traduce un trastorno profundo de la eritropoyesis. Finalmente, pueden apreciarse inclusiones de naturaleza extraeritrocitaria como es el caso de determinados hemoparsitos, entre los cuales el ms frecuente es el del gnero Plasmodium.
Leucocitos
Los leucocitos son autnticas clulas puesto que poseen todos los atributos que las caracterizan (membrana, citoplasma y ncleo) y la funcin que desempean es la defensa del organismo frente a las agresiones del medio externo. Su nombre hace referencia a que no poseen color propio por carecer de protenas coloreadas. Los que normalmente se encuentran en la sangre perifrica son de tres tipos: polimorfonucleares, linfocitos y monocitos. Los polimorfonucleares (tambin denominados granulocitos, en clara referencia a los grnulos que poseen en el citoplasma), tienen el ncleo segmentado y, segn las caractersticas tintoriales de sus grnulos, se dividen en neutrfilos, eosinfilos y basfilos. Los otros dos tipos son los linfocitos y los monocitos, cuyo ncleo no est segmentado. El recuento porcentual de los dife-
rentes leucocitos que circulan por la sangre se conoce como frmula leucocitaria (tabla 14.4). El tamao de los granulocitos neutrfilos oscila entre 12 y 14 m y su ncleo est formado por cromatina madura y densa. Con la tincin panptica (May-Grnwald-Giemsa), el citoplasma presenta un color ligeramente rosado y est ocupado por una fina granulacin puntiforme de color neutro. Sus precursores que al igual que los de las otras clulas sanguneas estn en condiciones normales en la mdula sea se denominan mieloblasto, promielocito, mielocito, metamielocito y cayado (tambin llamado banda o no segmentado). Este ltimo estado madurativo es el predecesor inmediato del polimorfonuclear y recibe este nombre en alusin a la forma del ncleo (curvado o arqueado), que recuerda un cayado; su aumento se conoce como desviacin a la izquierda y traduce una granulopoyesis acelerada, la cual puede ocurrir en infecciones, quemaduras, intervenciones quirrgicas y acidosis diabtica, entre otras. En ocasiones estas formas en banda se acompaan de metamielocitos, mielocitos y eritroblastos e incluso de alguna clula blstica. Esto ocurre en los sndromes mieloproliferativos, en las reacciones leucemoides y en las reacciones leucoeritroblsticas secundarias a hemorragias agudas, invasin medular por clulas neoplsicas o infecciones graves (sepsis). La hiposegmentacin de los neutrfilos puede deberse a un trastorno hereditario (anomala de Pelger-Hut) o tambin puede ocurrir de forma adquirida (seudo-Pelger) en el transcurso de sndromes mielodisplsicos y de leucemias mieloides. La granulacin txica es un trastorno que consiste en un aumento de la granulacin primaria de los neutrfilos y se observa sobre todo en las infecciones. Por el contrario, la desgranulacin de estas clulas suele ocurrir en los sndromes mielodisplsicos y en los sndromes mieloproliferativos crnicos. Los cuerpos de Dhle son inclusiones citoplasmticas de color azul claro, de forma ovalada o rectangular, que oscilan entre 1 y 3 m de longitud y que estn constituidas por agregados de retculo endoplsmico rugoso. Suelen observarse en infecciones, anemias refractarias y sndromes mieloproliferativos crnicos. La hipersegmentacin de los neutrfilos (ms de cinco lbulos nucleares), especialmente si se acompaa de aumento del tamao de estas clulas (pleocariocitos), es un signo morfolgico que suele observarse en las anemias megaloblsticas por dficit de cido flico y en la anemia perniciosa. En ocasiones el ncleo de los neutrfilos segmentados presenta apndices en forma de palillo de tambor (cromatina sexual). Se observan en las mujeres en un nmero mnimo de 6 por cada 500 polimorfonucleares. Se supone que corresponden a un cromosoma inactivado. Los granulocitos neutrfilos poseen una dotacin enzimtica abundante, de la cual cabe destacar dos enzimas por su especial inters en el diagnstico: la mieloperoxidasa (presente en la granulacin primaria) y la fosfatasa alcalina. La primera tiene gran inters, puesto que permite diferenciar las leucemias agudas mieloblsticas (en las que est presente) de las linfoblsticas, que no la poseen. La fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG) que se cree que se localiza en alguna fraccin tubular submembranosa, pero no en la granulacin secundaria, como se supona tiene tambin un notable valor diagnstico, ya que se halla aumentada en mltiples enfermedades como la aplasia medular, la mielofibrosis idioptica, el brote blstico de la leucemia mieloide crnica, la policitemia vera, las leucemias agudas, la enfermedad de Hodgkin, la tricoleucemia, las urticarias, las infecciones y las neoplasias. El embarazo y los tratamientos con progestgenos y glucocorticoides tambin aumentan el ndice de FAG. Por el contrario, ste se halla disminuido en la leucemia mieloide crnica, la hemoglobinuria paroxstica nocturna, los sndromes mielodisplsicos, la eritroleucemia y la hipofosfatasia infantil. En la prctica, este ndice resulta muy til, ya que permite diferenciar la mielofibrosis idioptica y las reacciones leucemoides (en las que la FAG aumenta) de la leucemia mieloide crnica, en la que se encuentra de forma caracterstica disminuido. 1627
HEMATOLOGA
Los granulocitos eosinfilos tienen 10-12 m de dimetro y poseen el ncleo tpicamente bilobulado. El citoplasma de color ligeramente azulado est ocupado por una granulacin gruesa, microesferular, que con la tincin panptica presenta un tpico color ocre-anaranjado (granulacin eosinfila o acidfila). Cuando los eosinfilos son destruidos, las estructuras cristaloides que poseen sus grnulos permanecen intactas y se unen entre s, lo que da lugar a unas partculas denominadas cristales de Charcot-Leyden, que suelen observarse en secreciones y exudados de origen alrgico. Los polimorfonucleares basfilos miden 10-13 m de dimetro. Su citoplasma, de color rosado, posee gran cantidad de granulacin gruesa que cubre habitualmente el ncleo y que, mediante la tincin de May-Grnwald-Giemsa, adopta un color azul-negruzco muy caracterstico. Con cierta frecuencia estas clulas pueden aparecer con prdida parcial de sus grnulos, lo que se debe a una duracin insuficiente del proceso de fijacin de la muestra de sangre que se ha de examinar. Los linfocitos son clulas de tamao pequeo (6-8 m), aunque en ocasiones pueden ser un poco ms grandes (linfocitos grandes: 10-25 m). El ncleo nunca presenta segmentacin y es redondeado, con una discreta zona invaginada. El citoplasma suele ser escaso, basfilo (de color azul claro) y forma una delgada banda perinuclear. En ocasiones puede presentar una fina granulacin citoplasmtica azurfila. El estudio de la morfologa linfocitaria reviste gran inters para el diagnstico de los sndromes linfoproliferativos crnicos debido a que buena parte de ellos presentan expresin hemoperifrica. As, la observacin del tamao de estas clulas permite comprobar que es pequeo en la leucemia linftica crnica y, por el contrario, grande en la leucemia prolinfoctica. El contorno nuclear tambin aporta informacin, puesto que es redondo en la leucemia linftica crnica de lnea B mientras que en los sndromes linfoproliferativos de lnea T suele ser tortuoso. La relacin nucleocitoplasmtica est aumentada en la leucemia linftica crnica y disminuida en la tricoleucemia. La observacin del borde libre citoplasmtico permite advertir la existencia de finas prolongaciones filiformes en la tricoleucemia o en el linfoma esplnico B con linfocitos vellosos circulantes. En la mononucleosis infecciosa se observan clulas linfoides de tamao mediano a grande, con el citoplasma abundante e hiperbasfilo (a menudo adaptado a los hemates circundantes) y el ncleo con la cromatina escasamente condensada. Conviene no confundir estas clulas con los linfoblastos de la leucemia aguda infantil. Los monocitos son las clulas de mayor tamao que circulan en la sangre perifrica normal. Tienen un dimetro aproximado de 14-20 m. El ncleo casi siempre es reniforme y est formado por una cromatina laxa y de aspecto ondulado (cromatina peinada). El citoplasma es amplio, de color gris plido y posee una granulacin azurfila muy fina y abundante.
Soulier, anomala de May-Hegglin, sndromes mielodisplsicos, enfermedad de Werlhof).
VIVES LL., AGUILAR LL. Manual de laboratorio en hematologa. Barcelona, Salvat 1987
Examen de la mdula sea*

El examen de la mdula sea es fundamental para el estudio del paciente hematolgico y puede realizarse de dos maneras: mediante el aspirado medular y mediante la biopsia sea. El aspirado medular es imprescindible para estudiar las caractersticas de las clulas hematopoyticas, precursoras de los elementos formes de la sangre perifrica. En ocasiones este procedimiento es suficiente para el diagnstico o seguimiento del paciente y, adems, permite obtener clulas en suspensin que pueden ser estudiadas por medio de diferentes tcnicas. Mediante la biopsia sea se obtiene un fragmento de hueso cuyo estudio ofrece una idea de la estructura de la mdula y la distribucin de sus diferentes componentes, normales y patolgicos. Su prctica es necesaria para el diagnstico o el estudio de extensin de la mayora de las hemopatas.
Aspirado medular
El aspirado medular consiste en puncionar el esternn o la cresta ilaca con un trocar o una aguja corriente provista de mandril y aspirar con una jeringa, obteniendo una pequea cantidad del contenido de la mdula sea (en general, basta con 0,5 mL, aunque si se desea procesar la muestra mediante diversas tcnicas pueden llegar a aspirarse ms de 5 mL). Dicho contenido se extiende sobre unos portaobjetos y habitualmente se tie con una tincin panptica, en general MayGrnwald-Giemsa, y se examina al microscopio ptico. Al hacerlo, se observa el grumo medular, que en condiciones normales contiene clulas y grasa en igual proporcin (figs. 14.9 y 14.10). La mayor parte del componente celular lo representan los precursores de la serie granuloctica y de la serie eritroide en diferentes estadios madurativos, siendo la proporcin granuloctica-eritroide normal de 3:1. Tambin existen precursores megacariocticos, linfocitos, clulas plasmticas y macrfagos (figs. 14.11 y 14.12). El recuento diferencial de los elementos que componen la celularidad medular recibe el nombre de mielograma, cuyos valores normales se indican en la tabla 14.6. Sobre las extensiones de mdula, adems de la tincin convencional pueden practicarse tinciones especiales: reacciones citoqumicas, estudio mediante anticuerpos monoclonales y estudios microbiolgicos (tincin de Ziehl-Neelsen, entre otras). Adems, parte del contenido medular obtenido puede conservarse, junto con un anticoagulante en ocasiones acompaado de un medio de cultivo, en uno o varios tubos, para poder estudiar las clulas mediante otras tcnicas: cultivos microbiolgicos, citogentica, ultrastructura, inmunofenotipado, biologa molecular y cultivos in vitro de las clulas hematopoyticas. En determinadas ocasiones es imposible obtener grumo o sangre medular al practicar un aspirado medular. Esta circunstancia recibe el nombre de puncin blanca o puncin seca. Cuando esto ocurre, no indica que la mdula sea hipocelular, sino que tambin puede corresponder a una mdula normocelular o, incluso hipercelular. En estos casos lo mejor es practicar una biopsia medular. Dos son las situa*M. Rozman Jurado
Plaquetas
Las plaquetas son los elementos formes de la sangre de menor tamao (suelen tener 2-3 m de dimetro) y se originan por fragmentacin del citoplasma de sus precursores medulares (megacariocitos). Con la tincin de May-Grnwald-Giemsa presentan una coloracin rosada. Normalmente en un campo de 1.000 aumentos pueden observarse de 10 a 14 plaquetas. Sin embargo, esta estimacin semicuantitativa no puede sustituir el recuento directo de plaquetas, bien sea en cmara cuentaglbulos o mejor mediante el empleo de contadores automticos. La cifra normal de plaquetas en sangre perifrica est comprendida entre 150 y 450 109/L. Se habla de trombocitopenia cuando la cifra de plaquetas es inferior a 100 199/L. El trmino hipotrombocitosis se emplea para designar las cifras de plaquetas de 100-150 109/L. La morfologa de las plaquetas puede presentar alteraciones tanto congnitas como adquiridas (sndrome de Bernard1628
Fig. 14.9. Aspirado de mdula sea normal. A pequeo aumento (May-Grnwald-Giemsa, 100) se observan precursores hematopoyticos y clulas grasas en igual proporcin.
Fig. 14.12. Aspirado de mdula sea. Mieloma mltiple. Abundantes clulas plasmticas atpicas.
TABLA 14.6. Mielograma normal

Porcentaje Serie granuloctica Serie eritroblstica Serie megacarioctica Sistema mononuclear fagoctico Linfocitos y clulas plasmticas Otras clulas (macrfagos, clulas cebadas) 49-65 18-33 0,05-0,2 1-3 5-10 0-2
Fig. 14.10. Aspirado de mdula sea normal. A gran aumento (May-Grnwald-Giemsa, 1.000) se identifican claramente los precursores de las diferentes estirpes celulares.
Fig. 14.13. Biopsia medular. Junto a una trabcula sea se observa tejido hematopoytico y clulas grasas en proporcin normal.
Biopsia de mdula sea

El aspirado medular ofrece informacin sobre las caractersticas citolgicas de los precursores hemopoyticos, pero no sobre su distribucin en el interior de la cavidad medular, en tanto que el estudio de la mdula sea obtenida mediante biopsia da una idea acerca de su estructura y de la disposicin de sus distintos componentes (fig. 14.13). Adems, permite detectar lesiones de naturaleza focal, que no suelen descubrirse mediante el aspirado medular. La biopsia medular se practica habitualmente mediante una aguja o trpano manual (Jamshidi, Silverman) en la cresta ilaca anterior o posterior. Se obtiene un cilindro seo de 3-4 mm de dimetro y de longitud variable, en general de 1-5 cm. Dicho fragmento se procesa segn el mtodo clsico de descalcificacin e inclusin en parafina o mediante el procedimiento de inclusin en material plstico (metilmetacrilato), que permite observar mejor los detalles celulares y no requiere descalcificacin previa. Se corta luego en finas lminas (de 3-10 m de grosor), que se colocan sobre portaobjetos y se tien. Las tinciones que se practican habitual1629
Fig. 14.11. Aspirado de mdula sea en un caso de leucemia aguda. Se observa la infiltracin masiva por blastos. (May-GrnwaldGiemsa, 1.000).
ciones que con mayor frecuencia se asocian a punciones blancas: a) infiltracin masiva de la mdula sea por clulas atpicas o mdula empaquetada, generalmente en enfermos con leucemia aguda o metstasis de neoplasias epiteliales, y b) procesos que cursan con fibrosis medular, sobre todo mielofibrosis idioptica, tricoleucemia y enfermedad de Hodgkin con afectacin medular.
HEMATOLOGA
Fig. 14.16. Biopsia medular. Leucemia linftica crnica. Patrn nodular. Fig. 14.14. Biopsia medular en la anemia aplsica. Ntense el predominio del tejido graso y la ausencia de celularidad hematopoytica.
Fig. 14.17. Biopsia medular. Leucemia linftica crnica. Patrn difuso.
Fig. 14.15. Biopsia medular. Mielofibrosis idioptica. Adems de la intensa fibrosis medular, se observa el ribete osteoide expresivo de la neoformacin sea.
mente son tres: una tincin panptica con hematoxilina-eosina o con Giemsa para valorar la celularidad, otra de Wilder o de impregnacin argntica que permite observar las fibras de reticulina y una tercera, tricrmica de Masson, para objetivar las fibras de colgeno. En situaciones que lo requieran tambin pueden practicarse tcnicas citoqumicas o inmunohistoqumicas sobre los cortes de mdula obtenida mediante biopsia. Esto ocurre en los casos en los que no se haya podido obtener clulas para su estudio mediante el aspirado medular, bien porque la puncin ha sido seca, bien porque la afectacin medular por una enfermedad determinada es parcelar o focal. Antes de introducir el cilindro seo extrado en el fijador es muy recomendable arrastrarlo por encima del portaobjetos obteniendo improntas de la biopsia medular. Dichas improntas se tien de manera habitual con May-Grnwald-Giemsa y permiten observar las caractersticas citolgicas como si se tratara de un aspirado medular. Esto es esencial en los casos de puncin blanca, pues es la nica manera de observar con detalle las clulas individualizadas. Adems, la prctica de improntas de la biopsia ofrece otra ventaja, y es que su tincin y observacin al microscopio puede hacerse de forma inmediata despus de la prctica de la biopsia, ofreciendo de esta manera una idea preliminar acerca de su resultado, que si bien en muchas situaciones no es concluyente, en otras puede permitir el diagnstico del paciente. La mdula sea obtenida por biopsia se observa en primer 1630
lugar a pequeo aumento ( 40), valorando la arquitectura medular, las trabculas seas, la relacin celularidad/grasa y la presencia de estructuras anormales: ndulos linfoides, reas infiltradas o fibrosadas y granulomas, entre otras. En segundo lugar, suele observarse a mayor aumento ( 100), para valorar la presencia y la cantidad de las tres series hematopoyticas y, por ltimo, se observa a un aumento todava superior (en general, 400), para determinar las caractersticas de la celularidad y la presencia de clulas anormales. El tipo de alteracin observada en los cortes de mdula es fundamental para el diagnstico de algunas enfermedades hematolgicas, especialmente la aplasia medular (fig. 14.14) y los sndromes mieloproliferativos crnicos (fig. 14.15), y para el pronstico de otras, como la leucemia linftica crnica (figs. 14.16 y 14.17). Tambin se emplea sistemticamente en el diagnstico de extensin de la enfermedad de Hodgkin y de los linfomas no hodgkinianos. Adems, su prctica en pacientes con pancitopenia o sndrome febril de etiologa desconocida puede permitir el diagnstico de linfoma o carcinomatosis con invasin medular. El aspirado y la biopsia medulares son tcnicas complementarias, ya que si bien la biopsia permite estudiar una zona extensa de la mdula y observar lesiones focales y patrones infiltrativos caractersticos, el aspirado medular es muy superior en los aspectos puramente citolgicos. As pues, como norma nunca debera solicitarse una biopsia si antes no se cuenta con un aspirado.
Tcnicas citoqumicas
Se basan en reacciones qumicas sencillas que permiten poner de manifiesto algunos de los contenidos de las clulas
hematopoyticas, en general enzimas o metales pesados. Hay mltiples tcnicas citoqumicas, si bien aqu slo se citarn las ms tiles para el diagnstico de las hemopatas y, por tanto, ms habituales en la prctica diaria.
Sndromes linfoproliferativos crnicos y discrasias plasmocelulares

Los sndromes linfoproliferativos crnicos de origen inmunolgico T se caracterizan citoqumicamente por una positividad elevada para las hidrolasas cidas (fosfatasa cida, betaglucuronidasa), de localizacin centrosmica. Por el contrario, los que tienen un origen inmunolgico B suelen cursar con una positividad disminuida para dichas hidrolasas (inferior al 5% de las clulas). La tricoleucemia tiene un comportamiento citoqumico caracterstico que suele ser de gran ayuda para su diagnstico: intensa positividad para la fosfatasa cida, resistente al tartrato, y negatividad de la betaglucuronidasa, junto a una elevacin del ndice de FAG. Las clulas plasmticas del mieloma mltiple y de la leucemia de clulas plasmticas suelen presentar una intensa positividad para las hidrolasas cidas.
Anemias
Para el estudio de las anemias es indispensable la tincin de hierro medular o tincin de Perls. Con ella se valoran: a) el hierro macrofgico, que es el que contienen los macrfagos del grumo medular, y que da una idea de los depsitos de hierro del organismo, y b) los sideroblastos, que son los eritroblastos o precursores de la serie roja que contienen hierro. La proporcin de sideroblastos en una mdula normal es del 30-60%. Un tipo especial de stos son los sideroblastos en anillo, en los cuales el hierro se observa formando una corona alrededor del ncleo de la clula. Esta disposicin traduce el depsito de hierro dentro de las mitocondrias, fenmeno que recibe el nombre de sideroacrestia, y que puede observarse mediante microscopia electrnica. El resultado del estudio del hierro medular puede ofrecer tres tipos de alteraciones: Ferropenia. Consiste en una disminucin o ausencia de hierro macrofgico, con escasez o ausencia de sideroblastos. Es el patrn tpico de la anemia ferropnica pura y puede observarse en casos de ferropenia que todava no presentan anemia. Bloqueo medular del hierro. En este caso el hierro macrofgico se encuentra aumentado, mientras que los sideroblastos estn disminuidos o ausentes. Es tpico de la anemia de las enfermedades crnicas, como infecciones, neoplasias o enfermedades del colgeno. Sobrecarga frrica. El hierro macrofgico est aumentado, al igual que el nmero de sideroblastos. Se observa en las anemias refractarias o sndromes mielodisplsicos, en los que adems puede observarse un nmero variable de sideroblastos en anillo, en general inferior al 5%. Cuando stos superan el 15% (pueden llegar a valores muy superiores), definen una entidad, la denominada anemia refractaria sideroblstica o sideroacrsica. El patrn de sobrecarga frrica tambin se observa en otras anemias que cursan con exceso de hierro, como anemias hemolticas, megaloblsticas, aplsicas, talasemias o hemocromatosis. El ndice de FAG es bsicamente til para el diagnstico diferencial de los sndromes mieloproliferativos crnicos, pero tambin puede contribuir al de las anemias. Para llevarlo a cabo se realiza sobre una extensin de sangre perifrica la reaccin citoqumica que detecta esta enzima y se practica un recuento sobre 100 leucocitos polimorfonucleares neutrfilos valorando su positividad de 0 a 2. As, el ndice de FAG puede variar desde 0 a 200, siendo sus valores normales de 20 a 40. El ndice de FAG est caractersticamente aumentado en la anemia aplsica, mientras que disminuye en la hemoglobinuria paroxstica nocturna y en los sndromes mielodisplsicos.
Leucemias agudas
La tcnica citoqumica que se ha de realizar ante una leucemia aguda es la de la mieloperoxidasa. sta ser positiva en las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) y negativa en las linfoblsticas (LAL). Si se trata de una LANL, la reaccin de la Naftol-ASD-acetato-esterasa positiva y su inhibicin mediante el fluoruro de sodio informarn acerca del componente monoctico entre la celularidad blstica (LAM4 y LAM5). La reaccin del cido perydico de Schiff (PAS) ser positiva en los eritroblastos de la LAM6, y en los blastos de la LAM7. Si, por el contrario, se trata de una LAL, la reaccin del PAS ser con frecuencia positiva a mazacotes en la LAL1 y la LAL2 y negativa en la LAL3. En caso de que la LAL1 o la LAL2 sean de origen inmunolgico T (lo que se sospechar morfolgicamente por la extremada irregularidad nuclear), la reaccin de la fosfatasa cida tendr una positividad centrosmica.
HERNNDEZ NIETO L, ROZMAN C (eds). Biopsia medular en la clnica hematolgica. Barcelona, Salvat, 1980. WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). La citologa ptica en el diagnstico hematolgico. Barcelona, Mdici, 1991.
Ultrastructura*
El estudio mediante el microscopio electrnico de transmisin (MET) es tambin muy til para el diagnstico de cualquier hemopata, pues permite valorar algunos detalles de las clulas mejor que el microscopio ptico. Adems, algunas entidades presentan unas caractersticas ultrastructurales tpicas, cuya alteracin les confiere gran valor diagnstico, y que se citan a continuacin: Anemias. En la anemia refractaria sideroblstica el estudio ultrastructural permite observar el hierro dentro de las mitocondrias de los sideroblastos en anillo, fenmeno denominado sideroacrstica y que da nombre a la enfermedad. Las anemias diseritropoyticas congnitas se clasifican en subtipos en funcin de las caractersticas ultrastructurales; as, la caracterstica doble membrana del tipo II no es observable mediante el microscopio ptico. Sndromes linfoproliferativos crnicos. En la tricoleucemia las caractersticas prolongaciones citoplasmticas o pelos son mucho ms evidentes mediante el microscopio electrnico y, adems, en el citoplasma de estas clulas se observan unas estructuras caractersticas conocidas como complejo ribosmico lamelar. En la linfocitosis crnica de clulas T, las clulas muestran en su citoplasma las denominadas estructuras tubulares paralelas.
*M. Rozman Jurado
Sndromes mieloproliferativos crnicos

La prueba citoqumica que mejor caracteriza a los sndromes mieloproliferativos crnicos es el ndice de FAG. Este ndice est tpicamente disminuido en la fase crnica de la leucemia mieloide crnica, con valores por lo comn prximos a cero, y en ocasiones se normaliza o aumenta al ocurrir la transformacin blstica. Por el contrario, se encuentra aumentado en los restantes sndromes mieloproliferativos crnicos: policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis idioptica. As pues, es til tanto para realizar el diagnstico diferencial entre ellos, como con otras entidades (p. ej., reacciones leucemoides o poliglobulias secundarias). Los sndromes mieloproliferativos crnicos suelen cursar con un patrn medular de ferropenia, debido al hiperconsumo de hierro en la mdula sea que causa la proliferacin celular aumentada.
1631
HEMATOLOGA
Enfermedades del sistema mononuclear fagoctico. Los caractersticos cuerpos de Langerhans (cuerpos de Birbck) de las histiocitosis X slo se observan mediante MET. Leucemias agudas. En casos de difcil identificacin del origen de los blastos, los mtodos de citoqumica ultrastructural son de gran utilidad. As, en los blastos mieloides la reaccin de la mieloperoxidasa (MPO) es positiva en el retculo endoplsmico rugoso, la cisterna perinuclear, el sistema de Golgi y las granulaciones. Por su parte, en los blastos de la leucemia aguda megacarioblstica (LAM7) la reaccin de la peroxidasa plaquetaria es positiva en el retculo endoplsmico rugoso y la cisterna perinuclear y negativa en el sistema de Golgi y en los grnulos. El inmunomarcaje ultrastructural con oro coloidal permite la deteccin de antgenos intracelulares y de membrana y se aplica al estudio de las leucemias agudas, leucemias biclonales o bifenotpicas, crisis blstica de la leucemia mieloide crnica y sndromes mielodisplsicos. El estudio mediante el microscopio electrnico de barrido permite observar la superficie de las clulas y se aplica fundamentalmente a la observacin de la morfologa eritrocitaria en las anemias hemolticas.
CD22 en linfocitos B, el CD3 en linfocitos T y el CD13 en las clulas mieloides); por ello, la inmunocitoqumica (FAAFA) sigue teniendo gran valor, especialmente para la deteccin de antgenos citoplasmticos. A continuacin se analiza de forma esquemtica la contribucin del inmunofenotipo al conocimiento de las distintas hemopatas.
Leucemias agudas
Las leucemias agudas linfoblsticas (LAL) fueron las primeras neoplasias en las que los estudios inmunolgicos resultaron beneficiosos; ya inicialmente se clasificaron en B, T o nulas (no-T no-B) segn expresaran inmunoglobulina de superficie (SIg), formaran rosetas con hemates de carnero o carecieran de ambos marcadores, respectivamente. Ms tarde, el descubrimiento de un antgeno presente en el 70% de las LAL infantiles permiti definir un nuevo fenotipo, el comn, al que perteneca la mayora de las LAL nulas. Adems, todas las LAL menos las SIg+ expresaban la enzima intranuclear desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT). A lo largo de la dcada de los ochenta se obtuvieron numerosos AcMo, que detectan antgenos de lnea linfoide B y T, demostrndose que la mayora de las LAL no-T no-B (comunes y nulas) son de origen B. En la diferenciacin B los primeros antgenos que aparecen son CD19 en la membrana y CD22 en el citoplasma (CD22c). Inmediatamente despus aparecen CD10 y CD20; ms tarde, el linfocito B adquiere la cadena pesada de inmunoglobulina en el citoplasma para expresarla finalmente en la membrana. De acuerdo con estos marcadores, las LAL de origen B se clasifican actualmente en: B temprano (CD19+ CD22c+), B comn (CD10+); pre-B (CIg+) y B (SIg+) (tabla 14.7). Debe sealarse que aunque todas son de origen B, el trmino LAL-B se reserva para el fenotipo ms maduro SIg+. Las LAL de origen T se dividen en dos grandes grupos: pre-T y tmicas. Las pre-T se identifican por la expresin del antgeno CD7 en la membrana o el CD3 en el citoplasma, que son los marcadores T ms tempranos. Las restantes LAL-T son de origen tmico, expresan el receptor de hemates de carnero (CD2) y adquieren en el estadio de timocito cortical/comn los antgenos CD1, CD4 y CD8. El estadio de timocito medular/maduro (CD3s+, CD4+ o CD8+, pero sin coexpresin de estos dos ltimos antgenos) es ms propio de linfoma linfoblstico que de la LAL-T (tabla 14.7). Los estudios inmunofenotpicos se han intentado correlacionar tanto con la clasificacin morfolgica como, ms recientemente, con el patrn de reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y del receptor de clula T (TCR). Con respecto a la morfologa slo existe correlacin entre subtipo FAB-L3 y LAL-B Ig+ (vase Leucemias agudas). El reordenamiento de SIg y TCR se asocia lgicamente a LAL-B y T, respectivamente, si bien en el 10-20% de los casos se detectan reordenamientos cruzados, sobre todo en el caso de los genes T y . Adems, el reordenamiento de las inmunoglobulinas y del TCR es posterior a la aparicin de los antgenos CD19, CD22c y CD7, CD3c, por lo que los estudios inmunofenotpicos tienen mayor utilidad para la clasificacin de las LAL. Algunos subtipos inmunolgicos se asocian a alteraciones citogenticas especficas, lo que ha motivado un intento de clasificacin integradora: morfologa (M), inmunofenotipo (I) y citogentica (C) (MIC) (vase Leucemias agudas). En la LAL pre-B es frecuente la t(1;19); en la LAL-B (SIg+), la t(8;14) y la t(14;18); en la LAL-B temprana y las leucemias mixtas, la t(4;11), y en la LAL-T la t(1;14). En las leucemias agudas no linfoblsticas (LANL) el estudio inmunofenotpico tiene aparentemente menor utilidad que en las LAL. Los primeros antgenos que se detectan en la diferenciacin hematopoytica mieloide normal son CD33 y CD13. Al igual que ocurre en la linfopoyesis, el CD13 se expresa primero en el citoplasma y despus en la membrana. Los antgenos CD15 y CD14 son especficos del granulocito y del monocito maduros, respectivamente. Sin embargo, se coexpresan en los precursores mieloides, lo que cuestiona su
ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Cell ultrastructure for hematologists. Barcelona, Ediciones Doyma, 1993.
Estudio inmunofenotpico*
Las clulas del sistema hematopoytico fueron los primeros inmungenos utilizados en la produccin de anticuerpos monoclonales (AcMo). Algunos de estos AcMo reaccionan con antgenos bien definidos, especficos para una determinada lnea celular e incluso para un estadio madurativo concreto; otros detectan antgenos ms ampliamente distribuidos pero, pese a ello, pueden ser de utilidad diagnstica en el contexto de un panel apropiado de AcMo. De esta forma, los AcMo permiten establecer el origen de la mayora de las leucemias y los linfomas, siendo de especial valor los casos en los que la morfologa y la citoqumica no son concluyentes. Los estudios inmunofenotpicos no slo tienen utilidad diagnstica sino tambin en la investigacin de la enfermedad mnima residual y del comportamiento de las poblaciones linfocitarias tanto en las hemopatas como en el trasplante de mdula sea. Por otro lado, los antgenos definidos mediante AcMo son muchas veces expresin de funciones celulares (adherencia, proliferacin, activacin), por lo que su identificacin aporta informacin sobre aspectos funcionales de las clulas hematopoyticas. En los ltimos aos en el arsenal de los estudios inmunofenotpicos se ha incluido la posibilidad de detectar el producto proteico de algunos oncogenes, como bcl-2, c-myc, bcr/abl o p53, mediante AcMo apropiados.
Tcnicas de estudio inmunofenotpico

La deteccin de antgenos inicialmente se realiz por la tcnica de inmunofluorescencia indirecta utilizando el microscopio de fluorescencia y posteriormente por inmunocitoqumica [inmunoperoxidasa o inmunofosfatasa alcalina (fosfatasa alcalina antifosfatasa alcalina o FAAFA)] sobre clulas fijadas. En los ltimos aos la citometra de flujo (CMF) ha adquirido gran difusin debido fundamentalmente a su rapidez, objetividad y facilidad para emplear dobles y triples marcajes directos (vase ms adelante). No obstante, persisten algunos problemas para la deteccin de antgenos citoplasmticos mediante CMF, y no debe olvidarse que en las clulas hematopoyticas precursoras los antgenos aparecen primero en el citoplasma y luego en la membrana (p. ej., el
* J.F. San Miguel
1632
TABLA 14.7. Clasificacin inmunolgica de las leucemias linfoblsticas

Fenotipo B temprano B comn Pre-B B Pre-T Timocito Temprano Cortical Medular CD19 + + + + CD22c + + + + CD10 + + +/ CIg- + SIg + TdT + + + /+ + Negativos + + + + + + + + + + + + CD7 CD3c CD2 CD3 Negativos CD1 CD4 CD8
+ +/
+ +/ o /+
CD: grupo de diferenciacin; CIg: inmunoglobulina citoplasmtica; SIg: inmunoglobulina de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
utilidad para diferenciar leucemias granulocticas (LAM1, LAM2, LAM3) de las monocticas (LAM5) (vase Leucemias agudas). La glucoforina es un marcador eritroide especfico, pero aparece relativamente tarde en la eritropoyesis, por lo que muchas LAM6 son negativas. En cambio, la diferenciacin megacarioctica dispone de excelentes marcadores desde los primeros estadios de diferenciacin (CD61, CD41 y CD42 que reconocen a las glucoprotenas IIIa, IIb/IIIa y complejo IX/Ib, respectivamente) lo que les convierte en la tcnica fundamental para la deteccin de las leucemias megacarioblsticas (LAM7). De hecho, la utilidad de los AcMo en el diagnstico de las LANL se centra en las LAM7 y LAM0 (indiferenciadas) y quiz tambin en la variante microgranular de la leucemia promieloctica (HLADR) que, morfolgicamente puede plantear problemas diagnsticos con la LAM4 (HLADR+), as como para distinguir las LAM5 de algunos linfomas leucemizados con los que pueden confundirse. En las otras variantes de LANL el nico papel de los AcMo es confirmar el diagnstico morfocitoqumico. A diferencia de lo que ocurre en las LAL, no existe una clasificacin inmunolgica de las LANL totalmente aceptada; una posible opcin incluira los siguientes fenotipos: mieloblstico (positivo slo para CD33 y/o CD13); granulomonoctico (CD15+ y/o CD14+); eritroide (glucoforina-positivo) y megacarioctico (CD61+ y/o CD41+). La expresin de algunos antgenos, como CD34, CD11b, CD9 y CD14, parece tener un pronstico adverso en las LANL. Los estudios inmunofenotpicos, adems, han puesto de manifiesto que en las leucemias agudas, con relativa frecuencia (10-20%) se producen expresiones antignicas aberrantes, esto es, LANL con antgenos linfoides y LAL con marcadores mieloides, denominndose a estos casos leucemias bifenotpicas, hbridas o mixtas. En las transformaciones agudas de los sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) y mielodisplsicos (SMD) los estudios inmunofenotpicos han demostrado que puede
afectarse cualquier lnea hematopoytica, incluidas las megacarioblstica y linfoide, si bien son ms frecuentes las transformaciones mieloblsticas. Adems, con frecuencia coexisten clulas blsticas de ms de una lnea hematopoytica, lo que sugiere que en estos casos la clula diana de la transformacin es una clula madre pluripotente.
Sndromes linfoproliferativos crnicos y linfomas no hodgkinianos

Los estudios inmunofenotpicos, adems de haber demostrado que la mayora de los SLP son de origen B, tienen especial relevancia en el diagnstico diferencial entre linfocitosis reactiva y proliferacin clonal, que se puede realizar de forma rpida mediante un triple marcaje CD19/kappa/lambda por CMF. Dentro de los SLPC-B (vase Sndromes linfoproliferativos crnicos de expresin leucmica), la leucemia linftica crnica (LLC) se caracteriza por la presencia de SIg de baja densidad, capacidad de formar rosetas con hemates de ratn (RR) y coexpresin de CD5/CD19 en ausencia de FMC7 y CD22m. La leucemia prolinfoctica y la tricoleucemia tienen un fenotipo ms maduro (SIg++, FMC7+, CD5-) diferencindose la tricoleucemia por la expresin de CD25, HC2, y CD11c. En los ltimos estadios de diferenciacin B la clula adquiere inmunoglobulina citoplasmtica (CIg) y en patologa neoplsica estn representados por la macroglobulinemia de Waldenstrm (CD19+, FMC7+, SIg+, CIg+) y el mieloma mltiple (generalmente carece de SIg y otros antgenos B pero expresa, adems de CIg, antgenos como el CD38, FMC56 y PCA1, entre otros). Dentro de los SLPC-T, una de las entidades ms interesantes es la leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG); aunque en ocasiones corresponden a clulas natural killer (NK) (CD56+, CD16+ CD3- TCR-), la mayora de las veces se trata de proliferaciones de clulas T citotxicas/supresoras (CD3+ CD8+ CD57+). Por el contrario, la
TABLA 14.8. Caractersticas inmunofenotpicas de los linfomas no hodgkinianos

CD19 LNH-B LLCP CC CC/CB CB Inmunoblstico Linfoblstico Burkitt LNH-T Cutneo Linfoepitelioide Angioinmunoblstico Pleomrfico Inmunoblstico Linfoblstico Anaplsico + + + + + + + CD5 + + CD21 + + + +/ /+ CD10 /+ + + +/ + +/ + + + +/ +/ /+ /+ CD2 CD4 CD8 CD30
Negativos
Negativos
/+
+ + + /+ +/ +/ /+
/+ /+ +/ /+
/+ +
CC: centroctico; CB: centroblstico; LLCP: linfoma linfoctico de clulas pequeas; LNH: linfoma no hodgkiniano. CD: grupo de diferenciacin.
1633
HEMATOLOGA
leucemia prolinfoctica T, el sndrome de Szary y la leucemia/linfoma T del adulto (LLTA) tienen un fenotipo CD4+, si bien la LLTA se comporta funcionalmente como supresora y es CD25+. En los linfomas no hodgkinianos (LNH) se produce una situacin similar a los SLPC, con claro predominio de las formas B. Sin embargo, a diferencia de otras hemopatas, en los LNH las clulas deben estudiarse en secciones de parafina o congelacin, aunque el estudio inmunofenotpico de las improntas tambin resulta de gran ayuda. Adems, en estos tumores tienen especial relevancia marcadores de proliferacin celular como el Ki67 (vase Linfomas no hodgkinianos). En la tabla 14.8 se sealan los rasgos fenotpicos ms relevantes de los LNH.
TABLA 14.9. Alteraciones citogenticas en hemopatas mieloides

Leucemias agudas no linfoblsticas No relacionadas con la clasificacin FAB Hiperploidas: +4; +8; +21; +22 Hipoploidas: 5q-; -7; 7q-; 9q-; 20q-; -Y Estructurales: inv(17q) Relacionadas con la clasificacin FAB FAB M1 Citogentica t(9;22) (q34;q11) t(3;3) (q21;q26) inv(3) (q21;q26) 9q- (q26) t(8;21) (q22;q22) t(7;11) (p15;p15) t(6;9) (p23;q34) 12p- (?) t(15;17) (q25;q22) del/t(11) (q13-14) inv(16) (p13;q22) t(16;16) (p13;q22) del(16) (q22) t(6;9) (p23;q34) t(9;11) (p22;q23) t(11;19) (q23;q13) t(10;11) (p11;q23) del(11) (q23) (Banda clave: 11q23) t(8;16) (p11;p13) No bien establecidos Sin experiencia Pronstico Curso estable Curso estable Intermedio Muy malo Malo Malo Intermedio Bueno Bueno Pronstico Malo
M2 M2Bas M3 y M3v M4 M4Eos
Bueno (si aislada) Malo Bueno
Otras aplicaciones del estudio inmunofenotpico

En los ltimos aos ha adquirido especial inters la deteccin de clulas leucmicas residuales. Para ello se requiere que stas posean un fenotipo aberrante, ya que no existen verdaderos antgenos leucmicos. Estos fenotipos estn definidos por: a) la expresin de antgenos inapropiados (p. ej., CD2 en LANL o CD33 en LAL; b) asincronismos antignicos madurativos (p. ej., CD34/CD20 o CD34/CD15), y c) localizacin tisular anmala (p. ej., clulas TdT+ en el LCR). Estos estudios han propiciado la introduccin en oncohematologa del trmino remisin inmunolgica y estn posibilitando una monitorizacin ms estrecha de la teraputica hematolgica, incluido el trasplante de mdula sea y la depuracin ex vivo (purging) de sta.
M4Bas M5a
M5b
Indeterminado
FOON KA, TODD III RF. Immunologic classification of leukemia and lymphoma. Blood 1986; 68: 1-31. MATUTES E, WORNER I, SAINATI L, DE OLIVEIRA MP, CATOVSKY D. Advances in the lymphoproliferative disorders. Review of our experience in the study of over 1000 cases. Biol Clin Hematol 1989; 11: 53-62. SAN MIGUEL JF, GONZLEZ M, ORFAO A, LPEZ BORRASCA A. Inmunopatologa de leucemias y linfomas. MTA Medicina Interna 1988; 6: 9-47. SAN MIGUEL JF, HERNNDEZ JM, GONZLEZ-SARMIENTO R, GONZLEZ M, SNCHEZ I, ORFAO A et al. Acute leukemia following a primary myelodysplastic syndrome: Immunophenotype, genotype and clinical characteristics. Blood 1991; 78: 768-774.
M6 M7
Sndromes mielodisplsicos Alteracin Frecuencia (%) Ninguna 5q- (q11q33) +8 -7/7q- (q22q36) 20qt(6;9) (p23;q34) 11q- (q14;q23) 27 8 10 12 19
FAB: franco-americana-britnica.
Citogentica*
La existencia de alteraciones cromosmicas intrnsecas en las hemopatas malignas se conoce desde que en 1960 se describi en la leucemia mieloide crnica (LMC) el cromosoma Philadelphia (Ph1). En los aos setenta, con la introduccin de las tcnicas de identificacin por bandas, se demostr que estos cambios no son aleatorios. Desde entonces la citogentica adquiri el carcter de marcador en las hemopatas malignas. El estudio citogentico de los pacientes con hemopatas puede realizarse mediante mtodo directo o a travs de cultivos de clulas de mdula sea, de ganglios linfticos y bazo, o de sangre perifrica (si contiene una cifra de leucocitos superior a 15 109/L y un 10% de formas inmaduras). La tincin de los cromosomas se efecta con bandas G (Giemsa), Q (quinacrina), C (constitucional heterocromatina) o R (revs). Las alteraciones que pueden encontrarse son de dos clases: primarias, cuando estn ligadas especficamente a cada tipo de tumor, y secundarias, cuando se aaden a las anteriores. Dos son tambin los tipos de alteraciones: numricas y estructurales. Las primeras llevan consigo prdida (hipoploidas) o ganancia (hiperploidas) de cromosomas. Las estructurales reordenan el material gentico de un cromosoma
* A. Ros Gonzlez
(insercin, inversin), pierden o ganan material gentico (delecin, duplicacin, isocromosoma) o lo intercambian entre ellos (translocacin). La valoracin de una clona anormal exige analizar e interpretar un nmero suficiente de metafases. Los cromosomas y sus alteraciones se identifican de acuerdo con las sucesivas recomendaciones del Sistema Internacional para la Nomenclatura de la Citogentica Humana (ISNC, 1991). La citogentica se aplica en la clnica no slo para establecer el diagnstico y pronstico de las hemopatas, sino tambin para valorar su remisin completa y la eficacia del tratamiento y para evaluar las posibilidades de trasplante de mdula sea (TMO). A continuacin se describen los trastornos citogenticos en los principales grupos de hemopatas y se comentar su importancia clnica y pronstica, que se expondrn con ms detalle en los captulos correspondientes.
Hemopatas mieloides
Leucemias agudas no linfoblsticas (LANL)
Es discutible que todos los pacientes presenten alteraciones cromosmicas; su frecuencia oscila entre el 45 y 65% de los casos. Se han descrito unas 30 anomalas estructurales, algunas de las cuales estn relacionadas con los subgrupos morfolgicos (vase Leucemias agudas). Las alteraciones nu-
1634
mricas ms frecuentes son la trisoma 8 (+8) y la monosoma 7 (-7), pero son ms importantes y ms frecuentes las estructurales. En las LANL secundarias a hemopatas previas y/o a quimioterapia y radioterapia las lesiones citogenticas son ms frecuentes y complejas que las observadas en las LANL de novo. En la tabla 14.9 se recogen los trastornos citogenticos ms relevantes de las LANL y su influencia pronstica.
TABLA 14.10. Alteraciones citogenticas en hemopatas linfoides

Leucemias agudas linfoblsticas No relacionadas con la clasificacin FAB ni con el fenotipo inmunolgico: Citogentica Pronstico > 50 cromosomas < 46 cromosomas Hipoploida acusada (30-39) Casi haploide (26-28) Relacionadas con la clasificacin FAB y el fenotipo inmunolgico: FAB L1-L2 L1-L2 Inmunofenotipo B temprano LAL comn Citogentica t(4;11) t(9;22) (q12;q23) (q34;q11) Ph+ Pronstico Muy malo Muy malo Bueno Malo Malo Malo
Sndromes mielodisplsicos
El 40-50% de los pacientes presentan alteraciones, pero no estn relacionadas con la clasificacin morfolgica (vase Sndromes mielodisplsicos). Pueden ser idnticas a las registradas en las LANL, lo que sugiere una patogenia comn. Sin embargo, las t(8;21), t(15;17) e inv(16) de las LANL no se han encontrado en los SMD. La existencia de ms de una clona anormal es muy frecuente en los SMD. La presencia de cualquier alteracin implica mal pronstico, con excepcin de la 5q-, que, sin otra alteracin acompaante, entraa un pronstico favorable. Los casos con cariotipo normal (N/N) evolucionan de modo estable y los que tienen mosaicismo (junto a una clona normal existen otras con alteraciones) (N/A), tienen una evolucin intermedia. Pero si los cambios estn presentes en todas las clulas (A/A), el curso clnico es desfavorable y la supervivencia corta. La monosoma 7, independientemente del tipo de SMD, tiene el peor pronstico, por la frecuente evolucin a LANL. En la tabla 14.9 se recogen los cambios cromosmicos y su frecuencia en los SMD.
Hiperploida Casi haploide del(6q) (q14q27) t(1;19) t(1;11) t(8;14) t(2;8) t(8;22) t(9;22) del(9p) (q23;p13) (p32;q23) (q24;q32) (p12;q24) (q24;q11) (q34;q11) Ph+ (p21) Malo Malo Malo Intermedio Muy malo Muy malo
L1-L2 L3
Pre-B B
L1-L2
T temprano T comn T maduro
t(10;14) (q24;q11) t(11;14) (p13;q11) del(14q) (q11) t(8;14) (q24;q21)

La utilidad clnica ms importante de la citogentica en este grupo de pacientes es la confirmacin de diagnstico de la LMC. El 90% de los pacientes con LMC presentan el cromosoma Ph1, que es una translocacin de parte de un cromosoma 22 a un cromosoma 9, t(9;22) (q34;q11), pero que en el 5% de los casos puede ser a otro cromosoma. El porcentaje de clulas Ph+ vara de unos pacientes a otros. En la crisis blstica se suman al cromosoma Ph1 cambios citogenticos que preceden a otros datos clnicos o biolgicos de esta fase de la enfermedad. En la LMC no todo cambio citogentico resulta predictivo de transformacin blstica. La aparicin de un doble Ph+ o de una trisoma 8 pueden ser transitorias; en cambio, el isocromosoma 17 y la trisoma 19 suelen observarse siempre en la crisis blstica. El 30% de los pacientes con policitemia vera presentan alteraciones cromosmicas en el momento del diagnstico. La ms frecuente es la delecin 20q-, pero puede existir +8, sola o asociada a +9, 1q+ y 13q-. En la trombocitemia esencial las alteraciones son inespecficas, y en la mielofibrosis idioptica, donde la obtencin de muestra es muy problemtica, se han descrito 1q+, +8, +9, del(7) y del(20q).
Sndromes linfoproliferativos crnicos con expresin leucmica Tipo Leucemia linftica crnica Leucemia prolinfoctica Tricoleucemia Linfomas no hodgkinianos Citogentica Numricas Estructurales Linfoma de Burkitt +2, +3, +7, +8, +12, +18 1(p22), 3(q21q27) 6(q13q23) 11(q23q25) t(8;14) (q24;q32) t(8;22) (q24;q11) t(2;8) (p21;q24) Banda clave: 8q24 (oncogn c-myc) 1p+, +2, 2p+, +7 t(14;18) (q32;q21) t(2;5) (p23;q35) t(11;14) t(2;8) (q13;q32) (p12;q24) Malo Bueno Pronstico Citogentica +12, 14q+, 13q12q- 14q+ 14q+, 6q-m
Linfomas foliculares
Otros
FAB: franco-americana-britnica.
Hemopatas linfoides
Leucemias agudas linfoblsticas
Aproximadamente dos tercios de las LAL tienen anomalas cromosmicas, a veces relacionadas con la morfologa y el fenotipo inmunolgico (tabla 14.10). El cariotipo discrimina grupos de riesgo, especialmente en las leucemias infantiles, por lo que es muy til para adecuar su teraputica (vase Leucemia aguda linfoblstica). Entre las alteraciones numricas, el 30% de los nios y el 3% de los adultos presentan hiperdiploidas con un nmero de cromosomas superior a 50 (entre 51 y 59) que, si no se acompaan de otros cambios, responden bien al tratamiento y alcanzan supervivencias prolongadas. Generalmente los cromosomas supernumerarios son el 4, 6, 10, 14, 18, 21, y los sexuales. Otros pacientes tienen un nmero de cromosomas cercano al triploide/tetraploide o una hiperploida menor (entre 47 y 50). En otros casos existen prdidas de cromosomas (hipodiploidas), a veces con un nmero casi haploide (entre 26 y 28) pero que
retienen, no al azar, algunos de los cromosomas supernumerarios de las hiperdiploidas (6, 8, 10, 14, 18, 21, X, Y). En adultos puede encontrarse hipodiploida entre 30 y 39 cromosomas, pero los perdidos son distintos de los anteriores. Un mismo paciente puede presentar hipodiploida e hiperdiploida. Las prdidas o ganancias de cromosomas pueden ser nicas (-20, +8 y +21). Las alteraciones estructurales de las LAL tienen en general un mal pronstico, especialmente en las translocaciones (8;14), (8;22), (2;8) y (9;22), y son ms frecuentes en adultos que en nios. En el 50% de los casos de t(9;22) el reordenamiento es idntico al del cromosoma Ph1 de la LMC.
Sndromes linfoproliferativos (tabla 14.10)

La frecuencia de alteraciones en este grupo de pacientes vara de unos laboratorios a otros. La obtencin de mitosis plantea algunas dificultades tcnicas. Existen pacientes 1635
HEMATOLOGA
con cariotipo normal, que tienen un curso clnico indolente y buen pronstico. La alteracin ms constante y frecuente en todos ellos afecta al cromosoma 14, bien como 14q+, bien como t(11;14). Sin embargo, en la LLC la ms frecuente es la trisoma 12 (+12), que entraa mal pronstico. Una relacin baja entre metafases N/A empeora tambin el pronstico y un cariotipo con ms de tres alteraciones predice una evolucin agresiva. El bajo rendimiento de mitosis en los cultivos se ha relacionado con la eficacia teraputica.
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. En: TESTA NG, MOLINEUX G (eds). Haemopoiesis. A practical approach. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1993. HEIM S, MITELMAN F. Cancer cytogenetics. Nueva York, Alan R Liss, 1987. ROONEY DE, CZEPULKOWSKI BH. Human cytogenetics. A practical approach, vol II. Malignancy and acquired abnormalities, 2.a ed. Oxford, IRL Press at Oxford University Press, 1990. SANDBERG AA. The chromosomes in human cancer and leukemia, 2.a ed. Nueva York, Elsevier, 1990. SECOND MIC COOPERATIVE STUDY GROUP (1988). Morphologic, immunologic and cytogenetic (MIC) working classification of acute myeloid leukemias. Cancer Genet Cytogenet 1988; 30: 1-15. YUNIS JJ. Mecanismos genmicos en la patogenia de las neoplasias hematolgicas. Enciclopedia Iberoamericana de Hematologa. Tomo I. Ediciones Universidad de Salamanca, 1992; 103-110.
Linfomas no hodgkinianos
Los cambios cromosmicos son muy frecuentes (90%) y en general complejos. No obstante, se conocen algunos relacionados con la histopatologa y la inmunologa (tabla 14.10). En los LNH de estirpe B los reordenamientos afectan los cromosomas 8 y 14. As, en el 80% de los linfomas tipo Burkitt se observa la t(8;14), y en el 20%, la t(8;22) o la t(2;8). En los otros tipos de LNH se observan cambios numricos y estructurales (tabla 14.10). En los LNH el valor pronstico de la citogentica se establece atendiendo ms a la relacin existente entre metafases normales y anormales (N/A) que a la alteracin encontrada. No obstante, existen algunas anomalas especficamente asociadas a mal pronstico, como las +2, +7, 1p+ y la duplicacin de 2p. La afectacin de la banda q15 del cromosoma 6 tiene peor pronstico que la de la banda q21 del mismo cromosoma. El pronstico ms infausto lo tienen los pacientes con ms de 10 alteraciones por metafase.
Citometra de flujo*
La citometra de flujo (CMF) es un mtodo de anlisis celular multiparamtrico en el que clulas u otras partculas biolgicas, incluidas en un flujo de lquido isotnico e iluminadas por un haz de luz, generalmente lser, son empujadas a pasar alineadas y de una en una, por delante de uno o varios detectores capaces de recoger y medir diferentes caractersticas fsicas y/o qumicas de estas clulas o partculas. Los parmetros que pueden analizarse mediante CMF derivan de la dispersin de luz producida al incidir sta sobre la clula o partcula, y que se relacionan entre otras caractersticas con el tamao [dispersin de luz en sentido frontal (FSC)] y la complejidad celular interna [dispersin lateral
* J.F. San Miguel
Enfermedad de Hodgkin
Existe dificultad para obtener metafases anormales valorables. Aparte de poliploidas se han descrito trisomas +3 y +7 y reordenamientos en los cromosomas 1, 6q-, 11 y 14q+, similares a las de otros linfomas, lo que sugiere un origen comn linfoide.
240
A 1000
Clulas diploides
800
600
400 Clulas CD38+ FL2-A 200
FL1-H 101 102 103 104 D
0 140
200
400
600
800
Clulas diploides
0 0 1.000 10 1.000 C 800 600 400 200
Clulas CD38+
Clulas aneuploides 0 0 200 400 600 800 1.000
0 100
FL1-H 101 102 103 104
Fig. 14.18. Cuantificacin de DNA en el mieloma mltiple. A. Paciente con contenido diploide. B. En el mismo paciente con doble marcaje (DNA/Ag CD38) se analiza el ciclo celular de las clulas normales y de las clulas mielomatosas. C. Paciente con contenido hiperdiploide. D. El doble marcaje demuestra que las clulas CD38+ son hiperdiploides y tienen una tasa proliferativa muy baja.
1636
FLL2-A
(SSC)]; por otro lado, la CMF permite analizar los parmetros asociados a la luz generada como consecuencia de la presencia en la clula de fluorocromos, bien de forma natural (autofluorescencia) o unidos a ella artificialmente. Adems, la CMF posibilita la separacin fsica de poblaciones celulares basndose en mtodos electrostticos y mecnicos. De las distintas ramas de la medicina, la hematologa ha sido una de las primeras en beneficiarse de esta tecnologa. La aplicacin ms extendida es la caracterizacin antignica de poblaciones celulares, tanto neoplsicas como normales. La lectura de la expresin de antgenos mediante CMF posee las siguientes ventajas con respecto al microscopio de fluorescencia: empleo de triples marcajes, anlisis de gran nmero de clulas (5.000/seg) y cuantificacin de la intensidad antignica; esto confiere alta sensibilidad y objetividad a esta metodologa. Estas cualidades la convierten, a su vez, en una tcnica idnea en los estudios de deteccin de enfermedad mnima residual y en la caracterizacin de poblaciones celulares poco representadas en condiciones normales, como los basfilos. En esta misma lnea de estudios antignicos se situara la deteccin de: a) autoanticuerpos en enfermedades autoinmunes como la prpura trombocitopnica idioptica (PTI) y la anemia hemoltica autoinmune (AHA); b) dficit de molculas de adherencia, como CD11a, CD55 y CD11b que contribuiran al diagnstico de algunas inmunodeficiencias de la hemoglobinuria paroxstica nocturna y la enfermedad de Chediak-Higashi, respectivamente; c) glucoprotenas plaquetarias para el estudio de trombocitopatas y estados de activacin plaquetaria; d) anticuerpos frente a antgenos HLA de clases I y II en las pruebas cruzadas de histocompatibilidad, o de otros antgenos HLA, como el B27; e) recuento de clulas madre hematopoyticas (CD34) en TMO, y f) deteccin de la incorporacin de bromodesoxiuridina y/o yododesoxiuridina, mediante anticuerpos apropiados, para valorar la sntesis de DNA. La otra gran rea de aplicacin de la CMF es la cuantificacin de cidos nucleicos mediante fluorocromos capaces de unirse de forma especfica al DNA (yoduro de propidio y bromuro de etidio, entre otros) y/o RNA (como el naranja de tiazol). La cuantificacin de DNA tiene una doble aplicacin: detectar anomalas clonales de DNA (aneuploidas de DNA) y conocer la distribucin de una poblacin celular en las distintas fases del ciclo celular (fig. 14.18). La cuantificacin de RNA tiene especial relevancia en el recuento de reticulocitos. Otras aplicaciones experimentales de la CMF incluyen el cariotipo de flujo y los estudios de hibridacin in situ para secuencias especficas de DNA y RNA. Por ltimo, la CMF permite estudiar la produccin celular de radicales de oxgeno, el potencial de membrana y el anlisis de mitocondrias y de los cambios intracitoplasmticos de iones como el calcio y el pH.
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Estudios genotpicos. Biologa molecular*

Los recientes avances en el campo de la biotecnologa han favorecido la aparicin de tcnicas diagnsticas que permiten la caracterizacin de nuevos parmetros biolgicos y moleculares tiles para el diagnstico de las neoplasias hematolgicas. Adems, la utilizacin de estas nuevas tcnicas est permitiendo conocer mejor las bases moleculares responsables de la aparicin del fenotipo tumoral. En la actualidad existen tres mtodos que se utilizan fundamentalmente en el diagnstico de neoplasias hematolgicas: el mtodo de Southern, la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridacin in situ mediante sondas fluorescentes (FISH), tcnicas todas ellas descritas con ms detalle en la seccin Gentica.
Estudio de los genes que se reordenan en el diagnstico de hemopatas malignas

Una de las principales aplicaciones del mtodo de Southern para el diagnstico de neoplasias hematolgicas es la deteccin de clonalidad mediante el estudio de la organizacin de los genes que codifican los receptores linfoides. La reorganizacin que sufren los genes que codifican la sntesis de inmunoglobulinas y de TCR se describe con detalle en la seccin Inmunologa. El estudio de la organizacin de los genes de inmunoglobulina y TCR en la sangre perifrica de individuos sanos slo permite detectar los fragmentos correspondientes a la organizacin germinal. Esto se debe a que los granulocitos y monocitos, que representan ms del 50% de las clulas de la sangre perifrica, tienen estos genes en configuracin germinal. Por otra parte, dado que cada uno de los linfocitos circulantes presenta una organizacin especfica, la representacin de los diferentes reordenamientos es inferior al lmite de deteccin de la tcnica, que vara entre el 3 y el 5%. En los casos en que una poblacin clonal linfoide sobrepasa este nivel, la organizacin peculiar de esa clona es detectada por el mtodo de Southern como un fragmento de tamao diferente al germinal (fig. 14.19).
*R. Gonzlez Sarmiento
A E 4 kb H
B E E 4 kb E H 14 kb
11 kb
11 kb H
E H 4 kb
14 kb H
E H 4 kb
BE
H J1 C1
HE D2 J2
EH C2
E B H 3'
H V1 D1 J1 C1
HE D2 J2
EH C2
E B H 3'
DNA germinal
Southern blotting
DNA reordenado
Southern blotting
Fig. 14.19. Representacin esquemtica del estudio de la organizacin del gen del receptor de clulas T en configuracin germinal (A) y despus de su reordenamiento (B).
1637
HEMATOLOGA
El reordenamiento de los genes de inmunoglobulina y TCR se produce durante las etapas iniciales del desarrollo linfoide y, como norma general, es especfico de lnea celular. As, los genes de las inmunoglobulinas (IgH, IgK e Ig) se reordenan en linfocitos B, mientras que los genes de los receptores de linfocitos T (TCR, TCR, TCR y TCR) lo hacen en linfocitos T. En consecuencia, la deteccin de reordenamiento al estudiar la organizacin de los genes de las inmunoglobulinas sugiere que se trata de una proliferacin de linfocitos B, y la deteccin de reordenamiento en alguno de los genes del TCR indica que la proliferacin clonal es de linfocitos T. Esta regla general es cierta en la mayora de los casos de leucemias agudas en las que la clula tumoral corresponde a linfocitos T o B inmaduros y en los casos de leucemias crnicas. Sin embargo, y aunque casi todas las LAL de precursores B reordenan el gen IgH, y hasta el 40% de ellas alguno de los genes de las cadenas ligeras (Igk o Ig), alrededor del 20% de estas leucemias presentan tambin reordenamiento del gen TCR y el 40% reordenan los genes TCR y TCR. Es ms, el reordenamiento no est limitado a leucemias de estirpe linfoide, ya que se ha descrito reordenamiento en alguno de estos genes hasta en el 30% de LANL. Aunque en un principio se asoci la existencia de reordenamiento en LANL a la presencia de marcadores linfoides, fundamentalmente la enzima TdT, series extensas demuestran que esto no es as excepto, quizs, en el caso del marcador CD7. En el caso de las LAL de estirpe T inmadura se han descrito casos espordicos en los que se reordena, junto con los genes propios de estirpe T, el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, si bien la incidencia de infidelidad es menor que en el caso de los precursores B. Todos estos hechos sugieren que la clula diana de la transformacin neoplsica es una clula inmadura todava no comprometida pero con actividad recombinsica. Finalmente, cabe sealar que en las leucemias en que la clula diana es un precursor muy inmaduro (en el que no hay actividad recombinsica) no se produce el reordenamiento de estos genes y es intil la aplicacin de esta tcnica para el estudio de la clonalidad. Por lo tanto, el estudio de organizacin de los genes que se reordenan no permite definir por s solo la estirpe celular de la clona tumoral. Es ms, es muy importante tener presente que la deteccin de clonalidad no es sinnimo de malignidad; no es infrecuente detectar fragmentos reordenados al estudiar la sangre perifrica de pacientes afectados de alteraciones del sistema inmune, fundamentalmente si se estudian los genes TCR y TCR que presentan una diversidad limitada. Por ello, el diagnstico definitivo de malignidad debe realizarse siempre con la ayuda de otros parmetros clnicos, morfolgicos e inmunofenotpicos. La utilizacin del mtodo de Southern para el estudio de la enfermedad residual presenta el inconveniente de que el lmite de deteccin de la tcnica no la hace superior a otros mtodos, como el inmunofenotipado, que son ms rpidos y menos costosos. Ahora bien, la caracterizacin mediante el mtodo de Southern de los reordenamientos de las clulas tumorales en el momento del diagnstico permite la amplificacin mediante PCR de las secuencias especficas del reordenamiento y la generacin de sondas especficas para cada reordenamiento, con lo que se puede aumentar la sensibilidad de la tcnica de Southern hasta un 1%. La caracterizacin de las secuencias N de cada reordenamiento clonal permite tambin la deteccin de enfermedad residual mediante PCR y secuenciacin. El mayor problema de la deteccin de enfermedad residual mediante el estudio de los genes que se reordenan es la posibilidad de que, al ser el reordenamiento un epifenmeno, la clona responsable de la recada tumoral presente un reordenamiento diferente de la del diagnstico y haga intil esta metodologa. En el caso de las LANL, excluyendo los casos que presentan reordenamientos aberrantes, el estudio molecular se limita a la deteccin de expresin del gen de la mieloperoxidasa mediante el mtodo de Northern, aunque tambin se han 1638
descrito casos espordicos de LAL que presentan transcripcin de este gen.
Estudio de anomalas cromosmicas

La alteracin cromosmica recurrente ms frecuente en las neoplasias hematolgicas la constituyen las translocaciones cromosmicas, de ah que sea este tipo de alteracin el ms estudiado hasta el momento. El estudio de las translocaciones cromosmicas presentes en las neoplasias hematolgicas ha puesto de manifiesto la existencia de dos tipos diferentes de translocaciones (tabla 14.11). El primer grupo est formado por translocaciones en las que uno de los puntos de rotura implica a alguno de los genes que se reordenan (inmunoglobulina o TCR). Este tipo de translocaciones implica la desregulacin del gen o los genes localizados en la proximidad del punto de rotura del otro cromosoma translocado y, como consecuencia, el aumento de expresin o la activacin de genes silentes en ese tipo celular. Una de las regiones implicadas con mayor frecuencia en este tipo de translocaciones es la regin 14q32, donde se localiza el gen de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IgH) y que se asocia con neoplasias de estirpe B. Entre los genes implicados en este tipo de translocaciones cromosmicas cabe citar al gen c-myc, implicado en la translocacin t(8;14)(q24;q32), caracterstica del linfoma de Burkitt y que interviene como regulador de la transcripcin; el gen bcl-2, implicado en la translocacin t(14;18)(q32;q21), presente en el 90% de los linfomas foliculares que codifica una protena que interviene en la apoptosis celular, de manera que su desregulacin determina un alargamiento de la vida celular; el gen bcl-3, implicado en la translocacin t(14;19)(q32;q13.1) presente en casos de LLC que est implicado en la determinacin de lnea celular y en el control del ciclo celular. En leucemias de estirpe T, una de las regiones alteradas con mayor frecuencia es la regin 14q11, donde se localizan los genes TCR y TCR. Entre los genes afectados por esta translocacin pueden citarse los genes Ttg-1 y Ttg-2, implicados en las translocaciones t(11;14)(p15;q11) y t(11;14)(p13;q11), que intervienen en el desarrollo del SNC, y el gen Hox 11, afectado en la translocacin t(10;14)(q24;q11), que interviene en el desarrollo segmental del embrin. Sin embargo, la alteracin molecular ms frecuente en las leucemias de estirpe T afecta la regin 1p32, donde se localiza el gen Tal-1 y en la que se han descrito tanto translocaciones, principalmente t(1;14)(p32;q11), como deleciones intracromosmicas del (1p32), como consecuencia de las cuales se expresa en linfocitos T un gen normalmente implicado en el desarrollo de la serie eritroide. Un segundo mecanismo de desregulacin genmica secundario a translocaciones cromosmicas consiste en la fusin de dos genes localizados en los cromosomas translocados. Esta fusin determina la sntesis de protenas con propiedades bioqumicas no relacionadas con las codificadas por los genes fusionados. El ejemplo clsico de este tipo de translocacin es la t(9;22)(q34;q11) presente en ms del 90% de los casos de LMC, en el que se fusionan el gen bcr, localizado en el cromosoma 22, con el protooncogn abl, localizado en el cromosoma 9, lo que da lugar a la sntesis de una protena de fusin con gran actividad tirosincinasa. Esta translocacin est tambin presente en LAL de estirpe B, aunque en estos casos el punto de rotura puede localizarse en una regin diferente dentro del gen bcr. Recientemente se ha descrito el mismo mecanismo en la translocacin t(1;19)(q23;p13), en la t(15;17)(q22;q11.2-12), que aparece en ms del 90% de los casos de LAM3, y en la t(8;21)(q22;q22), que ocurre hasta en el 18% de los pacientes con LAM2 (vase Leucemia aguda no linfoblstica). Aunque los estudios clsicos de citogentica permiten detectar los cambios cariotpicos, estas tcnicas tienen inconvenientes, como su limitacin a aquellos casos en los que se pueden conseguir metafases, la imposibilidad de de-
TABLA 14.11. Alteraciones citogenticas ms frecuentes en neoplasias hematolgicas

Alteracin citogentica t(8;14)(q24;q32) t(2;8)(p11;q24) t(8;22)(q24;q11) t(8;14)(q24;q11) t(8;12)(q24;q22) t(4;16)(q26;p13) t(14;18)(q32;q21) t(3;14)(q27;q32) t(3;22)(q27;q11) t(2;3)(p12;q27) t(11;14)(q13;q32) t(14;19)(q32.3;q13.1) t(5;14)(q31;q32) t(17;19)(q22;p13) t(1;19)(q23;p13) t(11;14)(p15;q11) t(11;14)(p13;q11) t(7;11)(q35;p13) t(10;14)(q24;q11) t(7;10)(q34;q24) t(1;14)(p32;q11) t(1;7)(p32;q34) del(1)(p32) t(7;9)(q34;q34) t(1;7)(p34;q34) t(7;9)(q34;q34.3) t(7;19)(q35;p13) t(9;22)(q34;q11) t(15;17)(q22;q11-12) t(8;21)(q22;q22) t(6;9)(p23;q34) inv(16)(p13;q22) t(4;11)(q21;q23) t(11;19)(q23;p13) t(1;11)(p32;q23) t(9;11)(p22;q23) t(2;11)(p21;q23) t(6;11)(q27;q23) t(11;17)(q23;q25) t(11;19)(q23;p13) Genes activados c-myc bcm bcl-2 LAZ-3/bcl-6 bcl-1/PRAD-1 bcl-3 IL-3 E2A-HLF(*) E2A-PBX(*) Rhom-1/Ttg-1 Rhom-2/Ttg-2 HOX11 Tal-1/SCL/TCL-5 Tal-2 LCK TAN Lyl-1 bcr-abl(*) PML-RAR/RAR-PML(*) AML-1-ETO(*) DEK-CAN(*) CBF-PEBP2(*) MLL-1-?(*) Tipo de neoplasia Linfoma de Burkitt LAL-L3, LLC LNH-T LNH LNH LNH LLC LAL pre-B LAL pre-B LAL pre-B LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LAL-T LMC, LAL-B, LANL LANL M3 LANL M2 LANL, LANL M2, LANL M4 LANL M4 LAL precursores B LANL
*Protenas de fusin. LAL: leucemia aguda linfoblstica; LANL: leucemia aguda no linfoblstica; LMC: leucemia mieloide crnica; LLC: leucemia linftica crnica; LNH: linfoma no hodgkiniano.
tectar en muchos casos las translocaciones complejas que pueden ocurrir en leucemias agudas y la imposibilidad de analizar un elevado nmero de clulas debido a que estos estudios son lentos y tediosos. La utilizacin de sondas de DNA que reconocen regiones prximas al punto de rotura permite realizar el estudio de las translocaciones cromosmicas mediante el mtodo de Southern. Este tipo de anlisis es muy til en aquellas translocaciones en las que el punto de rotura se produce siempre en una zona muy delimitada, como es el caso de la regin 11q23, implicada entre otras en la translocacin t(4;11)(q21;q23), de importante significado pronstico. Sin embargo, en la mayora de los casos el punto de rotura es muy variable, lo que hace necesaria la utilizacin de diferentes sondas para poder detectar todas las zonas posibles de translocacin. En estos casos, el estudio debe realizarse mediante tcnica de PCR inversa (RT-PCR), en la que se amplifica DNA complementario utilizando oligonucletidos que reconocen secuencias a ambos lados de la translocacin. Una tercera tcnica til para la deteccin de translocaciones cromosmicas, a caballo entre los estudios clsicos de citogentica y las tcnicas de Southern y PCR, es la FISH. Tanto la tcnica de PCR como la de FISH son de gran utilidad en la monitorizacin de enfermedad residual, con la ventaja de que en este caso se analiza la alteracin cromosmica, que es especfica de la clona tumoral y no sufre modificaciones en la recada, y que el lmite de deteccin puede llegar a una clula entre 106 en el caso de la PCR. Aunque en este apartado se han tratado fundamentalmente las aplicaciones de las tcnicas de biologa molecular en el diagnstico de neoplasias hematolgicas, es importante conocer su relevancia en el diagnstico de todas las enfermedades hematolgicas con componente hereditario, en las que estas nuevas metodologas permiten el diagnstico temprano y, en un futuro no muy lejano, harn posible la reparacin del defecto responsable.
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Cultivos in vitro*
Inicialmente se utilizaron los cultivos in vitro para el reconocimiento de los mecanismos de regulacin, proliferacin y diferenciacin hematopoytica, pero luego se incorporaron al estudio complementario de algunos pacientes con hemopatas. Para ello se siembran, en medio semislido (agar o metilcelulosa) y con factores nutritivos (con estimulantes o sin ellos), clulas obtenidas de sangre perifrica o de mdula sea, durante determinado tiempo, a 37 C y una atmsfera controlada de CO2. El crecimiento puede ser en forma de colonias (grupos de ms de 50 clulas en agar y ms de 40 en metilcelulosa) o de agregados (grupos de menos de 50 clulas en agar y entre 3 y 40 clulas en metilcelulosa). Se acepta como normal la relacin de 1 colonia cada 10 agregados. La edad del cultivo (tiempo necesario para obtener el crecimiento y valorarlo) suele establecerse de acuerdo con lo que
*A. Ros Gonzlez
1639
HEMATOLOGA
se pretende averiguar (entre 7 y 14 das para estudios clonales). Los cultivos tienen su principal aplicacin en las hemopatas malignas, pero pueden ser tiles para el estudio de las aplasias medulares y neutropenias, para la evaluacin del TMO y de progenitores en sangre perifrica y, en otra vertiente, para la determinacin de la efectividad medicamentosa sobre las clulas leucmicas. Se han establecido unos patrones de crecimiento que son los siguientes:
Exploracin del metabolismo del hierro*

Para un estudio completo de las anemias resulta imprescindible la exploracin del metabolismo del hierro. Para ello se dispone de diversos mtodos sencillos que, aparte de las tcnicas radioisotpicas, permiten cumplir este objetivo. stos son la determinacin de la sideremia, la transferrinemia, el ndice de saturacin de la transferrina, el nmero y aspecto de los sideroblastos medulares, la valoracin del hierro en el sistema mononuclear fagoctico (SMF) de la mdula sea y la determinacin de la ferritina srica. El valor normal de la sideremia oscila entre 50 y 150 g/dL. Disminuye en la anemia ferropnica, as como en todos los estados de ferropenia, en infecciones y neoplasias (excepto en la hepatitis aguda y neoplasias hepticas, en que es normal o elevada), en la policitemia vera, hipoproteinemias intensas y hemosiderosis pulmonar idioptica. Por el contrario, est aumentada en la hemocromatosis idioptica, las hemosiderosis secundarias, las anemias sideroacrsticas e hipoplsicas, as como en la mayora de las hemolticas, en la anemia perniciosa, la hepatitis aguda, algunas hepatopatas crnicas y neoplasias hepticas, sobrecargas orales y parenterales de hierro y en el alcoholismo. La transferrinemia normal vara entre 280 y 360 mg/dL y aumenta en todos los estados de ferropenia crnica. Puede disminuir en las hipoproteinemias (malabsorcin, sndrome nefrtico), tumores, colagenosis y enfermedades crnicas. Se han descrito casos excepcionales de atransferrinemia congnita. En la prctica clnica se determina la capacidad total de fijacin del hierro por parte de la transferrina, cuyos valores normales son de 250 a 350 mg/dL. El ndice de saturacin de la transferrina (normal, 20-50%), se obtiene mediante un simple clculo. Sideremia Transferrinemia 100
Sndromes mieloproliferativos
En la LMC en fase crnica existe un aumento del nmero de colonias granulocticas-monocticas (CFU-GM), eritroides (CFU-E) y megacariocticas (CFU-Meg), que se normalizan en los pacientes que responden al tratamiento. Es caracterstico que en los cultivos de sangre perifrica se observe un crecimiento de agregados y colonias CFU-GM hasta 20 veces superior al obtenido con clulas de mdula sea. La aparicin de un cambio en el resultado del cultivo (disminucin o ausencia de colonias con persistencia o aumento del nmero de agregados) puede predecir la crisis blstica. En sta, los cultivos in vitro de las clulas de la sangre perifrica y las de la mdula sea tienen el patrn de crecimiento caracterstico de una leucemia aguda. En los otros SMP existe un aumento de CFU-E, CFU-Meg o de todas ellas, segn se trate de una policitemia vera, trombocitemia esencial o mielofibrosis idioptica, respectivamente.
Leucemias agudas mieloblsticas

En el momento del diagnstico son escasas o indetectables las CFU-GM (con baja relacin colonias/agregados) y escasas las CFU-E. En las fases de remisin tienden a normalizarse las CFU-GM, pero son ms bien escasas y pequeas, lo mismo que las CFU-E.
Leucemia aguda linfoblstica

En los escasos estudios realizados en fase de remisin completa, crecen pocas CFU-MG y es normal el crecimiento de CFU-E.
Hay crecimiento de colonias dispersas de CFU-GM (con aumento de agregados o sin ste), escasas CFU-E y crecimiento normal de colonias de fibroblastos (CFU-F). Se ha observado que la disminucin de colonias predice una rpida evolucin a leucemia aguda. En la leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) un gran nmero de pacientes presentan capacidad para formar CFU-GM iguales o superiores a las de las mdulas seas controles. Por el contrario, en la anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) existe un crecimiento caracterstico constituido por agregados, con ausencia de CFU-GM.
Aplasia medular
Slo se consigue un escaso crecimiento de cualquier tipo de colonias, junto a un crecimiento normal de CFU-F.
COUTINHO LH, GILLEECE MH, DE WYNTER EA, WILL A, TESTA NG. Clonal and long-term cultures using human bone marrow. EN: TESTA NG, MOLINEUX G (eds). Oxford, IRL Press Oxford University Press, 1993.
Se considera que la eritropoyesis es ferropnica cuando el ndice de saturacin de la transferrina disminuye por debajo del 16%, lo cual puede estar causado tanto por hiposideremia como por hipertransferrinemia, desviaciones ambas presentes en los estados de ferropenia. Sin embargo, el ndice de saturacin resulta til para descubrir eritropoyesis ferropnicas, incluso en estados en que no existe sideropenia. As, en las anemias asociadas a infecciones y tumores la cantidad de hierro contenida en el plasma y el organismo puede ser normal (no hay sideropenia) y, en cambio, el hierro queda bloqueado en el SMF o en los tejidos neoplsicos y no se incorpora a los eritroblastos. Como consecuencia de este hecho, se produce una eritropoyesis ferropnica en ausencia de sideropenia autntica. En la policitemia vera tampoco hay ferropenia absoluta, sino slo en relacin con la masa eritrocitaria existente, lo cual es suficiente para que la eritropoyesis, a pesar de estar aumentada, sea ferropnica. La dosificacin de la ferritina srica es tambin de gran ayuda para diferenciar las ferropenias autnticas de los estados en los que existe un bloqueo del hierro. El estudio aislado de la sideremia no es suficiente para detectar estados de eritropoyesis ferropnica, dado que puede llevar a conclusiones errneas. Esto puede ocurrir, por ejemplo, en situaciones de hipoproteinemias intensas en las que la hiposideremia se debe a la falta del vehculo plasmtico del hierro o transferrina (siderofilina), siendo en cambio normal el ndice de saturacin. Una sideremia de 40 g/dL, por ejemplo, no indica que la eritropoyesis sea ferropnica si la transferrina es de 120 mg/dL, ya que el ndice de saturacin en este caso es normal (33%). La saturacin excesiva de la transferrina, con ndices superiores al 50%, se observa en la hemocromatosis, la hemosiderosis postransfusional, las anemias sideroacrsticas,
*J.L. Aguilar Bascompte
1640
90 Transferrina no saturada por hierro Capacidad de fijacin total de hierro Normal 80 70 60 50 40 30 20 10
Fig. 14.20. Variaciones del hierro plasmtico (sideremia capacidad de fijacin del hierro (transferrina no saturada versas situaciones clnicas.
) y de la ), en di-
hemocromatosis y hemosiderosis. No todas las eritropoyesis ferropnicas evolucionan con reduccin del hierro del SMF medular. En las anemias asociadas a infecciones y neoplasias, a pesar de ser ferropnicas (con hiposideremia, ndice de saturacin de transferrina inferior al 16% y disminucin de sideroblastos), el hierro del SMF se conserva intacto al quedar bloqueado por el proceso infeccioso o neoplsico. La posibilidad de determinar la ferritina srica permite valorar de forma bastante aproximada las reservas frricas del organismo. Los valores normales de este parmetro se sitan en 15200 ng/mL en la mujer y de 20 a 300 ng/mL en el varn. En los estados de ferropenia la concentracin de ferritina es inferior a 12 ng/mL, mientras que en las siderosis pueden hallarse cifras superiores a 10.000 ng/mL. Tambin es frecuente encontrar una ferritinemia muy elevada en la enfermedad de Still. Asimismo, en el hipertiroidismo se registra un incremento de la ferritina srica. A pesar de que en la mayora de los casos la concentracin de ferritina srica refleja de forma muy exacta los depsitos tisulares de hierro, existen situaciones, como las hepatopatas agudas, las neoplasias o los linfomas, en las que la ferritina liberada por los tejidos afectos puede falsear la interpretacin de las reservas frricas del organismo. En la tabla 14.12 se indican las principales variaciones de las exploraciones del metabolismo del hierro.
Anemia ferropnica
Anemia de las enfermedades crnicas Anemia por hemorragia aguda
aplsicas, hemolticas y perniciosas. En la figura 14.20 se esquematizan las variaciones del hierro plasmtico y la capacidad de fijacin de ste por la transferrina. El recuento de los sideroblastos (normal, 30-50%) orienta sobre dos aspectos del metabolismo del hierro: a) el suministro de hierro a la eritropoyesis, y b) el proceso de la sntesis de la Hb. El nmero de sideroblastos disminuye en las anemias con eritropoyesis ferropnica y aumenta en las siderosis, las aplasias y las anemias sideroacrstica y perniciosa. Sus variaciones son, por tanto, paralelas al ndice de saturacin de la transferrina. En las ferropenias extremas hay una ausencia total de sideroblastos. La estimacin aproximada del hierro contenido en el SMF de la mdula sea, informa sobre el estado de los depsitos de hierro. Su cantidad disminuye cuando se vacan las reservas, bien sea por sideropenia absoluta (anemias ferropnicas), bien por sideropenia relativa a la masa eritrocitaria (policitemia vera). Por el contrario, aumenta en estados de
Sideremia
Anemias refractarias y hemolticas
Hemocromatosis idioptica Hemosiderosis transfusional
Empleo de los istopos radiactivos *

Los estudios isotpicos constituyen unas pruebas complementarias de gran utilidad en hematologa. Su inters diagnstico fundamental se centra en los trastornos de la serie eritropoytica y del metabolismo del hierro. De cada grupo de tcnicas se expondr su fundamento, metodologa e interpretacin de los resultados.
Ferrocintica
Fundamento
Un descenso de la produccin o un incremento de la destruccin o prdida de hemates determina la aparicin de
*C. Piera Pea y J. Setoain Quinquer
TABLA 14.12. Comportamiento de los principales parmetros utilizados en el estudio de las reservas de hierro del organismo
Sideremia (N = 50-150 g/dL) Eritropoyesis ferropnica Por sideropenia absoluta (posthemorrgica, disabsortiva, carencial) Por bloqueo del Fe en SMF sin sideropenia (anemias infecciosas y neoplsicas) Por sideropenia relativa respecto a la masa eritrocitaria (policitemia vera) Anemias sideroacrsticas Anemia perniciosa Anemia aplsica Hemocromatosis, hemosiderosis* y enfermedad de Still Hipoproteinemia intensa Transferrinemia (N = 280-360 mg/dL) ndice de saturacin de la transferrina (N = 20-50%) Sideroblastos (N = 30-50%) Fe del SMF medular (N = ++) Ferritina srica (N = 12-300 ng/mL)
0a+
No
++
0a+
No No N, o No
No N
(en anillo) No N N
++++ +++ +++ ++++ N
N N N
: aumentado; : disminuido; N: normal; SMF: sistema mononuclear fagoctico. *Excepto en la hemosiderosis pulmonar idioptica, que se comporta como la eritropoyesis ferropnica por sideropenia absoluta.
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HEMATOLOGA
Ferrocintica cpm 1 Aclaramiento plasmtico 59Fe-transferrina 100 AM H 75 AH Normal P-AH-EI 50 H EI AF 25 AM 0,1 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90100 110120 Min 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 % Incorporacin globular 59Fe AF-P Normal
Fig. 14.21. Curvas de aclaramiento plasmtico e incorporacin globular en individuos sanos y en enfermedades hematolgicas. Las zonas sombreadas corresponden al intervalo de normalidad. Aclaramiento plasmtico T50: 60-120 min; incorporacin globular: 80-95%; AF: anemia ferropnica; AH: anemia hemoltica; AM aplasia medular; EI: eritropoyesis ineficaz; H: hemocromatosis; P: policitemia.
una anemia. Si bien existen mtodos de estimacin de la tasa de produccin de hemates (hematcrito, recuento de reticulocitos, anlisis del aspirado medular), slo se puede obtener una informacin cuantitativa de la produccin y localizacin de la eritropoyesis mediante estudios metablicos utilizando hierro radiactivo. La ferrocintica se basa en la administracin y el seguimiento en el organismo de la transferrina marcada con 59Fe que, al ser utilizado en la sntesis de Hb, permite conocer la capacidad eritropoytica de la mdula sea y obtener una visin dinmica del estado de la eritropoyesis. La tcnica consiste en inyectar 15-20 Ci (0,55-0,74 MBq) de 59Fe en forma de citrato frrico, previa incubacin en el plasma del propio paciente (59Fe-transferrina), y extraer muestras sanguneas durante las 2 h siguientes a la inyeccin. La representacin grfica de la actividad plasmtica en funcin del tiempo permite conocer la velocidad de desaparicin del hierro del torrente circulatorio (aclaramiento plasmtico). Posteriormente, se realizan extracciones en das alternos durante las 2 semanas siguientes a la inyeccin del trazador. La actividad sangunea, expresada en porcentaje con respecto a la actividad administrada, permite determinar la eficacia de la eritropoyesis (incorporacin globular). Simultneamente a las extracciones sanguneas se practican detecciones externas en las reas sacra, heptica y esplnica para conocer el grado de fijacin del 59Fe en dichos rganos.
Metodologa
Interpretacin de los resultados

Aclaramiento plasmtico. En individuos sanos el aclaramiento vara entre 60 y 120 min. ste aumenta cuando hay una eritropoyesis cuantitativamente reducida, como ocurre en anemias aplsicas, hipoplasias medulares y hemocromatosis. A su vez, disminuye cuando hay un elevado ritmo de eritropoyesis, como en las anemias hemolticas, anemias ferropnicas y policitemias. Paradjicamente, tambin se observa este comportamiento en los SMD, en los que se produce una eritropoyesis ineficaz. En la figura 14.21 se representan las curvas de aclaramiento plasmtico en diversas enfermedades, as como la zona de normalidad. Incorporacin globular. Proporciona una informacin cuantitativa de la eficacia de la eritropoyesis. Los individuos sanos incorporan el 80-95% del 59Fe administrado a los 7-10 das del estudio. En personas con anemias ferropnicas, hemolticas y policitemias se observa una incorporacin rpida del trazador. En las aplasias medulares la incorporacin es baja, proporcional al grado de insuficiencia medular, con velocidad de incorporacin normal. Tambin las hemocromatosis se asocian a una incorporacin discretamente baja 1642
pero con incremento progresivo y sin alcanzar un nivel constante. La ferrocintica ocupa un lugar destacado en el estudio de las alteraciones cualitativas de la eritropoyesis ya que permite conocer si la eritropoyesis es eficaz o ineficaz. A diferencia de lo que se ha explicado hasta ahora, en cuanto a que a un aclaramiento acelerado le corresponda una incorporacin rpida y elevada y a un aclaramiento lento una incorporacin baja, en la eritropoyesis ineficaz un rpido aclaramiento del hierro contrasta con una incorporacin globular escasa. La ferrocintica es aqu capaz de diferenciar las hemlisis producidas antes de que se formen los reticulocitos (aborto intramedular), como ocurre en los SMD, la anemia perniciosa y la talasemia mayor, de las hemlisis que afectan las clulas jvenes que salen a la circulacin (hemlisis temprana), como ocurre en los dficit de piruvatocinasa (PK) y en la hemoglobinuria paroxstica nocturna. En el primer caso la curva de incorporacin tiene un incremento suave y no suele alcanzar valores superiores al 30-40%, y en el segundo, se observa un ritmo normal de incorporacin sin alcanzar los valores normales, debido a la destruccin temprana de los hemates (curva caracterstica con inflexin). En la figura 14.21 se representan las curvas de incorporacin globular en diversas enfermedades, as como la zona de normalidad. Detecciones externas. Informan sobre la calidad de la eritropoyesis y permiten identificar los rganos de produccin y secuestro celulares. En trminos generales, una captacin temprana y elevada en un rgano determinado indica el lugar de produccin eritropoytico. Una captacin progresiva tarda durante los das de estudio sera indicativa del lugar de fijacin del trazador una vez que las clulas han sido secuestradas o destruidas. El registro temprano continuo (hierro rpido) en las reas sacra, heptica y esplnica, durante 1 o 2 h despus de la inyeccin de 59Fe-transferrina puede ser de gran importancia para el diagnstico de una eritropoyesis extramedular. En individuos normales se observa una captacin exclusiva por el sacro a un ritmo similar al de la desaparicin del trazador del torrente circulatorio, sin observarse captacin heptica ni esplnica. Ante una eritropoyesis extramedular (p. ej., como ocurre en la mielofibrosis idioptica) se registra una captacin significativa en el bazo y/o hgado, en mayor o menor cuanta segn el grado de eritropoyesis medular en estos rganos. Las detecciones externas tardas, es decir, las realizadas durante los 14 das de duracin de la prueba, presentan unos trazados caractersticos para cada tipo de anemia, cuya representacin se expone en la figura 14.22.
Ferrocintica cpm 1.000 cpm 1.000
Detecciones externas 59Fe cpm 1.000 Anemia ferropnica
Normal
Aplasia medular
750
750
750
500
500
500
250
250
250
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Das
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Das
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Das
cpm 1.000
Eritropoyesis ineficaz (hemlisis temprana)
cpm 1.000
Eritropoyesis ineficaz (aborto intramedular)
cpm 1.000
Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis
750
750
750
500
500
500
250
250
250
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Das
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Das Bazo Hgado Sacro
0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 101112131415 Das
Fig. 14.22. Representacin grfica de las detecciones externas en reas sacras, heptica y esplnica en individuos sanos y en enfermedades hematolgicas. Normal. Buena captacin en el sacro con liberacin de actividad a medida que los hemates salen a la circulacin. Los trazados de las reas heptica y esplnica reflejan la actividad del pool sanguneo circulante en estos rganos. Anemia ferropnica. Hipercaptacin en el sacro con liberacin rpida de actividad. Se observa escasa captacin esplnica por la ligera hemlisis temprana que puede acompaar a estas anemias. Aplasia medular. Escasa fijacin sacra y elevada captacin en el hgado como rgano de reserva de hierro no utilizado en la eritropoyesis. Eritropoyesis extramedular con mielofibrosis. Buena captacin esplnica inicial con liberacin de actividad como consecuencia de la eritropoyesis esplnica. Escasa eritropoyesis medular. Captacin heptica y esplnica progresivas debidas a la lisis de los hemates de escasa calidad. Aborto intramedular. Liberacin lenta del hierro inicialmente fijado en el sacro con captacin en el hgado como rgano de reserva. Hemlisis temprana. Descenso rpido de la actividad sacra con gran captacin esplnica y tambin heptica de los hemates destruidos tempranamente.
Supervivencia y secuestro de los hemates

Fundamento
En las hemlisis, el marcaje de hemates con istopos radiactivos puede proporcionar una medida cuantitativa de la supervivencia eritrocitaria y la deteccin de los lugares de destruccin o secuestro. El 51Cr es el trazador de eleccin para estos estudios. Tiene el inconveniente de su elucin espontnea de los hemates, a razn de aproximadamente 1% al da, en personas normales, pero que puede variar en diversas enfermedades (betatalasemia, Hb F y Hb H). No obstante, tiene la ventaja de no ser reutilizado tras su liberacin por elucin o destruccin celular.
co. Tras la inyeccin, se extraen muestras de sangre a la hora y cada 2 o 3 das durante 3 semanas. Al final del estudio se cuantifica la radiactividad mediante un contador de centelleo. Simultneamente a las extracciones sanguneas se efectan detecciones externas en reas precordial, esplnica y heptica.

Supervivencia y perodo de semivida de los hemates. En individuos sanos se observa que la actividad de las muestras va decreciendo a medida que transcurre el estudio debido a la elucin espontnea y a la senescencia (0,9-1% cada da para una supervivencia eritrocitaria de 100-120 das). Un proceso de hemlisis aade un tercer mecanismo de liberacin de radiactividad por destruccin aleatoria. La representacin de los valores de la radiactividad de cada muestra, corregidos por elucin del trazador, puede dar dos trazados: a) una lnea recta, que nos indica un proceso normal con destruccin nicamente por senescencia, o b) una lnea exponencial, que indica que la destruccin tambin se efecta al azar. En este caso, la supervivencia se determina dividiendo el tiempo de vida media de la recta obtenida 1643
Metodologa
Para la realizacin de la prueba es muy importante que el paciente se halle en situacin de equilibrio, es decir, con igual ritmo de produccin y destruccin celular. Obviamente no deben realizarse transfusiones durante este perodo de tiempo. La tcnica de marcado consiste en incubar, a temperatura ambiente, 10 mL de sangre obtenida sobre ACD-A con 50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr en forma de cromato sdi-
HEMATOLOGA
al representar los valores en coordenadas semilogartmicas por el ln de 2 (0,693). Es importante observar el trazado de la curva ya que, en ocasiones, puede mostrar la existencia de una doble funcin exponencial debida fundamentalmente a dos hechos: a) realizacin del estudio en individuos transfundidos recientemente (marcaje de dos poblaciones con dos supervivencias), y b) ciertas afecciones celulares sin distribucin homognea y en las que la destruccin afecta ms a los eritroblastos y hemates jvenes: dficit de PK, hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) y betatalasemia. En estos casos es la prueba de ferrocintica la que proporciona un patrn tpico de inflexin en la curva de incorporacin del 59Fe que contrasta, la mayora de las veces, con la normalidad de la curva de supervivencia determinada con 51Cr. En la prctica suele determinarse el T50 de los hemates marcados con 51Cr, es decir, el tiempo que tarda la actividad obtenida al extrapolar los puntos a tiempo 0 (AT0) al reducirse a la mitad. La supervivencia eritrocitaria normal de los hemates de 120 15 das se corresponde aqu con un T50 de 28 3 das. Valores inferiores indican un proceso hemoltico. Localizacin de los lugares de destruccin de los hemates.El exceso de radiactividad en el bazo y/o el hgado o, mejor, los cocientes entre la radiactividad esplnica y heptica, respecto a la cardaca (B/C e H/C) son los mejores ndices de secuestro. Los cocientes entre 0,4-0,8 se consideran normales y los superiores a 1,5 son indicativos de secuestro. No obstante, un cociente elevado que se mantiene constante durante los das del estudio slo indica una elevada actividad en el rgano (esplenomegalia), a diferencia de un incremento progresivo y gradual, que nos indicar un secuestro activo de las clulas. Un exceso de cuentas en el bazo o un elevado cociente B/C se observa en la esferocitosis hereditaria y, en menor cuanta, en las eliptocitosis y en las anemias hemolticas adquiridas. Un elevado cociente H/C puede observarse en la anemia de clulas falciformes. Cocientes elevados B/C e H/C en anemias hemolticas autoinmunes y escasa acumulacin en el bazo y/o hgado en la HPN, anemias hemolticas hereditarias no esferocticas y dficit de G-6-PD y PK.
Volemia
Fundamento
Ciertos trazadores con escasa salida del torrente circulatorio, como la albmina radioyodada, permiten obtener con gran exactitud el volumen plasmtico y, con ayuda del hematcrito, determinar el volumen sanguneo total de un paciente. Aumentos del volumen plasmtico pueden producir falsas anemias por hemodilucin (cirrosis, nefritis, esplenomegalia) y, por el contrario, descensos de aqul pueden enmascarar disminuciones del volumen hemtico despus de una hemorragia o bien sugerir la existencia de falsas policitemias por hemoconcentracin. La medicin del volumen sanguneo y de sus componentes (masa celular y plasma) tiene, por tanto, gran inters prctico en el diagnstico de la policitemia vera y en el estudio de anemias de etiologa no aclarada en las que existe la posibilidad de un aumento del volumen plasmtico.
Metodologa
La tcnica se basa en el principio de dilucin isotpica. Consiste en la administracin de aproximadamente 10 Ci (0,37 MBq) de seroalbmina marcada con 125I (RIHSA) realizando tres extracciones sanguneas, a los 10, 20 y 30 min de la inyeccin, para obtener por extrapolacin la radiactividad plasmtica al momento de la inyeccin (AcT0). El cociente entre la radiactividad administrada y la de 1 mL de plasma da una medida exacta del volumen plasmtico. Con ayuda del hematcrito corporal total (91% del hematcrito venoso perifrico) se obtiene el volumen sanguneo. Por diferencia entre ste y el volumen plasmtico se determina el volumen celular. Para el diagnstico de policitemia vera el Polycythemia Vera Study Group aconseja utilizar el mtodo directo a partir de hemates marcados con 51Cr. La tcnica consiste en la inyeccin de aproximadamente 50 Ci (1,85 MBq) de hemates con 51Cr y la extraccin de sangre a los 30 min (60 min si hay esplenomegalia). El cociente entre la actividad administrada y la actividad de 1 mL de sangre multiplicado por el hematcrito venoso proporciona una medida exacta del volumen celular.
Prdidas sanguneas digestivas

Fundamento
Aproximadamente el 80% de las anemias por deficiencia de hierro se deben a prdidas sanguneas, principalmente digestivas. Por tanto, la deteccin y cuantificacin de las hemorragias tiene gran importancia para establecer el origen de la anemia, sobre todo cuando se trata de hemorragias de escasa cuanta que a menudo pasan inadvertidas y plantean problemas de deteccin por los mtodos clsicos. La administracin de hemates marcados con 51Cr y cuantificacin de la radiactividad fecal tiene la ventaja de ser muy sensible y no requiere preparacin del paciente. Dado que el 51Cr no se excreta ni se reabsorbe en el intestino, una deteccin de radiactividad en las heces es indicativa de prdida sangunea digestiva.

La volemia se expresa en mL/kg de peso corporal. Los valores de normalidad oscilan entre 55-80 mL/kg en los varones y 50-75 mL/kg en las mujeres y los volmenes celulares normales varan entre 25-35 mL/kg y 20-30 mL/kg, respectivamente.
Absorcin de vitamina B12. Prueba de Schilling

Fundamento
La malabsorcin de vitamina B12 puede deberse a un dficit de factor intrnseco (FI) (anemia perniciosa, gastritis atrfica, gastrectoma) o a otras causas (malabsorcin intestinal por insuficiencia pancretica, sobrecrecimiento bacteriano, disfuncin de la mucosa del leon, entre otras). La facilidad de incorporar un tomo de cobalto radiactivo (57Co o 58Co) a la molcula de vitamina B12 (cianocobalamina) permite determinar, despus de su administracin oral, el grado de absorcin cuantificando la radiactividad en sangre, en heces o en el hgado. No obstante, cuando se administra vitamina B12 por va intramuscular en cantidad suficiente para saturar los lugares de fijacin de las transcobalaminas, junto con una dosis oral de vitamina B12 radiactiva, aproximadamente un tercio de la vitamina absorbida es excretada en la orina. sta es la base de la prueba de absorcin de vitamina B12 o prueba de Schilling. La tcnica consiste en administrar por va oral 0,5-1,0 Ci (0,018-0,37 MBq) de cianocobalamina-57Co (0,5-1 g) despus de un ayuno de 12 h y 1.000 g de vitamina B12 no mar-
Metodologa
La tcnica consiste en la inyeccin de hemates marcados con 50-100 Ci (1,85-3,70 MBq) de 51Cr y posterior recogida de las heces durante un perodo de 4 das. Simultneamente a la recogida de heces se extraen 2-3 muestras de sangre en diferentes das con la finalidad de obtener el nivel de radiactividad circulante por mililitro de sangre. El cociente entre la radiactividad de las heces y la sangre extrada permite cuantificar la hemorragia digestiva. El mtodo permite detectar prdidas de hasta 1 mL de sangre por da.
Metodologa

Se consideran normales prdidas sanguneas digestivas inferiores a 2 mL/da. 1644
cada por va intramuscular para saturar los lugares de unin de la cianocobalamina. Se recoge la orina de las 24 h siguientes a la administracin de la vitamina B12 marcada y se determina la actividad eliminada expresndola como porcentaje respecto a la dosis administrada.

Eliminaciones inferiores al 9% pueden considerarse patolgicas e indicativas de una malabsorcin de vitamina B12. Los individuos con anemia perniciosa excretan cantidades inferiores al 5% de la dosis, pero conviene confirmar el diagnstico repitiendo la prueba en un plazo no inferior a 7 das y administrando 100 mg de FI junto con la dosis oral de cianocobalamina radiactiva. Una eliminacin normal del trazador en esta segunda prueba pone de manifiesto el dficit de FI. Con idntico razonamiento, la normalizacin de la segunda prueba con el tratamiento con tetraciclinas o despus de la administracin de enzimas pancreticas indica que la malabsorcin se debe a un sobrecrecimiento bacteriano o a una enfermedad pancretica. Actualmente, tiene buena aceptacin, por su rapidez, la administracin simultnea de las dos cianocobalaminas, marcadas con 57Co+FI y 58Co, para establecer el tipo de malabsorcin con una sola recogida de orina. Una eliminacin normal de 57Co junto con una eliminacin baja del 58Co indica un dficit de FI. Una eliminacin baja de ambos trazadores pone de manifiesto una malabsorcin debida a otras causas.
que es baja para los de bajo grado (60%). Slo es aparente por gammagrafa el 25% de las lesiones menores de 2 cm. Por encima de 5 cm de dimetro tambin aumentan los falsos negativos, debido a la existencia de necrosis tumoral en muchas de estas lesiones. Son fciles de detectar las lesiones en el cuello y el mediastino, mientras que en el abdomen tanto la sensibilidad como la especificidad disminuyen. Esto se debe a la presencia de 67Ga en el intestino. Las lesiones hepticas suelen pasar inadvertidas debido a la captacin fisiolgica. Hay que recordar que el timo tambin capta 67Ga de forma fisiolgica, por lo que es ms complicado interpretar las imgenes mediastnicas en nios. Un fenmeno similar puede ocurrir en el timo, las glndulas salivales y lagrimales, despus de quimioterapia y/o radioterapia. Un exceso de hierro, la propia quimioterapia o la insuficiencia heptica alteran la cintica del 67Ga, por lo que pueden favorecer los falsos negativos. La exactitud de la gammagrafa con 67Ga en linfomas es suficientemente alta para recomendar este mtodo cuando se sospecha una recidiva y para controlar la respuesta al tratamiento, sobre todo cuando persisten masas residuales.
Estudios gammagrficos del bazo

La gammagrafa esplnica puede practicarse con un coloide marcado con 99mTc o con hemates sensibilizados con calor y marcados tambin con 99mTc. La primera, denominada coloidal o hepatosplnica, puede usarse para valorar casos de asplenia funcional. La segunda, basada en la eritrocateresis, proporciona mejores imgenes y puede emplearse para valorar infartos esplnicos, bazos supernumerarios y el funcionalismo de un tejido esplnico autotrasplantado. Tiene gran inters el clculo de la supervivencia plaquetaria, usando plaquetas autgenas marcadas con 111In en el estudio de las prpuras trombocitopnicas autoinmunes. Con este trazador pueden realizarse simultneamente estudios gammagrficos y cinticos que permiten diferenciar el secuestro de plaquetas por hiperesplenismo de la propia destruccin esplnica aumentada de las plaquetas.
Estudios gammagrficos
Gammagrafa corporal con 67Ga
Desde hace 25 aos el 67Ga se emplea como trazador en pacientes afectos de distintos tipos de linfoma. Tras su administracin intravenosa, el 67Ga circula unido a la transferrina. Con una cintica similar a la del hierro, se deposita en distintos tejidos y rganos, como hgado, bazo, hueso y mdula sea. Se elimina parcialmente por orina, durante las primeras 24 h postinyeccin, y luego se excreta en gran cantidad por el intestino. Los tumores pueden fijar ms 67Ga que los tejidos normales, probablemente por la existencia de ms receptores para transferrina y lactoferrina en el tejido tumoral y por la neovascularizacin y el aumento de la permeabilidad vascular. Para efectuar una gammagrafa corporal deben administrarse 10 mCi (370 MBq) de citrato de 67Ga, por va intravenosa. Las imgenes gammagrficas se obtienen transcurridas 48-72 h desde su inyeccin. El paciente no necesita preparacin alguna. La sensibilidad de la gammagrafa con 67Ga para detectar tejido linfomatoso depende de su histologa, tamao y localizacin. Con dosis de 10 mCi (370 MBq) y gammacmara de buena resolucin y eficiencia, la sensibilidad oscila entre el 78 y el 97%, siendo ms alta para la enfermedad de Hodgkin. La sensibilidad sigue siendo alta para los linfomas no hodgkinianos de grados intermedio y alto de malignidad, mientras
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1645
Enfermedades del sistema eritrocitario: anemias

L. Hernndez Nieto, M.T. Hernndez Garca, T. Pintado Cros, J. Junc Piera, J.L. Vives Corrons y C. Martn Vega
Se considera que hay anemia cuando existe un descenso de la masa eritrocitaria, la cual resulta insuficiente para aportar el oxgeno necesario a las clulas. En la prctica, se acepta que existe anemia cuando la cifra de hemoglobina (Hb) es inferior a 130 g/L (8 mmol/L) en el varn o 120 g/L (7,4 mmol/L) en la mujer. En ciertas circunstancias (insuficiencia cardaca congestiva, esplenomegalia masiva, mieloma mltiple, macroglobulinemia, gestacin) existe un aumento del volumen plasmtico que puede originar una seudoanemia dilucional. Por ello en el embarazo se acepta como cifra inferior de normalidad hasta 110 g/L (6,8 mmol/L) de Hb. cin de la libido. Durante el da los enfermos pueden referir falta de concentracin y de memoria para hechos recientes. Por la noche pueden presentar insomnio, con lo que aumenta ms la sensacin de cansancio. Otras manifestaciones clnicas son las palpitaciones o el dolor anginoso, que suele coincidir con una enfermedad coronaria previa. En casos de anemia intensa pueden aparecer signos de insuficiencia cardaca congestiva, en especial si ya haba trastornos cardacos. En estos pacientes la disnea lleva a pensar siempre en la existencia de cierto grado de descompensacin cardaca. Con frecuencia, los enfermos presentan cefalea moderada, sensacin vertiginosa y acufenos. Pueden aparecer calambres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en las mujeres. En algunos casos existe claudicacin intermitente, sobre todo si hay un trastorno vascular previo. La vasoconstriccin cutnea puede provocar sensacin de intolerancia al fro. En ocasiones los enfermos refieren trastornos gastrointestinales y genitourinarios, que suelen estar ms relacionados con la enfermedad de base que con el propio sndrome anmico. El dato fundamental de la exploracin fsica es la palidez, que se debe a la vasoconstriccin cutnea y a la disminucin de la concentracin de Hb. Vara mucho de unos individuos a otros, segn el color y el grosor de la piel. Por ello es ms recomendable valorarla en las conjuntivas y las mucosas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece informacin fiable siempre que no existan anomalas en las uas o shock. Puede auscultarse a veces un soplo sistlico, de grado I-II/IV, especialmente en el pex o en el foco pulmonar, no irradiado y que desaparece al corregir la anemia. Clasificacin. Las anemias pueden clasificarse segn distintos aspectos, aunque las clasificaciones ms empleadas se refieren a la etiopatogenia y a los ndices eritrocitarios. En la clasificacin etiopatognica (tabla 14.13) las anemias se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenerativas. En las regenerativas o perifricas la mdula sea conserva o tiene aumentada su capacidad de produccin, lo que suele ocurrir cuando hay un aumento de la destruccin eritrocitaria o prdidas en forma de hemorragia aguda. Las arregenerativas o centrales se caracterizan porque la mdula sea es incapaz de mantener la produccin eritrocitaria de forma adecuada, ya sea por defecto de la propia mdula o por falta de los factores necesarios. Algunas entidades son difcilmente clasificables en alguno de los grupos descritos. Tal sera el caso de la hemoglobulinuria paroxstica nocturna, en la que ocurren una anemia hemoltica por defecto de la membrana y una alteracin de la clula madre. La clasificacin de las anemias segn los ndices eritrocitarios (tabla 14.14) tiene un inters eminentemente prctico y divide a las anemias en tres grupos segn los valores del volumen corpuscular medio (VCM). En la prctica, conocer si la anemia es microctica (y/o hipocrmica), macroctica o normoctica ayuda a dirigir las exploraciones complementarias. Orientacin diagnstica. Una vez detectada la anemia debe efectuarse la anamnesis y la exploracin fsica, junto con un anlisis de sangre que incluya hemograma completo con ndices eritrocitarios y morfologa de hemates y estudio del hierro, que comprende sideremia, capacidad total de fijacin del hierro, ferritinemia y recuento de reticulocitos. Casi siempre se procede al clculo del recuento de reticulocitos corregido para el correspondiente hematcrito. El valor obtenido debe sufrir una correccin adicional [ndice de produc-
Sndrome anmico*
Fisiopatologa. Cuando existe anemia se producen varios efectos, algunos debidos a la hipoxia en s, pero la mayora a causa de diversos mecanismos compensadores. El principal efecto compensador consiste en la mayor capacidad de la Hb para ceder oxgeno a los tejidos, consecuencia de la desviacin hacia la derecha de la curva de disociacin de la Hb. Ello se debe a dos mecanismos. El primero consiste en una disminucin del pH debida al cido lctico, lo que produce una desviacin de la curva hacia la derecha (efecto Bohr). El segundo, ms tardo pero ms efectivo, consiste en el aumento del 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG), que disminuye la afinidad de la Hb por el oxgeno. El siguiente mecanismo compensador en importancia consiste en la redistribucin del flujo sanguneo. Dado que ciertos rganos, como el cerebro y el miocardio, requieren para su funcionamiento una concentracin de oxgeno mantenida en lmites estrechos, se produce una disminucin del flujo sanguneo en rganos con menores requerimientos de oxgeno, como la piel y el rin. Cuando la Hb es inferior a 75 g/L (4,6 mmol/L) entra en accin otro mecanismo de compensacin, el aumento del gasto cardaco merced a la disminucin de la poscarga (disminucin de las resistencias perifricas y de la viscosidad sangunea). El mecanismo compensador ms apropiado sera el aumento de la produccin de hemates, pero ste es lento y slo efectivo si la mdula sea es capaz de responder adecuadamente, como en la anemia posthemorrgica aguda. En otros casos, la mdula no es capaz de responder de forma apropiada, como ocurre en la anemia ferropnica o en la perniciosa. El aumento de la eritropoyesis se debe al incremento de eritropoyetina que se produce como respuesta a la hipoxia renal y, posiblemente, tambin extrarrenal. Cuadro clnico. La mayora de las manifestaciones del sndrome anmico se producen como consecuencia de los mecanismos de adaptacin, aunque algunos se deben a la hipoxemia (angina, cefalea y calambres musculares) o a la propia enfermedad responsable de la anemia. Asimismo, dependen de la rapidez con que se desarrolla; as, en los casos de instauracin muy lenta los pacientes pueden tener cifras de Hb muy bajas y sntomas mnimos o nulos. Otros factores que determinan la clnica de la anemia son la edad y el estado de salud previo del enfermo. El sntoma ms frecuente es la astenia progresiva. Son frecuentes el cambio de humor con irritabilidad y la disminu*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA ERITROCITARIO: ANEMIAS
TABLA 14.13. Clasificacin etiopatognica de las anemias

Regenerativas (perifricas) Prdida sangunea aguda Anemia posthemorrgica aguda Anemias hemolticas Corpusculares Alteraciones en la membrana Con alteracin de la forma normal Esferocitosis hereditaria y otras Por hipersensibilidad al complemento Hemoglobinuria paroxstica nocturna Dficit enzimticos Enzimas eritrocitarias (glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa y otras) Porfirias Alteraciones en la hemoglobina Alteraciones cualitativas o hemoglobinopatas estructurales Sndromes falciformes (hemoglobina S, formas homocigotas y heterocigotas, asociaciones) Hemoglobinas inestables (Zurich, Kln y otras) Hemoglobinas con afinidad alterada por el oxgeno (pueden producir poliglobulia) Metahemoglobinemias congnitas (pueden producir poliglobulia) Hemoglobinopatas que se expresan como talasemias (hemoglobina Lepore, Constant Spring y otras) Alteraciones cuantitativas o sndromes talasmicos Talasemias beta, alfa y otras Hemoglobinopatas que se expresan como talasemias Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal Extracorpusculares Agentes txicos Cloratos y otros (qumicos) Venenos de serpientes (animales) Agentes infecciosos Bacterianos (Clostridium perfringens, lecitinasa y otros) Parsitos (paludismo, bartonelosis) Causas mecnicas Vlvulas y prtesis vasculares Microangiopatas Inmunolgicas Isoanticuerpos Transfusiones Enfermedad hemoltica del recin nacido Autoanticuerpos Por anticuerpos calientes Por anticuerpos fros Anemia hemoltica por crioaglutininas Hemoglobinuria paroxstica a frigore Anemias hemolticas inmunes por frmacos Por induccin de autoanticuerpos Alfametildopa, etc. Por adsorcin inespecfica (hapteno) Dosis elevadas de penicilina Adsorcin especfica (inmunocomplejos) Quinidina y otros Hiperesplenismo Arregenerativas (centrales) Alteraciones en las clulas madres (insuficiencias medulares) Cuantitativas Selectivas Eritroblastopenias puras Globales Aplasias medulares Cualitativas (dismielopoyesis) Congnitas (diseritropoyesis congnitas) Adquiridas (sndromes mielodisplsicos) Leucemias Por invasin medular Linfomas Neoplasias Dficit y/o trastornos metablicos de factores eritropoyticos Hierro Ferropenia (anemia ferropnica) Bloqueo macrofgico (enfermedades crnicas) Vitamina B12 y cido flico (trastorno en la sntesis del DNA, anemias megaloblsticas) Hormonas Dficit de eritropoyetina Hormonas tiroideas Andrgenos Glucocorticoides
TABLA 14.14. Clasificacin de las anemias segn los ndices eritrocitarios

Microcticas y/o hipocrmicas (VCM < 83 fL y/o HCM < 27 pg) Anemia ferropnica Talasemia Algunos casos de anemia sideroblstica Intoxicacin por plomo (en ocasiones) Intoxicacin por aluminio (infrecuente) A veces en enfermedades crnicas Macrocticas (VCM > 97 fL) Anemias megaloblsticas Alcoholismo Insuficiencia heptica Sndromes mielodisplsicos Reticulocitosis Hipotiroidismo Aplasia medular (algunos casos) Normocticas (VCM = 83-97 fL) Enfermedades crnicas (la mayora) Hemolticas (salvo reticulocitosis) Aplasia medular (la mayora) Sndromes mielodisplsicos Prdidas agudas (salvo infrecuente reticulocitosis) Invasin medular
HCM: hemoglobina corpuscular media; VCM: volumen corpuscular medio. Las formas ms frecuentes se indican en cursiva.
cin reticulocitaria (IPR)], por cuanto los reticulocitos producidos bajo una intensa estimulacin de la mdula sea salen prematuramente hacia la sangre perifrica, permaneciendo mayor tiempo en ella. Una alternativa a estas correcciones relativamente complejas consiste en expresar los reticulocitos en valores absolutos (normal 35-75 109/L) y considerar que el compartimiento medular eritropoytico est respondiendo de forma adecuada cuando las cifras son cercanas o superiores al lmite alto de la normalidad.
Anemia posthemorrgica aguda*

Etiologa. Las principales causas de hemorragia aguda son los grandes traumatismos (fracturas mltiples, rotura de rganos) y las originadas en el tubo digestivo (rotura de varices esofgicas, lceras gstricas o duodenales, divertculos colnicos), aunque cualquier hemorragia intensa puede causar una anemia aguda. Cuadro clnico. Se caracteriza por: a) la hemorragia, cuando sta se exterioriza; b) las manifestaciones debidas a la hipovolemia, con shock o sin l, y c) trastornos propios del rgano que pierde sangre. La demostracin de la hemorragia (hematemesis, melenas, metrorragias, etc.) no siempre es fcil. Las fracturas cerradas de grandes huesos, como el fmur, o las mltiples suelen originar prdidas cuantiosas de sangre sin que se observe hemorragia. Asimismo, en la rotura del bazo o del hgado puede existir shock hipovolmico sin que sea visible la hemorragia, teniendo que recurrir a la paracentesis para demostrar el hemoperitoneo. En este tipo de anemia la hipoxia suele desempear un papel secundario y predominan las manifestaciones de la hipovolemia. El sudor fro, la bradicardia, las nuseas (en ocasiones los vmitos), la sensacin de desvanecimiento, un caracterstico ronquido e incluso el desmayo son consecuencia de la reaccin vasovagal ante una hipovolemia brusca, aunque sta sea poco cuantiosa. Las manifestaciones de la hipovolemia dependen de tres factores: a) estado clnico previo, b) rapidez de la hemorragia, y c) su cuanta. Cuando la prdi*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
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HEMATOLOGA
da sangunea representa el 20-30% de la volemia (1.000-1.500 mL) suelen ser constantes la hipotensin y la taquicardia. Las prdidas de ms del 30% de la volemia provocan un shock hipovolmico. Cuando se pierde ms del 40% de la volemia, la mortalidad llega al 50% de los casos si no se instaura rpidamente el tratamiento adecuado. Si la hemorragia ocurre en un paciente anciano y/o previamente enfermo las manifestaciones descritas pueden aparecer con prdidas sanguneas menores. Las manifestaciones clnicas derivadas del rgano en que se produce la hemorragia pueden tener especial protagonismo. As, puede existir dolor intenso debido a fractura, clico nefrtico secundario a cogulos en los urteres y clicos abdominales y trnsito acelerado cuando hay sangre en el tubo digestivo. La hemorragia en cavidades cerradas (trax, abdomen) puede provocar fiebre. Datos de laboratorio. Destaca el descenso de la cifra de Hb y del hematcrito, pero debe tenerse presente que, al principio, estos parmetros no disminuyen en relacin directa con la cuanta de la hemorragia, ya que se requiere cierto tiempo para el paso del lquido intersticial al torrente circulatorio. Posteriormente habr un descenso del hematcrito sin que exista hemorragia activa. Si la mdula sea es normal se producir un aumento de los reticulocitos, con un pico mximo a los 7-10 das de la hemorragia. Puede observarse una trombocitosis reactiva y la presencia de eritroblastos en sangre perifrica. En las hemorragias digestivas suele existir un aumento del BUN. Tratamiento. Es fundamental tratar la causa de la hemorragia. Si las prdidas no han sido graves y no requieren transfusin sangunea, la hipovolemia puede tratarse con suero salino y/o expansores del plasma. En ciertos casos, como tras el parto, es conveniente administrar suplemento de hierro oral durante 2 meses. Si la hemorragia es grave y se produce shock, lo mejor es administrar sangre completa con la mayor rapidez posible. Cabe recordar que la administracin de 4 L o ms de sangre conservada produce una trombocitopenia dilucional, por lo que deben utilizarse concentrados de plaquetas. La perfusin de grandes cantidades de expansores del plasma puede producir trastornos de la coagulacin, que dependen del tipo de expansor y del volumen administrado.
nacin demasiado frecuente y las prdidas yatrgenas por anlisis de sangre durante la hospitalizacin. Algunos corredores de fondo presentan anemia ferropnica debida a pequeas prdidas digestivas o urinarias. La hemosiderosis pulmonar idioptica puede producir ferropenia por hemorragias pulmonares crnicas. Algunos pacientes con trastornos psiquitricos se autolesionan y, con el tiempo, pueden desarrollar anemia ferropnica (sndrome de Lasthnie de Ferjol). Tambin puede producirse una ferropenia en la hemoglobinuria paroxstica nocturna por las prdidas de hemosiderina por la orina. Disminucin del aporte. En los pases desarrollados esta causa, en adultos, es menos frecuente que las anteriores y se debe a insuficiente ingestin en las clases sociales deprimidas o por dietas muy desequilibradas seguidas por algunas adolescentes obsesionadas por su imagen corporal. A ello pueden asociarse otros factores como la hipermenorrea. Por el contrario, es una causa frecuente de anemia ferropnica en nios de 6 a 24 meses. Aumento de las necesidades. Ms que una causa constituye un factor coadyuvante en la gnesis de la ferropenia. Puede ocurrir en los nios, generalmente entre los 6 y 24 meses, en la adolescencia (etapa en la que adems coincide con el inicio de la menstruacin) y en el embarazo (especialmente en multparas que no han recibido suplementos de hierro y han amamantado a sus hijos). Disminucin de la absorcin. Es una causa infrecuente que puede observarse en pacientes que han sufrido gastrectoma, ya que el trnsito intestinal suele estar acelerado y, segn el tipo de intervencin, una porcin variable del duodeno (que es donde mayoritariamente se absorbe el hierro) puede quedar excluida del trnsito alimentario. Adems, el cido clorhdrico facilita la transformacin ferrosa del hierro ingerido, que se absorbe con mayor facilidad que el hierro frrico. Algunos pacientes con anemia perniciosa tienen anemia ferropnica asociada. Tambin puede producirse un dficit de absorcin frrica en el sndrome de malabsorcin, especialmente cuando se afecta la mucosa duodenal y la parte superior del yeyuno. Alteracin del transporte. Muy rara vez se debe a atransferrinemia congnita, que se hereda de forma autosmica recesiva y cursa con transferrina indetectable o muy disminuida y ausencia de hierro medular. La alteracin adquirida es asimismo excepcional. Cuadro clnico. Comprende las manifestaciones generales del sndrome anmico, las propias de la enfermedad causante y las debidas a la ferropenia en s. En la mayora de los casos las manifestaciones clnicas son insidiosas, por lo que a veces constituye un hallazgo casual de laboratorio. Las manifestaciones ms constantes debidas a ferropenia son la adinamia y fatiga muscular, mucho ms intensa de lo que correspondera al grado de anemia. Tambin cabe citar las alteraciones trficas de piel y mucosas (glositis, rgades), quiz debidas a alteraciones de las enzimas celulares dependientes del hierro. La disfagia, asociada o no a membranas poscricoideas (asociacin que constituye el sndrome de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly), es un signo muy infrecuente en los pases desarrollados. Los pacientes pueden referir digestiones pesadas y molestias inespecficas en el epigastrio. En ocasiones se observan fragilidad y cada excesiva del cabello o encanecimiento precoz. Las uas pueden ser frgiles o presentar estras longitudinales y aplanamiento de su superficie que puede llegar incluso a ser cncava (coiloniquia o uas en cuchara). Se considera una manifestacin de ferropenia a una alteracin particular del apetito denominada pica, consistente en la ingesta de hielo (pagofagia), granos de caf, almidn, zanahorias, tierra (geofagia), piedrecitas, pintura y cal de las paredes. Otras alteraciones que se pueden hallar son irritabilidad, prdida de concentracin y disminucin de la memoria y, en nios, cierto grado de retraso psicomotor. Se ha descrito la asociacin de anemia ferropnica con cefaleas,
Anemia ferropnica*
Concepto y frecuencia. La anemia ferropnica se debe a eritropoyesis deficiente por falta o disminucin del hierro del organismo. Ms de 1.000 millones de personas tienen alguna forma de dficit de hierro. Sin embargo, existen grandes diferencias entre las regiones pobres y ricas del mundo. En Espaa la prevalencia de anemia ferropnica en lactantes y preescolares es de 7-12%, en varones adultos y escolares inferior al 1%, mientras que en mujeres adultas llega al 4%. Etiologa. Prdida excesiva. La causa ms frecuente de anemia ferropnica del adulto en los pases occidentales es la prdida crnica de pequeas cantidades de sangre. El origen de la hemorragia suele ser digestivo, a menudo por hemorroides, esofagitis por reflujo, lcera pptica, neoplasias (estmago, colon), parsitos intestinales (comn en el Tercer Mundo), pequeas erosiones de la mucosa por el uso habitual de antiinflamatorios y, con menor frecuencia, por plipos, divertculos, malformaciones y tumoraciones vasculares. En la mujer el aumento de las prdidas menstruales es la causa ms importante de anemia ferropnica. Otras causas de prdidas sanguneas de menor incidencia son la hemodo*L. Hernndez Nieto y M.T. Hernndez Garca
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parestesias, sndrome de las piernas inquietas y acatisia. Tambin se han comprobado distintas alteraciones en las funciones granulocitaria y linfocitaria, que explicaran una mayor susceptibilidad a infecciones y/o una mayor duracin de stas. Diagnstico. Hemograma. El grado de anemia vara ampliamente. En la mayora de los casos hay microcitosis e hipocroma. La amplitud de la distribucin eritrocitaria (RDW, del ingls red cell distribution width) suele estar aumentada (indicando anisocitosis), mientras que es normal en otras microcitosis (betatalasemia menor y anemia de las enfermedades crnicas). El examen morfolgico de los hemates en la extensin de sangre perifrica puede revelar hipocroma, microcitosis, anisocitosis y poiquilocitosis. Se denomina anulocitos a los hemates muy hipocrmicos con ampliacin de la claridad central. El recuento de reticulocitos puede ser bajo o normal, si bien cuando se utiliza el IPR, se obtienen invariablemente cifras bajas (anemia arregerativa). Puede haber trombocitosis de grado moderado, sobre todo en caso de hemorragia activa. Estudio del hierro. Cuando no existen otras causas concomitantes de anemia y no se ha tratado previamente al enfermo, el patrn caracterstico consiste en sideremia baja, capacidad total de fijacin del hierro alta y, por tanto, ndice de saturacin de transferrina bajo. A su vez, una ferritina srica inferior a 12 ng/mL confirma la existencia de ferropenia. El aumento en plasma del receptor celular para la transferrina (receptor soluble de la transferrina) traduce la situacin de ferropenia. Esta determinacin permite una correcta valoracin de la biodisponibilidad del Fe. Otros estudios. Rara vez est indicada la realizacin del aspirado medular desde que se dispone de la determinacin de la ferritinemia, excepto en los casos de anemia asociada a una enfermedad crnica, en la que se sospeche una ferropenia concomitante. No obstante, hoy se considera que en este tipo de anemia una ferritina inferior a 60 g indica ferropenia asociada. Mediante la tincin de Perls se demuestra una disminucin del hierro macrofgico y de los sideroblastos. El estudio ferrocintico tiene escaso valor diagnstico y demuestra que el aclaramiento plasmtico y la incorporacin de los hemates son rpidos. La protoporfirina eritrocitaria libre est aumentada, lo que constituye un mtodo barato y bastante fiable, usado habitualmente como prueba de deteccin para grandes masas de poblacin. Hay que tener en cuenta que la Hb glucosilada puede aumentar en la anemia ferropnica y, por consiguiente, inducir a error en el seguimiento de pacientes diabticos. Diagnstico etiolgico. Conocida la naturaleza ferropnica de la anemia procede buscar su causa. A continuacin se exponen los pasos diagnsticos segn la edad y sexo del paciente. Varones menores de 40 aos. Si no hay datos evidentes de hemorragia digestiva, debe investigarse la presencia de sangre oculta en al menos dos ocasiones por el mtodo del guayaco, bencidina, por eliminacin de cromo radiactivo o por los recientes mtodos basados en anticuerpos monoclonales frente a la hemoglobina humana (lo que permite ingerir dieta libre sin que existan falsos positivos). Si hay evidencia de hemorragia digestiva se pasar a estudios especiales (trnsito esofagogastroduodenal, enema opaco y/o endoscopia digestiva). Si de cualquier forma se planea realizar estas exploraciones, puede prescindirse de la prueba de sangre oculta. Si la clnica indica una posible causa digestiva y la sangre oculta es negativa se realizar al menos un trnsito esofagogastroduodenal y un enema opaco. Si la historia clnica sugiere que el origen no es digestivo y la sangre oculta es negativa, no es necesario realizar estudios del aparato digestivo, pero debe repetirse ms adelante otro estudio de sangre oculta en heces y, si an persiste alguna duda, es mejor realizar un estudio con enema opaco y trnsito esofagogastroduodenal. Mujeres en edad frtil. Si existe una historia clara de prdi-
das ginecolgicas se debe remitir la paciente al gineclogo para valorar y tratar las hemorragias. Aun as, es conveniente realizar las dos determinaciones de sangre oculta en heces y, si stas demuestran hemorragia digestiva, efectuar un trnsito y/o un enema opaco. Si no hay evidencia clara de prdidas ginecolgicas, debe seguirse la misma actitud que en el apartado anterior. Varones mayores de 40 aos y mujeres menopusicas. Se investigar la presencia de sangre oculta en heces y se realizar un trnsito esofagogastroduodenal y un enema opaco, a pesar de que se encuentren lesiones benignas en aqul, ya que en este grupo de poblacin existe un mayor riesgo de lesiones concomitantes en el colon. Si todas las exploraciones son negativas es conveniente determinar cada 3 meses la sangre oculta en heces. Si con todos los estudios citados no se llega a descubrir el origen de la anemia deben valorarse las causas poco frecuentes de la anemia ferropnica y encaminar los estudios en este sentido. No se debe olvidar en el interrogatorio insistir sobre la posible ingesta frecuente de salicilatos. Diagnstico diferencial. Se plantea con otras anemias microcticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades crnicas y la talasemia. En ambas la sideremia se halla disminuida, pero en la anemia ferropnica la capacidad de fijacin del hierro est aumentada, mientras que en la asociada a procesos crnicos es normal o se halla disminuida. A su vez, la ferritinemia es baja en la anemia ferropnica y superior a 60 ng/mL en la anemia de las enfermedades crnicas. Tratamiento. El objetivo inicial y bsico es tratar la causa, lo cual a veces no resulta sencillo, como en el caso de la enfermedad de Rendu-Osler-Weber o en una lesin benigna del tubo digestivo tributaria de curacin quirrgica en un paciente anciano. En otras ocasiones la causa puede recidivar, y con ella la anemia, como ocurre en algunas pacientes con hipermenorrea que cede con teraputica hormonal, pero que recidiva al suspender sta. Aparte de tratar la causa se debe tratar la anemia. Rara vez es necesario administrar concentrados de hemates, ya que la situacin clnica permite en general empezar el tratamiento con hierro. El tratamiento de eleccin consiste en la administracin de un compuesto de sales ferrosas por va oral. La ms empleada es el sulfato ferroso, pero otras, como fumarato, lactato, gluconato, glutamato y succinato, son igualmente eficaces. El hierro en forma ferrosa (Fe++) se absorbe mejor que como ion frrico (Fe+++), excepto el nuevo compuesto maltol frrico, que adems es ms seguro en caso de sobredosis. La absorcin del hierro puede estar facilitada o entorpecida por la ingesta simultnea de algunos productos y en general se absorbe mejor si se ingiere en ayunas. La vitamina C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la absorcin intestinal del hierro, mientras que los fosfatos, fitatos, oxalatos, polifenoles, tanino (t), cafena en gran cantidad (caf, t), yemas de huevo (fosfoprotenas), anticidos y las tetraciclinas la inhiben. Se han comercializado sales ferrosas con vitamina C y otras en las que el hierro est unido a protenas animales. No est claramente demostrada una mayor eficacia de estos productos, son ms caros que las tabletas de sulfato ferroso y, adems, suelen contener menor cantidad de hierro, si bien algunos de los compuestos de hierro unido a protenas pueden ser tiles, en dosis adecuadas, por su buena tolerancia en los pocos casos en que otros compuestos sean intolerables. Los preparados de hierro que incorporan otros hematnicos como vitamina B12 y cido flico, entre otros, deben proscribirse ya que pueden enmascarar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento, quiz con la excepcin de su empleo profilctico en el embarazo, situacin en la que coexisten demandas de hierro y cido flico. La dosis habitual diaria de hierro elemental (no de la sal) aconsejable es de 100 mg. Una dosis mayor slo har que aumente la intolerancia al tratamiento. A los 7-10 das de iniciado el tratamiento marcial se produce un au1649
HEMATOLOGA
mento de la cifra de reticulocitos, que no es tan espectacular como en la anemia perniciosa despus del tratamiento con vitamina B12. Aunque la anemia puede curarse en 6 semanas, el tratamiento debe mantenerse (unos 6 meses) con el fin de restituir los depsitos de hierro. Debe advertirse al paciente que las heces sern de color negro mientras est tomando el hierro. En cambio, advertirle de posibles molestias digestivas slo contribuye a aumentar las de origen psicolgico. Con la dosis adecuada son muy pocos los pacientes que presentan efectos secundarios (nuseas, dolor epigstrico, estreimiento o diarrea). En principio, la ferroterapia oral se contraindica en casos de lcera pptica activa y de enfermedad inflamatoria intestinal. Si al cabo de un mes no hay respuesta teraputica adecuada debe pensarse en las siguientes causas: a) el paciente no toma regularmente los comprimidos; b) las prdidas continan e igualan o superan a los aportes; c) existe una malabsorcin del hierro, y d) el diagnstico de anemia ferropnica fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia. Cuando existe un defecto en la absorcin del hierro, est contraindicada su administracin oral o la intolerancia digestiva impide el tratamiento, puede administrarse el hierro por va parenteral, ya sea en forma de dextrano o de sorbitol. Ambos aportan 100 mg de hierro en cada vial. El hierro dextrano puede administrarse por va intramuscular y por va intravenosa, si bien en Espaa ya no se comercializa la presentacin intravenosa y el nico preparado disponible asocia vitamina B12. El hierro sorbitol slo puede administrarse por va intramuscular. La dosis habitual en el adulto es de 100 mg/da y la dosis total que se ha de suministrar se puede calcular con la siguiente frmula, que incluye un suplemento de 1.000 mg para restaurar las reservas: Hierro total (mg) = [15 - Hb (g/dL) paciente peso en kg 2,2] + 1.000 mg Cuando se administra hierro sorbitol hay que tener en cuenta que el 20-30% se elimina por la orina, por lo que la dosis total de hierro calculada debe multiplicarse por 1,25. El efecto secundario ms frecuente consiste en el dolor local producido despus de la administracin intramuscular. Pueden aparecer manchas oscuras en la piel que rodea el punto de inyeccin, evitables en parte practicando la inyeccin en bayoneta o en Z. En ocasiones se producen efectos generales como cefalea, fiebre, urticaria, artralgias, mialgias y rara vez shock anafilctico. Profilaxis. Las indicaciones de la administracin profilctica del hierro son escasas. Las embarazadas con ferritinemia inferior a 50 g/L (20 nmol/L) al inicio de la gestacin deben recibir suplementos de hierro. Sin embargo, la profilaxis a todas las embarazadas sanas, independientemente de la ferritinemia, es una prctica comn y, a pesar de algunos estudios controvertidos, no se ha demostrado que sea perjudicial. Los nios nacidos con bajo peso deben recibir aproximadamente el doble de hierro que los nacidos con peso normal. Despus de la ciruga gstrica, especialmente cuando hay anastomosis tipo Billroth II, debe suministrarse hierro, ya que se observa anemia ferropnica en el 60% de los casos. La administracin de hierro a los donantes de sangre, sobre todo si son mujeres menstruantes, es objeto de estudio. En cambio los donantes de mdula sea o los individuos en los que se practican citafresis muy repetidas o extracciones por autotransfusin y aquellos con anemia por insuficiencia renal tratados con eritropoyetina deben recibir suplementos de hierro.
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Anemia asociada a enfermedades crnicas*

Concepto. Con este nombre se designan las anemias asociadas a enfermedades de larga evolucin, como procesos infecciosos crnicos, conectivopatas y neoplasias, caracterizadas por la presencia de anemia con sideremia baja junto a depsitos de hierro normales o aumentados. Etiopatogenia. En la tabla 14.15 se resumen las causas ms frecuentes de anemia de las enfermedades crnicas. Como puede apreciarse, las ms comunes son las infecciones, los procesos inflamatorios crnicos y las neoplasias. En realidad, cualquier trastorno que ocasione destruccin o dao tisular de varias semanas de duracin puede dar origen a este tipo de anemia. Durante el proceso inflamatorio se produce la liberacin de interleucina 1 (IL-1), interfern gamma (IFN-) y otras citocinas que, a su vez, ponen en marcha la liberacin secundaria de otras citocinas, como los factores estimulantes de colonias granulocticas (G-CSF) y de colonias granulocticas y macrofgicas (GM-CSF), que interaccionan de forma intrincada con los anteriores y entre s, en un fenmeno complejo que se ha denominado red de citocinas (cytokine network). Cada una de estas sustancias influye de forma distinta sobre la hematopoyesis; as, la IL-1 inhibe exclusivamente la eritropoyesis, mientras que el IFN- inhibe tambin la proliferacin de los precursores de la serie mieloide. Estas dos citocinas parecen estar claramente involucradas en la patogenia de la anemia asociada a los procesos crnicos, y sus concentraciones sricas se correlacionan directamente con el grado de anemia y de inhibicin in vitro de los precursores eritropoyticos. El efecto del IFN- sobre la eritropoyesis parece ser directo, mientras que el de la IL-1 podra estar mediado a travs de la liberacin de IFN-. La IL-1 que se produce durante el proceso inflamatorio provoca, a su vez, liberacin secundaria de G-CSF y de GM-CSF, que tienen un efecto estimulante sobre la proliferacin mieloide y la leucopoyesis (pero no sobre la eritropoyesis). Quizs esto explique por qu en los procesos inflamatorios crnicos no se llega a observar supresin de la mielopoyesis a pesar de la liberacin de IFN-. Estos mediadores deprimen la eritropoyesis por mecanismos no bien aclarados. Por una parte, inhibiran parcialmente la produccin de eritropoyetina (Epo) y, por otro (lo que parece ms importante), bloquearan el efecto de la Epo sobre los precursores eritroides, lo que resulta en una anemia leve o moderada con valores de Epo inadecuados al grado de anemia. Por ltimo, la activacin leucocitaria inducida por la IL-1 a travs de la G-CSF y del GM-CSF producira una liberacin de lactoferrina, constituyente leucocitario que posee una avidez por el hierro superior a la de la transferrina, pero que es incapaz de cederlo al eritroblasto para su funcin, por lo que queda atrapado en los macrfagos. Cuadro clnico y diagnstico. El cuadro clnico en las anemias de las enfermedades crnicas es generalmente el del proceso de base, ya que la anemia en s misma no suele producir manifestaciones clnicas, excepto en casos extremos poco frecuentes. La importancia fundamental de esta ane*T. Pintado Cros
HERNNDEZ GARCA MT. Anemia ferropnica. En: HERNNDEZ NIETO L (ed). Hematologa (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 438-441. HERNNDEZ GARCA MT, HERNNDEZ NIETO L. Sndrome anmico y clasificacin de las anemias. En: HERNNDEZ NIETO L (ed). Hematologa (I). Medicine, 6.a ed. Madrid, IDEPSA, 1992; 424-428.
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TABLA 14.15. Principales causas de las anemias de las enfermedades crnicas

Infecciones crnicas Pulmonares (empiema, bronquiectasias, enfisema, tuberculosis) Endocarditis bacteriana subaguda Osteomielitis Pielonefritis e infecciones urogenitales crnicas (prstata, aparato genital femenino) Infecciones crnicas por hongos Meningitis SIDA Procesos inflamatorios crnicos no infecciosos Lupus eritematoso sistmico Artritis reumatoide Fiebre reumtica Traumatismos graves Abscesos estriles Hipotermia e hipertermia graves Neoplasias Linfomas (de Hodgkin y no hodgkinianos) Leucemias Carcinomas Mieloma mltiple Otros procesos Insuficiencia cardaca congestiva Diabetes mellitus descompensada Tromboflebitis
Anemias sideroblsticas*
Concepto. Constituyen un grupo heterogneo de anemias que tienen en comn la existencia de un aumento de sideroblastos en la mdula sea. Etiopatogenia. Durante el proceso de maduracin, los precursores eritroides sintetizan cantidades crecientes de Hb, molcula que contiene hierro en forma ferrosa y es responsable del transporte de oxgeno a los tejidos. La sntesis del hem, grupo prosttico de la Hb que contiene el hierro, incluye al menos cuatro reacciones enzimticas intramitocondriales: la sntesis del cido deltaminolevulnico (ALA), catalizada por la enzima ALA-sintetasa y que requiere la presencia de piridoxina (vitamina B6) como cofactor indispensable; la del protoporfiringeno III, el paso a protoporfirina IX, y la unin del hierro en forma ferrosa a la protoporfirina IX. Adems, en el interior de la mitocondria se dan las condiciones oxidativas idneas para la sntesis del hem. Cualquier trastorno del eritroblasto que afecte las enzimas o el metabolismo mitocondrial que interviene en este proceso e impida la incorporacin del hierro al anillo porfirnico puede conducir al depsito de hierro en el interior de la mitocondria, originando un sideroblasto patolgico. La acumulacin de hierro en la mitocondria es lesiva para esta organela y tambin para la clula, producindose la muerte prematura del eritroblasto (aborto intramedular o eritropoyesis ineficaz). La eritropoyesis ineficaz favorece el aumento de la absorcin intestinal de hierro, lo cual, unido a su falta de incorporacin a la hemoglobina (y al aporte transfusional en los pacientes que lo requieren), ocasionan una sobrecarga del hierro total del organismo, que se deposita en los tejidos y ciertos rganos (hgado, pncreas, corazn), provocando hemosiderosis secundaria. La mayora de las entidades que se asocian con anemia sideroblstica son adquiridas, pero algunas son de naturaleza constitucional o congnita (tabla 14.16). Probablemente el grupo ms frecuente est constituido por la anemia refractaria sideroblstica, que se estudia en el captulo de los sndromes mielodisplsicos. Aqu se tratarn los otros procesos que pueden cursar con anemia sideroblstica, entre los cuales la ingesta de alcohol y de ciertos frmacos as como la intoxicacin por plomo son sin duda los ms comunes. El dficit de piridoxina (vitamina B6) de cualquier etiologa origina la formacin de sideroblastos patolgicos y anemia sideroblstica. Cuando sta es provocada por agentes antituberculosos, como la isoniazida, se relaciona con el efecto inhibidor de estos frmacos sobre la piridoxina, lo que se previene fcilmente con la administracin de esta vitamina. La anemia inducida por el alcohol es compleja y a menudo multifactorial (afectacin heptica, dficit vitamnicos mltiples, inhibicin directa de la eritropoyesis) y con cierta frecuencia se acompaa de anemia sideroblstica. Por su parte, el plomo parece inhibir la ALA-deshidratasa y la hemsintetasa. Las anemias sideroblsticas constitucionales son muy infrecuentes. Aunque existen casos sin aparente afectacin familiar previa, la mayora tiene un patrn hereditario. Las de origen congnito ms comunes presentan herencia ligada al sexo y afectan fundamentalmente a los varones, aunque las mujeres portadoras puedan excepcionalmente sufrir anemia leve o, sobre todo, rasgos hematolgicos caractersticos de la enfermedad (como hemates hipocrmicos). Se han descrito pocos casos bien documentados de anemia sideroblstica constitucional de herencia autosmica, dominante o recesiva. El trastorno enzimtico mejor caracterizado en estas anemias congnitas es el dficit de ALA-sintetasa, sobre todo en
*T. Pintado Cros
mia radica en su elevada frecuencia (es el tipo ms comn despus de la ferropnica) y en el inters de establecer un diagnstico correcto excluyendo otras causas de anemia. La anemia es generalmente leve o moderada. Existe cierta relacin entre la gravedad del proceso crnico y la intensidad de la anemia. sta habitualmente es normoctica y normocrmica, aunque puede ser ligeramente microctica, sobre todo en los casos ms intensos. Cuando la anemia es grave (Hb inferior a 80 g/L) debe considerarse la existencia de otros factores contribuyentes (hemlisis, hemorragia y, sobre todo, deficiencia de hierro asociada). La cifra de reticulocitos es normal o ligeramente baja, y la concentracin srica de Epo suele estar aumentada pero no en el grado apropiado para la anemia. El diagnstico se establece por el patrn caracterstico de sideremia baja con hierro macrofgico normal o aumentado. De forma similar, los valores sricos de ferritina estn tambin elevados. El ndice de saturacin de la transferrina suele estar disminuido, pero menos que en la ferropenia, y la transferrinemia habitualmente se halla disminuida, al contrario de lo que se observa en la ferropenia. En la mdula sea hay hierro macrofgico abundante y la proporcin de sideroblastos se halla disminuida. El diagnstico de la anemia de las enfermedades crnicas no asociada a otras causas es sencillo; la causa ms frecuente de complicacin diagnstica es la existencia de ferropenia. La ferritinemia y el examen de los depsitos de hierro macrofgico en la mdula sea son las principales pruebas que ayudan a resolver este problema. Tratamiento. La anemia de los procesos inflamatorios crnicos se corrige al tratarse la enfermedad causante. Las transfusiones de sangre estn contraindicadas salvo en casos excepcionales de anemia intensa. En las raras situaciones en que la anemia es sintomtica, se puede intentar un tratamiento con Epo, aunque a veces se requieren dosis altas para obtener respuesta. La administracin de hierro es ineficaz y est contraindicada, excepto en aquellos casos en que se demuestre una ferropenia coexistente.
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HEMATOLOGA
TABLA 14.16. Clasificacin etiolgica de las anemias sideroblsticas

Constitucionales o hereditarias De herencia ligada al sexo Autosmicas dominantes Autosmicas recesivas Congnita aislada Sndrome de Pearson Sndrome de Wolfram Adquiridas Intoxicacin por plomo Metablicas Alcoholismo Frmacos (antituberculosos, cloramfenicol) Dficit nutricionales (cobre, piridoxina) Hipotermia Sndromes mielodisplsicos (anemia refractaria sideroblstica) Idiopticas
leve pueden realizarse sangras regulares, aunque ello pueda parecer paradjico. En enfermos con anemia intensa o sintomtica, el tratamiento de eleccin es el uso de quelantes de hierro, como la desferoxamina parenteral, administrada por medio de bomba de perfusin continua por va subcutnea durante 10-12 h al da, a dosis habituales de 2 g/da (40 mg/kg/da). Existen ya preparados activos por va oral, pero no estn an disponibles para su uso en clnica humana.
BOTTOMLEY SS. Sideroblastic anemias. En: LEE RG, BITHELL TC, FOERSTER J, ATHENS JW, LUKENS JN (eds). Winthrobes clinical hematology. Malvern, Lea and Febiger, 1993; 852-871. GATTERMAN N, AUL C, SCHNEIDER W. Is acquired sideroblastic anemia (AISA) a disorder of mitochondrial DNA? Leukemia 1993; 7: 2.0692.076. NUSBAUM NJ. Genetic basis for sideroblastic anemia. Am J Hematol 1991; 37: 41-44.
las formas hereditarias ligadas al sexo. En otros casos podran estar involucradas deficiencias de otras enzimas del metabolismo del hem o, como en la enfermedad de Pearson, del metabolismo general y del DNA de la mitocondria. En esta entidad, tambin conocida como sndrome pncreas-mdula, existe un trastorno mitocondrial generalizado de todos los rganos, y los nios mueren precozmente por insuficiencia pancretica, hepatorrenal y anemia sideroblstica. En el sndrome de Wolfram existe un defecto congnito del metabolismo de la tiamina, con diabetes, atrofia ptica y sordera; estos pacientes a veces desarrollan una anemia compleja con caractersticas sideroblsticas. Cuadro clnico y diagnstico. En las anemias sideroblsticas secundarias (alcohol, frmacos), la clnica generalmente se relaciona con la enfermedad de base. En ocasiones, las manifestaciones clnicas fundamentales se deben a la hemosiderosis secundaria. La intensidad de la anemia es muy variable, y a veces se requieren transfusiones peridicas. De forma caracterstica es microctica e hipocrmica, tanto ms cuanto ms intensa es la anemia (en los casos graves el volumen corpuscular medio es de 50-60 fL). En los casos leves puede ser incluso normoctica, aunque el examen cuidadoso de la sangre revela la presencia de hemates hipocrmicos. Los reticulocitos estn disminuidos y el hierro srico elevado, con una saturacin de transferrina muy alta. La ferritina srica est igualmente aumentada, en grado variable segn la gravedad de la anemia y el grado de eritropoyesis ineficaz. En el examen de la mdula sea se observa hiperplasia de la serie roja, que contrasta con la anemia y la reticulocitopenia y pone de manifiesto la existencia de eritropoyesis ineficaz. Mediante tincin con el azul de Prusia, se aprecian abundantes sideroblastos en anillo. En la observacin con el microscopio electrnico de transmisin se aprecia que las inclusiones de material amorfo electrodenso se encuentran en el interior de las mitocondrias. Tratamiento. En las anemias sideroblsticas constitucionales debe intentarse un tratamiento con piridoxina a dosis farmacolgicas (50-200 mg/da), ya que una tercera parte responde. La respuesta, sin embargo, es variable e impredecible. En los trastornos del DNA mitocondrial, como el sndrome de Pearson, se ha observado mejora, tanto de la anemia como de otras manifestaciones sistmicas, con el tratamiento con ubidecarenona (coenzima Q10). En las formas secundarias, el tratamiento principal es el de la causa. Sin embargo, tambin est justificado un tratamiento de prueba con piridoxina, ya que determinados trastornos metablicos y carenciales responden a esta vitamina. Conviene sealar, por ltimo, la importancia de una profilaxis adecuada de la hemosiderosis secundaria que se produce en los casos de anemia sideroblstica intensa o de larga evolucin, sobre todo en los pacientes que requieren transfusiones peridicas. En los casos con anemia asintomtica y 1652
Anemias megaloblsticas*
Concepto. Se denominan anemias megaloblsticas a las causadas por una alteracin en la maduracin de los precursores de la serie roja, que presentan una profunda anomala en la sntesis del DNA. Las clulas precursoras de la serie roja (y tambin de las otras lneas hematopoyticas) se caracterizan por una acusada asincrona entre la maduracin nuclear, muy defectuosa, y la citoplasmtica, con hemoglobinizacin correcta. Esta asincrona madurativa nucleocitoplasmtica se expresa citolgicamente por la aparicin de clulas de tamao muy superior al normal en la mdula sea, de donde deriva el nombre de megaloblastos, y acaba por conducir a la muerte intramedular, fenmeno que se conoce con el nombre de eritropoyesis ineficaz. La traduccin perifrica de estas anomalas es una anemia macroctica que puede acompaarse tambin de leucopenia y trombocitopenia. Las principales causas de anemia megaloblstica son el dficit de vitamina B12 y de cido flico. Etiopatogenia. Dficit de vitamina B12. La vitamina B12 existe en la naturaleza en diferentes formas qumicas, conocidas globalmente con el nombre de cobalaminas. Es sintetizada por microrganismos y, dado que no existe sntesis endgena, slo se adquiere a travs de la ingesta. Su estructura qumica consiste en un anillo corrnico con un tomo de cobalto, un nuclotido y distintos radicales que originan las cuatro formas qumicas de la vitamina: metilcobalamina, adenosilcobalamina (formas que se encuentran in vivo), hidroxicobalamina y cianocobalamina (formas farmacuticas). Las principales fuentes de vitamina B12 (que se citar en el texto de ahora en adelante como cobalamina) son la carne y los productos lcteos. Es relativamente estable a la coccin. Sus depsitos en el organismo, entre 2 y 3 mg, se localizan en el hgado. Las necesidades diarias de cobalamina para cubrir los requerimientos fisiolgicos del organismo se cifran entre 2 y 5 g, por lo que en el caso hipottico de que cesara la ingestin de la vitamina los efectos de la carencia se manifestaran al cabo de 4-5 aos. La cobalamina contenida en los alimentos y liberada de ellos por digestin pptica se conjuga en el estmago con una protena de alta afinidad para la cobalamina, conocida como factor intrnseco (FI) de Castleman, que es sintetizado por las clulas parietales del fundus gstrico. La unin entre el FI y las cobalamina es muy estable y capaz de resistir la accin de los procesos intestinales de digestin. Los complejos cobalamina-FI son transportados hasta el leon terminal, donde se absorben gracias a receptores especficos. Una vez absorbida, pasa a la circulacin portal y la cobalamina es transportada por las transcobalaminas, principalmente la transcobalamina II (TC-II), una protena de sntesis heptica. La vida media del complejo TC-II-cobalamina
*J. Junc Piera
Cobalamina Homocistena Metiltetrahidroflico Metionina dUMP Tetrahidroflico Metilentetrahidroflico dUMP dUDP dUTP DNA
TABLA 14.17. Causas de anemia megaloblstica

Causas de dficit de vitamina B12 Nutricionales Vegetarianos estrictos Malabsorcin Gstrica Anemia perniciosa Gastrectoma Ausencia congnita de factor intrnseco Intestinal Sndrome de asa ciega y contaminacin bacteriana Esprue tropical y celiaqua Enfermedad inflamatoria intestinal Reseccin intestinal Linfoma intestinal Enfermedad del injerto contra el husped Pancreatitis crnica Sndrome de Zollinger-Ellison Infeccin por HIV Enfermedad de Immerslund Infestacin por Diphyllobothrium latum Otras Dficit congnito de transcobalamina II, oroticoaciduria, homocistinuria, aciduria metilmalnica Interacciones con frmacos: zidovudina, PAS, colchicina, neomicina, xido nitroso Tabaquismo Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Causas de dficit de folatos Dficit nutricional Alcoholismo, malnutricin, dietas pobres en vegetales Malabsorcin intestinal Esprue tropical y celiaqua Enfermedad inflamatoria intestinal Linfomas intestinales Reseccin intestinal Infeccin por HIV Aumento de las necesidades Embarazo Lactancia Anemias hemolticas crnicas, aumento de la eritropoyesis Neoplasias Enfermedades inflamatorias crnicas Dermatitis exfoliativas Hipertiroidismo Exceso de prdidas Dilisis Insuficiencia cardaca Frmacos Anticonvulsionantes Antiflicos: metotrexato, pirimetamina, trimetoprima, pentamidina, triamtereno Anticonceptivos orales Mixtas Alcoholismo, hepatopata crnica, nutricin parenteral
Fig. 14.23. Interrelaciones entre la cobalamina y los folatos. dUMP: desoxiuridinmonofosfato; dUDP: desoxiuridindifosfato; dUTP: desoxiuridintrifosfato.
es muy corta debido a su rpida incorporacin a los tejidos. Esto explica que la mayor parte de la cobalamina circulante se encuentre ligada a otro transportador, la transcobalamina I (TC-I), sintetizada en los leucocitos, la cual tiene muy poca importancia funcional. La concentracin plasmtica de cobalamina oscila entre 200 y 900 pg/mL. En contraste con las profundas anomalas que derivan de su dficit, en los mamferos la cobalamina interviene slo en dos reacciones bioqumicas: la transformacin de metilmalonil-CoA en succinil-CoA y la de homocistena en metionina. Esta ltima reaccin est ntimamente relacionada con el metabolismo de los folatos, ya que en esta misma reaccin el cido metiltetrahidroflico se transforma en su forma activa, cido tetrahidroflico (fig. 14.23). Algunos autores sugieren que la falta de sntesis de metionina reduce la cantidad de formatos disponibles para una transformacin satisfactoria del cido metiltetrahidroflico en tetrahidroflico. Otros sugieren que la cobalamina contribuye a la transformacin de los monoglutamatos en poliglutamatos. Como puede verse, a pesar de que el metabolismo del cido flico y el de la cobalamina estn ntimamente relacionados, sus interacciones exactas distan de estar completamente aclaradas. La principal causa del dficit de cobalamina son las alteraciones de su absorcin (tabla 14.17). Dficit de cido flico. El cido pteroilglutmico o flico es un compuesto que se encuentra en muchos alimentos, sobre todo los vegetales de hoja verde. No se sintetiza en el organismo, por lo que ste depende del aporte externo para cubrir sus necesidades, que oscilan entre 50 y 200 g/da. Una dieta equilibrada contiene 600-1.000 g de folatos, suficientes para cubrir la demanda fisiolgica. Las reservas del organismo en folatos son relativamente poco importantes (10-12 mg). Si la dieta es pobre en vegetales frescos o bien las necesidades de folatos del organismo aumentan, en pocos meses puede establecerse folicopenia. Los folatos se encuentran en la naturaleza en forma de poliglutamatos y se ingieren como tales, pero se convierten en monoglutamatos gracias a enzimas intestinales. Tras su absorcin en el duodeno y las primeras porciones yeyunales, se transforman en metiltetrahidrofolatos por las clulas intestinales y con esta estructura qumica pasan al torrente sanguneo. Aunque se ha descrito que los folatos circulan en sangre unidos a diferentes protenas, incluida la albmina, se ha postulado la existencia de una protena transportadora especfica. Los folatos se almacenan en el hgado y en los hemates como poliglutamatos. La concentracin plasmtica de folatos es de 2-15 ng/mL, y la eritrocitaria, 160-700 ng/L. La principal accin bioqumica de los folatos es la transferencia de grupos metilo y formilo. Los folatos intervienen en la transformacin de uridinmonofosfato (UMP) en timidinmonofosfato (TMP), un nucletido esencial para la sntesis de DNA. Como ya se ha indicado, la cobalamina es esencial
para que se produzca esta transformacin, ya que cataliza la desmetilacin del cido metiltetrahidroflico, que se convierte en su forma activa, cido tetrahidroflico. Esta interaccin de la cobalamina con el cido flico, que afecta finalmente la sntesis de DNA, explica que la alteracin citolgica de la anemia debida a un dficit de cualquiera de estas dos vitaminas sea la misma, es decir, la aparicin de megaloblastosis. Sin embargo, el cuadro clnico global puede diferir segn cul sea la vitamina deficitaria, ya que la cobalamina es adems necesaria para el mantenimiento de la mielinizacin de los cordones posteriores de la mdula espinal, mientras que el dficit de folatos no parece, por el momento, estar implicado en la gnesis de ningn trastorno neurolgico.
Anemias megaloblsticas por dficit de cobalamina

El dficit de cobalamina es capaz de producir alteraciones no slo hematolgicas sino tambin neurolgicas. Asimismo, 1653
HEMATOLOGA
el dficit de cobalamina genera una serie de cambios en los tejidos, como la mucosa oral y la gastrointestinal, con una renovacin celular rpida e intensa. La causa ms frecuente de dficit de cobalamina es la anemia perniciosa.
Anemia perniciosa (anemia de Addison-Biermer)

Concepto y etiopatogenia. La anemia perniciosa puede definirse como la anemia megaloblstica producida por un dficit de cobalamina que aparece como consecuencia de atrofia gstrica y en la que se producen anticuerpos contra el FI. La causa se desconoce, aunque se considera que la anemia perniciosa es un trastorno autoinmune, mediado principalmente por la inmunidad celular, en el que el rgano diana seran las clulas productoras de FI. Esta idea se basa en su asociacin a otras enfermedades autoinmunes (tiroiditis, enfermedad de Addison, vitligo, diabetes mellitus, hipoparatiroidismo, lupus eritematoso), la presencia de alteraciones analticas de la enfermedad en familiares de pacientes afectos de anemia perniciosa y la respuesta satisfactoria que puede obtenerse con el uso de glucocorticoides, terapia por otra parte no indicada. Antes de la introduccin del tratamiento con extractos hepticos el curso de la enfermedad era la mayora de veces mortal, aunque podan observarse remisiones espontneas. La atrofia de la mucosa gstrica, acompaada a veces de metaplasia intestinal, afecta el fundus gstrico, mientras que la regin antral queda preservada. Las clulas parietales y las principales desaparecen y puede observarse un infiltrado linfocitario o plasmocitario. Como consecuencia de la atrofia fndica, la secrecin de pepsingeno I y de cido clorhdrico es muy baja o indetectable. No siempre la presencia de atrofia gstrica se acompaa de anemia perniciosa o de alteraciones serolgicas sugestivas de ella. La atrofia gstrica aislada puede representar un estadio inicial de la anemia perniciosa o bien, si afecta tambin el cuerpo gstrico, una entidad anatomoclnica distinta. Sin embargo, el hallazgo endoscpico de gastritis atrfica obliga a descartar esta anemia. Existe una predisposicin gentica a sufrir anemia perniciosa. La enfermedad se asocia a determinados haplotipos HLA (A2, A3, B7, B12); la prevalencia de manifestaciones analticas de la enfermedad y de gastritis atrfica es ms elevada en familiares de los pacientes afectos que en la poblacin general; por ltimo, la enfermedad es ms frecuente en poblaciones nordeuropeas y de raza negra que en las de origen latino. En la anemia perniciosa pueden encontrarse diferentes tipos de autoanticuerpos. Su importancia patognica no est clara, ya que la enfermedad se ha diagnosticado en pacientes afectos de agammaglobulinemia. Dichos autoanticuerpos son: 1. Anticuerpos antiparietales. Estn presentes en el 80% de los pacientes con anemia perniciosa. No son especficos, ya que pueden encontrarse en otras enfermedades autoinmunes (sobre todo en tiroiditis y enfermedad de Addison). 2. Anticuerpos anti-FI. Son altamente especficos de anemia perniciosa, hasta el punto que el hallazgo de una concentracin baja de cobalamina juntamente con unos anticuerpos anti-FI positivos permite el diagnstico de la enfermedad. Se encuentran en el 50-60% de los pacientes con anemia perniciosa y su presencia en otras enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso diseminado, miastenia grave, enfermedad de Addison) es excepcional. Pueden aparecer tambin en el mieloma mltiple, neoplasia que se asocia con cierta frecuencia a anemia perniciosa. Los anticuerpos anti-FI pueden ser de dos tipos: bloqueadores, llamados as porque bloquean la unin de la cobalamina al FI, impidiendo su absorcin, y precipitantes, que se unen al complejo ya formado cobalaminaFI, impidiendo su unin al receptor ileal. Cuadro clnico. La anemia perniciosa es un proceso que afecta algo ms a las mujeres que a los varones y que es ms frecuente a partir de la cuarta dcada de la vida. Su presencia antes de esta edad debe obligar a descartar otras causas 1654
de anemia macroctica, como el esprue, el alcoholismo o la ingesta de antiflicos. El cuadro clnico suele ser de inicio insidioso, aunque a veces el enfermo es capaz de determinar el momento a partir del cual empez el proceso. La anemia puede llegar a ser grave y acompaarse de prpura trombocitopnica. A veces se observan reas de vitligo. Puede tambin existir subictericia conjuntival. Como la cobalamina interviene en el trofismo adecuado de la piel y las mucosas y en el mantenimiento de una mielinizacin adecuada, pueden encontrarse alteraciones digestivas y neurolgicas. Las manifestaciones digestivas ms frecuentes son la glositis y los trastornos gastrointestinales inespecficos (flatulencia, digestiones pesadas), aunque algunos pacientes presentan diarrea que slo cede con el tratamiento mediante cobalamina. Las manifestaciones neurolgicas se deben a degeneracin axonal y desmielinizacin de los cordones medulares posteriores (degeneracin combinada subaguda). Su manifestacin inicial suele consistir en parestesias de inicio distal y posteriormente ascendentes. La degeneracin cordonal condiciona la aparicin de ataxia y trastornos motores de las extremidades inferiores. El signo exploratorio ms temprano y significativo es la disminucin de la sensibilidad vibratoria en las extremidades inferiores, junto con hiporreflexia o hiperreflexia. No son infrecuentes las manifestaciones psiquitricas, que pueden oscilar desde la falta de concentracin hasta la demencia (locura megaloblstica). Las manifestaciones neurolgicas, y en menor grado tambin las digestivas, pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis, por lo cual es necesario descartar el dficit de cobalamina ante cuadros neurolgicos de etiologa incierta porque, una vez plenamente establecidas, las lesiones neurolgicas ms avanzadas de dficit de cobalamina son casi irreversibles. Algunos estudios indican incluso que cuanto menor es la alteracin hematolgica, ms grave es la afectacin neurolgica. Por otra parte, no siempre una anemia perniciosa se acompaa de alteraciones neurolgicas o digestivas, por lo que las manifestaciones hematolgicas pueden ser las nicas que conformen el cuadro clnico. Exmenes complementarios. Cuadro hematolgico. El hemograma caracterstico consiste en una anemia ms o menos grave (a veces hasta requerir la transfusin de sangre), con macrocitosis [volumen corpuscular medio (VCM) superior a 95 fL, que puede llegar hasta 140 fL]. La concentracin corpuscular media de hemoglobina (CCMH) es normal pero la hemoglobina corpuscular media (HCM) es alta. La cifra de reticulocitos es baja. Las alteraciones de la morfologa eritrocitaria son muy sugestivas: macroovalocitosis, anisocitosis muy marcada [traducida por un aumento de la amplitud de la distribucin eritrocitaria o ADE], y presencia espordica de punteado basfilo o de anillos de Cabot. Con cierta frecuencia se observan leucopenia y/o trombocitopenia de grado variable. Es muy caracterstica la presencia de neutrfilos polisegmentados (pleocariocitosis), hasta el punto de que algunos autores sostienen que la observacin de ms de un neutrfilo polisegmentado es prcticamente diagnstica de anemia megaloblstica. La presencia de una anemia microctica con pleocariocitosis debe sugerir el diagnstico de ferropenia asociada a dficit de cobalamina (o, en su caso, de folatos). Por ltimo, debe tenerse en cuenta que hasta el 20% de los casos de dficit de cobalamina cursan con un VCM normal. Alteraciones bioqumicas. La eritropoyesis ineficaz y la hemlisis intramedular pueden producir un aumento de la bilirrubina total (por aumento de la indirecta) y un descenso acusado (a veces hasta 0 g/L) de la haptoglobina. Una caracterstica bioqumica notable de la anemia perniciosa es el aumento de las LDH, que pueden llegar hasta 25-30 veces el lmite superior de la normalidad. La ferritina srica suele estar elevada. Hormonas intestinales y funcionalismo gstrico. Como consecuencia de la atrofia del fundus gstrico se produce aclorhidria resistente a la pentagastrina. Ambos hechos provocan un aumento acusado de la gastrina plasmtica y una dismi-
nucin del pepsingeno I, hasta el punto de que algunos autores consideran que es suficiente para establecer el diagnstico de anemia perniciosa el hallazgo de una baja concentracin de cobalamina acompaada de un pepsingeno I bajo o indosificable. La aclorhidria puede ponerse de manifiesto con un anlisis del aire espirado despus de la ingesta de magnesio, prueba que evita el sondaje gstrico del paciente. Alteraciones de la mdula sea. Aunque la prctica de un aspirado medular no es estrictamente necesaria para el diagnstico de anemia perniciosa, permite confirmar el diagnstico de maduracin megaloblstica y excluir otras entidades que pueden cursar con alteraciones hematolgicas semejantes (sndromes mielodisplsicos, eritroleucemia). Ya a pequeo aumento se observa un intensa coloracin azul de la extensin debida a la notable hiperplasia de la serie roja (mdula azul), que se encuentra representada sobre todo por los elementos ms jvenes (proeritroblastos y eritroblastos basfilos), con intensas alteraciones morfolgicas (gigantismo, cromatina muy reticulada, asincrona madurativa nucleocitoplasmtica). Son igualmente importantes las anomalas de la serie blanca (gigantismo, mielocitos y metamielocitos gigantes), las cuales, si se ha administrado cobalamina antes de la prctica del aspirado medular, pueden ser las nicas demostrables, junto con la polisegmentacin de los neutrfilos. Los megacariocitos suelen ser normales en nmero pero pueden encontrarse tambin elementos muy poliploides. Determinacin de cobalamina. Aunque los valores normales de la vitamina en plasma dependen de la tcnica empleada (RIA o ELISA) y del laboratorio, suelen oscilar entre 200 y 900 pg/mL. El diagnstico es incuestionable si la concentracin es inferior a 100 pg/mL. El folato srico es normal (4-12 ng/mL), pero el intraeritrocitario es bajo. Determinacin de anticuerpos anti-FI. Estos anticuerpos son muy especficos de la anemia perniciosa, aunque su ausencia no excluye el diagnstico de la enfermedad. Prueba de Schilling. Los detalles de esta tcnica ya se han descrito previamente (vase Empleo de los istopos radiactivos en Hematologa). Brevemente, se administra al paciente una dosis oral de la vitamina marcada con un istopo radiactivo (58Co), seguida de una dosis intramuscular de 1.000 g de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalamina marcada se absorbe, pasa al torrente circulatorio y se elimina en parte por el rin, por lo que en orina se detecta ms el 5% de la dosis de radiactividad administrada. En un paciente con un trastorno de absorcin de la cobalamina se detectar un menor porcentaje de radiactividad en la orina. La prueba de Schilling tiene una segunda parte, que consiste en administrar al paciente cobalamina marcada junto con FI. Si la causa del dficit de cobalamina es la ausencia de FI (por tratarse de una anemia perniciosa o bien de un paciente previamente gastrectomizado), aparecer radiactividad en orina (malabsorcin de cobalamina corregida por el FI). Por el contrario, si la causa del dficit es un trastorno en la mucosa ileal (iletis, ausencia de receptores, asa ciega), el trastorno de la absorcin no se corregir con la administracin de FI. Actualmente la prueba de Schilling puede realizarse en un solo tiempo, siempre que se disponga de contadores gamma que permitan discriminar entre diferentes istopos. Si es as, puede administrarse cobalamina marcada con 58Co, por una parte, y marcada con 57Co junto con FI, por otra. En algunos casos de anemia perniciosa la prueba de Schilling puede ser normal. Se recomienda entonces repetirla a los 2 o 3 meses de tratamiento farmacolgico con cobalamina o bien usando una fuente no farmacolgica de cobalamina marcada. Pronstico. Depende fundamentalmente de la evolucin de la gastritis atrfica, ya que en estos pacientes se ha observado una mayor incidencia de adenocarcinoma gstrico. Por esta razn es recomendable la exploracin fibrogastrocpica peridica. Por otra parte, la degeneracin combinada subaguda, de rara observacin hoy en da, no mejora con el tratamiento, aunque se impide su progresin.
Tratamiento. Ante una anemia megaloblstica debe establecerse si se trata de un dficit de folatos o de cobalamina, ya que el tratamiento con cido flico de una anemia perniciosa puede empeorar las lesiones neurolgicas. Una vez establecido que se trata de una anemia perniciosa, el tratamiento consiste en la administracin intramuscular de la vitamina. Para ello existen diversas pautas. Es importante administrar un total de 4.000-6.000 g durante las primeras 2 semanas. La mejora clnica de los pacientes es notable y a los 5-7 das se produce la crisis reticulocitaria y la progresiva correccin de las alteraciones hematolgicas. Las dosis pueden entonces disminuirse, administrando 1.000 g cada 1-2 meses. Si el paciente tiene anemia perniciosa (o fue gastrectomizado previamente), el tratamiento debe continuarse de por vida. Si padece una alteracin ileal corregible, la solucin del problema intestinal corregir el dficit de cobalamina. La ausencia de mejora clnica o analtica obliga a replantear el diagnstico, a fin de descartar una anemia sideroblstica con maduracin megaloblstica o una eritroleucemia, o a considerar la presencia concomitante de otras alteraciones (ferropenia, folicopenia, hipotiroidismo, insuficiencia renal, neoplasia). Si la administracin de cobalamina parenteral est contraindicada o el enfermo la rehsa, puede administrarse una dosis diaria oral de la vitamina, con estrecho control analtico para prevenir las recadas. La administracin de cobalamina puede producir hipopotasemia, normalmente sin consecuencias. Tambin pueden observarse manifestaciones alrgicas cutneas que no suelen reaparecer al cambiar de preparado. Rara vez es necesario transfundir al enfermo. Si est indicado, la sangre debe administrarse de forma lenta y fraccionada para prevenir una insuficiencia cardaca. La aparicin de microcitosis tras la correccin del dficit vitamnico debe sugerir la presencia de una ferropenia (o una talasemia menor) enmascarada por la macrocitosis previa.
Otras causas de dficit de cobalamina

El dficit de cobalamina puede aparecer al cabo de un mnimo de 2 aos de la prctica de una gastrectoma total. Las alteraciones de la mucosa intestinal (esprue, enfermedad inflamatoria intestinal, fstulas, asa ciega con sobrecrecimiento bacteriano) pueden ocasionar un dficit de cobalamina. El tratamiento etiolgico permitir, en cada caso, corregir el dficit. La infestacin intestinal por parsitos (en particular Diphyllobothrium latum o botriocfalo) puede ocasionar falta de cobalamina por un mecanismo competitivo. Las dietas vegetarianas estrictas tambin provocan en ocasiones dficit de esta vitamina. La inhalacin masiva de xido nitroso puede inactivar la vitamina y provocar un cuadro de anemia megaloblstica aguda. Diferentes frmacos (neomicina, metformina, fenformina, PAS, colchicina) pueden impedir la absorcin de cobalamina. Algunos medicamentos son responsables de anemia megaloblstica por alteracin en la sntesis de las purinas o pirimidinas (hidroxiurea, arabinsido de citosina, 6-mercaptopurina, azatioprina). En el SIDA se ha descrito un trastorno en la absorcin de la vitamina. La ausencia de receptores ileales para el complejo cobalamina-FI (enfermedad de Immerslund), la ausencia congnita de FI o de TC-II, la homocistinuria, la aciduria metilmalnica y la oroticoaciduria son causas muy infrecuentes de dficit de cobalamina.
Anemias megaloblsticas por dficit de cido flico

Etiologa. La causa ms frecuente de falta de folatos es el dficit diettico, especialmente frecuente en ancianos, alcohlicos con una ingesta nutricional muy escasa, personas con pocos recursos econmicos o adolescentes que siguen dietas pobres en folatos. Puede producirse tambin un dficit de folatos si aumentan las necesidades del organismo, cuan1655
HEMATOLOGA
do el agotamiento de los depsitos de folatos no se compensa con la ingestin diettica habitual. Esta situacin es probable en el embarazo, en la lactancia, el hipertiroidismo, las anemias hemolticas crnicas o en enfermedades que cursan con un aumento de la eritropoyesis, en neoplasias de crecimiento muy rpido o en enfermedades cutneas muy exfoliativas. Otra causa de folicopenia es la malabsorcin debida a alteraciones de las porciones proximales del intestino delgado, como sucede con las resecciones intestinales altas, el esprue tropical o la celiaqua o, ms raramente, en la enfermedad inflamatoria intestinal o en linfomas del tubo digestivo que afectan estas porciones. El dficit de folato srico y eritrocitario suele entonces acompaarse de ferropenia. Diferentes situaciones clnicas pueden llevar a una folicopenia por prdidas excesivas, como la dilisis o la insuficiencia cardaca. Una causa importante del dficit de folatos es la interferencia de diferentes frmacos. Puede tratarse de un antagonista de los folatos, como el metotrexato, un potente inhibidor de la dihidrofolato-reductasa. Otros inhibidores menos potentes de la misma enzima, como la pentamidina, la pirimetamina, el triamtereno y la trimetoprima, pueden tambin producir un dficit de folatos. Otros frmacos, como la difenilhidantona, la primidona, el fenobarbital y los anticonceptivos orales pueden interferir tambin en la absorcin de folatos a travs de un mecanismo an desconocido. Cuadro clnico. Las manifestaciones de la folicopenia suelen consistir en las de la enfermedad subyacente. Los signos relacionados con la anemia pueden llegar a ser similares a las de la anemia perniciosa, pero sin las manifestaciones neurolgicas. Si se establece una anemia megaloblstica franca, el cuadro hematolgico es similar al descrito para la anemia perniciosa, aunque la mayora de las folicopenias rara vez llegan a producir un cuadro analtico tan florido. Suelen cursar con macrocitosis ms moderadas, con menor grado de anemia, leucopenia y trombocitopenia. Las alteraciones de las series roja y blanca, tanto en sangre perifrica como en mdula sea, pueden ser superponibles a las de la anemia megaloblstica por falta de cobalamina. No se encuentra hipergastrinemia ni disminucin del pepsingeno, pero la lctico-deshidrogenasa (LDH) puede estar aumentada y la haptoglobina baja. Tratamiento. El tratamiento de eleccin de la folicopenia es el cido flico en dosis de 1-5 mg/da por va oral. El tratamiento debe prolongarse dependiendo de la causa de la folicopenia. Por ejemplo, se aconsejan suplementos de cido flico (y de hierro) a partir del tercer trimestre del embarazo (algunos estudios demuestran que la administracin ms temprana de folatos reduce la incidencia de defectos congnitos del tubo neural). Deben administrarse de forma ms continuada en las anemias hemolticas crnicas (p. ej., esferocitosis). La correccin de la causa de la folicopenia determinar, en todo caso, la duracin del tratamiento. La administracin de cido folnico slo est indicada si la folicopenia se debe a una inactivacin de la dihidrofolato-reductasa. Por ltimo, ante la imposibilidad de saber si una megaloblastosis obedece a un dficit de folatos o de cobalamina, deben administrarse ambas vitaminas puesto que, como ya se ha sealado, el cido flico puede empeorar las lesiones neurolgicas si la anemia se debe a un dficit de cobalamina.
ta crnica, en la que un trastorno en la utilizacin de los folatos puede desempear un papel secundario en la gnesis de la anemia, que tiene un origen multifactorial. El aumento de la concentracin sangunea de sales biliares y de colesterol puede tambin producir macrocitosis, por incorporacin de lpidos a la membrana del hemate. Ante una macrocitosis discreta debe descartarse asimismo una anemia hemoltica con reticulocitosis intensa, el hipotiroidismo, una mielodisplasia (anemia refractaria sideroblstica, sndrome 5q-), o una hipoplasia-aplasia medular. El tabaco puede tambin producir macrocitosis por inactivacin de la vitamina B12. Asimismo con cierta frecuencia se observa una ligera macrocitosis en cuadros de neumopata obstructiva. Siempre debe tenerse en cuenta el posible papel de los medicamentos en el origen de una macrocitosis.
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Sndrome hemoltico*
Concepto y clasificacin. La supervivencia de los hemates oscila normalmente alrededor de 120 das. Transcurrido este tiempo, son eliminados de la circulacin por los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico (SMF), principalmente de la mdula sea y bazo. La hemlisis se define como la disminucin de las supervivencia eritrocitaria en la circulacin y sus caractersticas ms destacadas son el aumento del catabolismo hemoglobnico con hiperbilirrubinemia e ictericia y el incremento de la eritropoyesis medular con reticulocitosis. La intensidad de la anemia vara con el grado de hemlisis y la respuesta eritropoytica, de forma que si sta es suficiente para mantener normal la concentracin de hemoglobina (Hb) puede existir un estado de compensacin sin anemia (hemlisis compensada). Aunque las causas de hemlisis pueden ser muy diversas, para su estudio las anemias hemolticas se suelen clasificar en corpusculares (intrnsecas) o debidas a un defecto eritro*J. L. Vives Corrons
Otras causas de macrocitosis

En la prctica clnica es frecuente encontrar anemias macrocticas, a veces acompaadas de leucopenia y trombocitopenia, pero que no se deben a un dficit de cobalamina o de folatos. Por lo comn en estas anemias el VCM no est tan aumentado (95-105 fL) como en las anemias megaloblsticas tpicas. La mayora de las veces son pacientes con hepatopa1656
citario (metablico o estructural) y extracorpusculares (extrnsecas) secundarias a alteraciones del medio que rodea a los hemates (plasmticas o vasculares). Con excepcin de la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN), todas las hemlisis corpusculares son de origen congnito, mientras que las extracorpusculares siempre son adquiridas. Desde el punto de vista fisiopatolgico, la hemlisis puede tambin clasificarse en extravascular cuando la destruccin eritrocitaria se realiza preferentemente en el SMF, o intravascular cuando sucede en el territorio vascular. Aunque el estudio etiolgico de una anemia hemoltica generalmente se halla dificultado por el elevado nmero de causas que pueden producirla, su diagnstico se realiza con facilidad por la existencia de cinco signos biolgicos caractersticos: a) reticulocitosis; b) hiperregeneracin eritroblstica; c) hiperbilirrubinemia no conjugada; d) incremento de la lctico deshidrogenasa (LDH) srica, y e) descenso de la haptoglobina. Los dos primeros pueden observarse tambin en la hemorragia, pero los tres restantes son indicativos de destruccin eritrocitaria. Aspectos generales del diagnstico de las anemias hemolticas. En el estudio de una anemia hemoltica, la anamnesis y la exploracin fsica del paciente tienen una importancia capital, ya que en la gran mayora de los casos aportan datos que constituyen la clave de su orientacin diagnstica. Las principales manifestaciones clnicas del sndrome hemoltico son anemia, ictericia y esplenomegalia y su intensidad depende del grado de hemlisis y de su forma de aparicin (aguda, crnica o episdica). La hemlisis aguda (crisis hemoltica) es una forma clnica poco frecuente que suele acompaarse de fiebre, escalofros y dolor lumbar y/o abdominal. Si es muy intensa y de aparicin brusca, puede producir un estado de shock, ictericia intensa y/o emisin de orinas oscuras (hemoglobinuria). La hemlisis crnica puede presentar una expresividad clnica variable, desde un carcter prcticamente asintomtico hasta un sndrome anmico intenso (astenia, acufenos, palpitaciones, cefalea sensacin vertiginosa y disnea de esfuerzo) acompaado de ictericia y esplenomegalia. Es interesante recordar que la hemlisis aguda es ms propia de los procesos adquiridos, mientras que la hemlisis crnica suele ser habitual en los de origen congnito. Anamnesis. El diagnstico de una anemia hemoltica exige siempre la correcta integracin de los datos aportados por la clnica y el laboratorio. Entre los primeros, destacan la edad del paciente y la existencia o no de antecedentes personales y/o familiares de anemia y/o ictericia. Una anemia de inicio neonatal, durante la infancia o en la adolescencia, orienta hacia su origen congnito. Otro dato de valor diagnstico es el origen tnico del enfermo, ya que en los individuos de raza negra son frecuentes el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) y la anemia falciforme, mientras que en el rea mediterrnea destacan el favismo, las talasemias y la esferocitosis hereditaria. En muchos de estos casos (dficit de G-6-PD) la existencia del antecedente de ingestin medicamentosa tiene gran valor clnico. As, ante un cuadro de hemlisis aguda, debe interrogarse siempre si su aparicin ha sido espontnea o despus del consumo de algn frmaco (analgsicos, antibiticos o sulfamidas). En reas donde predomina el favismo (mediterrnea) no debe olvidarse preguntar al paciente si ha ingerido habas 24 o 48 h antes de la aparicin del sndrome hemoltico. Finalmente, ante toda anemia hemoltica congnita, la valoracin de los antecedentes personales y familiares del paciente es siempre un aspecto bsico. As, es frecuente que estos enfermos refieran la existencia previa de episodios de ictericia, muchas veces catalogados de hepatitis o de dolores abdominales casi siempre secundarios a una litiasis biliar. En estos casos, la prctica de un hemograma revela la existencia de una reticulocitosis variable con anemia o sin sta. Por ltimo, entre los antecedentes familiares debe inda-
Fig. 14.24. Paciente de 10 aos afecta de anemia hemoltica de inicio neonatal. Aprciense la hepatosplenomegalia, el retraso de crecimiento y la facies caracterstica.
garse sobre la existencia de algn pariente con ictericia, anemia, esplenomegalia o esplenectoma. Exploracin fsica. Los hallazgos de la exploracin fsica en pacientes afectos de anemia hemoltica congnita estn determinados por su forma de aparicin (aguda o crnica), intensidad (leve o intensa) y el lugar de destruccin eritrocitaria (extravascular o intravascular). Un dato de exploracin fsica prcticamente constante en la anemia hemoltica es la asociacin de ictericia y esplenomegalia (fig. 14.24). La ictericia hemoltica es acolrica y, en caso de hemlisis aguda, suele acompaarse de taquicardia y signos de insuficiencia cardaca. La esplenomegalia es de intensidad variable y aparece predominantemente en las formas crnicas de anemia hemoltica. Aunque puede faltar en la anemia hemoltica de instauracin brusca, suele aparecer si sta persiste durante un tiempo prolongado. En casos de hemlisis congnita grave (generalmente de inicio neonatal), a las manifestaciones citadas suelen asociarse trastornos del desarrollo seo y alteraciones radiolgicas caractersticas, especialmente en el crneo (fig. 14.25). Con menor frecuencia pueden aparecer tambin signos de hipogonadismo y lceras trpidas, sobre todo en la regin maleolar, as como trastornos debidos a hemocromatosis, que pueden acompaarse de insuficiencia heptica y/o suprarrenal, hiperpigmentacin cutnea, artralgias e insuficiencia cardaca. La hemocromatosis afecta a individuos genticamente predispuestos o los que tienen un requerimiento transfusional muy intenso y prolongado, constituyendo en ocasiones una complicacin grave que puede incluso causar la muerte del paciente. 1657
HEMATOLOGA
Fig. 14.25. Crneo en cepillo caracterstico de hemlisis crnica de larga evolucin.
Exmenes de laboratorio. Las pruebas biolgicas imprescindibles para el diagnstico de una anemia hemoltica se clasifican en dos grupos: a) las que sirven para demostrar la existencia de hemlisis, y b) las que permiten establecer su origen. Estas ltimas se expondrn al describir cada tipo de anemia hemoltica. Para demostrar la existencia de hemlisis son especialmente tiles determinadas pruebas indirectas pero fcilmente accesibles al laboratorio clnico general, como el hemograma, el recuento de reticulocitos y ciertas alteraciones del plasma secundarias al hipercatabolismo hemoglobnico. El hallazgo de hemlisis, no obstante, requiere siempre la demostracin del acortamiento de la supervivencia de los hemates en la circulacin mediante la determinacin de la vida media eritrocitaria. Se trata, sin embargo, de una prueba engorrosa para el paciente que se reserva slo para los casos en los que las pruebas citadas no sean concluyentes. En el hemograma suele comprobarse un descenso de la concentracin de Hb, con un ligero aumento del volumen corpuscular medio (VCM), especialmente si la cifra de reticulocitos es muy elevada. La prctica de un hemograma, hoy en da siempre automatizado, debe acompaarse de la observacin minuciosa de la morfologa eritrocitaria a partir de la extensin de sangre. Esto se debe a que en muchas anemias hemolticas (esferocitosis hereditaria, eliptocitosis congnita, ovalocitosis y drepanocitosis, entre otras). La observacin morfolgica de una extensin de sangre tiene gran importancia para establecer el diagnstico. El recuento de reticulocitos es, junto al hemograma, el criterio ms til para determinar la presencia de hemlisis. Normalmente, oscila entre 0,5 y 1,5% (25 y 70 109/L) y en la anemia hemoltica aumenta de forma paralela a la capacidad de respuesta medular, excepto cuando existe un bloqueo madurativo de la eritropoyesis, muchas veces secundario a una infeccin por el parvovirus B19 (crisis de eritroblastopenia). Otros aspectos biolgicos que se han de considerar en toda anemia hemoltica son las alteraciones de ciertos componentes plasmticos debidas al hipercatabolismo hemoglobnico. Entre ellas destacan tres de ndole general (aumento de la bilirrubina y de LDH y disminucin de haptoglobina) y otras que aparecen slo en caso de hemlisis intensa y generalmente intravascular (hemoglobina plasmtica, hemopexina y methemalbmina). El aumento de la bilirrubina ocurre siempre a partir de la fraccin no conjugada o libre (tambin denominada indirecta). Ello obedece a la incapacidad del hgado para conjugar el exceso de bilirrubina que produce el hipercatabolismo hemoglobnico. Puesto que la bilirrubina libre est estrecha1658
mente unida a la albmina, no es filtrada por el glomrulo renal y, por tanto, la ictericia de los enfermos afectos de anemia hemoltica es acolrica. El aumento de la LDH srica obedece a la liberacin de la enzima del interior de los eritrocitos, donde es muy abundante. La haptoglobina es una alfaglobulina de origen heptico y se halla muy disminuida en la hemlisis porque se une al exceso de Hb secundario a la destruccin eritrocitaria, con la que forma un complejo Hb-haptoglobina. Este complejo es rpidamente aclarado por el SMF heptico y, dado que la rapidez de sntesis de la haptoglobina es mucho menor, cuando existe hemlisis se produce una desaparicin casi total de aquella. La hemopexina es una betaglobulina del plasma que se une especficamente al grupo hem, por lo que, al igual que la haptoglobina, disminuye en pacientes con hemlisis. Una parte de los grupos hem de la hemoglobina libre circulante se une tambin a la albmina, producindose methemalbmina, que slo se observa cuando existe hemlisis intravascular muy intensa. Finalmente, la Hb plasmtica aumenta en relacin con la intensidad de la hemlisis intravascular aunque puede hallarse falsamente elevada por hemlisis in vitro. Una vez agotada la capacidad de saturacin de la haptoglobina, la Hb libre del plasma es filtrada por el glomrulo renal y, en su mayor parte, reabsorbida por el tbulo proximal, donde es catabolizada, transformndose el hierro en hemosiderina detectable en el citoplasma del epitelio tubular mediante la reaccin del azul de Prusia (reaccin de Perls). Por ello, la hemosiderina en el sedimento urinario (hemosiderinuria) indica la presencia de hemoglobina libre circulante en el plasma durante un tiempo relativamente prolongado, sirve para poner de manifiesto un proceso hemoltico crnico, casi siempre clnicamente inadvertido. Cuando existe una hemlisis intravascular aguda de gran intensidad se produce la eliminacin de hemoglobina por la orina (hemoglobinuria). Finalmente, en ocasiones y a pesar de haber practicado todas las pruebas citadas, no puede concluirse la existencia de hemlisis, por lo que, en este caso, es necesario la determinacin del perodo de semivida eritrocitaria. En la actualidad, el marcaje de los hemates del paciente con 51Cr constituye el mtodo ms directo y preciso para determinar la supervivencia eritrocitaria. El valor de la supervivencia media de los hemates normales mediante dicho mtodo es ms corto (t1/2 = 28-30 das) que la verdadera supervivencia eritrocitaria (t1/2 = 70-80 das). En la hemlisis, la vida media eritrocitaria se halla siempre acortada, tanto ms cuanto ms intensa es la destruccin de los hemates. Al realizar esta prueba puede practicarse tambin un rastreo con un detector columnado para determinar el secuestro de los hemates marcados con el 51Cr en el bazo e hgado (vase Empleo de los istopos radiactivos en Hematologa). Este dato es til para evaluar el lugar donde existe mayor destruccin eritrocitaria y, por tanto, para determinar la indicacin de una esplenectoma.
Anemias hemolticas congnitas*

Membranopatas congnitas
Esferocitosis hereditaria
Etiologa y patogenia. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica crnica de origen congnito ms frecuente en los pases desarrollados y sus manifestaciones clnicas, que pueden aparecer a cualquier edad, se inician prcticamente siempre con la clsica trada de anemia, ictericia y es*J. L. Vives Corrons
TABLA 14.18. Mecanismo molecular de la esferocitosis hereditaria

Esferocitosis hereditaria tpica Dficit de banda 3 Dficit de palidina (protena 4,2) Dficit de ankirina (protena 2,1) Dficit de espectrina Esferocitosis hereditaria atpica Dficit de espectrina Dficit de ankirina (protena 2,1).
plenomegalia. En la actualidad se admiten dos formas de transmisin de la enfermedad: la autosmica dominante, la ms frecuente y de escasa expresividad clnica (forma tpica) y donde predominan los defectos de la banda 3 y/o la protena 4,2 (palidina) y la autosmica recesiva, ms rara y acompaada casi siempre de anemia hemoltica intensa (forma atpica) en la que el defecto predominante es un dficit parcial de espectrina y/o protena 2,1 (ankirina) (tabla 14.18). La consecuencia comn de todos estos defectos proteicos en la disminucin del cociente superficie/volumen eritrocitario y la aparicin de una alteracin morfolgica por la que los eritrocitos tienden a adquirir forma esfrica (fig. 14.26). Cuadro clnico. La intensidad de la anemia puede variar, desde un carcter grave de inicio neonatal con gran esplenomegalia y alteraciones del desarrollo pondoestatural, hasta situaciones prcticamente asintomticas o incluso sin expresividad biolgica de la enfermedad. En ocasiones, la anemia del tipo crnico puede agravarse por aparicin de una eritroblastopenia aguda secundaria a una infeccin por el parvovirus B19. Si no hay complicaciones, sta se resuelve espontneamente en unos 15 das. Rara vez el cuadro clnico de la EH se inicia con litiasis biliar, aunque su presencia puede constituir un signo de gran valor clnico. Diagnstico. La esferocitosis hereditaria es la anemia hemoltica donde el examen de la morfologa eritrocitaria tiene mayor valor diagnstico. La disminucin de la relacin superficie/volumen, secundaria al defecto proteico del esqueleto, determina la formacin de esferocitos que, adems de su forma caracterstica, poseen una mayor concentracin corpuscular (figs. 14.3 y 14.26) media de Hb (CCMH superior a 360 g/L). La observacin de esferocitos no es, sin embargo, constante y en un nmero no despreciable de casos resulta difcil detectar su presencia, incluso para los observadores experimentados. Los esferocitos no son exclusivos de esta enfermedad, ya que pueden observarse tambin en otras anemias hemolticas con intensa destruccin eritrocitaria, como la anemia hemoltica autoinmune, la hemlisis microangioptica o la hemlisis por septicemia (p. ej., por Clostridium welchii). Una caracterstica del esferocito es su elevada sensibilidad a la hipotona del medio, hemolizando incluso cuando ste tiene una concentracin de cloruro sdico (NaCl) prxima a la fisiolgica (90 g/L). Ello obedece a que los esferocitos tienen disminuida su capacidad para resistir un aumento del agua intracelular, fenmeno que constituye la base de la prueba diagnstica conocida como resistencia o fragilidad osmtica. Esta prueba, de gran simplicidad, consiste en mezclar sangre del paciente con concentraciones decrecientes de solucin salina (1-9 g/dL de NaCl) y medir la hemlisis que se produce para cada una de ellas. La sensibilidad de la prueba aumenta cuando la sangre se incuba previamente a 37 C durante 24 h. Otra prueba de fragilidad osmtica eritrocitaria, algo ms sensible, es la lisis de los hemates en glicerol acidificado. La prueba de la autohemlisis (incubacin de sangre desfibrinizada a 37C durante 48 h y medida del grado de hemlisis con glucosa y/o ATP) empleada durante muchos aos en el diagnstico de la esferocitosis heredita-
Fig. 14.26. Imagen de un esferocito (izquierda) comparado con un discocito (derecha) obtenida mediante microscopio electrnico de barrido.
TABLA 14.19. Pruebas diagnsticas en la esferocitosis hereditaria

Morfologa eritrocitaria ndices eritrocitarios (CCMH) Resistencia o fragilidad osmtica eritrocitaria Prueba de la lisis en glicerol acidificado Prueba de la autohemlisis Otras pruebas (deformabilidad eritrocitaria, permeabilidad pasiva al sodio)
CCMH: concentracin corpuscular media de hemoglobina
ria, no se utiliza prcticamente en la actualidad debido a su carcter engorroso y a la existencia de frecuentes falsos positivos. Por ltimo, otras tcnicas que tambin pueden emplearse en el diagnstico de esta enfermedad son las que miden la deformabilidad del hemate (ektacitometra) o la permeabilidad pasiva de la membrana al sodio (tabla 14.19). Tratamiento. El tratamiento del sndrome anmico en la esferocitosis hereditaria es la esplenectoma. Aunque el momento en que sta debe llevarse a cabo no siempre es fcil de establecer, habitualmente se espera a que el paciente tenga ms de 6 aos, debido al menor riesgo de septicemia. Sin embargo, en las formas graves y de inicio neonatal o en la primera infancia, suele recomendarse practicar la esplenectoma cuanto antes. En este caso, el riesgo de infecciones puede prevenirse mediante antibioticoterapia y la prctica de una esplenectoma total o parcial con reimplante de un fragmento esplnico. Antes de la esplenectoma es aconsejable determinar la vida media eritrocitaria (T50 51Cr) y el grado de captacin hepatosplnica de los hemates. Asimismo, dada la elevada frecuencia de litiasis biliar en estos pacientes, conviene descartarla mediante ecografa y proceder a la colecistectoma aprovechando el mismo acto operatorio. La esplenectoma consigue normalizar el cuadro clnico en prcticamente todos los casos de esferocitosis hereditaria, ya que elimina el rgano principal de destruccin eritrocitaria, pero en ningn caso cura el defecto intrnseco de membrana, causante de la enfermedad. Si despus de la esplenectoma no se resuelve completamente la sintomatologa, cabe pensar que el diagnstico no era el correcto, que existen bazos supernumerarios, o bien que se trata de una esferocitosis hereditaria atpica. En cualquier caso, es aconsejable revisar nuevamente la historia clnica del paciente y proseguir el estudio con el objeto de averiguar el origen de la hemlisis. 1659
HEMATOLOGA
TABLA 14.20. Formas clnicas de eliptocitosis congnita

Eliptocitosis congnita comn Heterocigota Asintomtica Eliptocitosis sin hemlisis Hemlisis crnica compensada Homocigota o doble heterocigota Hemlisis crnica intensa Piropoiquilocitosis congnita (PPC) Eliptocitosis congnita esferoctica Eliptocitosis congnita estomatoctica
Eliptocitosis congnita
Etiologa y patogenia. La eliptocitosis congnita es algo menos frecuente que la esferocitosis hereditaria pero posee, al parecer, un mayor nmero de formas asintomticas. Esta enfermedad se transmite con carcter autosmico dominante y en su forma ms habitual se caracteriza por la presencia de una proporcin variable de ovalocitos y eliptocitos en sangre perifrica (fig. 14.4). Al igual que en la esferocitosis hereditaria, su variable penetrancia gnica explica que en muchos casos el diagnstico sea difcil, especialmente cuando el nico criterio es el examen de la morfologa eritrocitaria. Se conocen tres defectos proteicos del esqueleto de membrana que pueden originar la enfermedad: dficit de espectrina, dficit de protena 4.1 y dficit de glucoprotena C. Cuadro clnico. La eliptocitosis congnita puede clasificarse en tres grupos (comn, esferoctica y estomatoctica) que incluyen diferentes formas clnicas de la enfermedad (tabla 14.20). La ms frecuente es eliptocitosis comn asintomtica (87% de los casos) y la asociada a anemia hemoltica crnica de escasa intensidad (12% de los casos). El 1% restante comprende formas clnicas ms graves, entre las que destaca la piropoiquilocitosis congnita (PPC) cuya caracterstica principal es la inestabilidad de la membrana eritrocitaria al calor. Clnicamente, esta forma de eliptocitosis cursa con anemia hemoltica intensa y alteracin acusada de la morfologa eritrocitaria (poiquilocitosis con abundante fragmentacin eritrocitaria), por lo que prcticamente nunca pasa inadvertida. Diagnstico. El diagnstico de la eliptocitosis congnita se basa, prcticamente siempre, en el examen de la morfologa eritrocitaria y el estudio familiar. En la interpretacin del examen morfolgico tiene gran valor el nmero de ovalocitos o eliptocitos observados, ya que su mera presencia no es exclusiva de esta enfermedad. As, esta alteracin morfolgica puede observarse tambin en otras anemias de diverso origen como la ferropnica, megaloblstica, talasemias y las diseritropoyticas (congnitas y adquiridas), entre otras. Tratamiento. Al igual que en la esferocitosis hereditaria, la esplenectoma parece ser eficaz cuando as lo aconsejan la intensidad de la anemia y/o el efecto mecnico de la esplenomegalia.
Fig. 14.27. Sangre perifrica de un paciente afecto de hidrocitosis congnita. Se observan varios estomatocitos (flechas).
intensa) mientras que la xerocitosis congnita cursa casi siempre con hemlisis compensada o ligera anemia hipercroma (CCMH >350 g/L) y gran aumento del nmero de reticulocitos circulantes (superior a 200 109/L). En la hidrocitosis congnita la presencia de numerosos estomatocitos constituye el criterio diagnstico fundamental (fig. 14.27). Las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son, en cambio, poco evidentes en la xerocitosis congnita. El diferente contenido acuoso de los hemates existente entre ambas entidades puede ponerse de manifiesto mediante dos pruebas hematolgicas elementales: la CCMH y la resistencia osmtica eritrocitaria. As, mientras que en la hidrocitosis congnita existe una disminucin de la CCMH y de la resistencia osmtica eritrocitaria, en la xerocitosis ambos parmetros estn aumentados. En cualquier caso, no obstante, la confirmacin diagnstica exige la determinacin de la permeabilidad de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio. La esplenectoma parece ser poco eficaz en cualquiera de las dos entidades, aunque su escasa frecuencia impide establecer an conclusiones definitivas.
Enzimopatas
Las ertiroenzimopatas constituyen un grupo de anemias hemolticas cuya caracterstica comn es la alteracin cualitativa o cuantitativa de alguna de las enzimas del metabolismo. Pueden afectar la gluclisis anaerobia, cuyo ejemplo ms caracterstico es el dficit de piruvatocinasa (PK) o el sistema oxidorreductor, como ocurre en el dficit de G-6-PD. Hasta la actualidad, se han descrito deficiencias congnitas de prcticamente todas las enzimas del metabolismo eritrocitario y cuya descripcin detallada corresponde a tratados especializados (tabla 14.21). Aqu se considerarn slo las enzimopatas por dficit de PK y de G-6-PD ya que son las ms frecuentes en la prctica clnica. El dficit de PK constituye el modelo de enzimopata por defecto de la gluclisis anaerobia y su mecanismo fisiopatolgico es la disminucin de la capacidad enrgica del eritrocito (ATP). El dficit de G-6-PD, mucho ms frecuente que el de PK, determina un descenso de la capacidad antioxidante, con lo que aumenta la sensibilidad eritrocitaria al efecto de sustancias presentes en ciertos medicamentos (cido acetilsaliclico) o en las habas (divicina). Junto al dficit de G-6-PD y PK existe otra enzimopata cuya consecuencia es un bloqueo en la degradacin del RNA propia del proceso normal de maduracin eritrocitaria. Esta enzimopata, que pertenece a la va del metabolismo nucletido, se conoce con el nombre de dficit de pirimidina 5nucleotidasa (P5N) y se acompaa de anemia hemoltica crnica e intenso punteado basfilo.
Trastornos congnitos de la permeabilidad inica

En la prctica clnica existen dos formas poco frecuentes y graves de anemia hemoltica crnica debida a un trastorno de la permeabilidad inica de la membrana eritrocitaria: la hidrocitosis congnita y la xerocitosis congnita. Ambas enfermedades, que se transmiten con carcter autosmico dominante, tienen en comn el aumento de la permeabilidad pasiva de la membrana eritrocitaria al sodio y al potasio. Clnicamente se diferencian en que la hidrocitosis congnita suele expresarse bajo dos formas de diferente intensidad (anemia hemoltica bien compensada o hemlisis crnica 1660
TABLA 14.21. Eritroenzimopatas ms frecuentes en la prctica clnica

Grupo y enzima Metabolismo glucoltico Hexocinasa (HK) Glucosa-fosfato-isomerasa (GPI) Fosfofrutocinasa (PFK) Aldolasa Triosa-fosfato-isomerasa (TPI) Fosfogliceratocinasa (PGK) Piruvatocinasa (PK) Metabolismo oxidorreductor Glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa (G-6-PD) Glutatin-sintetasa (GS) -Glutamilcistena-sintetasa (GCS) Glutatin-reductasa (GR) Glutatin-peroxidasa (GP) Metabolismo nucleotdico Adenilatocinasa (AK) Adenosindesaminasa (ADA) (hiperactividad) Pirimidina-5 nucleotidasa (P5N) Nmero de loci genticos conocidos 3 1 3 3 1 1 3 1 3 1 ? Nmero de subunidades activas 4 2 4 4 2 1 4 2-4 Forma predominante en el hemate HK-I Comn a otras clulas Isoenzimas MyL Isoenzima A Comn a otras clulas Comn a otras clulas Isoenzimas L Comn a otras clulas AK-1 Comn a otras clulas Exclusivo Localizacin cromosmica 10 19 1,21 ? 12 X 15 X ? ? 8 3 9 20 ? Intensidad del sndrome hemoltico ++ +/++++ ++ + +++ +/++++ +/++++ +/++++ + + (+) ? + + ++ Otras manifestaciones clnicas No Retraso mental Glucogenosis Miopata Glucogenosis Retraso mental Glucogenosis Neuropata grave Retraso mental y neuropata No No Oxoprolinuria y neuropata Oxoprolinuria y neuropata No No No No No
Dficit de piruvatocinasa
Cuadro clnico. Predomina en la raza blanca y afecta por igual a ambos sexos. Su forma de transmisin hereditaria es autosmica recesiva y la elevada variabilidad de las mutaciones observadas explica que, en ausencia de consanguinidad, los pacientes sean generalmente portadores de dos variantes moleculares diferentes (dobles heterocigotos) y slo rara vez de una misma variante (homocigotos). Los portadores heterocigotos suelen carecer de expresividad clnica o hematolgica de la enfermedad, aunque se han descrito casos con hemlisis neonatal o en el curso del embarazo. La mayora de los casos se diagnostican en la infancia o durante los primeros aos de vida y la intensidad de las manifestaciones clnicas suele ser muy variable (anemia leve o moderada o sndrome hemoltico crnico intenso y de inicio neonatal). Diagnstico. La anemia, generalmente macroctica, se acompaa casi siempre de una intensa reticulocitosis. Al contrario de la esferocitosis hereditaria, las alteraciones morfolgicas eritrocitarias son poco especficas, con excepcin de la presencia de algunos equinocitos (burr cells) cuya observacin puede ser de utilidad para establecer una primera orientacin diagnstica. La vida media eritrocitaria (T50 51Cr) est siempre acortada y con relativa frecuencia su interpretacin se halla dificultada por la presencia de una doble poblacin debida a una destruccin temprana y selectiva de reticulocitos en el bazo. La demostracin del dficit enzimtico exige determinar la actividad PK en el hemolizado, para lo cual debe procurarse eliminar bien los leucocitos, los cuales presentan una actividad PK normal. La reticulocitosis explica el que la actividad PK siempre se halle algo por encima de la que correspondera a los hemates maduros. En el dficit de PK los heterocigotos suelen presentar una actividad disminuida en aproximadamente el 50%, aunque si coexiste una cifra elevada de reticulocitos por esta u otra causa, puede ser superior al 70%,
en cuyo caso la deteccin de la enzimopata resulta mucho ms difcil. En estos casos, es til comparar la actividad PK del paciente con la de un control con valor de reticulocitos similar o con la de otra enzima que tambin aumente con la reticulocitosis, como por ejemplo la hexocinasa (HK). En el dficit homocigoto de PK y en un nmero relativamente elevado de heterocigotos, el cociente PK/HK se halla siempre disminuido. Tambin puede ser til en el diagnstico del dficit de PK el hallazgo de un aumento del 2,3-DPG que, al favorecer la funcin hemoglobnica, contribuye a la mejor tolerancia clnica de esta enzimopata en comparacin con otras de la misma va metablica (p. ej., dficit de hexocinasa). Tratamiento. En casos de hemlisis intensa se recomienda la esplenectoma, pero su eficacia es mucho menor que en la esferocitosis hereditaria, de forma que incluso en los casos de buena respuesta, el aumento de la Hb no suele ser superior al 10 g/L. A veces, no obstante, este pequeo aumento de la concentracin de Hb suele ser suficiente para disminuir o incluso anular el requerimiento transfusional. Al igual que en cualquier hemlisis crnica, en el dficit de PK es muy recomendable la administracin preventiva de cido flico con el objeto de evitar el agotamiento de las reservas por exceso del consumo.
Dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Etiologa y patogenia. Es la enzimopata ms frecuente y predomina en las razas negras, asitica y en los individuos de raza blanca oriundos del rea mediterrnea. Su transmisin hereditaria va ligada al cromosoma X, de forma que mientras los varones son los que padecen la enfermedad (hemocigotos), las mujeres pueden ser portadoras asintomticas del defecto (heterocigotas). La G-6-PD se caracteriza por un elevado polimorfismo gentico, debido a lo cual se han descrito hasta la actualidad ms de 400 variantes moleculares diferentes. A la enzima normal, propia de la raza blanca, se la deno1661
HEMATOLOGA
TABLA 14.22. Principales frmacos que pueden desencadenar la crisis hemoltica en el dficit de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa
Accin intensa Antipirticos Acetanilida* Acetofenetidina* Sulfamidas y sulfonas Sulfapiridina Sulfacetamida Salizilazosulfapirina (salazopirina)** Sulfametoxazol** Accin moderada cido acetilsaliclico Sulfadiazina Sulfaguanidina Sulfamerazina Sulfametoxipiridazina Cloroquina Furazolidona Antazolina cido ascrbico (vitamina C) Cloramfenicol Isoniazida L-DOPA Menadiona cido paraminobenzoico Probenecid Procana Pirimetamina
urea y creatinina. El efecto de las habas se atribuye a la accin de ciertas agliconas (divicina o isouramilo) que se metabolizan en el propio organismo humano y originan sustancias txicas de elevado poder oxidante. La variable expresividad del cuadro clnico, as como del efecto de las habas sobre un mismo individuo (en muchos casos el paciente ha tomado habas con anterioridad sin presentar problemas), puede explicarse tanto por el diferente contenido en agliconas de las habas crudas, como por el efecto que sobre stas puede tener la accin del calor (condimentacin). Diagnstico. En el diagnstico del dficit de G-6-PD tienen gran importancia los antecedentes de ingesta de habas o de frmacos oxidantes. En la regin mediterrnea, el favismo constituye la forma clnica ms frecuente de dficit de G-6PD, por lo que es obligado considerarlo ante un proceso de anemizacin brusca de origen no hemorrgico y acompaado de la emisin de orinas oscuras. En tales casos, la observacin de la extensin sangunea ya permite establecer una primera orientacin diagnstica al mostrar la presencia de anisopoiquilocitosis y abundantes hemates con distribucin anmala de la Hb (excentrocitos). La confirmacin diagnstica exige siempre la determinacin de la actividad de la G-6PD en el hemolizado (de 0 en los varones y de aproximadamente el 50% en las mujeres heterocigotas). Tratamiento. El tratamiento del dficit de G-6-PD es siempre preventivo y consiste en evitar en lo posible el contacto con las sustancias que potencialmente pueden desencadenar la crisis hemoltica. En el caso de hemlisis aguda con insuficiencia renal, junto a una transfusin de hemates puede ser necesaria la prctica de una dilisis.
Antipaldicos Primaquina Pamaquina Nitrofuranos Otros Nitrofurantona Nitrofurazona Azul de metileno cido nalidxico Naftaleno Dimercaprol Acetilfenilhidrazina** Azul de toloudina Fenilbutazona Vitamina K Colchicina Mepacrina Estreptomicina Trimetoprima
* Medicamento alternativo: acetaminofeno (paracetamol). ** Administrados a grandes dosis pueden producir hemlisis en individuos sanos.
mina G-6-PD B+ y se la considera como el patrn de la normalidad. Entre las numerosas variantes moleculares descritas destaca la G-6-PD A+, cuya actividad es tambin normal pero que, a diferencia de la G-6-PD B+, predomina en la raza negra y posee una movilidad electrofortica ms rpida. Entre las variantes deficientes destacan la G-6-PD Mediterrnea (antes conocida como G-6-PD B+) y la G-6-PD A-. La G-6-PD Mediterrnea es habitual en la regin geogrfica del mismo nombre y clnicamente se manifiesta casi siempre por favismo. La variante G-6-PD A- predomina en la raza negra y se diferencia de la G-6-PD A+ en un solo aminocido. Recientemente, el empleo de la biologa molecular ha demostrado la presencia de dos mutaciones en la G-6-PD A- presente no slo en la raza negra, sino tambin en individuos de raza blanca con favismo oriundos del sur de Europa, especialmente de Espaa e Italia. Cuadro clnico. Las variantes G-6-PD Mediterrnea y G-6-PD Ase caracterizan por ser asintomticas hasta que el paciente entra en contacto con ciertos agentes oxidantes, casi siempre frmacos (tabla 14.22). En este caso, puede desencadenarse una crisis hemoltica intensa que en ocasiones requiere la prctica de una transfusin. La hemlisis por dficit de G-6-PD desencadenada por la ingestin de frmacos suele evolucionar en dos fases: la inicial o aguda, que aparece a las 24-48 h (o incluso ms tarde) del contacto, y la segunda o de recuperacin, que se inicia espontneamente a los 2-4 das y se caracteriza por un aumento progresivo de la Hb. La intensidad de la primera fase o la duracin de la segunda difieren segn se trate de una variante G-6-PD Mediterrnea (primera fase muy intensa y segunda fase lenta) o de una variante G-6-PD A- (primera fase menos intensa y segunda fase ms rpida). En los individuos de raza blanca existe una forma clnica de dficit de G-6-PD en la que la hemlisis aguda se desencadena por la ingestin de habas. Debido a ello se denomina favismo y, aunque la intensidad de la anemia en este trastorno es variable, suele ser acusada y se acompaa de fiebre, escalofros y hemoglobulinuria. En ocasiones, la eliminacin masiva de Hb por la orina puede acompaarse de insuficiencia renal aguda con valores muy elevados de 1662
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Hemoglobinopatas*
En sentido amplio, el trmino hemoglobinopata designa la existencia de un trastorno de la molcula de hemoglobina (Hb). Sin embargo, suele reservarse para las anomalas de la Hb producidas por el simple cambio de un aminocido en una de las cadenas de globina; el trmino talasemias se reserva para las hemoglobinopatas debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de una cadena completa de globina.
Hemoglobinopatas estructurales
Reciben este nombre las alteraciones de la molcula de Hb debidas a la sustitucin de un aminocido en una de las cadenas de globina. La base gentica de las hemoglobinopatas es una mutacin en el DNA. Desde la descripcin efectuada por HERRICK de la Hb anmala que descubri en un estudiante de Jamaica, alteracin que se conoce con el
J. Junc Piera
nombre de drepanocitosis, el nmero de hemoglobinopatas no ha hecho ms que aumentar. Inicialmente se identificaron con una letra (Hb S, Hb C, Hb D, etc.) pero el alfabeto se agot enseguida, por lo que cada nueva hemoglobinopata se identific por el nombre de la ciudad en que fue descubierta. En la actualidad se conocen ms de 400 hemoglobinopatas, aunque no todas producen problemas clnicos. Las hemoglobinopatas por afectacin de la cadena beta son algo ms frecuentes que las de la alfa. Dependiendo de la situacin ms o menos perifrica del aminocido sustituido en relacin con la conformacin de la molcula de Hb, sta puede sufrir o no cambios que afecten su movilidad electrofortica, su afinidad por el oxgeno, su estabilidad qumica o la capacidad para mantener el hierro en estado reducido. As, las hemoglobinopatas pueden clasificarse en: 1) Hemoglobinas con alteracin de su movilidad electrofortica (Hb S, Hb C, Hb J, Hb D, Hb E); 2) hemoglobinas con alteracin de la estabilidad (Hb Kln entre otras); 3) hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxgeno (por ejemplo, Hb Chesapeake), y 4) hemoglobinas que no consiguen mantener el hierro en estado reducido, (p. ej., HbMMilwaukee). Las alteraciones clnicas que producen las hemoglobinopatas pueden diferir enormemente. As, las que alteran la movilidad electrofortica de la Hb pueden ser asintomticas o producir graves alteraciones, como es el caso de la hemoglobinopata S homocigota. Cuando el cambio de aminocido afecta la estabilidad de la molcula de Hb aparecen cuadros de anemia hemoltica crnica, exacerbada por la ingestin de algunos medicamentos o infecciones. Una Hb con un aumento de su afinidad por el oxgeno producir cianosis en varios miembros de una misma familia. Las metahemoglobinas hereditarias provocan cianosis familiar.
Hemoglobinopata S (drepanocitosis o anemia de clulas falciformes)

Constituye la hemoglobinopata ms frecuente en el mundo. En su forma heterocigota (rasgo drepanoctico) afecta al 8% de la poblacin negra de los Estados Unidos y al 25% de la poblacin negra africana, aunque tambin puede encontrarse con mucha menor frecuencia en el sur de Espaa, Italia y Grecia, en puntos del Magreb y la pennsula Arbiga y en algunas zonas del subcontinente indio. La base qumica de la drepanocitosis es la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta de globina por valina. Este simple cambio es capaz de inducir una profunda alteracin de la cadena de globina, que polimeriza a baja tensin de oxgeno, formndose largas fibras de Hb que distorsionan totalmente la estructura del hemate, el cual adopta forma de hoz. Estos hemates falciformes aumentan la viscosidad sangunea y bloquean la circulacin capilar en diferentes reas del organismo, produciendo microinfartos. El estado heterocigoto para la drepanocitosis parece conferir cierta proteccin frente a la malaria, motivo por el cual el gen puede haber persistido a lo largo del tiempo. El diagnstico de hemoglobinopata S en estado homocigoto o heterocigoto se basa en la identificacin de la Hb S en la electroforesis o isoelectroenfoque de Hb. Existen, sin embargo, otras tcnicas ms sencillas que permiten sospechar la existencia de una Hb S, como son la induccin de la falciformacin (observacin en fresco de una gota de sangre entre cubre y portaobjetos) o el estudio de la solubilidad de la Hb en un tampn fosfato (la Hb S es insoluble; prueba de Itano). Las manifestaciones clnicas varan segn el paciente sea heterocigoto u homocigoto para la Hb S. Enfermedad homocigota (anemia de clulas falciformes). El curso clnico de la enfermedad se caracteriza por una anemia crnica con episodios intercalados de crisis hemolticas. En ausencia de estas crisis, la sintomatologa anmica es relativamente escasa en relacin con las cifras de Hb, ya que la Hb S tiene menor afinidad por el oxgeno, y la curva de disociacin de la Hb se desplaza hacia la derecha. La gravedad
del cuadro clnico depende en parte de la concentracin de Hb fetal (Hb F), ya que cuanto mayor sea sta menor ser la posibilidad de que el hemate experimente alteraciones irreversibles de su forma y funcin. La mayora de los pacientes sufren trastornos constitucionales (retraso de crecimiento), y las manifestaciones clnicas son consecuencia de las crisis vasoclusivas producidas por la obstruccin del sistema vascular por agregados de hemates. Estas crisis suelen estar desencadenadas por infecciones bacterianas o vricas, deshidratacin, desoxigenacin o fro y se acompaan de dolor abdominal inespecfico o que simula una apendicitis o un clico biliar, dolor articular, pleurtico u seo. Los fenmenos oclusivos de la circulacin cerebral u sea son los ms graves, ya que pueden producir convulsiones, dficit neurolgicos graves e incluso coma; los que ocurren en los huesos favorecen la aparicin de reas de infarto, sobre todo en las vrtebras y necrosis asptica de la cabeza de fmur. Es relativamente frecuente la osteomielitis por Salmonella. Las manifestaciones viscerales pueden afectar prcticamente todos los rganos y sistemas. Son frecuentes la insuficiencia cardaca (aunque el infarto de miocardio no es comn), la formacin de clculos biliares y de infartos hepticos que pueden abscesificarse, los infartos de la mdula y las papilas renales (hematuria, hipostenuria). Tambin pueden producirse infartos de la microcirculacin del ojo. Las alteraciones circulatorias cutneas favorecen la aparicin de lceras crnicas, sobre todo en los tobillos. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de que un paciente con drepanocitosis sufra, adems, un dficit de G-6-PD. Una de las complicaciones ms graves de la drepanocitosis la constituyen las crisis aplsicas, que pueden deberse a una infeccin por parvovirus B19 o a un dficit de folatos. El tratamiento se dirige a la prevencin de las crisis, evitando las infecciones, la deshidratacin, la estasis circulatoria y el fro. Deben administrarse suplementos de cido flico. La oxigenoterapia no mejora el cuadro clnico. En cambio, los frmacos que aumentan la sntesis de Hb F, como la hidroxiurea, parecen tener un papel en el tratamiento de fondo de la drepanocitosis. Rasgo drepanoctico. El rasgo drepanoctico (AS) es una anomala que raras veces produce sintomatologa o alteraciones del hemograma, a menos que las condiciones ambientales sean extremas (hipoxia, deshidratacin). La alteracin clnica ms frecuente es la renal, por lo que muchos portadores de Hb AS tienen hipostenuria o hematuria indolora. Se han descrito algunos casos de pacientes con rasgo drepanoctico que han sufrido un episodio de rabdomilisis tras el ejercicio intenso. En el rasgo drepanoctico la Hb S representa el 45-50% de la cifra total de Hb. Puede ponerse de manifiesto con las pruebas de solubilidad, de induccin de la falciformacin y con la electroforesis de Hb. El rasgo drepanoctico no requiere tratamiento. Doble heterocigoto Hb S Hb C (SC). La hemoglobinopata SC produce un cuadro clnico menos grave que el de la hemoglobinopata SS. El crecimiento y el desarrollo sexual son normales, la anemia es leve y las crisis vasoclusivas escasas. Suele palparse esplenomegalia de pequeo tamao. Sin embargo, la afectacin retiniana es ms grave que en la hemoglobinopata SS. Las lesiones ms caractersticas son la retinopata proliferativa y las hemorragias en el vtreo. Tambin son ms frecuentes los accidentes trombticos. Hb S-betatalasemia. La combinacin Hb S-betatalasemia produce un cuadro clnico de inferior o igual gravedad al de la drepanocitosis. Esta anomala es particularmente frecuente en Sicilia.
Hemoglobinopata C
La Hb C se caracteriza por la sustitucin del cido glutmico de la posicin 6 de la cadena beta por lisina. Es una hemoglobinopata propia del frica occidental, pero puede 1663
HEMATOLOGA
encontrarse con cierta frecuencia en Espaa. El estado homocigoto (CC) se caracteriza por una ligera anemia hemoltica crnica con esplenomegalia. El estado heterocigoto (AC) no produce trastorno alguno. Aunque la Hb C tiende a cristalizar en condiciones de hipoxia, no produce crisis vasoclusivas como las de la Hb S. La morfologa eritrocitaria se caracteriza por la aparicin de dianocitos. La presencia de Hb C interfiere en la determinacin por cromatografa en columna de la Hb A2 (cuyo aumento es caracterstico de la betatalasemia heterocigota).
curva de disociacin de la Hb del oxgeno revelar la anomala. Los portadores de estas hemoglobinopatas no requieren tratamiento, aunque es aconsejable mantener el hematcrito por debajo de 0,55 L/L con flebotomas.
Metahemoglobinas hereditarias
El hierro de la molcula de Hb se encuentra en estado ferroso (Fe2+) y, en condiciones normales, menos del 1% se halla oxidado (Fe3+). Este hierro frrico es reducido de nuevo a ferroso mediante el sistema diaforasa-citocromo b5. Algunas mutaciones genticas son capaces de inducir cambios en la molcula de Hb que impiden la reduccin del Fe3+ a Fe2+. Hasta el momento se han descrito cinco molculas de estas Hb, denominadas hemoglobinas M. La nica alteracin clnica que producen es cianosis en varios miembros de la misma familia. No requiere tratamiento.
Hemoglobinopata J
Se caracteriza por la sustitucin de la glicina en posicin 16 de la cadena beta por cido asprtico. Es una Hb de migracin rpida. No produce ningn trastorno en estado heterocigoto. Endmica en Europa, la Hb J es relativamente frecuente en Cerdea y puede encontrarse en Espaa.
Otras hemoglobinopatas
La Hb D no produce trastorno alguno en estado heterocigoto. El estado homocigoto, muy infrecuente, produce una discreta anemia hemoltica. La movilidad electrofortica de la Hb D es la misma que la de la Hb S. La Hb E es muy frecuente en el sudeste asitico. El estado homocigoto no produce alteraciones clnicas, pero el hemograma es semejante al de las talasemias. El estado heterocigoto provoca slo microcitosis discreta.
Talasemias
La Hb humana es una mezcla de tres subtipos: Hb A, que representa ms del 90% de toda la Hb, Hb A2, hasta el 3,5%, y Hb F, hasta el 1% en la edad adulta. La composicin proteica de estos tres tipos de Hb vara. As, la Hb A tiene dos cadenas alfa y dos beta (22), la Hb A2 posee dos cadenas alfa y dos delta (22), y la Hb F, dos cadenas alfa y dos gamma (22). Se denomina talasemias a las alteraciones de la molcula de Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de las cadenas de globina. Las talasemias (palabra que deriva del griego thalassa, mar) son frecuentes en el rea mediterrnea, en la poblacin africana, el subcontinente indio y el sudeste asitico, distribucin geogrfica que se sobrepone algo a la de la drepanocitosis y del dficit de G-6-PD, por lo que es lgico pensar que estas alteraciones aparecieran como una forma de proteccin ante la malaria. Cada tipo de talasemia recibe el nombre de la cadena que deja de sintetizarse: falta de sntesis de cadenas alfa o alfatalasemia, de cadenas beta o betatalasemia o falta de sntesis de ms de una cadena, como la deltabetatalasemia. Su diagnstico analtico puede ser ya evidente con el examen de un simple hemograma o bien requerir las tcnicas de biologa molecular. Los cuadros clnicos que producen las talasemias pueden oscilar entre la falta de signos y sntomas y la muerte intrauterina por hidropesa fetal.
Hemoglobinas inestables
Cuando ocurre un cambio de aminocidos cerca de la cavidad del hem o en la zona de unin globina-hem, pueden producirse alteraciones que conducen a la desnaturalizacin y precipitacin de las cadenas de globina. Los hemates se destruyen bsicamente en el bazo. El cuadro clnico es el de una anemia hemoltica crnica congnita. La tincin con colorantes supravitales da a los hemates un aspecto caracterstico, por lo que estas anemias se denominaban antiguamente anemias hemolticas con cuerpos de Heinz positivos. Se conocen actualmente ms de 100 Hb inestables. El cuadro clnico puede ser muy variable, desde anemias hemolticas neonatales hasta la ausencia de manifestaciones hematolgicas, pasando por cuadros de anemia hemoltica crnica candidatos a la esplenectoma. El principal desencadenante de las crisis hemolticas sobreaadidas a la hemlisis crnica son los episodios febriles y, con menor frecuencia, la ingesta de medicamentos (principalmente sulfamidas). El diagnstico de hemoglobinopata debe sospecharse ante una hemlisis crnica de carcter familiar, desencadenada o agravada por las infecciones, estados febriles o medicamentos (cuadro similar al de algunos dficit enzimticos). La electroforesis de Hb puede poner de manifiesto una banda de movilidad anmala; la tincin supravital demostrar la presencia de cuerpos de Heinz; la inestabilidad de la molcula de Hb puede evidenciarse con la precipitacin por calor o con isopropanolol. El tratamiento depende de la gravedad del cuadro clnico. A veces es necesaria la esplenectoma, pero la mayora de los pacientes tienen una anemia leve que requiere slo suplementos de cido flico. Deben evitarse los medicamentos con capacidad oxidante.
Alfatalasemias
Concepto. Las alfatalasemias son las alteraciones de la Hb debidas a la falta de sntesis, total o parcial, de cadenas alfa. Cada cromosoma 16 tiene dos pares de genes que rigen la sntesis de cadenas alfa, por lo que la dotacin gentica normal es /. El principal mecanismo por el que se producen las alfatalasemias es la delecin o prdida total de un gen. Las formas no delecionales son menos frecuentes y obedecen a mutaciones, alteraciones en la transcripcin del RNA o produccin de RNA anmalo. El fenotipo eritrocitario y la clnica dependern de la gravedad de la alteracin gentica: la delecin de un solo gen alfa (genotipo -/) no se acompaa de alteraciones clnicas, mientras que la delecin de los cuatro genes alfa (genotipo / provoca la muerte in utero. La delecin ms frecuente en Espaa es la que afecta 3,7 kb de DNA, aunque tambin se pueden encontrar deleciones que afectan segmentos mucho ms extensos de DNA (como las conocidas como SPAN oMED). Nomenclatura. La nomenclatura de las alfatalasemias es algo confusa, debido a que se describi antes la alteracin que en la actualidad se designa rasgo alfa talasmico (que se denomin -tal-1) que la del portador silente (que se denomin -tal-2). Parece ms lgica la terminologa propuesta por LEHMANN Y CARRELL, quienes anteponen al trmino alfa talasemia un nmero del 1 al 4 dependiendo de si la delecin afecta 1, 2, 3, o los 4 genes alfa. Para evitar estos equvocos de nomenclatura, se utilizar en cada caso la descripcin del genotipo.
Hemoglobinopatas con aumento de la afinidad por el oxgeno

Algunas mutaciones en la molcula de Hb pueden originar cambios que se traducen en una mayor afinidad por el oxgeno, que no se liberar de forma ptima en condiciones de hipoxia tisular. Como consecuencia, se produce un aumento de la sntesis de eritropoyetina y eritrocitosis secundaria. Rara vez el aumento de nmero de hemates ocasiona trastornos y la nica manifestacin analtica de estas hemoglobinopatas es un aumento del hematcrito, que puede observarse en varios miembros de la misma familia. En algunos casos la carga elctrica de la molcula de Hb se altera y aparece una banda anmala en electroforesis. El estudio de la 1664
Fisiopatologa y cuadro clnico. El exceso de cadenas beta produce, en el adulto, una molcula de Hb formada por tetrmeros de dichas cadenas, la Hb H (4), que es inestable e induce lisis de los hemates. En el feto, que no sintetiza an cadenas , se producen tetrmeros de cadenas gamma (Hb Bart, 4), que tiene elevada afinidad por el oxgeno. Si la delecin ha afectado un solo gen (alfatalasemia silente, 1--talasemia, genotipo -/) no se produce alteracin clnica alguna. La nica manifestacin del trastorno gentico ser un hemograma con una cifra de hemates en la zona alta de la normalidad y un VCM normal o algo disminuido. La amplitud de distribucin eritrocitaria (ADE) es normal. El rasgo talasmico, o 2--talasemia, puede tener dos genotipos distintos (cis, o - -/ o trans, -/-), dependiendo de los genotipos de los progenitores. Las manifestaciones clnicas son mnimas o nulas y en el hemograma aparece una anemia moderada con microcitosis y poliglobulia. La hiperferritinemia es infrecuente, por lo que la concentracin elevada de ferritina debe hacer sospechar la presencia concomitante de una hepatopata o de hemocromatosis. La prevalencia de estas dos formas de alfatalasemia en Espaa se cifra en 0,02-0,5%. El diagnstico diferencial debe hacerse con la anemia ferropnica (en la que rara vez la cifra de hemates es tan alta; la ADE suele ser superior a la normalidad) y con otros tipos de talasemia heterocigota (bsicamente betatalasemia, en la que aumenta la Hb A2, y la deltabetatalasemia, en la que aumenta la Hb F). La delecin de tres genes alfa (3--talasemia, genotipo - -/-) produce la enfermedad por Hb H. Es frecuente en China e Indonesia y se han descrito tambin algunos casos en Italia y Sudamrica y en Espaa. Cursan con un cuadro clnico de anemia hemoltica de intensidad moderada exacerbada por infecciones o por la ingesta de algunos medicamentos oxidantes, y moderada esplenomegalia. La deleccin de los cuatro genes alfa (4- -talasemia, hidropesa fetal por alfatalasemia) es incompatible con la vida. Produce en el feto un grave cuadro de hidropesa secundaria a la intensa anemia, con gran hepatosplenomegalia, que causa la muerte fetal al final del embarazo o pocas horas despus del parto. No se ha descrito en Espaa ni en Sudamrica. Diagnstico. Ya se han indicado las caractersticas de los hemogramas de los portadores silentes y del rasgo alfatalasmico. El diagnstico debe sospecharse ante un hemograma con microcitosis y cifra elevada de hemates, que no se debe a ferropenia ni a otro tipo de talasemia heterocigota, y que puede encontrarse en varios miembros de la familia. La electroforesis de Hb es normal. La tincin supravital de los hemates con azul de cresil brillante puede poner de manifiesto algunos hemates con inclusiones hemoglobnicas de Hb H. El estudio de la sntesis de cadenas de globina pondr de manifiesto el desequilibrio alfa/beta, con ndices inferiores a 1. Sin embargo, la confirmacin diagnstica slo puede efectuarse mediante el estudio del DNA, que revelar la delecin gentica en muchos casos. A pesar de que tanto el portador silente como el rasgo talasmico son asintomticos y no tienen trascendencia clnica, su diagnstico es importante por dos motivos: para caracterizar microcitosis de etiologa oscura (que normalmente se confunden y tratan como ferropenias) y para poder proporcionar un consejo gentico. La enfermedad por Hb H s da manifestaciones electroforticas (banda electrofortica rpida de Hb H) y la tincin con azul de cresil brillante pone de manifiesto las inclusiones caractersticas de esta Hb en casi todos los hemates. Una variante talasmica relativamente frecuente en el sudeste asitico es la hemoglobina Constant Spring, que resulta de una elongacin de la cadena alfa. El cuadro clnico que produce depende de la integridad de los otros genes alfa.
en la alfatalasemia, la mayora de los casos de betatalasemia se deben a mutaciones genticas que afectan posteriormente al funcionalismo del RNA, formndose molculas de RNA no funcionante, que se procesa de forma anmala o que se transcribe mal, aunque en algunos casos la alteracin es una delecin del gen. Se han descrito unas 100 mutaciones que tienen cierta tendencia al agrupamiento geogrfico. As, en el Mediterrneo la alteracin ms frecuente es la que afecta al codn 39. La gran diversidad gentica de las betatalasemias explica en parte su diversidad clnica y su expresin analtica. Algunas mutaciones tienen como consecuencia la ausencia total de sntesis de cadenas beta (o), mientras que otras se traducen por una reduccin de dicha sntesis (+). Desde el punto de vista de la fisiopatologa, las betatalasemias difieren tambin de las alfatalasemias. El exceso de cadenas alfa, insolubles, precipita en el interior de los eritroblastos y se conjuga con diversas protenas del citosol y de la membrana, lesionndolas. Por otra parte, la liberacin del hierro intracelular origina la formacin de radicales libres que daan las protenas y los lpidos de la membrana. La vitamina D de la membrana disminuye, lo cual contribuye a una mayor desestructuracin de protenas y lpidos. La presencia de cadenas gamma tampona hasta cierto punto el exceso de cadenas alfa, ya que permitir la formacin de Hb F. Como consecuencia de estos procesos, se produce la muerte intramedular de un gran nmero de precursores de la serie roja (eritropoyesis ineficaz) y la hemlisis perifrica de los hemates. Adems, la hemoglobinizacin es defectuosa. Estos tres factores contribuyen a la aparicin de la anemia caracterstica de esta enfermedad. La importante eritropoyesis ineficaz y la hipoxia causan una gran expansin de la mdula sea, que se traduce en un aumento del dploe, que confiere al crneo el aspecto tpico en cepillo, y en la aparicin de focos de eritropoyesis extramedular (hepatosplnica o paravertebral). Estas alteraciones, caractersticas de la betatalasemia homocigota, se encuentran de forma mucho ms atenuada en la betatalasemia heterocigota. A continuacin se describirn las formas menor, mayor e intermedia de la enfermedad. Betatalasemia menor (rasgo talasmico) Concepto y diagnstico. La betatalasemia es un alteracin muy frecuente en Espaa, como en todos los pases ribereos del Mediterrneo. Es el resultado del estado heterocigoto para una mutacin del gen beta. El hemograma se caracteriza por una cifra de hemates elevada, microcitosis, una concentracin de Hb normal o algo disminuida, (ADE) normal o algo elevada, hemoglobina corpuscular media (HCM) baja y aumento de la Hb A2 (normal 3,5%). La Hb F puede tambin aumentar, hasta un 5%. La presencia de anemia ligera, con Hb rara vez inferior a los 100 g/L, el aumento de la cifra de hemates con VCM muy bajo, que puede llegar a ser inferior a los 60 fL, y la extensin de sangre perifrica con dianocitos y punteado basfilo, deben sugerir el diagnstico. Dependiendo del tipo de mutacin gentica, la cifra de reticulocitos puede ser ms o menos elevada, indicando cierto grado de hemlisis, en cuyo caso se producir tambin un descenso de la haptoglobina. Algunos simples clculos matemticos, realizados a partir de las cifras del hemograma, pueden predecir con gran precisin si una anemia microctica es de origen ferropnico o talasmico. Uno de los ms utilizados es el ndice de ENGLAND-FRASER. La ferritina y la saturacin de transferrina estn, por lo general, elevadas y la protoporfirina eritrocitaria libre suele ser normal. Sin embargo, valores de ferritina muy elevados deben hacer sospechar una hepatopata o una hemocromatosis heterocigota concomitantes. Por otra parte, la ferropenia puede enmascarar el diagnstico de betatalasemia. En estos casos, la correccin de la ferropenia permitir revelar la verdadera naturaleza de la microcitosis. Cuadro clnico. La betatalasemia heterocigota es asintomtica, aunque en la infancia, durante el embarazo o en el cur1665
Betatalasemias
Las betatalasemias son el resultado de la falta de sntesis de las cadenas beta de globina. Los genes beta se encuentran en el cromosoma 11, junto con los genes delta y gamma (complejo gentico no-alfa). Al contrario de lo que sucede
HEMATOLOGA
so de infecciones o estados inflamatorios, el descenso de la Hb puede ser ms acusado. En nios heterocigotos para la betatalasemia se han descrito hipofolatemias. Parece evidente que la betatalasemia heterocigota puede proteger de la enfermedad trombtica y la cardiopata isqumica. Dada la prevalencia de la alteracin heterocigota en Espaa, lo ms importante ante un paciente afecto de betatalasemia heterocigota es el estudio familiar y el consejo gentico para evitar la betatalasemia mayor: la probabilidad de engendrar un hijo homocigoto es del 25% si ambos progenitores son heterocigotos. Betatalasemia mayor (anemia de Cooley) Concepto. La betatalasemia homocigota es probablemente la forma ms grave de anemia hemoltica congnita. Dependiendo de las mutaciones genticas (o o +) se producir una cantidad nula o muy escasa de cadenas beta, y un mayor o menor nmero de cadenas alfa libres, que precipitarn en el interior de los eritroblastos, desencadenando la cadena de sucesos descritos anteriormente. La presencia de cadenas gamma ayuda a neutralizar, en parte, el exceso de cadenas alfa. Cuadro clnico. Los nios afectos de betatalasemia mayor desarrollan la enfermedad a partir de los 4-5 meses de vida, cuando se produce el cambio normal de la sntesis de cadenas gamma por beta. Aparece entonces anemia intensa, con concentraciones de hemoglobina inferiores a los 80 g/L, microctica y con eritroblastos en sangre perifrica. El estudio electrofortico pone de manifiesto que la mayor parte de la Hb es Hb F, con una pequea cantidad de Hb A2 y un porcentaje variable de Hb A, dependiendo de si las mutaciones son del tipo o o +. El estudio de la sntesis de cadenas de globina demostrar un marcado desequilibrio alfa/beta y las tcnicas de anlisis del DNA permitirn poner de manifiesto la alteracin gentica de cada alelo. El nio afecto de betatalasemia mayor no se desarrolla adecuadamente, y de manera paulatina aparecen las complicaciones derivadas de la eritropoyesis ineficaz y la hemlisis: aumento del dploe y de la esponjosa, que confieren una facies mongoloide caracterstica y la imagen radiolgica de crneo en cepillo, eritropoyesis extramedular, con hepatosplenomegalia que aumentar an ms el componente hemoltico de la enfermedad, y sobrecarga frrica, consecuencia en parte de la eritropoyesis ineficaz y en parte de las repetidas transfusiones necesarias para mantener unos hematcritos adecuados. La acumulacin de hierro acaba afectando el organismo de forma generalizada, depositndose primero en el SMF y, posteriormente, en los parnquimas heptico, pancretico, cardaco y de diferentes rganos endocrinos. Las infecciones bacterianas son tambin frecuentes, sobre todo durante la infancia. La muerte suele sobrevenir antes de los 30 aos, fundamentalmente por insuficiencia cardaca o arritmias. Tratamiento. El tratamiento bsico del paciente afecto de betatalasemia mayor consiste en la transfusin peridica de sangre para mantener las cifras de Hb por encima de 120 g/L. La contrapartida es la aparicin de hemosiderosis, que se intenta combatir con la administracin subcutnea y prolongada de deferoxamina. Aunque de momento no existe un seguimiento suficientemente prolongado, algunos estudios preliminares indican que un rgimen transfusional correcto complementado con el tratamiento quelante continuado puede permitir una prolongacin significativa de la vida de estos pacientes. No se dispone por ahora de una alternativa a la deferoxamina. En algunos pacientes puede aconsejarse la esplenectoma para reducir el hiperesplenismo y el aumento del volumen plasmtico. Dado el componente de hemlisis crnica de esta anemia, deben administrarse suplementos de cido flico. Quiz la ingeniera gentica pueda en un futuro llegar a implantar genes normales en los precursores eritroblsticos, pero, por el momento, el nico tratamiento que 1666
puede resultar curativo es el trasplante de mdula sea, que tiene una tasa de xitos del 80%. Los pacientes con menos alteraciones secundarias a la hemosiderosis son los que mejor toleran el procedimiento. Betatalasemia intermedia. El trmino betatalasemia intermedia se utiliza para describir un sndrome talasmico de moderada intensidad, que condiciona la aparicin de anemia, con Hb entre los 70 y los 100 g/L, y de alteraciones seas y visceromegalias caractersticas de la talasemia mayor, pero de menor intensidad. Algunos autores restringen el trmino talasemia intermedia a los pacientes con anemia pero con una calidad de vida aceptable sin transfusiones. Desde el punto de vista gentico la talasemia intermedia puede deberse a la herencia homocigota de formas relativamente benignas de + talasemia, a la herencia heterocigota de alguna mutacin o particularmente grave, a la coincidencia de una betatalasemia mayor con una alfatalasemia, con lo cual se corrige el desequilibrio entre cadenas alfa y cadenas beta, al estado homocigoto para la deltabetatalasemia o a una alteracin betahomocigota pero contrarrestada por una sntesis relativamente alta de Hb F. Deltabetatalasemia. Este tipo de talasemia se caracteriza por un defecto en la sntesis tanto de cadenas beta como delta. Genticamente se deben a amplias deleciones del cromosoma 11. En los homocigotos, la nica Hb que se formar es la Hb F, mientras que en heterocigotos el estudio electrofortico pondr de manifiesto un aumento de la Hb F (hasta un 16-18%), pero las dems fracciones hemoglobnicas sern normales. Las manifestaciones clnicas del homocigoto suelen ser las de una talasemia intermedia, mientras que el estado heterocigoto no produce ninguna alteracin clnica. La deltabetatalasemia heterocigota es relativamente frecuente en la zona mediterrnea de Espaa, aunque menos que la betatalasemia. El hemograma de una deltabetatalasemia heterocigota es superponible al de una betatalasemia heterocigota (aumento de los hemates, Hb normal o algo disminuida, microcitosis), pero la ADE es mucho ms alta que la de la betatalasemia.
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Anemias hemolticas adquiridas*

En las anemias hemolticas adquiridas los hemates se destruyen prematuramente debido a factores que alteran el medio en el que se hallan inmersos. En la tabla 14.23 se resume la clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas.
TABLA 14.23. Clasificacin de las anemias hemolticas adquiridas

Hiperesplenismo Inmunes Aloinmunes Autoinmunes Medicamentosas Anomalas de la membrana Hemoglobinuria paroxstica nocturna Hepatopatas Sndrome de Zieve Causas mecnicas Microangioptica Por ejercicio Origen cardaco Agentes txicos Infecciones Agentes fsicos y qumicos Venenos
Hiperesplenismo
La estructura vascular del bazo acta como filtro que retiene los hemates alterados o viejos. Cuando el bazo aumenta de tamao atrapa y destruye, adems, los hemates normales. Ello ocurre en diversos procesos, como las hepatopatas crnicas, los sndromes mieloproliferativos, los linfomas y algunas enfermedades por almacenamiento. La hemlisis desaparece al tratar el proceso de base. La esplenectoma puede estar indicada en algn caso, si bien hay que valorar el dao que puede causar la ausencia del bazo, sobre todo en pacientes jvenes.
TABLA 14.24. Clasificacin de las anemias hemolticas inmunes

Anemia hemoltica inmune inducida por aloanticuerpos Reaccin hemoltica postransfusional Enfermedad hemoltica del recin nacido Anemia hemoltica autoinmune Por anticuerpos calientes Idioptica Secundaria Leucemia linftica crnica Linfomas Lupus eritematoso diseminado Por anticuerpos fros Idioptica Secundaria Infeccin por Mycoplasma Mononucleosis infecciosa Infecciones vricas Procesos linfoproliferativos Hemoglobinuria paroxstica a frigore Idioptica Secundaria Sfilis Infecciones vricas Anemia hemoltica inmune inducida por frmacos
Anemias hemolticas inmunes

Se denomina anemias hemolticas inmunes a los estados de hemlisis aumentada que se acompaan de la presencia en la superficie eritrocitaria de inmunoglobulinas dirigidas contra los determinantes antignicos de los hemates. Como se seala en la tabla 14.24, pueden ser de tres tipos: producidas por un aloanticuerpo, por un autoanticuerpo o por frmacos.
Anemias hemolticas por aloanticuerpos

Reacciones hemolticas postransfusionales
Las reacciones hemolticas postransfusionales se producen cuando se transfunden hemates que contienen antgenos para los cuales el receptor tiene anticuerpos. stos pueden ser naturales (sistema ABO) o inmunes (sistema Rh y Kell, entre otros). El cuadro clnico es muy variable y depende del grado de respuesta del receptor, la capacidad antignica del antgeno, la avidez del anticuerpo y la temperatura ptima de accin de ste. Puede manifestarse por una simple reaccin de escalofros e hipertermia, hasta un cuadro clnico grave con dolor lumbar, hipotensin, shock e insuficiencia renal. El diagnstico se efecta al comprobar un aumento de la LDH srica, un descenso de la haptoglobina, hemoglobinemia y hemoglobinuria. Estas reacciones pueden ser fcilmente evitadas administrando hemates compatibles y no cometiendo errores de identificacin, tanto de muestras como de pacientes.
dores del antgeno correspondiente, produciendo su hemlisis. Cuadro clnico. La intensa anemia que ocurre en el feto provoca insuficiencia cardaca con anasarca e hipoproteinemia (hidropesia fetal) y, en algunos casos, muerte fetal intrauterina. La bilirrubina que procede de la destruccin de la hemoglobina se libera al lquido amnitico, pudiendo ser eliminada por el hgado de la madre. Si la afeccin no es tan grave y el feto llega a nacer, la bilirrubina ya no puede ser metabolizada por la madre, por lo que la intensa anemia se acompaa de ictericia (eritroblastosis fetal). Cuando la bilirrubina indirecta sobrepasa ciertos valores se fija a los ncleos cerebrales y causa un proceso neurolgico grave denominado kernicterus. Diagnstico. El diagnstico se puede efectuar antes del nacimiento mediante la deteccin de anticuerpos en el suero de la gestante. En el momento de nacer, la prueba de la antiglobulina directa (prueba de Coombs directa) sobre los hemates del recin nacido e indirecta (prueba de Coombs indirecta) en el suero de la madre permite establecer el diagnstico diferencial con otras ictericias neonatales. En el caso de la EHRN por mecanismo inmune ambas pruebas son positivas. Prevencin y tratamiento. Es posible prevenir la EHRN producida por el antgeno Rh(D), en primer lugar, evitando 1667
Enfermedad hemoltica del recin nacido

La enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN) se produce cuando existe una incompatibilidad entre los antgenos eritrocitarios de la madre y los del feto. Aunque el ejemplo clsico es la isoinmunizacin por el antgeno D del sistema Rh (por ser el ms inmunognico), cualquier antgeno de grupo sanguneo ausente en la madre y presente en el feto puede inducir la formacin de aloanticuerpos que causen la hemlisis neonatal. Etiologa. La mujer puede entrar en contacto por primera vez con el antgeno por una transfusin o por un embarazo. Cuando se produce el segundo contacto con el antgeno, habitualmente en el segundo embarazo, los anticuerpos de clase IgG (especialmente IgG3 o IgG1) desarrollados en la madre atraviesan la placenta y se fijan a los hemates del feto porta*C. Martn Vega
HEMATOLOGA
en los diagnsticos han motivado que el nmero de AHAI idiopticas sea cada vez menor.
Hemate sensibilizado
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos calientes

Etiologa. Se caracteriza porque los autoanticuerpos actan a la temperatura del organismo (37 C), son de clase IgG y la hemlisis es predominantemente extravascular (fig. 14.28). Es el tipo de AHAI ms frecuente. Puede ser idioptica o secundaria. La frecuencia de una y otra vara mucho segn las series publicadas. Las enfermedades asociadas con mayor frecuencia son el lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades autoinmunes, la leucemia linftica crnica, linfomas y, excepcionalmente, el quiste de ovario entre otras menos comunes. Se presentan a cualquier edad (aunque son ms frecuentes en los adultos) y predominan en el sexo femenino, sin que exista relacin con el nmero de embarazos o de hijos. Cuadro clnico. Es muy variado. El paciente se halla asintomtico en algunas ocasiones. En otras, el comienzo puede ser insidioso, dado que la anemia se instaura lentamente. A veces se observa un ligero tinte ictrico. En los casos ms graves la hemlisis es intensa, la anemia se instaura con rapidez y el enfermo presenta palidez de piel y mucosas, disnea, ansiedad e ictericia. Puede palparse esplenomegalia. Diagnstico. Se comprueban los signos generales de toda hemlisis. El examen morfolgico de los hemates revela anisocitosis, poiquilocitosis, policromasia y esferocitos. La haptoglobina est muy disminuida o es indetectable y en los hemates del paciente se detecta una prueba de Coombs directa positiva con el suero antiglobulina humana poliespecfico. Si se emplean sueros antiglobulina humana monoespecficos, los resultados son casi siempre positivos con el suero anti-IgG y, a veces, con el antisuero frente a la fraccin C3 del complemento. Utilizando tcnicas especiales (calor, disolventes orgnicos) es posible la separacin (elucin) del anticuerpo de los determinantes antignicos del hemate. En el suero del paciente se detecta tambin mediante la prueba de la antiglobulina indirecta un anticuerpo que, por regla general, reacciona con todos los hemates del panel eritrocitario. Es importante realizar la elucin del anticuerpo y determinar su especificidad tanto en el eluido como en el suero, ya que ello permite la diferenciacin entre un aloanticuerpo y un autoanticuerpo. Cuando la prueba de la antiglobulina directa e indirecta y el estudio del eluido y del suero dan resultados negativos se pueden utilizar tcnicas ms sensibles, como la de la antiglobulina ligada a una enzima o a una sustancia radiactiva, que detectan cantidades muy pequeas de inmunoglobulinas fijadas al hemate. Tambin es til conocer si la inmunoglobulina es de clase IgA o IgM, aun cuando estos tipos de AHAI son muy poco frecuentes. Algunos casos de AHAI se acompaan de trombocitopenia, que puede ser de origen inmune, en cuyo caso constituye el sndrome de Evans. Pronstico y tratamiento. El pronstico de las AHAI por anticuerpos calientes secundarias se relaciona con la respuesta al tratamiento de la enfermedad de base. En las formas idiopticas el pronstico es muy variado. Aunque los pacientes tengan una buena respuesta al tratamiento se deben controlar de forma peridica, ya que es una enfermedad que evoluciona en brotes. El tratamiento habitual en los pacientes con signos clnicos de hemlisis consiste en prednisona por va oral, en dosis de 1-2 mg/kg/da. Suelen observarse mejoras notables en la primera semana. La falta de respuesta a la tercera semana sugiere que el tratamiento es ineficaz. Cuando se alcanzan cifras normales de hemoglobina se desciende paulatinamente la prednisona hasta hallar la dosis de mantenimiento, efectuando controles peridicos de hematcrito y reticulocitos. La prueba de la antiglobulina directa e indirecta se efecta como control a los 15 das del primer
Sistema mononuclear fagoctico Macrfago
Citotoxicidad Fagocitosis
Fragmentacin Esferocito
Fig. 14.28. Hemlisis extravascular. Los hemates sensibilizados con anticuerpos (IgG1, IgG3) y/o complemento (C3b) interaccionan con los macrfagos del sistema mononuclear fagoctico. Como resultado de esta interaccin, los hemates pueden ser objeto de fagocitosis completa, fragmentacin (fagocitosis parcial y liberacin de esferocitos a la circulacin) o ser lisados por citotoxicidad dependiente de los anticuerpos.
administrar sangre Rh(D)-positiva a las nias y mujeres en edad frtil Rh(D)-negativas. En segundo lugar, debe prevenirse la aloinmunizacin fetomaterna despus del parto de un feto Rh(D)-positivo mediante la administracin a la madre de inmunoglobulina especfica anti-D (250-300 g por va intramuscular), ya sea despus del parto o bien mediante una dosis antes del parto y otra posparto. Si ya se ha producido la isoinmunizacin, son fundamentales el diagnstico temprano y la vigilancia del recin nacido para evitar la anemia y la hiperbilirrubinemia excesivas, mediante fototerapia y exanguinotransfusin. Experiencias recientes demuestran que el tratamiento con inmunoglobulinas inespecficas a dosis altas puede disminuir la respuesta inmune en la madre.
Anemias hemolticas autoinmunes

En la anemia hemoltica autoinmune (AHAI) la hemlisis aumentada se produce por la presencia en la superficie eritrocitaria de anticuerpos dirigidos contra los constituyentes antignicos de los hemates. Se conoce poco sobre los mecanismos de produccin de estos autoanticuerpos. Probablemente, en el organismo siempre hay clonas de linfocitos B capaces de producir autoanticuerpos, pero su actividad est frenada por la accin reguladora de los linfocitos T. Cuando se pierde este mecanismo autorregulador se producen autoanticuerpos en cantidades suficientes para desencadenar la destruccin de los hemates. Algunas enfermedades (infecciones vricas, neoplasias, enfermedades sistmicas) estimulan la produccin de autoanticuerpos antieritrocitarios y originan las AHAI secundarias. En otros casos no se halla una enfermedad subyacente y se denominan AHAI idiopticas. El mayor conocimiento de estas anemias y la mayor precisin 1668
examen, repitindose despus de manera peridica. Si se considera que ha habido una mala respuesta a los glucocorticoides o la dosis de mantenimiento de prednisona es superior a 15-20 mg/da deben plantearse otros tratamientos. La esplenectoma est indicada si los estudios con 51Cr demuestran que hay un ndice elevado de captacin esplnica. Se ha de tener en cuenta que en los pacientes en los que la sensibilizacin eritrocitaria es ms importante por el componente C3b del complemento que por la misma IgG, el secuestro es ms intenso en el hgado que en el bazo. Tambin se pueden emplear frmacos inmunodepresores, como la azatioprina (2,5 mg/kg/da) o la ciclofosfamida (50-150 mg/da). Los resultados son muy variables. Incluso se han intentado otras teraputicas, como plasmafresis, administracin de plaquetas cargadas con vinblastina o inmunoadsorcin de la IgG del plasma, pero los resultados son mucho ms dudosos. En lo posible se deben evitar las transfusiones, aunque una incompatibilidad serolgica no puede retrasar una transfusin si est clnicamente bien indicada. El mayor peligro de las transfusiones consiste en que el paciente est sensibilizado a otros aloanticuerpos. Algunos autores tambin recomiendan efectuar transfusiones fraccionadas a los pacientes para evitar la sobrecarga de volumen.
Activacin del complemento Complejos antgeno-anticuerpo (Ag-Ac) + C2 C1 qrs C2b Activacin de componentes C2a Ag-acC1 qrs C4b2a iniciales + Hemate C4b (C3-convertasa) C4a C4 C3b H2O C5 C5a C5b Hb H2O Canales C5b6789 (Unidad de ataque a la membrana) H2O Lisis de los hemates Hb H2O C5b67 C8 + C9 C6 + C7 Activacin de componentes terminales C3a C3
Anemia hemoltica autoinmune por anticuerpos fros

Los anticuerpos fros o crioaglutininas son los que reaccionan mejor con su antgeno correspondiente a bajas temperaturas. Se hallan normalmente en el suero pero carecen de significacin clnica. Cuando su amplitud trmica aumenta pueden causar hemlisis. Este incremento se acompaa de un ttulo muy elevado del anticuerpo en el suero. Suelen ser de clase IgM, aunque se han descrito algunos de clase IgA y, muy rara vez, IgG. La especificidad del autoanticuerpo suele ir dirigida contra los antgenos del sistema Ii. Etiologa. No se conoce bien el origen de los autoanticuerpos fros. Su aumento en el ttulo y en la amplitud trmica puede estar relacionado con una respuesta inmunolgica policlonal a los virus. Su actividad depende de su capacidad para fijar la fraccin C3 del complemento sobre la superficie eritrocitaria, lo que originar una hemlisis intravascular (fig. 14.29). La accin de un inactivador del C3 limita la hemlisis intravascular, pero los hemates que llevan en su membrana fragmentos del complemento se eliminan de la circulacin, principalmente por los macrfagos del hgado. La AHAI por anticuerpos fros se asocia a menudo a infecciones por Mycoplasma pneumoniae, a la mononucleosis infecciosa y a otras infecciones vricas. Algunas veces se asocia a una leucemia linftica crnica u otras neoplasias linfoides. Las formas idiopticas ocurren con mayor frecuencia en personas de edad avanzada sin que exista predominio de sexo. Cuadro clnico. Con frecuencia las nicas manifestaciones son las de una anemia crnica. As ocurre en los casos idiopticos o asociados a procesos linfoproliferativos. Pueden presentarse signos de acrocianosis dolorosa en las orejas, la punta de la nariz y los dedos, que deben diferenciarse de las crisis de Raynaud. No suele haber gangrena. Los casos secundarios a infecciones, sobre todo vricas, pueden cursar en forma de hemlisis aguda, que sobreviene a los 5-10 das de finalizar la infeccin y suele curar espontneamente. Datos de laboratorio. Se comprueban los datos propios de toda anemia hemoltica (reticulocitosis, hiperbilirrubinemia, entre otros). En la extensin de sangre perifrica suelen observarse esferocitos. La prueba de la antiglobulina directa puede ser positiva con el suero antiglobulina poliespecfico, negativa con el suero antiglobulina monoespecfico anti-IgG y positiva con el suero monoespecfico anti-C3-C4. La caracterstica de este tipo de anemia hemoltica es el aumento en el suero del ttulo de los anticuerpos que actan a bajas temperaturas y tienen capacidad aglutinante a temperaturas superiores a 30 C. La mayora de los autoanticuerpos tienen
Fig. 14.29. Hemlisis intravascular. Los anticuerpos (IgG1, IgG3 o IgM) que recubren los hemates activan el complemento. El complejo final resultante de la activacin en cascada del complemento se inserta en la pared del hemate, creando canales a travs de los cuales sale la hemoglobina y penetra el agua en el interior de la clula, lo que provoca la lisis de los hemates.
una especificidad anti-Ii. La especificidad anti-I ocurre en los casos secundarios a una neumona por Mycoplasma y la antii se observa en los cuadros posteriores a la mononucleosis infecciosa. Con menor frecuencia los anticuerpos fros tienen otras caractersticas, como sucede con los anti-Pr, que aglutinan in vitro tanto a los hemates I como a los i, pero pierden su actividad al ser tratados con enzimas proteolticas. Pronstico. La evolucin de la enfermedad por aglutininas fras depende de si es idioptica o secundaria. Los casos de hemlisis aguda (secundaria), aunque graves, son autolimitados y la mayor parte de las veces curan espontneamente. Los casos de hemlisis crnica (idioptica) cursan con remisiones y exacerbaciones en general benignas. Tratamiento. En lo posible se deben evitar las transfusiones, que en algunos casos pueden agravar el proceso hemoltico. Se debe mantener al paciente en un ambiente clido, evitando exposiciones bruscas al fro. Los glucocorticoides no estn indicados, aun cuando algunos pacientes pueden responder a esta teraputica. La esplenectoma carece de efectividad. En algunos casos rebeldes y persistentes pueden ser tiles el clorambucilo o la ciclofosfamida.
Hemoglobinuria paroxstica a frigore

Es la ms infrecuente de las AHAI. Se asocia a la sfilis terciaria y a algunas infecciones vricas, como la mononucleosis infecciosa, la parotiditis, la infeccin por citomegalovirus y el sarampin. Cuadro clnico. Se presenta sobre todo en varones jvenes con el antecedente de una infeccin vrica; despus de una exposicin al fro, se inicia de forma brusca un cuadro de escalofros, fiebre, dolor lumbar, cefalea y malestar general. Se acompaa de la emisin de orinas oscuras (hemoglobinuria). 1669
HEMATOLOGA
TABLA 14.25. Frmacos descritos como causantes de anemia hemoltica inmune

Inmunocomplejos cido nalidxico Aminopirina cido paraaminosaliclico Antazolina Cefotaxima Cimetidina Clorpromazina Clorpropamida Dipirona Estreptomicina Eritromicina Estibofeno Fenacetina Hidralazina 9-Hidrometilelipticinium Hidroclorotiazida Insulina Isoniazida Melfaln Metotrexato Nomifensina Paracetamol Probenecid Quinidina Quinina Rifampicina Sulindaco Sulfamidas Tenipsido Tolmetina Triamtereno Adsorcin firme Penicilinas Cefalotina Cefaloridina Cefalexina Cefazolina Cefamandol Cisplatino Eritromicina Tetraciclinas Tolbutamida Anemia hemoltica autoinmune Alfametildopa cido mefenmico Clorpromazina Estreptomicina Fenacetina L-DOPA Procainamida
Datos de laboratorio. En el suero de los pacientes se detecta la denominada hemolisina bifsica o de Donath Landsteiner. Consiste en un autoanticuerpo que se fija a los hemates cuando se incuba el suero con ellos a 4 C y los hemoliza a 37 C. Es imprescindible que el suero sea fresco o se aporte complemento a la reaccin. Este autoanticuerpo tiene especificidad de grupo sanguneo anti-P y es de clase IgG. La prueba de la antiglobulina directa puede ser dbilmente positiva con los sueros poliespecficos y los monoespecficos anti-IgG y anti-C3-C4. Pronstico. Depende de la enfermedad causal. Los casos secundarios a infecciones vricas remiten espontneamente. Los causados por la sfilis y los casos idiopticos cursan con crisis de hemlisis. Entre las crisis los pacientes se hallan asintomticos. Tratamiento. Las formas idiopticas no tienen tratamiento. Las secundarias mejoran tratando la enfermedad causal. En las crisis de hemlisis aguda es necesaria la proteccin frente al fro. Los glucocorticoides pueden limitar la hemlisis. Las transfusiones a veces estn indicadas como tratamiento de soporte, dependiendo de la intensidad de la anemia.
provoca insuficiencia renal aguda. La anamnesis revela la toma previa del frmaco en cuestin, que acta como dosis sensibilizante, y basta una pequea dosis de recuerdo para que ocurra bruscamente la hemlisis. La prueba de la antiglobulina directa es dbilmente positiva. Si se efecta una prueba de la antiglobulina indirecta con suero del paciente, hemates de grupo O normales y una solucin del frmaco, la presencia de anticuerpos especficos en el suero del paciente produce una aglutinacin o lisis de los hemates, que no sucede en ausencia del frmaco. La recuperacin suele ser buena si se suspende la administracin del frmaco responsable. Adsorcin firme del frmaco sobre la superficie eritrocitaria. El frmaco se fija sobre la membrana eritrocitaria y la accin ulterior del anticuerpo sobre el frmaco fijado hace que estos hemates sensibilizados sean destruidos por los macrfagos del bazo. La hemlisis es, por tanto, extravascular. El frmaco implicado con mayor frecuencia (tabla 14.25) es la penicilina a altas dosis, administrada durante al menos una semana. La hemlisis cesa al suspender el tratamiento con dicho frmaco. La prueba de la antiglobulina directa es positiva y de clase IgG. Al enfrentar hemates de individuos sanos sensibilizados con el frmaco y suero del paciente se obtiene un resultado positivo. Los anticuerpos hallados en el suero tienen un ttulo muy alto y son de clase IgG. Segn algunos autores, el 90% de los enfermos hospitalizados presentan anticuerpos contra hemates sensibilizados por la penicilina, a ttulos bajos y de clase IgM, pero slo tienen importancia clnica cuando presentan las caractersticas antes citadas. Formacin de autoanticuerpos. El frmaco que con mayor frecuencia produce anemia por este mecanismo es, con gran diferencia, la alfametildopa (tabla 14.25). Alrededor del 10-20% de los pacientes que reciben dicho frmaco presentan una prueba de la antiglobulina directa positiva, pero slo el 0,5-1% desarrollan una anemia hemoltica. El cuadro clnico, as como el diagnstico serolgico, es idntico al de las AHAI de tipo caliente. Por ello, el diagnstico se basa en la anamnesis del paciente y en observar la evolucin de la anemia despus de suspender el medicamento. En ocasiones, la positividad de la prueba de la antiglobulina directa persiste hasta 2 aos despus de la retirada del frmaco. Una hiptesis unificadora del mecanismo de las anemias hemolticas inducidas por frmacos sugiere que, si stos provocan la formacin de anticuerpos, es porque primero se han fijado sobre el hemate. Incluso si la fijacin es dbil, es capaz de alterar las protenas de la membrana eritrocitaria. El anticuerpo resultante puede estar dirigido contra el complejo frmaco-hemate, contra los antgenos de membrana (autoanticuerpos) o contra ambos.
Anomalas adquiridas de la membrana

Hemoglobinuria paroxstica nocturna
La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) es un trastorno hemoltico adquirido de la clula madre de la hematopoyesis, que origina una clona de clulas que son susceptibles a una lesin de la membrana mediada por el complemento. Ocurre con mayor frecuencia en adultos jvenes. Las alteraciones de la HPN se deben a un aumento de la sensibilidad de hemates, granulocitos y plaquetas a la accin ltica de la fraccin C3 del complemento. Se han observado deficiencias de diversas protenas de membrana como los dficit de acetilcolinesterasa y de distintos inhibidores del complemento como el decay accelerating factor o DAF (CD55), el inhibidor de membrana de la lisis reactiva (CD59), el factor de restriccin homlogo (inhibidor de C8) o del antgeno CD14. La base comn de estas deficiencias radica en un dficit del anclaje de estas protenas a la membrana a travs de grupos glucosilfosfatidilinositol (GPI) por una mutacin en el gen GPIA que codifica su sntesis. La HPN es el resultado del dficit de grupos GPI que no permite que la membrana celular contenga
Anemias hemolticas inmunes inducidas por frmacos

Se producen cuando un medicamento desencadena la aparicin de anticuerpos dirigidos contra determinantes antignicos de los hemates. Formacin de inmunocomplejos frmaco-antifrmaco. Los frmacos que actan por este mecanismo (tabla 14.25) se combinan dbilmente con las protenas de la membrana eritrocitaria. El inmunocomplejo frmaco-antifrmaco se fija sobre los hemates. stos, a su vez, fijan el factor C3b, con lo que se activa la cascada del complemento. El cuadro clnico consiste en una anemia hemoltica intravascular grave que 1670
inhibidores de las fracciones activadas del complemento (el dficit ms importante es el de CD59). Cuadro clnico. Se presenta en ambos sexos, entre los 30 y los 40 aos. El comienzo puede ser muy variado. Los pacientes presentan anemia de intensidad variable, plaquetopenia moderada y granulocitopenia. La hemoglobinuria, que da nombre a la enfermedad, falta en algunos casos o slo aparece muy espordicamente, aunque alrededor del 25% de pacientes presentan hemoglobinuria desde el inicio de la enfermedad. En los episodios de hemlisis brusca, el enfermo puede presentar dolor lumbar o abdominal difuso probablemente debido a la isquemia producida por trombos en los pequeos vasos. Con relativa frecuencia ocurre trombosis en los territorios hepatosplnico o portal (sndrome de BuddChiari) o en las venas cerebrales. La mayor frecuencia de trombosis que acompaa a esta enfermedad quiz se deba a una modificacin funcional de las plaquetas inducida por el complemento. En algunos pacientes predomina la trombocitopenia, lo que puede ocasionar una prpura petequial. Datos de laboratorio. La anemia tiene intensidad variable y puede acompaarse de trombocitopenia y granulocitopenia. Tambin es posible hallar microcitosis e hipocroma, que reflejan la existencia de una ferropenia. La cifra de reticulocitos suele estar ligeramente elevada. La fosfatasa alcalina granulocitaria es baja, excepto en los casos asociados a anemia aplsica. La haptoglobina se halla descendida. La presencia de hemosiderinuria es constante y puede ocasionar un estado de ferropenia. El examen de mdula sea revela hiperplasia de la serie eritropoytica, excepto cuando se asocia a una anemia aplsica. La prueba diagnstica de esta enfermedad es la prueba de Ham, que se realiza poniendo en contacto hemates del paciente con el suero propio y con otro suero compatible, en un medio acidificado. Si la prueba es positiva se produce una hemlisis de los hemates, siempre que exista una proporcin de hemates HPN-II (de 3 a 5 veces ms sensibles a la accin del complemento) o HPN-III (15 a 30 veces ms sensibles). La sensibilidad de los hemates HPN-I al complemento es normal. La prueba de la sacarosa consiste en facilitar la fijacin del complemento (disminuyendo la fuerza inica del medio) mediante la adicin de la sacarosa. Esta ltima prueba es muy sensible pero poco especfica. Sin embargo, la de Ham no es suficientemente sensible para detectar a todos los pacientes con HPN. El empleo de AcMo permite detectar una menor intensidad de tincin para CD55 y CD59 en hemates, y de CD14 y los anteriores AcMo en los leucocitos. Por ltimo, cabe citar que en la HPN se observa un descenso de la actividad de la acetilcolinesterasa eritrocitaria. Pronstico. Es muy variable. En algunos casos la enfermedad mejora progresivamente. Sin embargo, la mayora de los enfermos presentan perodos de remisin con exacerbacin de las crisis hemolticas inducidas por infecciones, transfusiones e inmunizaciones. Una de las complicaciones ms graves la constituyen las trombosis venosas. La supervivencia, en general, es superior a los 20 aos. Tratamiento. En algunos pacientes pueden ser tiles las transfusiones. A pesar de la ferropenia, la administracin de hierro puede resultar peligrosa, dado que aumenta la hemlisis y la hemoglobinuria. Se han empleado tambin glucocorticoides (20-60 mg en das alternos), con resultados variables. La administracin de andrgenos puede ser moderadamente eficaz. El empleo de heparina y cumarnicos no parece ser til. En algunos casos se ha ensayado con xito el trasplante de mdula sea alognico.
mlisis de rpida instauracin, con abundantes acantocitos. Cuando existe una lesin grave del parnquima heptico se halla en el suero una lipoprotena de baja densidad anormal que provoca una rotura del equilibrio entre el contenido del colesterol y fosfolpidos de la membrana eritrocitaria, lo que causa una prdida de su capacidad de deformacin. Estos hemates rgidos se destruyen prematuramente en un bazo congestionado e hipertrfico. Los hemates transfundidos adquieren con rapidez la misma alteracin. El diagnstico se basa en los antecedentes de hepatopata y en la existencia de una anemia hemoltica con presencia de acantocitos. El pronstico suele ser desfavorable debido al grado avanzado de la hepatopata. El sndrome de Zieve, probablemente debido a un fenmeno similar al anterior, consiste en crisis hemolticas agudas, hiperlipemia y aumento de los triglicridos tras una ingesta abundante de alcohol. Este cuadro se puede evitar suprimiendo las ulteriores ingestas de alcohol.
Otras causas de anemia hemoltica adquirida

Anemias hemolticas de causa mecnica
Los hemates pueden fragmentarse y lisarse debido a traumatismos externos. Se describen tres mecanismos: a) lesiones por depsitos de fibrina y estrechamiento de los pequeos vasos; b) circulacin de los hemates sometidos a impactos externos, y c) traumatismos de origen cardaco.
Anemia hemoltica microangioptica

Los hemates se fragmentan cuando se ven obligados a circular a travs de pequeos vasos cuyo endotelio est alterado y/o se hallan ocluidos por depsitos de fibrina. Los depsitos vasculares de fibrina pueden ser debidos a: Anomalas propias de los vasos. Son secundarias a procesos como hemangiomas cavernosos, rechazo del trasplante renal, hipertensin maligna, eclampsia o neoplasias diseminadas. El grado de hemlisis es muy variable y el tratamiento debe dirigirse contra la enfermedad de base. Coagulacin intravascular diseminada. En este proceso puede haber cierto grado de hemlisis debida a la fragmentacin de los hemates en los pequeos vasos. Prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y sndrome urmico-hemoltico (SUH). Son dos sndromes muy parecidos entre s, aunque con algunas caractersticas diferenciales (vase, ms adelante, el apartado sobre los sndromes trombticos microangiopticos). Cursan con trombocitopenia intensa y anemia hemoltica con presencia de hemates fragmentados (esquistocitos). La PTT suele afectar a mujeres jvenes y cursa con afeccin neurolgica en el 90% de los casos. El SUH puede aparecer tanto en los nios como en los adultos, cursa con fracaso renal agudo y no suele producir trastornos neurolgicos. La etiologa de ambos procesos es incierta. El tratamiento de ambos procesos debe instaurarse lo antes posible para que sea eficaz. En el caso de la PTT las plasmafresis repetidas han demostrado ser el tratamiento ms idneo.
Hemlisis del ejercicio

Algunos individuos jvenes presentan hemoglobinemia y hemoglobinuria despus de algn ejercicio fsico intenso, situacin en la que intervienen varios factores (aumento del volumen sanguneo circulante, incremento de la temperatura corporal y compresin de los hemates por las masas musculares en constante ejercicio). Se ha sugerido la liberacin de un factor esplnico que aumentara la susceptibilidad de los hemates a la hemlisis. Es caracterstico que aparezca despus de una marcha prolongada (hemlisis de la marcha). El proceso es autolimitado. No se han observado alteraciones morfolgicas de los hemates.
Anemias hemolticas de origen heptico y sndrome de Zieve

En algunos pacientes con estadios avanzados de lesin hepatocelular de origen alcohlico se puede observar una he-
Hemlisis de origen cardaco

Los pacientes con valvulopatas, en particular articas, pueden presentar hemlisis debida a la elevada presin y a 1671
HEMATOLOGA
las turbulencias del flujo sanguneo. Ello es ms frecuente todava en los pacientes con prtesis valvulares (especialmente articas), sobre todo si son artificiales. En estos enfermos es caracterstica la intensa fragmentacin de los hemates (esquistocitos). En algunos pacientes se ha encontrado una prueba de la antiglobulina directa positiva de origen desconocido. La hemlisis crnica puede provocar hemosiderinuria y anemia ferropnica. El tratamiento consiste en corregir la anemia ferropnica y limitar los esfuerzos fsicos.
las protenas de la membrana eritrocitaria. En los casos de quemaduras extensas se observa hemlisis acompaada de esferocitosis intensa, hemoglobinemia y hemoglobinuria. Venenos de serpientes o araas. Los venenos de serpientes y de algunas especies de araas producen una toxina lipoltica muy potente capaz de provocar hemlisis intravascular.
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Anemias hemolticas por txicos directos

Infecciones. Algunos microrganismos que parasitan directamente los hemates pueden ser causa de hemlisis. El ms frecuente es Plasmodium sp. La hemlisis tambin puede ser producida por Babesia sp. Ambos parsitos se localizan en el interior de los hemates. Bartonella baciliformis es una bacteria que crece mejor en la superficie de los hemates, lo que determina su hemlisis. Otros agentes infecciosos actan a travs de sus toxinas, como Clostridium sp, neumococo, estafilococo y Escherichia coli. Agentes fsicos y qumicos. Numerosas sustancias qumicas pueden producir hemlisis de intensidad variable. El arsnico y el cobre probablemente actan fijando grupos sulfhidrilos a la membrana del hemate. La hemlisis inducida por cobre se observa en los pacientes sometidos a dilisis y explicara las crisis hemolticas de los pacientes con enfermedad de Wilson. La intoxicacin por plomo o saturnismo puede provocar una lesin directa sobre los hemates. El exceso de cloro puede producir cloraminas, que son potentes oxidantes que inducen una hemlisis secundaria por formacin de metahemoglobina, con presencia de cuerpos de Heinz. El mismo cuadro se observa en caso de ingesta excesiva de agentes oxidantes, como las fenilhidrazinas. El calor desnaturaliza
Enfermedades del sistema leucocitario

J. Maldonado Eloy-Garca, M.A. Sanz Alonso y G. Fontn Casariego
Trastornos cuantitativos*
A diferencia de los hemates y las plaquetas, los leucocitos son clulas completas provistas de membrana, citoplasma y ncleo, en las que es posible distinguir al microscopio diversos tipos morfolgicos, cada uno de los cuales posee una actividad concreta dentro del comn denominador de la funcin defensiva que les es propia. As, los granulocitos y monocitos se responsabilizan de la inmunidad inespecfica, mientras que los linfocitos son los encargados de la inmunidad especfica, humoral de los linfocitos B y celular de los linfocitos T. El torrente sanguneo es para los leucocitos slo una va de acceso desde su lugar de origen hasta los tejidos, donde ejercern sus funciones. En circunstancias de normalidad mantienen un nmero constante en la sangre circulante, con discretas oscilaciones relacionadas con la edad y otros estmulos fisiolgicos, como la hora del da, la alimentacin o el estado emocional. En diversas circunstancias y procesos patolgicos el nmero total de leucocitos o el de alguna de sus variedades puede sufrir alteraciones, cuyo anlisis contribuye a establecer el diagnstico diferencial del cuadro clnico que lo motiv.
*J. Maldonado Eloy-Garca
Clsicamente, en el hemograma, adems de la cifra global de leucocitos, se obtiene la proporcin porcentual de cada tipo celular, la denominada frmula leucocitaria. Los modernos contadores celulares capaces de realizar automticamente la frmula leucocitaria, expresada en cifras absolutas, permiten una mejor definicin de los conceptos de leucocitosis y leucocitopenia, los de neutrofilia, linfocitosis y monocitosis, frente a los de neutropenia, linfopenia y monocitopenia. Las variaciones en el nmero de eosinfilos y basfilos, dado que se parte de cifras reducidas y que su reconocimiento por los contadores automticos no es siempre fcil, pueden presentar problemas de identificacin en el hemograma, pero la eosinofilia y la basofilia encierran gran inters diagnstico. La obtencin por medio de la tecnologa de DNA recombinante de los factores estimulantes de colonias (CSF), citocinas que se comportan como factores de crecimiento hematopoytico, permite su aplicacin en el tratamiento de los dficit de diversas lneas leucocitarias. El G-CSF, especfico de los granulocitos neutrfilos, y el GM-CSF, que estimula la proliferacin granulomonoctica ya se utilizan en clnica, mientras que el M-CSF, eficaz sobre la serie macrofgica, y la interleucina 3 (IL-3), con mecanismo proliferativo ms amplio, y la IL-2, como modulador de las poblaciones linfticas, se encuentran en fase avanzada de ensayo. Un efecto antagnico a los factores de crecimiento se podra reconocer en los
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ENFERMEDADES DEL SISTEMA LEUCOCITARIO
factores de necrosis tumoral (TNF) e interferones (IFN), cuya eficacia teraputica se est evaluando en la actualidad.
Leucocitosis
De forma orientativa, se puede considerar leucocitosis a la elevacin del recuento por encima de 11 109/L. Por lo general se debe a un aumento del nmero de granulocitos neutrfilos y, con menor frecuencia, al aumento del nmero de linfocitos.
Neutrofilia
Se define como una cifra de granulocitos neutrfilos superior a 7,5 109/L o al 75% de la frmula leucocitaria. En las neutrofilias suelen aparecer elementos jvenes, con ncleo no segmentado o en banda superior al 5%, e incluso granulocitos ms inmaduros como los metamielocitos. Esta denominada desviacin izquierda de la frmula leucocitaria puede corresponder a una neoplasia hematolgica, la leucemia mieloide crnica, o bien constituir la expresin de una invasin de la mdula sea por clulas metastsicas que originan un sndrome leucoeritroblstico. Sin embargo, la mayora de las veces las neutrofilias se deben a infecciones bacterianas graves y, cuando la leucocitosis es muy elevada, se denomina reaccin leucemoide. Adems de las infecciones bacterianas, sobre todo por grampositivos, y fngicas, tambin pueden producirse aumentos ms o menos moderados de los granulocitos neutrfilos en los procesos inflamatorios como las vasculitis y colagenosis y en los grandes quemados o los pacientes con otras lesiones que cursen con necrosis tisular; tambin pueden registrarse leucocitosis neutrfila en el feocromocitoma y en las neoplasias en general. Cuando se debe a un absceso o a una sepsis, adems de la desviacin izquierda, pueden observarse alteraciones morfolgicas en los granulocitos, como incremento de las granulaciones primarias (granulacin txica), inclusiones basfilas (cuerpos de Dhle) y elevacin del ndice de fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Tras una hemorragia o hemlisis aguda el estmulo hemocitopoytico provoca una neutrofilia, que tambin puede observarse en el recambio plasmtico, la eclampsia, la acidosis metablica, la gota y en algunas intoxicaciones. Igualmente puede acompaar a una hemorragia cerebral y aparecer despus de la esplenectoma. En diversas circunstancias de estrs, incluso con la ovulacin, el ejercicio fsico o el abuso tabquico, se producen neutrofilias. La inyeccin de glucocorticoides y de G-CSF tambin eleva el nmero de neutrfilos, adems de otros medicamentos como todas las formas trans del cido retinoico (all-transretinoico o ATRA), el litio y las vacunas.
a alimentos y medicamentos (que puede obligar a interrumpir un tratamiento para descartar su responsabilidad en una eosinofilia) y en la enfermedad injerto contra husped. Asimismo, los procesos infecciosos de diversas etiologas incluido Pneumocystis carinii, las dermatitis desde el eccema a la psoriasis, las picaduras de insectos y algunas endocrinopatas como el hipopituitarismo, el mixedema y la enfermedad de Addison pueden cursar con eosinofilia. Las neoplasias, como los carcinomas mucosecretores, sobre todo cuando existen metstasis mltiples, y las hemopatas como la infrecuente leucemia eosinoflica, la leucemia mieloide crnica, los linfomas T perifricos y la enfermedad de Hodgkin, pueden cursar con un aumento del nmero de eosinfilos. Durante la radioterapia tambin pueden incrementarse los eosinfilos. Existen muy raras eosinofilias familiares. Algunas inmunodeficiencias hereditarias como el sndrome de Wiskott-Aldrich, el sndrome hiper-IgE y el dficit de IgA pueden presentar una eosinofilia, hallazgo que tambin se ha descrito tras la ingestin de L-triptfano y en otras intoxicaciones.
Basofilia
Se define por una cifra de basfilos superior a 0,2 109/L o bien al 1%. Expresa estados de hipersensibilidad relacionados con alimentos y medicamentos; tambin se ha descrito en el mixedema, en hiperlipemias, en las ferropenias y en algunas infecciones vricas. Tiene inters diagnstico en los sndromes mieloproliferativos, sobre todo en la leucemia mieloide crnica, en la que reviste valor pronstico, ya que suele aparecer en las fases de aceleracin de la enfermedad.
Linfocitosis
Se define cuando la cifra total de linfocitos supera los 4,5 109/L o el 50% de la frmula. Durante los primeros aos de la vida los valores normales de linfocitos son ms elevados que en la edad adulta. Aparece linfocitosis en infecciones bacterianas crnicas: brucelosis, tuberculosis (TBC) y sfilis secundaria; tambin en el perodo de recuperacin de viriasis como varicela, parotiditis, rubola y hepatitis, en las que los linfocitos pueden identificarse como de tipo T supresor. Adems, acompaa la evolucin de otras infecciones como tos ferina, citomegalovirus, toxoplasmosis, linfocitosis aguda y mononucleosis infecciosa, donde surgen linfocitos activados simulando a veces una reaccin leucemoide linfoctica. Otros procesos que suelen cursar con linfocitosis son la colitis ulcerosa, la enfermedad de Crohn, las vasculitis, la tirotoxicosis y la enfermedad del suero. Entre los sndromes linfoproliferativos, en la leucemia linftica crnica pueden alcanzarse cifras muy elevadas de linfocitos circulantes, preferentemente de tipo B.
Eosinofilia
Se considera que existe eosinofilia cuando la cifra de eosinfilos es superior a 0,5 109/L o al 5%. El asma bronquial puede originar eosinofilias elevadas y es, junto a las parasitosis (distomatosis, toxocariasis, filariasis, equinococosis, triquinosis, amebiasis, lambliasis y esquistosomiasis) la causa ms frecuente de eosinofilia. Un tercer motivo de eosinofilias intensas es el denominado sndrome hipereosinoflico idioptico, entidad compleja que es ms frecuente en varones jvenes y de mediana edad; en las formas graves puede cursar con afectacin del estado general e infiltracin eosinfila de diversos tejidos y rganos como pulmn, corazn, tracto digestivo, sistema linftico y SNC, donde origina los correspondientes cuadros clnicos y puede llegar a ser mortal si no se trata. Debe sospecharse en toda eosinofilia persistente e inexplicada. Existen muchos procesos en los cuales es frecuente un aumento moderado de eosinfilos, como en los cuadros alrgicos y las enfermedades autoinmunes, en la hipersensibilidad
Monocitosis
Se considera monocitosis cuando las cifras de monocitos en sangre perifrica son superiores a 1,0 109/L o ms del 9% de la frmula leucocitaria. Puede aparecer una monocitosis en enfermedades por autoinmunidad, como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico (LES), e infecciones crnicas como tuberculosis, brucelosis y endocarditis. Tambin en parasitosis con abundantes fenmenos de macrofagia, como el paludismo y la leishmaniasis. No es infrecuente su presencia en diversas neoplasias; entre las hematolgicas deben destacarse la enfermedad de Hodgkin y las leucemias, agudas y crnicas, con componente monoctico.
Leucocitopenias no neutropnicas
Se definen por la existencia de una cifra de leucocitos inferior a 4 109/L. Casi siempre se debe al descenso de los neutrfilos y, como consecuencia, a la existencia de una fal1673
HEMATOLOGA
sa linfocitosis en la frmula leucocitaria. Las neutropenias se estudiarn ms detenidamente, pero en ocasiones pueden existir otras leucocitopenias sin descenso de los granulocitos neutrfilos.
TABLA 14.26. Principales causas de reacciones leucemoides

Neutroflicas Infecciones bacterianas: neumona, empiema, endocarditis, tuberculosis miliar, sepsis, leptospirosis, difteria Quemaduras extensas Posthemorragia o hemlisis aguda Intoxicaciones: mercurio, mostazas nitrogenadas, sulfamidas, benceno en fase preaplsica, alcohol Eclampsia Cetosis diabtica Colagenosis: artritis reumatoide, vasculitis Procesos inflamatorios graves Recuperacin de agranulocitosis Respuesta a vitamina B12/cido flico en anemias megaloblsticas Exposicin crnica a radiaciones ionizantes Metstasis seas de carcinomas: gstrico, mamario, hipernefroma y otras neoplasias primitivas Enfermedad de Hodgkin Sobredosis de G-CSF Eosinoflicas Sndrome hipereosinoflico idioptico Crisis alrgicas Parasitosis intensas Linfoma T Carcinomas mucosecretores Linfocticas Infecciones vricas: mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, sarampin, hepatitis, parotiditis, varicela, linfocitosis infecciosa Infecciones bacterianas: tuberculosis, sfilis, tos ferina Neoplasias: gstrica, mama Hipersensibilidad a frmacos: hidantonas, PAS, fenilbutazona Monocticas Infecciones: tuberculosis Sobredosis de M-CSF
Linfocitopenia
Se define cuando la cifra de linfocitos es inferior a 1,0 109/L o al 15% en la frmula leucocitaria. Pueden ocurrir en el contexto de pancitopenias hiporregenerativas, como la anemia aplsica, o despus de la administracin de citostticos o de radioterapia. Tambin puede existir linfopenia en las inmunodeficiencias hereditarias, en la enfermedad de Hodgkin, durante la fase aguda de algunas neumonas, en la tuberculosis y en el LES. En el SIDA la progresin de la enfermedad est marcada por la linfocitopenia selectiva de linfocitos CD4. Los tratamientos con glucocorticoides y con globulinas antilinfoctica o antitimoctica tambin producen linfocitopenia.
Monocitopenia
Se define cuando la cifra de monocitos es menor de 0,2 109/L o del 3% de la frmula leucocitaria. Forma parte de la pancitopenia en la anemia aplsica y puede observarse en la tricoleucemia y durante el tratamiento con glucocorticoides.
Eosinopenia
Se observa de forma caracterstica en la fase aguda de enfermedades infecciosas como la fiebre tifoidea y la brucelosis, hasta el punto de que si existen eosinfilos en el hemograma debe dudarse de estos diagnsticos. La desaparicin de los eosinfilos puede ocurrir durante el tratamiento con glucocorticoides y despus de la inyeccin de adrenalina.
Basofilopenia
Puede ocurrir en el sndrome de Cushing y en el hipertiroidismo o despus del tratamiento con extractos tiroideos y en la anticoagulacin prolongada con heparina. Se ha descrito la ausencia hereditaria de los basfilos.
Reacciones leucemoides
Cuando el recuento leucocitario es tan elevado que sugiere la posibilidad de una leucemia, a veces resulta difcil dilucidar si se trata de una hemoblastosis maligna o simplemente de una reaccin leucemoide, fenmeno reactivo o sintomtico de muy diversas enfermedades, que se traduce por una leucocitosis desproporcionada en relacin con la causa que la produce. Diagnstico. Se denomina reaccin leucemoide a una leucocitosis que supera los 30 109/L. Segn el tipo celular responsable de la leucocitosis cabe distinguir reacciones leucemoides de origen neutrfilo (las ms frecuentes), eosinfilo y linftico; las de monocitos son muy raras y las de basfilos excepcionales. Diagnstico diferencial. Al revs de lo que ocurre en la leucemia, el tipo celular aumentado en la reaccin leucemoide suele acompaarse de escasa formas inmaduras y es muy frecuente que las restantes lneas leucocitarias sean normales. Asimismo, y a diferencia de la leucemia, no suelen existir alteraciones cualitativas ni cuantitativas de las plaquetas ni de los hemates. En la tabla 14.26 se exponen las principales causas de reaccin leucemoide. En las reacciones leucemoides neutroflicas, la clula que predomina es el granulocito neutrfilo y el diagnstico diferencial debe establecerse con la leucemia mieloide crnica. 1674
Esta ltima enfermedad posee un marcador genuino, el cromosoma Filadelfia, que, sumado a ndice de FAG bajo y la frecuente esplenomegalia, pueden facilitar su reconocimiento. Durante la fase de recuperacin de una agranulocitosis y en las respuestas medulares frente a ciertos procesos como hemorragia aguda o sepsis graves pueden observarse clulas ms inmaduras en la sangre perifrica que plantean el diagnstico diferencial con una leucemia aguda promieloctica; a su vez, una hepatopata alcohlica o una tuberculosis miliar pueden ocasionar una reaccin leucemoide que simule una leucemia aguda. No debe olvidarse que tambin puede ocurrir que durante una leucemia se reactiven infecciones como la tuberculosis y coexistan ambos procesos en el mismo paciente. En el adulto raras veces una neoplasia metastsica, la tuberculosis o una respuesta medicamentosa pueden originar una reaccin leucemoide linftica que obligue a establecer el diagnstico diferencial con la leucemia linftica crnica. La mayora de estas reacciones leucemoides linfticas son de origen vrico y acontecen en individuos jvenes, en quienes la leucemia linftica crnica es excepcional. En estos casos el linfocito activado debe diferenciarse del linfoblasto leucmico. El sndrome mononuclesico no es exclusivo del virus de Epstein-Barr sino que tambin puede ser desencadenado por el citomegalovirus y el HIV, entre otros virus. Para el diagnstico diferencial tiene valor la prueba de Paul Bunnell, as como el estudio de los marcadores inmunolgicos, que en la clula mononuclesica son positivos para CD3, CD8 y CD25, lo que indica su origen T supresor, mientras que el linfoblasto leucmico es desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT)positivo. En resumen, el diagnstico diferencial se basar en el estudio detenido de la sangre perifrica y la mdula sea, adems de las exploraciones y pruebas complementarias especficas para cada enfermedad, pero siempre ocupar un lugar inexcusable la valoracin de los datos clnicos propios de
cada proceso patolgico; finalmente, una respuesta favorable al tratamiento, con desaparicin de la reaccin leucemoide, confirmar el diagnstico.
Sndrome granulocitopnico. Leucopenias neutropnicas*

Definicin. La neutropenia se define como un recuento de granulocitos neutrfilos en sangre inferior a 1,5 109/L. El recuento de neutrfilos se calcula multiplicando el recuento total de leucocitos por el porcentaje de granulocitos neutrfilos (cayados y segmentados): Recuento absoluto de neutrfilos = Recuento total de leucocitos (% cayados + % segmentados) 0,01 Clasificacin. En contraste con la neutropenia asociada a una amplia variedad de enfermedades (infecciosas, inflamatorias, nutricionales, neoplsicas, etc.) o a tratamientos mielotxicos (quimioterapia, radioterapia), por lo general acompaada de anemia y trombocitopenia, existen diversos cuadros en los que la neutropenia es la alteracin hematolgica fundamental, denominados genricamente neutropenias selectivas. Las dificultades tcnicas para determinar de forma sistemtica los mecanismos que condicionan una neutropenia han hecho poco prctica una clasificacin fisiopatolgica de estas entidades. Una neutropenia puede originarse por alteraciones en la produccin, la maduracin, la distribucin entre los distintos compartimientos (circulante y marginal), por incremento de la destruccin perifrica o por una combinacin de los mecanismos mencionados. Sin embargo, resultan ms prcticas las clasificaciones etiolgicas, que agrupan los sndromes neutropnicos segn se trate de neutropenias primarias o idiopticas, adquiridas o por defectos intrnsecos (congnitos), o bien secundarias (tabla 14.27). Asimismo, segn la intensidad de la neutropenia pueden clasificarse en leves cuando el recuento de granulocitos neutrfilos es superior a 1 109/L, moderadas cuando el recuento es de 0,5-1 109/L y graves cuando es inferior a 0,5 109/L. Aunque la mayor susceptibilidad a las infecciones en las neutropenias graves es muy evidente, la gran variabilidad observada entre los distintos sndromes neutropnicos con recuentos leucocitarios similares sugiere que otros factores tambin determinan el riesgo infeccioso.
Sndrome leucoeritroblstico
Cuando por una infiltracin neoplsica de la mdula sea se destruye la barrera sinusoidal o cuando por diversas causas se activan focos de hematopoyesis extramedulares, carentes de estas barreras, las clulas mieloides progenitoras de los granulocitos escapan a la circulacin sangunea (mielemia) junto con los precursores de los hemates (eritroblastosis) dando lugar al sndrome leucoeritroblstico. El ltimo eslabn de esta cadena de fenmenos patolgicos sera la leucemia, en la cual las clulas hematopoyticas transformadas en neoplsicas invaden la sangre circulante. Diagnstico. Se basa en la observacin en la sangre circulante de eritroblastos y mielocitos en diversos estadios madurativos, junto a la poblacin sangunea normal; a menudo se observa anisopoiquilocitosis con hemates en lgrima que hacen pensar en la existencia de mielofibrosis. El estudio de la mdula sea es esencial para establecer el diagnstico. Diagnstico diferencial. Conviene excluir cualquier proceso como sepsis, hemorragias o hemlisis (enfermedad hemoltica del recin nacido) que pueda estar forzando extremadamente la hematopoyesis. En la mitad de los casos una reaccin leucoeritroblstica indica la existencia de una neoplasia que invade la mdula sea y desborda sus barreras, lo que puede ocurrir en los carcinomas de mama, prstata, tiroides, pulmn y suprarrenales, entre otros, o bien una neoplasia hematolgica como el mieloma o los linfomas. Otro diagnstico que se ha de tener en cuenta es la mielofibrosis, que puede ser secundaria a las neoplasias citadas o bien puede producirse por irradiacin, intoxicaciones (benzol, flor, fsforo y tetracloruro de carbono), infecciones localizadas en mdula sea (tuberculosis) y otros procesos ms infrecuentes como tesaurismosis y osteopetrosis. Finalmente, la mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica, incluida en los sndromes mieloproliferativos crnicos, es la hemopata responsable de las restantes causas de sndrome leucoeritroblstico. Los estudios hematolgicos, las biopsias y otras exploraciones complementarias, junto con los datos clnicos permitirn establecer el diagnstico etiolgico en cada caso.
Neutropenias secundarias
Agranulocitosis inducida por frmacos
Es una enfermedad grave, de comienzo brusco, consecuencia de una reaccin idiosincrsica a un frmaco, que produce la desaparicin selectiva y prcticamente absoluta de los granulocitos neutrfilos de la sangre y que con frecuencia se acompaa de episodios infecciosos y fenmenos necrticos de las mucosas. Dada la carencia de registros fiables de reacciones medicamentosas adversas, la frecuencia de la agranulocitosis inducida por frmacos no est bien establecida. La incidencia anual media recogida en el registro sueco es de 2,6 casos por milln de habitantes, pero se estima que en otras reas geogrficas la incidencia puede ser mayor. Se ha observado un discreto predominio en las mujeres y a medida que avanza la edad, siendo ms frecuente entre los 40 y los 60 aos. Etiopatogenia. Los frmacos implicados varan en funcin de los hbitos de uso de los medicamentos (tabla 14.28). As, los frmacos que en su da fueron los principales causantes de agranulocitosis (aminopirina, sulfamidas), actualmente estn retirados del mercado o en desuso, por lo que su implicacin en dicho proceso es hoy anecdtica. Es difcil establecer en cada individuo que presenta esta agranulocitosis y para un frmaco concreto el mecanismo fisiopatolgico, pues no hay pruebas que lo determinen con
*M.A. Sanz Alonso
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HEMATOLOGA
TABLA 14.27. Clasificacin de las neutropenias

Secundarias Agranulocitosis inducida por frmacos Postinfecciosa Por deficiencia nutricional Isoinmune Asociada a trastornos inmunolgicos Asociada a enfermedades metablicas Por marginacin aumentada Hiperesplenismo Otras Idiopticas Adquiridas Neutropenia crnica idioptica Neutropenia autoinmune Linfocitosis T-gamma Defecto intrnseco (congnitas) Neutropenia cclica Sndrome de Kostman Neutropenia con disgammaglobulinemia Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski Sndrome de Chediak-Higashi Disgenesia reticular Neutropenia familiar benigna
TABLA 14.28. Frmacos asociados a agranulocitosis

Analgsicos y antiinflamatorios cido acetilsaliclico, amidopirina (aminopirina), antipirina, colchicina, dipirona, fenilbutazona, fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, oxifenbutazona, paracetamol, pentazolina, sales de oro Antibiticos, quimioterpicos y bacteriostticos Antibiticos: cido paraminosaliclico, cefalosporinas, clindamicina, cloramfenicol, cloxacilina, doxiciclina, estreptomicina, flucitosina, gentamicina, griseofulvina, isoniazida, lincomicina, meticilina, metronidazol, nafcilina, nitrofurantona, novobiocina, oxacilina, oxofenarsina, penicilina y derivados, rifampicina, ristocetina, tiosemicarbazona, vancomicina Sulfamidas: salicilatosulfapiridina, sulfadiazina, sulfafurazol, trimetoprima-sulfametoxazol, sulfametoxipiridazina, sulfapiridina, sulfatiazol, sulfisoxazol Antipaldicos: amodiaquina, dapsona, hidrocloroquina, pirimetamina, quinina Anticonvulsionantes y psicofrmacos Anticonvulsivantes: carbamacepina, etosuximida, fenitona, fenobarbital, mefenitona, primidona, trimetadiona Antidepresivos: amitriptilina, clorimipramina, doxepina, desipramina, imipramina Antiparkinsonianos: L-DOPA Fenotiazinas: clorpromazina, clozapina, flufenazina, mepacina, metilpromazina, proclorperazina, promazina Tranquilizantes: clordiazepxido, diazepam, meprobamato Antitiroideos Carbimazol, metiltiouracilo, metilmazol, propiltiouracilo, tiouracilo Antiarrtmicos Ajmalina, aprindina, diisopiramida, procainamida, propranolol, quinidina Antihipertensivos Captopril, diazxido, hidralazina, metildopa, propranolol Anticoagulantes Fenindiona Antagonistas H-2 Cimetidina, metiamida, ranitidina Antihistamnicos Antistina, antergn, bromfeniramina, neoantergn, piribenzamina, prometazina, tenalidina, tripenelamina, metafenileno Diurticos Acetazolamida, cido etacrnico, bumetanida, clortalidona, hidroclortiazida, mercuriales, metazolamida Hipoglucemiantes Biguanidas, carbutamida, clorpropamida, tolbutamida Otros Alopurinol, levamisol, penicilamida
fiabilidad. Sin embargo, se estima que la mayora de ellas se producen, despus de una sensibilizacin previa, como consecuencia de una susceptibilidad individual (idiosincrasia), por un mecanismo inmunoalrgico independiente de la dosis. Los frmacos que clsicamente se han considerado causantes de agranulocitosis por este mecanismo son: aminopirina, sulfamidas, quinidina y antitiroideos. En cambio, las fenotiazinas constituyen un ejemplo de frmacos que producen agranulocitosis por mecanismo txico, dependiente de la dosis, y generalmente ocurre en pacientes con trastornos mentales que toman dosis elevadas durante perodos de tiempo prolongados. Clnica y evolucin. La anamnesis dirigida suele poner de manifiesto el antecedente de exposicin a un frmaco, pero no siempre es posible establecer una clara relacin causal. Despus de un perodo variable, desde algunos das hasta 2 o 3 semanas en las granulocitosis de mecanismo inmunoalrgico, el paciente presenta fiebre, escalofros, malestar general, a veces con gran postracin, y signos focales de infeccin en muchas ocasiones. Con frecuencia aparecen lceras necrticas no purulentas en la mucosa orofarngea. Las focalidades infecciosas ms frecuentes son la orofarngea y la pulmonar, aunque pueden observarse infecciones del tracto urinario, abscesos perineales, tiflitis y meningitis, entre otras. Debe tenerse en cuenta que la ausencia de granulocitos neutrfilos condiciona una menor respuesta inflamatoria y, por tanto, los sntomas y signos caractersticos de una infeccin localizada determinada pueden estar atenuados o ausentes. Los microrganismos aislados con mayor frecuencia son las bacterias gramnegativas (Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter/Klebsiella), aunque tambin se observan infecciones por bacterias grampositivas (Staphylococcus aureus, Streptococcus sp, S. epidermidis). En el recuento leucocitario se detecta a menudo una leucopenia intensa, inferior a 1 109 clulas/L, con menos del 0,2 109 neutrfilos/L, siendo lo ms comn la ausencia virtual de stos. Tambin es frecuente observar linfopenia. En cambio, la existencia de anemia, trombocitopenia o ambas obliga a descartar otros diagnsticos. El examen del aspirado de mdula sea ofrece un aspecto variable segn el momento en que se realice. En las fases iniciales, falta por completo la serie mieloide y estn intactas las series eritropoytica y megacariocitopoytica. Con frecuencia se observa una plasmocitosis reactiva. Cuando se inicia la recuperacin de la serie mieloide, se produce en primer lugar una proliferacin de 1676
las formas ms tempranas de la serie granuloctica (mieloblasto y promielocito), que a los pocos das progresa hasta las ms maduras (mielocito, metamielocito, cayado y segmentado). En las fases iniciales de la recuperacin hematopoytica puede tenerse una falsa impresin citolgica de bloqueo madurativo que puede remedar incluso una leucemia aguda. Cuando la proliferacin alcanza el estadio de segmentado, generalmente a los 7-14 das, los granulocitos entran en la circulacin. En los das precedentes suele observarse un incremento de los linfocitos y monocitos circulantes. Una vez que los neutrfilos aparecen en la sangre, la recuperacin completa de la neutropenia ocurre muy rpidamente y, a menudo, se produce una leucocitosis neutroflica con aparicin en sangre incluso de formas inmaduras (cayados, mielocitos) que desaparecen en pocos das.
La evolucin y pronstico de la agranulocitosis inducida por frmacos dependen del control de las complicaciones infecciosas hasta que se produce una recuperacin de los neutrfilos circulantes. La gravedad de la enfermedad se deriva exclusivamente de las complicaciones infecciosas. A pesar de que el tratamiento actual de estas complicaciones ha mejorado sustancialmente, la agranulocitosis por frmacos debe seguir considerndose una enfermedad grave que puede determinar una mortalidad del 5-15%, especialmente en pacientes de edad avanzada o con enfermedades subyacentes graves. Tratamiento. La medida ms importante es la retirada del frmaco causal. En caso de implicacin de mltiples frmacos, deben suspenderse todos los que no sean absolutamente necesarios y, sobre todo, los que se han incriminado como responsables de agranulocitosis en otros pacientes. Si sta no se acompaa de complicaciones debe hacerse hincapi en las medidas profilcticas de la infeccin, comunes a todos los pacientes neutropnicos, que comprenden desde el denominado aislamiento inverso en una habitacin convencional, con restriccin de visitas y toma de medidas sencillas, como lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, hasta el aislamiento en ambientes protegidos ms complejos (filtros HEPA en habitaciones con aire a presin positiva o con flujo laminar). Se recomienda una dieta estril o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para evitar la colonizacin del tubo digestivo por enterobactericeas. Asimismo, suele recomendarse la administracin profilctica de antibiticos (quinolonas) y antifngicos orales (polienos e imidazoles). El tratamiento de un paciente con agranulocitosis inducida por frmacos que presenta fiebre es comn al de otros pacientes neutropnicos, es decir, despus de una exploracin fsica cuidadosa y la prctica de cultivos microbiolgicos, particularmente de hemocultivos seriados, debe instaurarse una terapia antibitica emprica de amplio espectro. Las pautas antibiticas ms empleadas combinan un betalactmico y un aminoglucsido. Los cambios en la antibioticoterapia emprica deben basarse en los hallazgos microbiolgicos, pero, en el caso de que no se aslen microrganismos, dada la prevalencia actual de grampositivos y de hongos, la asociacin emprica de vancomicina y amfotericina B debe efectuarse con rapidez si no hay respuesta a la antibioticoterapia inicial. La administracin de sales de litio para estimular la mielopoyesis o la administracin de transfusiones de granulocitos como terapia sustitutiva son medidas actualmente en desuso. Los glucocorticoides, en cambio, aunque no se usan de forma sistemtica, pueden contribuir en algunos pacientes a disminuir el perodo de granulocitopenia, en particular en aquellos en los que ha mediado un mecanismo inmunolgico. Las bases racionales para administrar hormonas hematopoyticas, como factor estimulante de colonias granulocticas (G-CSF) o granulocticas y monocticas (GM-CSF) son correctas, aunque la experiencia es an escasa. No obstante, parece razonable reservar su uso slo en pacientes con agranulocitosis de riesgo elevado.
ms profunda en sepsis especialmente graves, sobre todo en pacientes muy debilitados y en recin nacidos.
Neutropenia por deficiencia nutricional

En las deficiencias nutricionales y otros estados patolgicos asociados a una carencia de vitamina B12, de folatos o de cobre, pueden observarse neutropenias por mielopoyesis ineficaz, en el contexto de otros cambios megaloblsticos que suelen tambin afectar las series roja y plaquetaria.
Neutropenia isoinmune
Al igual que la enfermedad hemoltica del recin nacido por isoinmunizacin Rh de la madre y la trombocitopenia neonatal isoinmune, el paso transplacentario de anticuerpos IgG con especificidad contra antgenos presentes en los granulocitos (NA1, NB1 y, ms raras veces, NA2 y NC1) puede producir una neutropenia isoinmune neonatal que, si no se complica, a veces pasa inadvertida. Su frecuencia es muy variable (0,2-3%). Suele resolverse espontneamente en 2-17 semanas, con el aclaramiento y la neutralizacin de los anticuerpos. El tratamiento consiste en la administracin de antibiticos apropiados cuando se produce una complicacin infecciosa. Los glucocorticoides parecen tener escasa utilidad. Se ha descrito algn paciente tratado con xito mediante la administracin intravenosa de gammaglobulinas y se ha considerado la conveniencia en algunos casos graves de realizar un recambio plasmtico o transfusin de granulocitos maternos.
Neutropenia asociada a trastornos inmunolgicos

Es posible la asociacin de neutropenia moderada a anormalidades inmunolgicas muy diversas, particularmente en la infancia. Se han descrito neutropenias asociadas a alteraciones de las inmunoglobulinas (hipogammaglobulinemia e hipergammaglobulinemia), de los leucocitos T y de las clulas natural killer (NK). En cambio, en el adulto se han descrito neutropenias asociadas a la proliferacin clonal de leucocitos T supresores y de clulas NK. El curso clnico suele ser muy benigno, a pesar de que la clonalidad de la proliferacin linfoctica ha provocado especulaciones sobre su posible carcter maligno.
Neutropenia asociada a enfermedades metablicas

Se han observado neutropenias en estados cetoacidticos de pacientes con hiperglucemia y en pacientes con hiperglicinuria, oroticoaciduria y aciduria metilmalnica. Asimismo, a veces se detecta una neutropenia importante asociada a la enfermedad por depsito de glucgeno tipo Ib.
Neutropenia por marginacin aumentada (seudoneutropenia)

Se trata de una neutropenia provocada por la activacin de complemento que, mediante la generacin de C5a, activa los neutrfilos, aumenta su adherencia y agregacin y, finalmente, se produce su atrapamiento en la microcirculacin pulmonar. Este mecanismo, que a veces provoca disfuncin e infiltrados pulmonares, se ha descrito en pacientes hemodializados, en quemados y despus de reacciones transfusionales. En realidad, se trata de una redistribucin de los granulocitos del compartimiento circulante al marginal, por lo que algunos autores las denominan seudoneutropenias.
Neutropenia postinfecciosa
La aparicin de neutropenia despus de una infeccin vrica es relativamente frecuente, sobre todo en nios, y suele ser autolimitada. Se deben a una disminucin en la produccin y redistribucin, o a una destruccin aumentada de neutrfilos. Estas neutropenias, que normalmente se resuelven en pocos das o semanas, se han observado en pacientes con sarampin, rubola, varicela, hepatitis A y B, mononucleosis infecciosa, gripe y enfermedad de Kawasaki. Mencin aparte merece la leucopenia que padece ms del 70% de los pacientes con SIDA. Tambin se observa neutropenia moderada en algunas infecciones causadas por bacterias (S. aureus, neumococos, brucelosis, tuberculosis, salmonelosis) y protozoos (paludismo, leishmaniasis). En ocasiones la neutropenia puede ser
Neutropenia por hiperesplenismo

Todas las causas que producen hipertrofia esplnica y, en consecuencia, un atrapamiento de las clulas sanguneas pueden determinar una neutropenia aislada, aunque lo ms comn es que exista cierto grado de anemia y trombocitopenia. Un rasgo bastante orientador sobre el origen esplnico de una leucopenia es el mantenimiento de una distribucin porcentual normal de la frmula sangunea, ya que la barrera mecnica que representa la pulpa roja del bazo hipertrfico secuestra en la misma proporcin todas las poblaciones leucocitarias (neutrfilos, linfocitos y monocitos). Normalmente la neutropenia por hiperesplenismo no es lo bastante intensa para incrementar el riesgo infeccioso. 1677
HEMATOLOGA
Otras neutropenias
Puede observarse neutropenia en algunas endocrinopatas (mixedema, hipopituitarismo), el lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide, el sndrome de Felty y el sndrome de Sjgren. Sus mecanismos no se conocen con precisin.
Neutropenias idiopticas adquiridas

Neutropenia crnica idioptica
Esta forma de neutropenia selectiva es poco frecuente y se caracteriza por una disminucin de los granulocitos, con normalidad del resto de clulas sanguneas y ausencia de esplenomegalia. La mdula sea, a veces moderadamente hipocelular tiene un nmero de precursores mieloides aumentado, con discreta detencin madurativa. La incidencia predominante en las mujeres observada entre los adultos no se registra en la infancia. El curso clnico de estos pacientes suele ser muy benigno, incluso con recuentos de neutrfilos inferiores a 0,5 109/L. Con cifras superiores, la incidencia de infecciones es casi la misma que en la poblacin general. Es relativamente frecuente la asociacin de una estomatitis aftosa recurrente. En algunos nios puede producirse la remisin espontnea, por lo general entre los 2 y 4 aos, lo cual no ocurre en los adultos. Ello ha llevado a algunos autores a proponer el trmino de neutropenia crnica benigna de la infancia como una entidad distinta. Algunos pacientes presentan un defecto en la movilidad espontnea y quimiotctica de los neutrfilos que se denomina sndrome del leucocito perezoso. La frecuencia de la asociacin de este sndrome con una neutropenia crnica idioptica es desconocida dada la dificultad de aplicar de forma sistemtica las pruebas de laboratorio que pongan de manifiesto un defecto de la movilidad de los neutrfilos en estos pacientes. La benignidad del curso evolutivo de la mayora de los pacientes con neutropenia crnica idioptica aconseja una actitud de abstencin teraputica. Slo en determinados casos con complicaciones infecciosas recurrentes y graves debe considerarse una actitud teraputica ms activa. Aunque se han descrito casos tratados con xito con glucocorticoides, esplenectoma e inmunodepresores, es potencialmente menos txica la administracin de G-CSF.
regulares (cclica) de 20-22 das (14-45). Clnicamente suele manifestarse por una historia de cuadros recurrentes de fiebre, lceras bucales (aftas), odinofagia, adenopatas cervicales y estomatitis. Adems de la mucosa oral pueden afectarse otras mucosas, como la vaginal y la intestinal. Son raras las complicaciones infecciosas graves. Coincidiendo con este cuadro clnico, que habitualmente se supera en 2-10 das, el estudio hematolgico revela una neutropenia grave, por lo general inferior a 0,1 109/L. La expresividad clnica de la enfermedad tiende a disminuir con el tiempo. Por lo general un tratamiento de soporte basado en mantener una higiene bucal adecuada y en las medidas necesarias para las eventuales complicaciones infecciosas suele ser suficiente. En determinados casos debe considerarse la administracin de G-CSF.
Sndrome de Kostman (agranulocitosis infantil)

Se trata de una enfermedad de herencia autosmica recesiva que se presenta en la infancia, a veces en los primeros das de vida, con neutropenia e infecciones graves. El recuento total de leucocitos puede ser normal por la existencia de linfomonocitosis y eosinofilia. En la mdula sea se observa una disminucin de la serie mieloide detenida a nivel de promielocito. En los cultivos de mdula sea se comprueba el crecimiento de colonias dependiente del aporte exgeno de factores de crecimiento. Esta enfermedad, en el pasado mortal, actualmente puede ser tratada con xito con G-CSF.
Neutropenia con disgammaglobulinemia

Ocurre en nios y cursa con infecciones graves, neutropenia variable, en ocasiones fluctuante, hipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, hepatosplenomegalia y trastornos del desarrollo. Con frecuencia existen antecedentes familiares.
Sndrome de Chediak-Higashi
Sndrome congnito raro caracterizado por neutropenia leve o moderada, debida a mielopoyesis ineficaz, que se asocia a albinismo oculocutneo, nistagmo y presencia de granulacin grosera en todas las clulas granuladas, incluyendo los neutrfilos. La consanguinidad observada en los progenitores de algunos casos sugiere una posible transmisin por herencia autosmica recesiva. Adems de las complicaciones infecciosas, que suelen afectar la piel y el tracto respiratorio, esta enfermedad puede finalmente evolucionar a una fase acelerada que remeda un linfoma (adenopatas, hepatosplenomegalia, pancitopenia e infiltracin difusa de los tejidos por clulas de aspecto linfohistioctico).
Neutropenia autoinmune
El cuadro clnico y hematolgico es superponible al de la neutropenia crnica idioptica. La demostracin de autoanticuerpos antineutrfilo, que puede hacerse por medio de diversas tcnicas, es de gran ayuda diagnstica, pero un resultado negativo no descarta que pueda tratarse de una neutropenia autoinmune. Se han observado casos de neutropenia autoinmune asociada a prpura trombocitopnica idioptica, anemia hemoltica autoinmune, LES y linfadenopata angioinmunoblstica, entre otros. Los anticuerpos son de tipo IgG e IgM con especificidad contra los antgenos NA1, NA2, ND1, ND2 y NB1 de los neutrfilos. Al igual que en la neutropenia crnica idioptica, en aproximadamente un tercio de los pacientes se ha detectado la presencia de inmunocomplejos circulantes. El tratamiento depende de la enfermedad de base. La forma idioptica slo debe tratarse en los casos con neutropenia significativa y complicaciones infecciosas graves. La base racional del tratamiento es la misma que para otras citopenias inmunes (anemia hemoltica y prpura trombocitopnica), es decir, debe considerarse el uso de glucocorticoides, inmunodepresores, gammaglobulina intravenosa a altas dosis e, incluso, la esplenectoma.
Mielocatexis/leucopenia con leucocitos tetraploides

Se han descrito casos con infecciones recurrentes, neutropenia y rasgos dismielopoyticos. Muchos de estos pacientes tienen trastornos funcionales de los neutrfilos que afectan la fagocitosis y la quimiotaxis. Algunos casos presentan mielocitos, metamielocitos, cayados y segmentados binucleados, mientras que los precursores son normales.
Sndrome de Schwachman-Diamond-Oski
Sndrome congnito caracterizado por neutropenia, displasia metafisaria e insuficiencia pancretica. Como consecuencia de estos trastornos, los nios que lo padecen suelen presentar infecciones y esteatorrea. El examen fsico suele revelar estatura corta, estrabismo, paladar hendido, sindactilia y microcefalia. A menudo se observa tambin trombocitopenia y, en ocasiones, anemia megaloblstica. El trastorno del quimiotactismo de los neutrfilos que se observa en los pacientes tambin puede manifestarse parcialmente en los padres, lo que sugiere una herencia recesiva. Se ha descrito una susceptibilidad aumentada al desarrollo de neoplasias.
Neutropenias congnitas
Neutropenia cclica
Es una enfermedad hereditaria con carcter dominante de expresin variable, que suele iniciarse en la infancia, aunque en ocasiones se diagnostica en el adulto, caracterizada por la ocurrencia de una neutropenia recurrente con intervalos 1678
Disgenesia reticular
Este sndrome consiste en la asociacin de agranulocitosis, hipoplasia linfoide y displasia tmica. Los pacientes sue-
len presentar valores bajos de IgM e IgA, as como una mdula sea con series mieloide y linfoide muy escasas.
Neutropenia familiar benigna

La observacin de recuentos moderadamente bajos de neutrfilos, sin ninguna propensin a padecer infecciones, que se observa en algunas familias y en determinados grupos tnicos (individuos de etnia negra americanos y africanos, judos yemenitas) es un rasgo de transmisin hereditaria dominante que no debe considerarse una enfermedad.
COATES T, BAEHNER R. Leukocytosis and leukopenia. En: HOFFMAN R, BENZ JJ, SHATTIL SJ, FURIE B, COHEN HJ (eds). Hematology: Basic principles and practice. Nueva York, Churchill Livingstone, 1991; 552-566. JULI A, OLONA M, BUENO J, REVILLA E, ROSSELL J, PETIT J et al. Drug-induced agranulocytosis: prognostic factors in a series of 168 episodes. Br J Haematol 1991; 79: 366-371. KYLE RA. Natural history of chronic idiopathic neutropenia. N Engl J Med 1980; 302: 908-909. PRICE T, DALE DC. The selective neutropenias. Clin Haematol 1978; 7: 501-519. SHASTRI KA, LOGUE GL. Autoimmune neutropenia. Blood 1993; 81: 1.984-1.995. YOUNG GA, VINCENT PC. Drug-induced agranulocytosis. Clin Haematol 1980; 9: 483-504.
Trastornos del funcionamiento granulocitario*

Conceptos generales. Cuando un germen patgeno logra traspasar las barreras naturales de defensa se produce una inflamacin. En el foco inflamatorio se generan sustancias que estimulan y atraen a las clulas fagocticas (granulocitos y monocitos). Entre estas sustancias se incluyen citocinas, como el TNF y el IFN-, el leucotrieno B4, derivados de cininas, del factor de Hageman y productos de la activacin del complemento como el C5a o de ciertas bacterias (N-formilpptidos). Estas sustancias estimulan las clulas fagocticas, aumentando la expresin de las molculas de adherencia, lo
*G. Fontn Casariego
que favorece su adherencia a endotelios y posterior migracin. Tras el contacto con estos estmulos se reorienta el citosqueleto de las clulas fagocticas que regular el movimiento celular activo hacia el foco (quimiotaxis). Las primeras clulas en acudir son los polimorfonucleares neutrfilos, que constituyen una primera lnea de defensa, seguidos por los monocitos/macrfagos. Los primeros son eficaces para eliminar agentes infecciosos de crecimiento extracelular, mientras que los segundos son necesarios para la eliminacin de grmenes de crecimiento intracelular obligatorio o facultativo. Cuando los macrfagos son incapaces de destruir a los parsitos intracelulares forman granulomas, cuyo objeto es el aislamiento del germen. La fagocitosis est favorecida por la existencia en el foco inflamatorio de componentes del plasma, como los anticuerpos y el complemento. Los anticuerpos, as como fragmentos derivados de la activacin del complemento, especialmente el C3b y el C4b, pueden depositarse en la membrana del agente infeccioso (opsonizacin), lo que favorece la fagocitosis, ya que los fagocitos poseen receptores para estas molculas. As comienza el proceso de fagocitosis inmune. La adherencia de los grmenes opsonizados a los receptores del fagocito origina cambios en la membrana celular, que se invagina y forma seudpodos, los cuales, al contactar determinan la formacin de una vacuola fagoctica o fagosoma. Este proceso de internalizacin, as como algunas de las sustancias producidas en el foco inflamatorio citadas anteriormente, estimulan el metabolismo celular (aumento del consumo de oxgeno, activacin de la va de pentosas) (figs. 14.30 y 14.31). Los lisosomas funden su membrana con la del fagosoma (desgranulacin) y liberan en l su contenido: proteasas, protenas catinicas, lactoferrina, lisozima, hidrolasas cidas, formndose el fagolisosoma. La clula fagoctica que ha aumentado su actividad metablica entra en la denominada explosin metablica. La activacin de la NADPH-oxidasa produce una reduccin univalente del oxgeno molecular y se forma anin superxido (O ) y NADP. Existen diversos productos 2 derivados del anin superxido que intervienen en la muerte intracelular, como el perxido de hidrgeno y los radicales hidroxilos. El perxido de hidrgeno y el Cl-, en presencia de mieloperoxidasa de los grnulos primarios, da origen a la formacin de cido hipoclrico y cloramina, que son txicos para los microrganismos. Existen, adems, mecanismos microbicidas independientes del oxgeno, como la acidificacin del fagolisosoma, la actividad de ciertas enzimas lisosomales o la produccin de intermediarios reactivos del nitrgeno. Una vez realizada la lisis del germen, el fagolisoso-
Fagocitosis
Fig. 14.30. Esquema de las distintas etapas de la fagocitosis. La inflamacin produce vasodilatacin y enlentecimiento del flujo sanguneo. Las clulas fagocticas, activadas por sustancias producidas en el foco inflamatorio, se adhieren al endotelio vascular y son atradas activamente hacia el foco por las quimiotaxinas. Despus de la opsonizacin, los grmenes son fagocitados e interiorizados. Posteriormente, tras la explosin respiratoria, se produce la muerte intracelular y los restos se eliminan al exterior de la clula mediante la exocitosis.
Quimiotaxinas Adherencia Quimiotaxis Muerte intracelular Diapdesis
Foco inflamatorio
Exocitosis
1679
HEMATOLOGA
Fig. 14.31. Esquema de la fagocitosis y de la muerte intracelular. El germen Bacteria opsonizado se une a la membrana del fagocito mediante los receptores para el MPO+H202+CIIgG fragmento Fc de la IgG y productos de Lisis activacin del complemento. Tras la adFagocitosis 02 02herencia a la membrana comienza la fagocitosis, interiorizndose la bacteria que queda dentro del fagosoma. Los lisosomas vierten su contenido en el fagoNADPH NADP soma, formndose el fagolisosoma. Existen mecanismos de muerte intracelular independientes y dependientes del oxgeno. Estos ltimos se generan tras la activacin de la NADPH-oxidasa que, Lisosomas despus de la unin de sus componentes de membrana (citocromo b558) con los del citosol, produce anin superxiExocitosis do a partir del oxgeno molecular, el cual, a su vez, genera perxido de hidrFagosoma geno y radicales hidroxilos con actividad microbicida. El perxido de hidrgeno generado por dismutacin del anin superxido o, en algunos casos, producto del metabolismo bacteriano, unido a un haluro y en presencia de la mieloperoxidasa (MPO) lisosomal forma compuestos txicos para la membrana de muchos agentes infecciosos. Tras la destruccin del germen, sus restos se vierten al exterior de la clula (exocitosis).
Fagolisosoma C3b
ma se dirige a la membrana del fagocito, se abre en ella y expulsa los residuos al exterior (exocitosis). Cabe recordar que los macrfagos, para actuar de manera efectiva, tienen que estar activados previamente. Una de las seales de activacin la generan linfocinas producidas por las clulas T. Cuadro clnico. La expresin clnica de los trastornos funcionales de las clulas fagocticas consiste en un sndrome infeccioso de repeticin causado algunas veces por grmenes poco comunes. Los ms frecuentes son bacterias pigenas, en especial S. aureus. Si los monocitos/macrfagos estn afectados, pueden aparecer infecciones por grmenes de crecimiento intracelular. Las localizaciones ms comunes son ganglios linfticos, piel, tejido celular subcutneo y pulmn, en tanto que los aparatos digestivo y genitourinario se afectan con menos frecuencia. Muchas veces la clnica dominante consiste en adenitis y abscesos de repeticin. Cuando la quimiotaxis est muy alterada, la ausencia de pus es un dato caracterstico. En los cuadros clnicos en los que las clulas fagocticas son las nicas deficitarias, no existe una mayor incidencia de la esperada de infecciones vricas. Al contrario que en otras inmunodeficiencias primarias, en la mayora de estas enfermedades no est aumentada la incidencia de tumores ni de enfermedades autoinmunes. Diagnstico. La frmula, el recuento y la observacin de la morfologa leucocitaria son tiles para descartar entidades, como las neutropenias, y tambin para diagnosticar algunas de estas enfermedades. As, la morfologa es diagnstica en el sndrome de Chediak-Higashi. La cuantificacin de las inmunoglobulinas sricas suele revelar una hipergammaglobulinemia, ya que estos pacientes tienen indemne su capacidad de formacin de anticuerpos. El nmero de linfocitos T y B es normal, as como la determinacin de los componentes del complemento srico y sus capacidades hemolticas. La reduccin del azul de tetrazolio (NBT) es una prueba funcional que indica la capacidad de las clulas fagocticas para producir la explosin metablica. Las tcnicas de adherencia, quimiotaxis, fagocitosis y capacidad de muerte intracelular son engorrosas, por lo que se van sustituyendo por otras ms sencillas y reproducibles a medida que se va conociendo la etiologa y patogenia de estas enfermedades. Clasificacin. La clasificacin de las inmunodeficiencias primarias efectuada por la OMS en 1992 recoge cinco defectos funcionales de las clulas fagocticas. Adems, se descri1680
ben otros cuadros todava no bien definidos, as como algunos descritos recientemente.
Enfermedad granulomatosa crnica

Con este trmino se designa un conjunto de trastornos con una base metablica comn que se traduce en una falta de capacidad bactericida de los fagocitos. El fallo en la muerte intracelular se debe a una alteracin grave en la activacin de la NADPH-oxidasa. Esta enzima es un complejo constituido por el citocromo b558, heterodmero cuyas protenas gp91 y p22 se asocian a la membrana celular, y por dos protenas del citosol: p67 y p47. Todos estos componentes deben estar unidos para que la oxidasa catalice su transferencia de un electrn al oxgeno, formndose as anin superxido y posteriormente perxido de hidrgeno. Las alteraciones en la NADPH-oxidasa impiden la explosin metablica y, por lo tanto, la generacin del perxido de hidrgeno. En los grmenes catalasa-positivos, la catalasa destruye el perxido de hidrgeno producido por el mismo microrganismo. Los grmenes que no producen catalasa, no destruyen el perxido de hidrgeno que generan, suministrando as a la clula fagoctica deficitaria los derivados txicos de oxgeno (fig. 14.31). La frecuencia de esta enfermedad se calcula en 1/500.000 nacidos vivos. El 65% de los casos se debe a alteraciones en la gp91. Este componente del citocromo b558 se codifica en el cromosoma X(Xp21.1) y se transmite, por lo tanto, ligado al sexo. Los defectos en los otros componentes de la NADPH-oxidasa se transmiten de forma autosmica recesiva, siendo los ms frecuentes los de la p47, codificada en el 7q11.23 (30% de los casos), mientras que las alteraciones en la p22 y p67, codificadas respectivamente en el 16q24 y el 1q25, son causantes de aproximadamente el 5% de los casos. La gran mayora de los pacientes con la forma ligada al sexo no expresan el citocromo b558 en la membrana celular. En caso de delecin del brazo corto del cromosoma X los pacientes pueden tambin presentar el fenotipo MacLeod, retinitis pigmentaria o distrofia muscular de Duchenne. Algunos pacientes con mutaciones puntuales en el gen de la gp91 pueden expresar parcial o totalmente esta protena en la membrana celular, pero la funcionalidad est alterada y slo se forma entre el 1 y el 10% de la cantidad normal de superxido. Probablemente estas formas variantes guardan relacin con la distinta expresividad clnica de la enfermedad. Los
sntomas infecciosos suelen presentarse durante el primer ao de vida, aunque en algunos casos el comienzo puede retrasarse hasta la adolescencia o incluso a la edad adulta. Una forma frecuente de presentacin consiste en adenitis en el cuello y la cabeza. La hepatosplenomegalia suele ser ms tarda y traduce, por lo general, abscesos o formacin de granulomas. Las neumonas crnicas o recurrentes son frecuentes, as como la aparicin de dermatitis eccematosa. Otras infecciones comunes son los abscesos subcutneos, furunculosis, imptigo y osteomielitis. La formacin de granulomas puede causar obstruccin de vas urinarias, esfago o ploro. La diarrea persistente suele tener su origen en una colitis granulomatosa. Los grmenes ms frecuentes son los catalasa-positivos. Al parecer, en los pacientes que reciben teraputica preventiva antiinfecciosa y que sobrepasan los 10 aos de edad disminuyen la frecuencia y la gravedad de las infecciones. Para el diagnstico de esta enfermedad se utiliza la prueba de reduccin del NBT, que ha de ser repetidamente negativa. La medicin cuantitativa de esta reduccin se utiliza en el diagnstico de portadoras, que presentan el 50% de los valores normales, aunque esta prueba no siempre es exacta. Con cierta frecuencia las portadoras presentan lupus discoide, desconocindose la razn de esta asociacin. Otras pruebas diagnsticas son la medicin de la generacin de anin superxido, as como pruebas funcionales de la capacidad de muerte intracelular de hongos y bacterias. El pronstico de estos pacientes ha mejorado sensiblemente desde que se administra de manera profilctica trimetoprima-sulfametoxazol. La reciente utilizacin de itraconazol en la profilaxis parece haber disminuido la incidencia de infecciones por Aspergillus. La profilaxis de las infecciones con el IFN- ha dado tambin resultados muy positivos, aunque en principio en Europa no parece presentar ventajas sensibles sobre la profilaxis con quimioterpicos. No se conoce el mecanismo de accin del IFN-, ya que no aumenta la produccin de superxido ni la capacidad de muerte intracelular de las clulas fagocticas. El tratamiento de las infecciones ha de ser rpido y radical, incluyendo la exresis quirrgica o drenaje de granulomas y abscesos que no respondan al tratamiento antibitico. La higiene debe ser extremada, y es conveniente someterse a revisiones odontolgicas frecuentes. En algunos casos se ha logrado la correccin del defecto mediante trasplante de mdula sea (TMO) alognico. Esta teraputica se utiliza cada vez menos debido a sus complicaciones y a los buenos resultados de la profilaxis antiinfecciosa.
del complemento CR3 y CR4. Los linfocitos T y B, normales en nmero, pueden presentar anomalas funcionales. Existen dos formas clnicas: la grave, con una expresin de estas molculas inferior al 0,2%, y la moderada, con una expresin del 2-10% de lo normal. En la primera las infecciones son tempranas, graves, de origen bacteriano y suelen localizarse en piel y mucosas. Es frecuente el retraso en la cada del cordn umbilical. Las lesiones son por lo general indoloras y tienden a formar lceras de rpida extensin. En la forma moderada las infecciones son menos frecuentes y menos graves, siendo las ms comunes la gingivitis y periodontitis. El pronstico de las formas graves es ominoso si no se corrige el defecto mediante el TMO. Las formas moderadas tienen mejor pronstico. Las infecciones deben tratarse tempranamente con antibiticos de la mayor especificidad posible. El diagnstico de la enfermedad se realiza midiendo la expresin de estas molculas en linfocitos y fagocitos. A finales de 1992 se describieron 2 pacientes de distintas familias con un cuadro clnico parecido al anterior. A la leucocitosis y el sndrome infeccioso de repeticin se aaden un retraso mental intenso y talla baja. La expresin del complejo CD11/CD18 es normal, pero sus clulas sanguneas presentan el fenotipo Bombay y carecen de los grupos Lewis y secretor. Estos fenotipos se asocian a defectos en los hidratos de carbono que contienen fucosa, lo que llev a investigar la estructura sialil-Lewis X, que tambin se comprob ausente y que es el ligando de otras protenas de adherencia, las selectinas E y P, cuya unin al endotelio vascular activado es necesaria para el reclutamiento de neutrfilos en el foco inflamatorio. El sialil-Lewis X no parece ser necesario para la fagocitosis, que es normal en estos pacientes. Se cree que el defecto causante de esta enfermedad, todava no aclarado, es un fallo generalizado en el metabolismo de la fucosa. Esta enfermedad se denomina provisionalmente deficiencia de adherencia leucocitaria tipo II.
Deficiencia de la glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa
Las infecciones de repeticin slo ocurren cuando la actividad en los granulocitos de esta enzima es inferior al 5% de los valores normales. La fagocitosis es normal pero la activacin de la va de las pentosas y la produccin de perxido de hidrgeno son mnimas. Los neutrfilos no reducen el NBT. La clnica es similar a la de la enfermedad granulomatosa crnica, pero el comienzo de la sintomatologa suele ser ms tardo. El defecto enzimtico en los hemates causa una anemia hemoltica.
Deficiencias de la adherencia leucocitaria

Estos trastornos se deben a una falta de expresin de tres glucoprotenas heterodimricas que forman parte de las integrinas 2. Estas glucoprotenas comparten la misma cadena beta. Esta cadena comn es necesaria para la expresin de la cadena alfa, por lo que neutrfilos, monocitos, linfocitos y clulas NK carecen en su superficie de estas estructuras. Estas tres glucoprotenas estn definidas dentro de los grupos de diferenciacin leucocitaria CD11 (cadenas alfa) y CD18 (cadenas beta). La primera de ellas (CD11a/CD18 o LFA-1) se expresa en todos los leucocitos, mientras que la segunda (CD11b/CD18 o Mac-1) es un receptor de complemento, el CR3 y se expresa en fagocitos y clulas NK. Su ligando es el fragmento de complemento iC3b. La tercera (CD11c/CD18 o p150/95) es otro receptor del complemento, el CR4, que se expresa tambin en linfocitos citotxicos. El gen de la cadena beta se localiza en el cromosoma 21 (21q22.3). En esta enfermedad las funciones dependientes de la adherencia de dichas clulas, especialmente de neutrfilos y monocitos, como son la agregacin y quimiotaxis estn muy alteradas. Los pacientes suelen tener una leucocitosis llamativa, hasta de 100 109/L, que contrasta con la ausencia de pus en las lesiones debido a la ineficacia de estas clulas para acudir al foco inflamatorio. Los grmenes opsonizados no son fagocitados correctamente por carecer las clulas de los receptores
Deficiencia de mieloperoxidasa
Su frecuencia en EE.UU. es de 1/4.000 individuos. Los neutrfilos presentan un retraso de su actividad microbicida in vitro, ya que carecen del mecanismo de muerte intracelular mediado por esta enzima. La produccin de perxido de hidrgeno es normal y, debido a que la inmensa mayora de los enfermos afectos de esta anomala no presentan sntomas infecciosos, se supone que existen mecanismos compensadores de la actividad microbicida, quizs en forma de produccin vigorosa de los metabolitos txicos del oxgeno. El diagnstico puede realizarse en una extensin de sangre perifrica mediante la tincin de peroxidasas. El defecto gentico se hereda de manera autosmica recesiva y se localiza en el cromosoma 17 (q21.3-q23).
Deficiencia de grnulos secundarios

Esta deficiencia, muy infrecuente, probablemente se hereda en forma autosmica recesiva. Los pacientes sufren infecciones bacterianas y fngicas en piel, tejido celular subcut1681
HEMATOLOGA
neo y pulmn. Los neutrfilos tienen el ncleo bilobulado y carecen de los grnulos secundarios que contienen lactoferrina. In vitro los neutrfilos tienen disminuida la quimiotaxis y la capacidad de muerte intracelular. Con la tincin de Wright no se ven grnulos secundarios, mientras que es normal la tincin de peroxidasas. La microscopia electrnica sugiere la existencia de grnulos vacos de pequeo tamao. Se desconocen las bases moleculares de esta deficiencia.
Sndrome de Chediak-Higashi
Incluido en la clasificacin de la OMS en el apartado de Otros sndromes asociados a inmunodeficiencia, este sndrome se transmite con carcter autosmico recesivo. Los pacientes presentan grnulos citoplasmticos de gran tamao (1-4 m) en neutrfilos, monocitos, megacariocitos, plaquetas y clulas NK. Estos grnulos contienen cantidades normales de mieloperoxidasa y defensinas pero son notablemente deficientes en proteasas neutras. Los grnulos gigantes se creen producto de una fusin anmala o de una alteracin de los microtbulos. En la exploracin fsica son caractersticos un albinismo parcial, la fotofobia y el nistagmo. Es frecuente la aparicin de neuropata perifrica y ditesis hemorrgica. Los pacientes sufren infecciones pigenas y desarrollan una fase tarda linfomatosa con adenopatas, hepatosplenomegalia, pancitopenia, infiltrados linfoides policlonales e histiocitosis. En la etiologa de esta fase se ha implicado al virus de Epstein-Barr. La quimiotaxis de los neutrfilos est disminuida. La fagocitosis y la produccin de oxidantes son normales, pero la capacidad de muerte intracelular contra ciertas bacterias es muy escasa, quiz debido al retraso en la fusin del fagosoma con los grnulos anormales. Las clulas NK, normales en nmero, tienen anomalas funcionales, probablemente debidas a alteraciones en la desgranulacin. El tratamiento antibitico enrgico puede prolongar durante aos la vida de estos enfermos, que suelen fallecer durante la fase linfomatosa. Algunos casos se han corregido con TMO.
El sndrome de hiper-IgE, estudiado en la seccin Inmunologa, se caracteriza por un aumento policlonal de la IgE srica, dermatitis crnica intensa, eosinofilia e infecciones graves y recurrentes causadas sobre todo por S. aureus. El sndrome se atribuy a una movilidad anmala de los neutrfilos y monocitos. Hoy se sabe que estas alteraciones no son obligadas ni permanentes y se consideran un epifenmeno causado por los mediadores de la anafilaxia. Las clulas fagocticas de los recin nacidos tienen una movilidad defectuosa, probablemente debida a la escasa deformabilidad de dichas clulas en esta poca de la vida. En sentido estricto no debe considerarse una inmunodeficiencia, sino que ha de enmarcarse dentro de la inmadurez general del recin nacido.
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Alteraciones morfolgicas hereditarias*

Se han descrito diversas anomalas morfolgicas de los leucocitos de carcter hereditario, que son detectables con el microscopio ptico y suelen acompaarse de trastornos del funcionalismo granulocitario. A veces la anomala afecta otras clulas sanguneas e incluso otros tejidos no hematopoyticos. Pese a su infrecuencia, el estudio de estas anormalidades constitucionales leucocitarias tienen especial inters para diferenciarlas de otras alteraciones adquiridas. Los estudios ultrastructurales y funcionales de los leucocitos tambin contribuyen al mejor conocimiento de estas enfermedades.
Deficiencia en la polimerizacin de actina

Aunque en principio se consideraba como una deficiencia de molculas de adherencia, parece ser una entidad con etiologa diferente. Es probable que el defecto se herede de manera autosmica recesiva. Se asocia a infecciones recurrentes y graves por bacterias pigenas sin que se forme pus. Los estudios funcionales ponen de manifiesto anomalas graves en la quimiotaxis y la fagocitosis. La anomala parece deberse a una defectuosa polimerizacin de la actina, necesaria para la regulacin del citosqueleto.
Deficiencias secundarias
Agentes o situaciones ajenas a las clulas fagocticas pueden producir defectos funcionales en ellas. Las deficiencias del complemento que alteran la produccin del C5a son responsables de las anomalas en la quimiotaxis. Si no se generan C3b y C4b o existe una hipogammaglobulinemia, se alterar la opsonizacin. Se han descrito alteraciones en la funcin de las clulas fagocticas en numerosas enfermedades, entre ellas, leucemias, linfomas, mieloma mltiple, SIDA, lepra lepromatosa, coccidioidomicosis, sarampin, varicela, gripe, artritis reumatoide, quemaduras extensas, diabetes mellitus, uremia, malnutricin, raquitismo, asplenia funcional, etilismo y en otras de causa yatrognica, como citostticos, glucocorticoides, anestsicos, radiaciones ionizantes, hemodilisis y ciertos antibiticos. No est clara la relacin entre las anomalas observadas in vitro y la mayor incidencia de infecciones que puede producirse en alguna de estas situaciones. 1682
Anomala de Chediak-Higashi
Constituye en realidad un sndrome, que se transmite de forma autosmica recesiva, y afecta diversas clulas de la sangre, como granulocitos, monocitos y linfocitos y tambin los megacariocitos y las plaquetas. Igualmente se hallan afectadas clulas de otros tejidos, como el hepatocito, neumocito, melanocito y neuronas, adems de las clulas tubulares del rin y glandulares gstricas. Ello determina la complejidad del cuadro clnico, cuya descripcin detallada se ha efectuado con anterioridad.
Anomala de Alder-Reilly
Se hereda por transmisin autosmica y se han descrito diversos grados de penetracin gentica. La forma ms com*J. Maldonado Eloy-Garca
INSUFICIENCIAS MEDULARES
pleta afecta las distintas variantes leucocitarias: granulocitos neutrfilos, eosinfilos y basfilos, linfocitos y monocitos, as como los mastocitos y las clulas plasmticas. Tambin pueden presentarla clulas que no estn presentes en la sangre perifrica, como los macrfagos y osteoblastos. Es frecuente la coexistencia de mucopolisacaridosis, que incidir sobre el cuadro clnico acompaante. Los leucocitos presentan grnulos anmalos de color violceo, que cuando se observan slo en los neutrfilos pueden prestarse a confusin con las granulaciones txicas que aparecen en los procesos spticos. A veces los ms afectados son los eosinfilos, que presentan inclusiones muy llamativas.
nuclear de los granulocitos, que se traduce por una incapacidad para segmentarse. Aunque tambin la sufren eosinfilos y basfilos, es en los neutrfilos donde la anomala es ms evidente; su ncleo es redondeado o presenta una sola segmentacin en los heterocigotos, que recuerda a la desviacin izquierda de la frmula leucocitaria. Conviene recordar que un defecto adquirido en la segmentacin de los neutrfilos, denominado seudo-PelgerHut, puede aparecer en circunstancias patolgicas muy diversas, como los sndromes mieloproliferativos y mielodisplsicos, las reacciones leucemoides, la fase de recuperacin del TMO, el LES y las infecciones vricas y bacterianas.
Anomala de May-Hegglin
Puede cursar en forma asintomtica o con alguna manifestacin hemorrgica, ya que se asocia a trombocitopenia y presencia de plaquetas gigantes. Se hereda de forma autosmica dominante y se caracteriza por la observacin en el citoplasma de los neutrfilos de una inclusin grande y basfila que tambin puede estar presente en los restantes granulocitos y en los monocitos. El estudio funcional demuestra alteracin del quimiotactismo y de la movilidad de los neutrfilos afectos. La anomala de May-Hegglin puede prestarse a confusin con los cuerpos de Dhle que aparecen en procesos con aumento de la macrofagia, infecciones, quemaduras y en el curso de algunas hemoblastosis. Pero, a diferencia de stos, es una inclusin nica y permanente que ultrastructuralmente no encierra los agregados de cisternas, caractersticos de los cuerpos de Dhle.
Anomala de Alius-Grignaschi
Consiste en un defecto constitucional de la actividad mieloperoxidasa y, aunque el examen al microscopio ptico no permite su diagnstico, se detecta fcilmente en la frmula leucocitaria efectuada con contadores automticos que utilizan un canal de mieloperoxidasas para la identificacin de los granulocitos neutrfilos. En ocasiones son formas adquiridas asintomticas relacionadas con la ingestin de medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroides, o con sndromes mielodisplsicos; con menor frecuencia corresponden a formas familiares con herencia autosmica recesiva. Aunque el estudio de la funcin microbicida de los neutrfilos y monocitos confirma el defecto de la actividad peroxidasa, en la clnica slo puede detectarse una mayor incidencia de candidiasis.
AUDROIN C, LEJEUNE F, GAUDELUS J, FURIOLI J, LORTHOLARY P, JOUBERT J et al. Anomalie d'Alder au cours dune mucopolysaccharidose de type VI. tude cytologique, cytochimique et ultrastructurale. Nouv Rev Fr Hematol 1985; 27: 183-188. LARROCHA C, FERNNDEZ DE CASTRO M, FONTN G, VILORIA A, FERNNDEZCHACN JL, JIMNEZ C. Hereditary myeloperoxidase deficiency: Study of 12 cases. Scand J Haematol 1982; 29: 389-397. ROZMAN C, WOESSNER S, FELIU E, LAFUENTE R, BERGA LL (eds). Anomalas en la morfologa y funcin de los granulocitos neutrfilos. En: Ultraestructura celular en hematologa. Barcelona, Salvat, 1990; 83-92. WOESSNER S, LAFUENTE R, FLORENSA L (eds). Anomalas morfolgicas constitucionales de los leucocitos. En: Citologa ptica en el diagnstico hematolgico. Barcelona, Medici, 1991; 245-250.
Anomala de Pelger-Hut
Es la anomala ms frecuente y se transmite de forma autosmica dominante. La variedad homocigota puede ser incompatible con la vida, mientras que los portadores heterocigotos suelen tener un curso asintomtico o presentar cierta tendencia a sufrir infecciones, como expresin de la alteracin en la funcin quimiotctica de los neutrfilos. Consiste en una condensacin patolgica de la cromatina
Insuficiencias medulares
C. Rozman
Debido a su corta vida, los elementos formes de la sangre se renuevan continuamente. Cada da se consume alrededor del 0,8% de los hemates, el 10% de las plaquetas y el 230% de los neutrfilos contenidos en el volumen total de sangre de un adulto. La reposicin est asegurada en el individuo sano gracias a una funcin hematopoytica inalterada. sta, como ya se ha indicado, depende de que la clula madre pluripotencial (stem cell) sea capaz de autorrenovarse, as como de diferenciarse hacia otros elementos progenitores de las diversas lneas celulares de la mdula sea. Al fracaso de la funcin hematopoytica se lo denomina insuficiencia medular, cuyo efecto es una reposicin inadecuada de los elementos sanguneos consumidos. Desde el punto de vista morfolgico y funcional cabe distinguir dos grandes grupos de insuficiencias medulares: las cuantitativas y las cualitativas. La insuficiencia medular cuantitativa (apla-
sia medular) se caracteriza por la gran disminucin o desaparicin total de clulas hematopoyticas, que se produce porque las clulas progenitoras pluripotenciales pierden su capacidad de autorrenovacin y/o diferenciacin hacia los elementos hematopoyticos ms tardos. En la insuficiencia medular cualitativa, en cambio, la celularidad medular es cuantitativamente normal, pero se halla cualitativamente alterada y, por esta razn, es incapaz de verter un nmero suficiente de elementos formes hacia la sangre perifrica. Se trata de la insuficiencia hematopoytica con mdula rica o displasia medular. En cada uno de los grupos citados cabe distinguir a su vez, formas globales que afectan las tres series hematopoyticas y formas parciales o selectivas, que se centran en una sola de las citadas lneas celulares. En la tabla 14.29 se expone la clasificacin de las insuficiencias medulares. En el presente captulo se estudiarn las 1683
HEMATOLOGA
TABLA 14.29. Clasificacin de las insuficiencias medulares

Cuantitativas (aplasias) Globales Aplasia medular (anemia aplsica) Adquirida Idioptica Secundaria Radiaciones ionizantes Medicamentos Benzol y otros txicos industriales Virus Enfermedades inmunolgicas (timoma, hipogammaglobulinemia, fascitis eosinfila) Hemoglobinuria paroxstica nocturna Embarazo Anorexia mental Congnita o constitucional Parciales Eritroblastopenias Neutropenias Trombocitopenias amegacariocticas Cualitativas Globales Sndromes mielodisplsicos Parciales Diseritropoyesis Disgranulopoyesis Distrombopoyesis
formas cuantitativas o aplasias, tanto globales como parciales, con excepcin de las neutropenias, ya referidas.
Aplasia medular adquirida

El trmino aplasia medular designa la desaparicin de los precursores hematopoyticos y su sustitucin por clulas grasas, con la consiguiente pancitopenia: anemia, granulocitopenia y trombocitopenia. El uso ha hecho que se emplee tambin el trmino anemia aplsica menos correcto por restrictivo para designar la misma enfermedad. Incidencia y epidemiologa. La incidencia as como la distribucin por edad y sexo varan notablemente de un pas a otro. En Occidente, la incidencia se sita en 2-3 nuevos casos por ao y milln de habitantes. La afeccin no muestra predominio sexual y puede aparecer a cualquier edad. Aumenta con el transcurso de la vida, siendo ms frecuente despus de los 55 aos. En algunas regiones se advierte, adems, un pico en los varones jvenes, entre los 15 y los 25 aos. Es posible que en ello intervenga la concentracin de algunos casos durante el servicio militar, como pudo detectarse en Barcelona. Etiologa. Este proceso se ha relacionado con numerosas causas (tabla 14.29). En la mayora de las ocasiones esta relacin etiolgica no se puede establecer con firmeza, sino slo sospechar con mayor o menor verosimilitud. Cuando no se puede aventurar ni siquiera una presuncin etiolgica, la aplasia medular se designa como idioptica o sin causa conocida, situacin que suele producirse en la prctica clnica en ms del 50% de los casos. Radiaciones ionizantes. stas causan aplasia medular siempre que se administran en cantidad suficiente. La energa absorbida genera iones, perxidos y radicales libres que atacan preferentemente las macromolculas, como el DNA, sobre todo de los tejidos con gran actividad mittica, entre ellos la mdula sea. La exposicin aguda a dosis supraletales de irradiacin corporal total, de 10 Sieverts (Sv) o ms, conduce a una aplasia medular fulminante acompaada de lceras intestinales. Si el paciente sobrevive unas semanas, en ocasiones las clulas pluripotenciales escapan al efecto lesivo y re1684
generan la mdula sea. La exposicin prolongada a pequeas dosis de irradiacin puede conducir a una aplasia medular de tipo crnico, que se ha observado en radilogos, pacientes con espondiloartritis anquilopoytica tratados con radioterapia, enfermos a los que se les administr torio o deposit radio en algn rgano interno, as como en pintores de esferas luminosas. Medicamentos. Entre ellos, los citostticos son capaces de causar una aplasia medular de modo regular, siempre que se administren en dosis y tiempo suficientes. Su efecto se ejerce directamente sobre el DNA (alquilantes) o alguna fase de la sntesis de dicha macromolcula (p. ej., antipurnicos o antipirimidnicos). La administracin repetida puede agotar las reservas medulares de clulas pluripotenciales y conducir a una aplasia crnica. Los restantes medicamentos pueden provocar aplasia medular sobre todo por un mecanismo idiosincrsico. Aunque algunos (p. ej., cloramfenicol, fenilbutazona o sales de oro) son capaces de causar depresiones medulares dependientes de la dosis, el desarrollo de una autntica aplasia es producto de un mecanismo de idiosincrasia. Mientras que antao entre los medicamentos implicados en la presunta etiologa de la aplasia medular se situaba en primer lugar el cloramfenicol, en la actualidad ello ha cambiado en favor de los antirreumticos, principalmente fenilbutazona, indometacina, ibuprofeno y sulindaco. Otros grupos de frmacos que probablemente son responsables de algunos casos de aplasia son sales de oro, anticonvulsionantes, antipaldicos de sntesis, sulfamidas, tirostticos y d-penicilamina. Benzol y otros txicos industriales. El benzol (benceno) es la sustancia qumica cuya relacin causal con la aplasia medular (e incluso leucemia) se ha establecido de modo ms convincente, a partir de datos clnicos, epidemiolgicos y experimentales. La mielotoxicidad benzlica ocupa un lugar intermedio entre el efecto regular y el mecanismo idiosincrsico. La exposicin a este txico se puede producir en industrias de variada naturaleza (pinturas, barnices, colas, caucho, tintas, piel y zapatos, lavado en seco, entre otros), pero tambin por uso domstico indiscriminado (como disolvente). Las gasolinas suelen contener una pequea proporcin de benzol, con lo cual los trabajadores de las estaciones de gasolina pueden sufrir una exposicin crnica. Desde que el empleo industrial est mejor controlado, la incidencia de la aplasia benzlica se ha reducido de modo notable. Legislaciones de diversos pases autorizan una exposicin benzlica en concentraciones que oscilan entre 3 y 25 ppm, recomendando su sustitucin por otros productos menos txicos. El 3-4% de los trabajadores expuestos a concentraciones superiores a 300 ppm sufrirn una aplasia medular. La exposicin a concentraciones superiores a 100 ppm causara cierto grado de citopenia en el 50% de las personas. Aunque sin demostracin convincente, en la etiologa de la aplasia medular se han implicado otros hidrocarburos aromticos (tolueno, xileno) e insecticidas. Otras causas. La aplasia medular se ha observado tambin en infecciones vricas (hepatitis B y C, virus de Epstein-Barr, citomegalovirus, HIV y parvovirus B19), en la hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) el 25% de los pacientes con HPN pueden evolucionar hacia una aplasia y el 5-10% de los aplsicos adquieren durante la reconstitucin hematopoytica una clona de HPN, en trastornos inmunolgicos, el embarazo y la anorexia mental. Patogenia. De forma resumida, cabe reconocer tres mecanismos patognicos principales: a) lesin de la clula pluripotencial; b) defecto de la estroma, y c) desarrollo de un defecto clonal en la clula pluripotencial. La gran mayora de las aplasias adquiridas se deben probablemente a la lesin de la clula pluripotencial por los agentes etiolgicos especificados. Esta idea se encuentra firmemente apoyada por el hecho de que alrededor de un 50% de los trasplantes medulares singnicos son eficaces sin necesidad de una inmuno-
depresin previa. Por otro lado, se ha postulado que diversos factores inmunolgicos u otros factores podran actuar en forma de microambiente adverso para una proliferacin y diferenciacin correctas de la clula pluripotencial. En favor de esta hiptesis aboga, entre otros, el hecho de que el 50% de los trasplantes singnicos son eficaces slo cuando van precedidos de un tratamiento inmunodepresor, el cual tendra el objetivo de modificar el microambiente adverso. Por ltimo, hay numerosas evidencias de que en algunas ocasiones proliferan clonas de clulas pluripotenciales patolgicas que son incapaces de ejercer correctamente su funcin. En este sentido abogan las relaciones ya reseadas entre la aplasia medular y la HPN, as como la posible evolucin de las aplasias medulares hacia sndromes mielodisplsicos o leucemia aguda. Cuadro clnico. El comienzo del proceso suele ser insidioso, si bien hay pacientes en los que la intensidad de las manifestaciones clnicas simula una hemopata aguda. La sintomatologa es consecuencia de la pancitopenia. El sndrome anmico, traduccin de la hipoxia tisular, suele ser bien tolerado debido a que el paciente se adapta con cierta facilidad a la disminucin lentamente progresiva de la concentracin hemoglobnica. No difiere de los sndromes anmicos de otra etiologa y su traduccin clnica depende ms de la integridad del sistema circulatorio (angina anmica en pacientes con insuficiencia coronaria, insuficiencia vasculoenceflica en enfermos con arteriosclerosis, entre otras). La trombocitopenia se manifiesta habitualmente por ditesis hemorrgica cutaneomucosa (equimosis, gingivorragias, epistaxis) y, en ocasiones, por hemorragias retinianas con el consiguiente trastorno visual. Son menos frecuentes las manifestaciones debidas a la granulocitopenia: lceras mucosas o infecciones bacterianas. En la mayora de los casos la pancitopenia y su traduccin clnica se instauran simultneamente. En pocos casos el proceso se inicia por una monocitopenia o bicitopenia, para completarse el cuadro en unas pocas semanas. La exploracin fsica permite comprobar la anemia (palidez cutaneomucosa), la ditesis hemorrgica y, raras veces, las lceras granulocitopnicas. La aplasia medular no cursa con visceromegalias. Debe desconfiarse del diagnstico ante una esplenomegalia palpable. Pruebas complementarias. La anemia es normoctica o macroctica. Habitualmente es intensa (60-80 g/L de hemoglobina). Hay tambin leucopenia, que puede llegar a ser inferior a 1 109/L, aunque por lo general suele mantenerse en 1-3 109/L. Se trata de una leucopenia mieloide con linfocitosis relativa hasta el 70-80%, en tanto que los neutrfilos suman en la frmula slo el 5-15% o menos y no se hallan eosinfilos ni basfilos. La cifra de plaquetas est regularmente disminuida, en general por debajo de 50 109/L. La cifra de reticulocitos suele estar muy disminuida, aunque hay casos con cifras relativamente poco reducidas. Esta aparente discrepancia se puede producir porque los reticulocitos suelen abandonar en forma prematura el compartimiento medular, merced a lo cual aumenta su vida en la sangre perifrica. La sideremia se halla constantemente elevada como expresin de la escasa utilizacin del hierro. La transferrina no presenta desviaciones caractersticas, pudiendo ser normal, alta o baja. El ndice de saturacin de transferrina propende a incrementarse. Los depsitos de hierro estn aumentados, lo cual se traduce por una hiperferritinemia. La fosfatasa alcalina granuloctica aumenta. Algunas aplasias medulares, de patogenia probablemente inmunolgica, pueden cursar con hipogammaglobulinemia. El aspirado de mdula sea (mielograma) suele mostrar un producto sin grumos y pobre en clulas hematopoyticas, observndose slo grasa y estroma. Sin embargo, en ocasiones se descubre cierta conservacin hematopoytica o incluso una celularidad abundante. Por otro lado, procede recordar que en afecciones distintas de la aplasia (p. ej., mielofibrosis, metstasis carcinomatosa, leucemia aguda en particular las
variedades M3 y M7 o la tricoleucemia, entre otras), el aspirado medular puede ser blanco o acelular. Cuando se examinan los huesos en las necropsias, con cierta frecuencia junto a zonas totalmente aplsicas se hallan otras hiperplsicas y otras normales con todos los grados intermedios (mdula en damero). Por tanto, el cuadro citolgico obtenido por puncin puede depender de la zona de la mdula sea aspirada. Por estas razones, ante cualquier sospecha de aplasia es obligado recurrir a la biopsia medular. El examen de la muestra obtenida permite comprobar una disminucin de la celularidad hematopoytica, con aumento de las clulas grasas (fig. 14.14) y, a veces, edema, hemorragia e infiltracin linfoplasmocitaria, hallazgos que entraan peor pronstico. Tanto el aspirado como la biopsia medular tienen la limitacin de representar la alteracin (citolgica e histolgica, respectivamente) nicamente del lugar de obtencin de la muestra. Por esta razn es conveniente, en casos de duda, recurrir a procedimientos que puedan informar acerca de la hematopoyesis global y no slo de un lugar concreto. La exploracin isotpica de la ferrocintica es til para el examen de la serie roja. La eritropoyesis aplsica se caracteriza por un retraso en el aclaramiento plasmtico de 59Fe y por una insuficiente incorporacin eritrocitaria del istopo. La gammagrafa con 52Fe o 111In permite obtener imgenes de la mdula eritropoytica, pero debido a su complejidad no se ha generalizado. En cambio, la resonancia magntica (RM) de las vrtebras est ofreciendo resultados muy prometedores en este campo. Pronstico. Desde el punto de vista pronstico se reconocen dos formas clnicas de aplasia medular: una grave, con frecuencia mortal antes de los 3 meses, y otra menos grave, que permite supervivencias ms prolongadas. Junto al grado de reticulocitopenia, granulocitopenia, monocitopenia y plaquetopenia (cuanto ms intensas peor pronstico), se identificaron como parmetros pronsticos favorables el aumento del volumen copuscular medio (VCM) y de Hb F. En la biopsia son datos desfavorables una mdula desrtica y las lesiones intersticiales. Los criterios de aplasia grave ms empleados son los siguientes: 1) presencia de un mnimo de los criterios hemoperifricos: a) menos del 1% de reticulocitos (corregidos por el hematrcito); b) menos de 0,5 109 /L de granulocitos neutrfilos, y c) menos de 20 109/L de plaquetas, y 2) intensa disminucin de la hematopoyesis en la biopsia medular. Dentro del grupo de aplasia grave, cabe reconocer subgrupos pronsticos. Los pacientes que cumplen los criterios hemoperifricos a) y c) tienen una supervivencia mejor que los restantes enfermos calificados de graves. Por otro lado, se ha definido una forma moderadamente grave y otra muy grave, segn que la cifra de granulocitos sea superior o inferior a 0,2 109/L, respectivamente. Profilaxis. En el terreno preventivo es ideal sustituir el benzol y, en caso de su empleo, instalar aparatos de ventilacin que evacuen los vapores benzlicos ms pesados que el aire, colocando aberturas en la parte baja de los locales y no los clsicos aspiradores situados en la parte de las paredes o los techos. Forma parte tambin de la profilaxis la prescripcin mesurada de los medicamentos, en particular a los que con mayor frecuencia causan aplasia medular. Tratamiento. 1. Cuidados generales. Es necesario, en primer lugar, eliminar el agente causal de la aplasia, si ste se ha identificado. Por otro lado, tiene importancia tambin la teraputica de soporte, como la transfusin de hemates y plaquetas. La mayora de los pacientes con aplasia medular mueren como consecuencia de hemorragias e infecciones. Es preciso, sin embargo, saber limitar el nmero de transfusiones y administrarlas slo en caso necesario. Pacientes con 70-80 g/L de hemoglobina pueden desarrollar una actividad prcticamente normal, sin requerir transfusiones. Las transfu1685
HEMATOLOGA
siones de plaquetas estn indicadas cuando hay ditesis hemorrgica y trombocitopenia intensa (menos de 15-20 109/L). Las infecciones se tratarn enrgicamente con combinaciones de antibiticos, aun antes de identificar el agente causal. 2. Teraputica especfica. Est basada en varios tipos de medidas, cuyas indicaciones se especifican ms adelante: Administracin de anabolizantes. Su utilidad en las formas menos graves de aplasia medular est demostrada. Suele emplearse la oximetolona o preparados afines en dosis de 2 mg/kg/da, por va oral. Por lo general deben transcurrir 3-6 meses para que se manifiesten los efectos del tratamiento. Cuando ste es eficaz, ascienden en primer lugar la hemoglobina, despus los leucocitos y por ltimo las plaquetas, aunque stas son las ms remisas y a veces no se modifican. Entre los efectos secundarios cabe citar la virilizacin, los calambres musculares, la colestasis y, excepcionalmente, los adenomas hepticos. Trasplante de mdula sea (TMO). Al plantearse la posibilidad de realizar un TMO, hay que evitar al mximo las transfusiones en general, pero sobre todo las de donantes emparentados, ya que aumentarn la probabilidad de rechazo al fomentar la sensibilizacin. Por otro lado, se debe investigar la existencia de un posible donante de mdula sea. Si hay un hermano gemelo univitelino, ste ser el seleccionado para la prctica de un TMO singnico. De lo contrario, procede analizar el sistema HLA en los familiares, para determinar si existe algn donante compatible (habitualmente hermano), a fin de practicar un TMO alognico. La preparacin (condicionamiento) del receptor depender de las circunstancias. En el caso del TMO singnico se pueden conseguir implantes sin preparacin previa. Si ello fracasa, se procede a una segunda administracin de mdula, previa prctica de la inmunodepresin en el receptor (200 mg/kg de ciclofosfamida en los 4 das precedentes al TMO). Si el TMO es alognico y el receptor ha recibido pocas transfusiones (menos de 5 U), la inmunodepresin es idntica al caso anterior. De lo contrario, la administracin de ciclofosfamida se combina con radioterapia ganglionar total o radioterapia toracoabdominal (600 cGy) o globulina antitimoctica. En pacientes poco transfundidos y tratados en centros altamente especializados se consiguen supervivencias en torno al 70%. El TMO a partir de donantes no emparentados tiene peores resultados, situndose la supervivencia actuarial al ao en el 25-50%. La transfusin de clulas a partir del hgado fetal parece favorecer la reconstitucin hematopoytica alognica en el 40% de los pacientes con aplasia grave. Tratamiento inmunomodulador. Consiste en administrar globulina antitimoctica/antilinfoctica (ATG/ALG) o ciclosporina A (CsA), que actan modificando el microambiente medular y posiblemente estimulan la clula pluripotencial. La tasa de remisiones oscila entre el 30 y el 70%. La respuesta es ms probable si hay indicios de hematopoyesis residual, pero en algunos casos se agota en pocas semanas o meses. La remisin tiene mayor probabilidad de ser estable si la respuesta obtenida ha sido completa. Algunos casos resistentes a ATG/ALG responden a CsA, y viceversa. Tambin parece claro que la adicin de la CsA mejora los resultados obtenidos con la asociacin ALG y metilprednisolona. Otros tratamientos. La administracin de factores estimulantes de colonias granulocticas y monocticas (GM-CSF) o granulocticas (G-CSF) puede tener efectos paliativos al aumentar los granulocitos hasta lmites menos peligrosos. Se est estudiando su asociacin con eritropoyetina e incluso con factores estimulantes de la hematopoyesis a niveles ms precoces, como la interleucina 3 (IL-3) o el SCF (stem cell factor). Se ha sugerido la eficacia del aciclovir, frmaco que podra actuar en las aplasias de supuesta etiologa vrica. 3. Indicaciones teraputicas. En las aplasias menos graves estn indicados, en primer lugar, los anabolizantes. Si los efectos secundarios son intolerables o la terapia es ineficaz, 1686
cabe ensayar la ATG/ALG o la CsA. En la aplasia grave procede escoger entre el TMO y la terapia inmunomoduladora. Si no hay donante disponible, la eleccin es obvia. Si existe un gemelo univitelino, se preferir el TMO singnico. Ante la disyuntiva entre TMO alognico y el tratamiento inmunomodulador, es preferible aqul en individuos jvenes (menores de 30 aos) y con aplasia extrema. Si el paciente es, en cambio, mayor de 30 aos y presenta algn signo de hematopoyesis residual (VCM alto, Hb F aumentada, aplasia en mosaico, conservacin de alguna serie hematopoytica), cabe empezar la terapia con la administracin de ATG/ALG o CsA. Las dos opciones teraputicas, TMO y terapia inmunomoduladora, no se excluyen, pues cabe observar xitos con la segunda tras fracasar el primero, y viceversa. Ambas modalidades de tratamiento se acompaan de ventajas e inconvenientes a largo plazo. El TMO cura la lesin hematopoytica y conduce a la recuperacin hematolgica completa, pero puede tener la contrapartida de una enfermedad de injerto contra husped crnica. La recuperacin hematolgica alognica tras terapias conservadoras es habitualmente incompleta y, en el 10-40% de los casos, puede evolucionar hacia una recada, una evolucin clonal tipo HPN, un sndrome mielodisplsico o incluso una leucemia aguda.
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Aplasias congnitas o constitucionales

Se trata de un conjunto de procesos que suelen manifestarse al nacer o en la niez y pueden reconocer una base hereditaria.
Anemia de Fanconi
En 1927, FANCONI describi en tres hermanos la coexistencia de aplasia medular y mltiples anomalas congnitas. Desde entonces se han descrito varios centenares de pacientes similares, aplicndose el trmino de aplasia medular constitucional a todos los casos en los que existe sospecha de origen hereditario. Entre las malformaciones descritas con mayor frecuencia cabe citar hiperpigmentacin cutnea, anomalas del pulgar (hipoplasia o aplasia), malformaciones renales (rin en herradura, agenesia o ectopia renal), retraso en el desarrollo pondostatural y sexual, microcefalia y otras. La herencia del proceso es autosmica recesiva, siendo la frecuencia de heterocigotos de 1 por 300-600 individuos y an superior en algunas poblaciones especiales (1 por 80 entre los colonizadores de Sudfrica). Para la deteccin de su genotipo se dispone de un marcador de gran valor. Al tratarse de un trastorno en los procesos de reparacin del DNA, ello se puede poner de manifiesto
por una hipersensibilidad celular frente a diversos citostticos. stos, por medio de la accin sobre el DNA (en forma de crosslinking o ligamiento cruzado), son capaces de provocar un aumento de roturas cromosmicas (efecto clastognico). Dichas roturas, observables ya en forma espontnea, pueden incrementarse notablemente al aadir al cultivo citostticos, de los que se ha propugnado sobre todo el diepoxibutano. El cuadro clnico de la anemia de Fanconi no difiere del descrito para las aplasias adquiridas. A diferencia de lo sostenido en las fuentes bibliogrficas ms clsicas, hoy se admite una gran variabilidad en la expresividad del proceso y la probabilidad no rara de instauracin tarda o, incluso, de formas subclnicas. A pesar de que la incidencia de la leucemia aguda est aumentada en la anemia de Fanconi, se sabe que la enfermedad no es tan grave como se haba credo. La supervivencia actuarial a los 10 aos es del 80% y a los 20 aos de ms del 50%, siendo la supervivencia mediana de unos 25 aos. Procede asegurar el diagnstico de anemia de Fanconi en cualquier caso de aplasia juvenil y no slo en la niez. Ello es importante porque, en caso de recurrir al TMO, el condicionamiento debe ser menos intenso que en otras aplasias, ya que, debido a la gran sensibilidad celular a los citostticos, el condicionamiento convencional conduce a una elevada mortalidad. Una de las pautas empleadas con mayor frecuencia combina 15-25 mg/kg de ciclofosfamida y la irradiacin toracoabdominal (500 cGy). De 89 pacientes sometidos al TMO alognico a partir de hermanos HLA-compatibles y comunicados al Registro Internacional entre 1978 y 1991, se obtuvo una supervivencia actuarial a los 2 aos del 61%.
TABLA 14.30. Clasificacin de las eritroblastopenias y las amegacariocitosis

Eritroblastopenias Congnitas (Blackfan-Diamond) Adquiridas Primarias Anticuerpos Frente a los precursores de la serie roja Eritroblastos Clulas sensibles a la eritropoyetina Inhibidores de la eritropoyetina Mecanismo desconocido Secundarias Timoma Infecciones (virus de Epstein-Barr, parvovirus B19) Frmacos o sustancias qumicas Anemias hemolticas (crisis aplsicas) Lupus eritematoso sistmico y artritis reumatoide Miastenia grave Hipogammaglobulinemia Neoplasias hematolgicas y no hematolgicas (adems del timoma) Amegacariocitosis Trombocitopenia amegacarioctica congnita Con malformaciones (sndrome de TAR y otros) Sin malformaciones Trombocitopenia amegacarioctica adquirida Asociada a lupus eritematoso sistmico Asociada a toma de medicamentos Idioptica
Otras aplasias congnitas o constitucionales

Con el calificativo de sndrome de Estren-Dameshek se conoce la aplasia medular familiar sin malformaciones. Durante aos se sospech que podra tratarse de una afeccin relacionada con la anemia de Fanconi. Hoy se sabe que hay casos de aplasia familiar sin malformaciones que muestran las tpicas roturas cromosmicas. Tales casos sern filiados de anemia de Fanconi, aunque no se acompaen de malformaciones. Por otro lado, se conocen tambin casos de aplasia medular familiar con malformaciones esquelticas u otras, que no pueden diagnosticarse de anemia de Fanconi, al faltar las roturas cromosmicas (espontneas o inducidas). La asociacin de disqueratosis congnita e hipoplasia medular se califica de sndrome de Zinsser-Cole-Engman. La disqueratosis congnita es una alteracin gentica poco frecuente ligada al cromosoma X que se caracteriza por la trada: pigmentacin reticulada de la piel (con atrofia y eritema asociados), onicodistrofia y leucoplasia de las mucosas oral y genital. Con menos frecuencia se descubren anomalas de ojos, orejas, esfago, huesos, dientes y aparato urogenital. Cuando existen malformaciones hematolgicas, stas se caracterizan por una pancitopenia, aunque a veces con predominio de la neutropenia o de la anemia, con mdula hipocelular. Hay mayor incidencia de leucemia aguda y de neoplasias slidas.
Eritroblastopenia congnita de Blackfan-Diamond

Denominada tambin eritrognesis imperfecta, se debe a una formacin insuficiente de eritroblastos, de mecanismo no aclarado. La enfermedad se pone de manifiesto en los primeros 18 meses de vida. No suele cursar con malformaciones importantes. Slo de forma excepcional es familiar. La mayora de los pacientes responde favorablemente a los glucocorticoides, que deben administrarse en dosis muy elevadas, aunque decrecientes, durante aos (2-4 mg/kg/da). En algunos casos la enfermedad remite de manera espontnea. El 20% de los pacientes resisten a la administracin de glucocorticoides, por lo cual deben ser sometidos a transfusiones repetidas y con frecuencia fallecen a temprana edad debido a hemosiderosis. La administracin de eritropoyetina muestra, a veces, cierta eficacia, a pesar de que sus concentraciones plasmticas estn elevadas. Tambin se est ensayando con resultados esperanzadores la IL-3. En enfermos resistentes, el TMO puede conseguir la curacin.
Eritroblastopenia adquirida
Suele comenzar de forma insidiosa, en adultos de 50-60 aos, y tiene habitualmente una evolucin crnica. Se caracteriza por una reticulocitopenia extrema y la desaparicin prcticamente total de los eritroblastos en la mdula sea. Las formas primarias suelen ser producidas por anticuerpos (tabla 14.30). De las formas secundarias, el 30-50% se asocia a un timoma. Por el contrario, slo el 1-5% de los pacientes con timoma presentan una eritroblastopenia adquirida. Tambin se han descrito casos en asociacin con otras circunstancias etiolgicas (tabla 14.30). Recientemente se ha reconocido la importancia de la infeccin por parvovirus humano B19 en su gnesis. Cabe distinguir dos formas clnicas distintas: a) crisis de eritroblastopenia aguda, habitualmente autolimitada, que afecta a los individuos con una anemia hemoltica crnica de tipo constitucional (p. ej., esferocitosis hereditaria), y b) eritroblastopenia crnica persistente, que ocurre en individuos con diver1687
AUERBACH AD, ROGATKO A, SCHROEDER-KURTH TM. International Fanconi Registry: Relation of clinical symptoms to diepoxybutane sensitivity. Blood 1989; 73: 391-396.
Eritroblastopenias
Se trata de aplasias puras de la serie roja. En la tabla 14.30 se expone su clasificacin.
HEMATOLOGA
sos tipos de inmunodepresin (durante las infecciones por el HIV, en el curso de leucemias agudas o de tratamientos citostticos). La presencia de proeritroblastos gigantes es muy sugestiva de la infeccin por parvovirus B19, aunque no es constante. La terapia consiste en la prctica de la timectoma (si hay timoma) y la administracin de glucocorticoides, anabolizantes, eritropoyetina, as como de tratamiento inmunomodulador. En las eritroblastopenias crnicas por parvovirus B19 se han obtenido curaciones mediante la administracin intravenosa de inmunoglobulina (0,4 g/kg durante 5-10 das).
Trombocitopenia amegacarioctica congnita

Se caracteriza por la presencia de trombocitopenia amegacarioctica desde el nacimiento o, como mximo, a lo largo del primer ao de vida. La trombocitopenia puede asociarse a malformaciones, entre las cuales destacan principalmente las esquelticas. De ellas, la ms frecuente es la ausencia bilateral de los radios, cuadro que se conoce tambin como sndrome TAR (trombocitopenia con ausencia de radios). Parece transmitirse como rasgo autosmico recesivo. Su pronstico depende del grado de trombocitopenia. sta no responde a la administracin de glucocorticoides o inmunodepresores. El tratamiento estriba slo en medidas de soporte transfusional. Los pacientes que sobreviven ms de un ao, suelen mejorar espontneamente.
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Trombocitopenia amegacarioctica adquirida

La mayora de estas trombocitopenias son idiopticas, si bien se han comunicado casos aparentemente asociados a una causa potencial, como lupus eritematoso sistmico o administracin de medicamentos. El proceso parece ofrecer cierta semejanza con las eritroblastopenias puras y tambin sera mediado por mecanismos inmunolgicos. A menudo cursa con inmunodeficiencia. Las otras dos series hematopoyticas no presentan alteraciones, con excepcin del frecuente aumento del VCM. Suele responder al tratamiento inmunodepresor.
Amegacariocitosis
Con este trmino se designan las trombocitopenias centrales debidas a la desaparicin o disminucin del nmero de megacariocitos. En la tabla 14.30 se expone su clasificacin. Adems de las trombocitopenias amegacariocticas asociadas a otras citopenias, se conocen las denominadas trombocitopenias amegacariocticas puras, sin afectacin simultnea de las dos series restantes. En este terreno cabe separar las congnitas de las adquiridas.
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J. Sans-Sabrafen y S. Woessner
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) constituyen hemopatas adquiridas que se caracterizan por: a) citopenia o citopenias progresivas; b) hematopoyesis habitualmente hiperplsica pero ineficaz y con presencia constante de anomalas morfolgicas dishematopoyticas, y c) riesgo elevado de transformacin hacia la leucemia aguda no linfoblstica (LANL). Los SMD pueden ser idiopticos o secundarios a la accin nociva medular de frmacos citotxicos (particularmente agentes alquilantes) y/o radioterapia. Tambin se incluyen en los SMD las anemias diseritropoyticas congnitas, de incidencia excepcional, y la anemia sideroblstica hereditaria de Heilmeyer, tratada en el apartado de las anemias hipocrmicas. Los trminos SMD y mielodisplasia no son sinnimos. El concepto de mielodisplasia es ms amplio, pues, adems de darse en los SMD, se observan trastornos dishematopoyticos en los sndromes mieloproliferativos crnicos, las leucemias agudas, los trastornos hematolgicos carenciales y las talasemias, entre otros. Sin embargo, es en los SMD donde las alteraciones morfolgicas diseritropoyticas, disgranulocitopoyticas y distrombocitopoyticas (tabla 14.31) alcanzan especial relieve diagnstico. 1688 Tampoco son sinnimos preleucemia y SMD porque la evolucin a leucemia aguda ocurre slo en una cuarta parte de ellos. Adems, otras hemopatas pueden evolucionar a leucemia aguda, como la hemoglobina paroxstica nocturna, ciertas eritroblastopenias, la anemia aplsica y los sndromes mieloproliferativos crnicos. Fisiopatologa. Los SMD constituyen trastornos hematolgicos clonales de las clulas germinales de la hematopoyesis caracterizados por la coexistencia de una clona cualitativamente anormal y de otra normal, lo que se traduce en la presencia de signos morfolgicos de doble poblacin, como anisocroma (hemates normales y otros hipercrmicos), coexistencia de hemates normocticos y macrocticos, hipogranulacin en algunos neutrfilos junto a otros con granulacin normal o aumentada, o plaquetas normales junto a otras desprovistas de granulmero o con otras anomalas morfolgicas. Con frecuencia la eritropoyesis es ineficaz, con una captacin rpida del hierro srico, que no se incorpora despus debidamente a los hemates, por abortar un nmero importante de eritroblastos medulares. A pesar de este comportamiento anmalo de la dinmica del hierro, la eri-
SNDROMES MIELODISPLSICOS
TABLA 14.31. Signos morfolgicos de dishematopoyesis

Displasia eritroblstica Nuclear Binuclearidad o multinuclearidad Aspecto poliploide Lobulaciones, apndices Indentaciones Cromatina irregular Puentes internucleares Cariorrexis Cuerpos de Howell-Jolly Picnosis cromatnica Degeneracin megaloblstica Mitosis anmalas Citoplasmtica Vacuolizacin Punteado basfilo Precipitados de cadenas hemoglobnicas Distribucin hemoglobnica no homognea Puentes intercitoplasmticos Celular global Asincronismo madurativo Gigantismo Anomalas citoqumicas Eritrocitos/eritroblastos PAS-positivos Sideroblastos patolgicos (tipo III y en anillo) Displasia granulopoytica Nuclear Seudo-Pelger-Hut Hipersegmentacin Apndices nucleares Mitosis anmalas Imagen en espejo Condensacin cromatnica anmala Ncleo de aspecto anular Citoplasmtica Hipogranularidad/agranularidad Vacuolizacin Cuerpos de Dhle Granulacin gigante/refuerzo de la granulacin Celular global Gigantismo Mitosis anmalas Anomalas citoqumicas Dficit parcial o total de mieloperoxidasa Dficit parcial o total de cloroaceto-esterasa Descenso de la fosfatasa alcalina granuloctica Descenso de la lactoferrina Aumento de la muramidasa Distribucin anormal del material PAS-positivo Displasia megacarioctica/tromboctica Megacariocitos de aspecto hipoploide (microformas) Megacariocitos de ncleo nico Megacariocitos hipersegmentados Megacariocitos agranulares Micromegacariocitos circulantes en sangre Plaquetas gigantes (similar al Bernard-Soulier) Plaquetas hipogranulares (azules) Plaquetas vacuolizadas (en queso suizo) Plaquetas con seudoncleo (centralizacin de organelas) Plaquetas con grnulos gigantes Plaquetas con prolongaciones seudopdicas Distribucin anormal del material PAS-positivo
los hemates maduros normales o, en lo que respecta a los neutrfilos, de cuerpos de Dhle, que testimonian la persistencia de sistema reticuloendoplsmico rugoso, normalmente tambin ausente. Caractersticas generales y semiologa morfolgica. Los SMD idiopticos poseen en comn las siguientes caractersticas generales: 1. Afectan a individuos de edad generalmente superior a los 50 aos (edad mediana de 70 aos en la mayora de las series) con ligero predominio en el sexo masculino. No obstante, cada vez es ms frecuente el diagnstico de SMD en personas ms jvenes, habindose descrito casos infantiles. 2. Cursan con citopenias de grado variable que abarcan una, dos o las tres series hematopoyticas. Suele hallarse macrocitosis, cierto grado de anemia, siendo frecuente la anisocroma que define la presencia de una doble poblacin de hemates. 3. La celularidad cuantitativa de la mdula sea est casi siempre aumentada o normal, con un patrn ferrocintico que a menudo cumple con los criterios de eritropoyesis ineficaz. Con todo, aproximadamente el 12% de los casos cursan con mdula hipoplsica. 4. Presencia constante de signos morfolgicos de dishematopoyesis (tabla 14.31). De hecho, son estos signos los que definen y confieren personalidad a cada una de sus variedades. 5. La evolucin difiere segn las variedades. Habitualmente ms prolongada en las que cursan sin blastosis [anemia refractaria simple y anemia refractaria sideroblstica (ARS)] y desfavorable (supervivencia inferior al ao) cuando la blastosis es significativa. Sin embargo, excepto en la anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (AREBT), la muerte se produce ms a menudo por las consecuencias infecciosas y hemorrgicas de la granulocitopenia o trombocitopenia que por la evolucin a LANL. 6. La resistencia al tratamiento. 7. En alrededor del 50% de los SMD primarios se detectan anomalas del cariotipo, que, en la mitad de los pacientes son complejas y en la otra mitad se concretan en un solo cromosoma, siendo las ms frecuentes la monosoma 7, la anomala 7q-, la trisoma 8, la alteracin 5q- y la 20q-. La monosoma 5 no suele presentarse aisladamente. En los SMD secundarios las anomalas cariotpicas se dan en ms del 80% de los casos. En la gran mayora de los pacientes son complejas y afectan fundamentalmente a los cromosomas 5, 7, 8 y 12. Especial importancia reviste la anomala 5q-, que, al poseer entidad propia, se configura como una variedad particular de SMD primario. Algunas de las translocaciones ms caractersticas de las LANL, como la t(8;21), la t(9;22), la t(15;17), la t(9;11) y la inversin del cromosoma 16 se observan pocas veces en los SMD. Entre los signos morfolgicos de displasia cabe mencionar por su valor diagnstico la sideroblastosis anillada y la blastosis no linfoblstica. Sideroblastosis anillada. En la mdula sea normal teida mediante la coloracin de Perls se observa un 30-50% de sideroblastos, que contienen 1-4 grnulos de hemosiderina. En la ARS aumenta de forma considerable el nmero de sideroblastos, muchos de los cuales poseen ms de 6 grnulos de hemosiderina en el citoplasma (sideroblastos tipo III o intermedios). Asimismo, se observa una proporcin igual o superior al 15% de sideroblastos anillados, con grnulos de hemosiderina que abarcan un tercio o ms de la circunferencia perinuclear. Ultrastructuralmente se observa que el depsito de hierro se efecta en las mitocondrias, fenmeno que diferencia los sideroblastos anillados de los restantes sideroblastos. La sideroblastosis anillada se puede observar en todas las dems variedades de SMD, si bien en las de peor pronstico como la anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), la AREBT o la leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) es un fenmeno secundario, dada la prioridad pronstica de las anomalas morfolgicas que las definen. 1689
trona normal compensa este defecto hasta el punto de que el recuento de reticulocitos es a menudo normal (si bien puede hallarse ligeramente descendido) y no suele registrarse hipocroma. Antes bien, defectos funcionales de la membrana de los eritroblastos enfermos, que dificultan el paso normal de factores madurativos, determinan la frecuente presencia de anillos de Cabot y cuerpos de Howell-Jolly como en la anemia megaloblstica. Por otra parte, la maduracin eritrocitaria anormal determina la frecuente presencia de hemates con punteado basfilo o policromasia, indicativos de la existencia de ribosomas, nunca presentes en
HEMATOLOGA
TABLA 14.32. Criterios definitorios de los sndromes mielodisplsicos

Anemia refractaria simple Anemia refractaria sideroblstica (ARS) Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (AREBT) Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC) Anemia inexplicada persistente con dishemopoyesis Anemia refractaria simple con ms del 15% de sideroblastos anillados Anemia refractaria simple o ARS con 5 a 20% de blastos en mdula sea y menos del 5% de blastos en sangre perifrica 20-30% de los blastos en mdula sea o ms del 5% de blastos en sangre perifrica o presencia de bastones de Auer Mdula sea como en AREB con monocitosis perifrica superior a 1 109/L
Se considera que existe transformacin de un SMD a leucemia aguda cuando la proporcin de blastos medulares supera el 30%. A las variedades aceptadas por el FAB cabe aadir, por su entidad clnica, el sndrome 5q-, descrito por VAN DEN BERGHE, que se expone ms adelante. La incidencia de los distintos subtipos de SMD vara ampliamente segn las series. En parte ello se debe a la dificultad de aplicar los criterios del grupo FAB y, en particular, la identificacin de los blastos, ya que pueden considerarse como tales promielocitos ms o menos atpicos. Ello determina que un enfermo en particular pueda ser diagnosticado de anemia refractaria simple por algunos observadores y de AREB por otros.
Segn el grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB), 1982.
Caractersticas clinicohematolgicas de las distintas variedades de sndromes mielodisplsicos

Anemia refractaria sideroblstica
Comprende entre el 15 y el 25% de los SMD. Su curso clnico es el propio de una anemia crnica y no ocurren infecciones ni hemorragias debido a que rara vez se acompaa de granulocitopenia y trombocitopenia. En la variedad pura de ARS, la supervivencia a los 5 aos es del 70%, con slo un 2% de riesgo acumulado de evolucin leucmica. La morfologa eritrocitaria de la sangre perifrica revela la coexistencia de hemates normales con otros con profundas alteraciones diseritropoyticas. As, se observan anisocroma, anisocitosis con macrocitosis, punteado basfilo, cuerpos de Howell-Jolly, anillos de Cabot y esquistocitosis moderada. Por el contrario, las dismorfias leucocitarias y plaquetarias son escasas o inexistentes en la forma pura de ARS, mientras que hay una variedad en la que las anomalas granulomegacariocticas son acusadas y que evoluciona mucho ms agresivamente, con mayor riesgo de evolucin leucmica, hecho que ocurre en la mitad de los pacientes, y menor supervivencia. En el mielograma se observa un gran predominio de la serie eritroblstica (habitualmente superior al 50%) a partir de elementos basfilos y policromticos, lo que confiere a la extensin un aspecto azul a pequeo aumento, con abundantes nidos eritroblsticos y formas de mitosis. El nmero de sideroblastos en anillo que se observa en la forma pura es significativamente superior al que se evidencia en las formas con afectacin trilnea. Conviene recordar que situaciones de ferropenia pueden enmascarar transitoriamente la sideroblastosis anillada. La hipersideremia, habitual en esta variedad de SMD, puede facilitar el desarrollo de hemosiderosis, con posible presentacin de insuficiencia cardaca. No se palpan esplenomegalia ni adenopatas y suele desarrollarse hepatomegalia en el curso de los aos debida a la hemosiderosis.
Blastos tipo I y II. Para la clasificacin en una variedad concreta de SMD es fundamental precisar el porcentaje de blastos en mdula sea. El grupo cooperativo franco-americanobritnico (FAB) distingue dos tipos de blastos: tipo I, agranulares en tincin de May-Grnwald-Giemsa, y tipo II, con grnulos azurfilos o primarios escasos. La principal dificultad estriba en distinguir este ltimo tipo de blastos de los promielocitos hipogranulares, lo que puede hacer que el diagnstico de la variedad de SMD cambie segn los distintos observadores. El mayor tamao del promielocito, su excentricidad nuclear y la presencia de una zona de aclaramiento perinuclear en forma de semiluna ayudan a establecer esta diferencia. Clasificacin. La clasificacin de los SMD ms aceptada es la del grupo FAB, elaborada mediante criterios morfolgicos de fcil obtencin. En la clasificacin se distinguen cinco variedades (tabla 14.32): anemia refractaria simple, anemia refractaria sideroblstica (ARS), anemia refractaria con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin (AREBT) y leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). Los criterios empleados en esta clasificacin son: el porcentaje de blastos en mdula sea y sangre perifrica, el nmero absoluto de monocitos, la presencia de bastones de Auer y la proporcin de sideroblastos anillados, todo ello junto a rasgos morfolgicos dishematopoyticos de grado variable. La ARS se define por la presencia del 15% o ms de sideroblastos anillados en la mdula sea en ausencia de otros criterios que permitan incluir al paciente en otra variedad de SMD (AREB, AREBT o LMMC). La AREB, denominada por DREYFUS anemia refractaria con mieloblastosis parcial, se caracteriza por la presencia de un porcentaje de blastos en la mdula sea entre el 5 y el 20%, con menos del 5% de blastos en la sangre perifrica. La AREBT se define por la presencia del 20-30% de blastos en mdula sea o de ms del 5% en la sangre perifrica, o bien por la presencia inequvoca de bastones de Auer en los precursores granulocticos. La LMMC se caracteriza por la existencia de una monocitosis en sangre perifrica superior a 1 109/L y suele cursar con una morfologa de mdula similar a la de la AREB, con presencia ms o menos llamativa de promonocitos. La blastosis perifrica es inferior al 5%. La anemia refractaria simple constituye en realidad un cajn de sastre y se define por la presencia de signos morfolgicos dishematopoyticos en ausencia de sideroblastosis y monocitosis significativas y con un porcentaje de blastos en mdula sea siempre inferior al 5%. 1690
Anemia refractaria con exceso de blastos

Su incidencia vara notablemente en las distintas series y oscila entre el 20 y el 50% de los SMD. Constituye, junto con la anemia refractaria simple, la variedad ms frecuente y entre ambas representan ms del 50% del total de SMD. Su curso clnico es el propio de una anemia rebelde, pero la frecuente asociacin de granulocitopenia y trombocitopenia determinan la presentacin de infecciones y hemorragias. Algunos casos cursan con una cifra normal de leucocitos o con leucocitosis.
SNDROMES MIELODISPLSICOS
El estudio morfolgico de la sangre perifrica evidencia fundamentalmente la presencia de una importante disgranulopoyesis, con doble poblacin granuloctica que se manifiesta por la coexistencia de elementos hipogranulares o agranulares con otros dotados de granulacin normal o incluso hipergranulares. Son tambin muy frecuentes las anomalas de segmentacin nuclear con seudo-Pelger homocigota o heterocigota, adquirido, fragmentacin nuclear, hipersegmentacin y condensacin cromatnica anmala (clumping). Es asimismo frecuente la presencia de cuerpos de Dhle en el citoplasma de los neutrfilos. Se observan tambin trastornos distrombocitopoyticos. La mdula sea suele ser normocelular o hipercelular con predominio de la serie granulopoytica y con una proporcin de blastos comprendida entre el 5 y el 20%. Se observan abundantes promielocitos y promonocitos, con disminucin o ausencia de la granulacin. Los rasgos diseritropoyticos suelen ser menos acusados que en la variedad ARS. La AREB constituye, junto con la AREBT, la variedad que con mayor frecuencia evoluciona hacia LANL (alrededor del 30% de los casos). Con todo, su mal pronstico depende fundamentalmente del grado de granulocitopenia y trombocitopenia existente. Por lo general cursa sin hepatosplenomegalia.
normal o, ms a menudo, un incremento de macroagregados en ausencia de colonias, sin que se aprecien diferencias entre los das 10.o y 14.o, ni tampoco estimulacin espontnea. La LMMC tiene una entidad hematolgica bastante acusada, destacada adems por la habitual esplenomegalia (50% de los casos en la experiencia de los autores) y eventual hipergammaglobulinemia, con frecuentes ndulos linfoides en la biopsia medular. La lisozima (muramidasa) suele estar elevada, en sangre y orina, a diferencia de lo que ocurre en la AREB.
Sndrome 5q- de Van den Berghe

Se caracteriza por una delecin intersticial del brazo largo del cromosoma 5 y una hiperplasia de micromegacariocitos unilobulados. Ocurre fundamentalmente en mujeres (relacin varn/mujer 3:7) de edad avanzada (menos de la cuarta parte tienen una edad inferior a 50 aos). Cursa con anemia macroctica, recuentos plaquetarios normales o aumentados y presencia, en el 95% de los casos, de megacariocitos con ncleo unilobulado o bilobulado en proporcin superior al 50% (en los individuos sanos alcanzan como mximo el 10%). Su curso es ms bien benigno, con poca tendencia a la transformacin leucmica, si la alteracin 5q- existe como anomala nica. En el momento del diagnstico, dos tercios de los pacientes tienen menos del 5% de blastos en la mdula (5q-AR); el tercio restante cursa con ms del 5% de blastos (5q-AREB). Otra entidad especfica de los SMD se refiere a la monosoma 7 y a la anomala 7q-, que cursan con infecciones graves y evolucin rpidamente desfavorable. Aparte de los subtipos bien establecidos en la clasificacin FAB, existen formas mixtas, que constituyen el 8% de la casustica de los autores. La ms habitual es la del tipo exceso de blastos, con una sideroblastosis anillada que supera el 15%, en cuyo caso se adscribe a la variedad de peor pronstico, es decir, a la AREB. Asimismo, cabe recordar que una variedad de SMD puede transformarse en otra. Los SMD secundarios a teraputica con citostticos, fundamentalmente alquilantes y/o irradiacin, o que afectan a pacientes que han estado expuestos a la accin nociva ambiental de algn txico como el benzol, suelen presentarse ms all del ao de exposicin al agente responsable, con mxima incidencia entre los 4 y 5 aos. Cursan con mdula globalmente hipoplsica, acentuadas disgranulopoyesis y distrombopoyesis, menos del 5% de blastos y frecuente fibrosis reticulnica. Por todo ello, son muy difciles de clasificar segn los criterios del FAB. Las anomalas cromosmicas son ms frecuentes que en los SMD primarios, pues se observan en el 80% o ms de los pacientes, aparte de que son tambin ms a menudo mltiples. La frecuencia de evolucin a leucemia aguda es asimismo claramente ms alta que en los SMD primarios, cifrndose entre el 55 y el 85%. La supervivencia mediana es de slo 10 meses y son rebeldes a cualquier opcin teraputica. Evolucin y pronstico de los sndromes mielodisplsicos. Los subgrupos definidos por el grupo FAB poseen valor pronstico. La supervivencia es especialmente prolongada en la ARS (mediana superior a 3 aos), ya que a menudo supera los 5 aos y en algunos casos alcanza los 10-20 aos. La supervivencia de la anemia refractaria simple es inferior a la de la ARS, pero sobrepasa a menudo los 3 aos. En la AREB, la supervivencia es por lo general inferior al ao, si bien no son excepcionales los casos que sobreviven ms de 2 aos. La AREBT es el SMD cuya supervivencia es ms corta, de pocos meses. La supervivencia de la LMMC es muy variable, desde menos de un ao a ms de cinco (KERKHORFS). Esta variabilidad depende en parte de la aplicacin un tanto subjetiva de los criterios diagnsticos. En todos los grupos, con excepcin de la AREBT, la muerte sobreviene por las consecuencias clnicas de las citope1691
Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin

Slo se diferencia de la AREB en la mayor proporcin de blastos (20-30%) en mdula sea, que determinan su ms frecuente transformacin leucmica. En la mayora de las series su incidencia es inferior al 10% del total de los SMD.
Anemia refractaria simple

Representa alrededor del 25% de los SMD. Como se ha comentado, el diagnstico se efecta por exclusin. El hecho de cursar sin blastosis significativa y presentar menor grado de citopenias (granulocitopenia y trombocitopenia) determina que su pronstico sea mejor que el de la AREB. La transformacin leucmica ocurre en el 10-20% de los pacientes.
Leucemia mielomonoctica crnica del adulto

Su incidencia vara segn las diferentes series, si bien por lo general constituye alrededor del 10% de los SMD. Predomina claramente en el sexo masculino. El diagnstico se efecta por la aparicin de un sndrome anmico progresivo, con monocitosis y anomalas morfolgicas eritrocitarias. Los leucocitos pueden hallarse en cantidad normal o elevada, sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad, en las que es habitual la leucocitosis. Por definicin, siempre cursa con monocitosis superior a 1 109/L. Son tambin evidentes diversos signos disgranulocitopoyticos, como dficit de granulacin o de segmentacin nuclear y presencia de cuerpos de Dhle. La cifra de plaquetas puede ser normal o baja, con rasgos distrombocitopoyticos frecuentes y llamativos. Los monocitos presentan anomalas morfolgicas ms o menos acusadas. El examen de la mdula sea es similar al de la AREB, con evidentes signos disgranulocitopoyticos. Como rasgo distintivo se observa una infiltracin ms o menos intensa por promonocitos y monocitos con rasgos dismrficos, para cuya identificacin las reacciones citoqumicas, especialmente las estearasas inespecficas, son de gran valor diagnstico. En el cultivo de mdula sea in vitro se registra un aumento del nmero de agregados y de colonias ya en el 10.o da y que es an superior en el 14.o da. Este comportamiento, junto con la existencia de estimulacin espontnea, es muy diferente del que se observa en la AREB. En sta existe un crecimiento
HEMATOLOGA
nias (infecciones y hemorragias) ms que por la transformacin a LANL. La mortalidad por complicaciones infecciosas es del 30-60% y por transformacin a LANL supera el 50% en la AREBT, alcanza alrededor del 30% en la AREB, oscila entre el 10 y el 20% en la anemia refractaria simple y es inferior al 10% en la ARS y el sndrome 5q-. En los SMD se registra una llamativa incidencia (ms del 10%) de sndromes linfoproliferativos y carcinomas slidos, que tambin pueden constituir la causa de muerte en estos pacientes. Otra circunstancia muy interesante es la coincidencia de procesos autoinmunes (prueba de Coombs positiva, hipergammaglobulinemia o hipogammaglobulinemia, eritroblastopenia, trombocitopenia inmune y vasculitis, entre otros). Esto es especialmente frecuente en la LMMC. Entre los ndices pronsticos destaca el ndice de Bournemouth por su fcil reproducibilidad. Se adjudica un punto por la presencia de cada uno de los siguientes parmetros: a) hemoglobina 10 g/dL; b) neutrfilos 2,5 109/L; c) plaquetas 100 109/L, y d) blastosis medular 5%. Por lo tanto, el ndice puede oscilar de 0 a 4, lo que ha permitido agrupar a los pacientes en tres categoras: A (ndice 0 y 1), B (ndices 2 y 3) y C (ndice 4), con unas medianas de supervivencia de 62, 22 y 9 meses, respectivamente. Tratamiento de los sndromes mielodisplsicos. No existe an una teraputica de eleccin en los SMD. El hecho de que la gran mayora de los pacientes sean de edad avanzada limita ya de entrada la posibilidad de tratamiento intensivo. Con frecuencia slo cabe una teraputica de soporte con transfusiones y antibiticos si hay infecciones aadidas. No obstante, en los ltimos aos se han ido introduciendo diversas modalidades teraputicas. La quimioterapia intensiva del tipo que se practica en la LANL se considera por lo general inoperante y peligrosa, si bien cabe aplicarla en el pequeo porcentaje de pacientes jvenes afectos de AREB o AREBT. Con ella pueden conseguirse remisiones completas que, aunque comnmente de breve duracin, determinan un incremento de la supervivencia. En este 15%, aproximadamente, de pacientes de edad inferior a los 50 aos cabe incluso practicar un trasplante de mdula sea alognico, si se dispone de donante histocompatible, o un autotrasplante, con el que pueden conseguirse supervivencias prolongadas en una proporcin baja de enfermos. La aplicacin de factores estimulantes de colonias tanto granulocticas (G-CSF) como granulocticas y monocticas (GM-CSF) puede acortar los perodos de pancitopenia. Con todo, para la gran mayora de los pacientes de 60 aos o ms, no caben tales pautas agresivas. Por ltimo y en el caso concreto de la anemia refractaria simple y la ARS debe adoptarse una actitud expectante, incluso en pacientes jvenes, si bien en stos puede plantearse el trasplante alognico en caso de disponer de donante idntico. El uso de arabinsido de citosina (Ara-C) a dosis bajas (1030 mg/12 h) durante 14 das por va subcutnea logra respuestas generalmente parciales en el 25-50% de los pacientes, pero ocasiona a menudo una hipoplasia medular prolongada e intensa. La accin del Ara-C se debe ms a su efecto citotxico que a su capacidad para inducir la diferenciacin de los blastos mieloides. En un intento de reducir las secuelas de dicho tratamiento se han disminuido las dosis de Ara-C (5 mg/12 h por va subcutnea durante 21 das), con lo que se han obtenido tambin buenas respuestas con menos toxicidad hematolgica. Se han ensayado tambin otros frmacos como el cido 13-cis-retinoico y los anlogos de la vitamina D, en un intento por inducir la diferenciacin celular, con buen resultado en algn paciente con anemia refractaria simple. El danazol puede aumentar la cifra de plaquetas en pacientes trombocitopnicos y conseguir en ocasiones alguna remisin, tambin transitoria. En algunos casos ha sido eficaz la administracin de eritropoyetina. En la actualidad se estn ensayando tratamientos con factores estimulantes de colonias (G-CSF y GM-CSF), con los que se obtienen elevaciones de las cifras 1692
de leucocitos y a veces un descenso de la proporcin de blastos, probablemente a travs de una induccin de su diferenciacin. Sin embargo, estos tratamientos entraan el riesgo de facilitar la transformacin leucmica y, por el momento, estn proscritos cuando hay un 15% o ms de blastos en la mdula. No se ha demostrado que prolonguen la supervivencia. Algn caso excepcional de anemia refractaria simple ha remitido con la administracin de dosis altas de vitamina B12 y cido flico. En algunos casos de ARS puede ensayarse la administracin de vitamina B6. En general, y por tratarse en la gran mayora de los casos de pacientes de edad avanzada, suele adoptarse una actitud expectante con tratamiento sintomtico durante el mximo tiempo posible. En la AREB, cuando la cifra de blastos aumenta, se puede administrar Ara-C a dosis bajas y por va subcutnea. En los restantes casos, cuando hay incremento de las citopenias puede ensayarse la administracin de los restantes frmacos citados. El tratamiento de la LMMC difiere sensiblemente del de los restantes SMD. Si la evolucin es estable y bien tolerada, se adopta una actitud expectante. Si se observa progresividad, se efecta monoterapia oral con etopsido, hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. Nosotros administramos primero etopsido a la dosis inicial de 100 mg, 3 veces por semana, para continuar luego con 50 mg 2 veces por semana. Tambin puede administrarse Ara-C. La poliquimioterapia apenas encuentra indicacin.
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Anemias diseritropoyticas congnitas

Las anemias diseritropoyticas congnitas son procesos muy poco frecuentes en los cuales la diseritropoyesis alcanza su mximo grado de expresividad. Su clasificacin morfolgica se debe a HEIMPEL y WENDT, quienes reconocieron tres tipos, a los que posteriormente se aadieron un cuarto tipo y diversas formas intermedias.
LEUCEMIAS AGUDAS
Anemia diseritropoytica congnita de tipo I

Los hallazgos morfolgicos ms destacados son una eritropoyesis megaloblstica y la existencia de puentes internucleares. Esta ltima dismorfia, a pesar de ser muy caracterstica de esta entidad, tambin puede hallarse en la eritroleucemia. La diseritropoyesis determina una eritropoyesis ineficaz con la consiguiente anemia, que es macroctica y con abundantes anillos de Cabot. Los eritroblastos patolgicos presentan sobrecarga de hemosiderina, pero sin fenmeno sideroacrstico ni atesoramiento de glucgeno. Las restantes series medulares no presentan anomalas y, al igual que en las otras variedades, pueden observarse clulas histiocticas de sobrecarga.
Anemia diseritropoytica de tipo IV

MCBRIDE et al han descrito esta variedad, de morfologa similar al tipo II, pero con prueba de Ham negativa.
Formas intermedias
Algunos pacientes presentan anemias diseritropoyticas congnitas no adscribibles a las variedades conocidas. La microscopia electrnica va descubriendo, en efecto, nuevas formas intermedias, como alguna con inclusiones eritroblsticas y eritrocticas de aspecto variado y supuestamente atribuibles a sntesis excesiva o degradacin insuficiente de estructuras membranarias. El cuadro clnico es el de una anemia crnica de intensidad variable que se detecta en la infancia o la adolescencia, si bien hay casos que pasan inadvertidos hasta edades avanzadas. Tambin pueden hallarse signos de hemlisis con esplenomegalia moderada o de hemosiderosis, de cuya intensidad depende en buena parte el pronstico. Con frecuencia se detecta hipocolesterolemia. Para algunos autores la anemia diseritropoytica tipo IV tambin constituira una forma intermedia. Tratamiento de las anemias diseritropoyticas congnitas. El tratamiento curativo slo puede conseguirse mediante el trasplante de mdula sea, aunque en la actualidad las investigaciones se dirigen, al igual que en otros trastornos congnitos, a la ingeniera molecular. Entre las medidas sintomticas, la esplenectoma puede mejorar la anemia. Las transfusiones deben limitarse al mximo para evitar el peligro de hemosiderosis y pueden administrarse preparados de cido flico.
Anemia diseritropoytica de tipo II

Es la forma ms frecuente, de la que se han publicado ms de 100 casos. El rasgo dismrfico ms destacado es la binuclearidad o multinuclearidad de eritroblastos ms maduros (policromticos y, sobre todo, ortocromticos). Con frecuencia se observa cariorrexis y los ncleos de los eritroblastos suelen ser muy picnticos. El examen ultrastructural revela imgenes de doble membrana citoplasmtica muy caractersticas ya evidenciables en los precursores eritroides in vitro. A diferencia de la variedad anterior en sta existe normocroma en la sangre perifrica. En algunos casos se ha descrito una prueba de Ham positiva con suero acidificado normal, pero no con suero del mismo enfermo, como ocurre en la hemoglobinuria paroxstica nocturna. Para estas anemias diseritropoyticas tipo II Ham-positivas se emplea el calificativo de HEMPAS (hereditary erythroblastic multinuclearity with a positive acidified serum test). Tambin puede registrarse un aumento de la aglutinabilidad por el anti-i. Se cree que la alteracin fundamental de esta enfermedad es un defecto en la glucosilacin de los hidratos de carbono de las bandas 3 y 4.5 de la membrana del hemate. Este defecto afectara tambin otras clulas, como los hepatocitos.
FLORENSA L, WOESSNER S, BESSES G, SOL F, SANS-SABRAFEN J. Congenital dyserythropoietic anaemia type II: morphological characterization of the erythroid colonies (BFU-E) from the bone marrow and peripheral blood of two patients. Ann Hematol 1994; 69: 57-59 HEIMPEL H, WENDT F. Congenital dyserythropoietic anaemia with karyorrexis and multinuclearity of erythroblasts. Helv Med Acta 1968; 34: 103-115. FUKUDA MN. Congenital dyserythropoietic anaemia type II (HEMPAS) and its molecular basis. En: TANNER MJA, ANSTEE DJ, eds. Red cell membrane and red cell antigens. Baillires Clinical Haematology 1993; 6: 493-511. SANDSTRM H, NAHLIN A, ERIKSSON M, BERGSTRM I, WICKRAMASINGHE SN. Intravascular haemolysis and increased prevalence of myeloma and monoclonal gammopathy in congenital dyserythropoietic anaemia type III. Eur J Haematol 1994; 52: 42-46.
Anemia diseritropoytica de tipo III

Constituye la variante ms excepcional de este grupo y la dismorfia ms destacada es la multinuclearidad asociada al gigantismo, con presencia de gigantoblastos, cuyo dimetro puede alcanzar los 60 m. A diferencia de la variedad anterior, no se advierte cariorrexis y la multinuclearidad afecta todos los estadios evolutivos eritroblsticos. En alguna familia se ha descrito una prevalencia elevada de mieloma y de gammapata monoclonal de significado incierto.
Leucemias agudas
J.M. Ribera Santasusana, J. Ortega Aramburu, J. Sierra Gil, M.A. Sanz Alonso y C. Rozman
Aspectos generales*
Concepto. Las leucemias agudas (LA) son enfermedades de origen todava no bien aclarado que se caracterizan por una proliferacin incontrolada de una clona de clulas inmaduras de la hematopoyesis (blastos) que infiltran la mdula sea (donde condicionan una supresin del crecimiento y la
*J.M. Ribera Santasusana
diferenciacin de las clulas hematopoyticas normales) e invaden la sangre perifrica y otros rganos. Aunque su curso es habitualmente agudo, la inmadurez de la clula que prolifera es lo que define a una leucemia como aguda y la distingue de las leucemias crnicas, que afectan a clulas ms diferenciadas de la hematopoyesis. Etiologa. Aunque la causa o las causas de las LA no se conocen con precisin, se sabe que hay diversos factores que predisponen a sufrir estas hemopatas. Entre ellos destacan los genticos, las inmunodeficiencias, ciertos factores ambientales y los virus. 1693
HEMATOLOGA
Varios hechos apoyan la participacin de factores genticos en el desarrollo de las leucemias agudas. En primer lugar, la probabilidad de que un gemelo sufra esta enfermedad es superior a la de la poblacin sana, sobre todo si aqulla ocurre durante el primer ao de la vida. En segundo lugar, las LA son ms frecuentes en pacientes afectos de cromosomopatas, tanto numricas como estructurales. Entre ellas destacan los sndromes de Down, Klinefelter, Bloom y de Fanconi. Por ltimo, tambin se registra una mayor propensin a sufrir una LA en enfermedades que cursan con inmunodeficiencia, entre las que destaca la ataxia-telangiectasia, el sndrome de Wiskott-Aldrich, las agammaglobulinemias y el sndrome de Schwachman. No hay duda de que ciertos factores ambientales influyen en la gnesis de las LA. Entre ellos cabe citar las radiaciones ionizantes, los frmacos y sustancias mielotxicas y los virus. Varios hechos evidencian la participacin de las radiaciones ionizantes en la leucemognesis. El ms claro es la mayor frecuencia de LA registradas despus de las explosiones atmicas de Hiroshima y Nagasaki o tras los accidentes en centrales nucleares. Otras evidencias adicionales son su mayor frecuencia en pacientes con espondiloartritis anquilopoytica que recibieron irradiacin cervical, en nios a los que se irradi el timo o la regin amigdalar o en individuos con neoplasias a las que se efectu irradiacin de campo amplio que abarcaba gran cantidad de mdula sea, especialmente si sta se asociaba a quimioterapia con agentes alquilantes. Est en discusin si las radiaciones no ionizantes, como las electromagnticas, predisponen a sufrir LA. Diversos frmacos o sustancias qumicas se han implicado en la gnesis de estos trastornos. Los ms importantes son el benzol y sus derivados, otros compuestos orgnicos como los pesticidas, los frmacos inmunodepresores y los citostticos, en especial los agentes alquilantes (sobre todo la mostaza nitrogenada, melfaln y clorambucilo). Recientemente tambin se ha observado una mayor frecuencia de LA en pacientes que han recibido etopsido (VP-16) o tenipsido (VM-26), las cuales tienen unas caractersticas citolgicas y citogenticas peculiares (translocaciones y o reordenamientos que afectan a 11q23 y 21q22). Existen evidencias incontestables de que los virus causan leucemias y linfomas en los animales, e incluso se dispone de modelos experimentales de leucemias inducidas por virus. Aunque no hay pruebas definitivas de que ello tambin ocurra en la especie humana, el hecho de que existan otras hemopatas malignas de causa vrica, como el linfoma de Burkitt africano (causado por el virus de Epstein-Barr), los linfomas que se dan en situaciones de inmunodepresin (muchos de ellos tambin relacionados con el citado virus) o la leucemia-linfoma T del adulto (originada por el virus HTLV-I), apoya firmemente la suposicin de que los virus, especialmente los retrovirus, contribuyen de una forma sustancial al desarrollo de las LA. Patogenia. Aunque el proceso de la leucemognesis no est aclarado por completo, en los ltimos aos se han efectuado grandes avances en el conocimiento de los mecanismos que determinan la transformacin maligna de las clulas precursoras de la hematopoyesis. En lo que respecta a las LA, el hallazgo de alteraciones cromosmicas especficas (que se describirn ms adelante) y las contribuciones de las tcnicas de biologa molecular han permitido descubrir que un mecanismo fundamental en la leucemognesis es la alteracin de los protooncogenes. Cuando existe una lesin de estos genes, se alteran el crecimiento y la diferenciacin celulares, lo que constituye la transformacin neoplsica de una clona celular, en este caso de precursores inmaduros de la hematopoyesis. Son varios los mecanismos por los que se puede alterar la actividad de los protooncogenes y convertirlos en oncogenes. Los principales son la transduccin, las mutaciones puntuales, la insercin, la amplificacin y la translocacin cromosmica. Ejemplos de ello sera la translocacin t(8;14) 1694
[o las t(8;22) o t(2;8)] que ocurren en el linfoma de Burkitt y en la LA linfoblstica de fenotipo B maduro (vase ms adelante), donde el protooncogn c-myc, situado normalmente en el cromosoma 8, se yuxtapone a la regin del cromosoma 14 donde existen los genes que sintetizan las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas, o bien a las regiones de los cromosomas 22 y 2 donde se sintetizan las cadenas lambda y kappa, respectivamente. En todos estos casos, la desregulacin del oncogn c-myc determina una proliferacin incontrolada de precursores linfoides B. En las LA linfoblsticas de estirpe T tambin se han detectado translocaciones de protooncogenes hacia los cromosomas 14 o 7, donde estn los genes que codifican la sntesis de los receptores T - y -. Otro ejemplo de este hecho se da en la LA promieloctica (vase ms adelante), donde de forma caracterstica ocurre una translocacin que afecta a los cromosomas 15 y 17 [t(15;17)]. En ella hay paso de material del cromosoma 17 (el receptor alfa del cido retinoico) al 15 (donde se yuxtapone al oncogn pml), lo que determina la creacin de un gen hbrido en este ltimo cromosoma que codifica la sntesis de un factor que interviene muy activamente en la regulacin de la diferenciacin mieloide. La translocacin y activacin de protooncogenes no es el nico mecanismo de leucemognesis. Tambin pueden ocurrir alteraciones estructurales de estos genes. Tal sera el caso de los protooncogenes de la familia ras (N-ras, K-ras y H-ras), cuyas mutaciones puntuales se han encontrado en casos de leucemia mielomonoctica crnica y otros sndromes mielodisplsicos, as como en LA no linfoblsticas. Los genes ras intervienen en la sntesis de sustancias que regulan la proliferacin y diferenciacin mieloide. Otra familia de oncogenes que se ha detectado en LA mieloides son los fms (localizados en el brazo largo del cromosoma 5), que participan en la diferenciacin hacia monocitos de los precursores mieloides, ya que codifican el receptor para el factor estimulante de colonias monocticas (M-CSF). Otros protooncogenes cuyas mutaciones puntuales pueden intervenir en la leucemognesis son c-abl, c-fos, c-mos y c-myb. Otro mecanismo de leucemognesis sera la alteracin de los genes supresores o antioncogenes. En condiciones normales, estos genes regulan la actividad de los protooncogenes. Por tanto, ya sea por mutacin, translocacin u otros trastornos, la lesin de los genes supresores determinara una actividad incontrolada de los protooncogenes, lo que se traducira en la transformacin neoplsica de una clona celular. El gen supresor ms conocido es el p53, cuyas alteraciones se han detectado en pacientes con LA, leucemia mieloide crnica y leucemia linftica crnica, entre otras neoplasias. Aunque queda mucho por conocer sobre los mecanismos de la leucemognesis, hoy en da se cree que para el desarrollo de una LA se requiere una serie de pasos. Bien sea por las lesiones cromosmicas citadas anteriormente o por la accin de radiaciones ionizantes, frmacos o sustancias mielotxicas o ciertos virus, ocurriran trastornos de la actividad de los protooncogenes o de los genes supresores. Ello hara que se codificara (a travs de diversas vas metablicas slo parcialmente conocidas) la sntesis de sustancias que determinaran la proliferacin incontrolada de una clona de precursores inmaduros de la hematopoyesis o blastos. Cuando su cantidad y su actividad proliferativa superaran los mecanismos de inmunovigilancia del individuo, ocurrira una LA. Estos blastos competiran con ventaja con las clulas hematopoyticas normales, e inhibiran su crecimiento. El resultado de ello sera la proliferacin y acumulacin de blastos y la desaparicin prcticamente total de las clulas hematopoyticas normales, lo que causara el sndrome anmico, las infecciones y las hemorragias, hechos que son caractersticos de las LA en el momento de su diagnstico. Clasificacin. Existen varios criterios para clasificar las LA. Segn su historia natural, se distinguen dos grandes grupos: las que se producen de novo y las secundarias. Las primeras son las que ocurren sin que pueda identificarse un proceso
LEUCEMIAS AGUDAS
previo que determine su aparicin, mientras que las segundas constituyen la evolucin final de otras enfermedades, fundamentalmente hematolgicas. Entre las secundarias cabe citar la crisis blstica de los sndromes mieloproliferativos crnicos (vase el captulo correspondiente), la transformacin aguda de los sndromes mielodisplsicos (SMD; estudiados en el captulo anterior) o las LA que ocurren en pacientes tratados con pautas de radioterapia y/o quimioterapia por otras neoplasias, en especial el linfoma de Hodgkin, el mieloma mltiple y tumores slidos como los de mama y ovario. La distincin entre LA de novo y secundarias no es slo acadmica, sino que estas ltimas tienen unas caractersticas citolgicas, citogenticas y pronsticas sustancialmente diferentes de las primeras (vase ms adelante). Un segundo sistema de clasificacin de las LA se relaciona con la serie hematopoytica donde ha ocurrido la transformacin maligna. Clsicamente se han distinguido dos grandes grupos: las linfoblsticas (LAL), que afectan a precursores de la serie linfoide, y las no linfoblsticas (LANL), tambin denominadas mieloblsticas (LAM), en las que la transformacin neoplsica ocurre en clulas comprometidas hacia la diferenciacin mieloide, monoctica, eritroide o megacarioctica. Con la aplicacin de las tcnicas de citogentica y biologa molecular se han identificado LA que expresan marcadores correspondientes a las series linfoide y mieloide, que se denominan mixtas. Entre ellas se distinguen aquellas en las que los blastos expresan a la vez ambos tipos de marcadores (bifenotpicas) y las que tienen dos poblaciones de blastos (bilineales). En las LA mixtas la transformacin maligna se producira en precursores muy inmaduros de la hematopoyesis, con capacidad para diferenciarse tanto hacia la lnea linfoide como hacia la mieloide. Sin embargo, en algunos casos de LA mixtas ocurrira una expresin aberrante de marcadores que no corresponden a la lnea celular que prolifera, fenmeno conocido como infidelidad de estirpe. Por ltimo, existe un nmero muy reducido de casos en los que no puede determinarse la serie hematopoytica proliferante, a los que se denominan LA indiferenciadas. Epidemiologa. La incidencia de las LA es de 2-3 casos/ 100.000 personas y ao. Constituyen las neoplasias ms frecuentes en la infancia (30%). Predominan ligeramente en los varones (60%). Con respecto a su distribucin por edades cabe sealar que las congnitas y neonatales son poco frecuentes, existe un pico de frecuencia entre los 2 y 5 aos (debido a LAL), la incidencia de LA decrece hasta los 30 aos y a partir de entonces se incrementa de forma progresiva (debido sobre todo a LANL). No parece haber diferencias sustanciales en la prevalencia de LA entre las distintas razas o reas geogrficas, el entorno rural o urbano, ni entre las distintas clases sociales. Las diferencias registradas en algn estudio se deben fundamentalmente a variaciones en el registro de los casos o a diferencias en el nivel mdico entre los distintos pases o regiones.
TABLA 14.33. Clasificacin morfolgica de la leucemia aguda linfoblstica

Caracterstica Tamao celular LAL1 Predominio de clulas pequeas Homognea LAL2 LAL3 Clulas Clulas grandes grandes y y de tamao de tamao homogneo heterogneo Variable, Homognea y heterognea en punteado fino Irregular Regular. Oval o redondo Uno o ms, a menudo muy visibles Variable, moderadamente abundante Variable, a veces intensa Variable Uno o ms, muy visibles Moderadamente abundante Muy intensa
Cromatina
Forma del ncleo Nuclolos
Regular. En ocasiones, hendido No visibles o pequeos Escasa
Cantidad de citoplasma
Basofilia Ligera citoplasmtica Vacuolizacin Variable
Intensa
Segn los criterios del grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB). LAL: leucemia aguda linfoblstica.
Fig. 14.32. Leucemia aguda linfoblstica (L1).(May-GrnwaldGiemsa, X 1.000.)
Leucemia aguda linfoblstica*

Clasificacin. Se basa en el examen morfolgico de la mdula sea al microscopio ptico. En la actualidad, la mayora de los centros siguen los criterios establecidos por el grupo cooperativo franco-americano-britnico (FAB) (tabla 14.33), que reconoce tres variedades: LAL1, LAL2, y LAL3 (figs. 14.32 14.34). La primera predomina en la infancia (85% de casos), a diferencia de la LAL2, que es ms frecuente en los adultos. A su vez, la LAL3 constituye slo el 1-5% de las LAL y repre-
senta el equivalente leucmico del linfoma de Burkitt. Desde el punto de vista citoqumico, lo ms destacable es la negatividad de la reaccin de las peroxidasas. Por el contrario, la reaccin del PAS suele ser positiva, a menudo en forma de gruesos grnulos o mazacotes. En las LAL de estirpe T la reaccin de la fosfatasa cida es positiva y se localiza en la regin centrosmica. En las LAL3 la reaccin del PAS es negativa y la del rojo al aceite positiva. En 1975 se comenz a estudiar el fenotipo inmunolgico de los blastos y se reconocieron LAL de estirpe B, de estirpe T y otras que se designaron como no-T no-B. Tras la aparicin de antisueros y, especialmente, de los anticuerpos monoclonales (AcMo), as como de las tcnicas de biologa molecular, se ha podido comprobar que la gran mayora de las LAL no-T no-B corresponden a proliferaciones de clulas B inmaduras. Por otra parte, se han establecido subtipos de LAL segn el momento de la diferenciacin linfoide T o B en que ocurra la transformacin neoplsica (tabla 14.34). As, entre las LAL de estirpe B se reconocen, de menor a mayor diferenciacin, las LAL pre-pre-B, pre-B temprana (comn), pre-B y B. A su vez, entre las T se consideran las pre-T, tmica cortical y tmica madura. 1695
HEMATOLOGA
Fig. 14.33. Leucemia aguda linfoblstica (L2). (May-GrnwaldGiemsa, X 1.000.)
Fig. 14.34. Leucemia aguda linfoblstica (L2). (May-GrnwaldGiemsa, X 1.000.)
Al igual que ocurre con la clasificacin morfolgica, tambin se registran diferencias en la prevalencia de las distintas variedades inmunolgicas entre nios y adultos. As, en la LAL infantil el fenotipo predominante es el comn (75-80% de casos), variedad que representa slo la mitad de los casos de LAL en los adultos, en los que se registra una mayor frecuencia de formas pre-pre-B (25-30% de casos) que en los nios. Las LAL-T afectan fundamentalmente a adultos jvenes, por lo general varones, y representan el 15-20% de las LAL. Las LAL-B constituyen la variedad menos frecuente de
LAL (1% de nios y 5% de adultos). Por ltimo, en estudios recientes se ha observado que hasta el 10-15% de las LAL pueden expresar algn marcador de lnea mieloide. La aplicacin de las tcnicas de biologa molecular (estudio de los reordenamientos de los genes que codifican la sntesis de inmunoglobulinas y del receptor T) confirman los resultados del estudio inmunofenotpico y tienen gran inters en la deteccin de diferenciacin temprana hacia las lneas linfoides T o B de aquellas leucemias agudas que son indiferenciadas desde los puntos de vista morfolgico e inmunocitoqumico. El estudio citogentico constituye en la actualidad un mtodo complementario que tiene utilidad diagnstica y pronstica en la LAL. Con el empleo de tcnicas de alta resolucin se detectan trastornos cromosmicos en el 80-90% de los casos. Cabe distinguir dos grupos: numricos y estructurales. Entre los primeros destaca la hiperdiploida (ms de 46 cromosomas) y la hipodiploida (menos de 46 cromosomas). A efectos prcticos suelen distinguirse dos tipos de hiperdiploida: hiperdiploida de 47-50 cromosomas e hiperdiploida de ms de 50 cromosomas. Los trastornos estructurales ms frecuentes son las translocaciones. Las t(8;14), t(2,8) y t(8;22) se detectan en las LAL-B y en ellas participa el oncogn c-myc. La t(9;22) (LAL cromosoma Filadelfia-positivo) ocurre en el 4% de los nios y el 20% de los adultos y en ella se transloca el oncogn c-abl a una zona del cromosoma 22 que con frecuencia es distinta de la que ocurre en la leucemia mieloide crnica (LMC) Ph-positiva. Otras translocaciones destacables son la t(1;19), que se observa en algunas LAL pre-B; la t(4,11), que se detecta en las LAL del perodo neonatal o con fenotipo mixto, y, por ltimo, la t(11;14) y otras alteraciones que afectan a los cromosomas 14 y 7, que se registran en las LAL-T. Otras tcnicas empleadas para el diagnstico de la LAL son la citometra de flujo, que permite estudiar el inmunofenotipo y cuantificar el contenido de DNA por clula, el estudio de ciertas enzimas como la desoxinucleotidiltransferasa terminal (TdT), positiva en todos los tipos de LAL (excepto el B), y, por ltimo, el estudio ultrastructural, que tiene inters en ocasiones para distinguir las LAL de las leucemias agudas megacarioblsticas (LAM7) y que tambin permite el estudio de marcadores inmunolgicos. El hecho de que las distintas variedades inmunolgicas se asocien a determinados subtipos morfolgicos y a trastornos citogenticos especficos ha llevado a proponer un nuevo sistema de clasificacin, denominado MIC (morfolgico-inmunolgico-citogentico) (tabla 14.35), que resulta sin duda ms complejo que el puramente morfolgico pero constituye una aproximacin ms realista al diagnstico de la LAL. Cuadro clnico. Como cualquier tipo de LA, las manifestaciones clnicas dependen, por una parte, de la insuficiencia medular provocada por la proliferacin blstica y, por otra, de la infiltracin de los distintos rganos y tejidos. El comienzo es casi siempre agudo y las manifestaciones clnicas no suelen preceder al diagnstico en ms de 3 meses. Aunque en ocasiones la LAL puede diagnosticarse al practicar una analtica por cualquier otro motivo, lo habitual es que los enfermos presenten sntomas. Con frecuencia refieren astenia, anorexia y prdida de peso. En la mitad de los pacientes se detecta fiebre, en general a causa de una infeccin, aunque en el 25% de los casos su origen es tumoral. En el 50% de los enfermos se objetiva ditesis hemorrgica cutnea o mucosa. Existen dolores osteoarticulares en un tercio de los pacientes, fundamentalmente nios, lo que en ocasiones ha motivado falsos diagnsticos de enfermedades reumticas. Aunque cualquier rgano puede estar infiltrado por linfoblastos, ello ocurre ms a menudo en el hgado, el bazo y los ganglios linfticos. En los nios, la frecuencia de infiltracin de estos rganos es del 80, 70 y 60%, respectivamente, mientras que es algo menor en los adultos. En el 10% de los casos hay ensanchamiento mediastnico, lo que a veces provoca un sndrome de la vena cava superior. En menos del 5% de
TABLA 14.34. Clasificacin inmunolgica de la leucemia aguda linfoblstica

TdT LAL de estirpe B Pre-pre-B Pre-B temprana (comn) Pre-B B + + + TdT LAL de estirpe T Pre-T Tmica cortical Tmica madura + + + HLA-DR CD19 CD10 + + + + CD3c + + + + + + + CD7 + + + + + +/ CIg + +/ CD2 + + SIg + CD1 +
CD: cluster of differentiation; CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmticas; LAL: leucemia aguda linfoblstica; SIg: inmunoglobulinas de superficie; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
1696
LEUCEMIAS AGUDAS
TABLA 14.35. Clasificacin MIC (morfolgica, inmunolgica y citogentica) de la leucemia aguda linfoblstica
Marcadores inmunolgicos Variedad inmunolgica y cariotipo Pre-pre-B t(4;11) t(9;22) Pre-B temprana (comn) 6qCasi haploide t o del (12p) t(9;22) Pre-B t(1;19) t(9;22) B t(8;14) t(2;8) t(8;22) 6qPre-T del (9p) T t(11;14) 6qCD19 + TdT + HLA-DR + CD10 CIg SIg CD7 CD2 Tipo FAB L1,L2
L1,L2
L1
+/
+/
L3
+ +
+ +
L1,L2 L1,L2
CIg: inmunoglobulinas intracitoplasmticas; HLA-DR: antgenos HLA de la clase II; grupo franco-americano-britnico; SIg: inmunoglobulinas de superficie; t: translocacin; del: delecin; TdT: desoxinucleotidiltransferasa terminal.
los enfermos se detecta infiltracin del SNC, que se manifiesta en forma de parlisis de pares craneales y/o de sndrome de hipertensin intracraneal. La infiltracin de otros rganos, como mamas, testculos y piel o mucosas, es muy poco frecuente en el momento del diagnstico, aunque puede constituir la localizacin inicial de las recadas. Ciertas variedades de LAL tienen una presentacin clnica caracterstica. Las LAL-B suelen cursar con hepatosplenomegalia de gran tamao, masa abdominal y afectacin temprana del SNC. A su vez, la LAL-T afecta con frecuencia a varones, en general adolescentes, cursa con masa mediastnica en ms de la mitad de los casos y tambin puede infiltrar tempranamente al SNC. Desde el punto de vista clnico y morfolgico es indistinguible del linfoma linfoblstico (sarcoma de Sternberg), entidad que se estudia en el apartado de los linfomas no hodgkinianos. Datos de laboratorio. La anemia es un dato prcticamente constante. Por lo general es normocrmica, normoctica, arregenerativa y no suele acompaarse de alteraciones morfolgicas de los hemates. La cifra de leucocitos se halla aumentada en el 75% de los enfermos y es superior a 50 109/L en el 25% de los casos. El 15-20% de los pacientes presentan leucopenia. La cifra de plaquetas es inferior a 50 109/L en dos tercios de los casos. El examen de la mdula sea suele demostrar una celularidad aumentada. La infiltracin por linfoblastos es por lo general absoluta y la celularidad hematopoytica residual no presenta signos displsicos. En algunos pacientes no se obtiene grumo al efectuar el aspirado medular, debido a que la mdula sea se halla muy infiltrada por blastos (empaquetada) o, ms rara vez, a la presencia de fibrosis. En esta situacin deben efectuarse varios aspirados medulares en distintas localizaciones o practicar una biopsia de mdula sea. Los trastornos bioqumicos que se registran con mayor frecuencia son hiperuricemia (40-50% de los casos), hipocalcemia, hiperfosfatemia, hiperpotasemia e incremento de la actividad srica de la lctico-deshidrogenasa (LDH). Estas alteraciones se observan sobre todo en los casos con leucocitosis, grandes visceromegalias o adenopatas y reflejan el elevado recambio celular. En el 30% de los enfermos se detecta hipogammaglobulinemia.
TABLA 14.36. Factores pronsticos en la leucemia aguda linfoblstica

Factor Edad Sexo Sndrome linfomatoso (adenopatas, visceromegalias) Infiltracin del SNC Leucocitos Inmunofenotipo Citogentica Favorable Nios: 1-9 aos Adultos: 16-35 aos Femenino Desfavorable Nios: < 1 y > 10 aos Adultos: > 35 aos +
< 50 109/L Pre-B comn Hiperdiploida > 50 ndice DNA > 1,15
Blastos en mdula sea el da 14.o del tratamiento Remisin completa en 4-5 sem
t: translocacin.
< 5%
+ 50 109/L Pre-Pre-B, B Hipodiploida t(9;22), t(4;11), t(1;19), t(8;14), t(2;8), t(8;22) >25%
Diagnstico. Para establecer el diagnstico de LAL se requiere la presencia de ms de un 30% de linfoblastos en la mdula sea. En la gran mayora de los casos, el aspecto morfolgico y la citoqumica (negatividad para las peroxidasas) suelen ser suficientes para el diagnstico, aunque en general ste se confirma mediante el estudio inmunofenotpico de los blastos. Es asimismo aconsejable practicar el examen citogentico por el significado pronstico que confiere a la LAL el tipo de anomalas cromosmicas. Las restantes tcnicas (biologa molecular, ultrastructura, cultivos celulares) slo se emplean en casos seleccionados o con finalidad de investigacin. Pronstico. Vara sustancialmente segn la edad de los pacientes y es mucho mejor en los nios que en los adultos. En la tabla 14.36 se refieren los factores pronsticos de la LAL. Como puede observarse, la edad avanzada, la leucocitosis 1697
HEMATOLOGA
1,0 0,9 0,8 0,7 Supervivencia 0,6 D-74 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 1 2 3 4 5 6 Aos 7 8 9 10 15 C-70 0,17 AyB 0,05 C-72 0,49 0,37 17/84 0,78 7/78 0,62
Estudio AyB C-70 C-72 D-74 Pethema 7/78 Pethema 17/84
Aos 1967-69 1970-71 1972-73 1974-77 1978-83 1984-88
Pacientes 37 35 26 66 86 112
RC (%) 81 91 92 98 98 98
Supervivencia a 10 aos 5 17 37 51 62 78
Fig. 14.35. Curvas actuariales de supervivencia de 362 nios tratados entre 1967 y 1988 en el Hospital Infantil Vall dHebron con seis pautas de tratamiento. En 1970 se inici la quimioterapia de combinacin; en 1972 se introdujo el tratamiento sobre el SNC con irradiacin holocraneal y MTX intratecal. En 1974 se reforz el tratamiento de induccin con asparaginasa. A partir de 1978 se intensific la quimioterapia, especialmente en los grupos de alto riesgo.
acusada, la existencia de ciertas anomalas citogenticas y la lentitud en la obtencin de la remisin completa constituyen los parmetros que entraan un pronstico desfavorable. El inters del estudio de los factores pronsticos radica en que se han podido identificar, al menos en la LAL infantil, dos subgrupos de enfermos con una supervivencia sustancialmente diferente, a los que se denomina de riesgo estndar y de riesgo elevado. Ello ha permitido administrar un tratamiento diferenciado segn el grupo de riesgo, ms intensivo en los de riesgo elevado. Estudios recientes efectuados en pacientes adultos tambin han logrado aislar dos subpoblaciones de enfermos con diferente pronstico.
Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica infantil*

Evolucin histrica. El tratamiento de las LAL en el nio ha tenido un notable impacto no slo en los resultados alcanzados en este campo (fig. 14.35) sino en el de todas las leucemias y otras enfermedades neoplsicas. En los aos cincuenta, utilizando tratamientos con un solo agente citosttico se conseguan escasas remisiones completas (RC) y ninguna curacin. En los sesenta, con combinaciones de dos citostticos (prednisona y vincristina) se alcanzaba ms del 80% de RC aunque slo menos de un 10% de supervivencias prolongadas. En los aos setenta, la introduccin de tratamientos dirigidos a eliminar las clulas leucmicas del SNC y la quimioterapia de mantenimiento elev la supervivencia al 50%. En la dcada de los ochenta el reconocimiento de factores pronsticos y grupos de riesgo diferenciados, junto a la intensificacin del tratamiento, en particular en los pacientes de alto riesgo, y el empleo de tratamientos especficos para las LAL de fenotipo B permiti curaciones en el 65% de los pacientes. La mejora de las medidas de soporte ayudaron a disminuir notablemente la mortalidad por complicaciones.
*J.J. Ortega Aramburu.
En la dcada actual los mencionados avances y la posibilidad de recuperar pacientes de muy alto riesgo inicial o con recidivas mediante tratamientos muy intensivos y trasplante de mdula sea (TMO) harn que ms del 70% de los nios afectos de LAL puedan lograr la curacin. Induccin a la remisin. Consiste en administrar quimioterapia con la finalidad de alcanzar en un plazo de 4 o 5 semanas una situacin de RC, lo cual significa la ausencia de signos clnicos y sntomas de la enfermedad, la presencia de valores normales en sangre perifrica y una mdula sea normocelular con una proporcin de blastos inferior al 5%. Las pautas actuales de induccin consisten en la administracin de prednisona o prednisolona, vincristina, asparaginasa y daunorubicina. Al mismo tiempo, se administran 1 o 2 dosis intratecales de metotrexato (MTX) solo o asociado a arabinsido de citosina (Ara-c) e hidrocortisona. Con estas pautas se logra la RC en el 95-98% de los pacientes. En diversos protocolos se aaden otros frmacos como ciclofosfamida, MTX, Ara-C o tenipsido. Consolidacin o intensificacin. Se inicia inmediatamente despus de alcanzar la RC y su finalidad es reducir la enfermedad residual, ajustando la intensidad del tratamiento al riesgo de recidiva. Los citostticos utilizados en esta fase varan en funcin del ndice de riesgo y de los diferentes protocolos teraputicos. As, en diversos protocolos se administra MTX en altas dosis. En otros se utiliza la asparaginasa en altas dosis o ciclos de mercaptopurina y MTX en dosis elevadas. En los grupos de pacientes de alto riesgo es frecuente administrar, adems, un tratamiento similar al de induccin. No est definida la necesidad de aplicar tratamientos de consolidacin en los grupos de pronstico ms favorable. Tratamiento sobre el SNC. Desde 1970 hasta mediados de los aos ochenta el tratamiento sobre el SNC comnmente empleado consista en la combinacin de irradiacin holocraneal (entre 18 y 24 Gy segn los diferentes protocolos) y 5 o 6 dosis intratecales de MTX, administradas ambas inmediatamente despus de alcanzada la RC. Con ello se consigui disminuir la tasa de recidivas neuromenngeas del 50% a menos del 10%. No obstante, debido a las secuelas neurotxi-
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LEUCEMIAS AGUDAS
cas, a los efectos sobre algunas funciones intelectuales y al aumento de incidencia de neoplasias en el rea irradiada, actualmente, en la mayora de las pautas teraputicas se ha sustituido la irradiacin por quimioterapia intratecal combinada, asociada o no a MTX en dosis elevadas. El tratamiento intratecal se inicia ya en la fase de induccin, se prosigue en la de consolidacin o intensificacin, y se completa en la fase de quimioterapia de continuacin. Un total de 10 dosis de quimioterapia intratecal triple (MTX, Ara-C e hidrocortisona) administradas en el curso de los primeros 6 meses son suficientes en el grupo de pacientes de menor riesgo; el nmero de dosis debe ser, como mnimo, de 12 en los de riesgo intermedio si se administran, adems, varios ciclos de MTX intravenoso en dosis elevadas. En las LAL de alto riesgo y, en especial, en las formas de fenotipo T con leucocitosis elevadas se sigue an prefiriendo la irradiacin holocraneal, adems de la quimioterapia intratecal. Quimioterapia de continuacin. Consiste en la administracin de mercaptopurina en dosis diarias y MTX en dosis semanales, durante un perodo de 18-24 meses, dependiendo de la duracin de los tratamientos de induccin y consolidacin. En los protocolos en que estos componentes son menos intensivos suelen intercalarse tratamientos cortos de refuerzo con los frmacos utilizados en el tratamiento de induccin. Suspensin de la quimioterapia y recidivas posteriores. Con los protocolos actuales no es necesario prolongar la quimioterapia ms all de los 2 aos. Es probable que la duracin del tratamiento deba individualizarse, en funcin de la deteccin secuencial de enfermedad mnima residual. Aproximadamente, el 10% de los pacientes presentan recidivas durante el ao siguiente a la suspensin del tratamiento y el 3-5% en el curso del segundo ao. Posteriormente, la tasa anual de recidivas es inferior al 2%. Despus de 5 aos en RC continuada y 3 aos desde la suspensin de la quimioterapia, la aparicin de recidivas es posible pero excepcional. La mayora de las recidivas asientan en la mdula sea. La aparicin de recidivas tardas aisladas en el SNC es muy poco frecuente. En cambio, alrededor del 10% de los varones presentan recidivas testiculares en el ao siguiente a la suspensin del tratamiento. Tratamiento de las recidivas. La recurrencia de una LAL es siempre un suceso grave. Con tratamientos similares al de induccin pueden obtenerse remisiones en el 70-80% de los casos. Con la administracin posterior de quimioterapia intensiva que incluya MTX y Ara-C en altas dosis debe intentarse consolidar la remisin. No obstante, cuando las recidivas aparecen en el curso de los primeros 30 meses, son contados los pacientes que con quimioterapia alcanzan RC prolongadas. En estos casos est indicado efectuar un TMO alognico si se dispone de un donante adecuado. En los casos de recidiva temprana en el SNC, es preciso reforzar el tratamiento anterior con administraciones repetidas de citostticos (MTX, Ara-C e hidrocortisona) por va intratecal o intraventricular, previa colocacin de un reservorio con derivacin a un ventrculo lateral. Si la recidiva afecta los testculos, junto al tratamiento sistmico deben irradiarse ambos testes. Si las recidivas medulares aparecen despus de los 30 meses es posible alcanzar una nueva RC en el 90% de los casos y, ya sea mediante la administracin de una quimioterapia de induccin y consolidacin intensiva y prolongada o bien con TMO alognico o autgeno pueden obtenerse curaciones en el 30-40% de los pacientes. Aquellos que presentan recidivas tardas aisladas en el SNC y los testculos suelen evolucionar favorablemente con la combinacin de quimioterapia de induccin y consolidacin intensivas y tratamiento local que incluya irradiacin. Tratamiento de la LAL de fenotipo B. Las LAL de clulas B la mayora con morfologa L3 y t(8;14) o variantes representan slo el 2-3% de las LAL en el nio y clnicamente se caracterizan por la frecuencia con que se asocian a masas tumorales abdominales e infiltracin del SNC. Hasta hace pocos aos su pronstico era desfavorable por la pobre respuesta a los tratamientos empleados en las LAL. En los
ltimos aos, con el uso de tratamientos especficos, similares a los utilizados en los linfomas tipo Burkitt en estadios avanzados (que incluyen la administracin temprana de ciclofosfamida y MTX a altas dosis junto a prednisolona, Ara-C, vincristina, etopsido y adriamicina) se consiguen curaciones en ms del 50% de los casos sin que sea preciso recurrir al TMO. Efectos secundarios, secuelas y segundas neoplasias. Entre los efectos descritos sobre el SNC destacan alteraciones neurorradiolgicas (imgenes de atrofia cerebral y de calcificaciones), dficit en algunas funciones intelectuales y, ms raras veces, encefalopatas graves. Estos trastornos, atribuibles a los tratamientos sobre el SNC (irradiacin craneal y quimioterapia por va intratecal y MTX a dosis elevadas por va intravenosa), son ms frecuentes en nios que han recibido irradiacin craneal en edad temprana. Puede afectarse el crecimiento, con tendencia a tallas ms cortas y obesidad. Entre otros efectos atribuibles al tratamiento se incluyen el inicio precoz de la pubertad y la menarqua en las nias, osteoporosis y necrosis seas avasculares y cataratas posteriores subcapsulares, atribuidas a los glucocorticoides. El riesgo de segundas neoplasias debidas a los tratamientos es bajo pero persiste durante 10 aos o ms; entre ellas destacamos los tumores en el SNC (especialmente gliomas), los carcinomas de tiroides y partida (atribuibles a la irradiacin craneal) y las LANL.
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Tratamiento de la leucemia aguda linfoblstica del adulto*

Es muy similar al utilizado en las LAL infantiles de riesgo elevado. Sin embargo, la tasa de respuestas es menor. Ello se debe tanto a factores del propio enfermo (mayor tasa de mortalidad en el perodo de induccin en los adultos, mayor toxicidad del tratamiento, lo que limita la dosis) como de la enfermedad [presencia ms frecuente en el adulto de LAL con factores de mal pronstico, en especial la t(9;22)]. La remisin completa se logra en el 70-85% de los pacientes y la probabilidad de permanecer libre de enfermedad a los 5 aos es del 30-45%. La gran mayora de las recadas ocurren
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HEMATOLOGA
en la mdula sea. En los adultos con factores de mal pronstico est indicada la prctica de un TMO alognico o autgeno en primera remisin completa (vase Trasplante de mdula sea). En los pacientes con LAL que presentan la t(9;22) la respuesta al tratamiento es muy desfavorable, ya que la tasa de remisiones es del 40-60% y las recadas tempranas son muy frecuentes (60-90% de los casos). En la actualidad se estn evaluando pautas diferenciadas de tratamiento que incluyen citostticos como el Ara-C a altas dosis y la mitoxantrona, entre otros, seguidos de TMO, preferentemente alognico, tan pronto se haya logrado la RC. Tambin se est evaluando la posible utilidad de modificadores de la respuesta biolgica como los interferones e interleucinas (como la IL-2). Independientemente del momento en que ocurran, las recadas deben tratarse con quimioterapias similares a las que produjeron la RC, seguidas de TMO alognico o autgeno (vase Trasplante de mdula sea).
TABLA 14.37. Variedades de leucemia aguda no linfoblstica segn la clasificacin del grupo FAB*
Leucemia Mieloide sin maduracin Mieloide con maduracin Promieloctica Mielomonoctica Monoctica Eritroleucemia Megacarioblstica Tipo M1 M2 M3 M4 M5a y b M6 M7 Proliferacin Granuloctica Granuloctica Granuloctica Granuloctica y monoctica Monoctica Eritroide y granuloctica Megacarioctica
*Grupo cooperativo franco-americano-britnico.
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Fig. 14.36. Leucemia aguda no linfoblstica (M1).
Leucemia aguda no linfoblstica*

Clasificacin. La clasificacin de las LANL se basa en los datos citolgicos, citoqumicos y citogenticos. Cuando no es posible demostrar la diferenciacin mieloide mediante estos mtodos, es necesario determinar las caractersticas inmunolgicas y ultrastructurales de los blastos. Clasificacin citolgica. Los criterios citolgicos y citoqumicos para distinguir las distintas variedades de LANL fueron establecidos en 1976 por el grupo cooperativo FAB. Debido a los problemas de reproducibilidad, este grupo modific en 1985 estos criterios diagnsticos e indic la pauta que deba seguirse para el diagnstico de la LANL. En primer lugar se cuantifica la proporcin de eritroblastos con respecto al total de clulas nucleadas de la mdula sea (se excluyen del recuento los linfocitos, las clulas cebadas y los macrfagos y se cuentan 500 clulas); si es inferior al 50% y la proporcin de blastos supera el 30% se trata de una LANL, mientras que si es inferior al 30% se clasifica como SMD. Si la proporcin
*J.J. Sierra Gil
Fig. 14.37. Leucemia aguda no linfoblstica (M2).
de eritroblastos es mayor del 50% debe efectuarse un segundo recuento de 500 clulas, esta vez excluyendo la poblacin eritroide. Si menos del 30% de dicha celularidad corresponde a blastos se trata de un SMD; si, por el contrario, la proporcin de blastos supera el 30% el diagnstico es eritroleucemia (LAM6). A continuacin se analiza la celularidad no eritroide de la mdula sea para diferenciar los subtipos de LANL (tabla 14.37). As, se distinguen siete variedades de LAM1 a LAM7, si bien el diagnstico de LAM7, escapa del examen nicamente citomorfolgico y citoqumico. En las variedades LAM1, LAM2 y LAM3 la proliferacin neoplsica se evidencia en la lnea granuloctica con menor o mayor grado de diferenciacin (figs. 14.36 - 14.38). El tipo LAM4 se caracteriza por participacin de las series granuloctica y monoctica, en ocasiones con intensa eosinofilia medular (figs. 14.39). Las clulas de estirpe monoctica, indiferenciadas o con cierto grado de diferenciacin, son las que caracterizan los subtipos LAM5a y LAM5b, respectivamente (figs. 14.40 - 14.41). Algunos autores han propuesto el trmino LAM5c para los casos
1700
LEUCEMIAS AGUDAS
Fig. 14.38. Leucemia aguda promieloctica (M3). (May-GrnwaldGiemsa, 1.000.)
Fig. 14.40. Leucemia aguda monoctica (M5a). (May-GrnwaldGiemsa, 1.000.)
Fig. 14.39. Leucemia aguda mielomonoctica (M4). (May-GrnwaldGiemsa, 1.000.)
Fig. 14.41. Leucemia aguda monoctica (M5b). (Vase lmina en color al final del volumen.)
infrecuentes en que las clulas proliferantes son histiocitos. En la LAM6 los blastos pueden ser de estirpe granuloctica o eritroide y suele existir acusada dismorfia en la poblacin eritroide asociada, que es muy abundante (figs. 14.42). Con cierta frecuencia se observa en este tipo de LANL la presencia de eritroblastos circulantes. La eritremia aguda de Di Guglielmo, proliferacin neoplsica exclusiva de eritroblastos PAS-positivos, se clasifica como LAM6 o como SMD, segn la proporcin de blastos en la mdula sea. Por ltimo, para el diagnstico de LAM7 es necesario que el estudio citoqumico ultrastructural o inmunolgico de los blastos demuestre su origen megacarioctico. La distribucin de los tipos de LANL es muy variable en las distintas series, pero existe acuerdo en que las formas LAM6 y LAM7 son las menos frecuentes. Ciertos aspectos del estudio morfolgico tienen notable inters en la LANL. As, pueden observarse bastones de Auer (estructuras alargadas en el citoplasma que corresponden a agregados de granulacin primaria) en el 40% de los casos de LAM1, LAM2 y LAM4 y en el 3% de los pacientes con LAM5. Por su parte, en la LAM3 es muy frecuente (ms del 70%) detectar la presencia de astillas citoplasmticas, constituidas, al igual que los bastones de Auer, por granulacin primaria. Asimismo, se aprecia numerosa granulacin azurfila que dificulta la visualizacin del ncleo del promielocito. Otras veces las clulas de la LAM3 son hipogranulares pero su ncleo presenta una profunda hendidura (hachazo) que permite su diferenciacin con los blastos de la LAM5b. La LAM3 hipogranular se caracteriza por intensa leucocitosis (habitualmente superior a 100 109/L). Por ltimo, en alrededor del 40% de los casos de LANL se observan dismorfias en las clulas semimaduras y maduras de la mdula sea, que aparentemente no participan en la proliferacin neoplsica. Esta dishemato-
Fig. 14.42. Eritroleucemia (M6).
poyesis no indica necesariamente que la LANL provenga de la transformacin de una mielodisplasia previa, ya que tambin se puede evidenciar en los casos de LANL de novo. En el 10-15% de los pacientes con LANL los rasgos displsicos de las tres series hematopoyticas son especialmente acusados. Esta mielodisplasia trilineal es frecuente en las variedades LAM6 y LAM7 y poco habitual en la LAM1 y en la LAM3. Ciertas tinciones citoqumicas son tiles para el diagnstico de la LANL. Los criterios del grupo FAB requieren la positividad de la reaccin de la peroxidasa en, como mnimo, el 3% de los blastos para asegurar su origen mieloide. Las tin1701
HEMATOLOGA
TABLA 14.38. Citogentica en la leucemia aguda no linfoblstica

Significado pronstico Favorable t(8;21) inv(16) t(15;17) 45 X, -Y t(9;22) Anomalas del cromosoma 11 5 q-, 7 q+8 Inestabilidad cariotpica Anomalas no especficas Insuficientes metafases Alteracin
Desfavorable
Muy desfavorable
inv: inversin; q: brazo largo del cromosoma; t: translocacin.
ciones para esterasas inespecficas (naftol-ASD-acetato, alfanaftilacetato) permiten valorar el componente monoctico de la proliferacin leucmica. Citogentica. El estudio citogentico de los blastos de la sangre perifrica y la mdula sea de los enfermos con LANL permite detectar alteraciones en alrededor del 60% de los casos. Cuando se utilizan tcnicas especiales (sincronizacin con MTX, incubacin a baja temperatura) se detectan anomalas cromosmicas en ms del 90% de los enfermos. En el 10-15% de los casos no se obtienen suficientes metafases para el estudio citogentico; en el 85-90% restante, el estudio cariotpico puede ser normal (NN), pueden detectarse metafases con alteraciones junto a otras normales (AN) o slo metafases con anomalas (AA). Algunas alteraciones son especficas, mientras que otras aparecen de forma espordica. Es comn encontrar ms de un tipo de anomala en un caso de LANL. En la tabla 14.38 se indican la frecuencia y el significado pronstico de los trastornos citogenticos en la LANL. Existe una relacin estrecha entre ciertas anomalas cromosmicas y determinados tipos de LANL. As, la t(8;21) se observa de forma predominante en la LAM2, y la t(15;17) en el 90% de los casos de LAM3 en sus dos variantes. Las alteraciones que afectan al cromosoma 11 se asocian a LANL con participacin monoctica, especialmente a la variedad LAM5b. Las inversiones, deleciones o translocaciones del cromosoma 16 son propias de la LAM4 con eosinofilia. La t(9;22) se detecta sobre todo en pacientes con LAM1 y la t(6;9) en casos de LAM2 con basofilia medular. Otras veces el hallazgo de ciertas alteraciones indica que se trata de una LANL secundaria a la exposicin a agentes mutagnicos (citostticos, radiaciones); en estos casos suele observarse monosoma 7 o 5 o delecin de los brazos largos de estos cromosomas. Las alteraciones citogenticas desaparecen si se alcanza la RC. Varias de las anomalas citogenticas especficas observadas en las LANL afectan zonas prximas a las que ocupan ciertos protooncogenes. En las LANL se puede demostrar la activacin de oncogenes ras hasta en el 50% de los casos, mediante tcnicas de amplificacin gentica [reaccin en cadena de la polimerasa (PCR)]. En el caso de los oncogenes ras, la activacin es consecuencia de una mutacin y no de una translocacin o delecin cromosmica. Muy recientemente se ha aplicado la tcnica de hibridacin in situ para el estudio citogentico de los blastos. Con esta tcnica se pueden estudiar con precisin un gran nmero de clulas leucmicas, estn o no en fase de divisin. Por el contrario, la citogentica convencional slo permite el anlisis de un nmero limitado de metafases celulares. Inmunologa. El estudio inmunocitoqumico con AcMo es til para establecer o confirmar el origen mieloide de las clulas leucmicas, para el estudio de las leucemias bifenotpicas o bilineales y para definir el tipo de LANL de que se trata, cuando existen dudas despus de efectuar el anlisis citomorfolgico y citoqumico. Los principales marcadores de diferenciacin mieloide son los siguientes: CD11b, CD13, CD14, CD15 y CD33. Entre ellos cabe destacar el CD14, positi1702
vo en los blastos monocticos y habitualmente negativo en el resto. Adems, existen AcMo frente a la glucoforina A que marcan los blastos eritroides, y otros frente a las glucoprotenas plaquetarias Ib, IIb/IIIa (CD41 y CD42) y frente a un antgeno relacionado con el factor VIII, tiles para el diagnstico de la LAM7. La falta de expresin de los antgenos HLA de clase II (DR) es prcticamente constante en la variedad LAM3. Por ltimo, la positividad de la TdT orienta hacia la participacin linfoide en la proliferacin (leucemias hbridas) o, en ausencia de marcadores de esta lnea celular, indica la expresin de esta enzima en los blastos mieloides, lo que sucede en el 20% de las LANL. La tipificacin inmunolgica de los blastos es especialmente necesaria en los casos de LANL indiferenciados desde el punto de vista morfolgico y citoqumico. Estos casos, que representan el 3-10% del total de LANL, se clasifican como LAM0, y la estirpe mieloide se demuestra por la positividad de algn marcador inmunolgico propio de esta lnea celular (CD13 o CD33) o por la deteccin de mieloperoxidasa mediante el estudio ultrastructural de las clulas leucmicas. Clasificacin MIC. Se fundamenta en la consideracin de los aspectos morfolgicos, inmunolgicos y citogenticos de cada caso de LANL. Por ejemplo, la variante de LAM4 con eosinofilia e inversin pericntrica del cromosoma 16 se denomina M4Eo/inv(16). La caracterizacin inmunolgica se especifica a continuacin, cuando se dispone de ella. Ultrastructura. El estudio mediante el microscopio electrnico de transmisin es til en diversas situaciones. As, contribuye a la identificacin de la variedad hipogranular (microgranular por ultrastructura) de la LAM3, permite la demostracin de vesculas de rofeocitosis en los blastos de algunos casos de eritroleucemia y ayuda a establecer el diagnstico de LAM7, en casos indiferenciados desde el punto de vista citolgico e inmunocitoqumico, mediante la tcnica de la peroxidasa plaquetaria ultrastructural. Cultivos celulares. Si se cultivan las clulas de la LANL en agar o metilcelulosa se pueden observar varios patrones de crecimiento: formacin de agrupaciones celulares pequeas (menos de 20 clulas), agrupaciones celulares grandes (con un nmero de clulas 20 y < 40) o colonias (> 40 clulas). En otras ocasiones no se observa crecimiento in vitro. El patrn de crecimiento in vitro tiene significado pronstico y en algunos casos permite analizar la sensibilidad a los citostticos. Cuadro clnico. Los sntomas y signos que presentan los enfermos con LANL reflejan el fracaso de la hematopoyesis normal y la infiltracin de los tejidos por la celularidad leucmica. El intervalo entre el inicio de los sntomas y el diagnstico es habitualmente inferior a 3 meses. La mayora de los pacientes refiere afectacin del estado general. Entre el 30 y el 80% de los enfermos presenta fiebre durante la fase inicial y el 40% refiere manifestaciones hemorrgicas en la piel y/o las mucosas, que adquieren especial expresividad cuando existe coagulacin intravascular diseminada (CID), hecho frecuente en la LAM3. Se detectan hepatomegalia y/o esplenomegalia en una tercera parte de los pacientes. En el 25% existen adenopatas, hipertrofia gingival o infiltracin amigdalar. Estos ltimos hallazgos y la presencia de infiltracin cutnea (leucmides) son especialmente frecuentes en los casos con componente, monoctico. La invasin leucmica de las meninges se observa sobre todo en la LAM4 y LAM5 con hiperleucocitosis (superior a 100 109/L), en particular en los nios. En las formas muy leucocitsicas tambin es posible comprobar trastornos neurolgicos, como consecuencia de la oclusin de la microcirculacin cerebral por agregados de clulas leucmicas. Este fenmeno de leucostasis origina isquemia y facilita las hemorragias en el SNC. Por ltimo, pueden detectarse tumores constituidos por blastos, que se denominan cloromas o sarcomas granulocticos. Alrededor del 40% de los enfermos con LANL presentan una infeccin en el momento del diagnstico, proporcin que se incrementa durante el tratamiento de induccin.
LEUCEMIAS AGUDAS
Datos de laboratorio. El 80% de los pacientes presenta anemia y el 60% leucocitosis. Las formas hiperleucocitsicas representan el 15% del total de casos. En alrededor del 10% de los pacientes no se observan blastos en sangre perifrica (leucemias aleucmicas). La cifra de plaquetas es normal en la quinta parte de los enfermos e inferior a 10 109/L en el 20%. En los casos con CID se aprecia un descenso de la tasa de protrombina, una disminucin de fibringeno srico y positivizacin de los productos de degradacin del fibringeno. Esta complicacin es casi constante en la LAM3. Los trastornos bioqumicos son poco especficos. La nefropata urtica es frecuente si no se adoptan las medidas preventivas adecuadas, y en las LANL con componente monoctico se puede observar hipopotasemia secundaria a la lesin tubular causada por la eliminacin renal de grandes cantidades de lisozima. El aspirado medular es hipercelular en el 80% de los casos. En ocasiones no se obtiene grumo medular debido a que la mdula est empaquetada (hecho frecuente en la LAM3) o a que existe fibrosis (habitual en la LAM7). La infiltracin blstica medular suele ser superior al 50%. Pronstico. Diversas caractersticas clnicas y de laboratorio se han relacionado con la respuesta al tratamiento. As, se asocian a mal pronstico la edad avanzada, la existencia de mielodisplasia previa al diagnstico, el que se trate de una LAM5, la evidencia de rasgos dishematopoyticos acentuados en la mdula sea, el patrn de crecimiento in vitro en forma de agregados de 20-40 clulas sin formar colonias, la persistencia de infiltracin leucmica poco despus de finalizada la quimioterapia de induccin y, sobre todo, determinados trastornos citogenticos (tabla 14.38). En sentido contrario, ciertas alteraciones cromosmicas son indicativas de pronstico favorable. Entre ellas, cabe destacar la t(8;21), la inv(16) y la t(15;17). La decisin sobre la mejor modalidad de tratamiento para cada caso debe tener en cuenta los factores pronsticos mencionados. Por ltimo, la positividad de los blastos para los marcadores CD7 y CD34 y la expresin exagerada de genes que determinan la resistencia a citostticos (especialmente los genes MDR que se traducen por la presencia de glucoprotena p en la membrana celular) son aspectos que se asocian a muy mal pronstico. Tratamiento. El primer objetivo es la obtencin de la RC, es decir, la desaparicin de toda evidencia de enfermedad. Debido a la intensidad y toxicidad de la quimioterapia, no se puede administrar a los pacientes de edad muy avanzada o cuando existe una alteracin grave de las funciones vitales, ya que provocara una mortalidad muy elevada. En estos casos hay que recurrir a la monoquimioterapia, con fines paliativos. Una vez alcanzada la RC se aplican medidas destinadas a evitar las recadas leucmicas. stas consisten en la administracin de quimioterapia o en la prctica de un TMO. 1. Tratamiento de induccin. Consiste en la combinacin de varios frmacos con actividad antileucmica demostrada (tabla 14.39). Las pautas que incluyen un antraciclnico, que se administra 3 das, y Ara-C durante una semana, permiten obtener la RC en el 60-85% de los pacientes. La daunorubicina y la doxorubicina (adriamicina) son igualmente tiles. Sus dosis oscila entre 30 y 60 mg/m2. En varios trabajos se recomienda la administracin de Ara-C en perfusin continua de 24 h en dosis de 100 o 200 mg/m2. No procede prolongar la perfusin ms de 7 das, ya que el posible aumento de eficacia antileucmica es contrarrestado por la mayor mortalidad debida a toxicidad. La sustitucin del antraciclnico por m-Amsa (100-150 mg/m2, 3-5 das) o mitoxantrona (10-12 mg/m2, 3-5 das) proporciona resultados similares a los de las pautas descritas. La administracin de Ara-C en dosis elevadas (hasta 3 g/m2 cada 12 h, 4-6 das), solo o con otros citostticos, tambin permite alcanzar la RC en una proporcin elevada de pacientes.
TABLA 14.39. Resultados de la quimioterapia de induccin en la leucemia aguda no linfoblstica

Pauta Ara-C + 6-TG o 6-MP Ara-C + VCR + PDN + CFM (COAP) Ara-C + VCR + PDN + doxorubicina (AD-OAP) Ara-C + DNB + 6-TG (5 das) Ara-C + DNB + 6-TG (7 das) Ara-C + IDA (7 das) Remisin completa %* 35-56 35-50 60-80 35-55 60-75 70-88
*Cifras aproximadas. Ara-C: arabinsido de citosina; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina; IDA: idarubicina; MP: mercaptopurina; PDN: prednisona; TG: tioguanina; VCR: vincristina.
Recientemente se ha introducido un nuevo citosttico, la idarubicina, que asociada a Ara-C parece proporcionar mejores resultados que la pauta daunorubicina y Ara-C. As, en estudios aleatorizados la proporcin de RC con daunorubicina y Ara-C fue del 58%, mientras que con la asociacin de idarubicina y Ara-C oscil entre el 70 y el 80%. La mortalidad durante el perodo de induccin, habitualmente por complicaciones infecciosas, es del 20-40%, y los casos resistentes a la quimioterapia representan aproximadamente el 10% del total. 2. Teraputica del enfermo en remisin. Quimioterapia. A lo largo de los ltimos aos se han aplicado diversas modalidades de quimioterapia, con la intencin de evitar las recidivas. El tratamiento de mantenimiento en dosis bajas es ineficaz, a diferencia de lo que sucede en la LAL. Del mismo modo, tampoco resultan tiles las pautas de inmunoterapia con BCG, Corynebacterium parvum o con blastos irradiados. La teraputica de consolidacin, que consiste en administrar los mismos frmacos que en la induccin, en dosis igual o inferior a sta, poco despus de alcanzada la RC y luego peridicamente (consolidaciones tardas), prolonga las remisiones, pero la proporcin de pacientes sin recada a largo plazo es escasa. Los resultados son algo mejores si se modifican peridicamente los citostticos, con la intencin de vencer las resistencias que aparezcan (quimioterapia intensiva secuencial). Hasta el momento, la estrategia postinduccin ms efectiva es el tratamiento de intensificacin precoz. ste incluye frmacos en pautas intensivas distintas a las de la induccin, habitualmente Ara-C en dosis intermedia o alta, junto a m-Amsa, mitoxantrona, etopsido, azacitidina u otros (tabla 14.40). Suelen administrarse 1-4 ciclos y el trata-
TABLA 14.40. Resultados de la quimioterapia de intensificacin en la leucemia aguda no linfoblstica

Autor (ao) WOLFF (1989) UCLA (1990) HARROUSEAU (1991) Pauta ADAC/DNB ADAC/DNB ARAC/DNB ADAC/AMSA CFM,VP-16 BCNU, Ara-C ECOG (1992) CALGB (1992) ADAC/AMSA ADAC 99 187 12 5 28 44 Pacientes Muerte (N.o) txica (%) 87 56 57 5 6 12 Remisin continua a los 5 aos (%) 49 32 40
ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina; Ara-C: arabinsido de citosina; CALGB: Cancer and Acute Leukemia Group B; CFM: ciclofosfamida; DNB: daunorubicina; ECOG: Eastern Cooperative Oncology Group; UCLA: Universidad de California, Los ngeles; VP-16: etopsido.
1703
HEMATOLOGA
TABLA 14.41. Resultados de la quimioterapia de rescate en la leucemia aguda no linfoblstica

Esquema ADAC/antraciclnico ADAC/mitoxantrona ADAC/asparaginasa ADAC/AMSA Remisin completa (%) 50 50-70 70 70 Duracin (extremos, en semanas) 8-152 12-28 5-84 16-96
primeros 3 meses de gestacin. A partir del segundo trimestre la posibilidad de que aparezcan malformaciones es escasa. Se aconseja la poliquimioterapia intensiva, ya que en caso contrario la probabilidad de que la madre sobreviva, y en consecuencia el feto, es remota. La quimioterapia de induccin debe ser la habitual. Si la gestacin est avanzada (8.o o 9.o mes), una vez alcanzada la RC se puede aplazar el tratamiento ulterior hasta despus del parto. 6. Nuevas modalidades de tratamiento. cido holotransretinoico. Es un metabolito activo de la vitamina A que induce la diferenciacin de los blastos de la LAM3. Con este tratamiento se alcanza la RC casi en el 90% de casos, sin perodo de aplasia, y se reduce la mortalidad por hemorragias del 20 al 2%. Por ello se considera el tratamiento de eleccin en esta variedad de LANL siempre que se contine de quimioterapia intensiva. Factores de crecimiento hematopoytico (FCH). Los FCH tipo GM-CSF, G-CSF e interleucina 3 (IL-3) acortan el perodo de neutropenia despus de quimioterapia y aumentan la proporcin de clulas leucmicas en fase S, lo que las puede hacer ms sensibles al tratamiento. Dado que los FCM pueden estimular in vitro la proliferacin de lo blastos mieloides, su administracin a pacientes con LANL debe realizarse con precaucin. Inmunoterapia con citocinas. La IL-2 favorece la accin citotxica de ciertas subpoblaciones de linfocitos T (clulas NK y LAK) frente a clulas leucmicas. Se hallan en curso estudios para analizar su eficacia en la eliminacin de la leucemia residual despus de quimioterapia o trasplante.
ADAC: altas dosis de Ara-C; AMSA: amsacrina.
miento no se prolonga ms all de 6 meses. Cabe destacar que la mortalidad del tratamiento de intensificacin puede alcanzar el 15%. El seguimiento de las series publicadas suele ser corto, pero los resultados con esta modalidad teraputica son prometedores, ya que la probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) prolongada se cifra en el 28-49%. Trasplante de mdula sea alognico. Las caractersticas y los resultados de este procedimiento se detallan en el captulo Trasplante de mdula sea. Cuando se lleva a cabo en la primera RC, la probabilidad de permanecer vivo y en RC a los 5 aos es del 50%, y el porcentaje de recadas, del 20%. Autotrasplante de mdula sea (ATMO). Como se comenta en el captulo Trasplante de mdula sea, cuando se efecta en la primera RC, la probabilidad actuarial de SLE se sita en el 35-45%. El porcentaje de recadas es del 50%. Comparacin de la quimioterapia con el TMO en primera RC. Con el TMO ocurren menos recadas que con la quimioterapia. No obstante, en varios estudios la supervivencia de los pacientes de ambos grupos no difiri significativamente, debido a la elevada mortalidad por complicaciones derivadas del trasplante. Hay que tener en cuenta, adems, que los enfermos que reciben un TMO estn seleccionados favorablemente por su estado general y porque llevan cierto tiempo en RC. Con todo, en la actualidad se tiende a trasplantar a los pacientes con LANL en la primera RC, si disponen de donante histocompatible, y a tratar al resto mediante ATMO o quimioterapia intensiva. No obstante, si un paciente presenta factores de buen pronstico con quimioterapia (fundamentalmente las alteraciones citogenticas de significado favorable indicados en la tabla 14.38) o datos que incrementen el riesgo del TMO (hepatopata, cardiopata, mal estado general) resulta aconsejable indicar el trasplante slo en caso de recada. Cuando se comparan el ATMO y la quimioterapia en los enfermos sin donante de mdula sea, los resultados son mejores con el ATMO en algunos estudios o iguales con ambas opciones teraputicas en otros. 3. Tratamiento de rescate. En caso de resistencia al tratamiento de induccin o cuando la LANL recae pueden administrarse diversas poliquimioterapias (tabla 14.41), la mayora de las cuales incluyen Ara-C a dosis altas. La proporcin de RC que se obtiene es del 20-30% para la LANL resistente y de hasta el 70% si se trata de una recada. La duracin de estas remisiones suele ser corta (4-6 meses), a no ser que se lleve a cabo un TMO alognico o autgeno en la segunda RC, con lo que puede lograrse una SLE prolongada en el 2030% de los pacientes. 4. Tratamiento de los pacientes de edad avanzada. La eleccin entre quimioterapia intensiva o medidas paliativas (monoquimioterapia o nicamente soporte hemoterpico) depende ms del estado clnico que de la edad del paciente. Una vez alcanzada la RC no conviene continuar con pautas de intensificacin, ya que la mortalidad es muy elevada. Si se decide el tratamiento paliativo, la 6-mercaptopurina o el AraC en dosis bajas son los frmacos ms tiles. 5. Tratamiento durante el embarazo. El riesgo de teratogenia es elevado si se administra quimioterapia durante los 1704
Leucemia aguda secundaria y leucemia aguda posmielodisplasia

Una LA puede aparecer despus del diagnstico de otra neoplasia o de cualquier proceso tratado con citostticos, radioterapia o la combinacin de ambos. Este tipo de LA secundaria suele aparecer al cabo de 3-10 aos del mencionado tratamiento, por lo que este problema es especialmente relevante cuando la primera neoplasia tuvo una evolucin favorable (enfermedad de Hodgkin, carcinomas de ovario y mama). Es frecuente observar rasgos dishematopoyticos en la mdula sea y detectar anomalas citogenticas que afectan los cromosomas 5 o 7. La respuesta al tratamiento suele ser mala. Los SMD evolucionan con frecuencia a LA. El diagnstico se establece cuando la proporcin de blastos en el aspirado de mdula sea supera el 30%. Es comn detectar alteraciones citogenticas, a veces mltiples. La respuesta a la poliquimioterapia es mala, como tambin lo es a la administracin de citostticos en dosis baja (habitualmente Ara-C por va subcutnea). En los pacientes jvenes cabe plantearse un TMO.
Diagnstico diferencial de las leucemias agudas

Las LA deben diferenciarse de otros procesos que pueden cursar con leucocitosis o con pancitopenia. Entre los primeros se incluyen las reacciones leucemoides, descritas anteriormente en otro apartado de esta seccin, que siempre tienen carcter reactivo y no presentan una proliferacin de blastos. Mencin especial merece la distincin entre la LAL y la mononucleosis infecciosa, que no debe constituir un mayor problema para el clnico experto. Entre los procesos que cursan con pancitopenia cabe incluir tanto hemopatas como enfermedades no hematolgi-
LEUCEMIAS AGUDAS
cas. Entre las primeras destacan la aplasia medular, los SMD y algunos linfomas no hodgkinianos muy indiferenciados. Los datos del mielograma y de la biopsia de mdula sea permiten distinguir con facilidad una LA de los dems procesos. Asimismo, hay que distinguir las LA de otras neoplasias que pueden infiltrar de forma difusa la mdula sea, como el neuroblastoma, el retinoblastoma, el sarcoma de Ewing, el rabdomiosarcoma y el carcinoma anaplsico de clulas pequeas del pulmn. Las tcnicas complementarias para el diagnstico de las leucemias agudas y el estudio de marcadores propios de los tumores citados permiten efectuar el diagnstico diferencial con relativa facilidad. Por ltimo, hay que recordar que en los nios pequeos es habitual encontrar una infiltracin linfoide en la mdula sea, por lo general inferior al 30%. Asimismo, puede hallarse una pequea proporcin de blastos en algunos procesos como la tuberculosis generalizada.
TABLA 14.42. Medidas propuestas para la prevencin de la infeccin en el paciente neutropnico

Aislamiento Invertido Aire con presin positiva con filtros HEPA Flujo laminar de aire con filtros HEPA Profilaxis antibacteriana Antibiticos no absorbibles Descontaminacin intestinal selectiva Quinolonas Profilaxis antifngica Nistatina Amfotericina B Imidazoles o triazoles Profilaxis antivrica Aciclovir Profilaxis antiparasitaria Cotrimoxazol Inmunizacin pasiva Inmunoglobulinas Tratamiento sustitutivo Transfusin de granulocitos Aceleracin de la recuperacin de granulocitos Factores estimulantes de las colonias granulocticas y granulocticas y monocticas
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Aspectos generales del tratamiento de las leucemias agudas*

El tratamiento de las LA requiere la accin sincronizada de la terapia citotxica y de las medidas de soporte de las complicaciones derivadas del tratamiento quimioterpico o de la misma enfermedad. Asimismo, es esencial llevar a cabo el tratamiento en unidades de referencia, dotadas de un equipo mdico y de enfermera especialmente entrenados y de los medios adecuados para garantizar las medidas de soporte. Soporte transfusional. Debe procurar mantener una cifra de Hb superior a 100 g/L mediante la transfusin de concentrados de hemates. La pauta transfusional para disminuir el riesgo hemorrgico, en cambio, es algo ms compleja y en algunos aspectos controvertida. Se recomienda la transfusin profilctica de plaquetas (1 U/10 kg de peso corporal) con la periodicidad necesaria para mantener cifras superiores a 20 109/L y, en caso de refractariedad, se recurre a transfundir plaquetas de donante nico obtenidas por plaquetoafresis. Algunos centros slo aplican rigurosamente esta pauta transfusional cuando la trombocitopenia se asocia a otros factores de riesgo hemorrgico (infeccin, uremia, coagulopata, entre otros) o cuando la cifra de plaquetas es inferior a 5 109/L. Lgicamente, las transfusiones de plaquetas deben ser ms frecuentes en caso de hemorragias graves y cuando se requieran procedimientos quirrgicos, para los que debe alcanzarse cifras superiores a 50 109/L.
*M.A. Sanz Alonso
El tratamiento de la CID consiste en aportar factores de la coagulacin mediante la administracin de plasma fresco y crioprecipitados. La administracin de antifibrinolticos o heparina a dosis bajas (1-1,5 mg/kg/da) son, en cambio, medidas ms controvertidas. Profilaxis de las infecciones. Las medidas propuestas para la profilaxis de la infeccin en pacientes con LA son muy diversas, en funcin de la intensidad y duracin de la neutropenia y el compromiso de los mecanismos de defensa (tabla 14.42). El rigor de dichas medidas debe ser extremo en las fases de induccin a la remisin y de intensificacin, as como cuando se realiza un TMO. Para la prevencin de infecciones de origen exgeno pueden tomarse medidas sencillas, como el lavado de manos, uso de bata, calzas, gorro y mascarilla, cuidado minucioso de los catteres intravenosos u otras ms complejas, generalmente en unidades de ambiente protegido (aislamiento invertido, habitaciones con aire a presin positiva o con flujo laminar). Se recomienda administrar una dieta estril o escasamente contaminada, sin frutas ni vegetales frescos, para evitar la colonizacin del tubo digestivo por enterobactericeas. Al ser la flora endgena el origen de la mayora de las infecciones, en los pacientes con LA que reciben quimioterapia se ha propuesto la administracin de antibiticos para evitar la colonizacin o eliminar total o parcialmente la flora intestinal. Una descontaminacin intestinal total con combinaciones antibiticas no absorbibles es, en la actualidad, una medida que se utiliza slo cuando se combina con aislamiento en habitaciones con aire de flujo laminar. En general, se prefiere la administracin de antibiticos que preserven la flora anaerobia, con el fin de mantener un mecanismo natural de resistencia a la colonizacin. Aunque se han empleado neomicina, cotrimoxazol y otros, son las quinolonas (norfloxacino, ciprofloxacino) las que gozan de mayor predicamento en los ltimos aos. La administracin oral de un antifngico, como nistatina, amfotericina B, ketokonazol o fluconazol, es tambin una medida de uso comn. No obstante, estas medidas profilcticas tienen como principal inconveniente facilitar la aparicin de resistencias. En determinadas circunstancias, particularmente en el TMO, debe efectuarse profilaxis de determinadas infecciones. As, es til la administracin de cotrimoxazol, aciclovir, ganciclovir y altas dosis de inmunoglobulinas para la prevencin de las infecciones por Pneumocystis carinii, virus herpes y citomegalovirus, respectivamente. El beneficio de usar citocinas, como los factores estimulantes de las colonias granulocticas (G-CSF) y granulocticas 1705
HEMATOLOGA
Neutropenia (<1 x 109 /L) + fiebre (38C) Primera lnea
Antibioticoterapia emprica Respuesta a las 72 h No Infeccin comprobada Infeccin no comprobada
Segunda lnea
Antibioticoterapia emprica (grampositivos) Adaptacin antibitica Respuesta a las 72 h
S Tercera lnea Mantener antibioticoterapia 7-10 das si supera neutropenia 12-15 das si no supera neutropenia
No
Antibioterapia emprica (hongos)
Fig. 14.43. Algoritmo de decisin teraputica del sndrome febril en pacientes neutropnicos.
y monocticas (GM-CSF) para disminuir la duracin de la neutropenia y el riesgo de infecciones est an por determinar en pacientes con LA. Tratamiento de las infecciones. La instauracin temprana de una terapia antibitica emprica en el momento del inicio de un sndrome febril es la base fundamental del tratamiento en el paciente neutropnico con LA, ya que una demora en el tratamiento entraa una elevada mortalidad. Las combinaciones antibiticas ms empleadas asocian un betalactmico y un aminoglucsido. Los intentos por mejorar los resultados aadiendo un tercero y hasta un cuarto antibiticos no parecen ofrecer ventajas y, en cambio, tienen un coste y un riesgo de toxicidad mayores. Desde que se dispone de nuevos antibiticos de espectro extendido, como los carbapenemes y las quinolonas, se est evaluando la posibilidad de administrar monoterapia. Sin embargo, en nuestra opinin, los pacientes leucmicos con neutropenia profunda y prolongada no son tributarios de monoterapia antibitica, ya que es posible que no cubra todo el espectro de las infecciones bacterianas de estos pacientes. Dada la prevalencia actual de microrganismos grampositivos y de hongos, la administracin emprica de vancomicina y amfotericina B debe considerarse pronto ante la falta de respuesta a la antibioticoterapia inicial. En la figura 14.43 se muestra un algoritmo teraputico del sndrome febril en pacientes neutropnicos que, con pequeas variaciones, constituye la estrategia de consenso actual. Prevencin y tratamiento de la nefropata urtica. El riesgo de nefropata urtica despus de la citlisis que se produce con la quimioterapia, especialmente en las leucemias con gran leucocitosis, puede evitarse mediante hiperhidratacin, alcalinizacin urinaria y administracin de alopurinol (10 mg/kg/da). Si existe insuficiencia renal, adems de estas medidas, puede administrarse pirazinamida (1 g/8 h), un potente inhibidor de la excrecin tubular de uratos, acetazolamida (250 mg/6-8 h) para provocar una diuresis alcalina y, si la uricemia es elevada y se acompaa de insuficiencia renal aguda debe realizarse hemodilisis. Tratamiento de la hiperleucocitosis. En pacientes con una cifra muy elevada de blastos es fundamental la prevencin de la leucostasis cerebral y pulmonar. Para ello deben efec-
tuarse hiperhidratacin y citorreduccin rpida. En ocasiones pueden ser efectivas las leucoafresis. Tambin se ha aconsejado la irradiacin craneal (6 Gy en una dosis nica) para destruir focos leucmicos intracerebrales. Mientras se produce una disminucin de la leucocitosis, puede ser conveniente restringir las transfusiones de hemates para no contribuir al aumento de la viscosidad sangunea. Implantacin de catter venoso central. La implantacin de un catter semipermanente por va venosa hasta la aurcula derecha es fundamental en el tratamiento de las leucemias agudas y facilita el tratamiento y bienestar de los pacientes. Los catteres de silicona, tipo Hickman o similar, son los ms idneos, ya que estn concebidos para un uso prolongado y permiten la administracin de frmacos antineoplsicos, nutricin parenteral, hemoderivados y antibioticoterapia, as como la obtencin de muestras sanguneas. Sin embargo, el uso de estos catteres ha de ser muy cuidadoso para minimizar el riesgo de rotura, de obstruccin trombtica y de infeccin, generalmente por Staphylococcus epidermidis. Otros cuidados. Las nuseas y los vmitos son las complicaciones ms frecuentes y peor toleradas de la quimioterapia. Entre los diversos antiemticos disponibles, la metoclopramida a altas dosis (2-3 mg/kg) es muy efectiva en la mayora de pacientes, si bien hay que estar alerta ante la aparicin de reacciones distnicas por extrapiramidalismo, especialmente en nios y pacientes jvenes. Otros frmacos eficaces son los glucocorticoides a altas dosis (dexametasona, metilprednisolona), fenotiazinas (clorpromazina) o butirofenonas (haloperidol y droperidol). Las benzodiazepinas, como el lorazepam, de efecto antiemtico limitado, se emplean a menudo como coadyuvantes, ya que reducen la ansiedad y algunos efectos indeseables de la metoclopramida. Un nuevo grupo de antiemticos que suscitan actualmente grandes expectativas son los bloqueadores de los receptores 5-HT3 (ondansetrn y granisetrn). Debido a mucositis y a otras complicaciones gastrointestinales graves que impiden la ingesta oral, as como a la situacin hipercatablica en determinadas fases de las LA, algunos pacientes requieren nutricin parenteral para mantener un adecuado aporte calrico. El dolor no es una manifestacin habitual, pero cuando ocurre se emplean pautas analgsicas convencionales. No obstante, algunas situaciones requieren un tratamiento especial. As, en las mucositis graves puede emplearse morfina intravenosa en perfusin continua o controlada por el paciente. Por ltimo, los pacientes con LA requieren a menudo soporte psicolgico para afrontar la enfermedad, tanto en la crisis emocional inicial, como para combatir la ansiedad, el miedo a la recada y a la muerte, la depresin y la disminucin de la autoestima asociada a algunos efectos del tratamiento (bajas laborales prolongadas, retraso escolar, disfunciones sexuales, esterilidad, entre otras).
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F. Cervantes Requena y C. Rozman
seran capaces de sintetizar un nico tipo de isoenzima. Dicha inactivacin parece ocurrir al azar, pero, como resultado de ella, cada tejido queda finalmente constituido por un 50% de clulas con la isoenzima A y otro 50% con la B. Cuando una de estas mujeres presenta un SMPC, las clulas neoplsicas tienen una nica isoenzima (A o B), a diferencia del resto de tejidos, en los que se sigue observando una mitad de clulas con la isoenzima A y otra mitad con la B. Este hecho permite deducir que la neoplasia se ha originado a partir de una sola clula o, lo que es lo mismo, que se trata de una proliferacin clonal. A continuacin se analizarn las cuatro entidades citadas, as como las afecciones con las que se establece ms comnmente su diagnstico diferencial.
Generalidades
Bajo el trmino de sndromes mieloproliferativos crnicos (SMPC) se incluye un conjunto de hemopatas que tienen su origen en una clula madre pluripotencial (stem cell) de la hematopoyesis y que comparten una serie de caractersticas hematolgicas, clnicas y evolutivas. Se trata, por orden de frecuencia, de la leucemia mieloide crnica, la trombocitemia esencial, la policitemia vera y la mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica. Fue DAMESHEK quien, con una base meramente intuitiva, acu por primera vez en 1951 la expresin sndrome mieloproliferativo para incluir estas entidades en una misma posicin nosolgica, idea que fue confirmada por estudios realizados en la pasada dcada. Como se ha sealado, las cuatro afecciones se originan en una clula madre pluripotencial de la hematopoyesis, comn a las series granuloctica, eritroide, megacarioctica y, al menos, a algunos linfocitos. Ello explica que en todas exista una panmielosis, es decir, una proliferacin excesiva de las tres series hematopoyticas. As, si bien en cada uno de los SMPC predomina la proliferacin de una serie hematopoytica concreta (la granuloctica en la leucemia mieloide crnica, la eritroide en la policitemia vera, la megacarioctica en la trombocitemia esencial), a menudo es asimismo evidente un incremento de alguna otra serie. Por otra parte, en los cuatro procesos existe con frecuencia fibrosis de la mdula sea. Este hecho, constante en la mielofibrosis idioptica pero tambin frecuente en los restantes SMPC, constituye un fenmeno reactivo a la proliferacin neoplsica. Dicha proliferacin, debido al incremento del recambio celular a que da lugar, determina la frecuente aparicin de hiperuricemia y el aumento en los valores sricos de lctico-deshidrogenasa (LDH). Son asimismo frecuentes el incremento de las concentraciones sricas de vitamina B12 y de sus protenas transportadoras, as como las alteraciones de la actividad de la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). Desde el punto de vista clnico, los individuos afectos de SMPC presentan con frecuencia esplenomegalia (debida fundamentalmente a la existencia de metaplasia mieloide del bazo) y propensin a sufrir hemorragias, incluso en presencia de recuentos plaquetarios elevados (lo que se explica por el funcionalismo anmalo de sus plaquetas). Como si todo este conjunto de caractersticas comunes no bastara para justificar la integracin de las cuatro entidades, no es raro observar a lo largo de su curso evolutivo la transformacin de una en otra. As ocurre con la transicin de la policitemia vera a la mielofibrosis o con el comienzo seudotrombocitmico de algunos casos de metaplasia mieloide agnognica y de leucemia mieloide crnica. Finalmente, estos pacientes tienen una tendencia a la evolucin a leucemia aguda (por lo general de fenotipo mieloide), constante en la leucemia mieloide crnica, menos frecuente en la mielofibrosis idioptica y ms infrecuente, pero igualmente demostrada, en la policitemia vera y en la trombocitemia esencial. El origen clonal de los SMPC se ha podido demostrar merced fundamentalmente a los estudios del grupo de FIALKOW sobre las variantes de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G6-PD). De esta enzima, ligada al cromosoma X, existen dos isoenzimas, la A y la B, fcilmente diferenciables por su distinta movilidad electrofortica. De acuerdo con la hiptesis de Lyon, en las mujeres heterocigotas para la G-6-PD se producira, en una fase temprana del desarrollo embrionario, la inactivacin de uno de los cromosomas X de cada clula. De esta forma, una clula determinada y toda su descendencia
DAMESHEK W. Some speculations on the myeloproliferative syndrome. Blood 1951; 6: 372-375. FIALKOW PJ. Clonal and stem cell origin of blood cell neoplasms. En: LOBUE J, GORDON AS, SILBER R, MUGGIA FM (eds). Contemporary hematology/oncology, vol 1. Nueva York, Plenum Press, 1980; 1-46.
Leucemia mieloide crnica

La leucemia mieloide crnica (LMC) es un SMPC de naturaleza clonal, con origen en una clula madre pluripotencial comn a las tres series hematopoyticas, si bien el cuadro clnico, biolgico e histolgico de la enfermedad se halla dominado por la existencia de una intensa proliferacin de la serie granuloctica en la mdula sea, la sangre perifrica y otros rganos hematopoyticos. En casi todos los casos existe una anomala cromosmica en la mdula sea (el cromosoma Filadelfia o Ph), hecho que confiere a la LMC una gran personalidad. La enfermedad suele presentar un curso evolutivo bifsico, con un perodo inicial o fase crnica, fcil de controlar con distintas teraputicas, y otro final o crisis blstica, muy similar desde el punto de vista clnico y hematolgico a una leucemia aguda, aunque de pronstico mucho peor. En algunos pacientes se intercala entre ambos un tercer perodo, la denominada fase de aceleracin de la LMC. Etiologa, patogenia, incidencia y sexo. La LMC es una enfermedad neoplsica de etiologa desconocida. Puede aparecer despus de la exposicin a radiaciones ionizantes o a ciertos agentes qumicos, como el benceno. Con todo, pocas veces es posible registrar un antecedente de este tipo. La presencia del cromosoma Ph no slo en los precursores granulocticos sino tambin en los eritrocticos, megacariocticos y linfocitos B (y posiblemente en los T) indica que el trastorno que origina la LMC radica probablemente en la clula madre (stem cell) comn a todas las clulas hematopoyticas. El estudio de las isoenzimas de la G-6-PD en mujeres heterocigotas para dicha enzima apoyara esta hiptesis, ya que, mientras que en las clulas hematopoyticas se detecta una nica isoenzima, los fibroblastos y el resto de las clulas tienen tanto la isoenzima A como la B. Ello indica, adems, que la mielofibrosis que con frecuencia presentan estos enfermos no formara parte de la proliferacin neoplsica, sino que constituira un fenmeno reactivo a ella. Evidencia adicional del carcter clonal de la LMC la ha proporcionado el estudio cromosmico de pacientes con mosaicismo se1707
HEMATOLOGA
xual (es decir, con coexistencia de dos lneas celulares con diferente dotacin cromosmica, por ejemplo XY y XXY), ya que en ellos slo se evidencia el cromosoma Ph en una de las lneas celulares del mosaico. El cromosoma Ph es un trastorno adquirido y consiste en un cromosoma 22 de menor tamao, debido a la prdida de material de sus brazos largos por translocacin al cromosoma 9. El reciente desarrollo de las tcnicas de anlisis molecular ha permitido reconocer que la translocacin entre los cromosomas 22 y 9 es recproca, ya que el cromosoma 9 transfiere a su vez una pequea porcin de sus brazos largos al 22. Dicho material constituye el oncogn abl que, al unirse a la regin bcr (breakpoint cluster region) del cromosoma 22, da origen al oncogn bcr-abl. ste sintetiza un RNA mensajero quimrico, que codifica la sntesis de una protena con actividad tirosincinasa anmala (p210). Dicha protena (que regula el crecimiento celular) parece ser la responsable de la transformacin neoplsica de las clulas hematopoyticas, hiptesis que ha sido reforzada por estudios experimentales en ratones, en los cuales la incorporacin del gen de la protena p210 a las colonias hematopoyticas y la posterior perfusin de stas induce la aparicin de una enfermedad similar a la LMC. La LMC representa el 15-20% del total de leucemias y su incidencia en los pases occidentales se estima en 1,5 casos por 100.000 habitantes y ao. Puede aparecer a cualquier edad, pero es ms frecuente en las edades media y avanzada de la vida y rara, en cambio, en la infancia. La edad mediana se sita alrededor de los 45 aos y el pico de incidencia mxima entre los 30 y los 40. Predomina ligeramente en los varones. Cuadro clnico. El diagnstico de LMC suele ir precedido de un perodo de unos meses durante los cuales los pacientes presentan sntomas inespecficos (astenia, anorexia, prdida de peso, febrcula, sudacin nocturna), atribuibles a un estado de hipermetabolismo provocado por el aumento del recambio granuloctico, o bien molestias en relacin con la esplenomegalia (dolores abdominales, sensacin de replecin posprandial, dolor agudo en el hipocondrio izquierdo irradiado al hombro y debido a un infarto esplnico, diarreas). Otras manifestaciones clnicas, como dolores seos, hemorragias, crisis de gota, litiasis renal, priapismo o sntomas de leucostasis por hiperleucocitosis (cefalea, obnubilacin, insuficiencia respiratoria, angina) son bastante menos frecuentes. En el 15-20% de los casos el diagnstico de LMC se establece de modo casual, al descubrirse leucocitosis o una masa abdominal en una exploracin de revisin o por otro motivo. Se ha registrado en los individuos con LMC cierta predisposicin a padecer lcera pptica, debido probablemente a la hiperhistaminemia que provoca la basofilia, mientras que es mucho ms raro el prurito del mismo origen. En la tabla 14.43 se resume la sintomatologa inicial en la serie de los autores. Una forma de presentacin poco habitual de la LMC (6% en la serie de los autores) consiste en la crisis blstica ini-
Fig. 14.44. Leucemia mieloide crnica. (May-Grnwald-Giemsa 1.000.)
cial, en pacientes en quienes la fase crnica de la enfermedad ha pasado inadvertida. En algunos enfermos el cuadro remeda una leucemia aguda, y en otros, con localizacin extramedular de la crisis blstica (especialmente en ganglios), puede confundirse con un linfoma. En tales casos la presencia de datos sugestivos de LMC, como esplenomegalia, basofilia, mielemia o trombocitosis, permite sospechar el autntico diagnstico, que se confirmar al demostrar el cromosoma Ph en la mdula sea o, en su caso, en el rgano extramedular afectado. El dato ms constante de la exploracin fsica es la esplenomegalia, presente en el 80% de los pacientes. Su tamao es muy variable y suele guardar relacin con la cifra de leucocitos, y es frecuente que alcance o incluso sobrepase la lnea umbilical. En la mitad de los casos se detecta hepatomegalia, por lo general moderada. La palpacin de adenopatas o lesiones cutneas infiltrativas y la presencia de ostelisis en el estudio radiolgico constituyen hallazgos infrecuentes, que obligan a pensar en la existencia de una crisis blstica extramedular. Datos de laboratorio. El dato ms caracterstico es la leucocitosis, por lo general entre 50 y 300 109/L (63% de la casustica de los autores), a expensas de granulocitos en todos los estadios madurativos. Si bien las formas maduras son ms numerosas que las inmaduras, es tpico que los mielocitos predominen sobre los metamielocitos (fig. 14.44). En general, la proporcin de blastos en sangre perifrica es pequea (0-8%). La basofilia es prcticamente constante y la eosinofilia es ms rara. En la mitad de los casos se observan eritroblastos circulantes. Suele existir anemia moderada. En cuanto a las plaquetas, casi siempre son normales o elevadas (30-40% de los casos) y presentan alteraciones en su funcionalismo, lo que explica la tendencia de estos enfermos a sufrir hemorragias. Puede observarse desgranulacin de los neutrfilos, seudo-Pelger-Hut y anisocitosis y poiquilocitosis. Un parmetro de gran valor diagnstico es la disminucin de la actividad de la FAG, que muy a menudo llega a ser de 0, parmetro que ayuda en el diagnstico diferencial con otras entidades. Dicha actividad puede aumentar con el embarazo, la ingesta de anovulatorios, las infecciones, los procesos inflamatorios o neoplsicos asociados y en la crisis blstica. El aumento constante en los valores sricos de vitamina B12 y transcobalaminas y casi constante de la LDH y del cido rico reflejan el aumento del recambio granulocitario que se produce en la enfermedad. Suele existir un aumento moderado de la muramidasa srica y es igualmente frecuente la hipocolesterolemia, que desaparece con el tratamiento. En el examen del aspirado medular se observa un intenso aumento de la celularidad hematopoytica, en especial de la
TABLA 14.43. Sintomatologa inicial en la serie de 297 pacientes con leucemia mieloide crnica de los autores
Sntoma Astenia Anorexia Prdida de peso Molestias abdominales Ditesis hemorrgica Sudacin Fiebre Dolores seos Diarreas Otros Ausencia de sntomas Frecuencia (%) 51 37 36 34 15 13 12 10 4 9 17,5
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SNDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRNICOS
Fig. 14.45. Cariotipo de mdula sea correspondiente a un paciente con leucemia mieloide crnica, en el que se observan el cromosoma Ph (flecha larga) y la translocacin al cromosoma 9 (flecha corta).
serie granuloctica, por lo que la relacin mieloeritroide se halla notablemente aumentada. Los mielocitos y los metamielocitos son los elementos predominantes y la proporcin inicial de blastos pocas veces supera el 5%. Con frecuencia se evidencia una notable hiperplasia de los megacariocitos. No es raro observar histiocitos de color azul marino o macrfagos que recuerdan a las clulas de Gaucher, si bien el estudio ultrastructural permite diferenciarlos de stas. Aunque la disminucin del hierro medular y de los sideroblastos es habitual, ello no traduce la existencia de un autntico estado de ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. Por otra parte, en el examen de la biopsia medular se observa, adems de la intensa hiperplasia celular en general y granulopoytica en particular, una notable disminucin o incluso la ausencia de grasa. Junto a las clulas granulocticas maduras predominantes, es frecuente observar focos de clulas inmaduras de estirpe granuloctica. En las dos terceras partes de los pacientes se detecta fibrosis reticulnica, pero sta no suele alcanzar la intensidad de la que se observa en la mielofibrosis idioptica y rara vez se acompaa de fibrosis colgena. La fibrosis intensa es ms propia de las fases avanzadas de la enfermedad. El estudio citogentico de la mdula sea demuestra la existencia del cromosoma Ph en el 95% de los casos (fig. 14.45). Se trata de un trastorno que persiste incluso en la fase de remisin que sigue a la quimioterapia. El cromosoma Ph persiste, asimismo, en la crisis blstica, fase en la que en el 60-80% de los casos existen otras anomalas citogenticas, siendo las ms frecuentes la trisoma 8, la aparicin de un segundo cromosoma Ph, el isocromosoma 17 y la trisoma 19. Mediante las tcnicas de anlisis molecular se demuestra la existencia de reordenamiento bcr-abl en todos los casos de LMC Ph-positiva y en la mitad de los de LMC Ph-negativa.
Formas clnicas. Tradicionalmente se distinguan dos formas de LMC, segn presentasen o no el cromosoma Ph: LMC convencional (Ph-positiva) y LMC Ph-negativa. La aplicacin en los ltimos aos de criterios ms precisos para el diagnstico de los SMD, as como la introduccin de las modernas tcnicas de anlisis molecular, han hecho que tienda a cuestionarse la existencia de la LMC Ph-negativa. Se ha comprobado que muchos de estos pacientes se hallan afectos en realidad de una mielodisplasia (por lo general leucemia mielomonoctica crnica), mientras que en otros se detecta la alteracin molecular caracterstica de la LMC (el reordenamiento bcr-abl). De esta forma, quedaran pocos pacientes con LMC autnticamente Ph-negativa (2-3% del total de casos), en los que por el momento no es posible determinar si, como hasta hace poco se mantena, el pronstico es peor. En la infancia se reconocen dos tipos de LMC: la forma adulta y la denominada forma juvenil. La primera afecta a nios mayores de 5 aos, es Ph-positiva y resulta en todo indistinguible de la LMC del adulto. En cuanto a la forma juvenil, se trata en realidad de una leucemia mielomonoctica subaguda o crnica de la infancia, que tiene ciertos rasgos caractersticos, como la edad de los pacientes inferior a 5 aos, la frecuente presencia de erupciones cutneas (a veces en forma de xantomas), adenopatas u otras localizaciones leucmicas extramedulares, el menor grado de leucocitosis, la ausencia de basofilia, la presencia de monocitos, la frecuente plaquetopenia, la existencia de alteraciones en los antgenos eritrocitarios y aumento de la hemoglobina fetal, la resistencia al tratamiento con busulfn y la corta supervivencia. La crisis blstica inicial de la LMC, en sus dos variantes de seudoleucemia aguda y seudolinfoma, ya ha sido objeto de comentario. Por ltimo, cabe citar dos entidades extremadamente infrecuentes, que son en realidad enfermedades diferentes de la LMC. La leucemia neutroflica crnica se caracteriza por leucocitosis a base de neutrfilos exclusivamente (por tanto, sin mielemia ni basofilia), con infiltracin neutroflica de la mdula sea y otros rganos hematopoyticos, ausencia del cromosoma Ph y de reordenamiento bcr-abl, aumento del ndice de FAG, incremento de la vitamina B12 y cido rico sricos, hepatosplenomegalia constante, coexistencia de una gammapata monoclonal en una tercera parte de los casos y evolucin espordica a leucemia aguda. La leucemia eosinoflica es una entidad mal definida, ya que muchos de los pacientes descritos clsicamente se incluiran hoy en da en el denominado sndrome hipereosinoflico. La leucocitosis a expensas de eosinfilos en ausencia de causas de eosinofilia reactiva, la frecuente presencia de anemia y trombocitopenia, la esplenomegalia, la infiltracin eosinoflica de diferentes rganos, la ausencia del cromosoma Ph y la falta de respuesta a los glucocorticoides constituyen los rasgos distintivos de esta rara entidad. Evolucin y pronstico. La supervivencia mediana de los pacientes con LMC es de unos 4 aos. Algunos fallecen en la fase crnica, por causas intercurrentes o relacionadas en mayor o menor medida con la leucemia (aplasia por busulfn, hemorragias, accidentes vasculares), pero en la gran mayora (80-90%) la muerte sobreviene por evolucin de la enfermedad a la crisis blstica. La mortalidad durante el primer ao es del 5-10%, aumenta al 20% en el segundo ao y a partir de entonces es del 25% anual. En la pasada dcada se ha suscitado un gran inters por la bsqueda de factores pronsticos en la LMC, con el objetivo de identificar a los pacientes con elevado riesgo de evolucin rpida a la crisis blstica, para aplicar en ellos teraputicas ms intensivas. El intento ms importante en este sentido es el del grupo internacional para el estudio del pronstico en la LMC (al que se contribuye con la casustica de los autores). Segn los estudios del citado grupo, los factores iniciales que determinan un pronstico ms desfavorable seran la 1709
HEMATOLOGA
edad ms avanzada, el mayor tamao del bazo, la trombocitosis intensa (superior a 700 109/L) y un mayor porcentaje de blastos circulantes. En los pacientes menores de 45 aos (eventuales candidatos al trasplante de mdula sea [TMO]) se obtuvieron los mismos factores de mal pronstico (con excepcin de la edad), a los que se aadieron la anemia y el sexo masculino. Tales factores pronsticos permiten reconocer grupos de pacientes con diferente probabilidad de supervivencia y, por consiguiente, resultan de utilidad al planificar el tratamiento. Fase de aceleracin y crisis blstica. Durante la fase crnica la LMC es una enfermedad poco agresiva y fcil de controlar, que permite a los pacientes una vida prcticamente normal. Al cabo de un perodo variable, cuyo promedio es de unos 3,5 aos, la enfermedad entra en una fase terminal muy agresiva y resistente al tratamiento. Este perodo final de la LMC sigue dos grandes patrones clinicohematolgicos: la fase de aceleracin y la crisis blstica. La fase de aceleracin (fase de transformacin o de alarma) se observa en alrededor de un tercio de los pacientes. En ella cambian las caractersticas de la enfermedad, sin que el porcentaje de blastos en sangre perifrica o mdula sea sea de momento suficiente para establecer el diagnstico de crisis blstica. Si bien no existen criterios diagnsticos de aceptacin generalizada, la aparicin a lo largo de la fase crnica de la LMC de dos o ms de los siguientes datos permite diagnosticar la fase de aceleracin: fiebre y/o sudacin nocturna inexplicadas, esplenomegalia progresiva y resistente al tratamiento, anemia o trombocitopenia no atribuibles a la quimioterapia, leucocitosis resistente al tratamiento, trombocitosis superior a 1.000 109/L en ausencia de esplenectoma, blastosis del 10-15% en sangre perifrica o mdula sea y aparicin de anomalas citogenticas adicionales al cromosoma Ph. Algunos enfermos fallecen en esta fase por infeccin o hemorragia, pero la mayora acaban por presentar en pocos meses criterios de crisis blstica. La crisis blstica autntica consiste en el paso sin solucin de continuidad de la fase crnica a un cuadro superponible al de la leucemia aguda, con la invasin ms o menos rpida de la mdula sea, la sangre perifrica y a veces otros rganos por blastos. Este patrn evolutivo (sin fase de aceleracin previa) es el ms frecuente, ya que se da en el 60% de los pacientes. Para el diagnstico de crisis blstica se exige la presencia de uno de los siguientes criterios: a) blastos 20% en sangre perifrica o mdula sea; b) blastos + promielocitos 30% en sangre perifrica o 50% en mdula sea, y c) infiltracin blstica extramedular (crisis blstica extramedular) en ganglios, periostio, SNC, piel o partes blandas. Desde el punto de vista clnico se observa un rpido deterioro de los enfermos, que presentan anorexia, astenia, prdida de peso, fiebre, sudacin profusa, dolores seos, molestias por el crecimiento masivo del bazo, sndrome anmico, infecciones, hemorragias o sntomas de leucostasis. Estas tres ltimas complicaciones constituyen las causas habituales de muerte. Aparte de la blastosis perifrica, aparecen anemia y trombocitopenia. Los blastos son de estirpe mieloide en el 60% de los pacientes, linfoide en el 20% y megacarioblstica o eritroide en el resto, mientras que en el 60-80% de los casos se observan nuevas anomalas citogenticas (trisoma 8, duplicacin del cromosoma Ph, isocromosoma 17, trisoma 19). La supervivencia mediana es de slo 4-5 meses desde el diagnstico de la crisis blstica, por lo que se considera la hemopata maligna de peor pronstico. Tratamiento. Cuando la LMC se deja a su libre evolucin, sin tratamiento, la supervivencia mediana de los enfermos es de alrededor de 30 meses. El tratamiento convencional la alarga hasta 4 aos y, sobre todo, les proporciona una excelente calidad de vida. Sin embargo, la comprobacin de que este tipo de teraputica no evitaba la aparicin de la crisis blstica y, por tanto, no pospona de forma sustancial la muerte de los pacientes, ha motivado la introduccin en los 1710
ltimos aos de nuevas estrategias teraputicas, mediante las cuales se intenta erradicar la enfermedad y no simplemente paliar sus sntomas. Puesto que la respuesta teraputica y el pronstico de los enfermos cuando llegan a las fases finales de la LMC son muy desfavorables, el tratamiento se centra fundamentalmente en la fase crnica. 1. Fase crnica. Tratamiento convencional. La hidroxiurea es en la actualidad el frmaco de eleccin para el tratamiento convencional de la fase crnica de la LMC. Su mecanismo de accin se desconoce. Al parecer, bloquea la sntesis del DNA, provocando la detencin de las clulas en la fase S del ciclo celular. Tiene un efecto muy rpido, por lo que resulta ideal en los casos de leucocitosis extrema, pero tambin rpidamente reversible, lo que obliga a una administracin continua. Su ausencia de toxicidad pulmonar y su escaso efecto mielotxico han sido responsables del gran predicamento que ha alcanzado este frmaco en los ltimos aos, sobre todo en los pacientes relativamente jvenes (menos de 55 aos), en los que cabe la posibilidad de un futuro TMO. La dosis de ataque es de 30-50 mg/kg/da (1,5-3 g/da) y la de mantenimiento oscila entre 0,5 y 1,5 g/da, dependiendo de la sensibilidad individual al medicamento. Es obligado realizar controles hematolgicos frecuentes (cada 4-5 semanas) para ajustar la dosis. El principal efecto secundario es la induccin de macrocitosis en los hemates y megaloblastosis en la mdula sea, mientras que, desde el punto de vista clnico, con frecuencia determina la aparicin de lceras orales. Es posible que sea teratognico durante el primer trimestre del embarazo. El busulfn es un agente alquilante de efecto radiomimtico que, desde su introduccin hace 40 aos, ha constituido durante mucho tiempo la base del tratamiento de la LMC. En los ltimos aos ha perdido terreno en favor de la hidroxiurea, tanto por su posible toxicidad pulmonar como por su efecto lesivo sobre la celularidad hematopoytica normal residual existente en los individuos con LMC, que pueden ser contraproducentes cuando cabe la posibilidad de un futuro TMO, ya sea alognico o autgeno. Por ello tiende a reservarse para los enfermos de edad avanzada, dada la comodidad de su administracin y su accin prolongada, que permite largos perodos sin tratamiento. La dosis habitual es de 4 mg/da, por va oral. Debe interrumpirse el tratamiento al llegar a una cifra de leucocitos de alrededor de 15 109/L para evitar el riesgo de aplasia medular (grave y a menudo mortal), ya que el busulfn contina actuando das despus de su supresin. Posteriormente se pasa a realizar controles cada 4-6 semanas. Debe reinstaurarse el tratamiento cuando los leucocitos superen de nuevo la cifra de 50 109/L, con la misma pauta que al principio. Adems de la aplasia busulfnica (debida por lo general a un uso incorrecto del frmaco) y de la toxicidad pulmonar (consistente en una fibrosis pulmonar intersticial), otros posibles efectos secundarios del busulfn son hiperpigmentacin cutnea, amenorrea, azoospermia, sequedad bucal, cataratas y ginecomastia. Existe una contraindicacin formal para la administracin del busulfn durante el embarazo y en los individuos con fibrosis pulmonar. Otro frmaco de cierto inters es la 6-mercaptopurina que, por su menor efecto sobre la proliferacin megacarioctica, suele reservarse para los casos en que aparece trombocitopenia. Siempre que se administre simultneamente alopurinol hay que reducir en un 25% la dosis de 6-mercaptopurina. Con el fin de prevenir la nefropata hiperuricmica, la quimioterapia debe complementarse con la administracin de alopurinol (5 mg/kg/da), una ingestin hdrica abundante y la alcalinizacin de la orina. Otras modalidades teraputicas de escasa aplicacin actual son las leucoafresis (reservadas para el embarazo y el priapismo), la radioterapia esplnica y la esplenectoma. Interfern (IFN). En los ltimos aos se est empleando el IFN- en la fase crnica de la LMC. Cuando el intervalo trans-
currido desde el diagnstico de la enfermedad es inferior a un ao se consiguen remisiones clinicohematolgicas (normalizacin de los valores hemoperifricos y desaparicin de la esplenomegalia) en el 70% de los casos, y en la mitad de stos se logra disminuir la proporcin de metafases Ph-positivas de la mdula sea, aunque pocas veces se consigue su eliminacin. En la fase crnica ms evolucionada los resultados son peores. Para lograr una respuesta citogentica se requiere la administracin prolongada del frmaco (mediana de 9-12 meses), seguida de un tratamiento de mantenimiento con la dosis de IFN necesaria para que la cifra de leucocitos se site en el lmite inferior de la normalidad. En los pacientes en quienes se obtiene una respuesta citogentica intensa (disminucin de las metafases Ph-positivas superior al 50%) se ha registrado una prolongacin de la supervivencia, pero por el momento no est bien determinado si esta teraputica alarga la supervivencia en el conjunto de individuos con LMC. Trasplante de mdula sea. La nica medida que ha logrado la curacin aparente de una proporcin apreciable de enfermos con LMC es el TMO alognico, en el que la mdula sea procede de un donante HLA idntico al paciente (por lo general, un hermano de ste, a veces otro familiar y, cada vez con mayor frecuencia, un donante no emparentado procedente de los registros internacionales de donantes de mdula sea). Para que este procedimiento tenga unas posibilidades razonables de xito debe realizarse en la fase crnica poco evolucionada y en pacientes menores de 50 aos. De esta forma se obtiene una supervivencia del 40% a los 4 aos, con una probabilidad de recada del 19%. Los resultados son mejores en los individuos ms jvenes. Un seguimiento ms prolongado permitir determinar si mediante el TMO se consiguen autnticas curaciones de la enfermedad. Por otra parte, el trasplante autgeno de mdula sea (ATMO) constituye una medida teraputica an en fase experimental en la LMC. Para poder realizarlo es preciso disminuir notablemente la proporcin de clulas Ph-positivas de la mdula sea, lo cual puede conseguirse in vitro, con el cultivo a largo plazo de la mdula, o in vivo, cuando se consigue una conversin cariotpica mediante el tratamiento con IFN-. 2. Fase de aceleracin. La aparicin de esta fase evolutiva obliga a cambiar el tratamiento, para lo cual resulta de inters aprovechar la falta de resistencia cruzada entre la hidroxiurea y el busulfn. De esta forma, a menudo es posible restablecer el control de la enfermedad durante unos meses, hasta que finalmente aparece la crisis blstica. 3. Crisis blstica. El tratamiento de la crisis blstica es decepcionante. Las combinaciones de frmacos eficaces en la leucemia aguda mieloblstica provocan aplasias intensas y prolongadas y rara vez consiguen la remisin. Cuando la crisis blstica es de fenotipo linfoide existen elevadas posibilidades de obtener una remisin temporal con la asociacin de vincristina, prednisona y adriamicina.
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Policitemia vera y otras poliglobulias

Los trminos policitemia y poliglobulia se utilizan para expresar que existe un aumento del volumen total de los hemates circulantes. Sin embargo, no siempre que las cifras de hemoglobina, hematcrito o hemates se hallan elevadas significa que existe un aumento absoluto de la masa eritrocitaria. Tales elevaciones pueden obedecer a tres mecanismos diferentes: a) la existencia de un autntico incremento absoluto de la masa globular, el cual se produce de forma primaria, sin que aumente la eritropoyetina (policitemia vera); b) el aumento de la masa globular en respuesta a un exceso, fisiolgico o no, de eritropoyetina (poliglobulias secundarias), y c) la disminucin del volumen plasmtico, con normalidad de la masa globular, lo que da lugar a un aumento relativo de sta (policitemia relativa). Por tanto, lo que define a la policitemia no es el incremento de la hemoglobina, el hematcrito o el nmero de hemates, sino el aumento de la masa globular total, que puede ser primario (policitemia vera) o secundario a un aumento en la produccin de eritropoyetina, el cual, a su vez, puede deberse a una circunstancia fisiolgica o no. En la tabla 14.44 se expone una clasificacin de las policitemias de carcter fisiolgico y nosolgico que atiende a los conceptos antedichos.
Policitemia vera
La policitemia vera (PV) es un SMPC de carcter clonal, con origen en una clula madre comn a las tres series hematopoyticas, lo que se ha podido demostrar mediante estudios en mujeres afectas de PV que eran heterocigotas para la enzima G-6-PD, as como por la observacin en algunos pacientes de la misma alteracin cromosmica en las tres lneas
TABLA 14.44. Clasificacin de las policitemias

Policitemia vera Poliglobulias secundarias (aumento de la eritropoyetina) Aumento fisiolgico de la eritropoyetina (disminucin de la saturacin arterial de oxgeno) Altura Enfermedad pulmonar obstructiva crnica Cortocircuitos derecha-izquierda Sndrome de Pickwick (obesidad) Hemoglobinas con aumento de la afinidad por el oxgeno Descenso congnito del 2,3-DPG Aumento de carboxihemoglobina (fumadores) Aumento no fisiolgico de la eritropoyetina Tumores (hipernefroma, hemangioblastoma del cerebelo, hepatomas, fibromas uterinos, adenoma y/o hiperplasia suprarrenal, carcinoma de ovario) De causa renal (quistes, hidronefrosis, sndrome de Bartter, trasplantes renales, tumor del aparato yuxtaglomerular) Ingestin de cobalto Formas familiares recesivas Policitemia relativa (sinnimos: policitemia de estrs, esprea, sndrome de Gaisbck)
2,3-DPG: 2,3-difosfoglicerato.
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HEMATOLOGA
celulares de la hematopoyesis. Este carcter de panmielosis explica que, si bien el predominio de la proliferacin eritrocitaria constituye el hecho caracterstico de esta afeccin, sean frecuentes la trombocitosis y cierto grado de leucocitosis neutroflica. La PV es una proliferacin autctona, es decir, independiente de los mecanismos reguladores. Por ello, la hipereritropoyesis no slo no depende de la eritropoyetina, sino que los valores de sta se encuentran disminuidos. Etiologa, incidencia y sexo. Las causas de la transformacin maligna de la clona proliferante se desconocen. A diferencia de la LMC, no se ha observado un aumento en la incidencia de PV tras la exposicin a radiaciones ionizantes o sustancias txicas. Su incidencia es de slo de 4-6 casos nuevos por milln de habitantes y ao y predomina ligeramente en los varones. La mxima incidencia se da entre los 50 y los 70 aos y es rara antes de los 40 aos. Cuadro clnico. El inicio de las manifestaciones clnicas suele ser insidioso. Junto a sntomas generales (astenia, sudacin nocturna, prdida de peso), los signos y sntomas ms frecuentes son en general molestias relacionadas con el aumento de la viscosidad sangunea y la volemia, como cefalea, parestesias en las extremidades, sensacin vertiginosa, visin borrosa, acufenos, insomnio, dificultad para concentrarse o disnea. A menudo es el tono rojo prpura de la piel y las mucosas de los pacientes (eritrosis, pltora) el dato ms llamativo. Un sntoma muy frecuente es el prurito, debido a la liberacin de histamina por los basfilos, el cual aparece de forma caracterstica despus del bao o la ducha y tiene una duracin variable. Otro grupo de complicaciones lo constituyen los fenmenos trombticos, fundamentalmente venosos, que comprenden desde los accidentes vasculares cerebrales hasta la angina, las trombosis de venas abdominales (esplnica, mesentrica, sndrome de Budd-Chiari) o de las extremidades y la claudicacin intermitente. No son raras las epigastralgias, ya que la cuarta parte de los enfermos presentan lcera, que se atribuye a la hiperhistaminemia. Por ltimo, existe una tendencia a las hemorragias (epistaxis, gingivorragias, equimosis, hemorragias digestivas ocultas), debidas a alteraciones complejas de la hemostasia, entre las que se incluye el mal funcionamiento plaquetario. La exploracin fsica revela la presencia de esplenomegalia, generalmente moderada, en el 50-60% de los pacientes. La hepatomegalia es menos frecuente. La eritrosis se observa sobre todo en la cara, el cuello y las partes acras (nariz, manos, orejas), donde puede adoptar un matiz ciantico (eritrocianosis). Hay quemosis conjuntival, mientras que el examen del fondo de ojo pone de manifiesto venas tortuosas e ingurgitadas, a veces con pequeas hemorragias y trombosis. La hipertensin arterial es tambin frecuente. Datos de laboratorio. El dato caracterstico es el aumento en las cifras de hemates (superior a 6,5 1012/L), de hemoglobina (180-220 g/L) y del hematcrito (0,55-0,65 L/L). Los hemates suelen ser microcticos e hipocrmicos, incluso antes de practicarse sangras teraputicas. La cifra de reticulocitos puede estar algo elevada. La VSG es baja, entre 1 y 2 mm en la primera hora. En el 80% de los casos hay leucocitosis neutroflica moderada (12-20 109/L), con ligera mielemia y, lo que es ms sugestivo, basofilia y eosinofilia. El ndice de FAG est aumentado. En ms de la mitad de los pacientes se observa trombocitosis. Como ya se ha comentado, hay alteraciones complejas de la hemostasia, que afectan tanto a las plaquetas como a diversos factores y mecanismos de la coagulacin. La vitamina B12 y la capacidad de captacin libre de vitamina B12 (CCLB12) sricas se hallan aumentadas, al igual que la uricemia. Puede haber una ligera hiperbilirrubinemia a causa del aumento en la destruccin de hemates. Tambin se registra hiperhistaminemia. El examen del aspirado medular suele revelar aumento de 1712
TABLA 14.45. Criterios diagnsticos de policitemia vera

Mayores 1. Volumen eritrocitario Varn 36 mL/kg Mujer 32 mL/kg 2. SaO2 92% 3. Esplenomegalia Menores 1. Trombocitosis (plaquetas > 400 109/L) 2. Leucocitosis (leucocitos > 12 109/L) 3. Fosfatasa alcalina granuloctica elevada (en ausencia de fiebre o infeccin) 4. Vitamina B12 srica > 900 pg/mL CCLB12 srica > 2.200 pg/mL
CCLB12: capacidad de captacin libre de vitamina B12; SaO2: saturacin arterial de oxgeno de la hemoglobina.
celularidad de las tres series hematopoyticas. La biopsia medular es de mayor rendimiento diagnstico que el aspirado, ya que pone de manifiesto una mdula hipercelular, con disminucin de la grasa y aumento de la serie roja y de los megacariocitos, los cuales pueden presentar signos displsicos. Puede haber cierto grado de fibrosis reticulnica. La tincin para el hierro pone de manifiesto una disminucin de sus depsitos en la mdula. En el estudio ferrocintico se observa un aclaramiento rpido del 59Fe, con incorporacin rpida a la mdula sea. La vida media eritrocitaria es normal. Cuando se cultiva la mdula sea, resulta caracterstico el crecimiento de colonias eritroides sin necesidad de aadir eritropoyetina al medio de cultivo, hecho que diferencia la PV de otras poliglobulias. Es tambin caracterstico el hallazgo de valores bajos de eritropoyetina. Aunque no existe una anomala cromosmica especfica de la PV, se observan alteraciones en una cuarta parte de los pacientes, siendo las ms frecuentes la prdida o trisoma de un cromosoma del grupo C. Diagnstico. Para el diagnstico de PV resulta imprescindible demostrar mediante mtodos isotpicos que existe un aumento absoluto de la masa globular total ( 36 mL/kg en el varn y 32 mL/kg en la mujer). En la tabla 14.45 se exponen los criterios diagnsticos de la PV, definidos por el Polycythemia Vera Study Group: la presencia de los tres criterios mayores o de los dos primeros criterios mayores ms uno cualquiera de los menores permite establecer el diagnstico de PV. Diagnstico diferencial. El diagnstico diferencial de la PV debe hacerse con las falsas policitemias y con las poliglobulias secundarias (tabla 14.44). Entre las falsas policitemias o policitemias relativas destacan las que pueden observarse en los deshidratados, grandes quemados y, ms rara vez, en la insuficiencia suprarrenal. El sndrome de Gaisbck, tambin denominado policitemia benigna o de estrs, consiste en una disminucin del volumen plasmtico, con volumen globular normal o prximo al lmite superior de la normalidad, que se observa en varones, casi siempre fumadores, activos, algo hipertensos y con sobrepeso. Slo requiere tratamiento sintomtico. Es posible que dentro de estas categoras se hayan venido incluyendo buen nmero de casos de la poliglobulia del fumador (SMITH y LANDAW, 1978), debida al aumento de carboxihemoglobina (superior al 5%), que posiblemente es la forma ms frecuente de poliglobulia. En la talasemia menor, si bien existe una poliglobulia (es decir, que el nmero de hemates se halla aumentado), tanto la hemoglobina como el hematcrito son bajos, ya que hay intensa hipocroma y microcitosis, lo cual permite sospechar el autntico diagnstico, que se confirma mediante electroforesis de la hemoglobina. Si la saturacin de oxgeno (SaO2) es inferior al 92% deben buscarse las causas que cursan con hipersecrecin fisiolgica de eritropoyetina (insuficiencia respiratoria, cortocircuitos derecha-izquierda, obesidad, hemoglobinopatas con
TABLA 14.46. Diagnstico diferencial de las policitemias

Seudopolicitemia Hematcrito Volemia Masa de hemates Volumen plasmtico Facies Esplenomegalia SaO2 Eritropoyetina Leucocitosis y trombocitosis Eritropoyesis ferropnica Volumen corpuscular medio Fosfatasa alcalina granuloctica Histamina en sangre y orina Recambio de Fe plasmtico Crecimiento in vitro de colonias eritroides sin adicin de eritropoyetina oN oN Congestiva No N N No No N N N N Policitemia vera oN Eritrosis S N oN S S Aumentado desproporcionadamente a la eritropoyesis S Policitemia hipoxmica oN Cianosis No oN No No N N Aumentado en proporcin a la eritropoyesis No Policitemia paraneoplsica oN Eritrosis No N oN A veces A veces No No No Como en la policitemia vera
No
No
SaO2: saturacin arterial de oxgeno de la hemoglobina; : aumentado; : disminuido; N: normal.
aumento de la afinidad para el oxgeno, fumadores inveterados), pero conviene sealar que en algunos casos de PV indudable la SaO2 es algo baja, entre el 88 y el 92%. Por otra parte, es posible que un enfermo sufra a la vez bronquitis crnica y policitemia autntica. La clnica y los restantes datos de laboratorio del paciente y el buen sentido del mdico son fundamentales para orientar el diagnstico. Cuando la SaO2 es normal pero el enfermo no rene los criterios diagnsticos de PV, la exploracin se dirigir hacia las enfermedades que ocasionan aumentos no fisiolgicos de la eritropoyetina (hipernefroma, quistes renales, hepatoma, fibroma uterino y otras). En la tabla 14.46 se resumen los principales criterios que permiten el diagnstico diferencial de las poliglobulias. Evolucin y supervivencia. Dejada a su libre evolucin, la PV es una enfermedad grave, con medianas de supervivencia de 6-18 meses. Sin embargo, cuando se realiza un tratamiento adecuado se obtiene una supervivencia mediana superior a 10 aos. Ello significa que, una vez controlada la enfermedad, la supervivencia de los pacientes no difiere sustancialmente de la que se registra en la poblacin general de igual edad y sexo. En una minora apreciable de enfermos la PV evoluciona hacia la denominada fase estable, en la que se mantienen valores hemoperifricos normales sin necesidad de tratamiento, lo que parece resultar del aumento de la fibrosis medular y de la disminucin de la capacidad proliferativa de la mdula sea. Muchos de estos pacientes presentan finalmente un cuadro tpico de mielofibrosis, con acusada hepatosplenomegalia por metaplasia mieloide. En esta fase de la PV (spent polycythemia o policitemia quemada) se da la paradoja de que el tratamiento debe dirigirse a la correccin de las citopenias (transfusiones, anabolizantes). En una pequea proporcin de casos la evolucin es hacia la leucemia aguda. Aunque est bien demostrada la influencia de ciertas medidas teraputicas en la aparicin de esta complicacin (10% de los enfermos tratados con clorambucilo, 4% de los que reciben 32P), el hecho de que se observe en el 2% de los pacientes tratados nicamente con sangras hace pensar que dicha evolucin forma parte de la historia natural de la PV. La leucemia suele ser mieloblstica, no presenta fase preleucmica y es muy resistente al tratamiento. Se ha observado asimismo una mayor incidencia de neoplasias no hematolgicas (fundamentalmente digestivas y cutneas) en los pacientes tratados con clorambucilo y 32P. Tratamiento. Para el tratamiento de la PV existen tres armas
fundamentales: las sangras, el 32P y los agentes citostticos. Los resultados del Polycythemia Vera Study Group han permitido determinar las ventajas y los inconvenientes de estas medidas y establecer sus indicaciones. Deben valorarse asimismo la edad de los pacientes y sus factores de riesgo. Sangras. Constituyen el tratamiento de eleccin en muchos enfermos. Se efectan a razn de 500 mL cada 2-3 das hasta reducir el hematcrito al 0,42-0,47 L/L. Durante esta fase es imperativo vigilar el estado cardiocirculatorio del paciente y procurar una adecuada expansin del volumen plasmtico mediante una ingestin abundante de lquidos. Si se trata de un enfermo de edad avanzada o con un estado precario, es preferible no reducir el hematcrito tan rpidamente y realizar sangras semanales de 250 mL hasta llegar a un hematcrito de 0,45 L/L. Una vez normalizado ste, se deja al paciente sin tratamiento y se controlan el estado clnico, el hematcrito y la cifra de leucocitos y de plaquetas cada 6-8 semanas. Si no hay trombocitosis y el hematcrito se mantiene o asciende lentamente, lo mejor es limitarse a efectuar sangras cuando el hematcrito sobrepasa nuevamente 0,55 L/L. Si, por el contrario, la trombocitosis o el hematcrito aumentan de forma rpida o existen complicaciones o factores de riesgo vascular, es necesario instaurar tratamiento con 32P o citostticos. Fsforo radiactivo. Este tratamiento es fcil y resulta muy eficaz. Se administran 2,3 mCi/m2, por va intravenosa, en una sola dosis. Con ello suele ser suficiente para que el hematcrito y la cifra de plaquetas desciendan en unas semanas. Si a los 3 o 4 meses no se han normalizado ambos parmetros, puede administrarse otra dosis, un 25% superior a la inicial. Es aconsejable no sobrepasar la dosis total de 15 mCi de 32P en un ao. Citostticos. Aunque hasta hace poco los alquilantes (clorambucilo, melfaln, busulfn, ciclofosfamida, pipobromn) eran los citostticos ms comnmente utilizados en la PV, la elevada incidencia de leucemia aguda a que dan lugar ha determinado que el Polycythemia Vera Study Group desaconseje formalmente su empleo. En la actualidad el citado grupo cooperativo internacional recomienda la hidroxiurea, agente no alquilante y que no parece ser mutagnico, como citosttico de eleccin en la PV. Se administra a razn de 0,5-1,5 g/da. En los pacientes que reciben citostticos los controles clnicos y hematolgicos no deben superar el intervalo de un mes y medio. En cuanto a la actitud a seguir ante un paciente con PV, se distinguen las siguientes situaciones: 1. Individuos mayores de 60 aos. Debido a su elevado riesgo vascular, lo ms recomendable es administrar 32P, complementado con sangras. 1713
HEMATOLOGA
2. Enfermos menores de 60 aos sin factores de riesgo vascular. Estn indicadas las sangras esclusivamente. 3. Pacientes menores de 60 aos con trombosis, factores de riesgo vascular, trombocitosis intensa o elevados requerimientos de sangras. En estos casos, adems de las sangras, es aconsejable realizar tratamiento citosttico, para lo cual la hidroxiurea constituye el frmaco de eleccin. Otras medidas. Siempre que exista hiperuricemia, as como durante las fases de tratamiento, debe administrarse alopurinol (300 mg/da). Si el prurito no remite con el tratamiento de la enfermedad, se puede administrar ciproheptadina (4-16 mg/da) o colestiramina (4 g/da). La cimetidina se ha utilizado con resultados dispares. Por ltimo, las intervenciones quirrgicas no urgentes se pospondrn hasta que el estado clnico y hematolgico de los pacientes sea lo ms normal posible.
sea sera el factor determinante, ya que las clulas progenitoras hematopoyticas pasaran con facilidad desde los sinusoides medulares a la circulacin general, lo que permitira el implante de focos de metaplasia mieloide en otros rganos. Cuadro clnico. La mielofibrosis idioptica es poco frecuente y, as, en la casustica de los autores constituye el 12% del total de SMPC. Predomina en individuos de 50 a 70 aos y no tiene preferencia sexual. Su sintomatologa tiene tres orgenes fundamentales: la anemia (astenia, disnea de esfuerzo), la esplenomegalia (molestias en hipocondrio izquierdo) y el estado de hipermetabolismo secundario a la mieloproliferacin (anorexia, prdida de peso, sudacin nocturna, crisis de gota, litiasis renal). Algunos pacientes presentan ditesis hemorrgica. No obstante, en una cuarta parte de los casos no existen sntomas y el diagnstico se efecta de forma casual. El dato ms frecuente de la exploracin fsica es la esplenomegalia, prcticamente constante y de tamao muy variable (desde 1-2 cm hasta esplenomegalia gigante). En ms del 80% de los enfermos hay asimismo hepatomegalia, en general de menor tamao que la esplenomegalia. La palidez depende del grado de anemia. Las adenopatas son raras al principio y algo ms frecuentes en los casos de larga evolucin, en los que tambin pueden observarse ndulos cutneos de color rojizo como expresin local de hematopoyesis extramedular. Datos de laboratorio. En el examen de la sangre perifrica suele observarse anemia, generalmente normoctica y normocrmica. Los hemates tienen policromasia, anisocitosis y poiquilocitosis y existen con frecuencia formas en lgrima (dacriocitos). Es igualmente caracterstico el denominado sndrome leucoeritroblstico, consistente en la presencia de eritroblastos y clulas mieloides inmaduras (mielocitos, metamielocitos, ms rara vez blastos y promielocitos), aunque puede faltar. La cifra de leucocitos presenta una gran variabilidad y oscila desde la leucopenia a la leucocitosis intensa, si bien predominan los valores normales o moderadamente elevados. Lo mismo ocurre con las plaquetas, ya que se registra trombocitopenia en el 20% de los casos y trombocitosis en el 25% (con valores que a veces obligan al diagnstico diferencial con la trombocitenia esencial). La actividad de las FAG suele ser normal o, con mayor frecuencia, alta, lo que junto a la ausencia del cromosoma Ph, permite diferenciar la mielofibrosis idioptica de la LMC. Las alteraciones bioqumicas sricas ms comunes son los aumentos en las concentraciones de LDH, cido rico y vitamina B12, as como la disminucin casi constante del colesterol. Con cierta frecuencia se detectan asimismo alteraciones de la inmunidad, como la presencia de inmunocomplejos circulantes, crioaglutininas, anticuerpos antitisulares y positividad de la prueba de Coombs. Basndose en estos hechos, algunos autores han postulado el posible origen autoinmune de algunos casos de mielofibrosis idioptica. La puncin medular es difcil de practicar, debido a la mayor dureza del hueso, y la aspiracin es a menudo infructuosa (puncin seca o blanca). Anatoma patolgica. El diagnstico de mielofibrosis idioptica requiere, por definicin, la prctica de una biopsia medular. La histopatologa de la mdula sea se resume en cuatro lesiones fundamentales: hiperplasia hematopoytica, fibrosis reticulnica, fibrosis colgena y osteosclerosis. La importancia relativa de cada una de ellas vara enormemente de un paciente a otro, lo que confiere una gran heterogeneidad a los hallazgos histolgicos. Entre los intentos de sistematizacin de la histopatologa medular en la mielofibrosis idioptica, la clasificacin propuesta por LENNERT et al (1975) ha sido la que ha alcanzado mayor aceptacin. En ella se contemplan tres patrones o fases diferentes: a) mielofibrosis en fase celular (MF/C), en la que destaca una intensa hiper-
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Mielofibrosis idioptica
La aparicin de fibrosis en la mdula sea, acompaada de hematopoyesis extramedular (sobre todo en bazo, hgado y ganglios) puede ser consecuencia de diversas causas o, por el contrario, constituir una entidad en s misma, la denominada mielofibrosis idioptica o metaplasia mieloide agnognica, que forma parte del grupo de los SMPC. Etiologa y patogenia. La fibrosis reticulnica de la mdula sea puede ser secundaria a diversos procesos que afectan este rgano. En la mayora de los casos el examen detenido de la mdula sea permite establecer el origen secundario de dicha fibrosis, al evidenciar el proceso subyacente (por lo general, neoplasias, hematolgicas o no, e infecciones), siendo caracterstica su reversibilidad al remitir dicho proceso despus del tratamiento. Es mucho ms raro que la mielofibrosis secundaria sea suficientemente intensa para originar la aparicin de hematopoyesis extramedular compensatoria. Ello se ha observado en pacientes que han recibido radiaciones ionizantes o que presentan carcinomatosis diseminada, tuberculosis, osteopetrosis, enfermedad de Paget u otras afecciones. La presencia de fibrosis intensa de la mdula sea junto con metaplasia mieloide de otros rganos suele corresponder a la denominada mielofibrosis idioptica, panmielosis de carcter clonal con origen en una clula madre comn a las tres series hematopoyticas, en la que, como fenmeno reactivo, se observa una intensa fibrosis reticulnica (y a veces colgena) de la mdula sea. En la actualidad se sabe que en la mielofibrosis idioptica la proliferacin de los fibroblastos de la mdula sea obedece a la liberacin intramedular de una sustancia, el factor de crecimiento asociado a las plaquetas (platelet-derived growth factor), procedente de los grnulos alfa. Mientras que en la mielofibrosis secundaria la hematopoyesis extramedular constituira un retorno a la hematopoyesis fetal, los mecanismos que conducen a la aparicin de metaplasia mieloide en la mielofibrosis idioptica son poco conocidos. Recientemente se ha sugerido que la existencia de hematopoyesis intrasinusoidal en la mdula 1714
plasia de las tres series hematopoyticas, con megacariocitos dismrficos y cierto grado de fibrosis reticulnica; b) mielofibrosis sin osteosclerosis (MF/O), con intensa fibrosis reticulnica y tambin colgena, pero sin neoformacin de hueso, y c) mielofibrosis con osteosclerosis (MF/O+), en la que, adems de la intensa fibrosis, es evidente la neoformacin sea, que no se limita a las trabculas, sino que aparece en el interior de la cavidad medular, donde la celularidad hematopoytica se reduce a la presencia de pequeos islotes. En esta fase, en el examen radiolgico se aprecia un aumento de la densidad sea. En las dos ltimas fases histolgicas es tpico observar la dilatacin de los sinusoides venosos, que contienen focos de hematopoyesis. Por ltimo, en la cuarta parte de los casos se evidencian ndulos linfoides en la mdula sea, habitualmente en la fase celular de la enfermedad, hecho que tambin apoyara el posible origen inmunolgico de algunos casos de mielofibrosis idioptica. El bazo se halla agrandado y presenta metaplasia mieloide en la pulpa roja, de localizacin intrasinusoidal y extrasinusoidal, con aumento de eritroblastos, clulas mieloides inmaduras y megacariocitos. En cuanto al hgado, tambin de tamao aumentado, contiene igualmente metaplasia mieloide, por lo comn confinada al interior de los sinusoides, en la que predominan los megacariocitos, a menudo dismrficos. Junto a ello, se observan dilatacin sinusoidal y depsito de hierro, incluso en ausencia de transfusiones previas. Conviene tener en cuenta el peligro de hemorragia grave que entraa la prctica de la biopsia heptica o la puncin esplnica en los pacientes con mielofibrosis idioptica, a causa del mal funcionamiento de las plaquetas. Por tal motivo, ambas exploraciones tienden a evitarse en la actualidad. Diagnstico. El criterio diagnstico fundamental de esta entidad consiste en la existencia de fibrosis de la mdula sea sin causa aparente. Pese a ser casi constantes, la esplenomegalia, el sndrome leucoeritroblstico, la anisocitosis, la poiquilocitosis y los hemates en lgrima pueden faltar, por lo que no se consideran imprescindibles para el diagnstico de la enfermedad. Dada la gran variedad de cuadros clnicos que puede originar la mielofibrosis idioptica, con relativa frecuencia se establecen inicialmente diagnsticos errneos, que abarcan desde la hepatopata crnica al hiperesplenismo, la anemia refractaria, la LMC o la reaccin leucemoide. Asimismo, debe establecerse el diagnstico diferencial con otras enfermedades en las que puede detectarse fibrosis medular, como la enfermedad de Hodgkin, los carcinomas que invaden la mdula sea y la tricoleucemia. Se han descrito algunos casos de mielofibrosis aguda (LEWIS y SZUR, 1963), con anemia, leucopenia, leucoeritroblastosis, 10-20% de blastos en sangre perifrica y ausencia de esplenomegalia, cuya evolucin es fatal en pocos meses. Aunque exista fibrosis de la mdula sea y hematopoyesis extramedular, en la actualidad se tiende a considerar a esta entidad sinnimo de la denominada leucemia aguda megacarioblstica (LAM7) (vase el captulo de Leucemias agudas), ya que habitualmente los blastos son de esta estirpe. Evolucin y pronstico. La supervivencia mediana de los pacientes con mielofibrosis idioptica es de unos 5 aos. En la mitad de ellos la muerte se debe, en orden de frecuencia, a infecciones, hemorragias y accidentes vasculares. La otra mitad fallece a causa de complicaciones ms especficas de la mielofibrosis idioptica: evolucin a leucemia aguda (crisis blstica, 10-15% del total de casos), hipertensin portal por metaplasia mieloide masiva del hgado, insuficiencia hepatocelular del mismo origen e insuficiencia cardaca por hemosiderosis. El grado de anemia y la trombocitopenia parecen ser los principales factores pronsticos desfavorables. Tratamiento. No se dispone de una teraputica eficaz para esta afeccin. Por ello, el tratamiento es fundamentalmente sintomtico. La anemia requiere transfusiones de concen-
trados de hemates. Si stas son frecuentes resulta aconsejable realizar tratamiento quelante con deferoxamina para evitar la hemosiderosis. En algunos casos puede estimularse la hematopoyesis administrando anabolizantes, mientras que en otros la anemia puede mejorar con dosis bajas de glucocorticoides. Si existe folicopenia con hiperconsumo debe administrarse cido flico. Cuando la leucocitosis es intensa est indicada la monoquimioterapia con busulfn (si no hay trombocitopenia), hidroxiurea, tioguanina o 6-mercaptopurina. La quimioterapia reduce a veces la esplenomegalia. Si ello no ocurre y el bazo produce molestias mecnicas importantes o es responsable de citopenias intensas (como anemia con vida media eritrocitaria acortada), puede considerarse la esplenectoma. No obstante, debe sopesarse el elevado riesgo hemorrgico de estos pacientes y la posibilidad de desencadenar un cuadro de insuficiencia hepatocelular, a menudo mortal, por aumento rpido y masivo de la metaplasia mieloide heptica. El tratamiento con hidroxicalciferol o IFN pocas veces ha proporcionado resultados satisfactorios.
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Trombocitemia esencial
La trombocitemia esencial es un SMPC clonal con origen en una clula madre pluripotencial comn a las tres series hematopoyticas, que se caracteriza por una cifra de plaquetas muy elevada y una intensa hiperplasia megacarioctica de la mdula sea. Al no existir un marcador para esta enfermedad, su diagnstico obliga a descartar los restantes SMPC y otras causas de trombocitosis secundaria. La trombocitemia esencial es en la actualidad el segundo de los SMPC en frecuencia despus de la LMC (20% de la casustica de los autores). Predomina en individuos de 50 a 80 aos, aunque una cuarta parte de los pacientes tienen menos de 35 aos y pueden verse casos en la infancia. No tiene predominio sexual. Cuadro clnico. La prctica generalizada de exmenes de revisin ha hecho que cada vez sean ms frecuentes las formas asintomticas, que en algunas series llegan a constituir la mitad de los casos. La sintomatologa ms comn se debe a trastornos en la microcirculacin (dolores isqumicos en los dedos de los pies o en las plantas y palmas, acrocianosis, parestesias, cefalea pulstil, vrtigo, acufenos). Son menos frecuentes las trombosis arteriales o venosas de vasos de mayor calibre (infarto cerebral, de miocardio o mesentrico, trombosis venosa de extremidades inferiores, embolia pulmonar, trombosis esplnica, priapismo). Las complicaciones hemorrgicas (cutaneomucosas, gastrointestinales, metrorragias) tambin se observan con cierta frecuencia en estos enfermos. En la exploracin fsica se comprueba una ligera esplenomegalia en menos de la cuarta parte de los casos, acompaada en ocasiones de hepatomegalia, asimismo moderada. Entre los datos de laboratorio destaca una trombocitosis superior a 600 109/L. Las plaquetas tienen una morfologa 1715
HEMATOLOGA
anormal, con anisocitosis y formas gigantes, as como anomalas en su funcin, lo que explica la tendencia a las hemorragias. La cifra de leucocitos es normal o se observa una ligera leucocitosis neutroflica, rara vez con basofilia o mielemia leve. La hemoglobina casi siempre es normal, as como la actividad de la FAG, y pueden registrarse aumentos de la LDH y la vitamina B12 sricas. El aspirado medular pone de manifiesto una celularidad normal o algo aumentada, en la que destaca una hiperplasia de los megacariocitos, que en ocasiones son grandes y de ncleo hipersegmentado y en otras tienen un aspecto hipoploide. En el examen ultrastructural los megacariocitos presentan grandes oquedades citoplasmticas y perinucleares. En cuanto al hierro medular, por lo general se halla disminuido, si bien ello no parece indicar una autntica ferropenia, ya que la ferritinemia suele ser normal. En la biopsia medular destacan la conservacin de la grasa y la hiperplasia megacarioctica, asociadas a veces a fibrosis reticulnica, casi siempre moderada. Diagnstico. El diagnstico de trombocitemia esencial se realiza por exclusin. En la actualidad se utilizan los criterios establecidos por el Polycythemia Vera Study Group, que se reproducen a continuacin con una ligera modificacin: a) cifra de plaquetas superior a 600 109/L, comprobada al menos en dos ocasiones; b) ausencia de causas potencialmente inductoras de trombocitosis (ferropenia, neoplasia, infeccin, enfermedad inflamatoria crnica, esplenectoma u otras); c) normalidad del volumen eritrocitario determinado mediante mtodos isotpicos (si la cifra de hemoglobina es superior a 140 g/L); d) ausencia de fibrosis colgena en la mdula sea (en caso de fibrosis reticulnica intensa no deben existir datos sugestivos de mielofibrosis idioptica), y e) ausencia del cromosoma Ph. Evolucin y pronstico. Con las medidas teraputicas actuales la supervivencia de los pacientes con trombocitemia esencial no parece diferir de la de la poblacin general. Las complicaciones vasculares constituyen la principal causa de muerte. Se ha observado la evolucin a leucemia aguda en algunos pacientes, la mayora de los cuales haban sido tratados con 32P o agentes alquilantes. Tratamiento. En el tratamiento de esta enfermedad debe so-
pesarse la necesidad de prevenir las complicaciones trombticas o hemorrgicas frente al peligro de provocar yatrogenia. Para ello, hay que valorar tres aspectos fundamentales: edad del paciente, existencia o no de sintomatologa y riesgo vascular. En los enfermos mayores de 60 aos el 32P es la teraputica de eleccin. Si los pacientes tienen menos de 60 aos, se hallan asintomticos y carecen de factores de riesgo vascular (hipertensin arterial, diabetes, angina, infarto de miocardio, trombosis cerebral o de otros territorios, embolia pulmonar) cabe la abstencin teraputica, realizando slo revisiones peridicas. En enfermos de esa edad sin factores de riesgo vascular pero con sintomatologa de escasa relevancia clnica (parestesias, cefaleas espordicas) pueden administrarse frmacos antiagregantes plaquetarios (cido acetilsaliclico, dipiridamol) en pequeas dosis. En individuos menores de 60 aos con sintomatologa ms intensa o factores de riesgo vascular, la hidroxiurea o el IFN constituyen el tratamiento de eleccin, mientras que hay que evitar el 32P y los alquilantes por su elevado potencial leucemgeno a largo plazo. La trombocitoafresis puede ser til para reducir la cifra de plaquetas de forma rpida si la situacin clnica lo requiere. Por ltimo, los frmacos antiagregantes (cido acetilsaliclico, dipiridamol) en pequeas dosis pueden administrarse asimismo a los pacientes que presenten isquemia cerebral, coronaria o perifrica. Recientemente se han comunicado resultados alentadores con la utilizacin de anagrelide, frmaco que, adems de ser antiagregante, disminuye la produccin de plaquetas en la mdula sea.
CERVANTES F, MART JM, LPEZ-GUILLERMO A, PIERA C, FELIU E, ROZMAN C. Iron stores in essential thrombocythemia. A study of 26 patients. Blut 1989; 58: 291-294. CERVANTES F, SALGADO C, FELIU E, MONTSERRAT E, ROZMAN C. Interferon alpha-2b for essential thrombocythaemia: results in 13 previously untreated patients. Leuk Lymphoma 1991; 4: 351-354. MURPHY S, ILAND H, ROSENTHAL D, LASZLO J. Essential thrombocythemia: an interim report from the Polycythemia Vera Study Group. Semin Hematol 1986; 23: 177-182. ROZMAN C, GIRALT M, FELIU E, RUBIO D, CORTS MT. Life expectancy of patients with chronic nonleukemic myeloproliferative disorders. Cancer 1991; 67: 2.658-2.663.
Sndromes linfoproliferativos crnicos de expresin leucmica

E. Montserrat y C. Rozman
Bajo el trmino de sndromes linfoproliferativos (SLP) se incluyen un grupo heterogneo de enfermedades que tienen en comn el origen linfoide de las clulas que en ellos proliferan. Dentro de los SLP, cabe distinguir los agudos, estudiados en el apartado correspondiente a las leucemias agudas linfoblsticas, y los crnicos. stos, a su vez, pueden cursar con expresin leucmica o no. Entre estos ltimos se incluyen los linfomas no hodgkinianos, estudiados en el captulo siguiente. En este captulo se describen los SLP crnicos que cursan con expresin leucmica. Clasificacin. Los SLP crnicos con expresin leucmica son el resultado de la proliferacin de clulas linfoides dete1716 nidas en distintas etapas de su desarrollo madurativo. En la tabla 14.47 se muestra una clasificacin de los SLP crnicos de acuerdo con su origen celular.
Leucemia linftica crnica

La leucemia linftica crnica (LLC) es una enfermedad caracterizada por la proliferacin y acumulacin de linfocitos inmunoincompetentes de pequeo tamao, aspecto maduro y fenotipo B. Las manifestaciones clnicas se deben a la infil-
SNDROMES LINFOPROLIFERATIVOS CRNICOS DE EXPRESIN LEUCMICA
TABLA 14.47. Clasificacin de los sndromes linfoproliferativos crnicos con expresin leucmica
Origen B Leucemia linftica crnica (LLC) Forma tpica Forma atpica (estimulada) LLC-leucemia prolinfoctica Leucemia prolinfoctica Tricoleucemia Forma clsica Forma variable Linfomas leucemizados Centroctico Centroctico-centroblstico Centroblstico Linfoplasmocitoide (Waldenstrm) Esplnico de clulas vellosas Leucemia de clulas plasmticas Origen T Leucemia de linfocitos grandes granulares Leucemia prolinfoctica Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-I+) Linfomas cutneos de clulas T leucemizados (Szary) Origen NK Sndrome de los linfocitos grandes granulares
NK: natural killer.
condiciones normales en el cromosoma 11, se sita en el cromosoma 14 en una zona prxima al gen que codifica la sntesis de la inmunoglobulina. Sin embargo, dicha alteracin es ms propia del linfoma de las clulas del manto (mantle-cell). Por su parte, en unos pocos casos se ha encontrado la t(14;18), propia de los linfomas foliculares. Debido a esta translocacin cromosmica, el gen bcl-2 (localizado en el cromosoma 18) pasa al cromosoma 14. En condiciones normales, el gen bcl-2 previene la muerte programada de las clulas o apoptosis, por lo que dicha alteracin podra estar implicada en la etiopatogenia de los SLP. Por ltimo, en casos aislados se ha descrito la t(14;19), relacionada con un cambio posicional del gen bcl-3. Tambin es posible observar la prdida del gen supresor Rb (retinoblastoma) en la banda 13q14. Recientemente se han detectado anomalas en un locus (DS13S25) del cromosoma 13, donde se ha ubicado un gen supresor conocido como DBM (Disrupted in B-cell Malignancy). El linfocito B de la LLC. El carcter monoclonal de la LLC se pone de manifiesto por la presencia en los linfocitos B de cadenas ligera kappa o lambda, pero nunca ambas, as como por estudios de las isoenzimas de la glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa (G-6-PD) en mujeres heterocigotas para la misma, anlisis citogenticos y del DNA. El linfocito B de la LLC presenta inmunoglobulinas de superficie (SIg) en nmero inferior a la de los linfocitos normales. Estas SIg son IgM o IgM + IgD y sus cadenas ligeras son kappa o lambda. La mayora de los linfocitos B de la LLC forman rosetas espontneas con hemates de ratn (RR). Adems, presentan antgenos de superficie caractersticos de los linfocitos B (HLA-DR, CD19, CD20, CD21, CD23, CD24) y otro que se crea perteneca de forma exclusiva a las clulas T y que se detecta mediante el anticuerpo monoclonal (AcMo) anti CD5 (T101). Existen tambin receptores para el fragmento Fc de las inmunoglobulinas y para el complemento, con un incremento de los receptores C3d con respecto a los C3b. Algunos casos tambin presentan receptores para la interleucina 2 (IL-2) (CD25). Los genes de las inmunoglobulinas se hallan reordenados con un patrn idntico (reordenamiento monoclonal). En una pequea proporcin de casos se hallan antgenos mielomonocticos (CD11b, CD13, CD14, CD33, CD36), as como receptores para el interfern (IFN). Tambin puede expresarse la glucoprotena p asociada a los genes de resistencia a frmacos (MDR) MDR1 y MDR3. En las amgdalas y los ganglios linfticos de las personas normales puede identificarse una pequea poblacin de linfocitos con las mismas caractersticas fenotpicas que los linfocitos B de la LLC. Estas clulas son de aparicin temprana en la ontogenia de los linfocitos B y se hallan incrementadas en la sangre del cordn umbilical, sangre perifrica de pacientes con artritis reumatoide, lupus eritematoso sistmico y en la fase de recuperacin hematopoytica en el trasplante de mdula sea (TMO). En la sangre, el 1-10% de los linfocitos B presentan receptores para las RR y el antgeno CD5. Estas clulas se consideran el equivalente normal de las de la LLC. Alteraciones de la inmunidad. Inmunidad humoral. La hipogammaglobulinemia es una manifestacin usual de la enfermedad (20-60% de los casos). La inmunoglobulina que con mayor frecuencia se halla descendida es la IgM, seguida de la IgG y la IgA. La patogenia de la hipogammaglobulinemia es posiblemente multifactorial: anomalas funcionales de las clulas B, infiltracin masiva de la mdula sea con disminucin de las clulas productoras de inmunoglobulina, alteraciones en las subpoblaciones T, actividad supresora de las clulas NK e intervencin de diversas citocinas. Tambin se han descrito anomalas del complemento y de la funcin granulomonocitaria. Como consecuencia de la hipogammaglobulinemia, los pacientes no producen cantidades adecuadas de anticuerpos despus de ser vacunados y estn especialmente predispuestos a contraer infecciones. 1717
tracin progresiva de la mdula sea, ganglios linfticos y otros tejidos por estos linfocitos, as como a las alteraciones inmunolgicas que invariablemente acompaan a esta enfermedad. Frecuencia. La LLC es la leucemia ms frecuente entre las personas adultas de los pases occidentales. La edad media de los enfermos es de 65 aos y slo el 10% tiene menos de 50 aos. Predomina en los varones (1,5/1). La frecuencia de la LLC vara segn los pases. En los occidentales representa alrededor del 30% de todas las leucemias, con una incidencia de 0,9-2,4 casos por 100.000 habitantes y ao. Por el contrario, en los pases orientales, como Japn o China, es una enfermedad rara. Las poblaciones china y japonesa emigradas a pases occidentales no presentan a lo largo de generaciones una mayor incidencia de LLC. Etiopatogenia. La causa de la LLC no se conoce. A diferencia de lo que ocurre en otras leucemias, no existe relacin entre la LLC y la exposicin a radiaciones ionizantes. Existen, sin embargo, ciertos factores relacionados con la enfermedad: Factores genticos. Se han descrito familias con varios miembros afectos de LLC y otras con diversos tipos de SLP (p. ej., LLC y linfomas) as como inmunodeficiencias. El riesgo de padecer la enfermedad entre los familiares de primer grado de una persona con LLC se estima que es de 2 a 7 veces superior al de los individuos control. Estudios en gemelos univitelinos han puesto de manifiesto la diversidad genotpica de la leucemia, indicando que se trata de una enfermedad adquirida. Factores inmunolgicos. La mayor incidencia de SLP en personas con conectivopatas o estados de inmunodeficiencia congnita o adquirida es bien conocida. Alteraciones cromosmicas y genes. Se hallan alteraciones cromosmicas en alrededor del 50% de los casos. La anomala numrica ms frecuente es la trisoma 12 y la estructural es la adicin de material gentico al brazo largo del cromosoma 14 (14q+), en el lugar prximo a los genes que codifican la sntesis de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. Otras anomalas son la 11q+, 12q+ y 13q+. Tambin se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6. La relacin entre LLC y determinados genes (bcl-1, bcl-2, bcl-3) dista de ser clara. As, en algunos casos de LLC se halla la t(11;14), en virtud de la cual el gen bcl-1, localizado en
HEMATOLOGA
Inmunidad celular. Se han descrito diversas alteraciones de los linfocitos T. Entre ellas, las ms importantes son el incremento en su cifra absoluta y la alteracin del cociente CD4/CD8 en sangre perifrica; en la mdula sea, sin embargo, las clulas CD4+ se hallan incrementadas. Los trastornos funcionales de las clulas T son difciles de interpretar. El crecimiento de colonias de linfocitos T en cultivo suele estar disminuido. Tambin se han descrito alteraciones en la actividad T colaboradora. Todas estas anomalas se atribuyen a la secrecin por parte de los linfocitos B neoplsicos de un factor (o factores) inhibidores. Por otra parte, la actividad natural killer (NK) est disminuida, pero el nmero de clulas con fenotipo NK (CD16, CD11b, CD56, CD57) suele ser normal o incluso est incrementado. Ello indica la existencia de un defecto funcional y no numrico de estas clulas. Es posible que diversas citocinas (como las interleucinas 2, 4 y 6 y el factor de necrosis tumoral) intervengan en la patogenia y las alteraciones inmunolgicas de la LLC. Cuadro clnico. En ms de la mitad de los casos el diagnstico se realiza de forma casual, en personas totalmente asintomticas, con motivo de la prctica de un anlisis por cualquier motivo trivial. En el resto, la astenia, la aparicin de adenopatas o las infecciones repetidas son las manifestaciones que con mayor frecuencia conducen al diagnstico. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas, la fiebre, la sudacin y la prdida de peso son poco frecuentes. La exploracin fsica puede ser completamente normal. Alrededor del 40% de los pacientes presentan adenopatas de carcter simtrico. Las adenopatas mediastnicas y la infiltracin del anillo linftico de Waldeyer son sumamente raras. El bazo suele palparse en el 20-30% de los casos. No es extrao comprobar hepatomegalia. De forma excepcional pueden detectarse infiltrados linfoides en diversos rganos y tejidos, como piel, rin, glndulas lagrimales o salivales, pulmn u otros. En estos casos, sin embargo, es obligado descartar una segunda neoplasia o la progresin de la enfermedad a linfoma. Se han descrito casos de sndrome nefrtico acompaando a la LLC, as como de hipertensin portal por hiperplasia nodular regenerativa del hgado inducida por la infiltracin linfoide de este rgano. Complicaciones. Las complicaciones ms frecuentes son: Infecciones. Se observan sobre todo en las fases avanzadas de la enfermedad y se deben a las alteraciones de la inmunidad que acompaan a la LLC. Son, sobre todo, de origen bacteriano y de localizacin pulmonar. Las infecciones vricas, sobre todo por virus herpes, son asimismo muy frecuentes. Las infecciones son la primera causa de morbilidad y mortalidad. Fenmenos autoinmunes. La prueba de Coombs es positiva en el 15-35% de los casos, bien al inicio de la enfermedad, bien durante su evolucin. Los anticuerpos suelen ser de tipo IgG. Muchas veces la positividad de la prueba de Coombs no se acompaa de una anemia hemoltica franca. En ocasiones, es la quimioterapia la que desencadena una hemlisis autoinmune clnicamente evidente. Menos frecuente es la trombocitopenia de tipo inmune. En raras ocasiones la LLC se asocia a una aplasia pura de la serie roja. Transformacin de la clula B leucmica. La forma ms habitual (5-10% de los casos) es la transformacin prolinfocitoide, situacin en la que en sangre perifrica coexisten linfocitos maduros con hasta un 54% de prolinfocitos. A su vez, en el 3-10% de los pacientes se asiste a la aparicin de un linfoma de clulas grandes (sndrome de Richter), posibilidad que debe sospecharse siempre que el paciente sufra un empeoramiento inexplicado del estado general, fiebre, aumento del tamao de los ganglios linfticos o del bazo e incremento de la lctico-deshidrogenasa (LDH) srica. En alrededor de la mitad de los casos el linfoma surge a partir de la transformacin de la propia clona leucmica. Es excepcional que la LLC acabe en forma de leucemia aguda (menos del 0,1% de los casos). Asimismo, es posible la aparicin de un mielo1718
Fig. 14.46. Leucemia linftica crnica. Extensin de sangre perifrica con gran predominio de linfocitos de pequeo tamao. (May-Grnwald-Giemsa, 1.000.)
ma mltiple, que en la mayora de los casos corresponde a un fenmeno de novo, no relacionado con la clona celular de la LLC. Segundas neoplasias. La incidencia de neoplasias en las personas con LLC es superior a la de la poblacin general. Alrededor del 10% de los pacientes presentan esta complicacin. Se trata, por lo general, de carcinomas de piel, tubo digestivo y pulmn. Las segundas neoplasias pueden aparecer de forma previa, simultnea o despus del diagnstico de la LLC, en cuyo caso no guardan necesariamente relacin con el tratamiento. De forma excepcional tambin se han descrito casos de LLC asociados a enfermedad de Hodgkin, leucemia mieloide crnica, trombocitemia esencial, policitemia vera, anemia refractaria sideroblstica o leucemia aguda mieloblstica. Datos de laboratorio. El dato ms caracterstico es la leucocitosis, que suele estar comprendida entre 20 y 50 109/L, con una linfocitosis superior al 75%. Los linfocitos son de pequeo tamao, con un ncleo redondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma. Estas clulas son anormalmente frgiles y se rompen con facilidad al efectuar las extensiones de sangre perifrica, que originan las tpicas sombras de Gumprecht (fig. 14.46). Puede haber un pequeo porcentaje, en general inferior al 10%, de otros linfocitos (prolinfocitos, centrocitos, centroblastos). De acuerdo con la morfologa de los linfocitos se ha distinguido una variedad de LLC clsica, con predominio de las clulas pequeas, y una forma estimulada, en la que junto a linfocitos de tamao algo superior a los de la LLC tpica existen clulas de aspecto reactivo o estimulado, que recuerdan a las que pueden verse en las infecciones vricas. La leucemia prolinfoctica y la LLC prolinfoctica se consideran variantes de la LLC. En el 15-20% de los casos se observa anemia en el momento del diagnstico. La trombocitopenia es menos frecuente. Las concentraciones sricas de cido rico, LDH y 2-microglobulina pueden elevarse. La hipogammaglobulinemia es muy frecuente (20-60% de los casos), sobre todo en los pacientes con enfermedad avanzada. En el 5-10% de los casos puede detectarse una gammapata monoclonal (sobre todo IgM o IgG). El estudio de los cromosomas por los mtodos clsicos es difcil debido a la escasa capacidad mittica de los linfocitos B de la LLC. En la actualidad, la hibridacin in situ por medio de fluorescencia soslaya este inconveniente. En el 50% de los casos se hallan alteraciones. La anomala ms frecuente es la trisoma 12, que se observa en alrededor del 30% de los casos. Otras alteraciones son la 14q+, 11q+, 12q+ y 13q+. Tambin se han descrito deleciones de los cromosomas 11 y 6. El aspirado de mdula sea revela una infiltracin por elementos linfoides superior al 30%. En la biopsia medular se
TABLA 14.48. Estudio de los enfermos con leucemia linftica crnica y enfermedades afines
Anamnesis Exploracin fsica Analtica: hemograma, plaquetas, bioqumica, proteinograma, 2-microglobulina, lctico-deshidrogenasa Radiografa de trax Aspirado medular Biopsia medular Prueba de Coombs Dosificacin inmunoglobulinas sricas Inmunoelectroforesis Estudio de poblaciones celulares Citogentica
TABLA 14.50. Marcadores de membrana en los sndromes linfoproliferativos T

LPL CD3 CD5 CD7 CD25 CD4 CD8 CD11b CD16 CD57 HLA-DR ++ ++ ++ /+ ++ /+ LLTA ++ +/++ /+ ++ ++ /+ SS ++ ++ /+ /+ ++ /+ /+ LLGG +/ /+ /+ /+ ++ + + + /+ LNH-T /+ /+ /+ /+ /+ ++
TABLA 14.49. Marcadores de membrana en los sndromes linfoproliferativos B

LLC RR SIg CIg CD5 CD19 CD20 CD24 CD22 CD23 FMC7 CD10 CD25 CD11c CD38 ++ +/ +/ ++ + + ++ /+ ++ /+ /+ LLC/PL + +/ +/ ++ ++ ++ ++ /+ /+ /+ LPL ++ + /+ ++ ++ ++ ++ /+ ++ TL /+ ++ + ++ ++ ++ ++ ++ ++ TL-V LCP LF ++ + ++ ++ ++ ++ + ++ /+ ++ /+ ++ ++ ++ ++ ++ /+ ++ ++ LV +/ /+ ++ ++ ++ ++ /+ ++ /+ +/ LM + ++ ++ ++ ++ ++ /+ ++ /+
LPL: leucemia prolinfoctica; LLTA: leucemia linfoma T del adulto; SS: sndrome de Szary; LLGG: leucemia de linfocitos grandes granulares; LNH-T: linfomas T perifricos.
TABLA 14.51. Estadios clnicos de RAI de la leucemia linftica crnica

Estadio 0 I II III IV Criterios Linfocitosis en sangre perifrica Linfocitosis + adenopatas Linfocitosis + hepatomegalia y/o esplenomegalia Linfocitosis + anemia (hemoglobina < 110 g/L) Linfocitosis + trombocitopenia (plaquetas < 100 109/L) Supervivencia mediana (aos) > 10 7 5 2 2
A efectos pronsticos se consideran tres grupos: a) riesgo bajo, estadio 0; b) riesgo intermedio, estadios I y II, y c) riesgo alto, estadios III y IV.
LLC: leucemia linftica crnica; LLC/PL: leucemia linftica crnica/leucemia prolinfoctica; LPL: leucemia prolinfoctica; TL: tricoleucemia; TL-V: tricoleucemia/variante; LCP: leucemia de clulas plasmticas; LF: linfoma folicular; LV: linfoma esplnico de clulas vellosas; LM: linfoma de clulas del manto (centroctico); RR: rosetas de ratn; SIg: inmunoglobulina de superficie; CIg: inmunoglobulina citoplasmtica.
han definido diferentes patrones de infiltracin: nodular, intersticial, mixto y difuso. A diferencia de lo que ocurre en los linfomas foliculares, en la LLC los ndulos no se sitan junto a las trabculas seas. Los patrones nodular, intersticial y mixto se observan en las fases iniciales de la enfermedad, y el difuso, en las ms avanzadas. Los ganglios linfticos tienen una infiltracin difusa por linfocitos de pequeo tamao. Al lado de linfocitos de aspecto maduro pueden observarse otros de aspecto atpico. LENNERT distingue tres patrones histopatolgicos: a) difuso, con infiltracin prcticamente absoluta de linfocitos pequeos; b) seudofolicular, en el que existen agregados celulares formados por prolinfocitos y parainmunoblastos, que en el corte histolgico adoptan un aspecto parecido a centros germinales, y c) tumoral, en el que amplias zonas del ganglio linftico se hallan infiltradas por prolinfocitos y parainmunoblastos. En el bazo hay una infiltracin que ocupa principalmente la pulpa blanca en forma de ndulos linfoides sin centro claro reactivo; la pulpa roja, sin embargo, tambin puede hallarse infiltrada. En las fases ms avanzadas del proceso puede haber infiltracin de los sinusoides esplnicos y de los cordones medulares. Diagnstico. Para establecer el diagnstico es preciso comprobar una linfocitosis persistente en sangre perifrica, en general superior a 10 109/L, sin causa aparente, y una infiltracin de la mdula sea de al menos, un 30% de linfocitos. En los casos que cursan con linfocitosis en sangre perifrica inferiores a 10 109/L puede aceptarse el diagnstico de LLC siempre y cuando los hallazgos en la mdula sea y el fenotipo de los linfocitos sean compatibles con l. Los criterios diagnsticos usualmente empleados [Inter-
national Workshop on CLL (IWCLL), National Cancer Institute/Sponsored Working Group] pueden resumirse de la siguiente manera: a) linfocitosis mantenida superior a 5 109/L; b) morfologa tpica, con menos de un 10% de clulas de aspecto inmaduro; c) fenotipo compatible con LLC (expresin de cadenas kappa o lambda; SIg de poca intensidad, positividad para antgenos pan-B y el antgeno CD5, y d) infiltracin de la mdula sea superior al 30% y/o biopsia medular compatible con LLC. El estudio de los marcadores celulares y de la mdula sea tiene especial importancia en los casos que cursan con linfocitosis inferiores a 5 109/L. En la tabla 14.48 se indican las pruebas fundamentales para el estudio de los enfermos con LLC y enfermedades afines. El diagnstico de la LLC no suele plantear excesivas dificultades. Con todo, en algunos casos pueden plantearse dudas con otros SLP (tabla 14.47). En tales casos los marcadores celulares (tablas 14.49 y 14.50) son de gran ayuda. En ocasiones debe recurrirse al estudio combinado de sangre perifrica, mdula sea, ganglios linfticos y/o bazo para llegar al diagnstico. En casos especialmente complejos, el estudio citogentico tambin puede ser de ayuda. Pronstico. Mientras que algunos pacientes fallecen pocos meses despus del diagnstico, otros sobreviven durante ms de 10 aos. De forma excepcional (1% de los casos) puede asistirse a la remisin espontnea de la enfermedad, a veces despus de sufrir el enfermo una infeccin vrica. La mediana de supervivencia global es de 5 a 6 aos. La introduccin de estadios clnicos ha significado un gran avance en el pronstico de la LLC. Los sistemas ms utilizados son el de RAI y el de BINET (tablas 14.51 y 14.52). Junto a los estadios clnicos, el patrn histopatolgico de la mdula sea, la cifra de linfocitos en sangre perifrica, el tiempo de duplicacin linfocitario, el nmero de prolinfocitos en sangre perifrica y la existencia de alteraciones citogenticas son los parmetros pronsticos ms importantes (tabla 14.53). 1719
HEMATOLOGA
TABLA 14.52. Estadios clnicos de BINET de la leucemia linftica crnica

Estadio A B C Criterios Ausencia de anemia y trombocitopenia Menos de tres reas linfoides afectas* Ausencia de anemia y trombocitopenia Tres o ms reas linfoides afectas* Anemia (hemoglobina <100 g/L) y/o trombocitopenia (plaquetas < 100 109/L) Supervivencia mediana (aos) > 10 5 2
El International Workshop on CLL recomienda integrar la clasificacin de BINET y la de RAI de la siguiente forma: estadio A (0), A (I), A (II); B (I), B (II); y C (III), C (IV). *En este sistema se consideran 5 reas linfoides distintas: hgado, bazo y los ganglios linfticos de los territorios cervicales, axilares e inguinales, independientemente de que su afectacin sea unilateral o bilateral.
TABLA 14.53. Leucemia linftica crnica: otros parmetros pronsticos*

Parmetro Histopatologa de la mdula sea Patrn no difuso Patrn difuso Nmero de linfocitos en sangre 50 109/L > 50 109/L Tiempo de duplicacin > 12 meses 12 meses Morfologa linfocitaria 5% prolinfocitos en sangre > 5% prolinfocitos en sangre Anomalas citogenticas Cariotipo normal Anomalas mltiples y complejas Mediana de supervivencia (aos) 10 3-5 6 3-4 10 5 6 3-4 > 10 5-6
*En la mayora de los casos, estos factores no se encuentran de forma aislada sino conjunta y en el contexto de un estadio avanzado de la enfermedad.
En resumen, los enfermos con datos de buen pronstico (estadio poco avanzado, biopsia medular no difusa, cifra de linfocitos inferior a 50 109/L, tiempo de duplicacin superior a 12 meses, ausencia de alteraciones citogenticas) tienen un excelente pronstico, con medianas de supervivencia que superan los 10 aos. Por el contrario, los que presentan factores desfavorables (estadio avanzado, infiltracin difusa de la mdula sea, linfocitos en sangre perifrica superiores a 50 109/L, tiempo de duplicacin inferior a 12 meses, alteraciones citogenticas) tienen una esperanza de vida inferior a los 3 aos. Por otro lado, los pacientes en estadio A de BINET con patrn no difuso en la biopsia medular, hemoglobina 130 g/L, linfocitos inferiores a 30 109/L y un tiempo de duplicacin linfocitario prolongado (ms de 12 meses) tienen muy pocas probabilidades de progresar a un estadio ms avanzado y una supervivencia similar a la de una poblacin control de igual sexo y edad (LLC smoldering o quiescente). Cabe sealar, por ltimo, que los factores pronsticos hasta aqu descritos son tiles para todos los enfermos con LLC, independientemente de su edad. Tratamiento. Antes de iniciar el tratamiento es necesario mantener al paciente en observacin unas cuantas semanas. Durante este perodo se efectuar la biopsia medular, se practicarn diversos recuentos sanguneos para calcular el tiempo de duplicacin linfocitario y se completar el estudio diagnstico (tabla 14.48). Todo ello permitir conocer el estadio de la enfermedad y otros factores pronsticos de inters en la decisin del tratamiento. El tratamiento est justificado cuando existe cualquiera de 1720
las siguientes circunstancias: a) sntomas generales (fiebre, sudacin, prdida de peso); b) adenopatas o esplenomegalia de gran tamao y que causan molestias; c) infecciones de repeticin/hipogammaglobulinemia; d) descenso paulatino de la tasa de hemoglobina o cifra de plaquetas; e) anemia hemoltica autoinmune; f) cifra de leucocitos elevada (p. ej., superior a 150 109/L; g) y tiempo de duplicacin linfocitario rpido (inferior a 12 meses); h) histopatologa de la mdula sea de tipo difuso, e i) estadio clnico avanzado. En la actualidad, los estadios clnicos constituyen la gua fundamental para indicar el tratamiento. A continuacin, se exponen las bases de la teraputica de la LLC en funcin del pronstico. Estadios de riesgo bajo (A, 0, biopsia medular no difusa). En estos casos no se han demostrado las ventajas del tratamiento. En estudios aleatorizados se ha comprobado que si bien el tratamiento retrasa la progresin de la enfermedad a estadios ms avanzados, la supervivencia no se prolonga. Desde el punto de vista prctico, por tanto, lo ms adecuado es dejar a estos enfermos en observacin, sin ningn tipo de tratamiento, salvo que la enfermedad progrese. Esta actitud es particularmente obligada en los casos de LLC quiescente (smoldering). Estadios de riesgo intermedio (B, I, II). El tratamiento de eleccin es el clorambucilo, que se puede dar de forma intermitente (0,4-0,8 mg/kg, cada 15 das) o continua (8-10 mg/da, ajustando la dosis en funcin de la tolerancia hematolgica), y asociado o no a prednisona. Para que resulte efectivo, el tratamiento debe efectuarse durante 6-8 meses. El mximo efecto se obtiene, por trmino medio, a los 12-18 meses de tratamiento. Su prolongacin ms all de este perodo no aporta ventaja alguna. Los estudios controlados que se han realizado hasta el momento a fin de averiguar si el empleo de poliquimioterapias ms intensivas resultaba ms eficaz en este grupo de enfermos se han saldado con resultados negativos. Estadios de riesgo elevado (C, III, IV, biopsia medular difusa). El tratamiento con clorambucilo y prednisona puede ser de cierta eficacia. Sin embargo, el pronstico de estos enfermos es tan malo que est justificado ensayar tratamientos ms agresivos. Los buenos resultados comunicados inicialmente con adriamicina (25-50 mg/m2 por va intravenosa el da 1), ciclofosfamida (600-750 mg/m2 por va intravenosa el da 1), vincristina (1,4 mg/m2 tambin por va intravenosa el da 1) y prednisona (60 mg/m2 por va oral los das 1 a 5) (mini-CHOP o CHOP) en estas formas no se han confirmado. Estas pautas, sin embargo, pueden ser eficaces en casos resistentes al clorambucilo ms prednisona. Ms prometedores son un conjunto de frmacos relativamente nuevos como son la desoxicoformicina (DCF), fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina (2-CDA). La fludarabina (25 mg/m2 y da por va intravenosa los das 1 a 5; cada 3-4 semanas) es el tratamiento de eleccin en casos resistentes, y en la actualidad se est investigando su papel como tratamiento de primera lnea. La 2-CDA (0,1 mg/kg y da en perfusin intravenosa continua, o durante 2 h, a lo largo de 7 das) tambin se ha mostrado muy eficaz. Estos frmacos producen una importante inmunodepresin, sobre todo en forma de descenso de las clulas CD4+ de sangre perifrica, que puede facilitar la aparicin de infecciones. Cuando la citopenia tiene un origen inmune bien demostrado (anemia hemoltica Coombs-positiva), el tratamiento de eleccin consiste en glucocorticoides (p. ej., prednisona, 1-2 mg/kg/da, durante 4-6 semanas). Tambin las citopenias debidas a hiperesplenismo deben tratarse de forma especial. En ocasiones, en enfermos muy resistentes a la quimioterapia, la esplenectoma, aun cuando el tamao del bazo no sea excesivamente grande, permite resolver de forma duradera las citopenias. La esplenectoma entraa un riesgo nada desdeable. Por ello, cuando exista alguna contraindicacin para su prctica, la radioterapia esplnica puede ser una alternativa til. Medidas adyuvantes y nuevas formas de tratamiento. La
tendencia a las infecciones obliga a administrar antibiticos de amplio espectro siempre que el enfermo presente una infeccin, por ms banal que sta parezca. En un estudio controlado, la administracin de IgG a altas dosis disminuy el nmero de infecciones en enfermos con LLC e hipogammaglobulinemia. Cuando el mal estado general del enfermo hace desaconsejable la administracin de citostticos, la linfocitoafresis puede ser til para controlar temporalmente la cifra de linfocitos en sangre perifrica. Asimismo, la radioterapia local puede ayudar a resolver problemas compresivos por adenopatas de gran tamao o en enfermos de alto riesgo quirrgico con gran esplenomegalia. En la actualidad se estn ensayando nuevas formas de tratamiento en la LLC. Dentro de ellas cabe destacar el empleo de modificadores de la respuesta biolgica, en particular los interferones y citocinas (IL-2). El IFN- recombinante se ha mostrado activo en enfermos con estadio poco avanzado y no tratados previamente con quimioterapia. El empleo combinado de citostticos e IFN tambin est siendo objeto de estudio. Los AcMo (solos o asociados a citostticos o agentes txicos) no han proporcionado hasta el momento resultados demasiado esperanzadores. Algunos pacientes jvenes con signos de especial mal pronstico han sido tratados mediante TMO alognico. La supervivencia libre de enfermedad es de alrededor del 40%. Los resultados son mejores en los pacientes con buen estado general y con enfermedad que responde al tratamiento quimioterpico. Asimismo, tambin se ha ensayado el trasplante autgeno en un reducido nmero de casos. Sin embargo, la experiencia con ambos procedimientos teraputicos en la LLC es todava escasa, razn por la cual deben considerarse mtodos experimentales. El empleo de factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF, GMCSF) abre interesantes perspectivas al permitir el ensayo de quimioterapias agresivas con mayor margen de seguridad. Por otra parte, la ciclosporina A se ha empleado con xito en casos de anemia resistente al tratamiento convencional. Es esta misma situacin, la eritropoyetina tambin ha resultado eficaz en algunos casos. Valoracin de la respuesta. No existen criterios aceptados de forma general para valorar la respuesta al tratamiento. De acuerdo con el IWCLL se distinguen los siguientes tipos de respuesta: 1. Respuesta completa clnica. Se define por los siguientes criterios: a) ausencia de sntomas y signos atribuibles a la enfermedad; b) linfocitos en sangre perifrica inferiores a 4 109/L, c) granulocitos superiores a 1,5 109/L; d) plaquetas superiores a 100 109/L, y e) aspirado y biopsia medular normales, aunque la presencia de focos o ndulos linfoides en esta ltima no es incompatible con la respuesta completa. 2. Respuesta completa clonal. Adems de los criterios anteriores, es preciso demostrar la desaparicin de la clona leucmica por estudio de marcadores celulares. 3. Respuesta parcial. Se admite que se ha producido una respuesta parcial cuando, tras el tratamiento, la enfermedad pasa a un estadio menos avanzado (p. ej., de C a B o A, de B a A). 4. Enfermedad estable. Cuando no se produce modificacin alguna en el estadio de la enfermedad tras el tratamiento. 5. Progresin. Cuando la enfermedad progresa de estadio bajo tratamiento (p. ej., de A a B o C, de B a C).
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Leucemia prolinfoctica
Concepto. La leucemia prolinfoctica (LPL) es una variedad poco frecuente de LLC descrita por GALTON et al en 1974, que se caracteriza por gran esplenomegalia e hiperleucocitosis con presencia de prolinfocitos. Frecuencia. Representa menos del 10% de los SLP crnicos con expresin leucmica. Predomina (4/1) en los varones de edad avanzada. En el 75% de los casos la LPL es de tipo B y en el 25% de tipo T (LPL-T). Cuadro clnico. Los sntomas ms habituales son astenia, prdida de peso, sensacin de ocupacin en el hipocondrio izquierdo y, en ocasiones, fiebre y sudacin nocturna. De forma casi constante se palpa esplenomegalia, que es superior a 10 cm en el 60% de los casos. Las adenopatas, por el contrario son excepcionales, aunque s pueden observarse en la LPL-T, en la que tambin puede haber infiltracin cutnea. Datos de laboratorio. El principal parmetro analtico es una leucocitosis muy elevada (en general superior a 100 109/L) con un 80-90% de linfocitos y ms de un 55% de prolinfocitos. En el 50% de los casos se observan adems anemia y trombocitopenia. Las inmunoglobulinas sricas pueden descender de forma parecida a la LLC y en algunos casos se aprecia una banda monoclonal. Diagnstico. La clave del diagnstico es la presencia de un nmero elevado de prolinfocitos en sangre perifrica (superior al 55%). Estas clulas son linfocitos de un tamao superior a los normales, con cromatina nuclear densa y citoplasma ms abundante que en la LLC. El dato caracterstico es la presencia de nuclolos evidentes aunque desprovistos de refuerzo cromatnico perinucleolar. Apenas se observan sombras de Gumprecht. En el 75% de los casos las clulas son de estirpe B y en el resto de tipo T. El fenotipo de los prolinfocitos B se caracteriza por una elevada densidad de las SIg, positividad con el AcMo FMC7, negatividad para el CD23 y escasa formacin de RR. Los prolinfocitos T tienen un fenotipo de membrana de linfocito maduro y en el 75% de los casos son CD4+. En las formas B, la anomala ms frecuente en el estudio cariotpico de las formas es la 14q+, mientras que en las T es la inv(14) (q11q23). Pronstico. El curso de esta enfermedad es progresivo y el pronstico malo, con una supervivencia mediana de 2 aos. La trombocitopenia y el fenotipo T son factores de mal pronstico. Tratamiento. La quimioterapia tipo CHOP produce algunas respuestas mantenidas. La esplenectoma tambin puede ser eficaz. En pacientes de edad avanzada la irradiacin esplnica puede ser una buena alternativa a la esplenectoma.
CHESON BD (ed). Chronic lymphocytic leukemia: Scientific advances and clinical developments. Nueva York, Marcel Dekker 1993; 297336. DIGHIERO G, TRAVADE PH, CHEVRET S, FENAUX P, CHASTANG C, BINET JL. B-cell chronic lymphocytic leukemia: Present status and future directions. Blood 1991; 78: 1.901-1.914. INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukemia: Recommendations for diagnosis, staging, and response criteria. Ann Intern Med 1989; 110: 236-238. INTERNATIONAL WORKSHOP ON CLL. Chronic lymphocytic leukaemia:
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HEMATOLOGA
disminuida, con infiltracin por clulas linfoides atpicas y fibrosis reticular y a veces colgena. Diagnstico. Se basa en la identificacin de las clulas linfoides que definen a esta entidad: los tricoleucocitos. Estas clulas tienen abundante citoplasma, un ncleo central a veces algo arrionado y finas prolongaciones o vellosidades citoplasmticas a modo de pelos (fig. 14.52). Es prcticamente constante la positividad para la fosfatasa cida (isoenzima 5) que no se inhibe con el cido L-tartrico. Ultrastructuralmente se observa en el interior de las clulas inclusiones constituidas por ribosomas y laminillas (complejo ribosmico lamelar), que es una estructura caracterstica aunque no exclusiva de los tricoleucocitos. Estas clulas se caracterizan por una densidad de SIg mayor que la LLC, formar RR y expresar antgenos de membrana caractersticos (FMC7, CD25, CD11c, HC2). La posibilidad de una tricoleucemia debe tenerse en cuenta en el estudio de toda pancitopenia. El examen de sangre perifrica es importante para llegar al diagnstico, pero en algunos casos los tricoleucocitos en sangre son escasos o faltan del todo. La biopsia medular es esencial para el diagnstico. En raras ocasiones la biopsia tiene aspecto hipocelular, lo que puede plantear el diagnstico diferencial con la anemia aplsica. A veces el diagnstico slo es posible tras la esplenectoma y el examen histopatolgico del bazo, que muestra infiltracin de la pulpa roja y formacin de seudosenos. En el diagnstico diferencial hay que tener en cuenta sobre todo el llamado linfoma esplnico de clulas vellosas que es una forma de inmunocitoma que cursa con esplenomegalia, clulas linfoplasmocitoides en sangre perifrica y ocasional componente monoclonal (vase Linfomas no hodgkinianos leucemizados). El estudio de los marcadores es til para establecer el diagnstico definitivo (tabla 14.49). Con el trmino variante de la tricoleucemia (hairy-cell leukaemia variant) se ha descrito una forma clnica que presenta algunas diferencias con respecto a la tricoleucemia clsica, entre ellas la existencia de leucocitosis franca, la ausencia de fibrosis medular y de monocitopenia y la normalidad del ndice de FAG y VCM. Adems, los tricoleucocitos carecen de complejos ribosmicos lamelares. Pronstico. La mediana de supervivencia es de 5-6 aos, aunque alrededor de un 10% de los enfermos presentan un curso indolente y una supervivencia superior a 10 aos. Los factores que se han asociado con el pronstico son: tamao del bazo, nmero de tricoleucocitos en sangre perifrica, intensidad de la anemia y granulocitopenia, as como la ausencia de correccin de estas alteraciones despus de la esplenectoma. La causa de muerte ms frecuente la constituyen las infecciones, a veces por grmenes oportunistas del tipo de las micobacterias atpicas, Pneumocystis carinii o Legionella, a las que estos pacientes estn especialmente predispuestos. Tratamiento. En la tricoleucemia hay distintas medidas teraputicas que no se excluyen entre s. Los pacientes con escasa o nula esplenomegalia, recuentos sanguneos normales y poca fibrosis medular no requieren tratamiento a no ser que su enfermedad presente signos de progresin. En los casos sintomticos, la esplenectoma puede corregir las citopenias durante perodos relativamente prolongados de tiempo. La esplenectoma, sin embargo, ha dejado de ser el tratamiento de eleccin de la tricoleucemia. En la actualidad, el IFN-, la DCF o la 2-CDA pueden suplir con ventajas a la exresis quirrgica del bazo. El IFN- se administra a razn de 3 106 U por va subcutnea 3 veces por semana. Es preciso que el tratamiento sea prolongado (6-12 meses) para que resulte eficaz. Aun as, rara vez se consiguen autnticas remisiones completas, por lo que las recadas son muy frecuentes. No se ha demostrado que el tratamiento de mantenimiento sea til.
Fig. 14.47. Tricoleucemia. Imagen de un tricoleucocito obtenida con el microscopio electrnico de transmisin. Obsrvense las prolongaciones citoplasmticas as como los complejos ribosmicos lamelares (flechas). MELO JV, CATOVSKY D, GALTON DAG. The relationship between chronic lymphocytic leukaemia and prolymphocytic leukaemia. I. Clinical and laboratory features of 300 patients and characterization of an intermediate group. Br J Haematol 1986; 63: 377-388.
Tricoleucemia
Concepto. La tricoleucemia es un SLP crnico descrito en 1958 por BOURONCLE y que se caracteriza por citopenias de grado variable, esplenomegalia, infecciones de repeticin e invasin de sangre perifrica, mdula sea, bazo e hgado por unas clulas cuyo rasgo ms caracterstico es que poseen prolongaciones citoplasmticas a modo de pelos (tricoleucocitos). Frecuencia. Representa el 1-2% de todos los SLP crnicos. Afecta sobre todo a varones (4/1) entre los 40 y los 60 aos de edad. Cuadro clnico. El inicio de la enfermedad suele ser difcil de precisar. Las molestias ms comunes son astenia, prpura, gingivorragias e infecciones. En numerosos casos la nica manifestacin es la distensin abdominal debido al crecimiento del bazo. En unos pocos casos se halla hepatomegalia, y la presencia de adenopatas es excepcional. Puede haber manifestaciones cutneas de tipo vascultico, as como sndrome nefrtico, afectacin esqueltica en forma de rarefaccin sea, sobre todo en el fmur, y muy raras veces osteosclerosis generalizada y paraproteinemia. Al igual que los enfermos con LLC, estos pacientes pueden presentar neoplasias epiteliales, pero no est claro si el riesgo es superior al de la poblacin general. Datos de laboratorio. En la analtica destaca una pancitopenia o citopenias de grado variable. La monocitopenia es frecuente. En una pequea proporcin de casos (20%) existe una leucocitosis superior a 10 109/L. El ndice de FAG y el volumen corpuscular medio (VCM) suelen ser altos. Asimismo, puede haber anemia y trombocitopenia moderadas. Al efectuar el aspirado medular sorprenden la dureza del hueso y la pobreza del material obtenido. Entre la escasa celularidad destacan las clulas mononucleares atpicas. En la biopsia medular se observa una celularidad normal o algo 1722
En los ensayos llevados a cabo hasta la fecha, la DCF y, sobre todo, la 2-CDA han demostrado mayor eficacia teraputica y ms rapidez de accin que el IFN-. La 2-CDA se administra a razn de 0,1 mg/kg y da por va intravenosa en perfusin continua (o durante 2 h) durante 7 das. La tasa de remisiones completas es muy alta (80-90%) y la respuesta suele alcanzarse de forma rpida, muchas veces con un solo ciclo de tratamiento. Tanto la DCF como la 2-CDA producen una importante inmunodepresin que puede facilitar la aparicin de fiebre e infecciones oportunistas. La principal toxicidad hematolgica es la trombocitopenia. Por ltimo, la granulocitopenia de estos enfermos, en caso de no responder a otras medidas teraputicas, puede corregirse mediante factores de crecimiento hematopoytico (GMCSF y G-CSF).
Fig. 14.48. Linfoma leucemizado. Extensin de sangre perifrica que muestra linfocitos de distinta forma y tamao (clulas centrofoliculares) (May-Grnwald-Giemsa, 1.000.)
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Linfomas no hodgkinianos leucemizados

Concepto. La existencia de cuadros clnicos caracterizados por la presencia en sangre perifrica de clulas linfoides atpicas, con ciertas semejanzas a las observadas en la LLC, y curso por lo general crnico e indolente, fue reconocida hace ya muchos aos con el nombre de leucemia de clulas linfosarcomatosas. Tales cuadros corresponden a diversos tipos de linfomas no hodgkinianos (LNH) que invaden la mdula sea y la sangre perifrica. Frecuencia. En los linfomas foliculares la invasin de la mdula sea y la sangre perifrica es muy comn (60-80% de los casos). En los linfomas de clulas grandes, por el contrario, esta eventualidad es mucho ms rara (5-15% de los casos). Si se analiza la proporcin de clulas kappa y lambda por citofluorometra o si se estudia mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) la expresin de la t(14;18), el nmero de casos en los que puede demostrarse invasin medular y hemtica, no detectable por los mtodos convencionales, aumenta considerablemente. El significado clnico de este hecho, sin embargo, no est claro. Aunque el 5-15% de los linfomas linfoblsticos y de tipo Burkitt tambin se leucemizan, estos dos ltimos procesos se comportan como una leucemia aguda y, por tanto, no son equiparables a los que aqu se describen. Cuadro clnico. El cuadro clnico es el propio de los linfomas, con adenopatas en los territorios ganglionares perifricos y hepatosplenomegalia. En sangre perifrica se halla una leucocitosis moderada (15-30 109/L), con presencia, en proporcin variable (por lo general inferior al 50%), de clulas centrofoliculares hendidas (centrocitos) y no hendidas (centroblastos) o, en el caso del denominado linfoma esplnico de clulas vellosas, clulas linfoplasmocitarias con algunas prolongaciones citoplasmticas que recuerdan a las observadas en los tricoleucocitos. Diagnstico. Se efecta en los pacientes en los que el estu-
dio de la biopsia ganglionar es diagnstico de LNH y que, adems, presentan invasin de la mdula sea y sangre perifrica por linfocitos atpicos (fig. 14.48). De acuerdo con el tipo de clula predominante, cabe distinguir diversas variedades: a) centroctica; b) centroctica-centroblstica; c) centroblstica, y d) linfoma esplnico de clulas vellosas (inmunocitoma esplnico). La mdula sea se infiltra de forma difusa o focal. A diferencia de lo que ocurre en las biopsias de mdula sea de la LLC, en los linfomas foliculares los ndulos linfoides adoptan una situacin paratrabecular. En el linfoma centroctico (o linfoma de las clulas del manto, mantle-cell) con expresin hemoperifrica el diagnstico diferencial con la LLC es muy difcil ya que, igual que ella, las clulas expresan SIg de forma dbil y son CD5+ pero CD23-. En el linfoma centroctico es caracterstica la t(11;14) (q23;q32), que puede detectarse en alrededor de la mitad de los casos. En los linfomas foliculares los marcadores de membrana presentan una SIg fuertemente positiva, las clulas son CD5- y con frecuencia presentan el determinante antignico CD10. Citogenticamente, en el 80% de los casos se observa la t(14;18). Pronstico. En los linfomas de bajo grado de malignidad, la expresin hemoperifrica no entraa un peor pronstico. Asimismo, el linfoma esplnico de clulas vellosas tiene un excelente pronstico. En cambio, en los linfomas de clulas grandes (centroblsticos), la invasin de la mdula sea y sangre perifrica se asocia a un mal pronstico. Tratamiento. El tratamiento de estos procesos es el del linfoma que los origina. La esplenectoma es el tratamiento de eleccin para el linfoma esplnico de clulas vellosas.
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Leucemias de linfocitos grandes granulares

Concepto. En 1975, BROUET et al describieron un nuevo SLP, en el que las clulas proliferantes eran de estirpe T, al que 1723
HEMATOLOGA
denominaron leucemia linftica crnica T (LLC-T). Entre las originariamente denominadas LLC-T se incluyen diversas enfermedades, como la leucemia de linfocitos grandes granulares, la leucemia prolinfoctica T, la leucemia-linfoma T del adulto y linfomas T perifricos (tabla 14.47). La mayora de las leucemias consideradas LLC-T son en realidad proliferaciones monoclonales de linfocitos grandes granulares que reciben el nombre de leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG), que, a su vez, es un cuadro heterogneo tanto desde el punto de vista citolgico como clnico. Frecuencia. Las LLGG son enfermedades raras (menos del 5% de todas las LLC). Puede aparecer en todas las edades, aunque la edad media de presentacin es de 60 aos. No predomina en ningn sexo. Cuadro clnico. Los pacientes pueden hallarse asintomticos o presentar infecciones de repeticin. En la exploracin fsica, el dato ms frecuente es la esplenomegalia. En el 20% de los casos se encuentra hepatomegalia. Las adenopatas y la infiltracin de la piel son raras. La LLGG puede asociarse con artritis reumatoide y fenmenos autoinmunes. Datos de laboratorio. La linfocitosis es, en general, moderada (inferior a 20 109/L) y suele acompaarse de neutropenia intensa (menor de 0,5 109/L). La infiltracin de la mdula sea es poco evidente. Puede detectarse anemia en el 30% de los casos. Aunque la hipergammaglobulinemia policlonal es frecuente, en unos pocos pacientes (5%) se halla hipogammaglobulinemia, que se relaciona con los efectos supresores de las clulas T neoplsicas sobre los linfocitos B. Pueden detectarse anticuerpos antinucleares (ANA) y la serologa para el factor reumatoide puede ser positiva. Tambin es posible hallar anticuerpos contra los granulocitos y las plaquetas. Diagnstico. El diagnstico se efecta ante una linfocitosis persistente de, al menos, 5 109/L con presencia de linfocitos con abundante citoplasma y granulacin azurfila. Ultrastructuralmente, una parte de dichos grnulos corresponde a los denominados elementos tubulares paralelos (PTA, del ingls parallel tubular arrays), que son caractersticos de estos linfocitos. Habitualmente, los linfocitos grandes granulares tienen el fenotipo de linfocitos postmicos y una reactividad variable con algunos marcadores pan-T: CD2, CD3, CD5 y CD7. En la mayora de los casos las clulas son CD3+, CD8+ y CD4-. En las formas CD3+ suele ser posible demostrar la monoclonalidad de la proliferacin por el reordenamiento del receptor T y/o alteraciones cromosmicas. En cambio, las formas CD3- suelen tener el fenotipo propio de las clulas NK (CD11b+, CD16+, CD57+) y muchas veces no es posible demostrar su monoclonalidad. Antes de admitir el diagnstico de LLGG, es muy importante descartar cualquier tipo de linfocitosis T reactiva. El diagnstico diferencial debe hacerse con las linfocitosis que acompaan a algunas viriasis (p. ej., mononucleosis, infeccin por citomegalovirus) e infecciones crnicas, as como los otros sndromes linfoproliferativos crnicos T (tabla 14.47). Pronstico. El curso clnico es variable, pero en general es benigno o lentamente progresivo. Los principales problemas derivan de las citopenias. Las formas CD3- suelen tener peor pronstico. Tratamiento. El tratamiento va dirigido a mejorar las citopenias y disminuir las cifras de linfocitos y las visceromegalias. Los pacientes pueden beneficiarse de la administracin de glucocorticoides y/o agentes alquilantes. La esplenectoma puede corregir la anemia y la trombocitopenia, pero la neutropenia, en general, persiste. 1724
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Leucemia/linfoma T del adulto

En 1977, HUCHIYAMA et al describieron una nueva forma de SLP del adulto, particularmente frecuente en la isla de Kyushu, en el sudoeste de Japn, caracterizado por un curso sumamente agresivo, leucocitosis muy acusada con linfocitos T multilobulados, adenopatas, infiltracin cutnea e hipercalcemia. Posteriormente se describieron otros casos en el Caribe y en el sudeste de los EE.UU. Recientemente se han comunicado casos espordicos en muchas otras partes del mundo. Etiologa. La leucemia/linfoma T del adulto est causada por un retrovirus C linfotropo, el HTLV-I, el cual, a travs de un segmento del provirus denominado pX, induce la expresin de receptores para la IL-2 sobre la superficie de las clulas infectadas, con lo que se facilitara su proliferacin y su expansin neoplsica. La clula maligna es un linfocito T maduro (TdT-, CD1-, CD2+, CD3+, CD4+, CD8-, CD25+). In vitro estas clulas pueden comportarse, paradjicamente, como supresoras. Cuadro clnico. La enfermedad cursa con adenopatas y lesiones cutneas (eritema, ndulos, lesiones maculopapulosas). Tambin puede haber hepatosplenomegalia, aunque no muy acusada. En alrededor de la mitad de los casos hay hipercalcemia, que puede ocasionar poliuria, polidipsia y estados confusionales. La evolucin es muy variable. Hay casos que pueden permanecer estables durante mucho tiempo y otros que presentan un curso sumamente agudo. Datos de laboratorio. La cifra de leucocitos suele ser muy alta, por lo general superior a 100 109/L. En sangre perifrica, el nmero de linfocitos atpicos, con grandes irregularidades nucleares, oscila entre el 10 y el 90%. Asimismo, la mdula sea puede estar infiltrada, pero a menudo de forma focal y sin que la estructura medular se halle demasiado alterada. La radiologa sea demuestra a veces lesiones lticas. La enfermedad tambin puede afectar el pulmn, el tubo digestivo y el SNC. La cifra de LDH est muy elevada. Puede haber hipercalcemia. La biopsia de los ganglios linfticos muestra un infiltrado difuso, muy pleomrfico, con clulas que recuerdan a las de Reed-Sternberg. Citogenticamente, se han comunicado deleciones del brazo largo del cromosoma 7 (7q-) y trisomas del cromosoma 7. Diagnstico. En los lugares donde la enfermedad es endmica, el cuadro clnico de adenopatas, infiltracin cutnea e hipercalcemia con leucocitosis permite establecer el diagnstico con facilidad. En las zonas no endmicas es necesario un mayor grado de sospecha de esta posibilidad diagnstica. En cualquier caso es imprescindible confirmar el diagnstico mediante la prctica de marcadores celulares, estudio de los anticuerpos anti-HTLV-I y, eventualmente, la demostracin de la integracin del provirus en el genoma de las clulas CD4+. Los investigadores japoneses han dividido
la enfermedad en subgrupos de acuerdo con la morfologa linfocitaria, aunque ello no parece guardar relacin con el curso clnico ni el pronstico. Pronstico. Hay enfermos que presentan una enfermedad relativamente estable, aunque suele acabar por agudizarse, mientras que otros tienen un curso rpido y progresivo desde el comienzo. La mediana de supervivencia no excede el ao. Las infecciones por grmenes oportunistas son la causa principal de muerte. Tratamiento. Las poliquimioterapias habitualmente empleadas en el tratamiento de los linfomas de alto grado de malignidad no suelen ser tiles. Al igual que en otros SLP CD4+, se han comunicado excelentes respuestas en unos pocos casos tratados con DCF.
cifra de leucocitos en estos casos es muy variable. La leucocitosis puede ser moderada (12-15 109/L) o extrema (superior a 200 109/L). El porcentaje de clulas de Szary tambin puede variar mucho de un caso a otro. Tales clulas forman rosetas E y toman la fosfatasa cida de forma granular. El fenotipo es TdT-, CD3+, CD4+, CD8-, CD7+/-. El estudio con microscopia electrnica de transmisin pone de relieve el aspecto totalmente tpico de las clulas con ncleos replegados sobre s (ncleos cerebriformes). Citogenticamente, las hiperdiploidas son frecuentes. La LDH srica puede aumentar, sobre todo en los casos en que hay afeccin visceral. Diagnstico. Cuando no existe expresin leucmica, el diagnstico debe efectuarse por medio de la biopsia cutnea, en la que se encuentran las clulas atpicas infiltrando la dermis superficial y la epidermis. La tcnicas inmunohistoqumicas y ultrastructurales pueden ser de gran ayuda. Es bastante caracterstica la presencia de los denominados microabscesos de Pautrier, que son agregados intraepidrmicos de clulas de Szary. Con todo, el dato ms caracterstico es la presencia de las clulas de Szary antes descritas. Su tamao, sin embargo, puede ser variable y hay que tener en cuenta que existen formas pequeas, que no se identifican tan fcilmente como las habituales, y formas grandes. Las clulas malignas son linfocitos T con fenotipo colaborador (CD4). Sin embargo, muchas lesiones cutneas benignas (p. ej., eccemas, psoriasis, dermatitis atpica) contienen infiltrados linfocitarios CD4+. El hecho de que, a diferencia de lo que ocurre en el sndrome de Szary, en los infiltrados linfocitarios reactivos existan tambin clulas positivas para el CD8 y CD7 puede ser de ayuda en el diagnstico diferencial. Por otra parte, en los linfomas cutneos de clulas T el gen del receptor T se halla reordenado. La afectacin visceral es mucho ms comn de lo que clnicamente podra pensarse. Por ello deben practicarse a estos enfermos las maniobras habituales empleadas en el estudio de extensin de los linfomas malignos. Pronstico. La mediana de supervivencia es de unos 5 aos. Los pacientes con lesiones localizadas pueden tener supervivencias relativamente largas, de hasta 10 aos o ms. Por el contrario, cuando existe afectacin extensa o visceral (infiltracin de la mdula sea, leucemizacin), la supervivencia no suele superar los 2 o 3 aos. Tratamiento. En las formas localizadas se emplean distintos esquemas de quimioterapia local y/o radioterapia y/o tratamiento con psoraleno y luz ultravioleta (PUVA). El IFN tambin puede ser til. Cuando la enfermedad est en fases avanzadas es obligado el tratamiento mediante poliquimioterapias del tipo de las utilizadas en los linfomas malignos, con lo que pueden observarse algunas remisiones prolongadas.
BRODER S (moderador). T-cell lymphoproliferative syndrome associated with human T-cell leukemia/lymphoma virus. Ann Intern Med 1984; 100: 543-557. UCHIYAMA T, YODI J, SAGAWA K, TAKATSUKI K, UCHINO H. Adult T-cell leukemia: clinical and hematological features of 16 cases. Blood 1977; 50: 481-492.
Linfomas cutneos de clulas T con expresin leucmica (sndrome de Szary)

Concepto. En el ao 1938, SZARY et al describieron 2 enfermos cuyo cuadro clnico se caracterizaba por eritrodermia y por la presencia, tanto en sangre perifrica como en la biopsia de piel, de clulas monstruosas. stas se consideraron durante mucho tiempo de estirpe histiomonocitaria y el cuadro clnico como una forma especial de leucemia monoctica con eritrodermia acompaante. Hoy se sabe que el sndrome de Szary constituye una enfermedad que puede afectar muchos rganos, que posee caractersticas citolgicas e histolgicas peculiares y que tiene su origen en la proliferacin de clulas T con fenotipo colaborador. Cuadro clnico. Afecta prcticamente por igual a ambos sexos y suele diagnosticarse en individuos de alrededor de 50 aos. De forma tpica las lesiones cutneas iniciales son relativamente inespecficas y se confunden con psoriasis, dermatitis por contacto o eccemas. En una etapa ulterior aparecen placas que infiltran la piel a veces con cierta tendencia a presentar una zona central ms clara de bordes irregulares. En algunos casos las lesiones adoptan forma de una autntica eritrodermia exfoliativa difusa. El prurito es muy frecuente. Puede haber adenopatas y hepatosplenomegalia. Datos de laboratorio. En las fases ms avanzadas de la enfermedad hay invasin de la mdula sea y aparicin en sangre perifrica de las clulas caractersticas de esta enfermedad, de morfologa linfoide y ncleos cerebriformes. La
BRODER S, BUNN PA JR. Cutaneous T cell lymphomas. Semin Oncol 1980; 7: 310-331. MART LM, ESTRACH T, REVERTER JC, MASCAR J. Prognostic clinicopathologic factors in cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1991; 127: 1.511-1.516.
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Enfermedades ganglionares
E. Montserrat y J. Daz Mediavilla
Sndromes adenopticos*
Los sndromes adenopticos son el conjunto de alteraciones que pueden afectar el sistema linfoide, no slo los ganglios linfticos, sino tambin otras estructuras donde se acumulan linfocitos de una forma organizada (mdula sea, bazo, timo, placas de Peyer, entre otros). Los linfocitos son un conjunto heterogneo de clulas mononucleadas, habitualmente con escaso citoplasma, cuyo origen es la clula madre pluripotencial de la mdula sea. Su morfologa es cambiante dependiendo de su diferenciacin y su estado funcional. En la mdula sea forman pequeos agregados desde donde migran a la sangre perifrica y, a travs de sta, a los rganos linfoides (la propia mdula sea, el timo, los ganglios linfticos, el bazo). En esos rganos, los linfocitos se acumulan formando estructuras organizadas para facilitar el contacto celular y las mltiples funciones que dependen de ellos. Todos conservan su capacidad de divisin ante determinados estmulos y muchos pueden viajar a otros rganos a travs de la linfa o de los vasos sanguneos. Constituyen la clula fundamental para el reconocimiento de las estructuras (antgenos) propias o extraas. Frente a las primeras, desarrollan tolerancia, y frente a las segundas, ponen en marcha mecanismos de rechazo activo mediante la respuesta inflamatoria celular (linfocitos T, linfocitotoxicidad, atraccin de macrfagos y, eventualmente, formacin de granulomas) o humoral (linfocitos B, sntesis de anticuerpos, atraccin de polimorfonucleares y, en ocasiones, formacin de abscesos). Con frecuencia la respuesta inmune es mixta, aunque casi siempre hay predominio de una u otra, sin que se conozca con certeza cul es la razn de que las diferentes estructuras antignicas de determinados microrganismos activen preferentemente la va humoral o celular. Anatmica y funcionalmente el sistema linfoide est ntimamente relacionado con el sistema mononuclear fagoctico (SMP) (monocitos, macrfagos, clulas de Kupffer, clulas de
Langerhans, osteoclastos, microgla) y con los leucocitos polimorfonucleares, con los que de manera finamente coordinada conforman el sistema inmune. La linfa extravascular es recogida por los capilares linfticos que confluyen entre s para formar vasos linfticos de mayor calibre que desembocan (vasos aferentes) en los ganglios linfticos. De stos parten nuevos vasos (eferentes), cada vez de mayor calibre, que forman una red centrpeta que confluye en su mayor parte en el conducto torcico, que es la va linftica ms voluminosa y que desemboca en la vena subclavia izquierda. Los ganglios linfticos, a su vez, tienen conexin con la sangre a travs de una arteria y una vena que penetran por su hilio. Los otros rganos linfoides tambin tienen arterias y venas que los conectan con el resto del organismo. Los ganglios linfticos son, por su capacidad de reaccin y por la frecuencia de su afectacin, los rganos linfoides ms importantes. Histolgicamente constan de una cpsula que los envuelve y en su interior los linfocitos B se organizan en forma de ndulos (folculos con centros germinales o sin stos), entre los cuales se disponen de forma aparentemente desorganizada el resto de las clulas (predominantemente linfocitos T) (fig. 14.49). Tienen un tamao variable de 2-10 mm de dimetro y se distribuyen por todo el organismo, concentrndose de modo particular en los denominados territorios ganglionares. stos pueden ser superficiales y fcilmente accesibles mediante palpacin (cervicales, supraclaviculares, axilares, epitrocleares, inguinales y poplteos) o profundos (mediastnicos, mesentricos y retroperitoneales), ms difciles de visualizar y estudiar. Desde el punto de vista anatmico y funcional se distinguen los rganos linfoides primarios y secundarios. En los primarios (timo y la propia mdula sea) los linfocitos indiferenciados, nacidos en la mdula sea, se transforman en linfocitos especializados T (timo) o B (mdula sea). En los secundarios (ganglios linfticos, bazo, anillo de Waldeyer, placas de Peyer y otros agregados linfoides menos estructurados de la piel o de las mucosas), el linfocito T o B tiene ocasin de contactar con los antgenos y sufrir transformaciones adicionales que le confieren especificidad de reaccin. A lo largo de todas esas etapas, los cambios morfolgicos son escasos y de difcil deteccin. En cambio, ocurren cambios en
*J. Daz Mediavilla
Cpsula Seno subcapsular (marginal) Vnula epitelioide Folculo primario Mdula Linftico eferente Arteria Vena Cordones medulares Predominio de linfocitos T Trabcula Linftico aferente Corteza Paracorteza
Centro terminal de un folculo secundario
Predominio de linfocitos B
Fig. 14.49.
Representacin esquemtica de la estructura de un ganglio linftico.
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ENFERMEDADES GANGLIONARES
su estructura antignica, ya sea en el citoplasma o en la membrana, fcilmente detectables mediante anticuerpos monoclonales (AcMo) que, numerados segn acuerdos internacionales, sirven para identificar a las distintas subpoblaciones (vanse captulos previos y la seccin Inmunologa). Existen antgenos selectivos de una lnea celular (T o B) o de una etapa de diferenciacin, y otros que son comunes a distintas lneas o a determinados estados funcionales. La identificacin de cada antgeno o grupo de ellos permite definir a qu estirpe pertenece una poblacin linfoide, si es o no potencialmente neoplsica y, en algunos casos, conferir significacin pronstica. Adems, la estructura del DNA nuclear sufre tambin cambios especficos que afectan los genes que regulan la sntesis de las inmunoglobulinas (reordenamiento B) o los receptores alfa, beta o gamma de los linfocitos T (reordenamiento T). La participacin del sistema linfoide en la respuesta inmune se describe en la seccin Inmunologa.
TABLA 14.54. Clasificacin de las enfermedades del sistema linfoide

Inmunodeficiencias Congnitas Adquiridas Inflamatorias e infecciosas Colagenosis: lupus eritematoso sistmico, artritis reumatoide, dermatomiositis Infecciones: adenitis purulenta, adenitis tuberculosa, rubola, toxoplasmosis, sfilis, citomegalovirus, mononucleosis por virus de Epstein-Barr o por otros virus, micosis, tularemia, leishmaniasis Histiocitosis de clulas de Langerhans (histiocitosis X) Sarcoidosis Adenitis inducidas por frmacos: hidantonas Enfermedad del suero Premalignas Gammapata monoclonal de origen incierto Linfadenopata angioinmunoblstica Hiperplasia angiofolicular: enfermedad de Castleman Transformacin progresiva de centros germinales Histicitosis sinusal con adenopatas gigantes Malignas Propias del tejido linfoide: leucemias linfoides, linfomas no hodgkinianos, enfermedad de Hodgkin Metastsicas: leucemias mieloides, tumores no hematolgicos Tesaurismosis Enfermedad de Gaucher Enfermedad de Niemann-Pick Otras
Diagnstico diferencial
Este sndrome se expresa casi siempre en forma de adenopatas, aunque en ocasiones es el bazo u otro rgano rico en clulas linfoides el que aumenta de volumen. La pregunta ms importante que debe contestar el clnico ante un paciente con adenopatas (tabla 14.54) es si se trata de un cuadro trivial o si deben realizarse exploraciones complementarias para aclarar su naturaleza. Ello tiene gran inters por el hecho de que las adenopatas pueden ser el primer signo de numerosas enfermedades graves, muchas de las cuales se pueden curar con mayor facilidad si se diagnostican de forma temprana. No todas las tumoraciones que aparecen en la proximidad de los territorios ganglionares superficiales son adenopatas. En el cuello no son infrecuentes los ndulos tiroideos, quistes branquiales y las hipertrofias parotdeas o de las glndulas salivales submandibulares. En la regin inguinal, las hernias pequeas pueden dar lugar a confusin. Otros tumores subcutneos, como lipomas, fibromas y quistes sebceos, entre otros, tambin pueden plantear dudas diagnsticas. Lo mismo ocurre con las masas en territorios ganglionares profundos del trax o del abdomen, en los cuales casi siempre es obligado el estudio histolgico para confirmar la naturaleza linfoide. El tamao de las adenopatas es uno de los criterios ms importantes que se han de valorar. Los ganglios linfticos de tamao superior a 1-2 cm, en particular si no tienen una lesin en su territorio de drenaje, o que crecen continuamente en el plazo de das, semanas o meses merecen una atencin cuidadosa y la puesta en marcha de pruebas diagnsticas que aclaren su naturaleza. Cuando su tamao es superior a 4 cm deben estudiarse rpidamente, sin demorar la biopsia, por su probable naturaleza neoplsica. Los clsicos signos de adherencia, dolor, aspecto inflamatorio y fluctuacin sugieren ms una etiologa infecciosa que tumoral. La localizacin tambin tiene importancia. En el cuello y la regin submandibular son frecuentes las adenopatas banales, a menudo relacionadas con infecciones de la cavidad bucal, pero no debe olvidarse que en dichas localizaciones tienen su primera manifestacin muchos linfomas. Lo mismo ocurre con las adenopatas inguinales. En otras regiones, en ausencia de una causa local que las justifique, suelen tener significado patolgico importante. Las adenopatas localizadas pueden ser la primera manifestacin de un tumor epitelial localizado primariamente en su zona de drenaje linftico (p. ej., mama/axila, digestivo/fosa supraclavicular izquierda), pero pueden ser tambin secundarias a infeccin (p. ej., adenitis tuberculosas cervicales) o a otros procesos (p. ej., sarcoidosis, adenopatas de los hilios pulmonares). Las adenopatas generalizadas suelen deberse a infecciones, trastornos inmunolgicos o neoplasias. Entre las infec-
ciones cabe citar la rubola, la infeccin por citomegalovirus, la toxoplasmosis, la mononucleosis infecciosa y la infeccin por el HIV. Las neoplasias que cursan con mayor frecuencia con adenopatas generalizadas son las leucemias linfoides, agudas o crnicas, y los linfomas. De todas formas, las caractersticas clnicas de las adenopatas no deben ser sobrevaloradas, ya que el riesgo de error es grande, por lo que es obligado practicar una biopsia ante la menor duda.
Sndrome de inmunodeficiencia
Aparte de las inmunodeficiencias primarias, muchas enfermedades del sistema linfoide cursan con un dficit inmunolgico ms o menos grave, que predispone a sufrir infecciones. En algunos pacientes la inmunodeficiencia es humoral, como ocurre en los afectos de leucemia linftica crnica, mieloma, los pacientes esplenectomizados o en las hipogammaglobulinemias congnitas. En ellos hay especial predisposicin a sufrir infecciones por Streptococcus, Haemophilus y Neisseria. En otros, el dficit es de la inmunidad celular, como ocurre en la enfermedad de Hodgkin, el SIDA, la inmunodepresin por frmacos y las inmunodeficiencias congnitas T. La tendencia a las infecciones es selectiva para determinados microrganismos: bacterias (Lysteria monocytogenes, Salmonella, Nocardia asteroides y micobacterias), levaduras (Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum y Coccidioides immitis), virus (varicela zoster, citomegalovirus, virus de Epstein-Barr, virus herpes simple y adenovirus) y protozoos (Pneumocystis carinii, Toxoplasma gondii, Leishmania y Cryptosporidium). Con frecuencia, especialmente si se trata de una neoplasia en estado avanzado o si se ha administrado quimioterapia y glucocorticoides, coinciden ambos tipos de inmunodeficiencia, a los que puede sumarse una neutropenia intensa, con lo que la frecuencia y gravedad de las infecciones son mayores. 1727
HEMATOLOGA
Sndromes asociados a mediadores inmunes

El aumento de inmunoglobulinas monoclonales (mieloma, macroglobulinemia de Waldenstrm, amiloidosis) o policlonales (colagenosis, infecciones) produce un aumento de la VSG y, en ocasiones, trastornos microvasculares e hiperviscosidad. Una aumento de secrecin de interleucina 1, como ocurre en el mieloma, estimula la proliferacin de los osteoclastos y puede producir ostelisis.
Trastornos de mecanismo autoinmune

Los fenmenos de autoinmunidad son relativamente frecuentes en todos los sndromes linfoproliferativos, colagenosis e inmunodeficiencias. Pueden producir cuadros tan diversos como citopenias inmunes (anemia hemoltica o trombocitopenia), vasculitis, enfermedades del glomrulo renal, artritis y neuropata perifrica, entre otros.
Infiltracin de la mdula sea y de otros tejidos

Tanto las proliferaciones linfoides neoplsicas como las reactivas tienen tendencia a producir infiltracin focal o difusa de los rganos en los que habitualmente hay agregados linfocitarios, como mdula sea, y otros con revestimiento mucoso, la piel, el hgado y el bazo. Ello origina mielodepresin con citopenias hemoperifricas, en el primer caso, o disfunciones o aumentos de volumen de rganos, en los otros.
Sndrome de afectacin general

Fiebre, sudacin nocturna, prdida de peso y anorexia son frecuentes en los sndromes adenopticos malignos de alta agresividad o en las infecciones que cursan con adenopatas. Por el contrario, dichos sntomas son infrecuentes en las neoplasias linfoides de bajo grado de malignidad, a menos que se compliquen con una infeccin.
Pruebas complementarias en el diagnstico de los sndromes adenopticos

La anamnesis y la exploracin fsica proporcionan un conjunto de datos suficiente para orientar los estudios complementarios ulteriores, pero pocas veces permiten efectuar el diagnstico final. A veces, la realizacin de un hemograma y un estudio serolgico razonablemente dirigido son suficientes para diagnosticar con seguridad colagenosis y diversas infecciones (preferentemente vricas) e incluso, leucemias linfoides agudas o crnicas. Con frecuencia es obligada la prctica de una biopsia ganglionar. La interpretacin anatomopatolgica de la biopsia de una adenopata no es siempre sencilla. Por eso es importante seleccionar el ganglio adecuado para su extirpacin y estudio. Debe elegirse uno o varios ganglios cuyo tamao sea significativo y evitar en lo posible los inguinales, submandibulares y axilares que con frecuencia aumentan de tamao por causas inespecficas. El cirujano debe evitar la dislaceracin del tejido y ha de enviar la muestra en fresco al laboratorio con objeto de poner en marcha todas las tcnicas que sean aconsejables en cada caso antes de fijarla. La impronta del tejido recin cortado teida con Giemsa permite la mejor observacin citolgica y la realizacin de estudios inmunocitoqumicos. Los cortes finos del material incluido en parafina teidos con hematoxilina-eosina, Giemsa y con tcnicas para observar la reticulina ofrecen la informacin fundamental. Algunas veces la tincin microbiolgica (Gram, Ziehl-Neel1728
sen y plata), as como el cultivo, en medios adecuados, de un fragmento del ganglio pueden ser determinantes. El estudio con AcMo y los anlisis citogentico y molecular permitirn, algunas veces, resolver dudas sobre el carcter maligno de una adenopata; en otras ocasiones son de gran ayuda en la tipificacin de los linfomas o de las adenopatas metastsicas, y en algunos casos proporcionan informacin de valor pronstico. La puncin-aspiracin con aguja fina es sencilla y poco molesta para el paciente, pero pocas veces permite establecer el diagnstico de certeza (excepto en las metstasis de los carcinomas) y con frecuencia lo retrasa peligrosamente. Ello se debe a la escasa cantidad de material que se obtiene y a que no aporta informacin sobre la estructura del ganglio. Slo se justificara su uso en caso de imposibilidad de obtener una biopsia o en pacientes ya diagnosticados con anterioridad en los que se trate de confirmar la afectacin de otros territorios o la recidiva de la neoplasia. El examen de la mdula sea tiene gran inters tanto por los datos positivos que aporta (p. ej., infiltracin tumoral o existencia de granulomas) como por el hecho de que hay ausencia de anomalas, sobre todo en los linfomas. La determinacin del nmero de territorios afectados tiene importancia en las neoplasias linfoides, tanto para establecer su pronstico, como para disear el tratamiento. En un paciente con linfoma demostrado por histologa en un ganglio, es muy probable que todos los dems ganglios aumentados de volumen se hallen infiltrados. Los territorios no accesibles a la palpacin deben investigarse con tcnicas especiales. Aunque el cuello es fcilmente palpable, pueden existir ganglios profundos que escapan a la palpacin. Por ello es aconsejable practicar tomografa computarizada (TC) de esa zona, que adems puede poner de manifiesto otras lesiones no ganglionares clnicamente silentes. En el trax es obligatorio efectuar una radiografa convencional, pero la TC tiene mayor sensibilidad para ganglios de dimetro entre 1 y 2 cm y proporciona ms informacin acerca de la pleura, el parnquima pulmonar y el pericardio. Se discute si la resonancia nuclear magntica (RM) o la gammagrafa con 67Ga aaden ms informacin. Esta ltima puede tener inters para distinguir masas residuales cicatrizales de masas de linfoma activo despus de administrar tratamiento. En el abdomen la TC permite observar adenopatas retroperitoneales y mesentricas de tamao superior a 1 cm e informa sobre el tamao del bazo y del hgado. En personas muy delgadas, con poca grasa abdominal, la ecografa puede ser ms sensible que la TC. La linfografa, obtenida mediante la inyeccin de contraste en los linfticos del dorso del pie, tiene la ventaja de que no slo permite observar el tamao, sino tambin la estructura de los ganglios. Su principal inconveniente es que slo permite evaluar los ganglios retroperitoneales situados por debajo de las arterias renales, ya que los mesentricos y los de los hilios heptico y esplnico no se rellenan de contraste. Adems, la linfografa es molesta para el paciente, tiene ciertos riesgos y tcnicamente requiere habilidad y tiempo para su realizacin, as como experiencia para su interpretacin. La afectacin intraparenquimatosa de rganos abdominales slidos, especialmente el hgado y el bazo, es frecuente en los linfomas pero muchas veces pasa inadvertida mediante TC y ecografa. Es posible que la RM con los nuevos contrastes permita explorar mejor esos territorios y valorar la importancia clnica de su afectacin. Hasta entonces, cuando sea importante la deteccin de enfermedad en el hgado, rin o bazo, deben efectuarse una biopsia y, eventualmente, esplenectoma.
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Linfomas malignos*
Reciben el nombre de linfomas malignos las neoplasias del sistema linfoide que asientan preferentemente en los ganglios linfticos. Las diferencias entre leucemia y linfoma resultan bastante arbitrarias. De hecho, para distinguirlas se recurre en muchos casos a criterios meramente topogrficos: es leucemia la neoplasia linfoide que afecta la mdula sea y que se acompaa del paso a sangre perifrica de clulas atpicas, y es linfoma el que queda localizado en los ganglios linfticos u otros tejidos linfoides y carece al menos inicialmente del comportamiento leucmico. La dificultad para trazar las fronteras entre leucemias y linfomas se explica por la ubicuidad de las clulas linfoides, las cuales, si bien se sitan sobre todo en los ganglios linfticos, el timo, el bazo y el hgado, tambin se hallan en la mdula sea, la piel y la submucosa del aparato respiratorio y del tubo digestivo. Ello explica la posible y de hecho frecuente afeccin politpica de los sndromes linfoproliferativos.
Fig. 14.50. Clula de Reed-Sternberg en impronta de adenopata de un paciente con enfermedad de Hodgkin.
Frecuencia. La incidencia de la enfermedad de Hodgkin en los pases occidentales es de 1 a 3 casos por 100.000 habitantes y ao. En la mayora de los pases, esta afeccin presenta una curva bimodal en cuanto a la edad de presentacin, con un pico alrededor de los 20 aos y otro en los 50. Respecto al sexo, predomina ligeramente en los varones (60%), siendo dicho predominio ms acusado en la infancia (3-10:1) y casi inexistente en la edad media de la vida, en la que las mujeres enferman tanto como los varones. Anatoma patolgica. El elemento imprescindible para el diagnstico de la enfermedad de Hodgkin es la denominada clula de Reed-Sternberg (R-S) (fig. 14.50). La clula de R-S es de gran tamao (15-45 m), posee citoplasma claro, ligeramente basfilo o anffilo, est dotada de dos o ms ncleos de cromatina laxa o finamente reticular y contorno nuclear muy visible. Cada ncleo suele presentar un nuclolo acidfilo que ocupa alrededor del 25% de la superficie nuclear. Las clulas R-S corresponden muy probablemente a linfocitos activados que pierden los antgenos de diferenciacin. En algunos casos se ha demostrado el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas o de la cadena beta del receptor T. Los antgenos que las clulas de R-S expresan con mayor frecuencia son el Ki-1 (CD30), Leu M1 (CD15), HLADR, IL-2 (CD25), Ki-24 (CDw70) y receptor para la transferrina (CD71). Por el contrario, son CD45 [antgeno leucocitario comn (ALC)], antgeno epitelial de membrana (EMA) y CD20 negativos. Sin embargo, estos antgenos no son especficos sino que son propios de las clulas linfoides activadas. As, por ejemplo, el Ki-1 (CD30) es expresado tambin por algunos linfomas difusos anaplsicos, la linfadenopata angioinmunoblstica y la papulosis linfomatoide. Del mismo modo que las clulas de R-S no presentan un fenotipo caracterstico, tampoco desde el punto de vista morfolgico son exclusivas de la enfermedad de Hodgkin. As, en los linfomas T perifricos, los linfomas cutneos de clulas T, la mononucleosis infecciosa, la adenitis posvacunal o por herpes zoster, entre otros procesos, pueden observarse clulas indistinguibles de las de R-S. Desde la reunin de Rye en 1965 se aceptan cuatro variedades histolgicas de la enfermedad de Hodgkin, que se describen a continuacin (tabla 14.55): Predominio linfoctico (PL) (fig. 14.51 A). El corte ganglionar aparece total o parcialmente invadido por linfocitos y/o histiocitos de aspecto normal. Cuando la afectacin es focal, sta se encuentra en las zonas paracorticales, entre centros germinales reactivos. La observacin de clulas de R-S puede ser muy difcil, siendo necesario a veces practicar varios cortes. Dentro del PL se distinguen las variantes difusa y nodular. 1729
Enfermedad de Hodgkin*
Etiologa. La etiologa de la enfermedad de Hodgkin se desconoce. Basndose en estudios epidemiolgicos que demuestran una curva bimodal en cuanto a la edad de presentacin, con un primer pico alrededor de los 20 aos y otro a partir de los 50, se ha sugerido que la etiologa podra ser distinta segn la edad de presentacin. La intervencin de virus parece muy verosmil. Por una parte, la etiologa vrica de neoplasias linfoides en animales est bien establecida. Por otra, los individuos que han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo de contraer la enfermedad 3 veces ms alto que el resto de la poblacin. Mediante la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) y la hibridacin in situ con sondas fluorescentes (FISH) es posible demostrar en la mitad de los casos de enfermedad de Hodgkin, la integracin del virus de Epstein-Barr (VEB) en el tumor, sobre todo en las formas de esclerosis nodular y celularidad mixta. El papel de otros virus (p. ej., herpesvirus 6), as como el significado de la t(14;18)(q32;q21) y de la expresin del oncogn bcl-2 que pueden observarse en algunos casos, est mucho menos claro. En los enfermos con SIDA la infeccin por el VEB parece desempear un papel relevante en la aparicin de linfomas. Asimismo, se han descrito pequeas epidemias de enfermedad de Hodgkin, con largos intervalos en la presentacin de los distintos casos, en individuos de determinados colectivos (p. ej., escolares). Por otra parte, los raros casos familiares de la enfermedad apoyan la existencia de una base gentica que facilitara su desarrollo. En este sentido, los estudios de sistema HLA no han sido concluyentes, pero se ha descrito una mayor frecuencia de la enfermedad entre los individuos HLA-A1, B5 y, sobre todo, B18-positivos. Por ltimo, los dficit inmunolgicos, en particular las alteraciones de los linfocitos T, son constantes en esta enfermedad. No se han descrito alteraciones cromosmicas caractersticas, aunque a menudo se registran hiperploidas.
*E. Montserrat
HEMATOLOGA
TABLA 14.55. Clasificacin de la enfermedad de Hodgkin

JACKSON Y PARKER (1947) LUKES et al (1965) Rye (1965) Predominio linfoctico
Paragranuloma Linfoctico y/o histioctico 1. Nodular 2. Difuso Granuloma
Sarcoma
Esclerosis Esclerosis nodular Mixto nodular Celularidad mixta Fibrosis difusa Deplecin linfoctica Reticular
La forma nodular (o paragranuloma nodular) es de curso clnico relativamente indolente y con gran probabilidad corresponde ms a un linfoma B de bajo grado de malignidad que a una autntica EH. En efecto, las clulas de esta variedad tienen fenotipo B, con positividad para antgenos pan-B (CD19, CD20) y expresan tambin el antgeno CD45 (ALC), EMA y, de forma variable, el CD30. En cambio, no expresan el Leu M1 (CD15). Esclerosis nodular (EN) (fig. 14.51 B). Sus caractersticas ms importantes son el hallazgo de bandas de fibrosis colgena que atraviesan la arquitectura ganglionar delimitndola a modo de ndulos, y la presencia de clulas equivalentes a las de R-S, conocidas con el nombre de clulas lacunares. Las clulas lacunares son elementos mononucleados o multinucleados en los que el citoplasma es muy abundante y en muestras fijadas en formol se retrae, lo que hace que quede un espacio claro (laguna) a su alrededor. Se distinguen tres formas de EN
de acuerdo con al grado de fibrosis: a) forma macroscpica, en la que los ndulos delimitados por las bandas fibrticas pueden distinguirse a simple vista mirando la preparacin a trasluz; b) forma microscpica, en la que las bandas colgenas slo se distinguen con el microscopio, y c) forma celular, en la que la fibrosis es muy escasa o falta del todo y predominan las clulas lacunares. Asimismo se distinguen tres variedades de EN de acuerdo con la celularidad que integra los ndulos de tejido linfoide: a) EN con predominio linfoctico; b) EN de celularidad mixta, y c) EN de deplecin linfoctica. Con el nombre de variante sincitial se ha descrito otra forma de EN en la que las clulas lacunares se disponen en forma de agregados o bandas y que puede plantear importantes problemas de diagnstico diferencial, sobre todo con linfomas no hodgkinianos, carcinomas y tumores germinales. Celularidad mixta (CM) (fig. 14.51 C). En ella se hallan linfocitos, histiocitos, clulas plasmticas, eosinfilos y una cantidad notable de clulas de R-S. Son numerosos tambin los histiocitos atpicos (clulas de Hodgkin). Puede haber focos de necrosis. Deplecin linfoctica (DL) (fig 14.51 D). En esta variedad todo el ganglio se ve invadido por clulas de R-S de aspecto extrao y pleomrfico a las que acompaan histiocitos atpicos y escasos linfocitos. Dentro de la DL pueden distinguirse dos tipos: la fibrosis difusa, de escasa celularidad y abundante depsito de colgeno, y la forma reticular, en la que hay gran celularidad con numerosas clulas de R-S de aspecto extrao, y frecuente necrosis. Es preciso tener en cuenta que la revisin, mediante las modernas tcnicas inmunohistoqumicas, de casos de enfermedad de Hodgkin catalogados como DL ha puesto de relieve que muchos de ellos corresponden en realidad a linfomas no hodgkinianos. El diagnstico de DL, por tanto, debe aceptarse siempre con re-
Fig. 14.51. Formas histopatolgicas de la enfermedad de Hodgkin. A. Predominio linfoctico. Advirtase una clula de Reed-Sternberg en el seno de una proliferacin linfoide (flecha) (hematoxilina-eosina, 300.) B. Esclerosis nodular. Se observan varios ndulos de tejido hodgkiniano rodeados por bandas de fibrosis (hematoxilina-eosina, 30.) C. Celularidad mixta. En el seno de una variada proliferacin celular se observan algunas clulas de Reed-Sternberg (hematoxilina-eosina 300.) D. Deplecin linfoctica. Proliferacin muy anaplsica de aspecto sarcomatoso. (Hematoxilina-eosina, 75.)
1730
TABLA 14.56. Frecuencia de las variedades de enfermedad de Hodgkin en distintas series

Tipos histolgicos (%) PL LUKES (377 enfermos) KELLER (176 enfermos) COPPLESON (312 enfermos) BNLI (1.190 enfermos) Escuela de Hematologa Farreras-Valent (251 enfermos) 16,5 5 13 8,2 8 EN 39,5 52 40 70,7 60 CM 25,5 37 36 17,5 25 DL 18,5 6 11 3,6 4
PL: predominio linfoctico; EN: esclerosis nodular; CM: celularidad mixta; DL: deplecin linfoctica; BNLI: Grupo Britnico para el Estudio de Linfomas.
servas excepto que est sustentado por un estudio muy meticuloso. En la tabla 14.56 se muestra la frecuencia de los distintos tipos histolgicos de enfermedad de Hodgkin en grandes series de enfermos. La distribucin histolgica puede variar de una regin geogrfica a otra o de un pas a otro. Cuadro clnico. Adenopatas. La enfermedad suele ponerse de manifiesto por la aparicin de adenopatas, en general localizadas en un solo territorio ganglionar. Las regiones supraclaviculares, axilares e inguinales, por este orden, son los territorios afectados con mayor frecuencia. En cambio, los ganglios epitrocleares, del hueco poplteo o el anillo linftico de Waldeyer prcticamente nunca se afectan. En ocasiones se hallan mazacotes de adenopatas de distinto tamao. En dos tercios de los enfermos existen adenopatas mediastnicas, sobre todo paratraqueales y mucho ms rara vez hiliares. Las adenopatas mediastnicas no estn calcificadas, excepto en el caso de que el paciente haya sido tratado. La combinacin de adenopatas supraclaviculares (fig. 14.52) y ensanchamiento mediastnico por adenopatas en un individuo joven es sumamente sugestiva de enfermedad de Hodgkin. En el 25% de los casos hay adenopatas retroperitoneales. Entre las caractersticas fsicas de las adenopatas destaca su carcter elstico e indoloro; en ocasiones, los ganglios experimentan variaciones espontneas en su tamao. Ms rara vez se observan problemas por compresin de las estructuras prximas a los ganglios (p. ej., sndrome de obstruccin de la vena cava superior, linfedemas, invasin del esternn). Recibe el nombre de signo de Hoster el dolor que se experimenta en las adenopatas en relacin con la ingestin de bebidas alcohlicas, hecho infrecuente (1-10% de los casos) y caracterstico, pero no especfico, de la enfermedad. Sntomas generales. Alrededor de un tercio de los enfermos presentan sntomas de tipo general (fiebre, sudacin, prdida de peso) en el momento del diagnstico. La fiebre no suele tener un patrn bien definido. La fiebre de Pel-Ebstein, consistente en perodos febriles de 1-2 semanas de duracin seguidos por intervalos de apirexia de similar duracin, es poco frecuente. En ocasiones la fiebre es la nica manifestacin de la enfermedad (formas abdominales), por lo que la posibilidad de una enfermedad de Hodgkin ha de tenerse siempre en cuenta cuando se investiga un sndrome febril prolongado de origen desconocido. La sudacin suele ser de predominio nocturno y puede llegar a ser muy profusa. Por ltimo, una prdida de peso superior al 10% en los 6 meses que preceden al diagnstico es otro dato de actividad de la enfermedad. La presencia de cualquiera de estos signos (fiebre, sudacin, prdida de peso) sirve para clasificar al paciente en fase B de la enfermedad y tiene inters pronstico.
Fig. 14.52. Mazacote adenoptico en la regin supraclavicular izquierda en una paciente con enfermedad de Hodgkin.
En el 10-15% de los casos puede haber prurito, sobre todo en las extremidades, de intensidad variable. Otras lesiones cutneas que de forma inespecfica pueden aparecer son, entre otras, ictiosis, eritrodermia, dermatitis y alopecia mucinosa. La invasin de la piel por tejido hodgkiniano es excepcional. Afectacin heptica. El hgado se halla afectado en el 5-15% de los casos al inicio de la enfermedad. La afeccin heptica es poco probable cuando el bazo no se palpa (5% de los casos), aumentando las posibilidades cuando hay afectacin esplnica (50% de los casos). Como norma, cuando el bazo no est afectado, el hgado tampoco lo est. La hepatomegalia, la modificacin de las pruebas hepticas o la presencia de alteraciones gammagrficas no son especficas de la enfermedad. As, por ejemplo, puede haber incrementos inespecficos de la fosfatasa alcalina srica, sobre todo en formas avanzadas de la enfermedad y con sntomas B, que desaparecen al tratar la enfermedad. Mediante ecografa y/o TC pueden observarse imgenes compatibles con invasin linfomatosa del hgado, aunque las lesiones suelen ser de carcter mnimo y focal y, por tanto, no se detectan en general con estas exploraciones. El nico medio para diagnosticar la infiltracin hodgkiniana del hgado es la biopsia. La aparicin de una ictericia en la enfermedad de Hodgkin plantea diversas posibilidades diagnsticas: a) infiltracin heptica (80% de los casos); b) compresin de las vas biliares por adenopatas; c) hepatitis; d) hemlisis inmune, y e) colestasis inespecfica sin infiltracin linfomatosa. De forma excepcional, se afecta exclusivamente el hgado, en cuyo caso la enfermedad puede manifestarse en forma de insuficiencia heptica rpidamente progresiva o hepatitis aguda, cuyo diagnstico se establece en la autopsia o, de forma inesperada, al efectuar una biopsia de hgado. Si el diagnstico se realiza en vida del enfermo, el tratamiento quimioterpico propio de la enfermedad de Hodgkin puede resolver el cuadro en pocos das. Afectacin esplnica. Es raro palpar un bazo aumentado de tamao en el momento del diagnstico. Sin embargo, el 30-60% de los enfermos presentan infiltracin del bazo, sobre todo cuando hay manifestaciones de tipo general. En las fases ms avanzadas del proceso, el bazo se halla comprometido en el 70-80% de los enfermos. La palpacin del bazo no significa necesariamente que ste se halle afectado. As, en el 25% de los casos con esplenomegalia, el bazo no se halla 1731
HEMATOLOGA
invadido. Por el contrario, en el 30% de los casos en los que no est aumentado de tamao existe infiltracin del bazo. Cuanto mayor es su peso, ms posibilidades hay de que est infiltrado. Cuando el bazo pesa ms de 400 g, la invasin hodgkiniana es prcticamente segura. Salvo raras excepciones, siempre que el hgado est afectado, el bazo tambin lo est. Mdula sea. Al igual que la afectacin heptica, la infiltracin de la mdula sea slo puede demostrarse mediante biopsia. Se halla en alrededor del 10% de los casos. Es ms frecuente a medida que aumenta la edad del paciente, en las formas avanzadas, con sntomas B e histologas desfavorables. Habitualmente, la infiltracin de la mdula sea no ocasiona sntomas, si bien cabe sospecharla en pacientes con profunda citopenia hemoperifrica. La RM puede ser til para su deteccin, aun en ausencia de lesin esqueltica. Esqueleto. La invasin del esqueleto puede producirse por va hematgena o por contigidad y ocasiona dolores seos, sobre todo nocturnos, e incrementos de la fosfatasa alcalina srica. Es ms frecuente en los varones (2/1) entre los 30 y los 50 aos. La EN es el tipo histolgico que con mayor frecuencia produce este tipo de lesin. Las zonas que se afectan ms a menudo son las costillas y las vrtebras. En estas ltimas la lesin linfomatosa respeta el disco intervertebral, dando lugar a las tpicas vrtebras de marfil o aplastamientos vertebrales. Radiolgicamente, las lesiones pueden ser osteosclerosas, osteolticas o mixtas. La forma osteosclerosa es la ms comn. El hallazgo en el estudio radiolgico de masas fusiformes paravertebrales apoya la invasin por contigidad a partir de adenopatas. La gammagrafa con 99Tc puede demostrar focos de hipercaptacin cuando la radiologa convencional no demuestra imgenes patolgicas. El nmero de falsos positivos, sin embargo, es alto. En la actualidad, la RM se est empleando en la valoracin de las lesiones seas en los linfomas. Pulmn. En el momento del diagnstico el 10-20% de los enfermos presentan afectacin pulmonar. La invasin del parnquima pulmonar ocurre casi siempre por contigidad a partir de adenopatas hiliares. Las lesiones son muy variadas: infiltrados, condensaciones, atelectasias, cavidades, ndulos nicos o mltiples (a veces subpleurales). Las lesiones mltiples son propias de las diseminaciones hematgenas de la enfermedad. En las fases ms avanzadas puede observarse derrame pleural en el que es posible identificar eosinfilos, histiocitos atpicos y clulas de R-S. La incorporacin de la TC torcica al estudio de los pacientes con enfermedad de Hodgkin permite poner de relieve no slo adenopatas que han escapado al estudio radiolgico convencional, sino tambin la participacin espordica pulmonar, pleural o, incluso, pericrdica en el proceso. La gammagrafa con 67Ga es til para confirmar el carcter hodgkiniano de lesiones mediastinicopulmonares de naturaleza dudosa. Otras manifestaciones. Aunque de forma mucho menos frecuente que las mencionadas, la enfermedad de Hodgkin puede acompaarse de otras manifestaciones. As, puede asociarse un sndrome nefrtico, por depsito de inmunocomplejos, amiloidosis o cambios mnimos. La forma ms frecuente es la debida a cambios mnimos y suele resolverse cuando la enfermedad responde al tratamiento. Las adenopatas retroperitoneales, cuando son de gran tamao, pueden comprimir los urteres y ocasionar hidronefrosis. Entre las complicaciones neurolgicas, la compresin de la mdula espinal, por invasin del espacio epidural a partir de ganglios de la regin lumbar, puede deparar signos de paraparesia. Es una complicacin que requiere tratamiento quirrgico y/o radioterpico urgente. La meningosis es sumamente rara. En los pocos casos registrados se trataba de enfermos con invasin del rea linftica de Waldeyer. Entre los trastornos neurolgicos cabe citar tambin una serie de manifestaciones paraneoplsicas: leucoencefalopata multifocal progresiva, sndrome de Guillain-Barr, degeneracin cerebelosa subaguda, entre otras. Las complicaciones por amiloidosis, muy frecuentes cuando no existan tratamientos eficaces para la en1732
fermedad de Hodgkin, prcticamente han desaparecido en la actualidad. Formas histolgicas y formas de presentacin. Las distintas formas histolgicas de la enfermedad suelen originar cuadros clnicos relativamente caractersticos en su forma de presentacin. El PL variedad nodular suele adoptar un curso clnico benigno, con buena respuesta al tratamiento, recadas frecuentes y evolucin a linfoma de alta malignidad en alrededor del 10% de los casos. Como ya se ha mencionado, dicha forma histolgica corresponde ms a un linfoma no hodgkiniano que a una autntica enfermedad de Hodgkin. El PL variedad difusa suele afectar a individuos jvenes, sobre todo varones. Cursa con adenopatas laterocervicales altas. El mediastino y el abdomen no se hallan afectados. No causa sntomas B. Son formas de excelente pronstico y curables en su mayora con radioterapia sobre la zona afectada. La EN afecta sobre todo a mujeres jvenes. Las adenopatas mediastnicas son muy frecuentes, sin que la enfermedad suela extenderse a los territorios infradiafragmticos. A veces invade los huesos y las partes blandas. La CM afecta sobre todo a varones de mediana edad. Suele dar lugar a formas muy sintomticas, con fiebre, sudacin y prdida de peso. La afectacin abdominal y de la mdula sea es frecuente. En cambio, es posible que haya pocas adenopatas perifricas o que stas falten del todo. La DL se diagnostica en individuos de edad avanzada. Da lugar a formas diseminadas de la enfermedad, con frecuente afectacin de la mdula sea, pancitopenia, hepatomegalia, ictericia y fiebre. El diagnstico diferencial con los linfomas no hodgkinianos de alto grado de malignidad puede ser sumamente difcil. Alteraciones de la inmunidad. La enfermedad de Hodgkin cursa con un trastorno constante de la inmunidad celular, mientras que la inmunidad humoral se conserva hasta que el proceso se halla muy avanzado. Existen alteraciones de la inmunidad celular desde las fases iniciales de la enfermedad y son tanto ms acusadas cuanto peor es el tipo histolgico y mayor es el grado de afectacin. Infecciones. Los pacientes con enfermedad de Hodgkin presentan una especial predisposicin a contraer infecciones debido al trastorno de la inmunidad que presentan y a los efectos del tratamiento. Entre las infecciones bacterianas, las causadas por Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli y Klebsiella pneumoniae son particularmente frecuentes. Asimismo, son posibles las infecciones por L. monocytogenes y TBC. Las infecciones por herpes virus (varicela-zoster, herpes simple, citomegalovirus) tambin son frecuentes, particularmente por varicela-zoster (9-30% de los casos, segn las series). Los hongos, sobre todo C. neoformans, N. asteroides e H. capsulatum, pueden dar lugar a infecciones graves. Como en los restantes enfermos inmunodeprimidos, la toxoplasmosis puede complicar la evolucin de los pacientes con enfermedad de Hodgkin. La esplenectoma que a veces se realiza como parte del estudio de extensin predispone a gravsimas sepsis por grmenes capsulados (neumococos, Haemophilus influenzae, meningococos). Su frecuencia puede estimarse en el 1% de casos y ao. Aunque es ms frecuente en nios y durante los primeros 2 aos que siguen a la esplenectoma, la sepsis puede producirse a cualquier edad y con independencia del tiempo transcurrido desde la extirpacin del bazo. La vacuna antineumoccica y la profilaxis con penicilina pueden disminuir el riesgo de esta complicacin. Datos de laboratorio. La VSG acelerada no slo constituye un magnfico parmetro de actividad de la enfermedad sino que tambin tiene valor pronstico. En los pacientes en remisin, el incremento de la VSG har sospechar una recada de la enfermedad. Puede haber anemia normocrmica y nor-
TABLA 14.57. Estudio de extensin de la enfermedad de Hodgkin

Pruebas para determinar el estadio clnico Anamnesis completa (sntomas B) Exploracin fsica de todos los territorios ganglionares perifricos, rea ORL, hgado y bazo Pruebas de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas de funcin heptica y renal, LDH Radiografas de trax TC torcica TC abdominal Linfografa Pruebas para determinar el estadio patolgico Biopsia medular Biopsia heptica Biopsia de cualquier otra tumoracin (pleural, cutnea, etc.) En casos muy seleccionados, laparotoma con esplenectoma, toma de ganglios, biopsias hepticas y de cualquier tumoracin sospechosa Pruebas tiles en determinadas circunstancias Gammagrafa con 67Ga (valoracin de imgenes mediastnicas dudosas) Gammagrafa con 99Tc (dolores seos, incremento de la fosfatasa alcalina) Resonancia magntica (lesiones mediastnicas y/u seas dudosas) Serologa HIV
El estadio clnico se obtiene mediante los datos de la anamnesis, la exploracin fsica, las exploraciones radiolgicas y las pruebas de laboratorio. El estadio patolgico se obtiene mediante biopsias.
TABLA 14.58. Estadios de la enfermedad de Hodgkin

I IE II Afectacin de una sola regin ganglionar Afectacin de un solo rgano o regin extralinftica Afectacin de dos o ms regiones ganglionares situadas a un mismo lado del diafragma (Se aconseja indicar con un sufijo el nmero de regiones afectas; p. ej., II2, II3, etc.) Afectacin de una o ms regiones a un lado del diafragma y de un territorio extralinftico por contigidad Afectacin de regiones ganglionares situadas a ambos lados del diafragma Afectacin limitada a la parte superior del abdomen: bazo, ganglios del hilio heptico, esplnico o tronco celaco Afectacin de la parte inferior del abdomen: ganglios pararticos, ilacos, inguinales, mesentricos Igual que III, pero con afectacin del bazo Igual que III, pero con afectacin extralinftica por contigidad Afectacin difusa o diseminada de uno o ms rganos o tejidos extralinfticos con participacin de los ganglios linfticos o sin ella
IIE III III1 III2 IIIS IIIE IV
moctica con las caractersticas propias de las enfermedades crnicas. A lo largo de la evolucin de la enfermedad, alrededor de un 5% de los enfermos presentan una prueba de Coombs positiva. En las fases avanzadas de la enfermedad puede observarse anemia hemoltica autoinmune, sobre todo en el curso de recadas febriles. La cifra de leucocitos puede ser normal o alta. Las reacciones leucemoides y el sndrome leucoeritroblstico, aunque posibles, son excepcionales. Pese a su reputacin como hallazgos clsicos, la eosinofilia y la neutrofilia no son demasiado frecuentes. En cambio, la linfopenia (menos de 1 109/L) se observa en las fases avanzadas y es signo de mal pronstico. A veces se registra monocitosis y la cifra de plaquetas puede ser alta o baja. La trombocitopenia algunas veces es de origen inmune y est relacionada con la actividad de la enfermedad. Tambin se han descrito, aunque son mucho ms raras, granulocitopenias de origen inmune. Entre los datos bioqumicos, las tasas de 2-globulina, gammaglobulina, ferritina, fibringeno y otros reactantes de fase aguda, as como el receptor soluble de la interleucina 2 (IL-2) (CD25) pueden incrementarse. Sin embargo, ninguno de estos parmetros es tan fiable ni tiene tanto valor como la VSG. El descenso de la albmina ha demostrado tener valor pronstico en algunos estudios. La lacticodeshidrogenasa (LDH) puede elevarse. Asimismo, es posible comprobar incrementos de la fosfatasa alcalina srica debido a infiltracin sea o heptica, pero tambin de forma inespecfica. La hipercalcemia es mucho ms propia de los linfomas no hodgkinianos que de la enfermedad de Hodgkin. An ms raro es el hallazgo de secrecin inadecuada de ADH, hipoglucemia o acidosis lctica. Diagnstico. El diagnstico se basa en la interpretacin de biopsias ganglionares obtenidas y procesadas meticulosamente. La enfermedad de Hodgkin no posee caractersticas fenotpicas ni alteraciones citogenticas especficas tiles para el diagnstico. En el diagnstico diferencial con otros linfomas se tendrn en cuenta una serie de posibilidades: linfoma linfoctico de clulas pequeas (con enfermedad de Hodgkin tipo predominio linfoctico) y linfomas no hodgkinianos de alta malignidad o linfomas T perifricos (con enfermedad de Hodgkin de celularidad mixta o deplecin linfoctica). Entre los procesos
III1 Hgado TC III2 HE PA Bazo
Fig. 14.53. Divisin del estado patolgico III en la enfermedad de Hodgkin segn los territorios abdominales afectados. TC: tronco celaco; HE: hilio esplnico; PA: ganglios pararticos.
infecciosos que cursan con adenopatas y que clnicamente pueden sugerir el diagnstico de lesiones hodgkinianas, las ms frecuentes son: mononucleosis infecciosa, toxoplasmosis y tuberculosis. Otros procesos que se han de tener en cuenta son: sarcoidosis, lupus eritematoso sistmico (LES), sndrome de Sjgren y linfadenopata angioinmunoblstica. La aparicin de una adenopata supraclavicular puede ser la primera manifestacin de un adenocarcinoma. Estudio de extensin. El estudio de extensin tiene como objetivo conocer el estadio de la enfermedad, aspecto de gran importancia para decidir el tratamiento. Las pruebas utilizadas para el estudio de extensin se resumen en la tabla 14.57. Los estadios que se utilizan son los de ANN ARBOR modificados (tabla 14.58 y fig. 14.53). 1733
HEMATOLOGA
TABLA 14.59. Ventajas e inconvenientes de la laparotoma exploradora en el estudio de la extensin de la enfermedad de Hodgkin
Infraclavicular Anillo de Waldeyer Cervical, supraclavicular, occipital y preauricular Mediastino
Ventajas Estudio completo de la extensin de la enfermedad Se evita la irradiacin del bazo y de la base pulmonar y rin izquierdos En mujeres permite la ovariopexia retrouterina, evitando la irradiacin directa de los ovarios Mejor tolerancia del ulterior tratamiento quimioterpico (slo en casos de hiperesplenismo?) Se elimina el rgano a travs del cual la enfermedad parece extenderse por el abdomen
Inconvenientes Mortalidad no desdeable (0-8%) Morbilidad alta (40%) (abscesos subfrnicos, trombosis, fiebre) Inmunodepresin. Aparicin de sepsis, sobre todo en nios Alarga y encarece el proceso diagnstico, retrasndose el tratamiento Aumenta el riesgo de leucemias secundarias
Axilar y pectoral Hiliar
Epitroclear y branquial Mesentrica
Bazo Parartica Ilaca
Inguinal y femoral
Popltea
Fig. 14.54. Regiones linfticas que se deben considerar en el estudio de los linfomas.
La importancia de una buena anamnesis a fin de establecer si el paciente pertenece a la categora A o B (fiebre, sudacin o prdida de peso) y de una exploracin fsica detenida de todos los territorios ganglionares perifricos (fig. 14.54) es evidente. En el estudio del trax se emplean radiografas convencionales, tomografas, TC y gammagrafa con 67Ga. La TC es una exploracin imprescindible en el estudio del trax, ya que puede demostrar adenopatas, lesiones pulmonares y, en ocasiones, pericrdicas que escapan al estudio radiolgico convencional. Por otra parte, la TC torcica es de gran utilidad para planificar la radioterapia y valorar la respuesta al tratamiento. La gammagrafa con 67Ga es tambin una exploracin muy til. A diferencia de lo que ocurre en el abdomen, la gammagrafa con 67Ga identifica con gran fiabilidad lesiones hodgkinianas en el mediastino, sobre todo si stas son de tamao superior a 2 cm. Por otro lado, la gammagrafa con 67Ga puede ser til para valorar imgenes residuales detectadas por TC despus del tratamiento y cuya naturaleza, linfomatosa o fibrtica residual, no queda clara. La sensibilidad de la gammagrafa con 67Ga se ha cifrado en el 96% y su especificidad en el 80%. La prctica de la gammagrafa con 67Ga poco tiempo despus de acabado el tratamiento (menos de 4-6 semanas) parece aumentar el nmero de falsos negativos. A su vez, la RM se est empezando a aplicar en el estudio de las lesiones mediastnicas, sobre todo con el fin de distinguir la enfermedad residual del tejido fibrtico una vez completado el tratamiento. En la exploracin de las adenopatas retroperitoneales se utilizan la linfografa y la TC. La TC permite detectar adenopatas en territorios no accesibles a la linfografa y, en ocasiones, puede poner de manifiesto lesiones en el bazo o el 1734
hgado. Ambas exploraciones, linfografa y TC, se complementan. Cuando en la TC se observan imgenes claramente patolgicas puede prescindirse de la linfografa. En cambio, cuando la TC es normal la linfografa puede ser til, excepto que por otros medios se haya establecido ya el diagnstico de la enfermedad en estadio avanzado (III o IV). La afectacin heptica slo puede detectarse mediante biopsia, ya que ni la hepatomegalia ni la alteracin de las pruebas de funcin heptica son especficas de la infiltracin de este rgano. La fosfatasa alcalina puede aumentar de forma inespecfica. La gammagrafa tampoco es til. La biopsia heptica es positiva en el 5-15% de los pacientes; el rendimiento de esta exploracin es mayor cuando se efecta mediante laparoscopia. Para descartar la afectacin de la mdula sea se requiere la biopsia. El aspirado de mdula sea no es til debido a que la invasin hodgkiniana puede ser de carcter focal. Mediante biopsia alrededor del 10% de los enfermos presentan afectacin de la mdula, sobre todo en los casos con sntomas B, estadios avanzados y formas histolgicas desfavorables (CM, DL). La prctica de dos biopsias incrementa el rendimiento diagnstico. Algunos autores cuestionan la necesidad de la biopsia medular en las formas clnicas localizadas IA y con histologas de buen pronstico (PL, EN). Es probable que la RM pueda ser de utilidad en el estudio de la afectacin medular. La laparotoma exploradora con esplenectoma, toma de varias biopsias hepticas en cua y exresis de ganglios linfticos de distintos territorios, con independencia de su aspecto macroscpico, permite demostrar enfermedad abdominal no detectada por medio de las exploraciones incruentas en el 30-40% de los casos. As, un tercio de los enfermos en estadios prelaparotmicos I y II pasan a III o IV. Por el contrario, el 20% de los pacientes con enfermedad aparentemente diseminada (III, IV) quedan clasificados en estadio I o II despus de esta exploracin. En las mujeres en edad frtil, la laparotoma se aprovecha para llevar a cabo una ovariopexia, a fin de reducir la ulterior exposicin de los ovarios a la radioterapia. Si bien en series seleccionadas la mortalidad directamente ligada a la laparotoma exploradora no llega al 1%, en otros casos puede ser superior. La morbilidad, por otra parte, no es desdeable (10-30% de los casos). La complicacin ms temible es la sepsis postesplenectoma, cuyo riesgo no parece disminuir a pesar de emplear vacuna antineumoccica y profilaxis con penicilina. La laparotoma exploradora como parte de las maniobras del estudio de extensin en la enfermedad de Hodgkin ha sido desde siempre objeto de controversia. En la tabla 14.59 se resumen las ventajas y los inconvenientes de esta exploracin. En la actualidad se tiende a reducir cada vez ms sus in-
TABLA 14.60. Factores pronsticos desfavorables en la enfermedad de Hodgkin

Edad > 40 aos Enfermedades asociadas Sntomas B Estadios avanzados Deplecin linfoctica Grandes masas adenopticas (> 10 cm) Masa mediastnica mayor de un tercio del dimetro torcico Afectacin de varios territorios extraganglionares VSG acelerada (> 40 mm/1.a h) Linfopenia (< 1 109/L) Hipoalbuminemia Modificaciones del tratamiento previsto Respuesta lenta o nula al tratamiento
nstico. Respecto a la histologa, slo la DL y la EN (variedad DL) tienen mal significado pronstico. Existe una serie de variables ligadas al tratamiento de gran inters. As, los enfermos que pueden recibir el total del tratamiento previsto tienen mejor pronstico que aquellos a los que se tiene que modificar las dosis. Adems, la remisin completa y la rapidez con que sta se consigue tienen tambin significado pronstico. En resumen, en el momento del diagnstico, la edad avanzada, los sntomas B, el estado general, el nmero de territorios afectados, la masa tumoral, la histologa (peor pronstico para la DL) y el aumento de la VSG son datos pronsticos muy importantes. Posteriormente, la respuesta al tratamiento tiene tambin gran valor. Tratamiento. El tratamiento ptimo de la enfermedad de Hodgkin no est an plenamente establecido. A pesar de que en pocas enfermedades neoplsicas se han alcanzado tantos avances teraputicos como en sta, su tratamiento se halla en continua evolucin debido a dos factores: a) la existencia de un 40-60% de pacientes con enfermedad avanzada que no responden al tratamiento o recaen despus de alcanzar una remisin, y b) los efectos secundarios (p. ej., esterilidad, neoplasias secundarias) ligados al tratamiento. Por ello se investigan continuamente tratamientos que puedan ser ms eficaces y, al mismo tiempo, ms seguros. Por otra parte, el tratamiento de ciertos estadios (p. ej., IIIA) puede variar en funcin de las caractersticas de cada centro (p. ej., disponibilidad de equipos de radioterapia modernos). A continuacin se exponen las bases del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin (radioterapia y quimioterapia) y se comenta la actitud teraputica en funcin del estadio y de los factores pronsticos. Radioterapia. La radioterapia curativa en esta enfermedad se basa en dos hechos: a) la administracin de una dosis de radioterapia erradicativa en un plazo de tiempo breve y b) la irradiacin no slo de la zona afectada sino tambin de las contiguas. En cuanto a la dosis, se administran 4.000-4.500 cGy en el plazo de 3,5-4 semanas (200 cGy/da, 4-5 das a la semana), mediante fuentes de alta energa (60Co, aceleradores lineales). Cuando se utiliza radioterapia sola no puede administrarse una dosis inferior a 4.000 cGy, ya que ello se acompaa invariablemente de un nmero de recadas superior al normal. En cuanto a los campos de irradiacin, en la figura 14.55 se muestran las principales variedades. En las formas supradiafragmticas de la enfermedad, el tipo de campo ms utilizado es el denominado manto (mantle), que suele complementarse con la irradiacin de las cadenas pararticas y, si no se ha efectuado una esplenectoma, de la zona correspondiente al hilio esplnico y al bazo. Para las formas infradiafragmticas, el modo de irradiacin ms habitual es la Y invertida. La radioterapia no se halla exenta de efectos secundarios, algunos de los cuales son graves (tabla 14.61). Durante las fases iniciales del tratamiento es habitual la aparicin de anorexia, astenia, sequedad de boca, nuseas y vmitos. Posteriormente pueden aparecer zonas de alopecia en las reas irradiadas, hiperpigmentaciones cutneas y, ms rara vez, fibrosis del tejido subcutneo. La citopenias por el efecto de la radioterapia sobre la mdula sea no son raras, aunque por lo general poco importantes. Entre las complicaciones tardas destacan la fibrosis pulmonar, el hipotiroidismo (a veces subclnico), la pericarditis y, sobre todo, los sarcomas de partes blandas. La mielitis transversa (debido a la superposicin, a nivel de DX-DXII, de la zona mediastnica y lumboartica irradiadas) es una complicacin temible. En las mujeres la irradiacin plvica produce esterilidad. La ovariopexia retrouterina en el curso de la laparotoma protege parcialmente los ovarios de los efectados de la radioterapia. Alrededor del 60% de mujeres amenorreicas despus de la radioterapia vuelven a menstruar y pueden tener descendencia. En los nios se pueden observar alteraciones esquelticas (cifoscoliosis). Por ltimo, la radioterapia aumenta el riesgo de leuce1735
dicaciones. Como norma, esta exploracin slo est justificada en los casos en que se considera la posibilidad de utilizar radioterapia como nico tratamiento. Aun as, hay enfermos cuyas caractersticas hacen que la afectacin abdominal sea tan poco probable (p. ej., jvenes con estadio IA laterocervical alto o mediastnico con histologa PL o EN), en los que est justificado tratarlos slo mediante radioterapia sin llevar a cabo una laparotoma previa. Pronstico. Clsicamente, el pronstico de la enfermedad de Hodgkin se ha considerado ligado a las formas histolgicas (mejor pronstico para el PL y la EN que para la CM y la DL), estadio (peor pronstico cuanto ms avanzado), sintomatologa general (peor pronstico para las formas B) y edad del enfermo (peor pronstico cuanto mayor es la edad). Estos factores pronsticos estn profundamente relacionados entre s. Debido a la eficacia cada vez mayor de los tratamientos, los factores pronsticos se han ido modificando. En la actualidad, por ejemplo, las formas histolgicas han perdido casi por completo su valor. Por el contrario, se estn identificando otros parmetros. A continuacin se detallan los factores pronsticos ms importantes (tabla 14.60). La edad avanzada contina teniendo gran valor. Las enfermedades asociadas pueden desempear un papel determinante. As, la enfermedad de Hodgkin que se observa en los individuos con SIDA tiene mal pronstico debido al estado de inmunodepresin, mala tolerancia al tratamiento e infecciones de todo tipo que presentan estos enfermos. Respecto a los sntomas B y a los estadios avanzados, a pesar de que en algunas series recientes, tratadas con las formas ms eficaces de quimioterapia, no se ha verificado su valor, continan siendo parmetros que se han de tener en cuenta. La masa tumoral (masa mediastnica superior a un tercio del dimetro torcico, mltiples territorios ganglionares afectados, afectacin de dos o ms territorios extranodales) tiene gran importancia. En este sentido, los enfermos en estadio III tienden a subclasificarse segn la extensin de la enfermedad en III1 (enfermedad limitada a la parte alta del abdomen: bazo, hilio esplnico, hilio heptico o tronco celaco) o III2 (afectacin baja o extensa: ganglios pararticos, inguinales, mesentricos) (fig. 14.53). Cuando son tratados slo con radioterapia, los enfermos III2 tienen peor pronstico que los III1. En cambio, cuando el tratamiento incluye quimioterapia el pronstico de ambos subestadios se iguala, lo que ilustra la importancia del tratamiento en los factores pronsticos. La afectacin masiva esplnica (ms de 5 ndulos) es otra medida de la masa tumoral de inters pronstico. En los enfermos tratados con las quimioterapias ms recientes la afectacin de la mdula sea (como nico territorio extranodal afectado) no tiene valor pronstico. Entre los datos analticos, el incremento de la VSG es un excelente ndice de la actividad de la enfermedad y un signo de mal pronstico. Tambin la linfopenia (inferior a 1 109/L) tiene importancia. La hipoalbuminemia es un parmetro al que cada da se presta mayor atencin desde el punto de vista pro-
HEMATOLOGA
TABLA 14.61. Efectos secundarios del tratamiento de la enfermedad de Hodgkin

Por radioterapia Inmediatos Mucositis (boca, esfago) Nuseas Vmitos Mielodepresin Tardos Hipotiroidismo Pericarditis Fibrosis miocrdica Coronariopatas Neumonitis radigena Signo de Lhermitte* Esterilidad Mielitis transversa Fibrosis subcutnea Neuropatas Osteonecrosis asptica Retraso del crecimiento, cifoscoliosis (nios) Inmunodepresin Neoplasias (sarcomas de partes blandas) Por quimioterapia Inmediatos Anorexia, nuseas, vmitos, flebitis, alopecia Mielodepresin Neumonitis por citostticos Efecto antabs (procarbazina) Tardos Esterilidad Miocardiopata (antraciclnicos) Carcinognesis: leucemias agudas, linfomas
Ganglionar total Ganglionar total + esplnica *Sensacin de descarga elctrica en el tronco y las extremidades que se produce al flexionar la cabeza.
Manto
Y invertida
Ganglionar subtotal
Ganglionar subtotal + bazo
Fig. 14.55. Esquema de los campos de irradiacin ms empleados en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin.
mias secundarias y de otras neoplasias en los enfermos tratados con quimioterapia. Quimioterapia. A partir de los trabajos que demostraron una tasa de remisiones completas (RC) del 63% con vinblastina y clorambucilo, los investigadores del National Cancer Institute desarrollaron un rgimen quimioterpico denominado MOPP (tabla 14.62) de gran eficacia en la enfermedad de Hodgkin avanzada. En la serie original (188 enfermos en estadio avanzado) se alcanz un 84% de RC. La aplicacin por parte de otros grupos del rgimen MOPP o de modificaciones de ste (p. ej., C-MOPP; tabla 14.62) ha logrado tasas de RC que oscilan entre el 45 y el 80% en pacientes con enfermedad avanzada. Mediante el tratamiento con MOPP, el 30-50% de los enfermos que entran en RC acaban por recaer, siendo la tasa de recadas en la serie original del 34% a los 15 aos. La supervivencia global se sita alrededor del 55% a los 10 aos. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la duracin de las RC ni la supervivencia. Las recadas se pro1736
ducen generalmente dentro de los primeros 4 aos de acabado el tratamiento. El empleo de quimioterapia tipo MOPP se acompaa de numerosas complicaciones (tabla 14.62). Durante su administracin las nuseas, los vmitos, la alopecia y la neuropata vincristnica son complicaciones muy frecuentes, pero transitorias. Posteriormente, la esterilidad y, sobre todo, las neoplasias son las complicaciones ms importantes. Debido a la esterilidad casi constante en los enfermos tratados con MOPP, es aconsejable criopreservar semen antes de iniciar el tratamiento. En cuanto a las leucemias, su probabilidad actuarial es del 5-15% a los 10 aos de finalizado el tratamiento, y son particularmente frecuentes en los enfermos que tambin han recibido radioterapia. Asimismo, se registran linfomas (4-6% a los 10 aos) y neoplasias de pulmn. La inmunodepresin es constante y facilita las infecciones. En los aos setenta el grupo de Miln desarroll una quimioterapia alternativa, ABVD (tabla 14.62) sin resistencia cruzada con el MOPP. En estudios aleatorizados en los que se compar el MOPP y el ABVD se han demostrado resultados similares para ambas quimioterapias (76 y 75% de RC, respectivamente), por lo que el ABVD puede considerarse como una alternativa al MOPP. Adems, la aparicin de leucemias secundarias con el ABVD es excepcional y esta quimioterapia no provoca esterilidad en la misma medida que el MOPP. El siguiente paso en el desarrollo de la quimioterapia de la enfermedad de Hodgkin ha consistido, lgicamente, en aprovechar la eficacia y la falta de resistencia cruzada del MOPP y ABVD utilizando ambas quimioterapias simultneamente. As, en algunos estudios el empleo de ciclos de MOPP y ABVD de forma alterna (MOPP/ABVD) o en forma de hbrido (MOPP/ABV) (tabla 14.62) ha proporcionado excelentes resultados. Si bien en algunos estudios aleatorizados (MOPP frente a MOPP/ABVD) la tasa global de RC no ha sido significativamente diferente (74,4 frente a 89%), en los enfermos con signos de mal pronstico los resultados parecen ser me-
TABLA 14.62. Poliquimioterapias tiles en la enfermedad de Hodgkin

Denominacin MOPP Frmacos Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona Dosificacin 6 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. (das 1 y 8) (das 1 y 8) (das 1 a 14) (das 1 a 14)
(cada 28 das) ABVD Adriamicina Bleomicina Vinblastina DTIC 25 mg/m2 i.v. 10 mg/m2 i.v. 6 mg/m2 i.v. 375 mg/m2 i.v. (das 1 y 15) (das 1 y 15) (das 1 y 15) (das 1 y 15)
(cada 28 das) MOPP/ABVD MOPP/ABV Los mismos frmacos y dosis del MOPP y ABVD Se administran ciclos alternos, cada 28 das Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona Adriamicina Bleomicina Vinblastina 6 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. 35 mg/m2 i.v. 10 mg/m2 i.v. 6 mg/m2 i.v. (da 1) (da 1) (das 1 a 7) (das 1 a 14) (da 8) (da 8) (da 8)
(cada 28 das) C-MOPP Ciclofosfamida Vincristina Procarbazina Prednisona 650 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. (das 1 y 8) (das 1 y 8) (das 1 a 14) (das 1 a 14)
(cada 28 das) BCVPP BCNU Ciclofosfamida Vinblastina Procarbazina Prednisona 100 mg/m2 i.v. 600 mg/m2 i.v. 5 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 60 mg/m2 p.o. (da 1) (da 1) (da 1) (das 1 a 10) (das 1 a 10)
(cada mes)
jores con la quimioterapia alternante. Asimismo, el intervalo libre de enfermedad tambin es superior en el grupo tratado con MOPP/ABVD. A continuacin se analizan las principales indicaciones del tratamiento en funcin del estadio y de los factores pronsticos, as como el tratamiento de las recidivas y los casos resistentes. Estadios IA y IIA sin masa mediastnica. En los enfermos en estadio patolgico (incluyendo laparotoma exploradora) IA y IIA el tratamiento de eleccin es la radioterapia. Las tasas de RC se aproximan al 100% y la supervivencia libre de enfermedad es del 80% a los 5 aos si se efecta un tratamiento de campos extendidos a dosis correctas (4.500 cGy). A pesar de que en algunos estudios los enfermos tratados con radioterapia y quimioterapia tienen remisiones ms prolongadas, la supervivencia global no vara debido a la posibilidad de volver a conseguir RC con quimioterapia en los enfermos tratados inicialmente con radioterapia y que recaen. A partir de los excelentes resultados obtenidos en nios, estos estadios tambin se han tratado slo con quimioterapia. Los resultados son similares a los alcanzados con radioterapia. Sin embargo, en estudios controlados, el intervalo libre de enfermedad ha sido superior en los enfermos tratados con radioterapia. Estadios IA y IIA con masa mediastnica. Los enfermos con estas caractersticas recaen con frecuencia y tienen mal pronstico si se tratan slo con radioterapia. El tratamiento de eleccin consiste en la aplicacin de quimioterapia seguida, una vez que se ha alcanzado la RC, de radioterapia tipo man-
tle. Habitualmente se irradia tambin la regin parartica y, si no se ha efectuado esplenectoma, la regin del hilio esplnico y del bazo. Estadio IIIA. El tratamiento de este estadio es muy controvertido y depende en muchas ocasiones de las caractersticas del centro. Las opciones teraputicas son la irradiacin nodal total (mantle + Y invertida), la quimioterapia o la quimiorradioterapia. En algunos centros en los que se emplea irradiacin nodal total se efecta, adems, irradiacin profilctica de los pulmones y del hgado. Teniendo en cuenta que este estadio es muy heterogneo, el tratamiento puede decidirse en funcin de la masa tumoral. As, los enfermos con gran masa tumoral (estadios III2, infiltracin masiva del bazo con ms de 5 ndulos) deben tratarse con quimioterapia. En tales casos el papel de la radioterapia como tratamiento complementario no est claro. Por otro lado, los enfermos con poca masa tumoral (estadios III1) pueden tratarse con radioterapia nodal total. Estadios IIIB y IV. En estos estadios el tratamiento de eleccin es la quimioterapia. Con el MOPP o sus modificaciones se consigue un 45-80% de RC y un 40-50% de los enfermos estn libres de enfermedad a los 10 aos. Sin embargo, el 15-25% de los enfermos no entran en remisin y el 30-40% de los que s lo hacen acaban por recaer. Las nuevas quimioterapias consiguen ms de un 80% de RC y una tasa de supervivencia prolongada libre de enfermedad, superior al 60%. En estudios controlados, dichos regmenes se compararon favorablemente con los mejores resultados alcanzados hasta ahora con el MOPP. Muy recientemente, por ejemplo, con el tratamiento MOPP/ABV se comunic una tasa de RC del 82%, una supervivencia libre de enfermedad del 77% y una supervivencia global del 89% a los 3 aos. Por todo ello, las quimioterapias tipo MOPP/ABVD o MOPP/ABV son hoy las ms adecuadas para tratar la enfermedad de Hodgkin en estadio avanzado y con datos de mal pronstico. Despus de la quimioterapia puede administrarse radioterapia complementaria sobre las zonas ms tumorales en el momento del diagnstico o sobre las zonas residuales, aunque el valor de dicha medida est en discusin. Estadios IB y IIB. El tratamiento de los enfermos en estos estadios plantea dificultades. La irradiacin limitada a la zona afectada (mantle o Y invertida) va seguida con gran frecuencia de recadas, tanto localizadas como transdiafragmticas. Probablemente, ello se debe a la existencia de enfermedad diseminada que las maniobras de estudio de extensin no han puesto de manifiesto. Recurdese al respecto que los sntomas B suelen reflejar enfermedad avanzada. La irradiacin nodal total produce resultados superiores. En cualquier caso, el tratamiento quimiorradioterpico es el que produce mejores resultados y, por tanto, el ms aconsejable. Tratamiento de los casos resistentes y de las recadas. A pesar de los avances en el tratamiento de la enfermedad de Hodgkin, el 15-25% de los enfermos no entran en remisin y el 40-50% de los que s la alcanzan recaen. Ello determina que el 50-60% de los pacientes con la enfermedad requieran en algn momento de su evolucin tratamiento alternativos, de rescate, tras haber fracasado los de primera lnea. Entre las recadas se distinguen los siguientes tipos topogrficos: marginal (en los mrgenes de la zona irradiada previamente), localizada (limitada a una zona previamente tratada), regional (en el mismo lado del diafragma donde exista enfermedad), transdiafragmtica (al otro lado del diafragma) y generalizada (con afectacin de rganos extranodales). En cuanto al momento de la recada se distinguen las tempranas (menos de 12 meses de RC) y las tardas (ms de 12 meses de RC). En las recadas marginales y localizadas, la radioterapia constituye una excelente opcin teraputica en enfermos no irradiados previamente. Los resultados son todava mejores si se combina la radioterapia con quimioterapia. En las restantes recadas, la situacin es muy distinta segn sean tempranas o tardas y el tratamiento de primera l1737
HEMATOLOGA
nea que se haya administrado. En las recadas tardas puede obtenerse un nmero muy alto de nuevas remisiones con el mismo tratamiento con el que se obtuvo la primera RC (p. ej., el 59% para enfermos vueltos a tratar con MOPP). Si las recadas son tempranas, el ABVD logra alrededor de un 40% de RC en enfermos previamente tratados con MOPP o sus equivalentes. A su vez, los enfermos tratados inicialmente con ABVD pueden entrar en remisin con MOPP. La situacin es bastante ms compleja en los enfermos en los que se han empleado quimioterapias alternantes (MOPP/ABVD) o hbridas (MOPP/ABV) como tratamiento de primera lnea. En tales casos, las alternativas son el ensayo de quimioterapias de rescate o el trasplante de mdula sea (TMO). Entre las quimioterapias denominadas de rescate cabe destacar el CAD (CCNU, melfaln, vindesina), el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopsido), B-CAVe (bleomicina, etopsido, prednimustina), CEP, (CCNU, etopsido, prednimustina), CVB (ciclofosfamida, etopsido, BCNU) y DHAP [dexametasona, arabinsido de citosina (Ara-C) a altas dosis, platino]. Con estas quimioterapias, la tasa de RC es del 30-50%, pero los largos supervivientes no superan el 15-25%, lo que indica que en estos enfermos hay muy pocas posibilidades de alcanzar la curacin. El TMO, ya sea alognico, singnico o, ms habitualmente, autgeno (el de precursores hematopoyticos de la sangre perifrica), se est empleando cada vez ms en el tratamiento de rescate de pacientes con enfermedad de Hodgkin resistentes al tratamiento o en recada precoz, situaciones en las que es el tratamiento de eleccin. La mortalidad directamente ligada al procedimiento es de alrededor del 10%. Cerca del 40% de los enfermos permanecen vivos y en remisin a los 5 aos del trasplante. El estado general del paciente, la masa tumoral, el tratamiento previo y la resistencia o no al tratamiento son los factores pronsticos ms importantes. Valoracin de la respuesta. Se distinguen los siguientes tipos de respuesta: remisin completa (RC): desaparicin de todos los signos y sntomas de la enfermedad (incluyendo la verificacin por biopsia de los rganos inicialmente afectados) durante un perodo no inferior a un mes; remisin parcial (RP): disminucin en ms del 50% de todos los parmetros mesurables de la enfermedad, y fracaso (FC): respuestas que no alcanzan el grado de RP y enfermedad durable o en progresin. Al lado de la tasa de RC, la duracin de la RC y la supervivencia han venido siendo los parmetros clsicos para valorar la eficacia de un determinado tratamiento. Sin embargo, las modernas tcnicas radiolgicas (fundamentalmente TC), capaces de demostrar masas residuales cuya naturaleza linfomatosa o fibrtica residual no siempre queda clara, hace que en ocasiones sea difcil determinar si un enfermo ha alcanzado la RC o no. La mera persistencia de imgenes patolgicas en la TC no equivale necesariamente a enfermedad residual. Ello es importante a fin de no considerar como enfermedad activa lo que slo corresponde a imgenes de interpretacin dudosa. Desconocer este hecho puede llevar a tratar (incluso con regmenes de rescate) a pacientes ya curados. Como ya se ha indicado en el estudio de extensin, la gammagrafa con 67Ga puede ser til para aclarar la naturaleza de imgenes residuales en el mediastino. Si la gammagrafa con 67Ga resulta negativa y la reduccin de las masas es sustancial debe considerarse que el enfermo ha alcanzado la RC.
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Linfomas no hodgkinianos*
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo heterogneo de neoplasias que tienen su origen en la proliferacin de clulas linfoides detenidas en diversas etapas de su desarrollo madurativo. Las caractersticas de los LNH dependen bsicamente del tipo de clula proliferante, del lugar donde asienta el linfoma y del grado de masa tumoral. Entre los LNH se incluyen desde procesos sumamente indolentes, y que permiten al enfermo una larga supervivencia, hasta algunas de las neoplasias ms agresivas que pueden afectar al hombre. Frecuencia. La incidencia de los LNH en los pases occidentales es de 3 a 6 casos por 100.000 habitantes y ao. En la mayora de pases la incidencia de linfomas va en aumento. Los linfomas de grado bajo de malignidad se diagnostican en personas cuya edad media es de 60 aos, sin predominio sexual. Por el contrario, los linfomas de grado intermedio y alto de malignidad pueden observarse en todas las edades y predominan en varones. Determinados tipos de linfoma T (p. ej., la leucemia/linfoma T del adulto) son prcticamente exclusivos de ciertas reas geogrficas (sur del Japn, Caribe, ciertas regiones de EE.UU.), donde pueden adoptar carcter endmico. Etiopatogenia. La causa de los LNH no est esclarecida. Con toda probabilidad, los factores que intervienen son diversos. Causas predisponentes. Algunas inmunodeficiencias congnitas (ataxia telangiectasia, sndrome de Bloom, sndrome de Wiskott-Aldrich), as como en los estados de inmunodepresin postrasplante y enfermedades autoinmunes (sndrome de Sjgren, tiroiditis de Hashimoto, LES), la incidencia de linfomas es superior a la de la poblacin general. En el SIDA la frecuencia de linfomas es asimismo alta. Algunos frmacos (p. ej., hidantonas, ciclosporina A) parecen facilitar la aparicin de linfomas. En Hiroshima y Nagasaki la incidencia de linfomas aument despus de la explosin de la bomba atmica en 1945. La exposicin al benceno, amianto, tintes y otras sustancias qumicas como los pesticidas se ha relacionado con una mayor incidencia de linfomas. Virus. El VEB es el causante del linfoma de Burkitt y tiene una intervencin decisiva en los linfomas que aparecen en los individuos inmunodeprimidos y con infeccin por el HIV. Asimismo, el HTLV-I es el responsable de la leucemia/linfoma T del adulto. Alteraciones cromosmicas y oncogenes. Ciertas alteraciones cromosmicas y oncogenes desempean un papel determinante en la aparicin de linfomas. En el linfoma de Burkitt, el protooncogn c-myc, situado en el cromosoma 8, interviene en la translocacin de material gentico entre los cromosomas 8, 14, 2 o 22. La t(8;14)(q24;q32), detectable en alrededor del 90% de los casos de linfoma de Burkitt, da lugar a la activacin del protooncogn c-myc, hecho que, junto
*E. Montserrat
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TABLA 14.63. Linfomas no hodgkinianos: equivalencias entre las clasificaciones ms utilizadas

RAPPAPORT Working formulation Bajo grado de malignidad Linfoctico bien diferenciado (con rasgos plasmocitoides o sin ellos) (LLBD) Linfoctico mal diferenciado nodular (o folicular) (LLMD-N) Mixto (linfohistioctico) nodular (LMi-N) Linfoctico de clulas pequeas Compatible con leucemia linftica crnica Plasmocitoide Folicular con predominio de clulas hendidas pequeas Con reas difusas o sin ellas Con esclerosis o sin ella Folicular mixto. Clulas hendidas pequeas y clulas grandes Malignidad intermedia Histioctico nodular (folicular) (LH-N) Linfoctico mal diferenciado difuso (LLMD-D) Mixto (linfohistioctico) difuso (LMi-D) Histioctico difuso (LH-D) Con esclerosis o sin ella Folicular con predominio de clulas grandes Con reas difusas o sin ellas Con esclerosis o sin ella Difuso de clulas pequeas hendidas Con esclerosis o sin ella Difuso mixto de clulas pequeas y grandes Con esclerosis o sin ella Con componente epitelioide o sin l Difuso de clulas grandes Clulas hendidas Clulas no hendidas Con esclerosis o sin ella Alto grado de malignidad Histioctico difuso (LH-D) Con esclerosis o sin ella Clulas grandes. Inmunoblstico Plasmocitoide Clulas claras Polimorfo Con componente epitelioide Linfoblstico Convoluto No convoluto Clulas pequeas no hendidas Burkitt Con reas foliculares o sin ellas Otros Linfoma compuesto Micosis fungoide Histioctico verdadero Plasmocitoma extramedular Inclasificables Otros Micosis fungoide (bajo grado de malignidad) Plasmoctico (bajo grado de malignidad) Inmunoblstico B y T Centroblstico folicular con reas difusas o sin ellas Centroctico (de clulas pequeas) difuso Centroblstico-centroctico difuso Linfoctico Leucemia linftica crnica B y T Linfoplasmocitoide/linfoplasmoctico Centroctico folicular con reas difusas o sin ellas KIEL
Centroblstico-centroctico folicular con reas difusas o sin ellas
Centroctico (de clulas grandes) difuso Centroblstico difuso
Linfoblstico Convoluto No convoluto
Linfoblstico B, T e inclasificable
Burkitt
con la infeccin por el VEB, es fundamental en la gnesis del tumor. A su vez, en los linfomas foliculares el oncogn bcl-2, normalmente situado en el cromosoma 18, pasa al cromosoma 14 (en el locus que regula las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas). La t(14;18)(q32;q21), presente en el 80% de linfomas foliculares, da lugar a la activacin del oncogn bcl-2, lo que resulta en la inhibicin de la muerte celular programada o apoptosis. Otra alteracin cromosmica de gran inters es la t(11;14)(q13;q32) en relacin con el oncogn bcl-1/PRAD1. Dicha alteracin es sumamente caracterstica de los linfomas de las clulas del manto (mantle-cell) o centrocticos. Clasificacin. La diversidad morfolgica de los linfomas ha ocasionado un notable confusionismo en su clasificacin. En la tabla 14.63 se exponen los principales tipos de linfomas en las clasificaciones de RAPPAPORT, KIEL y Working Formulation, que son las ms utilizadas, as como sus equivalencias.
El inters de una correcta clasificacin de los linfomas radica en que el pronstico depende en gran medida del tipo histopatolgico. En la Working Formulation se distinguieron originariamente tres categoras, de malignidad baja, intermedia y alta. Sin embargo, mientras que a los 10 aos del diagnstico el 45% de los enfermos con linfomas de malignidad baja estn vivos, slo el 26% de aquellos con linfomas de malignidad intermedia y el 23% con malignidad alta lo estn. Por ello, suelen distinguirse nicamente dos grupos pronsticos, uno en el que se incluyen los pacientes con linfomas de malignidad baja (linfomas poco agresivos) y otro con todos los dems tipos (linfomas agresivos). Dentro de estos ltimos se puede distinguir, a su vez, un subgrupo de pronstico particularmente malo (linfomas muy agresivos). En los ltimos aos, por otra parte, se han ido identificando una serie de nuevos tipos de linfoma [p. ej., linfomas MALT (de tejido linfoide asociado a las mucosas), linfoma B monocitoide, linfoma cutneo primario de clulas B, linfo1739
HEMATOLOGA
TABLA 14.64. Clasificacin de las neoplasias linfoides (International Lymphoma Study Group, 1994)
De clulas B Neoplasias de los precursores de las clulas B Leucemia/linfoma linfoblstico B Neoplasias de clulas B perifricas Leucemia linftica crnica B, leucemia prolinfoctica, linfoma linfoctico de clulas pequeas Linfoma linfoplasmocitoide/inmunocitoma Linfoma de las clulas del manto Linfomas centrofoliculares Linfomas B de la zona marginal Extraganglionares (tipo MALT con clulas monocitoides o sin ellas) Categora provisional: ganglionar (con clulas monocitoides o sin ellas) Categora provisional: esplnico (con linfocitos vellosos o sin ellos) Tricoleucemia Mieloma/plasmocitoma Linfoma de clulas B grandes, difuso* Subtipo: linfoma primitivo de clulas B mediastnico (tmico) Linfoma de Burkitt Categora provisional: linfoma de clulas B de alto grado, tipo Burkitt* De clulas T y posiblemente clulas NK Neoplasias de los precursores de las clulas T Leucemia/linfoma linfoblstico T Neoplasias de las clulas T perifricas y de clulas NK Leucemia linftica crnica, leucemia prolinfoctica T Leucemia de linfocitos granulares grandes Tipo T Tipo NK Micosis fungoide/sndrome de Szary Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma angioinmunoblstico de clulas T Linfoma angiocntrico Linfoma T intestinal (con enteropata o sin ella) Linfomas T perifricos (otros)* de clulas de tamao pequeo, intermedio o grande Categora provisional: linfoma linfoepitelioide Linfoma de clulas grandes anaplsico (tipos: CD30+, T y nulo) Categora provisional: linfoma de clulas grandes anaplsico, tipo enfermedad de Hodgkin Enfermedad de Hodgkin Predominio linfoctico (paragranuloma) Esclerosis nodular Celularidad mixta Deplecin linfoctica Categora provisional: enfermedad de Hodgkin clsica rica en linfocitos
*Es probable que estas categoras incluyan ms de una entidad. MALT: tejido linfoide asociado a las mucosas. NK: natural killer.
TABLA 14.65. Clasificacin clnica de los linfomas no hodgkinianos

Linfomas poco agresivos Fenotipo B Linfoctico de clulas pequeas Linfoplasmocitoide Folicular, predominio de clulas pequeas Folicular mixto, clulas pequeas y grandes MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas) Fenotipo T Micosis fungoide/sndrome de Szary Linfomas agresivos Fenotipo B Folicular, predominio de clulas grandes De las clulas del manto (centroctico) Difuso de clulas grandes Difuso, mixto, de clulas pequeas y grandes Difuso de clulas grandes Inmunoblstico (con esclerosis o sin ella) Fenotipo T Linfomas T perifricos (en estadio IV) Leucemia/linfoma T del adulto Linfoma anaplsico Ki-1 (CD30)+ (75% de los casos) Tipo linfadenopata angioinmunoblstica con disproteinemia Linfoepitelioide (Lennert) Otros Linfomas muy agresivos Fenotipo B Difuso, de clulas pequeas no hendidas (Burkitt y no Burkitt) Linfoblstico (5% de los casos) Fenotipo T Linfoblstico (95% de los casos)
La cifra entre parntesis indica la frecuencia con que el linfoma expresa el fenotipo B o T.
trn seudofolicular en vez de difuso. En ocasiones el citoplasma de las clulas linfoides es ms abundante y basfilo (linfoma linfoplasmocitoide, macroglobulinemia de Waldenstrm). El fenotipo es prcticamente siempre B con inmunoglobulinas de superficie (SIg) (IgM o IgM + D) de dbil intensidad, receptores para el complemento (CD21), HLA-DR (Ia) y positividad para los determinantes antignicos CD5, CD19, CD20, CD23 y CD24. El CD9 y el CD10, en cambio, son negativos y slo una tercera parte expresan el CD25. Las formas linfoplasmocitoides presentan adems inmunoglobulinas citoplasmticas (CIg) del mismo isotipo que la SIg. Linfomas foliculares. Los linfomas foliculares constituyen el 40-50% de todos los linfomas. Su rasgo principal reside en la arquitectura folicular que presentan (fig. 14.56). Basta la existencia de algunos ndulos neoplsicos, con independencia de su nmero, para que el linfoma se considere folicular.
mas de clulas grandes Ki1 (CD30)+, linfoma de clulas grandes esclerosantes del mediastino, linfomas T perifricos] que no se hallan incluidos en la Working Formulation ni en la clasificacin de KIEL. Por este motivo, un grupo de expertos europeos y americanos ha propuesto recientemente una nueva clasificacin de las neoplasias linfoides en la que estas nuevas entidades s se tienen en cuenta (tabla 14.64). Por otra parte, en la tabla 14.65 se muestra una clasificacin de los linfomas til para decidir su tratamiento. Anatoma patolgica. Linfoma linfoctico de clulas pequeas (linfoma linfoctico bien diferenciado difuso, LLBD-D). Comprende el 5-10% de todos los linfomas. La arquitectura ganglionar se halla totalmente borrada por una proliferacin de linfocitos pequeos (bien diferenciados), con escaso citoplasma, cromatina condensada y nuclolos poco o nada evidentes. Hay nula o escasa actividad mittica. Esta histopatologa es indistinguible de la que se observa en la leucemia linftica crnica, y al igual que en sta puede haber un pa1740
Fig. 14.56. Ganglio linftico. Linfoma folicular.
Folculo linfoide Manto folicular Centro germinal Clulas hendidas pequeas y grandes (Cleaved cells) Centrocitos Zona cortical Clula reticular dendrtica Clulas no hendidas pequeas y grandes (Non-cleaved cells) Centroblastos (KIEL) Inmunoblasto B
Ag
Linfocito B a Zona paracortical b c d Linfocito T Linfocito T Ag Clula reticular interdigitante Inmunoblasto T Linfocito B Plasmtica
Fig. 14.57. Transformacin de las clulas linfoides en los centros germinales de los folculos de la zona cortical y en la zona paracortical. Advirtanse las variaciones terminolgicas segn las distintas clasificaciones. Ag: antgeno.
En ocasiones hay zonas de infiltracin difusa. De hecho, la transformacin de linfoma folicular a difuso forma parte de la historia natural de este grupo de linfomas (alrededor del 40% de los casos a los 4 aos del diagnstico). Los linfomas foliculares tienen su origen en las clulas centrofoliculares (fig. 14.57) y, segn la clula neoplsica predominante, se distinguen las siguientes variedades: a) de clulas pequeas hendidas (20% de todos los linfomas); b) de clulas pequeas hendidas y de clulas grandes (20%), y c) de clulas grandes (10%). El diagnstico diferencial entre estas formas no siempre es fcil. El fenotipo de las clulas es B. Expresan SIg (IgM o IgM + D) de fuerte intensidad y los siguientes determinantes antignicos: CD9, CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD37 y HLA-DR. El CD5, caracterstico de los linfomas linfocticos de clulas pequeas, es negativo. En el interior de los folculos linfoides se identifican clulas reticulares dendrticas (CRD+) muy prominentes y tambin clulas T (CD4+), a veces en gran cantidad. Desde el punto de vista citogentico, la translocacin t(14;18)(q32;q21) es muy constante. Linfomas difusos. Representan el 50-60% de los linfomas. En este grupo de linfomas la arquitectura ganglionar est totalmente borrada por la proliferacin neoplsica (fig. 14.58). Con excepcin del linfoma linfoctico de clulas pequeas (LLBD-D), todos los linfomas difusos son de malignidad intermedia o alta. Entre los linfomas de malignidad intermedia se distinguen: a) de clulas pequeas hendidas (linfoctico mal diferenciado difuso, LLMD-D) (10-15% de todos los linfomas); b) de clulas pequeas hendidas y de clulas grandes (mixto difuso, LM-D) (5%), y c) de clulas grandes (histioctico difuso, LH-D) (20%). En el 80% de los casos el fenotipo es B. Entre los linfomas de malignidad alta se distinguen: a) inmunoblstico (histioctico difuso, LH-D) (10% de los linfomas); b) linfoblstico (5%), y c) de clulas pequeas no hendidas (Burkitt) (5%). Estos dos ltimos se tratan con detalle en los apartados correspondientes. El linfoma inmunoblstico puede ser B (90% de los casos) o T (5-10%) y afecta primordialmente a individuos de edad avanzada con trastornos de la inmunidad. Patrones histopatolgicos discordantes, compuestos y progresin histopatolgica. En los enfermos en los que se biopsia ms de un ganglio linftico, no es infrecuente que el linfo-
Fig. 14.58. Ganglio linftico. Linfoma difuso.
ma no sea del mismo tipo anatomopatolgico en todos ellos. Tal circunstancia se conoce como linfoma discordante y puede observarse en el 10-30% de los pacientes. En ocasiones, la divergencia histopatolgica no se observa entre ganglios sino entre un ganglio y otros tejidos, sobre todo la mdula sea. En casos de histologa discordante el tratamiento debe indicarse en funcin del tipo histopatolgico de peor pronstico. De forma ms excepcional (1-5% de los casos), en un mismo ganglio pueden coexistir dos tipos distintos de linfoma; esta situacin, que se conoce como linfoma compuesto (composite), no debe confundirse con la descrita anteriormente. Las posibles discrepancias, por otra parte, no se circunscriben nicamente a los distintos tipos de LNH, sino que en un mismo paciente es posible encontrar, de forma simultnea y en distintos tejidos, datos histopatolgicos de LNH y de enfermedad de Hodgkin o leucemia linftica crnica. El 20-40% de los pacientes con linfomas de malignidad baja experimentan a lo largo de su evolucin la transformacin de su linfoma hacia formas de peor pronstico. Aunque esta circunstancia es particularmente frecuente dentro de los primeros 6 aos que siguen al diagnstico, puede observarse hasta despus de 15 aos desde su aparicin. 1741
HEMATOLOGA
Cuadro clnico. Inicio extraganglionar. En el 15-25% de los casos los LNH se manifiestan en rganos extraganglionares. La afectacin extraganglionar (o extranodal) puede ser la nica manifestacin del linfoma (linfomas extraganglionares primarios) o, lo que es ms frecuente, puede formar parte de un linfoma diseminado. Las localizaciones extraganglionares ms frecuentes son: anillo linftico de Waldeyer, tubo digestivo, piel, esqueleto, pulmn, tiroides y gnadas. En la mayora de los casos la histologa es de tipo difuso. Los linfomas del anillo linftico de Waldeyer y del tubo digestivo son los ejemplos ms caractersticos de los cuadros que se incluyen en los linfomas MALT en virtud de la unidad funcional de dicho tejido y de determinadas caractersticas anatomopatolgicas comunes a todos ellos. En los individuos con infeccin por el HIV, en los que la incidencia de linfomas de alta malignidad es elevada, son frecuentes los linfomas primarios del SNC. En todos estos casos, las manifestaciones clnicas son de carcter compresivo y tumoral. Cuando los linfomas afectan el anillo linftico de Waldeyer (amgdalas, nasofaringe y base de la lengua) las manifestaciones clnicas consisten en sensacin de ocupacin, dificultad para la deglucin, obstruccin nasal y, en ocasiones, aparicin de una adenopata laterocervical. Los linfomas de tubo digestivo asientan sobre todo en el estmago y el leon y, excepcionalmente, en el colon y el recto. Se ponen de manifiesto por dolores abdominales, hemorragias u oclusin intestinal, circunstancia esta ltima particularmente frecuente en los nios. A menudo los LNH del anillo linftico de Waldeyer se acompaan de infiltracin gstrica por el linfoma, y viceversa. En la piel aparecen infiltrados nodulares o en forma de placa. En el tiroides se advierten ndulos o un agrandamiento difuso sin anomalas en el estudio gammagrfico. En los huesos hay dolores e imgenes lticas. En los linfomas del SNC se producen alteraciones de la conducta, hipertensin endocraneal y dficit neurolgicos; en estos casos, la TC es de gran ayuda diagnstica. Sin embargo, en la mayora de los linfomas extraganglionares (sobre todo en las formas primarias) el diagnstico rara vez se sospecha clnicamente y slo se establece despus de una biopsia. Inicio ganglionar. Las adenopatas son la forma de presentacin ms comn de los LNH. En el caso de los linfomas de baja malignidad es tpica una historia de adenopatas en diversos territorios con fluctuaciones espontneas del tamao de los ganglios e incluso su desaparicin, desde meses o aos antes del diagnstico. Las adenopatas suelen ser simtricas, indoloras y fcilmente movilizables. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, pueden observarse adenopatas epitrocleares. Los ganglios retroperitoneales se hallan afectados en alrededor del 90% de los casos. La invasin de los ganglios mesentricos es muy comn. A veces, el tamao de las adenopatas es tal que pueden llegar a formar mazacotes palpables en el abdomen. No es raro, por tanto, que en tales ocasiones aparezcan problemas compresivos (p. ej., hidronefrosis, linfedemas). Sin embargo, el estado general suele estar conservado. Por el contrario, en los linfomas de alta malignidad la historia clnica suele ser breve, de semanas o, a lo sumo, meses de duracin. El inicio puede ser brusco. A veces las adenopatas no tienen carcter simtrico sino que se hallan localizadas en un territorio ganglionar. La afectacin del estado general suele ser importante. En el linfoma linfoblstico, que afecta con frecuencia el mediastino, la tos, la disnea y, a veces, un sndrome de obstruccin de la cava superior rpidamente progresivo son muy comunes como forma de presentacin. A su vez, el linfoma de Burkitt suele diagnosticarse en el curso de una laparotoma efectuada por abdomen agudo. Otras manifestaciones. En el 15-25% de los casos puede haber fiebre, sudacin y prdida de peso. La sintomatologa general es ms frecuente en los linfomas difusos, de alta malignidad, que en los foliculares, de baja malignidad. El 20-30% de los enfermos, sobre todos aquellos con histologas de bajo grado de malignidad, presentan esplenomega1742
lia. Alrededor del 20% presentan adenopatas mediastnicas (paratraqueales o hiliares). La presencia de una gran masa mediastnica es propia, pero no exclusiva, del linfoma linfoblstico. As, existen linfomas de clulas B grandes, que cursan con intensa esclerosis en el seno del tumor, que tambin pueden dar lugar a una gran masa mediastnica. La distincin entre ambas entidades es importante, ya que el pronstico y el tratamiento son diferentes. Las adenopatas mediastnicas son menos frecuentes en los LNH (20% de los casos) que en la enfermedad de Hodgkin (40-60%) y, a diferencia de lo que ocurre en sta, en los LNH puede haber afectacin a un lado y otro del diafragma sin adenopatas mediastnicas (salto mediastnico). El compromiso del parnquima pulmonar es raro al inicio de la enfermedad pero puede producirse en los casos avanzados, en recadas o en los enfermos resistentes al tratamiento. La infiltracin pulmonar suele ocurrir por contigidad, a partir de adenopatas hiliares. En el 5-10% de los casos hay derrames pleurales, a veces de caractersticas quilosas. El estudio de la citologa del lquido y, sobre todo, de la biopsia pleural es til en el diagnstico. La hepatomegalia no es demasiado frecuente. No obstante, alrededor de la mitad de los enfermos presentan infiltracin heptica. El nico medio para demostrarla es la biopsia, ya que las pruebas funcionales hepticas pueden ser normales. La TC puede ser normal o mostrar mltiples ndulos en el parnquima heptico. La infiltracin de las glndulas salivales y lagrimales configura el sndrome de Mikulicz. Aunque la infiltracin de la piel es propia de los linfomas cutneos de clulas T (micosis fungoide, sndrome de Szary), tambin los linfomas B pueden acompaarse de lesiones cutneas infiltrativas. En el momento del diagnstico, slo el 1% de los enfermos presenta infiltracin del SNC (meningosis linfomatosa, compresiones medulares) pero, a lo largo de la evolucin, el 10% puede llegar a presentar esta complicacin. Los enfermos con linfoma linfoblstico, linfoma de Burkitt o linfoma de clulas grandes, jvenes y con invasin de la mdula sea se hallan especialmente predispuestos a presentar esta complicacin; la infiltracin testicular y la de los senos nasales tambin se consideran factores de riesgo. En los enfermos con estas caractersticas debera efectuarse una puncin lumbar en el momento del diagnstico para descartar una infiltracin asintomtica del SNC. Lo ms frecuente, sin embargo, es que la infiltracin del SNC se ponga de manifiesto en el contexto de una enfermedad activa, en recada o progresin, y resistente al tratamiento. Los cambios de conducta, las cefaleas, los dficit neurolgicos y la ciatalgia son las manifestaciones clnicas ms frecuentes. El estudio del LCR suele demostrar alguna alteracin (clulas linfomatosas, hipoglucorraquia, hiperproteinorraquia, incremento de la 2-microglobulina) que sugiere el diagnstico. En cambio, la TC cerebral suele ser de poca ayuda, ya que la forma ms frecuente de afectacin (meningosis linfomatosa) no determina imgenes caractersticas. Datos de laboratorio. La VSG, la hemoglobina, los leucocitos y las plaquetas suelen ser normales. El incremento de la VSG es un parmetro de actividad de la enfermedad. En algunos casos hay anemia moderada, normocrmica y normoctica. En menos del 5% de los casos hay anemia hemoltica autoinmune (a veces por crioaglutininas), circunstancia que es ms frecuente en los linfomas B de bajo grado de malignidad. Tambin es posible la trombocitopenia de origen inmune. Puede haber linfopenia (menos de 1 109/L). La biopsia de mdula sea muestra infiltracin por linfoma en alrededor del 50% de los casos. La infiltracin es bsicamente de carcter nodular, intersticial o difuso. A diferencia de lo que ocurre en la leucemia linftica crnica, los ndulos son de situacin paratrabecular. La infiltracin es ms frecuente en los linfomas de bajo grado de malignidad (5-15%). De forma similar a lo que ocurre en la mdula sea, la expresin hemoperifrica de los LNH es frecuente. As, cerca del 90% de los pacientes con LLBD-D, el 20-50% de
aquellos con LLMD-N, el 10-15% de los casos de linfoma de Burkitt y el 5-10% con linfomas de clulas grandes presentan clulas linfomatosas en sangre perifrica. Sin embargo, la cifra de leucocitos suele ser normal o moderadamente alta (15-30 109/L). El porcentaje de clulas linfoides atpicas no suele superar el 50%. Si se analizan las caractersticas fenotpicas (p. ej., proporcin de clulas kappa/lambda), mediante citofluorometra o se aplican tcnicas para estudiar el reordenamiento de los genes de las Ig, puede comprobarse con gran frecuencia la presencia de linfocitos B monoclonales en sangre perifrica, como expresin de enfermedad generalizada. El significado clnico de tal hecho se desconoce. La cifra de LDH puede aumentar, especialmente en los linfomas de alto grado de malignidad, con mucha masa tumoral y mal pronstico. En el 5-10% de los enfermos, sobre todo con linfomas de bajo grado de malignidad, puede haber componentes monoclonales IgG o IgM. En ocasiones hay hipercalcemia, dato que es muy constante en la leucemia/linfoma T del adulto. El cido rico puede estar ligeramente aumentado. Asimismo, los valores sricos del receptor para la interleucina 2 (IL-2)(CD25) pueden ser altos, lo cual se ha relacionado con la extensin y la actividad de la enfermedad. Desde el punto de vista de la citogentica, en los linfomas foliculares es muy frecuente la translocacin t(14;18) (q32;p21) (en relacin con el oncogn bcl-2). En los linfomas difusos, la anomala ms frecuente es la t(11;14) (q23;q32) (en relacin con el oncogn bcl-1); con menor frecuencia se observan t(8;14)(q24;q32), t(14;18)(q32;p21) y t(3;22)(q27;q11). Las anomalas y la trisoma del cromosoma 7 se han asociado a un mal pronstico. Diagnstico. El diagnstico es histolgico. La eleccin del ganglio que se ha de biopsiar es importante, y deben escogerse, siempre que sea posible, los situados en las regiones supraclaviculares o laterocervicales en vez de los axilares o inguinales, donde las lesiones reactivas inespecficas son ms comunes. Una vez extirpado el ganglio, y antes de fijarlo, deben efectuarse improntas que permitirn un anlisis detallado de la morfologa celular y, en determinados casos, la aplicacin de tcnicas inmunocitoqumicas para establecer el fenotipo de las clulas. Cuando se llega al diagnstico por la biopsia de un tejido extraganglionar, de interpretacin habitualmente difcil, la biopsia de un ganglio perifrico puede ser de gran ayuda. El diagnstico diferencial con ciertas formas de enfermedad de Hodgkin (predominio linfoctico por linfoma de clulas pequeas, celularidad mixta por linfomas T perifricos, deplecin linfoctica por linfomas de clulas grandes) ya se ha mencionado en el apartado correspondiente a la enfermedad de Hodgkin. La distincin entre el linfoma de clulas pequeas (LLBD-D) y la leucemia linftica crnica puede ser virtualmente imposible; ambas entidades constituyen las dos caras del mismo proceso, con caractersticas histolgicas, citolgicas y fenotpicas idnticas. El criterio que se emplea suele ser meramente topogrfico: si en sangre perifrica hay leucocitosis con linfocitosis absoluta, el diagnstico es de leucemia linftica crnica; en caso contrario, se establece el de LLBD-D. No obstante, muchos casos de LLBD-D sin expresin hemoperifrica inicial acaban por leucemizarse. El diagnstico diferencial tambin puede plantearse con los tumores slidos. En los adultos, los carcinomas pulmonares de clulas pequeas pueden confundirse con linfomas. En los nios, a su vez, los tumores embrionarios (neuroblastoma, tumor de Wilms) y los rabdomiosarcomas pueden confundirse con linfomas. Mientras que el valor de la inmunohistoqumica en la clasificacin de los LNH est todava por establecer, en el diagnstico diferencial su utilidad est fuera de toda duda. As, prcticamente todas las neoplasias linfoides (a diferencia de lo que ocurre en los carcinomas) tienen el antgeno leucocitario comn (ALC). En cambio, los carcinomas presentan antgenos epiteliales de membrana (EMA), antgenos carcinoembrionarios (CEA) y queratinas. Los tumores embrionarios de origen neural, a su vez, pueden iden-
TABLA 14.66. Estudio de extensin de los linfomas no hodgkinianos

Anamnesis detallada (signos B) Anlisis de laboratorio: VSG, hemograma completo, pruebas funcionales hepticas y renales, LDH, 2-microglobulina, prueba de Coombs, inmunoelectroforesis srica, calcemia. En determinados casos, HIV y HTLV-1 Exploracin fsica, con palpacin de todos los territorios ganglionares perifricos Exploracin ORL Radiografas de trax TC torcica TC abdominal Linfografa (slo en determinados casos y cuando la TC abdominal es negativa) Biopsia medular Biopsia heptica Puncin lumbar (linfoma linfoblstico, de Burkitt, personas jvenes con linfomas de clulas grandes e invasin de la mdula sea, afectacin testicular o de senos nasales) Trnsito digestivo-fibrogastroscopia (si hay molestias o rea ORL afectada) Gammagrafas (67Ga, 99Tc, 111In) Laparotoma exploradora (en casos muy seleccionados)
tificarse con anticuerpos especficos para la enolasa, y los rabdomiosarcomas, con anticuerpos frente a la mioglobina. Por tanto, la aplicacin de AcMo, tanto en cortes congelados como, lo que es ms prctico, en parafina, puede ser de gran utilidad para establecer el diagnstico diferencial entre los linfomas y otros tipos de tumores. El diagnstico diferencial tambin puede plantearse con otras enfermedades del sistema linforreticular. As, por ejemplo, la tricoleucemia, la linfadenopata angioinmunoblstica, la histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman), la hiperplasia nodular linfoide (enfermedad de Castleman), los seudolinfomas por hidantonas, el sndrome hemofagoctico asociado a virus y la histiocitosis maligna son entidades que pueden confundirse con linfomas malignos. Estudio de extensin. Sirve para conocer el estadio de la enfermedad. Como se indica en el apartado correspondiente al tratamiento, la histologa del linfoma, su estadio y los factores pronsticos son esenciales para elegir la estrategia teraputica ms adecuada para cada caso. Las exploraciones empleadas se resumen en la tabla 14.66. La laparotoma exploradora slo se emplea en casos excepcionales en el estudio de extensin de los LNH. Los estadios de extensin que se utilizan son los de Ann Arbor (tabla 14.66), aunque resultan menos adecuados para estos linfomas que para la enfermedad de Hodgkin. Los linfomas foliculares tienden a afectar particularmente los rganos donde el tejido linfoide es ms abundante: ganglios linfticos, mdula sea, bazo, respetando los tejidos extralinfticos. Los linfomas difusos de alto grado de malignidad pueden afectar rganos extralinfticos. As, los linfomas extraganglionares presentan casi siempre este tipo de histologa. La mdula sea se afecta en el 60-80% de los enfermos con linfomas de bajo grado de malignidad. En cambio, en los de alto grado de malignidad esta circunstancia es ms rara (5-15% de los casos). La TC abdominal (fig. 14.59) es una exploracin excelente para estudiar las adenopatas retroperitoneales, hasta el punto de que ha sustituido prcticamente a la linfografa como tcnica de exploracin de los ganglios abdominales. La biopsia heptica revela infiltracin por linfoma en el 20-40% de los casos, sobre todo en aquellos con histologa de bajo grado de malignidad. El rendimiento de esta exploracin es superior cuando se efecta mediante laparoscopia que cuando se realiza de forma percutnea. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Hodgkin, en los LNH la afectacin del anillo linftico de Waldeyer es fre1743
HEMATOLOGA
TABLA 14.67. Factores pronsticos desfavorables en los linfomas no hodgkinianos

Relacionados con el enfermo Edad avanzada Enfermedades asociadas (p. ej., SIDA) Sntomas generales B Mal estado general Relacionados con el linfoma Histologa Masa tumoral Mltiples territorios ganglionares afectados Masas > 10 cm Afectacin extraganglionar (p. ej., SNC) Datos analticos VSG aumentada Anemia LDH alta 2-microglobulina elevada Infeccin por el HIV Fenotipo T (slo para estadios IV) Presencia de glucoprotena p ndice mittico alto Nmero de clulas Ki-67+ elevado Alteraciones de los cromosomas 7 o 17 Relacionados con el tratamiento Respuesta lenta (> 3 ciclos para alcanzar la remisin) Disminucin de la dosis de citostticos previstas Fracaso teraputico
Fig. 14.59. TC abdominal. Se observan esplenomegalia homognea y mltiples adenopatas en los hilios heptico y esplnico.
cuente (10-20%), por lo que esta regin debe explorarse siempre. Debido a que la infiltracin del rea ORL puede acompaarse de invasin gastrointestinal, cuando se demuestre la primera debe practicarse un estudio radiolgico y/o endoscpico del estmago. En los pacientes con alto riesgo de infiltracin del SNC (p. ej., linfoma linfoblstico, de Burkitt o linfomas de clulas grandes con infiltracin de la mdula sea) debe practicarse una puncin lumbar. En conjunto, la mayora de los enfermos (85-95%) con linfomas de bajo grado de malignidad se hallan en estadio III o IV en el momento del diagnstico, y slo el 5-15% se encuentran aparentemente en estadio I o II. En el caso de los linfomas de malignidad intermedia y alta, el 20-30% de los casos se hallan en estadio I o II y el resto (70-80%) en estadios III y IV. Pronstico. El factor pronstico de mayor importancia es la histologa del linfoma. Los pacientes con linfomas de bajo grado de malignidad tienen una mediana de supervivencia de 5-10 aos. A su vez, aquellos con linfomas de grados intermedios de 1,5-3 aos. Debe tenerse en cuenta, sin embargo, que debido a la imposibilidad de curar los linfomas de bajo grado de malignidad y a los tratamiento cada da ms eficaces para los linfomas de grados intermedio y alto, el 40-50% de enfermos con linfomas de histologa desfavorable pueden curar, mientras que prcticamente todos los pacientes con histologas favorables acaban por recaer y suelen morir debido a su linfoma. Entre los factores pronsticos (tabla 14.67) se distinguen los relacionados con: a) el paciente; b) el linfoma, y c) el tratamiento. Respecto al paciente, la edad avanzada, el mal estado general y la presencia de sntomas B y las enfermedades asociadas (p. ej., SIDA) son datos de mal pronstico. En cuanto al linfoma, junto con la histologa (comentada en el apartado anterior), la masa tumoral tiene gran importancia. As, la afectacin de mltiples territorios y la presencia de masas adenopticas de gran tamao (p. ej., ms de 10 cm) implican mal pronstico. El incremento de la LDH es tambin un dato de gran valor en todas las series. La 2-microglobulina srica tambin refleja la masa tumoral. La infiltracin del SNC entraa muy mal pronstico. El aumento de la VSG, la anemia, la trombocitopenia y la invasin difusa de la mdula sea se han mostrado como datos de mal pronstico en varias series. En cambio, con excepcin de los linfomas T en estadio avanzado (IV), el fenotipo no parece aumentar el valor pronstico de la histologa convencional. Un ndice mittico elevado tiene mal significado pronstico. En este sentido, las clulas en fase proliferativa expresan, entre otros, el antgeno Ki-67. Un nmero elevado de clulas Ki-67+ se aso1744
cia a un mal pronstico. En la actualidad, la presencia de glucoprotena p en la membrana de las clulas (expresin del oncogn mdr-1) est recibiendo gran atencin ya que implica resistencia al tratamiento. Respecto a las alteraciones citogenticas, las anomalas del cromosoma 17 y la trisoma 7 se han asociado a un mal pronstico. La rpida respuesta al tratamiento (dentro de los primeros 3 ciclos de quimioterapia) se acompaa de remisiones ms prolongadas. Asimismo, la posibilidad de administrar el tratamiento elegido a dosis plenas es otro factor que se considera importante a efectos pronsticos. Por ltimo, la obtencin de la remisin es de gran importancia pronstica, sobre todo en los linfomas de alta malignidad. Por lo que respecta a los linfomas de clulas grandes, recientemente se ha propuesto un ndice pronstico internacional (IPI) basado en el estudio de ms de 2.000 enfermos de distintas instituciones. En el mismo, las variables de mayor valor pronstico fueron la edad ( 60 aos frente a > 60 aos), estado general (ECOG 0,1 frente a ECOG 2 a 4), estadio (I y II frente a III y IV), nmero de territorios extraganglionares afectados (< 2 frente a 2) y LDH srica (normal frente a elevada). En funcin del nmero de parmetros desfavorables que presentan, los enfermos se clasifican en distintos grupos de riesgo, con probabilidades de alcanzar la RC y de supervivencia claramente diferentes (tabla 14.68). En resumen, en el pronstico de los LNH intervienen factores relacionados con el paciente, el linfoma y el tratamiento, muchos de los cuales tambin se relacionan entre s. Los factores pronsticos ms importantes en el momento del diagnstico son la histologa y la masa tumoral, de la que la cifra de LDH es un fiel reflejo. Posteriormente, una rpida respuesta al tratamiento sirve para predecir remisiones y supervivencias prolongadas. Tratamiento. 1. Linfomas de bajo grado de malignidad. Estadios I y II. Tras un meticuloso estudio de la extensin, slo el 5-15% de los pacientes presentan formas localizadas de la enfermedad. Incluso en tales casos suele ser posible demostrar diseminacin de la enfermedad, cuyo significado clnico se desconoce, si se emplean tcnicas inmunolgicas o de estudio del DNA. La radioterapia localizada (4.000-5.000 cGy) se considera el tratamiento de eleccin para estas formas. En la mayora de las series, el 60-80% de los pacientes
TABLA 14.68. ndice Pronstico Internacional de los linfomas de clulas grandes

Grupo de riesgo Bajo Bajo/intermedio Alto/intermedio Alto SRV Factores Remisin SLE Proporcin completa a los a los de 5 aos 5 aos riesgo* de casos (%) (%) (%) (%) 0,1 2,1 3,1 4,5 35 27 22 16 87 67 55 44 70 50 49 40 73 51 43 26
TABLA 14.69. Poliquimioterapias tiles en los linfomas no hodgkinianos

Denominacin CHOP Frmacos Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Prednisona Dosificacin 750 mg/m2 i.v. 50 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. (da 1) (da 1) (da 1) (das 1 a 5)
(cada 21 das) ProMACE/ MOPP* Ciclofosfamida Adriamicina Etopsido Prednisona Metotrexato cido folnico** 650 mg/m2 i.v. 25 mg/m2 i.v. 120 mg/m2 i.v. 60 mg/m2 p.o. 1,5 mg/m2 i.v. (das 1 y 8) (das 1 y 8) (das 1 y 8) (das 1 a 14) (da 14) (da 15)
SLE: supervivencia libre de enfermedad; SRV: supervivencia. *Los factores de riesgo que se toman en consideracin son: a) edad ( 60 aos frente a > 60 aos); b) estado general (ECOG 0 o 1 frente a 2 a 4); c) estadio (I y II frente a III y IV), y d) nmero de territorios extraganglionares afectados (< 2 frente a 2), y LDH srica (normal frente a elevada).
estn libres de enfermedad, y alrededor del 80% permanecen vivos a los 10 aos del diagnstico. Estos resultados, sin embargo, difieren segn el rigor con el que se haya efectuado el estudio de la extensin. As, en los casos en los que sta se estudia sin recurrir a exploraciones bipsicas (estadios clnicos), la tasa de recadas es, como cabra esperar, ms alta, por lo general del 50%. Por tanto, aunque no existan pruebas de que la quimioterapia mejore los resultados del tratamiento, la radioterapia sola no parece suficiente para los enfermos en estadios clnicos I y, particularmente, II. Por ello, suelen emplearse quimioterapia y radioterapia de forma conjunta. Estadios III y IV. Comprenden el 85-95% de los pacientes con estos linfomas. En el momento actual ningn tratamiento es capaz de curar a los pacientes con linfomas de bajo grado de malignidad en estadio avanzado. Con la aplicacin de 3.500-4.000 cGy de radioterapia total nodal en los pacientes en estadio III se consigue una tasa elevada de RC y un supervivencia del 65% a los 10 aos. Con agentes alquilantes (clorambucilo, ciclofosfamida) se consigue un 13-65% de RC, con una duracin de 12-36 meses y, habitualmente, una mediana de supervivencia superior a los 7 aos. El empleo de quimioterapias ms intensivas (CHOP, M-BACOD) (tabla 14.69) produce una tasa de RC superior, pero la supervivencia no difiere de la que se consigue en pacientes tratados con pautas menos intensivas. Los estudios aleatorizados en los que se comparan tratamientos poliquimioterpicos (con radioterapia complementaria o sin ella) frente a tratamientos monoalquilantes, no han demostrado diferencias sustanciales en el nmero de RC, en su duracin ni en la supervivencia. Sin embargo, el tiempo necesario para alcanzar la remisin es sensiblemente superior con los alquilantes que con los regmenes poliquimioterpicos. Este hecho ha de tenerse en cuenta cuando, debido a la presencia de sntomas importantes o grandes masas adenopticas que producen compresiones, es preciso alcanzar rpidamente una remisin. En general se obtiene alrededor de un 90% de respuestas con un 50-80% de RC. Sin embargo, una vez alcanzada la remisin, los enfermos recaen a una tasa constante de 10-15% por ao, por lo que la mayora de ellos acaba por fallecer como consecuencia del linfoma. La imposibilidad de obtener remisiones mantenidas y el curso quiescente que presentan muchos pacientes han llevado a diversos grupos a diferir el tratamiento hasta que se observan signos de progresin clnica o histolgica, sin que esta actitud parezca comprometer los resultados del tratamiento a largo plazo. Alrededor de la mitad de los pacientes permanecen estables, sin requerir tratamiento, durante ms de 3 aos y el 10% durante ms de 5 aos. Adems, el 25-30% puede experimentar, aunque de forma transitoria y a menudo incompleta, remisiones de la enfermedad. De especial inters es un estudio emprendido por el National Cancer Institute (NCI), en el que se comparan las dos actitudes diametralmente opuestas en el tratamiento de estos linfomas: abstencin teraputica inicial frente a poliquimiote-
(cada 28 das) Mecloretamina Vincristina Procarbazina Prednisona 6 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 100 mg/m2 p.o. 40 mg/m2 p.o. (das 1 y 8) (das 1 y 8) (das 1 a 14) (das 1 a 14)
(cada 28 das) ProMACE/ CytaBOM* Ciclofosfamida Adriamicina Etopsido Prednisona Ara-C Bleomicina Vincristina Metotrexato cido folnico** 650 mg/m2 i.v. 25 mg/m2 i.v. 120 mg/m2 i.v. 60 mg/m2 p.o. 300 mg/m2 i.v. 5 mg/m2 i.v. 1,4 mg/m2 i.v. 120 mg/m2 i.v. (da 1) (da 1) (da 1) (das 1 a 15) (da 8) (da 8) (da 8) (da 8) (da 9)
(cada 21 das) MACOP-B Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Bleomicina Metotrexato cido folnico** Prednisona Cotrimoxazol 350 mg/m2 i.v. (das 1, 22, 36, 50, 64 y 78) 50 mg/m2 i.v. (das 1, 22, 36, 50, 64 y 78) 1,4 mg/m2 i.v. (das 15, 29, 43, 51, 71 y 85) 2 10 mg/m i.v. (das 29, 57 y 85) 400 mg/m2 i.v. (das 15, 43 y 71) Despus de cada dosis de metotrexato 75 mg/m2 p.o. (diaria 10 semanas) 2 comp/da (todo el tratamiento) (12 semanas de tratamiento)
*Se inicia el tratamiento con ProMACE. Una vez alcanzada la remisin se consolida primero con MOPP y posteriormente con ProMACE. **Dosis de 15 mg/m2 p.o. cada 6 h (6 dosis como mnimo y, en cualquier caso, hasta que la concentracin srica de metotrexato sea inferior a 5 10-7 M).
rapia intensiva (ProMACE-MOPP) (tabla 14.69) y radioterapia ganglionar nodal. Aunque los resultados son todava preliminares, no se observan diferencias en la supervivencia de los enfermos incluidos en ambas opciones (83% a los 4 aos). La nica diferencia observada hasta el momento reside en la duracin de las RC, que es ms larga en los enfermos tratados inicialmente con Pro-MACE-MOPP que en los tratados despus de un intervalo de abstencin teraputica. Tratamiento de las recadas. Las recadas, a razn del 10-15% anual, son constantes en este tipo de linfomas. Debido a que la progresin a histologas de mal pronstico es muy frecuente, resulta imprescindible efectuar una nueva biopsia a fin de comprobar si la recada es en forma de linfo1745
HEMATOLOGA
ma de bajo grado de malignidad o no. Las recadas en forma de linfoma de alta malignidad suelen responder mal al tratamiento y tienen un pronstico desfavorable. Cuando las recadas conservan la histologa de baja malignidad, suele ser fcil conseguir nuevas remisiones con el mismo rgimen teraputico con el que se alcanz la anterior, aunque las remisiones sucesivas que se van obteniendo son cada vez de ms corta duracin. En las recadas bien toleradas, el tratamiento puede diferirse hasta que la enfermedad muestre signos de actividad. En cualquier caso, es en este grupo de pacientes, en especial si son jvenes, en el que est justificado ensayar nuevos tratamientos. Nuevas tendencias. En el tratamiento de los linfomas de buen pronstico se estn investigando nuevas modalidades teraputicas: nuevos frmacos, AcMo, IFN, linfocinas y TMO. Entre los nuevos frmacos destacan la fludarabina y 2-clorodesoxiadenosina. Ambos son muy tiles en enfermos resistentes a otros tratamientos, y se estn investigando como tratamientos de primera lnea. Los AcMo no han mostrado una gran eficacia debido a una serie de limitaciones bien conocidas (falta de especificidad, heterogeneidad y modificaciones espontneas de los antgenos tumorales, presencia de antgenos tumorales libres en el suero, internalizacin de los antgenos en la membrana celular). El empleo de anticuerpos antiidiotipo, aunque prometedor en un inicio, tampoco ha proporcionado resultados concluyentes. Los AcMo unidos a toxinas, citostticos o sustancias radiactivas ofrecen perspectivas prometedoras. Por otra parte, a fin de disminuir la capacidad inmungena de los anticuerpos se estn ensayando anticuerpos hbridos (con la fraccin Fc humana). El IFN- ha sido ampliamente ensayado en los linfomas de buen pronstico. En las recadas los resultados son malos (10-20% de respuestas). Sin embargo, como tratamiento de primera lnea consigue un 50% de respuestas con un 10-15% de RC, aunque por lo general de corta duracin. Administrado de forma aislada, el IFN- no ofrece ventajas respecto a los citostticos. Sin embargo, algunos estudios sugieren que puede mejorar los resultados de la quimioterapia y prolongar la RC. El empleo combinado de diversos modificadores de la respuesta biolgica (p. ej., clulas LAK con IFN- y ste con IL-2) es otro de los aspectos que est en estudio. Asimismo, se estn investigando los factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF, GM-CSF, IL-3), que permiten administrar tratamientos intensivos disminuyendo la toxicidad hematolgica. La experiencia con TMO en este tipo de linfomas es limitada. Por razones obvias se han trasplantado fundamentalmente enfermos en recada. Los tratamientos pretrasplante son muy variados y en algunos casos se intentan eliminar las clulas linfomatosas que la mdula sea no pueda albergar mediante AcMo, aunque no est claro si ello es realmente necesario. El estado general del enfermo, el grado de respuesta alcanzado antes del trasplante (volumen residual del tumor), la quimioterapia recibida previamente y la sensibilidad del linfoma al tratamiento son los factores pronsticos ms importantes. 2. Linfomas de grado intermedio y alto. Estadios I y II. Alrededor del 20-30% de los enfermos con estos tipos histolgicos presentan formas localizadas de la enfermedad. El tratamiento de eleccin es la quimioterapia (p. ej., CHOP). Las ventajas de complementar el tratamiento con radioterapia localizada no se han podido demostrar. Sin embargo, es recomendable utilizar radioterapia de forma complementaria cuando se trata de estadio II o cuando en el momento del diagnstico existan grandes masas adenopticas (p. ej., tamao superior a 10 cm). La persistencia de adenopatas despus de la quimioterapia es otra indicacin de la radioterapia complementaria. En los linfomas localizados del tubo digestivo la ciruga erradicativa es fundamental para poder alcanzar la curacin, hasta el punto de que es el factor pronstico ms importante. 1746
TABLA 14.70. Linfomas de grados intermedio y alto de malignidad. Resultados de distintas pautas de quimioterapia
Pauta Enfermos (N.o) Remisin completa (%) 41 39-68 47-56 40 72 72 75 74 80 81 84 88 Supervivencia libre de enfermedad a los dos aos (%) 37 30-40 30-37 30 59 (3 aos) 59 67 59 (3 aos) 71 (3 aos) 76
MOPP/C-MOPP 27 CHOP > 500 BACOP > 100 COMLA 72 M-BACOD 101 COP-BLAM I 33 LNH-80/84 737 ProMACE-MOPP 81 ProMACE-CytaBOM 45 F-MACHOP 46 MACOP-B 61 COD-BLAM IV 61
MOPP: mostaza nitrogenada, vincristina, procarbazina, prednisona; C-MOPP: ciclofosfamida, vincristina, procarbazina, prednisona; CHOP: ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; BACOP: bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, prednisona; COMLA: ciclofosfamida, vincristina, metotrexato-cido folnico, adriamicina; M-BACOD: metotrexato, bleomicina, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; COP: ciclofosfamida, vincristina, prednisona; COD: ciclofosfamida, vincristina, dexametasona; BLAM: bleomicina, adriamicina, procarbazina; ProMACE: prednisona, etopsido, metotrexato-cido folnico, adriamicina, ciclofosfamida; CytaBOM: citarabina, bleomicina, vincristina, metotrexato; F-MACHOP: fluorouracilo, metotrexato, adriamicina, ciclofosfamida, adriamicina, vincristina, prednisona; MACOP-B: metotrexato-cido folnico, adriamicina, ciclofosfamida, vincristina, bleomicina, prednisona.
Despus de la ciruga debe efectuarse un tratamiento complementario basado en quimioterapia. Cuando no se haya podido hacer una reseccin total, la quimioterapia puede desencadenar perforaciones intestinales por necrosis del tejido tumoral. Estadios III y IV. Mediante el empleo de CHOP (tablas 14.69 y 14.70) se consiguen un 40-60% de RC y una tasa de enfermos libres de enfermedad del 30-40%. Alrededor del 30% de los pacientes recaen, sobre todo en los primeros 2 aos despus de alcanzada la remisin. Las recadas son excepcionales cuando el enfermo ha permanecido en remisin ms de 5 aos. El tratamiento de mantenimiento no prolonga la duracin de las remisiones ni la supervivencia. Mediante el empleo de regmenes con mltiples citostticos (ProMACE-MOPP, Pro-MACE-CytaBOM) o quimioterapias intensivas (MACOP-B) en series muy seleccionadas se han comunicado tasas de RC de 70-80% y supervivencias libres de enfermedad del 60-70% (tabla 14.70). Tales resultados, sin embargo, no se han confirmado en estudios controlados. La eficacia del tratamiento depende de la forma de administracin de la quimioterapia y de los factores pronsticos. En cuanto a la forma de administracin, es imprescindible que la quimioterapia se d a dosis plenas y con la periodicidad requerida. Los factores pronsticos tambin revisten gran importancia. As, en pacientes con buen estado general, enfermedad poco extensa y cifra de LDH normal, las quimioterapias tipo CHOP proporcionan un 80% de RC y supervivencias libres de enfermedad del 60-75%. Por el contrario, en pacientes con mal estado general, alta masa tumoral y cifra de LDH elevada, la tasa de RC es inferior al 40% y slo el 15-20% de los pacientes se convierten en largos supervivientes libres de enfermedad. Las complicaciones ligadas a las quimioterapias intensivas (mucositis, infecciones) no son desdeables (mortalidad del 2-10%), por lo que dichas quimioterapias deben aplicarse en centros especializados y, de forma ptima, como parte de estudios controlados. Tratamiento de las resistencias y de las recadas. Los casos resistentes tienen muy mal pronstico, ya que no suelen responder a ningn tratamiento. La esperanza de vida de estos enfermos es muy corta, por lo general inferior a 6 meses. En los pacientes en recada, las quimioterapias de rescate como el MIME (metil-GAG, ifosfamida, metotrexato, etopsido) o DHAP (dexametasona, Ara-C a altas dosis, platino) pro-
porcionan alrededor de un 30% de nuevas RC, pero incluso en las mejores series slo el 10-20% de los enfermos alcanzan una RC continuada. Es decir, las posibilidades de curar a estos enfermos son muy remotas. Los factores pronsticos ms importantes son el grado de respuesta alcanzado previamente y su duracin. En estudios no controlados, el TMO ofrece resultados superiores a los logrados slo con quimioterapia. Las RC son del 40-60%, y el 20-30% de los enfermos continan vivos y libres de enfermedad. La mortalidad directamente ligada al trasplante es del 10% y depende fundamentalmente del estado general del paciente en el momento del trasplante. Los resultados no parecen diferir considerablemente segn el tipo de trasplante utilizado (alognico, singnico, autgeno). Por ello, el tipo de trasplante ms utilizado es el que se realiza empleando mdula sea o sangre perifrica del propio enfermo. El nmero de pacientes con linfoma en recada que pueden beneficiarse del trasplante es escaso, ya que slo en los menores de 55-60 aos, con muy buen estado general, linfoma que todava responda al tratamiento (recada sensible), y con una buena respuesta al tratamiento de rescate, los resultados justifican el procedimiento. En efecto, mientras que alrededor del 40% de los pacientes con estas caractersticas quedan libres de enfermedad de forma continuada, en el resto (sobre todo los que muestran recadas resistentes) las posibilidades de curacin son nulas o inferiores al 10% (vase Resultados del trasplante de mdula sea). Nuevas tendencias. El estudio de los factores pronsticos ha permitido identificar un grupo de pacientes (p. ej., con masa tumoral alta, afectacin de mltiples territorios extraganglionares, cifra de LDH elevada) en los que los resultados con la quimioterapia convencional son insatisfactorios. En tales enfermos se est investigando el TMO autgeno como parte del tratamiento inicial. Por otra parte, se estn investigando diferentes regmenes pre-TMO para erradicar el linfoma y el papel de la radioterapia en stos. Por ltimo, los factores de crecimiento hematopoytico (IL-3, GM-CSF, G-CSF), que permiten administrar con mayor seguridad altas dosis de quimioterapia, se estn ensayando como tratamiento adyuvante de poliquimioterapias intensivas seguidas o no de TMO autgeno. 3. Profilaxis y tratamiento de la afectacin del SNC. La profilaxis est indicada en el linfoma linfoblstico y el linfoma de Burkitt, como se estudia en los apartados correspondientes a estas entidades. En los individuos jvenes con linfomas de clulas grandes e invasin de la mdula sea, el riesgo de infiltracin del SNC en forma de meningosis linfomatosa es alto. Sin embargo, no se han demostrado los beneficios de la profilaxis (p. ej., con metotrexato intratecal) de la afectacin del SNC. sta suele ponerse de manifiesto en el contexto de una recada generalizada de la enfermedad o de resistencia al tratamiento. Para su tratamiento se emplea quimioterapia intratecal (metotrexato, Ara-C) y radioterapia craneal o craneospinal. El pronstico de los enfermos con recada en el SNC es ominoso. 4. Complicaciones. Las actuales estrategias de los linfomas entraan una toxicidad nada desdeable. Durante el tratamiento son frecuentes las mucositis, las nuseas, los vmitos, la diarrea y la alopecia, aunque reversibles o fcilmente tratables. Ms graves pueden ser las complicaciones pulmonares, cardacas, renales o neurolgicas asociadas al empleo de algunos citostticos (p. ej., bleomicina, antraciclnicos, platino, Ara-C a dosis altas). Las infecciones (facilitadas por las mucositis y la neutropenia) pueden ser graves. En los linfomas intestinales, el tratamiento puede desencadenar hemorragias y perforaciones debido a la necrosis del tejido tumoral. Con las quimioterapias ms agresivas la mortalidad directamente ligada al tratamiento es del 2-10%. En los enfermos a los que se efecta un TMO, la mortalidad debida a esta modalidad teraputica se sita alrededor del 10%. Con la quimioterapia, la principal causa de muerte la constituyen
las infecciones, y con el trasplante, las infecciones, la enfermedad injerto contra husped (alotrasplantes), las neumonas intersticiales, la cardiotoxicidad y la enfermedad venoclusiva heptica. A ms largo plazo, son posibles las leucemias secundarias, al igual que ocurre en la enfermedad de Hodgkin. En una serie, esta complicacin se ha cifrado en el 8% a los 9 aos de concluido el tratamiento. Tambin parece existir un mayor riesgo de tumores slidos. 5. Valoracin de la respuesta al tratamiento. Se emplean los mismos criterios que para la enfermedad de Hodgkin, por lo que se remite al lector al apartado que trata de la citada enfermedad, en este mismo captulo.
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Formas especiales de linfoma

Linfoma de Burkitt
En 1958, DENNIS BURKITT, un cirujano ingls, describi en Uganda un tumor linftico de caractersticas epidemiolgicas y anatomoclnicas especiales, que desde entonces ha sido profusamente estudiado. El agente etiolgico de la forma endmica de esta enfermedad es el VEB y aunque predomina en frica y Nueva Guinea (forma endmica), se han hallado casos espordicos en casi todo el mundo. Afecta sobre todo a nios y su presentacin clnica es, con frecuencia, extraganglionar. Etiopatogenia. La relacin entre el VEB y la forma endmica del linfoma de Burkitt es indudable. El VEB penetra en los linfocitos B y produce una multiplicacin incontrolada de stos que, en condiciones normales, es frenada por las clulas T supresoras. Si este mecanismo no acta correctamente (inmunodepresin, trasplantados), la proliferacin B puede llegar a transformarse en un linfoma. Al inicio de esta seccin ya se ha mencionado la relacin entre el oncogn c-myc y la translocacin 8;14 (anomala cromosmica 14q+) propia del linfoma de Burkitt. En el linfoma de Burkitt, el oncogn c-myc, situado en el brazo largo del cromosoma 8, sufre una translocacin, habitualmente al cromosoma 14 (en la zona adyacente al gen que codifica la produccin de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas); en otras ocasiones, sin 1747
HEMATOLOGA
embargo, la translocacin se realiza al cromosoma 2 (donde est el gen que codifica la produccin de cadenas ligeras kappa) o al cromosoma 22 (en la posicin donde est el gen que regula las cadenas lambda). La anomala cromosmica 14q+ t(8;14) es caracterstica del linfoma de Burkitt, aunque tambin puede encontrarse excepcionalmente en otros sndromes linfoproliferativos. Anatoma patolgica. Los rasgos sobresalientes son la invasin ganglionar por una proliferacin difusa de clulas pequeas no hendidas entre las que pueden intercalarse algunos histiocitos con restos celulares en su interior (ganglio en cielo estrellado). Las clulas tienen un dimetro de 15-20 m. El ncleo es redondo u ovalado. La cromatina nuclear se halla condensada y distribuida de forma irregular. Suelen observarse 2-5 nuclolos muy basfilos. El citoplasma es intensamente azul y tiene vacuolas lipdicas sin membrana y toma la pironina y fosfatasa cida, pero no el PAS. Son clulas B IgM+, TdT- y positivas para los determinantes CD10, CD19, CD20, CD22, CD24, CD37 y CD38. Cuadro clnico. Aunque puede presentarse a cualquier edad, afecta sobre todo a los nios de 4-8 aos y predomina ligeramente en el varn. El comienzo es repentino. En frica, la localizacin ms frecuente es la mandibular (70%), seguida de la abdominal (30%), que afecta al tubo digestivo, los ovarios y el retroperitoneo. No es frecuente que aparezcan grandes adenomegalias ni hepatosplenomegalia. Cuando hay adenopatas tienden a localizarse en un solo territorio ganglionar. La invasin de la mdula sea y la consiguiente leucemizacin no son tan frecuentes como en otros linfomas infantiles. En el 10% de los pacientes hay invasin del SNC. En el linfoma de Burkitt que se observa fuera de los pases africanos la afectacin de la cavidad abdominal es la ms frecuente (75%). Muy a menudo el diagnstico se establece al estudiar la naturaleza de una masa abdominal de crecimiento rpido o en el curso de una laparotoma urgente por abdomen agudo con oclusin intestinal. Datos de laboratorio. La VSG est acelerada, puede haber anemia, leucocitosis, reaccin leucoeritroblstica y linfopenia. Lo ms caracterstico es la elevacin del ttulo de anticuerpos contra el VEB, as como el aumento de la LDH. En el linfoma de Burkitt africano aumentan la IgG y la IgM. Tambin puede haber hiperuricemia. La urea se eleva cuando los urteres se hallan comprimidos por grandes masas abdominales. El tumor produce cido lctico en gran cantidad, por lo que no es extrao que los casos muy diseminados puedan cursar con acidosis lctica. Diagnstico. Es histolgico. Aparte de reconocer la lesin ganglionar, es imprescindible identificar correctamente por mtodos convencionales (May-Grnwald-Giemsa, pironina, fosfatasa cida) e inmunocitoqumicos (TdT-, CD10+/-, IgM de superficie y positividad para CD19 y Ki67) las caractersticas morfolgicas y fenotpicas propias de las clulas de Burkitt. Para completar el estudio hay que efectuar con la mxima urgencia una analtica completa (incluyendo LDH, calcio, uricemia y funcin renal), radiografas, biopsia medular, TC abdominal y puncin lumbar. Pronstico. Depende fundamentalmente de la extensin de la enfermedad. Se distinguen los siguientes estadios (ZIEGLER, 1974): A: localizacin nica extrabdominal. AR: tumoracin abdominal extirpada en ms del 90%. B: mltiples localizaciones extrabdominales. C: tumoracin intrabdominal con tumoraciones faciales o sin stas. D: tumoracin intrabdominal con tumoraciones no situadas en la cara. 1748
La supervivencia a los 2 aos del diagnstico para los distintos estadios es la siguiente: A, 76%; AR, 89%; B, 85%; C, 68%, y D, 40%. El incremento de la LDH y la invasin de la mdula sea y del SNC son los factores pronstico ms desfavorables. Tratamiento. Es urgente. Hay que tener en cuenta los siguientes principios: a) son preferibles las pautas de poliquimioterapia (CHOP, COM, COP) a la monoterapia; b) el frmaco fundamental es la ciclofosfamida, que debe darse a dosis altas (p. ej., 30 mg/kg); el intervalo entre los ciclos de poliquimioterapia debe ser lo ms breve posible debido al tiempo de duplicacin sumamente rpido del tumor; c) la profilaxis del SNC, aunque aconsejable, no parece evitar la posibilidad de una recidiva en l; d) la ciruga erradicativa debera ser un objetivo primordial en todos aquellos casos en los que el linfoma de Burkitt se descubre en el transcurso de una laparotoma; en ocasiones es posible recurrir a la ciruga de forma diferida; e) durante las primeras 24-48 h del tratamiento pueden producirse mltiples alteraciones metablicas (hiperuricemia, hiperpotasemia, acidosis lctica, hipocalcemia) de extrema gravedad (paro cardaco, insuficiencia renal) que se deben prevenir mediante hiperhidratacin, alopurinol, furosemida y control estrecho del paciente; f) las recidivas, cuando se producen, tienen lugar, por lo general, antes de transcurridos 6 meses desde la RC y son muy difciles de controlar, y g) el TMO autgeno ha proporcionado excelentes resultados en algunas series, sobre todo en nios, y es una opcin teraputica a considerar como de primera lnea, sobre todo en los casos con factores de mal pronstico.
MAGRATH IT, JANUS C, EDWARDS BK, SPIEGEL R, JAFFE ES, BERARD CW et al. An effective therapy for both undifferentiated (including Burkitts) lymphomas and lymphoblastic lymphomas in children and young adults. Blood 1984; 63: 1.102-1.111. SULLIVAN MP, RAMREZ I. Curability of Burkitts lymphoma with high dose cyclophosphamide-high dose methotrexate and intrathecal chemoprophylaxis. J Clin Oncol 1985; 3: 627-636. ZIEGLER JL. Burkitts lymphoma. N Engl J Med 1981; 305: 735-745.
Linfoma linfoblstico
Concepto. En sus aspectos clnicos y evolutivos fundamentales esta enfermedad fue descrita por STERNBERG en 1909 (sarcoma de Sternberg). En la mayora de los casos es de fenotipo T inmaduro (tmico o pretmico). En comparacin con la leucemia aguda linfoblstica de estirpe T (LAL-T) con la que el linfoma linfoblstico guarda muchas semejanzas, el fenotipo suele ser de tipo ms maduro. En una pequea proporcin de casos, el fenotipo del linfoma linfoblstico es pre-B o B. Anatoma patolgica. Histolgicamente, lo ms caracterstico es la infiltracin difusa por clulas linfoides de tamao intermedio y citoplasma escaso en ocasiones con imgenes de cielo estrellado que invade la cpsula. Las clulas neoplsicas pueden ser convolutas o no y resultan indistinguibles de las que se observan en la LAL. En las formas T, que son la mayora, las clulas toman la tincin de la fosfatasa cida de forma centrosmica, son TdT+ y expresan los antgenos CD2 y CD38; con bastante frecuencia (a diferencia de la LAL-T) expresan CD1a, CD3, CD4, CD8 y CD10. Cuadro clnico. Aunque puede observarse a cualquier edad, afecta sobre todo a nios y adolescentes con predominio de los varones sobre las mujeres (3/1). No es frecuente (4% de todos los LNH). En las formas tpicas de la enfermedad es muy constante la presencia de una masa mediastnica que ocasiona tos, disnea u obstruccin de la vena cava superior. Puede haber adenopatas y derrame pleural o pericrdico.
En el 15-20% de los casos hay hepatosplenomegalia. La afectacin de la mdula sea (30-40% de los pacientes) y del SNC, as como el incremento de la LDH srica se asocian a mal pronstico. Algunos autores consideran al linfoma linfoblstico como una entidad totalmente superponible a la LAL-T. Sin embargo, desde el punto de vista clnico el linfoma linfoblstico y la LAL-T difieren en algunos aspectos. As, en el linfoma linfoblstico la infiltracin de la mdula sea no es necesariamente constante ni masiva, la cifra de hemoglobina y plaquetas suele ser normal y la presencia de masa mediastnica es mucho ms frecuente que la LAL-T. Por ltimo, el fenotipo inmunolgico de las clulas del linfoma linfoblstico corresponde a timocitos habitualmente ms maduros que los de la LAL-T. Las formas pre-B y B, sumamente raras, afectan ms a las mujeres que a los varones, suelen cursar con adenopatas perifricas o infiltracin intestinal, no presentan masa mediastnica y pueden originar lesiones seas de tipo osteoltico. Tratamiento. El tratamiento debe ser sumamente agresivo. Las pautas que suelen emplearse en el tratamiento de los linfomas de alta malignidad no son eficaces. Por ello se utilizan pautas de poliquimioterapia semejantes a las empleadas en el tratamiento de las LAL de alto riesgo. La profilaxis del SNC es obligada. Una vez conseguida la remisin, hecho que se produce en prcticamente el 90% de los casos, debe administrarse un tratamiento de mantenimiento que incluya ciclos de consolidacin, durante 1 o 2 aos. No es seguro que la irradiacin complementaria del mediastino sea beneficiosa. Las recidivas en el SNC o la mdula sea tienen un significado ominoso. Debido al mal pronstico de los linfomas linfoblsticos, el TMO efectuado una vez conseguida la RC es una opcin teraputica que se ha de considerar.
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkins lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952. WEISENBURGER DD, CHAN WC. Lymphomas of follicles: mantle cell and follicle center cell lymphomas. Am J Clin Pathol 1993; 99: 409-420.
Linfomas MALT
El concepto de linfomas MALT (tejido linfoide asociado a las mucosas) fue bsicamente desarrollado por ISAACSON y WRIGHT (1983). Bajo este trmino se engloban un conjunto de linfomas extraganglionares que tienen en comn asentar en mucosas, permanecer localizados y tener un curso clnico indolente. Las caractersticas anatomopatolgicas fundamentales consisten en la existencia de un infiltrado linfoide que invade las estructuras epiteliales de las mucosas y que est formado por clulas centrocitoides, que reciben este nombre por su similitud morfolgica con los centrocitos o linfocitos hendidos, pero que no tienen su origen en la regin centrofolicular sino en la zona marginal de los folculos linfoides situada inmediatamente por fuera del manto folicular. La invasin del epitelio origina unas lesiones linfoepiteliales muy caractersticas. Tambin puede observarse folculos linfoides reactivos infiltrados por clulas centrocitoides y grupos de clulas plasmticas monoclonales. Aunque no es frecuente, los linfomas MALT pueden transformarse en linfomas B de mayor grado de malignidad. Las formas ms habituales de estos linfomas asientan en el estmago, donde se ha establecido una relacin etiolgica con la infeccin por Helicobacter pylori, y en el resto del tubo digestivo (enfermedad inmunoproliferativa). No hay un predominio sexual claro y los enfermos suelen ser de mediana edad. Clnicamente, las formas gstricas pueden confundirse con lceras ppticas resistentes al tratamiento. En la endoscopia se observa un engrosamiento de la mucosa gstrica, a menudo con una lcera central. El diagnstico a partir de la biopsia de la mucosa gstrica no suele ser fcil ya que, en ocasiones, slo se observa un moderado infiltrado linfocitario de difcil interpretacin (seudolinfomas). Junto a estas formas tpicas de linfoma MALT, pueden existir linfomas de caractersticas histopatolgicas similares en pulmn, anillo linftico de Waldeyer, as como en las glndulas salivales o lagrimales, pero incluso se han descrito linfomas MALT en mama, piel, tiroides, rin, prstata, vescula biliar y cuello del tero. Si todos estos casos corresponden en realidad a autnticos linfomas MALT es algo que, no sin razn, se ha puesto en duda.
COLEMAN CN, PICOZZI VJ Jr, COX RS. Treatment of lymphoblastic lymphoma in adults. J Clin Oncol 1988; 4: 1.628-1.637. MOREL P, LEPAGE E, BRICE E, DUPRIEZ B, DAGAY MF, FENAUX P et al. Prognosis and treatment of lymphoblastic lymphoma in adults: A report on 80 patients. J Clin Oncol 1992; 10: 1.078-1.085. NATHWANI BN, DIAMOND LW, WINBERG CD, KIM H, BEARMAN RM, GLICK JH et al. Lymphoblastic lymphoma: a clinicopathologic study of 95 cases. Cancer 1981; 48: 2.347-2.357.
Linfomas de las clulas del manto (mantle-cell) (centrocticos)

En la Working Formulation estos linfomas se incluan en la categora de linfoma difuso de clulas hendidas. Otros trminos equivalentes son linfoma intermedio, linfoma del manto y linfoma centroctico. Las peculiaridades histopatolgicas, inmunofenotpicas y moleculares de este tipo de linfoma han hecho que se individualizase como una entidad con caractersticas propias. Histolgicamente, las clulas proliferantes son linfocitos de tamao relativamente pequeo y con el ncleo irregular, que presentan un fenotipo similar al de las clulas que se observan en el manto folicular normal y es probable que no tengan relacin ni con los centrocitos (clulas pequeas hendidas) del centro germinal normal ni con los centrocitos de los linfomas foliculares. Existe muy poca actividad mittica y la proliferacin puede adoptar un aspecto difuso o folicular. Estas clulas expresan fenotipo B (CD19+, CD20+) y son CD5+ y CD23. En alrededor de la mitad de los casos, se halla la t(11;14)(q13;q32), en relacin con el oncogn bcl1/PRAD1. Los pacientes suelen ser de mediana edad. La enfermedad acostumbra a estar diseminada, con adenopatas, esplenomegalia, infiltracin de la mdula sea y, en ocasiones, expresin leucmica. El curso clnico tiende a ser agresivo y el tratamiento no resulta fcil. En la mayora de las series, la mediana de supervivencia no supera los 4 aos.
BANKS PM. Newly recognized variant forms on non-Hodgkins lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 935-952. SALHANY KE, PIETRA G. Extranodal lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 472-485.
Linfoma B monocitoide
Es un linfoma de bajo grado de malignidad que se considera el equivalente ganglionar de los linfomas MALT. Incide sobre todo en mujeres, a menudo con antecedentes de sndrome de Sjgren u otras enfermedades autoinmunes. La edad media de los enfermos es superior a los 60 aos. La infiltracin del ganglio es parafolicular e intrasinusoidal. Las clulas son B (CD19+, CD20+, CD22+, CD24+) y expresan el antgeno CD11c. En cambio, los antgenos CD10 y CD5 son negativos. Cursa con adenopatas generalizadas, esplenomegalia e infiltracin de la mdula sea. La afectacin de rganos extraganglionares no es infrecuente (alrededor del 20% de los 1749
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casos). El pronstico es bueno, aunque rara vez se consigue la remisin de la enfermedad.
AL-SHARABATI M, CHITTAL S, DUGA-NEULAT I, LAURENT G, MAZEROLLES C, AL SAATI T et al. Primary anterior mediastinal B-cell limphoma. Cancer 1991; 67: 2.579-2.587. LISTER TA. Sclerosing B-cell lymphoma of the mediastinum: entity or nonentity. Ann Oncol 1991; 2: 707-708.
NIGAN BY, WARNKE RA, WILSON M, TAKAGI K, CLEARY MI, DORFMAN RF. Monocytoid B-cell lymphoma: A study of 36 cases. Hum Pathol 1991; 22: 409-421. SHIN SS, SHEIBANI K. Monocytoid B-cell lymphoma. Am J Clin Pathol 1993; 99: 421-425.
Linfomas T perifricos
Los linfomas T perifricos derivan, como su nombre indica, de los linfocitos T perifricos (linfocitos T postmicos) y por lo tanto, bajo esta denominacin se renen todos los linfomas T, excepto los linfoblsticos. Desde el punto de vista histopatolgico todos los linfomas T perifricos presentan una serie de caractersticas comunes: invasin predominantemente paracortical de los ganglios, hiperplasia de las vnulas epitelioides, fibrosis, clulas de ncleo irregular y citoplasma claro, presencia de histiocitos, clulas plasmticas y eosinfilos. A veces aparecen clulas semejantes a las de Reed-Sternberg, razn por la cual puede plantearse el diagnstico diferencial con la enfermedad de Hodgkin. Aunque el diagnstico de linfoma T puede intuirse por los rasgos morfolgicos, para su confirmacin es imprescindible el empleo de marcadores celulares. De forma caracterstica, estos linfomas expresan marcadores de clulas T maduras, o perifricas (CD2, CD3, CD4, CD7, CD8), pero de forma variable. Entre los linfomas T perifricos se incluye una gran diversidad de cuadros, como leucemia/linfoma T del adulto, sndrome de Szary, linfoma T de tipo angioinmunoblstico, linfoma T gamma con eritrofagocitosis, linfoma anaplsico Ki-1 (CD30) positivo, linfoma de Lennert o linfoma linfoepitelioide y linfomas angiocntricos, cuya descripcin detallada corresponde a tratados especializados o se incluye en otros apartados de esta obra. A su vez, dentro de los linfomas angiocntricos se incluyen una serie de cuadros clnicos que hasta hace poco tiempo se consideraban entidades bien diferenciadas, como la granulomatosis linfomatoide o la reticulosis polimorfa (granuloma letal de la lnea media). Segn la localizacin de las lesiones angiodestructivas, estos linfomas se manifiestan en piel (papulosis linfomatoide), pulmn (granulomatosis linfomatoide), nariz y senos paranasales (reticulosis polimrfica o granuloma letal de la lnea media), hgado o SNC. Algunas de estas entidades se describen en el captulo de las vasculitis necrosantes (vase seccin Reumatologa).
Linfomas anaplsicos de clulas grandes Ki-1 (CD30)+

Se trata de un conjunto de linfomas caracterizados por la proliferacin de clulas grandes, por lo general muy pleomrficas, que invaden de forma focal los ganglios linfticos, a partir de los senos ganglionares de manera similar a como lo hacen las metstasis. Un trmino equivalente es el de linfoma anaplsico Ki-1 positivo. El fenotipo es caracterstico: CD30 (Ki1)+, CD20+, CD43+, BNH9+ y EMA+. A pesar de la positividad del EMA (antgeno epitelial de membrana) no se detectan marcadores para la citoqueratina ni otros antgenos de la membrana. El antgeno leucocitario comn (CD45) slo es positivo en la mitad de los casos. La anomala citogentica t(2;5)(p23;q35) es muy caracterstica. En el 70% de los casos el fenotipo es T. Clnicamente, suele afectar sobre todo a nios y personas jvenes. Hay formas aparentemente limitadas a la piel, muy parecidas a la denominada papulosis linfomatoide, y que tienen buen pronstico. Otras localizaciones extraganglionares de la enfermedad son el hueso, el tubo digestivo, el pulmn y la pleura. En cambio, la infiltracin de la mdula sea es excepcional. El diagnstico diferencial con carcinomas metastsicos, melanomas y enfermedad de Hodgkin tipo deplecin linfoctica y variante sincitial, puede ser muy difcil y requerir la prctica de tcnicas inmunohistoqumicas. A pesar de que el curso clnico puede ser relativamente benigno, el tratamiento debe basarse en quimioterapias como las empleadas en los linfomas agresivos.
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkins lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952. GREER JP, KINNEY MC, COLLINS RD, SALHANY KE, WOLFF SN, HAINSWORTH JD et al. Clinical features of 31 patients with Ki-1 anaplastic largecell lymphoma. J Clin Oncol 1991; 9: 539-547.
Linfoma de clulas grandes esclerosante del mediastino

Es una variedad de linfoma de clulas grandes que afecta fundamentalmente el mediastino. Los datos histolgicos ms caractersticos son la fibrosis, presente en grado variable, y la proliferacin de clulas de tamao grande y mediano, citoplasma claro y ncleo irregular. La mayora es de origen celular B, aunque puede faltar la expresin de cadenas ligeras. Afecta principalmente a personas jvenes, sobre todo mujeres, y origina una gran masa mediastnica. Por ello, puede confundirse con una enfermedad de Hodgkin tipo esclerosis nodular o con un linfoma linfoblstico. Otras enfermedades con las que se puede plantear el diagnstico diferencial son el carcinoma tmico y las neoplasias germinales. La localizacin del linfoma en el mediastinio puede hacer todava ms difcil el diagnstico debido a la dificultad para obtener una muestra de tejido adecuada para el estudio histopatolgico. El pronstico depende de la expansin del linfoma. En los casos localizados en el mediastino, la quimioterapia seguida de radioterapia puede deparar muy buenos resultados. Por el contrario, cuando la enfermedad est diseminada, por ejemplo, a pulmn, corazn o cavidad abdominal, el pronstico es malo. 1750
BANKS PM. Newly recognized variant forms of non-Hodgkins lymphomas. Hematol Oncol North Am 1991; 5: 935-952. MEDEIROS LJ, PEIPER SC, ELWOOD L, YANO T, RAFFELD M, JAFFE ES. Angiocentric immunoproliferative lesions: A molecular analysis of eight cases. Hum Pathol 1991; 22: 1.150-1.157. STEIN H, DIENEMANN D, DALLENBACH F, KRUSCHWITZ M. Peripheral T-cell lymphomas. Ann Oncol 1991; 2 (supl 2): 163-169.
Linfomas histiocticos verdaderos

Aunque la frecuencia de este tipo de linfomas se desconoce, parece tratarse de procesos excepcionales. Histolgicamente no tienen caractersticas propias. Desde el punto de vista clnico se comportan como linfomas agresivos. El diagnstico se basa en la demostracin de la actividad enzimtica (esterasas inespecficas) y la presencia de determinantes antignicos propios de los histiocitos (CD11c, CD14, CD68, Ki-M8). Tambin son positivos para el HLA-DR. Algunos casos diagnosticados como linfomas histiocticos verdaderos pueden corresponder en realidad a linfomas T perifricos con reaccin histiomonocitaria acompaante.
VOSE JM, ARMITAGE JO. Diffuse histiocytic lymphoma. Semin Oncol 1991; 18: 50-60.
BERAL V, PETERMAN T, BERKELMAN R, JAFFE H. AIDS-associated nonHodgkin lymphoma. Lancet 1991; 33: 805-809. LEVINE AM. Acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma. Blood 1992; 80: 8-20.
Linfomas en pacientes trasplantados

Los pacientes trasplantados, en los que existe una acusada inmunodepresin, estn especialmente predispuestos a contraer sndromes linfoproliferativos relacionados con el VEB. El conjunto de enfermedades que pueden presentar es muy amplio e incluye proliferaciones policlonales de clulas B, a veces autolimitadas, formas sumamente graves de mononucleosis infecciosa y linfomas, sobre todo de tipo inmunoblstico y de clulas pequeas no hendidas. En ocasiones coexisten la proliferacin policlonal y monoclonal, prueba de que la clona maligna surge a partir de una expansin reactiva de clulas B. Los linfomas de estas personas asientan a menudo en territorios extraganglionares y, en ocasiones, en el propio rgano trasplantado (p. ej., hgado), circunstancia en la que se han descrito algunos casos en los que el linfoma tiene su origen en las propias clulas del rgano trasplantado. El tratamiento se basa en la supresin de los agentes inmunodepresores (p. ej., ciclosporina A), terapias antivricas, AcMo y quimioterapia.
Otros sndromes adenopticos*

Adenopatas infecciosas
La mayora de las adenopatas infecciosas se estudian en otra parte de esta obra. En el apartado correspondiente a las enfermedades infecciosas se tratan la mononucleosis infecciosa, la linfocitosis infecciosa, la toxoplasmosis, la rubola y la viriasis citomeglica. Tambin se refieren en el mismo captulo las afecciones capaces de provocar adenopatas inflamatorias regionales: difteria, tularemia, carbunco y la enfermedad por araazo de gato. La sfilis primaria ocasiona adenopatas satlites al chancro de inoculacin, que son indoloras, elsticas y no supuran. Suelen localizarse en la ingle, pero si el chancro es bucal, puede aparecer una linfadenitis submaxilar. En la les secundaria los ganglios son mltiples, duros, pequeos e indoloros, y deben buscarse sobre todo en la nuca y en la regin epitroclear. Acompaan a la rosola lutica. Las linfadenitis satlites de heridas, furnculos, anginas y otros focos spticos son fcilmente diagnosticables y en ocasiones supuran (adenoflemn). La tuberculosis puede ocasionar linfadenitis cervicales.
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396. SPIRO IJ, YANDELL, LI CH, SAIMI S, FERRY J, POWELSON J et al. Brief report: Lymphoma of donor origin occurring in the porta hepatis of a transplanted liver. N Engl J Med 1993; 329: 27-29.
Adenopatas inmunoalrgicas
Las causas pueden ser muy variadas. Es sabido que la alergia a diversos frmacos, particularmente hidantonas y PAS, provoca un sndrome seudomononuclesico, con adenopatas y reaccin linfoplasmomonoctica en la sangre. En la enfermedad del suero tambin se registran adenomegalias. En las enfermedades autoinmunes y los procesos afines se registran, con frecuencia, adenopatas que suelen ser pequeas. As ocurre en el LES, los sndromes de Felty y de Still-Chauffard. Alguna vez se hallan hipertrofias ganglionares en los sndromes de Sjgren y de Reiter. Las hidantonas se asocian en ocasiones a linfomas, pero lo ms frecuente es que provoquen seudolinfomas, es decir, lesiones de aspecto linfomatoso pero que remiten espontneamente al suprimir el tratamiento.
Linfomas relacionados con la infeccin por el HIV

Las personas infectadas por el HIV tienen un alto riesgo de padecer linfomas, que se ha estimado es 60 veces superior a la poblacin general. En estudios llevados a cabo en EE.UU. se ha comprobado que el 4% de los pacientes con SIDA padecen alguna forma de linfoma, siendo el riesgo actuarial de alrededor del 10% a los 2 aos del diagnstico y del 25% a los 3 aos. Los linfomas en individuos HIV positivos tienen una serie de caractersticas en comn, como su origen celular B, ser de alto grado de malignidad (inmunoblstico, difuso de clulas pequeas no hendidas tipo Burkitt o no Burkitt), afectar a menudo territorios extraganglionares (p. ej., linfomas cerebrales) y responder mal al tratamiento. En su gnesis son fundamentales la inmunodepresin y la infeccin por el VEB. Clnicamente, suelen presentarse en forma de linfomas diseminados, con sntomas B y afectacin de territorios extraganglionares, algunos de los cuales no suelen ser asiento de los linfomas que se observan en personas no afectadas por el HIV (p. ej., ano, recto, encas, msculo). La infiltracin del SNC es frecuente (10-20%). El linfoma primario cerebral (casi siempre de tipo inmunoblstico y relacionado con el VEB) es particularmente frecuente y plantea el diagnstico diferencial con infecciones oportunistas del SNC (p. ej., toxoplasmosis). El pronstico es muy malo. En todas las series, la mediana de supervivencia suele ser inferior a un ao. El factor pronstico ms importante es el antecedente de SIDA. En efecto, los pacientes con criterios de SIDA antes de desarrollar el linfoma suelen tener un curso tormentoso, y mueren al cabo de pocos meses. Por el contrario, aquellos en los que el linfoma es la primera manifestacin de SIDA pueden responder mejor al tratamiento y tener supervivencias algo ms prolongadas.
Linfadenopata angioinmunoblstica con disproteinemia

Entre 1974 y 1975, FRIZZERA et al, por un lado, y LUKES y TINDLE, por otro, describieron una nueva enfermedad de los ganglios linfticos considerada de ndole inmunoalrgica y que denominaron linfadenopata angioinmunoblstica con disproteinemia (LAID) o, simplemente, linfadenopata inmunoblstica. Entre las caractersticas propias de la enfermedad estn su inicio a menudo brusco, en ocasiones en relacin con la toma de algn frmaco, la presencia de adenopatas generalizadas, fiebre, erupcin cutnea, anemia, leucocitosis con eosinofilia y linfopenia, anemia hemoltica e hipergammaglobulinemia. Desde el punto de vista histolgico existen: a) borramiento de la arquitectura ganglionar por inmunoblastos, clulas plasmticas y, en ocasiones, eosinfilos; b) proliferacin de vnulas epitelioides, y c) depsitos de material eosi* E. Montserrat
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HEMATOLOGA
noflico y PAS-positivo. La enfermedad se considera de tipo inmunoalrgico y se conocen dos posibles evoluciones: a) resolucin espontnea o tras tratamiento con glucocorticoides, y b) evolucin a linfoma pero con conservacin de una morfologa similar a la del proceso reactivo (linfoma de tipo angioinmunoblstico) o evolucin a linfoma de alta malignidad de tipo inmunoblstico. Dentro de la LAID se engloban una serie de trastornos inmunoproliferativos con una base etiopatognica comn y un espectro continuo de lesiones. En una primera fase la proliferacin de linfocitos T y B estara relativamente bien controlada por el sistema inmune. Ms adelante, la aparicin de alteraciones cromosmicas, mutaciones o la activacin de oncogenes dara lugar a una clona celular maligna. En este sentido, la LAID acaba por transformarse en muchas ocasiones en un linfoma T perifrico (linfoma T perifrico tipo LAID) con alteraciones cromosmicas de carcter clonal, fenotipo de clulas T anmalo (p. ej., prdida del antgeno CD7) y marcadores de activacin celular (Ki67, CD25, CD71). En muchos de estos casos se ha demostrado el reordenamiento de los genes del receptor T y, en ocasiones, de los genes de las inmunoglobulinas, lo que explicara que algunos de los linfomas sean de fenotipo B. Por otro lado, tambin en formas quiescentes han podido demostrarse el mismo tipo de alteraciones. Por todo ello se considera que los enfermos con LAID en la mayora de los casos presentan un linfoma T perifrico de morfologa peculiar (linfoma T perifrico tipo LAID) pero pueden desarrollar un linfoma de alta malignidad de tipo inmunoblstico B o T. En las formas poco agresivas el tratamiento con glucocorticoides puede ser til. En las transformadas en linfoma debe emplearse quimioterapia, aunque los resultados no suelen ser satisfactorios. El 75% de los enfermos muere antes de transcurridos 2 aos desde el diagnstico.
Enfermedad de Kawasaki
La fiebre y el exantema que suelen presentar los pacientes, especialmente nios, remedan mltiples enfermedades exantemticas. El diagnstico se establece cuando en un enfermo con fiebre de ms de 4 das de duracin se hallan cuatro de los siguientes criterios: a) hinchazn eritematosa de las palmas de las manos y pies a la que sigue una fase descamativa; b) exantema polimorfo no vesicular en tronco; c) adenopatas laterocervicales, y d) cualquiera de los siguientes: conjuntivitis bilateral, queilitis, lengua aframbuesada y faringe eritematosa. Especialmente graves son las complicaciones cardacas (trombosis coronaria, aneurismas, miocarditis, pericarditis), que, aunque infrecuentes (1-2% de los casos), pueden aparecer incluso aos despus de la aparente curacin de la enfermedad. En la analtica destacan leucocitosis con desviacin a la izquierda, anemia moderada y VSG acelerada. La trombocitosis puede ser muy llamativa. Tambin es frecuente la elevacin de las transaminasas. En algunos casos se han detectado inmunocomplejos circulantes. Como tratamiento se recomienda cido acetilsaliclico (30-100 mg/kg/da) e inmunoglobulinas a dosis altas durante 4-8 semanas. La mortalidad se cifra en el 2% de los casos.
EDITORIAL. Kawasaki disease. Lancet 1976; i: 675-676.
Linfadenitis necrosante de Kikuchi

Es una entidad de etiologa desconocida, que afecta preferentemente a mujeres jvenes en forma de linfadenitis cervical dolorosa, acompaada en algunos casos de fiebre y leucopenia. El curso es benigno, con resolucin espontnea del proceso en 2-3 meses. Histopatolgicamente la lesin se caracteriza por fenmenos necrticos con cariorrexis, prdida parcial de la estructura ganglionar y focos de histiocitos en la regin cortical y/o paracortical. Es caracterstica la ausencia de granulocitos neutrfilos, lo que distingue este cuadro de otras linfadenopatas necrosantes, como las que pueden observarse en infecciones bacterianas o en el LES.
CAMPO E. Linfadenopata angioinmunoblstica. Med Clin 1990; 95: 618-620. STEINBERG AD (moderador). Angioimmunoblastic lymphadenopathy with dysproteinemia. Ann Intern Med 1988; 109: 575-584.
Hiperplasia angiofolicular linfoide (enfermedad de Castleman)

Esta enfermedad, de etiologa desconocida, se presenta en dos formas histolgicas: la hialinovascular y la plasmocelular. La forma hialinovascular suele cursar con una masa mediastnica. De la forma plasmocelular, hay dos variedades clnicas: unicntrica y multicntrica. La variedad unicntrica afecta a individuos jvenes, sin predominio por un sexo en particular, y se asocia a una localizacin nica del tumor, por lo general en el abdomen (60%) o el mediastino (40%). La forma multicntrica afecta a personas de ms edad (mediana, 60 aos), predomina en varones (2,5:1) y cursa con adenopatas generalizadas, hepatosplenomegalia, anemia, trombocitopenia e hipergammaglobulinemia. La anemia es hipocrmica y microctica y, en los casos en que es la manifestacin fundamental de la enfermedad, puede plantear el diagnstico diferencial con la anemia ferropnica. Las infecciones son frecuentes y graves. Asimismo, estos cuadros pueden complicarse con la aparicin de la enfermedad de Kaposi, sarcomas, linfomas y adenocarcinomas. En las formas localizadas, la ciruga y/o la radioterapia local es curativa. En cambio, las formas generalizadas o multicntricas son de tratamiento ms difcil; la prednisona y la ciclofosfamida pueden ser tiles.
ROZMAN C, MORAGAS A. Linfadenitis necrotizante de Kikuchi, una nueva entidad clinicopatolgica. Med Clin (Barc) 1985; 85: 670-672.
Seudotumor inflamatorio de los ganglios linfticos

El seudotumor inflamatorio de los ganglios linfticos es un cuadro clnico de probable origen inflamatorio caracterizado por fiebre, afectacin del estado general, adenopatas situadas en uno o, ms rara vez, varios territorios ganglionares, incremento de la VSG, hipergammaglobulinemia y, de forma excepcional, hepatosplenomegalia. La anatoma patolgica de los ganglios linfticos muestra una intensa proliferacin de fibroblastos, clulas inflamatorias de carcter polimorfo y proliferacin vascular; tambin puede observarse necrosis fibrinoide. El diagnstico diferencial se plantea con enfermedades autoinmunes y vasculitis. El pronstico es bueno. El tratamiento consiste en la administracin de glucocorticoides.
KRISHNAN J, DANON AD, FRIZZERA G. Reactive lymphadenopathies and atypical lymphoid disorders. Am J Clin Pathol 1993; 99: 385-396.
DAVIS RE, WARNKE RA, DORFMAN RF. Inflammatory pseudotumour of lymph nodes. Additional observations and evidence of an inflammatory etiology. Am J Surg Pathol 1991; 15: 744-756.
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GAMMAPATAS MONOCLONALES
GMEZ MORALES M, ANDJAR SNCHEZ M, MEDINA CANO T, MARTN MORENO A, AYALA CARBONERO G, GARCA DEL MORAL R. Seudotumor inflamatorio diseminado de los ganglios linfticos. Med Clin (Barc) 1994; 102: 581-583.
Adenopatas generalizadas relacionadas con la infeccin por el HIV

Entre los homosexuales varones y en los ADVP se puede observar un cuadro clnico caracterizado por la existencia de adenopatas generalizadas (cervicales, axilares, inguinales), sin causa aparente. Junto a ello puede registrarse astenia, malestar general, febrcula y sudacin nocturna. A menudo las adenopatas, sobre todo las axilares, son dolorosas. Histopatolgicamente, los ganglios linfticos pueden mostrar tres patrones distintos: a) gran hiperplasia folicular; b) desaparicin de los folculos linfoides e hiperplasia paracortical
con abundantes clulas plasmticas en los cordones medulares, y c) una combinacin de las dos anteriores que, con toda probabilidad, representa un estado transicional. En los enfermos con borramiento de los folculos linfoides la aparicin ulterior de linfomas o de sarcoma de Kaposi parece ms frecuente que en los que presentan hiperplasia folicular. En la analtica puede hallarse incremento de la VSG, anemia, leucopenia con linfopenia, plaquetopenia e hipergammaglobulinemia. La inmunidad puede estar alterada, con descenso de los linfocitos T colaboradores e incremento de los T supresores. La gran mayora de estos pacientes presentan anticuerpos frente al HIV y muchos de ellos acaban por desarrollar un cuadro clnico completo de SIDA.
METROKA CE, CUNNINGHAM-RUNDLESW S, POLLAK MS, SONNABEND JA, DAVIS JM, GORDON B et al. Generalized lymphadenopathy in homosexual men. Ann Intern Med 1983; 99: 585-591
Gammapatas monoclonales
J. Blad Creixent y C. Rozman
Concepto y clasificacin. Las gammapatas monoclonales constituyen un grupo de trastornos caracterizados por la proliferacin clonal de clulas plasmticas que producen una protena homognea de carcter monoclonal (componente M). La estructura y la funcin de las distintas inmunoglobulinas se trata ampliamente en la seccin Inmunologa de esta obra. Cada molcula de inmunoglobulina consta de cuatro cadenas polipeptdicas: dos cadenas pesadas (H) y dos cadenas ligeras (L), unidas entre s por puentes disulfuro. Los diferentes tipos de inmunoglobulinas se representan por letras maysculas correspondientes a la clase de cadena pesada, que, a su vez, se designa mediante letras griegas: en la IgG, en la IgA, en la IgM, en la IgD y en la IgE. Los tipos de cadena ligera son nicamente dos: kappa () y lambda (). En una misma molcula slo puede estar presente un tipo de cadena ligera. En las gammapatas monoclonales el componente M es una inmunoglobulina estructuralmente normal, pero que se produce en exceso, siendo la homogeneidad su rasgo caracterstico y el que llev a considerarlas anmalas. El componente M se manifiesta en forma de una banda densa, estrecha y homognea en el proteinograma electrofortico (fig. 14.60). Por el contrario, las hipergammaglobulinemias policlonales dan lugar a una banda difusa, heterognea y ancha en la zona de las gammaglobulinas (fig. 14.60). Para identificar el tipo de protena monoclonal debe efectuarse una inmunoelectroforesis srica. La cuantificacin de las distintas inmunoglobulinas, en general por inmunodifusin radial simple, tambin resulta de inters en la valoracin de las gammapatas monoclonales. En todo paciente afectado de una gammapata monoclonal se debe efectuar un uroproteinograma e inmunoelectroforesis de una muestra de orina de 24 h. En la tabla 14.71 se expone la clasificacin de las gammapatas monoclonales. Etiopatogenia. La etiopatogenia de las gammapatas monoclonales no est bien establecida. Las radiaciones ionizantes pueden desempear un papel etiolgico en algunos casos. Basndose en estudios de amplias series de pacientes, en las que se encontr una elevada frecuencia de enfermedad crnica previa, y en trabajos experimentales que demuestran que un estmulo antignico prolongado puede ocasionar la aparicin de tumores de clulas plasmticas, se sugiri que la existencia de enfermedades inflamatorias crnicas podra
Fig. 14.60. Electroforesis srica. 1: electroforesis normal; 2: banda ancha y heterognea en la zona de gammaglobulinas, correspondiente a una hipergammaglobulinemia policlonal; 3: banda estrecha y homognea (monoclonal) en la zona de las gammaglobulinas en un caso de mieloma mltiple. La punta de flecha seala la zona de las gammaglobulinas.
originar una estimulacin antignica prolongada y, finalmente, la proliferacin de una clona de linfocitos B. Sin embargo, en trabajos ms recientes no se ha encontrado una frecuencia mayor de enfermedades crnicas en los individuos con mieloma que en la poblacin general de igual edad y sexo. Por otro lado, hasta el 30% de los pacientes a los que se ha efectuado un trasplante renal y que reciben tratamiento inmunodepresor presentan gammapatas monoclonales transitorias, cuya frecuencia aumenta con la edad. La aparicin de gammapatas monoclonales transitorias tambin se observa hasta en el 50% de los pacientes en los que se ha realizado un trasplante de mdula sea (TMO). Estos hechos apoyan la hiptesis actual, segn la cual las gammapatas monoclonales son consecuencia de un trastorno de la regulacin del 1753
HEMATOLOGA
TABLA 14.71. Clasificacin de las gammapatas monoclonales

Gammapatas monoclonales malignas Mieloma mltiple (IgG, IgA, IgD, IgE y cadenas ligeras) Formas especiales de mieloma mltiple (mieloma quiescente, leucemia de clulas plasmticas, mieloma no secretor, mieloma osteosclertico, mieloma en pacientes jvenes) Plasmocitomas localizados Plasmocitoma seo solitario Plasmocitoma extramedular Macroglobulinemia de Waldenstrm Enfermedades de las cadenas pesadas (, , , ) Amiloidosis (primaria o asociada a mieloma) Gammapatas monoclonales de significado desconocido Gammapata monoclonal idioptica (IgG, IgA, IgM y rara vez cadenas ligeras) Gammapatas monoclonales transitorias (infecciones, trasplante de mdula sea, trasplante renal)
sistema inmune relacionado con la edad. Hay estudios recientes que sugieren que oncogenes como c-myc, ras y, posiblemente, genes supresores como el gen de la p53 pueden estar implicados en la patogenia del mieloma mltiple.
Mieloma mltiple
El mieloma mltiple, mielomatosis o enfermedad de Kahler, es el prototipo de gammapata monoclonal maligna. Las manifestaciones se deben, por una parte, a la proliferacin tumoral plasmocelular (lesiones esquelticas, anemia, hipercalcemia e infiltracin de diversos rganos y tejidos) y, por otra, a la produccin de la protena monoclonal por parte de las clulas mielomatosas (insuficiencia renal, predisposicin a las infecciones, sndrome de hiperviscosidad). Incidencia, edad y sexo. El mieloma mltiple constituye la neoplasia de clulas plasmticas ms frecuente. Su incidencia es de 4 casos/100.000 habitantes y ao. Representa el 1% de todas las neoplasias y alrededor del 10% de las hemopatas malignas. La edad media se sita en los 60-65 aos. Slo el 15 y el 2% de los pacientes tienen menos de 50 y 40 aos, respectivamente. En las series actuales no existe un claro predominio sexual. Cuadro clnico. En la tabla 14.72 se recoge la frecuencia de los sntomas y signos iniciales en la serie de 312 pacientes de los autores. Los dolores seos constituyen el sntoma ms frecuente. El dolor se localiza preferentemente en la columna vertebral y la parrilla costal, presenta caractersticas mecnicas y se exacerba con los movimientos y con la tos. La anemia tambin es una manifestacin clnica frecuente. Puede existir afectacin del estado general, con astenia y prdida de peso. La fiebre debida a la propia enfermedad se da en
TABLA 14.72. Hallazgos clnicos iniciales en la serie de 312 casos de la Escuela de Hematologa Farreras-Valent
Hallazgos Dolores seos Clnica anmica Prdida de peso Infeccin Ditesis hemorrgica Fiebre no infecciosa Hepatomegalia Esplenomegalia Plasmocitomas cutneos Casos (N.o) 210/309 108/308 86/308 32/309 16/308 8/308 56/310 16/310 12/308 (%) 68,2 35,1 27,9 10,3 5,2 2,6 18,1 5,2 3,9
menos del 5% de los enfermos. En muchos casos la primera manifestacin del mieloma mltiple la constituyen infecciones de repeticin, entre las que destaca la neumona neumoccica. Otras veces la enfermedad se manifiesta con insuficiencia renal o con sintomatologa secundaria a hipercalcemia (nuseas, vmitos, poliuria, polidipsia, estreimiento, cefaleas, somnolencia, irritabilidad e incluso coma). La ditesis hemorrgica, en forma de epistaxis, hematurias o equimosis, puede ser tambin la manifestacin inicial. En ocasiones el motivo de consulta es la palpacin de una tumoracin sobre el crneo, las clavculas, la parrilla costal o el esternn. En algn caso, la compresin de la mdula espinal constituye la primera manifestacin. Tambin existen casos asintomticos (mieloma quiescente o smoldering myeloma) en los que el hallazgo de una VSG acelerada o de un componente M conducen al diagnstico de mieloma. En alrededor del 10% de los casos existe una amiloidosis asociada, que se puede manifestar por insuficiencia cardaca congestiva, sndrome nefrtico, neuropata perifrica, dolores articulares o sndrome del tnel carpiano. El dato exploratorio ms caracterstico es el dolor seo a la presin de las regiones afectadas. La palidez cutaneomucosa, que con frecuencia se observa, se halla en relacin con el grado de anemia. En una cuarta parte de los casos se palpa hepatomegalia, y en el 5%, esplenomegalia, en general de escaso tamao. La exploracin neurolgica puede poner de manifiesto una paraparesia espstica o un cuadro radicular, principalmente en forma de ciatalgia. Si hay amiloidosis asociada puede encontrarse macroglosia, sndrome del tnel carpiano o neuropata perifrica. Los plasmocitomas extraseos son infrecuentes, pero pueden producir grandes masas cutneas. Afectacin esqueltica. El 80% de los pacientes con mieloma mltiple tienen alteraciones radiolgicas en forma de osteoporosis, ostelisis y/o fracturas patolgicas en el momento del diagnstico. En el 70% de los casos hay lesiones osteolticas. Las regiones que con mayor frecuencia se afectan son el crneo, la columna vertebral, las costillas, el esternn, la pelvis y los huesos largos proximales (fig. 14.61). Las lesiones tpicas son puramente osteolticas y, en general, la destruccin sea aparece en forma de focos bien circunscritos, constituyendo las denominadas geodas o lesiones en sacabocados, con escasa o nula reaccin esclerosa circundante. El crneo constituye la localizacin sea ms frecuente (fig. 14.62). La afectacin de la caja torcica tambin es muy frecuente. En ocasiones se aprecian fracturas costales, debidas a osteoporosis. Otras veces se observan claras ostelisis, costillas insufladas o desaparicin de amplios sectores costales. Tambin pueden comprobarse masas tumorales, que partiendo de la superficie interna de una costilla simulan una tumoracin pulmonar o pleural. En la columna vertebral suele existir una osteoporosis intensa, que origina vrtebras en forma de cua o de lente bicncava. Los hundimientos vertebrales son a menudo mltiples y pueden afectar vrtebras distantes entre s, conduciendo a la disminucin de la talla del paciente, incluso en varios centmetros. Lesiones osteosclerticas slo se registran en el 1-2% de los casos. El diagnstico diferencial se debe establecer con las metstasis seas de neoplasias slidas. Afectacin renal. El rin se afecta en aproximadamente la mitad de los pacientes con mieloma mltiple en algn perodo de su evolucin. El 25-30% tiene insuficiencia renal en el momento del diagnstico y en el resto la insuficiencia renal aparece en el curso de la enfermedad. La mayora de los pacientes con insuficiencia renal presentan proteinuria de cadenas ligeras, que precipitan en los tbulos renales, dando lugar al denominado rin del mieloma. Se han descrito casos aislados de acidosis tubular renal y sndrome de Fanconi del adulto, probablemente ocasionados por trastornos tubulares especficos, relacionados con la excrecin de cadenas ligeras. Los glomrulos estn preservados, excepto en dos situaciones: cuando existe amiloidosis, predominantemente asociada a cadenas ligeras lambda, y en la denominada en-
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Fig. 14.62. Radiografa lateral de crneo con mltiples focos osteolticos en un caso de mieloma mltiple.
Fig. 14.61. Zonas esquelticas de distribucin preferente del mieloma (en negro) y menos frecuentes (punteado).
fermedad por depsito de las cadenas ligeras, en general de tipo kappa. En ambos casos suele existir una proteinuria de tipo glomerular y con valores de sndrome nefrtico, a diferencia del patrn tubular, que se observa en el tpico rin del mieloma. La hipercalcemia es el factor desencadenante de la insuficiencia renal en el 50% de los casos. La prctica de una urografa intravenosa, los procesos infecciosos (neumonas, infecciones urinarias, gastroenteritis), as como las intervenciones quirrgicas, pueden provocar una deshidratacin y ser el desencadenante de una insuficiencia renal aguda. No obstante, en algunos casos (5%) el mieloma mltiple se presenta en forma de insuficiencia renal aguda sin que se halle una causa desencadenante. Cuando la insuficiencia renal es moderada (creatinina de 2-4 mg/dL; 177-354 mol/L) o se debe a hipercalcemia, es reversible en alrededor de la mitad de los casos. Por el contrario, la insuficiencia renal grave (creatinina 8 mg/dL; 704 mol/L) casi siempre es irreversible y tienen un pronstico letal a corto plazo. Afectacin neurolgica. La compresin medular y/o de las races nerviosas es la complicacin neurolgica ms frecuente del mieloma mltiple. La radiculopata es la complicacin ms habitual y suele ser de localizacin lumbosacra. El dolor radicular es consecuencia de la compresin nerviosa por afectacin mielomatosa o por aplastamiento vertebral. La compresin de la mdula espinal o de la cola de caballo por un plasmocitoma extradural se da en el 5-10% de los casos y puede ocasionar una parapleja irreversible si no se efecta un tratamiento inmediato. Otras complicaciones neurolgicas raras del mieloma son la polineuropata sensitivomotora, la afeccin intradural, la leucoencefalopata multifocal progresiva y la mielomatosis menngea. Si hay amiloidosis asociada los depsitos de amiloide pueden comprimir el nervio mediano y provocar un sndrome del tnel carpiano. La hi-
percalcemia puede ocasionar encefalopata con cefalea, somnolencia, irritabilidad, convulsiones e incluso coma, que requiere un tratamiento de urgencia. Infecciones. Las infecciones bacterianas constituyen la principal causa de morbilidad y mortalidad en los pacientes con mieloma mltiple. Las ms frecuentes son las pulmonares y las urinarias. El neumococo es el agente etiolgico ms comn de las infecciones pulmonares, mientras que los bacilos gramnegativos lo son de las urinarias. Algunos pacientes padecen neumonas neumoccicas de forma recurrente. Alrededor del 10% de los enfermos presentan herpes zoster. El aumento de la predisposicin a las infecciones es multifactorial. Probablemente, la disminucin de las inmunoglobulinas policlonales es el factor ms importante en las infecciones por neumococo; la adicin de otros factores, como hospitalizacin, inmovilizacin, administracin de quimioterapia e insuficiencia renal, facilita las infecciones por grmenes gramnegativos. Datos de laboratorio. En el 90% de los pacientes la VSG est muy acelerada, siendo, por lo general, superior a 100 mm en la primera hora. Sin embargo, en el 5-10% de los casos (mielomas de cadenas ligeras con escaso componente M) la VSG es inferior a 25 mm en la primera hora. El 60-70% de los pacientes presentan anemia por infiltracin medular. El recuento de leucocitos es casi siempre normal. En el 15% de los pacientes hay trombocitopenia. El paso de clulas plasmticas a la sangre perifrica es muy infrecuente y, cuando se observa, rara vez excede del 5%, excepto en los casos de leucemia de clulas plasmticas. En la extensin de sangre perifrica es tpico que los hemates se agrupen formando pilas de monedas (rouleaux). En el 20-30% de los casos hay hipercalcemia en el momento del diagnstico y en otro 30% aparece durante el curso de la enfermedad. Una cuarta parte de los pacientes presentan insuficiencia renal. En el 90% de los mielomas IgG e IgA la viscosidad plasmtica es superior a la normal (1,8 cp). Sin embargo, en general la elevacin es poco intensa. Tanto una viscosidad superior a 5 cp como el sndrome clnico de hiperviscosidad son muy raros en el mieloma mltiple. En la tabla 14.73 se resume la frecuencia de las principales alteraciones analticas de la casustica de los autores. En el aspirado de mdula sea suele encontrarse una infiltracin por clulas plasmticas superior al 20%. Aunque existen casos de mieloma bien demostrado que cursan con una plasmocitosis medular muy discreta (5-10%), una proporcin 1755
HEMATOLOGA
TABLA 14.73. Principales parmetros hematolgicos y bioqumicos de la serie de 312 casos de mieloma mltiple de la Escuela de Hematologa Farreras-Valent
Parmetro Hemoglobina (g/L) Leucocitos ( 109/L) Plaquetas ( 109/L) Clulas plasmticas mdula sea (%) Creatinina (mg/dL) Calcio (mg/dL) Casos (N.o) 305 305 284 297 287 292 Media 109 7,1 200 59 2,1 10,4 Lmite (%) < 90 (24,6) < 4 (23,6) <100 (16,5) 40 (61,9) 2 (21,9) 11,5 (35,6)
tribucin segn el tipo de cadenas pesada y ligera de la serie de 304 pacientes de los autores en los que se efectu estudio inmunoelectrofortico. Formas clnicas especiales. Mieloma quiescente (smoldering myeloma). Es una forma de mieloma descrita por KYLE y GREIPP en 1980 y en la que se incluyen los pacientes que presentan un componente M srico superior a 3 g/dL y ms del 10% de clulas plasmticas en mdula sea, sin anemia, ostelisis, insuficiencia renal ni otras manifestaciones debidas a la gammapata monoclonal. Probablemente se trata de una entidad ms prxima a la gammapata monoclonal idioptica (GMI) que al mieloma mltiple. De hecho, muchos pacientes con mieloma quiescente permanecen estables durante aos sin requerir tratamiento citosttico. Leucemia de clulas plasmticas. La leucemia de clulas plasmticas (LCP) es una forma poco comn de discrasia de clulas plasmticas, que puede presentarse de novo (LCP primaria) o a lo largo del curso evolutivo de un mieloma mltiple (LCP secundaria). Para su diagnstico se exige la presencia en sangre perifrica de una cifra absoluta de clulas plasmticas superior a 2 109/L o una proporcin superior al 20% en la frmula leucocitaria. Su incidencia se sita entre el 1-5% del total de los casos de mieloma mltiple. Los pacientes con LCP tienen ms alteraciones citogenticas y valores ms elevados de interleucina 6 (IL-6) que los enfermos con mieloma mltiple convencional. La evolucin de la LCP es aguda y la respuesta al tratamiento suele ser desfavorable, por lo que el pronstico es infausto a corto plazo. Los pacientes con LCP primaria responden mejor a la poliquimioterapia que a la asociacin de melfaln y prednisona. Sin embargo, la respuesta es de corta duracin. Mieloma no secretor. En alrededor del 1% de los pacientes con mieloma mltiple no se puede detectar componente M en plasma ni en orina (mielomas no secretores). Sin embargo, en la mayora de ellos se puede demostrar, por mtodos inmunocitoqumicos o inmunofluorescencia, la presencia de la inmunoglobulina monoclonal en el citoplasma de las clulas plasmticas (mieloma no excretor). Se han descrito casos aislados en los que no se ha podido objetivar la produccin de inmunoglobulina por parte de las clulas plasmticas (mieloma no productor o no secretor propiamente dicho). La clnica, la respuesta al tratamiento y la supervivencia son similares a las del mieloma mltiple en general, excepto en que hay menor incidencia de insuficiencia renal. Mieloma osteosclertico. El dato clnico ms caracterstico es una polineuropata perifrica de predominio motor. Las lesiones osteosclerticas pueden ser nicas o mltiples. La proporcin de clulas plasmticas en mdula sea suele ser inferior al 5%. El diagnstico se efecta mediante biopsia de una lesin osteosclerosa. En la mayora de los casos el componente M es de tipo IgA y la cadena ligera suele ser de tipo lambda. A diferencia de lo que ocurre en el mieloma mltiple, la cifra de hemoglobina es normal o elevada y con frecuencia existe trombocitosis, mientras que la insuficiencia renal y la hipercalcemia son raras. Su asociacin con hiperpigmentacin cutnea, edemas, alteraciones endocrinas (diabetes, amenorrea, impotencia), acropaqua y hepatosplenomegalia constituye el sndrome de POEMS (polineuropata, osteosclerosis, endocrinopata, componente monoclonal y alteraciones cutneas). Mieloma en pacientes jvenes. Se han descrito algunos casos de mieloma mltiple en pacientes menores de 30 aos. En estos casos la enfermedad suele ser bastante atpica (afectacin esqueltica politpica, a veces con extensin extrasea, con poca infiltracin plasmocelular de la mdula sea y escaso componente M). La progresin de la enfermedad suele ser lenta y la supervivencia prolongada. Sin embargo, se han descrito casos de mieloma en pacientes jvenes con comportamiento clnico agresivo y supervivencia corta. En una amplia serie de pacientes menores de 40 aos, la presentacin clnica fue similar a la de los pacientes de todas las edades, aunque se registr mayor frecuencia de afectacin
de clulas plasmticas en mdula sea inferior al 10% orienta hacia una gammapata monoclonal idioptica o hacia una plasmocitosis reactiva (cirrosis heptica, colagenosis, infecciones crnicas, SIDA). En los casos de mieloma, las clulas plasmticas suelen ser de gran tamao, con cromatina poco condensada y nuclolos prominentes. A veces muestran grandes inclusiones proteicas redondeadas en su citoplasma (cuerpos de Russell), agregados de esfrulas de aspecto vaco (clulas en forma de mrula o clulas de Mott) o bien presentan caractersticas tintoriales peculiares, como ocurre con las clulas plasmticas flameadas. Sin embargo, las clulas plasmticas no siempre adoptan una morfologa normal. El microscopio electrnico pone de manifiesto un retculo endoplsmico muy desarrollado, caracterstico de las clulas que estn sintetizando protenas. El proteinograma electrofortico revela una banda homognea evidente en el 85% de los casos. En el 15% restante la electroforesis srica es normal o tiene slo una pequea banda (mielomas de cadenas ligeras, algunos casos de mielomas IgG con escaso componente M y los raros casos de mieloma IgD y no secretor). En los mielomas tipo IgG, el componente M suele migrar hacia la zona de las gammaglobulinas, dando lugar a una banda estrecha, mientras que en los IgA lo hace hacia la zona de las betaglobulinas, formando una banda ms ancha. La proteinuria de Bence-Jones constituye un hecho muy caracterstico, que se encuentra en la mitad de los casos. La clsica protena de Bence-Jones precipita cuando se calienta hacia 50-60 C y se disuelve de nuevo a 90-100 C. El estudio cualitativo de las inmunoglobulinas mediante inmunoelectroforesis resulta imprescindible para identificar la clase que se produce en exceso y para confirmar su carcter monoclonal. El estudio cuantitativo o dosificacin de las distintas inmunoglobulinas se efecta habitualmente por inmunodifusin radial simple. Adems del aumento de la inmunoglobulina monoclonal, en el 75% de los casos de mieloma mltiple existe una disminucin de las inmunoglobulinas policlonales normales. La distribucin del mieloma mltiple segn el tipo de inmunoglobulina es la siguiente: IgG (55-60%), IgA (20-30%), cadenas ligeras BenceJones puro (10-20%), IgD (2%), no secretor (1-2%); los tipos IgM e IgE son excepcionales. La relacin de cadenas ligeras kappa/lambda suele ser 2/1. En la tabla 14.74 se indica la dis-
TABLA 14.74. Distribucin segn el tipo de cadenas pesadas y ligeras en la serie de 304 casos de mieloma mltiple de la Escuela de Hematologa Farreras-Valent
Tipo IgG IgA Bence-Jones IgD IgM No secretor Biclonal** Casos (N.o) 165 89 41 4 1 2 2 Proporcin (%) 54,3 29,3 13,5 1,4 0,3 0,6 0,6 Kappa/lambda* 81/72 38/42 21/19 1/1 1/
*En dos casos no se determin el tipo de cadena ligera. **IgG lambda e IgD lambda (1 caso), IgG lambda e IgA kappa (1 caso).
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TABLA 14.75. Factores pronsticos desfavorables en el mieloma mltiple

Insuficiencia renal (creatinina > 2 mg/dL) Anemia (hemoglobina < 85 g/L) Hipercalcemia (calcio srico > 11,5 mg/dL o > 2,86 mmol/L) Hipoalbuminemia (albmina < 40 g/L) Trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100 109/L) Morfologa plasmoblstica Tipo Bence-Jones lambda o IgD Destruccin esqueltica intensa 2-macroglobulina srica > 6 mg/L Indice proliferativo (labelling index) elevado Respuesta muy rpida al tratamiento (< 2 meses) Ausencia de respuesta al tratamiento (progresin de la enfermedad)
extramedular, y en un tercio de los casos se trataba de mieloma de cadenas ligeras. Aunque la respuesta al tratamiento fue similar al de otras series, la mediana de supervivencia fue de 54 meses. Plasmocitomas localizados. Existen plasmocitomas que se presentan en una sola localizacin, ya sea en la mdula sea (mieloma solitario) o en tejidos blandos (plasmocitomas extramedulares). Representan menos del 10% de todos los tumores de clulas plasmticas. El diagnstico de plasmocitoma se establece por el hallazgo de una histopatologa plasmocelular monoclonal (demostrada por inmunohistoqumica), y los criterios de que el tumor est localizado son: tumor solitario (seo o extramedular) y ausencia de infiltracin de la mdula sea por clulas plasmticas y de componente M srico y urinario (o est presente en escasa cuanta y desaparece con el tratamiento). El mieloma solitario se localiza en la columna vertebral (50% de los casos) o en los huesos largos perifricos. En el 40% de los pacientes la manifestacin inicial es una paraparesia o tetraparesia. La mediana de supervivencia es superior a 10 aos. Sin embargo, la supervivencia libre de enfermedad a los 10 aos oscila en las distintas series entre el 15 y el 42%. El resto sufre una recidiva local (12%), una nueva lesin solitaria a distancia (15%) o evoluciona a mieloma mltiple (58%). Los plasmocitomas extramedulares pueden afectar muchos rganos, pero sus localizaciones ms frecuentes son las vas respiratorias superiores y la cavidad oral (80% de los casos). En el 20% se encuentran metstasis en ganglios linfticos cervicales, que a veces constituyen la primera manifestacin de la enfermedad. El 40-75% de los pacientes sobreviven libres de enfermedad a los 10 aos del diagnstico. Las recadas suelen producirse en los 5 aos que siguen al diagnstico. La evolucin a mieloma mltiple se registra entre el 8 y el 30% de los casos. Diagnstico. En general, el mieloma mltiple no plantea dificultades diagnsticas, puesto que casi todos los pacientes presentan sntomas o alteraciones analticas propias de la enfermedad junto a la siguiente trada: componente M srico y/o urinario, infiltracin medular por clulas plasmticas y lesiones osteolticas. Las principales dificultades diagnsticas se pueden plantear con la GMI, la amiloidosis primaria y las metstasis seas de neoplasias slidas. El diagnstico diferencial entre mieloma mltiple y la GMI no suele resultar difcil, ya que esta ltima suele constituir un hallazgo casual en individuos que se encuentran asintomticos, sin anemia, ostelisis ni insuficiencia renal y en los que el componente M y la infiltracin medular por clulas plasmticas son escasos. Es importante reconocer a los individuos con mieloma quiescente (infiltracin medular por clulas plasmticas superior al 10% y componente M superior a 3 g/dL), cuya situacin clnica y biolgica se halla ms prxima a la de la GMI que a la del mieloma mltiple, ya que no deben tratarse hasta que existan claros signos de progresin de la enfermedad. Los lmites entre el mieloma mltiple con amiloidosis asociada y
la amiloidosis primaria son tambin arbitrarios, ya que ambos procesos forman parte del amplio espectro en el que pueden manifestarse las proliferaciones plasmocelulares malignas. Sin embargo, en la amiloidosis primaria la infiltracin medular por clulas plasmticas suele ser inferior al 30%, no existen lesiones osteolticas y la proteinuria de Bence-Jones no es masiva. Hay que desconfiar siempre del diagnstico de mieloma si no hay componente M en el plasma ni en la orina. As, por ejemplo, ante un paciente con dolores seos y lesiones osteolticas, sin componente M y en el que la sospecha de mieloma mltiple reside en el examen histopatolgico de una biopsia, hay que pensar antes en una neoplasia metastsica, como el hipernefroma, que en el raro mieloma no secretor. Por otra parte, ante un paciente con sintomatologa general y lesiones osteolticas, con un componente M srico pequeo y escasa plasmocitosis medular, cabe sospechar la existencia de una neoplasia metastsica con una gammapata monoclonal asociada. Pronstico y evolucin. Actualmente la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma mltiple es de 2 a 3 aos. No obstante, la supervivencia vara mucho de unos enfermos a otros, ya que, mientras que algunos fallecen a los pocos meses del diagnstico, otros gozan de una supervivencia superior a los 5 aos. Los principales factores pronsticos se resumen en la tabla 14.75. La insuficiencia renal es el factor individual con mayor influencia pronstica desfavorable. Los principales factores pronsticos son: el grado de afectacin del estado general, la funcin renal, la cifra de hemoglobina, la calcemia, la concentracin srica de albmina y 2-microglobulina y el ndice de proliferacin celular (labelling index). No obstante, el factor pronstico ms importante es la sensibilidad de la clona mielomatosa al tratamiento citosttico. En todas las series la mediana de supervivencia de los pacientes que no responden al tratamiento es inferior a un ao, mientras que en los que responden al tratamiento inicial la mediana es superior a 3 aos. Sin embargo, los enfermos que teniendo un ndice de proliferacin celular elevado presentan una rpida respuesta al tratamiento (menos de 3 meses) tienen muy mal pronstico, ya que suelen recaer al poco tiempo. Los pacientes con mieloma mltiple pueden pasar por las distintas fases evolutivas esquematizadas en la figura 14.63. En general, los enfermos se diagnostican sin que se tenga evidencia de una fase previa asintomtica. Sin embargo, algunos pueden pasar por un perodo asintomtico, que puede durar aos, bien sea en forma de mieloma quiescente o bien en forma de GMI. De hecho, muchos de los pacientes con mieloma quiescente acaban presentando un mieloma mltiple sintomtico (vase ms adelante). Esta progresin est marcada habitualmente por un aumento del componente M, aparicin de dolores seos, anemia, hipercalcemia o insuficiencia renal. Con la quimioterapia se alcanza una respuesta objetiva en alrededor del 50% de los pacientes (desaparicin de la sintomatologa y descenso del componente M), que persiste 1-2 aos, al cabo de los cuales suele producirse una recada. La respuesta al tratamiento es cada vez menos duradera y, si el paciente no fallece por complicaciones intercurrentes, bsicamente infecciones e insuficiencia renal, suele instaurarse la denominada fase aguda terminal, caracterizada por el deterioro del estado general, pancitopenia con mdula sea hipercelular (intensa infiltracin por clulas plasmticas) y, en ocasiones, fiebre no infecciosa y aparicin de plasmocitomas extramedulares de crecimiento rpido. En el 2-6% de los casos aparece una leucemia aguda secundaria al tratamiento alquilante. La infeccin constituye la causa ms frecuente de muerte. Tratamiento. La mayora de los pacientes con mieloma mltiple tienen sntomas o alteraciones analticas en el momento del diagnstico, que indican enfermedad activa y, evidentemente, requieren tratamiento citosttico. Sin embargo, los pacientes con mieloma quiescente deben controlarse sin ad1757
HEMATOLOGA
Fase preclnica GMI 100 Mieloma quiescente Componente M (g/L) 80 60 40 20 Tratamiento 10 Aos Componente M
Fase sintomtica
Fase agresiva terminal Pancitopenia
Plasmocitomas extramedulares Recada
Respuesta objetiva
Meses
Semanas
Fig. 14.63. Posibles fases evolutivas del mieloma mltiple. GMI: gammapata monoclonal idioptica.
ministrar tratamiento citosttico hasta que existan signos clnicos o biolgicos de progresin de la enfermedad, ya que la mayora de ellos pueden vivir mucho tiempo sin necesidad de quimioterapia. Por supuesto, tampoco debe tratarse a los individuos con GMI. La valoracin de la respuesta teraputica en el mieloma mltiple es difcil, ya que casi nunca se consiguen remisiones completas (desaparicin del componente M y de las clulas plasmticas de la mdula sea), lo cual condiciona que en la valoracin de la respuesta se deban considerar distintos grados de remisin parcial. Una definicin de respuesta objetiva, cuyo empleo se est extendiendo cada vez ms, se basa en la disminucin superior al 50% del componente M srico y al 90% del componente M urinario, mantenidos sin fluctuaciones durante al menos 4 meses, y sin que exista evidencia clnica ni biolgica de progresin de la enfermedad (fase de plateau). Radioterapia. La radioterapia es til en el tratamiento de fracturas patolgicas, grandes lesiones lticas de huesos largos o vrtebras y tumoraciones extrasquelticas, como los plasmocitomas extradurales. Sin embargo, cabe sealar que los dolores seos debidos a osteoporosis o a aplastamientos vertebrales responden mejor al tratamiento citosttico que a la radioterapia. Una dosis de 30 Gy suele ser suficiente para el tratamiento de tumores extradurales y grandes ostelisis. En el mieloma solitario y el plasmocitoma extramedular, la radioterapia (40-55 Gy), asociada a la ciruga, constituye el tratamiento de eleccin. Tratamiento citosttico. Antes de disponer de los agentes alquilantes, la mediana de supervivencia de los pacientes con mieloma mltiple era inferior a un ao. El melfaln y la ciclofosfamida, aislados o combinados con prednisona, han sido los frmacos ms empleados en el tratamiento. Una buena pauta teraputica contina siendo la diseada por ALEXANIAN et al hace ya ms de 20 aos y que consiste en la asociacin de melfaln (0,25 mg/kg y da) y prednisona (60 mg/m2 y da), referida a menudo con las siglas MP, durante 4 das, administrada cada 4-6 semanas. Si existe trombocitopenia o insuficiencia renal es mejor emplear ciclofosfamida que melfaln. La dosis de ciclofosfamida es de 800-1.000 mg/m2 por va intravenosa en una sola administracin cada 3 o 4 semanas. La tasa de respuestas se sita alrededor del 50% y la mediana de supervivencia desde el inicio del tratamiento, entre 18 y 30 meses. Sin embargo, la proporcin de pacientes que viven 5 aos o ms es slo del 10-20%. Por este motivo, en los ltimos aos se ha intentado mejorar los resultados obtenidos con la monoterapia alquilante empleando pautas poliquimioterpicas, que combinan el melfaln (M) y la ciclofos1758
famida (C) con prednisona (P), BCNU (B), vincristina (V) y/o adriamicina (A), dando lugar a las asociaciones conocidas como VCMP, VBAP y VCAP. Con la poliquimioterapia suele obtenerse mayor nmero de respuestas objetivas; sin embargo, el incremento de la tasa de respuestas no se traduce, en general, en una prolongacin significativa de la supervivencia. Los pacientes que presentan una respuesta objetiva al tratamiento inicial, y que lo han recibido durante un perodo mnimo de 6-12 meses, entran en una fase quiescente del mieloma denominada plateau estable, en la que persiste una cantidad residual de clulas tumorales. La duracin de esta fase es independiente de que se siga administrando o no tratamiento citosttico. En la actualidad se est investigando la influencia en esta fase de los modificadores de la respuesta biolgica, como el interfern alfa (IFN-). Si se confirma la eficacia de este agente en la prolongacin de la fase de plateau, la teraputica de primera lnea del mieloma mltiple probablemente debera basarse en una pauta poliquimioterpica, seguida de tratamiento de mantenimiento con interfern alfa. En caso contrario, la clsica asociacin MP continuara siendo el tratamiento inicial de eleccin. Cabe destacar que existe en la actualidad una tendencia creciente al empleo de pautas teraputicas an ms intensivas que la poliquimioterapia convencional, como es el melfaln a altas dosis. Con ello se consigue ms de un 70% de respuestas objetivas y, en alrededor de un tercio de los casos, remisiones completas. Sin embargo, su duracin sigue siendo corta. Adems, estos tratamientos tienen el inconveniente de que entraan una intensa mielotoxicidad, con una mortalidad por complicaciones infecciosas de hasta el 20%. Los enfermos menores de 50 aos que dispongan de un hermano HLA idntico pueden beneficiarse de un TMO alognico. Los resultados referidos en estudios recientes con tratamiento intensivo seguido de TMO autgeno o de clulas madre de sangre perifrica son prometedores, pero el seguimiento es todava corto. En este sentido se estn iniciando estudios aleatorizados con el objeto de investigar si el TMO autgeno es superior, o no, al tratamiento con quimioterapia convencional. En los pacientes resistentes al tratamiento alquilante se emplean pautas teraputicas basadas en la asociacin de BCNU y adriamicina o dosis elevadas de dexametasona. La tasa de respuestas al tratamiento de rescate no supera el 2030%. Medidas complementarias. Las medidas teraputicas generales, como el tratamiento antilgico, el mantenimiento de un buen estado de hidratacin mediante la ingesta de 2-3 L de lquido al da con objeto de facilitar la excrecin de cade-
nas ligeras, la profilaxis de la nefropata urtica con alopurinol, as como el tratamiento correcto de las frecuentes complicaciones que presentan estos pacientes (infecciones, hipercalcemia, insuficiencia renal, fracturas) revisten enorme importancia. La eritropoyetina puede ser til en el tratamiento de la anemia. Si existe sndrome clnico de hiperviscosidad, se efectuarn plasmafresis. El diagnstico de compresin medular debido a un plasmocitoma extradural es crucial y requiere tratamiento inmediato con radioterapia y dexametasona. Si a pesar de ello el dficit neurolgico empeora, se efectuar una descompresin quirrgica.
coides. En los pacientes con sndrome de hiperviscosidad el tratamiento se complementar con plasmafresis.
Enfermedades de las cadenas pesadas

Las enfermedades de las cadenas pesadas son trastornos linfoproliferativos de clulas B que se caracterizan por la produccin de un componente M anmalo compuesto por molculas incompletas de cadenas pesadas desprovistas de cadenas ligeras. Su diagnstico se basa en la demostracin por mtodos inmunoqumicos de la molcula incompleta de inmunoglobulina en el suero, citoplasma de las clulas proliferantes, jugo intestinal u orina. El componente M srico suele ser de escasa cuanta, de modo que en ms de un tercio de los casos es inferior a 5 g/L, por lo que con frecuencia pasa inadvertido en la electroforesis. Adems, cuando el componente M se detecta en la electroforesis, no suele dar lugar a una banda estrecha, como ocurre en el mieloma mltiple, sino a una banda ancha, a menudo en la zona de las gammaglobulinas. El diagnstico se efecta por inmunoelectroforesis, mediante la demostracin de un componente M que reacciona frente a una cadena pesada determinada, pero no con antisueros frente a las cadenas ligeras.
Otras gammapatas monoclonales

Macroglobulinemia de Waldenstrm
La macroglobulinemia fue descrita por primera vez por WALDENSTRM en 1944 y consiste en una proliferacin monoclonal de clulas linfoides B secretoras de IgM. Es una enfermedad poco comn que, al igual que el mieloma mltiple, afecta a individuos de edad avanzada. El 70% de los pacientes son varones. Los sntomas ms frecuentes son astenia, ditesis hemorrgica, prdida de peso y trastornos visuales o neurolgicos. La proliferacin tumoral da lugar a adenopatas perifricas de mediano tamao, esplenomegalia y hepatomegalia. Se han descrito casos aislados con afectacin cutnea, pleuropulmonar o esqueltica. Por otra parte, el componente monoclonal IgM, por su forma y tendencia a formar polmeros, puede ocasionar un sndrome de hiperviscosidad, cuyas manifestaciones clnicas reflejan las alteraciones microcirculatorias en distintos rganos. Cabe destacar que cada paciente tiene un umbral individual que no siempre se correlaciona con la cuanta del componente M. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes del sndrome de hiperviscosidad son: a) ditesis hemorrgica (epistaxis, prpura, hemorragia difusa en mucosas); b) oculares (alteraciones o prdida de visin, observndose en el examen del fondo de ojo distensin y tortuosidad de las venas retinianas, as como hemorragias y exudados); c) neurolgicas (cefaleas, vrtigos, accidentes vasculares cerebrales e incluso coma paraproteinmico), y d) cardiovasculares (hipervolemia, insuficiencia cardaca congestiva, neuropata perifrica). En las tres cuartas partes de los casos la cifra de hemoglobina es inferior a 120 g/L. En todos los casos existe componente M srico de tipo IgM, que en el 60% de los pacientes supera los 30 g/L. La mdula sea tiene un aspecto muy polimorfo, con infiltracin por linfocitos, clulas plasmticas y clulas linfoplasmocitarias, siendo caracterstica la presencia de clulas cebadas en las zonas de grumo aplastado. La mediana de supervivencia de los pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrm es de 4-5 aos. Los pacientes asintomticos no deben tratarse con agentes citostticos hasta que presenten signos claros de progresin de la enfermedad. Los datos que indican enfermedad activa son: presencia de sintomatologa general, anemia intensa con cifras de hemoglobina inferiores a 60-80 g/L, sndrome clnico de hiperviscosidad, hepatosplenomegalia intensa o grandes masas adenopticas. El tratamiento ms empleado ha sido el clorambucilo de forma continua, a dosis de 4-6 mg/da, segn la tolerancia hematolgica. En pacientes con una forma agresiva de la enfermedad se han utilizado pautas poliquimioterpicas como el protocolo M-2 (vincristina, BCNU, ciclofosfamida, melfaln y prednisona). La duracin del tratamiento inicial no debe ser inferior a 2 aos. En caso de que se alcance la fase de plateau estable se suspender el tratamiento hasta la recada. En pacientes resistentes pueden ser de utilidad el IFN-, la fludarabina o dosis elevadas de glucocorti-
Enfermedad de las cadenas pesadas gamma

Afecta a individuos de alrededor de 60 aos y se presenta como un sndrome linfoproliferativo crnico. Los datos iniciales ms frecuentes son astenia, fiebre, adenopatas, esplenomegalia y hepatomegalia. El edema palatino y de la vula, debido a infiltracin del anillo linftico de Waldeyer, es en la actualidad menos frecuente que en los primeros casos descritos. La afectacin esqueltica es excepcional. Suele haber anemia de intensidad moderada, excepto cuando se asocia a anemia hemoltica autoinmune. En la mitad de los pacientes se comprueba proteinuria, en general inferior a 1 g/24 h. En dos tercios de los casos hay una infiltracin linfocitaria polimorfa de la mdula sea y los ganglios linfticos. El diagnstico se establece al demostrar la naturaleza del componente M por inmunoelectroforesis. El curso clnico es muy variable, ya que la supervivencia puede ser desde unos pocos meses hasta ms de 20 aos. El tratamiento es poco eficaz y su eleccin depende en gran medida de la agresividad de la enfermedad, desde la abstencin teraputica en los casos asintomticos hasta la monoterapia alquilante con clorambucilo o ciclofosfamida o incluso poliquimioterapia en los casos ms agresivos.
Enfermedad de las cadenas pesadas alfa

Es la enfermedad de las cadenas pesadas ms frecuente, con ms de 200 casos descritos. A diferencia de lo que sucede con las otras gammapatas monoclonales, la mayora de los pacientes son jvenes (10-30 aos). Puede presentarse bajo dos formas clnicas: la intestinal, que se da en reas geogrficas donde la infestacin intestinal por parsitos, bacterias y virus es frecuente, y la respiratoria, que es mucho menos comn. La localizacin intestinal (denominada antes linfoma mediterrneo) forma parte del espectro de trastornos incluidos hoy en da bajo el trmino de enfermedad inmunoproliferativa del intestino delgado. El cuadro clnico es el de un sndrome de malabsorcin que cursa con diarrea crnica y dolor abdominal. La astenia y la prdida de peso son constantes y en el 50% de los casos existe acropaqua. El cuadro de malabsorcin se debe a una infiltracin linfoplasmocitaria de la mucosa intestinal y de los ganglios mesentricos. En fases avanzadas el infiltrado celular puede ser ms atpico, y las adenopatas mesentricas, voluminosas. Si bien el diagnstico se efecta mediante el examen histopatolgico de una biopsia intestinal a travs del fibroscopio, sta suele ser demasiado superficial para identificar cambios linfomatosos, por lo que a menudo se requiere la laparotoma. El diagnsti1759
HEMATOLOGA
TABLA 14.76. Caractersticas de la gammapata monoclonal idioptica

Componente M < 30 g/L Plasmocitosis medular < 10% Ausencia de lesiones osteolticas Cifra de hemoglobina normal Funcin renal normal Tasa de inmunoglobulinas policlonales normal Ausencia de sntomas atribuibles a la gammapata monoclonal
co definitivo se establece por la demostracin en suero o jugo intestinal de la inmunoglobulina patolgica, constituida por una parte de la cadena pesada alfa desprovista de cadenas ligeras. La mdula sea es normal. Los pacientes con lesiones en estadio inicial, limitadas al rea enteromesentrica, deben tratarse con tetraciclina a una dosis diaria de 2 g, junto a la erradicacin de cualquier infestacin intestinal. Con ello se han conseguido mejoras espectaculares e incluso curaciones. Si no se obtiene una clara mejora en 6 meses o no se consigue la remisin completa despus de un ao de tratamiento, se deben administrar citostticos, en general segn las pautas utilizadas para los linfomas de alto grado de malignidad (ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona). En un estudio cooperativo en el que se incluyeron 21 pacientes se han referido muy buenos resultados con la combinacin de ciclofosfamida, adriamicina, tenipsido y prednisona. En las formas localizadas la reseccin quirrgica, seguida de poliquimioterapia, constituye el tratamiento de eleccin.
personas con ms de 80 aos. Los aspectos de mayor inters de la GMI consisten en el diagnstico diferencial con el mieloma mltiple (aspecto ya comentado en el apartado de diagnstico de esta enfermedad), as como en intentar determinar si la GMI permanecer estable o, por el contrario, progresar a un mieloma mltiple sintomtico. En este sentido, en la serie de 241 pacientes con GMI seguidos durante ms de 20 aos en la Clnica Mayo la probabilidad actuarial de aparicin de mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldenstrm o amiloidosis primaria fue del 17% a los 10 aos y del 33% a los 20 aos de seguimiento. En la mayora de los casos el componente M haba permanecido estable durante ms de 5 aos y el mieloma mltiple se present de forma brusca tras un largo perodo de observacin, sin que existieran parmetros clnicos o analticos que permitieran predecir en qu pacientes la GMI permanecera estable y en cules evolucionara a mieloma. En la serie de 128 pacientes de la Escuela de Hematologa Farreras-Valent la probabilidad actuarial de transformacin maligna a los 5 y 10 aos de seguimiento fue del 8 y 19%, respectivamente. La nica forma de saber si la gammapata monoclonal es realmente benigna o constituye la primera manifestacin de un mieloma mltiple es el control de los pacientes con determinacin peridica (cada 6 meses) del componente M por electroforesis srica.
Enfermedad de las cadenas pesadas mu

Casi todos los pacientes con enfermedades de las cadenas pesadas mu tienen un sndrome linfoproliferativo crnico, en especial leucemia linftica crnica (LLC). Las principales diferencias con la LLC son: a) la escasa frecuencia de adenopatas perifricas; b) la presencia en la mdula sea de clulas plasmticas vacuoladas, y c) la eliminacin de grandes cantidades de cadenas ligeras kappa por la orina en la mayora de los pacientes. El diagnstico se efecta por inmunoelectroforesis. La mediana de supervivencia es de 2 aos. El tratamiento es el propio del sndrome linfoproliferativo y depender de su agresividad.
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Enfermedad de las cadenas pesadas delta

Slo se ha descrito un caso que cursaba con lesiones osteolticas, infiltracin de la mdula sea por clulas plasmticas atpicas e insuficiencia renal rpidamente fatal.
Gammapata monoclonal idioptica

El trmino GMI indica la presencia de una protena monoclonal en individuos que, por otra parte, no presentan criterios de mieloma mltiple, macroglobulinemia de Waldenstrm ni otros sndromes linfoproliferativos. Las principales caractersticas de la GMI se exponen en la tabla 14.76. Su prevalencia es considerable y tiene una clara relacin con la edad, ya que se observa en ms del 1% de los individuos mayores de 60 aos y en alrededor del 5% de las
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Enfermedades del sistema mononuclear fagoctico

M. Ribas Mund
El sistema mononuclear fagoctico (SMF) incluye todas las clulas derivadas de los precursores monocticos de la mdula sea (monoblasto y promonocito), los monocitos de la sangre perifrica y los macrfagos o histiocitos de los distintos rganos y tejidos. Entre estos ltimos cabe considerar: los histiocitos del tejido conjuntivo, las clulas de Kupffer del hgado, las clulas de Langerhans de la piel, los osteoclastos del tejido seo, la microglia del SNC, los macrfagos alveolares del pulmn y los restantes macrfagos distribuidos por la mdula sea, el bazo o las serosas pleural y peritoneal. Las enfermedades del SMF incluyen todos los procesos en los que se afectan clulas derivadas del monoblasto o unidades formadoras de colonias de macrfagos (CFU-M) que poseen receptores del factor estimulante de colonias de macrfagos (M-CSF) o factor estimulante de colonias 1 (CSF-1). Clasificacin. Los procesos patolgicos de las clulas del SMF se pueden subdividir en dos grupos segn afecten: a) los monocitos de la mdula sea y la sangre perifrica, o b) los macrfagos o histiocitos de los diversos rganos y tejidos. En ambos casos, los trastornos pueden ser cuantitativos (por exceso o por defecto) o cualitativos (benignos o malignos) (tabla 14.77). Entre las enfermedades del SMF destacan como ms caractersticas las histiocitosis. En 1989, la Histiocytosis Society estableci una nueva clasificacin de las histiocitosis basada en los hallazgos patolgicos y que se resume en tres clases: La histiocitosis clase I corresponde a la histiocitosis de clulas de Langerhans, la antigua histiocitosis X, que incluye el granuloma eosinfilo, el sndrome de Hand-Schller-Christian y la enfermedad de Letterer-Siwe. La histiocitosis clase II abarca las restantes histiocitosis no malignas, sin clulas de Langerhans y que se han venido designando como histiocitosis reactivas. En la clase II se incluyen el sndrome hemofagoctico asociado a infeccin y la linfohistiocitosis eritrofagoctica familiar, que se caracteriza por la eritrofagocitosis y la acumulacin secundaria de histiocitos. La histiocitosis clase III es la histiocitosis verdaderamente neoplsica (histiocitosis maligna). En la histiocitosis clase III puede observarse tambin eritrofagocitosis, pero habitualmente no es tan intensa como en la de clase II. Muchos de los trastornos del SMF se describen en otros lugares de esta obra, por lo que aqu se tratarn slo las histiocitosis, es decir, las enfermedades producidas por la proliferacin o acumulacin de histiocitos. A continuacin se describen con detalle las histiocitosis ms frecuentes.
TABLA 14.77. Clasificacin de las enfermedades del sistema mononuclear fagoctico

Trastornos de los monocitos Monocitopenia Anemia aplsica Tricoleucemia Tratamiento con glucocorticoides Monocitosis Benigna: reactiva (infecciones, colagenosis) Premaligna: monocitosis idioptica crnica Maligna: leucemia monoblstica aguda (LAM5a), leucemia monoctica aguda (LAM5b), leucemia mielomonoctica aguda (LAM4), leucemia mielomonoctica crnica Trastornos de los histiocitos o macrfagos Dficit de macrfagos: osteopetrosis (dficit aislado de osteoclastos) Histiocitosis (exceso de histiocitos) Acumulativas Lisosomopatas genticas: enfermedades de Gaucher, Niemann-Pick, Tay-Sachs, Fabry, Wolman y Tangier Sndrome del histiocito azul marino Reactivas De causa conocida Bacterianas: tuberculosis, brucelosis, lepra, sfilis Parasitarias: paludismo, toxoplasmosis, leishmaniasis, esquistosomiasis Fngicas: histoplasmosis, criptococosis, candidiasis Vricas: Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simple, varicela, herpesvirus 6, adenovirus, rubola, parainfluenza, parvovirus, HIV Neoplsicas: leucemia aguda, sndromes mielodisplsicos, linfoma T perifrico, enfermedad de Hodgkin, carcinomas Agentes inertes: berilio, circonio De causa desconocida Sarcoidosis Frmacos (fenitona, inmunodepresores) Lupus eritematoso sistmico Posvacunacin Enfermedad de Kawasaki Sndrome de Chediak-Higashi Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva (enfermedad de Rosai-Dorfman) Proliferativas Histiocitosis de clulas de Langerhans (histiocitosis X) Histiocitosis neoplsicas: histiocitosis maligna (reticulosis medular histioctica), linfoma histioctico verdadero Hereditarias Histiocitosis hemofagoctica familiar Sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X (formas hemofagocticas)
Sndrome del histiocito azul marino

Es una histiocitosis acumulativa o tesaurismtica caracterizada por la acumulacin de lpidos en los histiocitos, lo que determina la formacin de numerosos grnulos intracitoplasmticos que adquieren un tpico color azul marino o verdoso cuando se tien con las coloraciones de May-GrnwaldGiemsa o de Wright. La sustancia atesorada en los histiocitos est formada por fosfoesfingolpidos y/o glucoesfingolpidos. Su acumulacin se debe a un dficit parcial de esfingomielinasa, por lo que podra tratarse de una variante menor de la enfermedad de Niemann-Pick, tipo B. Se transmite de forma posiblemente recesiva, aunque hay casos espordicos. Predomina ligeramente en el sexo femenino (1,5:1) y puede descubrirse a cualquier edad, aunque es ms frecuente antes de los 20 aos.
Cursa con hepatosplenomegalia, prpura trombocitopnica y otras manifestaciones, como neumopata intersticial crnica, trastornos neurolgicos y oculares, alteraciones cutneas, cirrosis heptica y trastornos gastrointestinales con malabsorcin. La evolucin es habitualmente benigna, con supervivencias prolongadas (de decenas de aos). Se han observado algunos casos de muerte por hepatopata crnica concomintante. Al igual que todos los errores metablicos congnitos, carece por el momento de terapia, aunque otras lipoidosis ms graves se han tratado con xito mediante trasplante de mdula sea (TMO) alognico. La transferencia del gen normal es otra posibilidad teraputica en un futuro no lejano. Cuando hay trombocitopenia extrema puede efectuarse esplenectoma. 1761
HEMATOLOGA
Cabe recordar, sin embargo, que la presencia de histiocitos de color azul marino no es patognomnica de esta enfermedad, ya que pueden observarse en otras gangliosidosis, en la enfermedad de Tay-Sachs, la enfermedad de Wolman, la enfermedad de Fabry y en diversas hiperlipidemias. Los histiocitos azul marino tambin pueden constituir clulas reactivas a una destruccin acelerada de los lpidos de membrana de las clulas hemticas, como ocurre en la leucemia mieloide crnica, las anemias hemolticas crnicas o la prpura trombocitopnica idioptica.
Histiocitosis hemofagoctica reactiva

Constituye una proliferacin exagerada de histiocitos en la mdula sea, los ganglios linfticos, el bazo, el hgado u otros rganos. Cursa con intensa hemofagocitosis, lo que provoca pancitopenia. Es importante reconocer que se trata de una proliferacin reactiva de histiocitos maduros con capacidad hemofagoctica y no se debe confundir con una histiocitosis maligna. Las primeras descripciones de este sndrome, realizadas por RISDALL et al en 1979, se refirieron exclusivamente a histiocitosis hemofagoctica asociada a infecciones vricas. Luego se comprob que tambin poda asociarse a infecciones por bacterias (p. ej., brucelosis), hongos, parsitos y rickettsias, as como, en ocasiones, a leucemias, linfomas, sndromes mielodisplsicos (SMD) y carcinomas. Los virus que se asocian con mayor frecuencia a este sndrome son los de Epstein-Barr, herpes simple, varicela-zoster, citomegalovirus y el HIV. Se trata de un cuadro de comienzo relativamente agudo, aunque en casos asociados a viriasis puede haber un perodo prodrmico de 2-6 semanas. Cursa con fiebre, sndrome txico, hepatosplenomegalia, adenopatas y pancitopenia de intensidad variable. La mdula sea presenta una disminucin de la eritropoyesis y la granulocitopoyesis, mientras que la serie megacarioctica puede aparecer normal. El dato fundamental es la hiperplasia difusa de histiocitos de aspecto benigno con intensa hemofagocitosis. El cuadro clnico puede ser grave y en los casos secundarios a infecciones vricas la mortalidad puede alcanzar el 30-40%. Las alteraciones de la mdula sea desaparecen al cabo de 2-6 semanas. El tratamiento es el de la causa desencadenante. En ciertas infecciones vricas puede emplearse el aciclovir. Si la histiocitosis ocurre cuando se administran agentes inmunodepresores debe disminuirse la dosis de estos frmacos. El tratamiento con citostticos puede propiciar una evolucin letal. Por este motivo es crucial distinguir esta histiocitosis reactiva de las histiocitosis malignas.
medad pueden aparecer ictericia, ascitis y edemas. Su curso es mortal en la mayora de los casos. Los enfermos fallecen a los pocos meses por sepsis y/o hemorragias secundarias a la pancitopenia o bien por insuficiencia heptica. En el tratamiento se han empleado vinblastina, glucocorticoides y metotrexato intratecal. La introduccin del etopsido, junto con los glucocorticoides, el metotrexato intratecal y la radioterapia craneal, han conseguido remisiones de hasta 1-2 aos. El TMO alognico ha sido eficaz en algn caso resistente a la quimioterapia. Existe una forma de histiocitosis reactiva de base hereditaria que es la forma hemofagoctica del sndrome linfoproliferativo ligado al cromosoma X. Este sndrome se caracteriza por una inmunodeficiencia heredada especfica frente a las infecciones por el virus de Epstein-Barr. Al producirse la citada infeccin, algunos de estos pacientes presentan una intensa histiocitosis hemofagoctica reactiva.
Histiocitosis sinusal con linfadenopata masiva (enfermedad de Rosai y Dorfman)

En 1969, ROSAI y DORFMAN describieron una afeccin ganglionar de etiologa desconocida caracterizada por la aparicin de grandes adenopatas, escasa afeccin del estado general y buen pronstico. Histolgicamente, la enfermedad se define por la existencia en los senos de los ganglios linfticos de histiocitos que contienen linfocitos en su interior. Etiologa. No se conoce. La evolucin, invariablemente benigna, el curso febril prolongado, con hipergammaglobulinemia y leucocitosis neutroflica, sugieren una causa infecciosa, sin que por el momento haya podido identificarse ningn agente responsable. Anatoma patolgica. Macroscpicamente se advierte que los ganglios se disponen en mazacotes y son de consistencia dura. Al corte se ven reas amarillentas que corresponden a los distintos ganglios linfticos, rodeadas de gruesas bandas de fibrosis. El examen microscpico muestra una notable fibrosis capsular y pericapsular, a menudo con infiltracin de clulas mononucleadas. Los senos linfticos aparecen distendidos, repletos de abundantes histiocitos, algunos de los cuales tienen citoplasma de aspecto espumoso; sin embargo, las atipias son pocas o faltan del todo. Lo caracterstico es la presencia en el interior de los histiocitos de gran cantidad de linfocitos que atiborran materialmente las clulas. Tambin pueden verse hemates e incluso clulas plasmticas, pero el hallazgo definitorio es la presencia de linfocitos, que pasaran al interior de los histiocitos por fagocitosis o en virtud de un fenmeno de penetracin activa (emperipolesis). Cuadro clnico. Predomina en nios y jvenes, sobre todo de raza negra. Los rasgos caractersticos del curso clnico son la fiebre o febrcula y la aparicin de adenopatas. Las adenopatas se sitan en las regiones laterocervicales y supraclaviculares e invaden, en ocasiones, el territorio submandibular y mentoniano, configurando por su enorme tamao un cuello proconsular. Las adenopatas axilares e inguinales, cuando existen, suelen ser de menor tamao. Todas las dems manifestaciones son inconstantes y excepcionales. Se han registrado casos de hepatomegalia, esplenomegalia, infiltraciones cutneas, otitis, prominencia ocular por infiltracin retrorbitaria, enceflica y otras. Adems de la localizacin en ganglios cervicales, que es constante, la afeccin puede asentar en otras regiones adenopticas y en forma de localizacin extraganglionar, en casi cualquier rgano o tejido en el 30% de los casos. Datos de laboratorio. La VSG suele ser superior a los 50 mm a la primera hora. Es frecuente la anemia de poca intensidad, as como la leucocitosis neutroflica. Las gammaglobulinas estn aumentadas, sobre todo la IgG.
Histiocitosis hemofagoctica familiar

Descrita en 1952 por FARQUAAR y CLAIREAUX con el nombre de reticulosis hemofagoctica familiar, tambin se ha denominado linfohistiocitosis eritrofagoctica o hemofagoctica familiar o simplemente histiocitosis familiar. Afecta por igual a ambos sexos. La elevada frecuencia de consanguinidad entre los padres hace suponer que se trata de un trastorno autosmico recesivo. La enfermedad se presenta antes de los 2 aos en ms del 90% de los casos. Las manifestaciones clnicas consisten en fiebre, anorexia, vmitos, irritabilidad y prdida de peso. La hepatosplenomegalia es constante y a menudo se palpan adenopatas y se comprueban trastornos neurolgicos. En la mdula sea destaca una disminucin de los precursores hematopoyticos y un incremento de histiocitos, que fagocitan abundantes hemates (histiocitosis eritrofagoctica). Con frecuencia hay anemia y trombocitopenia y, posteriormente, leucopenia y neutropenia. En el examen del LCR se comprueban hiperproteinorraquia y aumento de las clulas mononucleadas, entre ellas macrfagos. Al progresar la enfer1762
ENFERMEDADES DEL SISTEMA MONONUCLEAR FAGOCTICO
Con cierta frecuencia se descubren hallazgos sugestivos de disfuncin inmunolgica, como presencia de autoanticuerpos contra los elementos formes de la sangre. Pronstico. Suele ser benigno y no rara vez la enfermedad remite espontneamente o permanece estable sin repercursiones sobre el estado general. Se han referido algunos casos de fallecimiento que pueden deberse a la infiltracin de rganos vitales (SNC) o a la aparicin de infecciones graves en virtud de la disfuncin inmunolgica. No se ha observado transformacin a linfoma. Tratamiento. En los casos con pocas manifestaciones lo mejor es abstenerse de cualquier teraputica. La fiebre puede remitir con antipirticos. Los glucocorticoides, a dosis bajas y por poco tiempo, pueden hacer disminuir el tamao de las adenopatas. Se ha observado buena respuesta teraputica a la administracin de plaquetas cargadas con vinblastina.
Histiocitosis de clulas de Langerhans (histiocitosis X)

La histiocitosis de clulas de Langerhans abarca un amplio espectro de manifestaciones clnicas que poseen como denominador comn la proliferacin no maligna de las clulas de Langerhans. Esta denominacin sustituye a la antigua de LICHTENSTEIN, quien en 1953 agrup el granuloma eosinfilo, la enfermedad de Hand-Schller-Christian y la enfermedad de Letterer-Siwe bajo la denominacin de histiocitosis X. En 1973, NEZELOF et al demostraron que se trataba de proliferaciones de la clula de Langerhans. La transformacin de los monocitos en clulas de Langerhans se produce en las reas perivasculares de la dermis superficial y contina en la epidermis, donde adquieren el aspecto caracterstico de clula dendrtica. La clula de Langerhans se localiza en la piel, las mucosas, los ganglios linfticos, el timo y el bazo. Su misin es procesar y presentar antgenos a los linfocitos T y, a diferencia de otros histiocitos, tiene escasa capacidad fagoctica. Mide unos 12 m de dimetro, tiene un citoplasma claro ligeramente eosinfilo y un ncleo con una hendidura central que recuerda la imagen de un grano de caf. Posee una serie de marcadores que permiten identificarla de forma precisa (tabla 14.78). La subunidad beta de la protena S-100 constituye para algunos autores el mejor marcador. Desde el punto de vista ultrastructural el marcador ms especfico es la presencia de los cuerpos de Birbck o cuerpos en raqueta en su citoplasma. Etiologa y patogenia. Todava se desconoce, si bien se han propuesto varias hiptesis, entre las cuales destacan tres: a) que la proliferacin de clulas de Langerhans sea una res-
puesta normal a un agente externo, quizs infeccioso; b) que sea debida a un estmulo anormal del sistema inmune, probablemente originado en un subgrupo determinado de linfocitos T, y c) que se trate de una proliferacin neoplsica clonal de las clulas de Langerhans. La segunda hiptesis es la que parece actualmente ms acertada. Estudios recientes han demostrado que en la histiocitosis de clulas de Langerhans existe una alteracin inmunolgica caracterizada por un dficit de linfocitos T supresores, con un elevado cociente CD4/CD8. Adems, pueden detectarse alteraciones de las inmunoglobulinas, presencia de autoanticuerpos y cambios estructurales del timo. Estas alteraciones inmunolgicas provocaran el estmulo excesivo de las clulas de Langerhans, que seran intrnsecamente normales. Sin embargo, algunos autores consideran que las clulas de Langerhans presentaran ya desde el inicio una alteracin maligna, habida cuenta del hallazgo reciente de aneuploidas cuando se examinan mediante citometra de flujo y la demostracin de monoclonalidad en algunos casos. Epidemiologa. La histiocitosis de clulas de Langerhans aparece de forma espordica. Los casos descritos de asociacin familiar constituyen probablemente histiocitosis hemofagocticas familiares. Su incidencia oscila entre 0,5/100.000 y 1/3.300.000 habitantes y ao. El 76% de los pacientes se diagnostican antes de cumplir los 10 aos y el 91% antes de los 30. Los varones se afectan con mayor frecuencia (4:1) en las formas limitadas; esta relacin se equilibra en la enfermedad crnica progresiva y en las formas agudas. Anatoma patolgica. La caracterstica esencial para el diagnstico es la proliferacin de clulas de Langerhans. La lesin bsica consiste en un granuloma constituido por clulas de Langerhans junto a monocitos, linfocitos y eosinfilos. Pueden observarse tres patrones morfolgicos: a) proliferativo, con abundantes clulas de Langerhans, entre las cuales se encuentran algunos linfocitos, eosinfilos y hemates extravasados; b) granulomatoso, en el cual las clulas de Langerhans son relativamente escasas y se acompaan de eosinfilos, neutrfilos, linfocitos y clulas gigantes multinucleadas, configurando un autntico granuloma, y c) fibroxantomatoso, con predominio de macrfagos espumosos o vacuolados y un grado variable de fibrosis. Hasta cierto punto estos tres patrones representan una secuencia evolutiva relacionada con la antigedad de la lesin, ms que con el subtipo clnico de histiocitosis de clulas de Langerhans. Cuadro clnico. Las manifestaciones clnicas son variadas, aunque en la actualidad se tiende a considerar tres formas, cuyos lmites no estn bien definidos: 1. Forma limitada, no progresiva, unifocal o multifocal, cuya forma ms frecuente es el granuloma eosinfilo limitado al sistema seo. 2. Forma diseminada, crnico-progresiva, multifocal y multisistmica, sin disfuncin grave de rganos, que incluye como forma particular la enfermedad de Hand-SchllerChristian. 3. Forma diseminada, aguda o subaguda, multifocal y multisistmica con disfuncin grave de rganos. Es la clsicamente denominada enfermedad de Letterer-Siwe. Histiocitosis de clulas de Langerhans limitada no progresiva (granuloma eosinfilo). Es la forma ms frecuente y benigna de la enfermedad. Afecta con mayor frecuencia a los varones que a las mujeres y se puede presentar desde la infancia hasta la edad adulta, con cierto predominio en la adolescencia. Esta forma est prcticamente limitada a los huesos y puede ser monosttica o poliosttica. Los huesos que se afectan ms a menudo son el crneo, la mandbula, las costillas y la pelvis. Con menor frecuencia infiltra la porcin proximal de los huesos largos, como el hmero y el fmur; tambin pueden afectarse las vrtebras, las escpulas y las clavculas. 1763
TABLA 14.78. Marcadores de la clula de Langerhans

Ultrastructurales Histoqumicos/citoqumicos Cuerpos de Birbeck o cuerpos en raqueta* -naftilacetato-esterasa -naftilbutirato-esterasa Fosfatasa cida Adenosintrifosfatasa* Adenosindifosfatasa* -D-manosidasa* Receptores Fc Receptores C3b CD1* Receptores lectina de cacahuete* Subunidad beta de la protena S-100*
Inmunolgicos
Proteicos
*Marcadores especficos de la clula de Langerhans. La clula de Langerhans es negativa para la 5-nucleotidasa, la peroxidasa y la lisozima, marcadores positivos en los monocitos y macrfagos.
HEMATOLOGA
La clnica puede consistir en dolor seo localizado en el lugar de la lesin, aunque en la mayora de los casos se trata de un hallazgo radiolgico casual. Cuando se afecta el maxilar puede ocasionar la cada espontnea de dientes. La afectacin de la mastoides cursa a veces con otorrea crnica. Sin embargo, en la mayora de los casos el estado general est perfectamente conservado y la analtica es normal. En la radiografa sea se aprecia una imagen lacunar sin reaccin peristica. La gammagrafa sea es til para determinar si la lesin sea es unifocal o no. El diagnstico se efecta mediante biopsia de una lesin osteoltica, en la que deben observarse de forma obligada las clulas de Langerhans. Se han descrito casos de enfermedad extrasea limitada que afectan la piel, el pulmn, el tubo digestivo o el cerebro. El pronstico es habitualmente bueno y las lesiones permanecen estables e incluso puede remitir de manera espontnea. Histiocitosis de clulas de Langerhans diseminada crnicoprogresiva sin disfuncin grave de rganos. En esta forma se afectan varios huesos (con el mismo orden de frecuencia que en la forma unifocal) y tambin otros rganos y tejidos como el pulmn, la piel, el tracto digestivo, el hgado, los ganglios linfticos o el hipotlamo. Afecta con preferencia a nios de 2-6 aos y su curso clnico es variable, tanto ms grave cuanto ms joven es el paciente y ms diseminadas son las lesiones. La afectacin del pulmn puede cursar en forma de neumonitis de repeticin, con lesiones granulomatosas del intersticio pulmonar. Con cierta frecuencia ocurren neumotrax aparentemente espontneos. La imagen radiolgica puede evolucionar desde un infiltrado intersticial difuso hasta un infiltrado reticulonodular y llegar a la forma de panal de abeja. El diagnstico se efecta mediante biopsia transbronquial o a cielo abierto, aunque recientemente se ha empleado el lavado broncoalveolar, que tambin permite la identificacin de clulas de Langerhans mediante inmunocitoqumica y estudio ultrastructural. La afectacin de la piel cursa con lesiones eccematosas, maculopapulosas, nodulares o ulceradas. La infiltracin granulomatosa de los huesos del crneo se acompaa a veces de afectacin de los tejidos blandos circundantes. As, la lesin de los huesos de la rbita puede ocasionar exoftalmos, y la afectacin de la silla turca puede producir una lesin hipofisaria (especialmente neurohipofisaria). A veces, esta ltima puede estar infiltrada sin haber lesin sea concomitante. La asociacin de exoftalmos, diabetes inspida e imgenes osteolticas mltiples constituye la enfermedad de Hand-Schller-Christian, que representa el 10-20% de los casos de histiocitosis diseminadas sin disfuncin grave de rganos. Histiocitosis de clulas de Langerhans diseminada, aguda o subaguda, con disfuncin grave de rganos (enfermedad de Letterer-Siwe). Afecta predominantemente a nios menores de 2 aos y rara vez se presenta en adultos. Se caracteriza por fiebre, anemia, trombocitopenia e infiltracin de diversos rganos y tejidos (hgado, bazo, pulmones, huesos, mdula sea, ganglios linfticos, cerebro y piel) por clulas de Langerhans. La evolucin de la enfermedad es aguda o subaguda con fracaso multiorgnico (heptico, de mdula sea, pulmonar). En poco tiempo aparecen fiebre y empeoramiento del estado general. La presencia de adenopatas, hepatosplenomegalia acusada, as como de lesiones cutneas eccematosas o papuloeritematosas, es muy caracterstica de esta forma de la enfermedad. Los pacientes fallecen a los pocos meses del diagnstico debido a las complicaciones de la disfuncin de rganos, si bien se han descrito remisiones espontneas. Pronstico. Segn los factores pronsticos identificados en series amplias de pacientes, se han definido tres subgrupos de enfermos con histiocitosis de clulas de Langerhans: a) de bajo riesgo (pacientes mayores de 2 aos sin disfuncin grave de rganos); b) de riesgo intermedio (pacientes meno1764
res de 2 aos sin disfuncin grave de rganos), y c) de alto riesgo (cualquier edad con disfuncin grave de rganos). Tratamiento. En la enfermedad limitada al sistema seo o en la forma diseminada sin disfuncin grave de rganos, se tiende a la abstencin teraputica, a no ser que la lesin produzca dolor, deformidad o riesgo de fractura, en cuyo caso se efectuar curetaje, radioterapia a dosis bajas o se administrarn glucocorticoides intralesionales. En la enfermedad diseminada con disfuncin grave de rganos se deben administrar citostticos, en particular alcaloides de la vinca o antimetabolitos, con glucocorticoides o sin ellos. Recientemente se han publicado buenos resultados con etopsido (VP-16). Deben evitarse los agentes alquilantes por ser mielodepresores y facilitar la aparicin de neoplasias secundarias. Otra posibilidad teraputica consiste en corregir el trastorno inmunolgico que existe en las histiocitosis de clulas de Langerhans. Por ello se han empleado, con resultados variables, la timostimulina y el TP5, que intentaran normalizar el elevado ndice CD4/CD8 de los linfocitos de la sangre perifrica. Tambin se est evaluando el empleo de la ciclosporina y/o interferones. En algn caso se ha conseguido un buen resultado con el TMO alognico.
Histiocitosis maligna (reticulosis medular histioctica)

En 1939, SCOTT y ROBB-SMITH describieron un sndrome caracterizado por la proliferacin de histiocitos morfolgicamente atpicos que infiltran los ganglios linfticos, el hgado, el bazo y la mdula sea. Inicialmente creyeron que se trataba de un linfoma histioctico. En 1966, RAPPAPORT denomin a esta enfermedad histiocitosis maligna y destac el carcter neoplsico de la proliferacin de histiocitos morfolgicamente atpicos. Se trata de una enfermedad poco frecuente, que puede presentarse a cualquier edad. Es algo ms frecuente en los varones. En 10 de 19 casos se ha descrito una rotura en los brazos largos del cromosoma 5 (5q35) que est prxima al protooncogn c-fms, que codifica el receptor del M-CSF o CSF 1. Un aumento patolgico de los receptores del M-CSF podra explicar el crecimiento incontrolado de estas clulas. El cuadro clnico se instaura progresivamente y se caracteriza por fiebre, malestar general, prdida de peso, debilidad y sudacin. La fiebre se debe posiblemente a la produccin de pirgenos endgenos, como la interleucina 1 (IL-1) por los histiocitos proliferantes. El cuadro cursa con hepatosplenomegalia, adenopatas perifricas e infiltracin cutnea y de partes blandas. En los casos avanzados puede ocurrir afectacin funcional heptica. Ms rara vez se observan infiltrados pulmonares, lesiones seas y compromiso del SNC. En sangre perifrica suele observarse pancitopenia secundaria a la infiltracin histioctica de la mdula sea y a veces se observan clulas histiocticas atpicas circulantes. En la mdula sea destaca la proliferacin de histiocitos con rasgos acusados de atipia y poca hemofagocitosis. De hecho, es posible que los histiocitos con hemofagocitosis sean reactivos. Las tinciones de la fosfatasa cida y las esterasas inespecficas son positivas. La protena S-100 es negativa. En el bazo los histiocitos atpicos infiltran la pulpa roja y, en menor proporcin, los corpsculos de Malpighi. En el hgado se afectan principalmente los espacios porta y los sinusoides. En los ganglios linfticos la infiltracin se produce en el seno marginal y en los senos medulares (de ah el trmino reticulosis medular histioctica). La evolucin de la enfermedad es rpidamente progresiva y, sin tratamiento, el enfermo fallece en un plazo de 2-6 meses. El pronstico depende del grado de infiltracin y de insuficiencia orgnica, en particular de la mdula sea, el hgado y los pulmones. Debe establecerse el diagnstico diferencial con las histiocitosis reactivas y el linfoma histioctico. Hay que tener en
ENFERMEDADES DEL BAZO
cuenta que en las histiocitosis malignas los histiocitos son atpicos y la hemofagocitosis es escasa, mientras que en las formas reactivas los histiocitos tienen un aspecto tpico con intensa hemofagocitosis. Es probable que muchos casos descritos como histiocitosis maligna correspondiesen en realidad a histiocitosis reactivas asociadas a virus o a otros procesos. Tambin se debe efectuar el diagnstico diferencial con la enfermedad de Hodgkin, dado que en la histiocitosis maligna aparecen en ocasiones clulas multinucleadas que pueden confundirse con las de Reed-Sternberg. Adems, se han descrito linfomas T perifricos con intensa infiltracin por histiocitos y acusada hemofagocitosis, lo que constituira un fenmeno reactivo a un exceso de M-CSF producido por las clulas T. Asimismo debe realizarse el diagnstico diferencial con las raras formas malignas de histiocitosis de clulas de Langerhans por inmunohistoqumica y ultrastructura de las clulas proliferantes. El tratamiento consiste en quimioterapias similares a las empleadas en los linfomas de alto grado de malignidad. La administracin de ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (CHOP) consigue un alto porcentaje de remisiones completas con supervivencias prolongadas. Recientemente tambin se han empleado con xito la combinacin de etopsido (VP-16) y arabinsido de citosina. Algunos autores recomiendan efectuar profilaxis del SNC.
hodgkinianos). La presentacin clnica no difiere de la de los restantes LNH, sobre todo de los de grado intermedio de malignidad, aunque se ha observado una mayor tendencia a la infiltracin cutnea. Para algunos autores, dicha entidad constituye una variedad localizada (ganglionar o extraganglionar) de la histiocitosis maligna.
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Linfoma histioctico verdadero

Es una variedad muy infrecuente de linfoma no hodgkiniano (LNH) (menos del 1% de los casos) (vase Linfomas no
Enfermedades del bazo

E. Feliu Frasnedo
El bazo es un rgano friable y altamente vascularizado que en el adulto pesa 150-200 g; est situado en el hipocondrio izquierdo y contiene alrededor del 25% del tejido linfoide corporal total. Se halla rodeado por una cpsula de tejido conjuntivo y en el seno de su parnquima se distinguen dos regiones anatmicas fundamentales, la pulpa blanca, responsable de las funciones inmunolgicas, y la pulpa roja, que consta de dos estructuras bsicas, los sinusoides esplnicos y los cordones de Billroth y en cuyo interior se desarrollan las funciones no inmunolgicas. Las principales funciones inmunolgicas son: a) el procesamiento de la informacin antignica; b) la produccin de anticuerpos, en especial de tipo IgM; c) la produccin de sustancias que potencian la fagocitosis como el complemento y la tuftsina; d) el depsito y maduracin de clulas T colaboradoras, y e) el control de la autoinmunidad. Entre las funciones no inmunolgicas destacan: a) el reconocimiento y la eliminacin de hemates con alteraciones; b) la eliminacin de inclusiones intraeritrocitarias rgidas, como cuerpos de Heinz y de Hwell-Jolly, siderosomas o parsitos; c) la filtracin y fagocitosis de partculas no opsonizadas, tanto exgenas como endgenas; d) la maduracin de los reticulocitos, y e) el almacenamiento de plaquetas y posiblemente de granulocitos. Clasificacin. Las enfermedades del bazo pueden clasificase de acuerdo con diversos criterios. As, segn su naturaleza patolgica, cabe separar procesos malformativos (p. ej., asplenia), circulatorios (infartos, congestin), hiperplasias (reactivas a infecciones, enfermedades de depsito, hemlisis), neoplasias malignas (en general, sndromes linfoproliferativos y mieloproliferativos), metaplasias (hematopoyesis extramedular), procesos locales y neoplsicos benignos (quistes hidatdicos, quistes no parasitarios, hemangiomas), traumatismos y otros. Respecto a su origen, los procesos linfomatosos del bazo pueden clasificarse en secundarios (afectacin esplnica en el curso de linfomas de Hodgkin o no hodgkinianos) y en primarios o de inicio esplnico (linfoma primitivo del bazo). Atendiendo al criterio funcional, procede separar los cuadros de hipofuncin esplnica o hipoesplenismo, de los procesos con hiperfuncin o hiperesplenismo. Por ltimo, respecto al tamao del bazo, cabe diferenciar los procesos que cursan con bazo disminuido de volumen (atrofia esplnica) de los que el bazo tiene tamao normal o bien se halla aumentado de tamao (esplenomegalia). Puesto que la mayora de los procesos patolgicos que afectan el bazo se tratan en otras partes de la obra, en este apartado se estudiarn el hipoesplenismo, por un lado, y las esplenomegalias y el hiperesplenismo, por otro. Se har especial mencin de algunas entidades patolgicas no referidas en otras partes de la obra.
Hipoesplenismo
Con este nombre se designa la disminucin de la funcin esplnica, que provoca una mayor propensin a infecciones graves y una serie de alteraciones hematolgicas. Durante aos se crey que la funcin inmunolgica del bazo slo tena cierta trascendencia en la primera infancia. Su importancia defensiva contra las infecciones bacterianas del adulto ha sido revalorizada en los ltimos aos. Etiologa. Las causas de hipoesplenismo son diversas. La ausencia congnita del bazo (asplenia) es excepcional. La for1765
HEMATOLOGA
ma congnita ms comn se integra en el sndrome de Ivermark, constituido por: a) dextroposicin cardaca (con frecuentes anomalas asociadas como defectos pulmonares); b) falta de bazo, y c) hgado en situacin media o izquierda. El resto de las vsceras abdominales no siempre se transponen. El pulmn izquierdo puede poseer tres lbulos al igual que el derecho. La causa ms frecuente de hipoesplenismo es la esplenectoma llevada a cabo con fines teraputicos o diagnsticos. Tambin puede ocurrir por infartos repetidos (drepanocitosis, mielofibrosis idioptica), que acaban anulando funcionalmente al bazo, tras radioterapia esplnica y, sin que se conozca el mecanismo, en procesos autoinmunes como el lupus eritematoso sistmico (LES), la artritis reumatoide, el esprue y la enfermedad inflamatoria intestinal. Cuando la esplenectoma se realiza como consecuencia de un traumatismo, es bastante frecuente que se recupere, por lo menos parcialmente, la funcin esplnica. Ello se debe al fenmeno denominado esplenosis, es decir, el autotrasplante heterotpico de tejido esplnico que puede realizarse a partir del bazo que ha sufrido una rotura traumtica. El tejido esplnico autotrasplantado puede demostrarse por gammagrafa y con estudios funcionales, unos 3-4 aos despus de la esplenectoma. Cuadro clnico. En ocasiones es el resultante de las alteraciones hematolgicas. As, por ejemplo, es posible que la trombocitosis postesplenectoma provoque fenmenos trombticos. Pero la manifestacin ms peligrosa del hipoesplenismo es la propensin a infecciones bacterianas graves, principalmente meningitis o sepsis por grmenes capsulados (Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Escherichia coli y Haemophilus influenzae). Este cuadro se debe a una ausencia de la funcin de filtracin del bazo para eliminar bacterias recubiertas de anticuerpos y a una disminucin de la produccin de anticuerpos IgG e IgM (opsoninas). Es mucho ms frecuente en los nios, pero no exclusivo de esta edad. A veces transcurren muchos aos entre la esplenectoma y el episodio infeccioso, aunque el riesgo de sepsis postesplenectoma es ms elevado durante los primeros 2 aos despus de la intervencin. La mortalidad de las sepsis neumoccicas es muy alta, pues con frecuencia el curso es fulminante, con hipotensin arterial y coagulacin intravascular diseminada (CID). En ocasiones cabe establecer el diagnstico con gran rapidez al demostrar en una extensin de sangre perifrica la presencia de neumococos en el interior de los granulocitos neutrfilos. Diagnstico. La ausencia del bazo se puede demostrar mediante la realizacin de una gammagrafa. El examen de sangre perifrica muestra, en los hemates del paciente asplnico, la existencia de cuerpos de Howell-Jolly, es decir, pequeos restos nucleares. Tambin pueden observarse eritroblastos, cuerpos de Heinz, dianocitos y equinocitos. Un mtodo ms preciso para estimar la funcin esplnica consiste en determinar el porcentaje de hemates que ofrecen en su superficie pequeos hoyos o pits. Requiere un microscopio de interferencia de fase con la ptica de Nomarski. Los individuos normales apenas tienen hemates de estas caractersticas (menos del 1%), ya que son eliminados por el bazo normal. En cambio, en la sangre perifrica de los pacientes esplenectomizados se encuentra entre el 12 y el 50% de hemates con pits. Los estudios mediante el microscopio electrnico han revelado que los pits son en realidad vacuolas que contienen restos de ferritina, hemoglobina, mitocondrias y membranas. Tambin puede estudiarse el aclaramiento de hemates autgenos calentados a 50 C y marcados con un istopo radiactivo. Profilaxis. El antiguo dogma quirrgico de que todo bazo lesionado debe ser extirpado no puede sostenerse. Actualmente, en caso de traumatismo se intenta evitar la esplenec1766
toma, siempre que sea posible, mediante opciones quirrgicas conservadoras (esplenectoma parcial, esplenorrafia), de modo que se pueda preservar en parte la funcin esplnica. Lo mismo se intenta mediante la implantacin de fragmentos de tejido esplnico en el epipln, pero los resultados son inseguros. El papel de la profilaxis antibitica es controvertido. Por ejemplo, se ha preconizado la administracin de penicilina V oral indefinidamente o, como mnimo, durante los primeros 2 aos despus de la esplenectoma, pero los enfermos se cansan y suelen abandonar el tratamiento. Por otra parte, en la actualidad se prefiere la amoxicilina administrada una vez al da en lugar de la penicilina V, pues la absorcin intestinal de esta ltima es variable, no protege frente a H. influenzae y cada vez es mayor la frecuencia de neumococos resistentes a ella. Lo mejor es proceder a la vacunacin con vacuna antineumoccica, que debe repetirse cada 5 aos. Es preferible vacunar antes de la esplenectoma, porque la produccin de anticuerpos es ms intensa y porque los ttulos de dichos anticuerpos ya protegen inmediatamente tras la esplenectoma. Sin embargo, conviene recordar que los individuos vacunados tambin pueden presentar una infeccin neumoccica grave. Por otra parte, se recomienda que los pacientes lleven una tarjeta en la que se indica que han sido esplenectomizados y que se les ensee a autoadministrarse amoxicilina inmediatamente cuando presenten fiebre.
Esplenomegalias e hiperesplenismo
Cualquier aumento de tamao del bazo por encima de sus lmites normales se considera esplenomegalia. No obstante, en la prctica clnica reciben este nombre slo los incrementos de tamao (2-3 veces el normal) que permitan palpar el bazo agrandado, por debajo del reborde costal izquierdo. No toda esplenomegalia cursa con hiperesplenismo. Con este nombre se designa el estado de hiperfuncin esplnica caracterizado por: a) esplenomegalia; b) disminucin ms o menos pronunciada de las cifras de hemates, leucocitos y plaquetas, en cualquier combinacin; c) una mdula sea normal o con hiperplasia compensadora; d) evidencia de un recambio celular aumentado de la lnea celular disminuida (reticulocitos, aumento de las formas en banda, plaquetas inmaduras circulantes), y e) normalizacin de los valores hemoperifricos si se procede a la esplenectoma. Lo ms probable es que en el hiperesplenismo no exista una autntica hiperfuncin esplnica, sino un secuestro o retencin pasiva de los elementos formes en el interior del bazo hipertrofiado. En efecto, mientras que en el hombre sano (a diferencia de lo que sucede en algunos animales) el bazo no desarrolla una funcin de depsito, en caso de esplenomegalia hay una notable acumulacin esplnica de hemates, plaquetas y, en menor grado, de granulocitos, que puede producir las citopenias correspondientes debido a que en el bazo existe un ambiente adverso para dichas clulas (hipoxia, descenso del pH) que las hace ms vulnerables a la accin de los macrfagos de la pulpa roja. Otro mecanismo consiste en una destruccin aumentada de los hemates, granulocitos o plaquetas por hallarse recubiertos de anticuerpos, lo que facilita tambin su destruccin por los macrfagos. Clasificacin de las esplenomegalias. En la prctica clnica es til recurrir a dos tipos de clasificacin de las esplenomegalias: a) segn su etiologa (tabla 14.79), y b) segn su tamao (tabla 14.80). Aunque se hace hincapi en las esplenomegalias de ndole hematolgica, ello no quiere decir que sean las ms frecuentes. Las ms comunes son, con mucho, las de origen hepaticoportal, y, en segundo lugar, las de causa infecciosa o parasitaria. En el proceso diagnstico puede ser til atender al tamao del bazo distinguiendo las esplenomegalias masivas, medianas y de tamao discreto. Las esplenomegalias de origen hepaticoportal se deben por
TABLA 14.79. Clasificacin de las esplenomegalias

Esplenomegalias hematolgicas Sndromes hemolticos: esferocitosis hereditaria, talasemia, drepanocitosis, anemias hemolticas autoinmunes Sndromes mieloproliferativos crnicos: leucemia mieloide crnica, policitemia vera, mielofibrosis idioptica, trombocitemia esencial Sndromes linfoproliferativos: leucemia aguda linfoblstica, leucemia linftica crnica, enfermedad de Hodgkin, linfomas no hodgkinianos, leucemia prolinfoctica, tricoleucemia y macroglobulinemia Afecciones del sistema mononuclear fagoctico Reactivas: histiocitosis hemofagoctica reactiva Proliferativas: histiocitosis X e histiocitosis malignas Tesaurismosis: enfermedad de Gaucher, enfermedad de Niemann-Pick, sndrome del histiocito azul marino Esplenomegalias infecciosas y parasitarias Fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis, sepsis bacteriana, mononucleosis infecciosa, hepatitis vrica, tuberculosis, sndrome de inmunodeficiencia adquirida, viriasis citomeglica (sndrome posperfusin), kala-azar, paludismo, quiste hidatdico, tripanosomiasis, histoplasmosis diseminada Esplenomegalias hepatgenas y por hipertensin portal Trombosis de la vena esplnica, trombosis de la vena porta, malformaciones congnitas del rea esplenoportal, trombosis de las venas suprahepticas (sndrome de BuddChiari), cirrosis heptica, esquistosomiasis heptica y otras Esplenomegalias de naturaleza variada Enfermedades sistmicas, sndromes de Felty y de Still Linfadenopata angioinmunoblstica Esplenomegalia idioptica no tropical (sndrome de Dacie) Amiloidosis Sarcoidosis Quistes no parasitarios y hamartomas Tumores vasculares (hemangiomas, linfangiomas, hemangioendoteliomas, angiosarcomas) Tumores no linfoides (lipoma, histiocitoma fibroso, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, teratoma maligno, metstasis epiteliales) Esplenomegalia inducida por silicona
TABLA 14.80. Clasificacin de las esplenomegalias de acuerdo con el tamao

Esplenomegalias masivas Leucemia mieloide crnica Mielofibrosis idioptica Enfermedades de Gaucher y de Niemann-Pick Kala-azar Quiste hidatdico Malaria crnica Talasemia mayor Leucemia prolinfoctica Esplenomegalias de tamao mediano Hepatitis vrica y cirrosis heptica Hipertensin portal Anemia hemoltica Policitemia vera Enfermedad de Hodgkin Linfomas no hodgkinianos Leucemia linftica crnica Abscesos e infartos esplnicos Sarcoidosis Tricoleucemia Amiloidosis Esplenomegalias de tamao menor Infecciones agudas y subagudas diversas (fiebre tifoidea, brucelosis, endocarditis infecciosa, sepsis bacteriana, mononucleosis infecciosa, paludismo) Leucemia linfoide aguda y crnica Trombocitemia esencial Enfermedades sistmicas (lupus eritematoso sistmico y otras)
lo general a congestin pasiva crnica por aumento de la presin venosa portal u obstruccin de la vena porta (esplenomegalia congestiva). Independientemente de la causa de la congestin, el principal trastorno consiste en el ensanchamiento de la pulpa roja debido a la gran cantidad de hemates que contiene. En las infecciones generalizadas se produce una hiperplasia folicular, con presencia de abundantes centros germinales de gran tamao junto con aumento de linfocitos, granulocitos y macrfagos en la pulpa roja. Las infecciones por micobacterias y por hongos cursan con granulomas esplnicos. En las infecciones vricas se produce una gran proliferacin inmunoblstica en la pulpa roja, la cual, en el caso de la mononucleosis infecciosa, tiene tendencia a infiltrar la cpsula y las trabculas, con peligro de rotura esplnica. Esta hiperplasia inmunoblstica tambin se observa en la linfadenopata angioinmunoblstica. En las enfermedades inmunolgicas como la artritis reumatoide y el lupus eritematoso sistmico (LES) se produce una hiperplasia folicular con presencia de abundantes centros germinales de gran tamao y aumento de clulas plasmticas y macrfagos en la pulpa roja. En el LES tambin se observa fibrosis periarteriolar en bulbo de cebolla. En la esferocitosis hereditaria hay un intensa retencin eritrocitaria en los cordones de Billroth junto con sinusoides esplnicos vacos de hemates y presencia de macrfagos con hemates fagocitados, mientras que la pulpa blanca es poco manifiesta. Por otra parte, en la anemia hemoltica autoinmune, la congestin eritrocitaria en los cordones de Billroth no es tan intensa como en la esferocitosis hereditaria, mientras que el nmero de macrfagos es mucho mayor y contienen numerosos hemates en diferentes
etapas de degradacin. En la prpura trombocitopnica idioptica se observa hiperplasia folicular, aumento de macrfagos e histiocitos ceroides con plaquetas fagocitadas, aumento de clulas plasmticas y linfocitos, metaplasia mieloide e intensa disminucin de plaquetas en los cordones de Billroth. En la trombocitopenia de los pacientes con infeccin por HIV, el bazo presenta una morfologa parecida a la de la prpura trombocitopnica idioptica, con metaplasia mieloide predominantemente granulopoytica y, adems, se observa una deplecin de la zona T de la pulpa blanca (principalmente de linfocitos CD4) y aumento de los linfocitos CD8 en la pulpa roja. Los linfomas no hodgkinianos forman ndulos en la pulpa blanca por infiltracin de los corpsculos de Malpighi. Dichos ndulos tienen una composicin celular diferente segn se trate de un linfoma de bajo grado (p. ej., proliferacin monomorfa de linfocitos de pequeo tamao y ncleo redondo en el linfoma linfoctico bien diferenciado o de centrocitos y centroblastos en el linfoma centrofolicular) o de alto grado (p. ej., numerosos inmunoblastos en el linfoma inmunoblstico). La pulpa roja se afecta secundariamente por infiltracin progresiva a partir de la pulpa blanca, la cual por confluencia de los ndulos puede llegar a producir un borramiento difuso de la estructura esplnica. Existen casos de linfomas B esplnicos primarios con afectacin inicialmente difusa de la pulpa roja. El diagnstico diferencial anatomopatolgico se plantea con la hiperplasia folicular linfoide, en la cual los folculos linfoides conservan su arquitectura, mientras que en los linfomas se pierden la corona y la estructura del folculo. La enfermedad de Hodgkin produce inicialmente lesiones focales en la vaina linfoide periarteriolar del corpsculo de Malpighi o en la zona marginal y, al final, invade todo el corpsculo. En estadios avanzados el bazo contiene mltiples ndulos en los que se observan clulas de Reed-Sternberg rodeadas de un ambiente celular caracterstico. Tambin pueden observarse granulomas epitelioides, que no indican necesariamente infiltracin hodgkiniana de la vscera, sino ms bien una reaccin defensiva antitumoral. Dichos granulomas son ms frecuentes en la enfermedad de Hodgkin que en los linfomas no hodgkinianos. Las leucemias y los sndromes mieloproliferativos crnicos constituyen el ejemplo ms tpico de invasin de la pulpa 1767
HEMATOLOGA
roja. Las leucemias infiltran siempre la pulpa roja de forma difusa y producen una atrofia de la pulpa blanca hasta hacerla desaparecer. Por el contrario, en los trastornos benignos que afectan la pulpa roja, la pulpa blanca est conservada. En los pacientes que reciben tratamiento con glucocorticoides o citostticos tambin se produce una atrofia de la pulpa blanca. En la leucemia mieloide crnica la pulpa roja est infiltrada de forma difusa por clulas granulopoyticas en diferentes estadios madurativos; junto con abundantes histiocitos ceroides, tambin se observan megacariocitos y muy escasos eritroblastos. En la mielofibrosis idioptica en fases avanzadas existe metaplasia mieloide en la pulpa roja, compuesta por clulas de las tres series hematopoyticas, con predominio de las de la granuloctica, de localizacin intrasinusoidal y extrasinusoidal, con signos displsicos o sin ellos y fibrosis intensa. La leucemia linftica crnica se comporta inicialmente como un linfoma, pues produce una infiltracin selectiva de la pulpa blanca por linfocitos pequeos y, a medida que la enfermedad progresa, los linfocitos infiltran la pulpa roja, produciendo al final un patrn infiltrativo difuso con borramiento de la estructura esplnica. La leucemia prolinfoctica crnica y la macroglobulinemia originan un patrn idntico al de la leucemia linftica crnica, pero compuesto de una infiltracin por prolinfocitos y por clulas linfoplasmocitoides, respectivamente. La tricoleucemia produce una infiltracin difusa de la pulpa roja por tricoleucocitos, borramiento de la pulpa blanca y formacin de seudosenos, cuyas paredes estn constituidas por tricoleucocitos. En el sndrome del histiocito azul marino se observan abundantes histiocitos ceroides y en la enfermedad de Gaucher existen abundantes histiocitos en la pulpa roja, cuyo citoplasma contiene inclusiones que corresponden a agregados de glucocerebrsido. En la esplenomegalia idioptica no tropical se observa un aumento del nmero y del tamao de los corpsculos de Malpighi, con centros reactivos linfohistiocitarios prominentes (hiperplasia linfoide con numerosos centros germinales muy marcados dispersos por el parnquima, mientras que en el bazo adulto normal es menos frecuente la observacin de centros germinales). El diagnstico diferencial se plantea con el linfoma nodular, en el cual se produce un borramiento de la arquitectura normal de los corpsculos por una proliferacin de clulas centrofoliculares malignas. En la sarcoidosis existen granulomas esplnicos constituidos por clulas epitelioides y, en ocasiones, una pequea proporcin de clulas gigantes multinucleadas, observndose a veces necrosis central. En las histiocitosis X se aprecian las caractersticas clulas de Langerhans en la pulpa roja. En el curso de hemodilisis repetidas por insuficiencia renal crnica la silicona procedente de los tubos de plstico puede depositarse en diversas partes del organismo, incluido el bazo, causando una reaccin de cuerpo extrao. Dicho proceso se acompaa, a veces, de esplenomegalia con pancitopenia. La mayora de los cuadros nosolgicos que se refieren en la tabla 14.79 se describen en otras entidades de la obra. Aqu slo se tratarn cuatro entidades no referidas en otros apartados.
tectan la imagen qustica intraesplnica. En ocasiones hay calcificaciones periqusticas. El diagnstico definitivo se establece mediante examen anatomopatolgico tras esplenectoma. En el examen macroscpico la cavidad qustica ofrece un aspecto tabicado, con numerosas trabculas que se entrecruzan. Dicho aspecto es muy caracterstico de los quistes epidrmicos. Junto con los quistes no parasitarios pueden existir quistes esplnicos secundarios, que son ms frecuentes que los anteriores. Su origen es casi siempre traumtico. Carecen de cubierta. La gammagrafa, la TC y la ecografa orientan el diagnstico. El tratamiento es quirrgico. Los hamartomas constituyen una anomala probablemente embrionaria que se descubre de forma casual en 3 de cada 200.000 esplenectomas. Forman pequeos ndulos en la pulpa roja y consisten en pequeos canales desorganizados que simulan senos venosos. A diferencia del tejido esplnico normal que rodea los ndulos, stos carecen de corpsculos de Malpighi y contienen escasas trabculas. En el seno del hamartoma cabe hallar focos de hematopoyesis extramedular.
Tumores del bazo

Las neoplasias vasculares primitivas son los tumores primarios ms frecuentes del bazo. Los hemangiomas suelen ser asintomticos, pero en ocasiones el paciente presenta esplenomegalia con dolor en el hipocondrio izquierdo. Es rara la rotura espontnea del bazo angiomatoso. Cuando el hemangioma cavernoso afecta una porcin extensa del bazo, puede cursar con pancitopenia, hipofibrinogenemia e hipertensin portal, alteraciones que ceden tras la esplenectoma. Dicha entidad se denomina sndrome de Kasabach-Merritt. Los linfangiomas esplnicos son ms frecuentes en nios y en ocasiones se asocian a linfangiomas en otros rganos. Se han referido unos 60 casos de angiosarcoma esplnico, el cual se complica a menudo (en aproximadamente un tercio de los casos) con rotura espontnea del bazo. El pronstico es muy desfavorable, pues suele dar metstasis tempranas, sobre todo en hgado, pulmones, ganglios linfticos y huesos. Las metstasis epiteliales del bazo no son raras en la autopsia. Su frecuencia se estima en el 9-16% de los carcinomas metastsicos, y hasta en el 50% de las carcinomatosis diseminadas. Las neoplasias que causan con mayor frecuencia metstasis esplnicas son las de mama, pulmn y melanomas cutneos. El bazo tambin puede ser invadido por contigidad por algunas neoplasias retroperitoneales, como el neuroblastoma. Es excepcional que una neoplasia metastsica cause esplenomegalia, aunque se han descrito algunos casos.
Esplenomegalia idioptica no tropical

Hay esplenomegalias que se resisten a todos los procedimientos diagnsticos. En ocasiones se acompaan de sintomatologa general (astenia, fiebre, dolores vagos, lceras orales y en extremidades inferiores), y casi siempre presentan cierto grado de hiperesplenismo en forma de pancitopenia variable. El cuadro cede, en general, con la esplenectoma. En el examen histopatolgico del bazo suele hallarse una hiperplasia de la pulpa blanca, cuya naturaleza reactiva se reconoce por la presencia de centros germinales claros y el aspecto polimorfo de la poblacin linfoide. El seguimiento de los pacientes permite observar en algunos casos la aparicin de linfomas no hodgkinianos al cabo de aos de la esplenectoma.
Quistes no parasitarios y hamartomas

Los quistes no parasitarios del bazo no han sido demasiado estudiados. Se clasifican en primarios y secundarios. Los quistes esplnicos primarios son de tipo epidermoide y se caracterizan por presentar al examen histopatolgico una cubierta similar a la de la epidermis, aunque ms rudimentaria, que, de forma excepcional, se acompaa de la presencia de anejos cutneos, en cuyo caso se habla de quistes dermoides. Los linfangiomas y hemangiomas del bazo, aunque son tumores, tambin pueden originar imgenes qusticas y se deben tener en cuenta en el diagnstico diferencial. Los quistes epidermoides afectan a nios y jvenes en forma de esplenomegalia aislada, sin otros sntomas. La gammagrafa, la tomografa computarizada (TC) y la ecografa de1768
Esplenomegalia tropical o malrica hiperreactiva

Cuadro que ocurre por exposicin crnica y contacto persistente con los antgenos del Plasmodium. Slo se produce en pases con paludismo endmico en individuos origina-
rios de dichos pases tropicales o en los que residen durante un tiempo prolongado en ellos y cursa con esplenomegalia gigante. Hay hiperproduccin de IgM y formacin de inmunocomplejos, que son fagocitados por el bazo. Existe hiperesplenismo con citopenias de diferente intensidad y linfocitosis. Entre sus criterios diagnsticos se exige una esplenomegalias gigante (superior a 10 cm), la presencia de ttulos elevados de anticuerpos antimalaria, prueba de la gota gruesa negativa, niveles sricos de IgM policlonal aumentados, linfocitosis sinusoidal en la biopsia heptica y buena respuesta al tratamiento antipaldico prolongado. El bazo suele pesar ms de 3 kg; en la pulpa roja existe adems de los hemates, una infiltracin por linfocitos y, en la pulpa blanca, los corpsculos de Malphighi son de pequeo tamao.
Indicaciones de la esplenectoma
Antes de proceder a la esplenectoma se debe analizar con cuidado cada caso intentando determinar si el posible beneficio superar los riesgos del procedimiento. Entre estos ltimos destacan, sobre todo, los consecutivos al hipoesplenismo, los inherentes a la morbilidad y la mortalidad quirrgica, as como los derivados de las complicaciones tromboemblicas tras trombocitosis reactivas. Son numerosas las circunstancias clnicas en las que la esplenectoma puede ser beneficiosa: 1. Su indicacin es imperiosa en caso de traumatismo con rotura esplnica, pues de lo contrario se asistira a un hemoperitoneo habitualmente mortal. En la actualidad se proponen alternativas a la esplenectoma, como la esplenectoma parcial y la esplenorrafia. 2. En algunos casos de esplenomegalia congestiva puede estar indicada la esplenectoma (p. ej., en caso de trombosis de la vena esplnica con hiperesplenismo). No obstante, en general es obligado corregir primero la hipertensin portal (p. ej., mediante una derivacin portocava) y slo entonces, proceder a la exresis del bazo congestivo, pues la morbilidad y la mortalidad de la esplenectoma en estos pacientes son elevadas. 3. Numerosos sndromes hemolticos de ndole eritrocitoptica pueden mejorar con la esplenectoma. En la esferocitosis hereditaria la respuesta suele ser espectacular, pero en algunos otros cuadros tambin se puede conseguir que la concentracin hemoglobnica se eleve lo suficiente como para que la anemia del paciente sea ms llevadera. En la talasemia mayor la esplenectoma es necesaria cuando aparecen neutropenia o trombocitopenia o cuando aumentan mucho los requerimientos transfusionales. 4. Las citopenias inmunes son tributarias de esplenectoma en general tras fracasar las terapias incruentas (prpura trombocitopnica idioptica y anemia hemoltica autoinmune). 5. La exresis del bazo puede coadyuvar a la terapia de numerosas hemopatas malignas. Los resultados pueden ser notables en la tricoleucemia, en la cual el frecuente desarrollo de estructuras seudoangiomatosas produce un gran secuestro de clulas sanguneas, aunque actualmente los tratamientos con interfern alfa y desoxicoformicina pueden obviar la esplenectoma. En la leucemia linftica crnica la esplenectoma puede producir, si el tamao del bazo es muy
grande, un notable alivio sintomtico del proceso. En la mielofibrosis idioptica puede estar indicada cuando el bazo agrandado produce problemas compresivos, presenta infartos repetidos o existen citopenias intensas por hiperesplenismo, aunque la intervencin en estos enfermos tiene una morbilidad y mortalidad altas (5-15%), principalmente por hemorragias e infecciones. 6. Como se ha sealado en el apartado correspondiente, en el estudio de extensin de los linfomas malignos, la laparotoma y la esplenectoma estn justificadas slo cuando sus resultados condicionen la teraputica a seguir. 7. Numerosos procesos exclusivamente locales (quistes parasitarios y no parasitarios, abscesos, tumores benignos, etc.) son tributarios de la esplenectoma. 8. En la enfermedad de Gaucher, cuando la esplenomegalia produce citopenias intensas la esplenectoma es beneficiosa. 9. Por ltimo, la esplenectoma puede tener finalidad diagnstica cuando se agotan todos los dems procedimientos. No es raro que en estas circunstancias se descubra un linfoma esplnico primitivo o una esplenomegalia idioptica no tropical.
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Enfermedades de la hemostasia
R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz, J.C. Reverter Calatayud, V. Vicente Garca y E. Rocha Hernando
Fisiologa y exploracin de la hemostasia*

El mecanismo fisiolgico de la hemostasia consta de cuatro fases: a) vasoconstriccin localizada en el rea afecta; b) formacin de un agregado o trombo de plaquetas sobre la superficie vascular lesionada; c) formacin de fibrina que refuerza el trombo plaquetario, y d) eliminacin de los depsitos de fibrina o fibrinlisis. Despus de la lesin vascular se produce una vasoconstriccin inicial, que resulta de la estimulacin, por un mecanismo reflejo, de terminaciones simpticas de la musculatura lisa de la pared de los vasos. Este fenmeno, que dura aproximadamente 30 seg, permite la estasis de la circulacin y favorece la formacin del trombo o cogulo plaquetario.
Fibringeno
Plaqueta IIb IIIa
Sangre
IIb IIIa
vWF Fibronectina
IIb IIIa
IIb IIIa
Plaqueta IIb Ia Ib vWF IIIa
Pared vascular
Formacin del trombo plaquetario

Las plaquetas desempean un papel decisivo en la detencin de las hemorragias debido a que constituyen el trombo plaquetario, el cual proporciona la hemostasia primaria o provisional. Las plaquetas tambin intervienen en otras fases de la hemostasia, como la vasoconstriccin y la coagulacin plasmtica (proporcionando el factor plaquetario 3, que activa la protrombina, y el factor plaquetario 4, que tiene efecto antiheparina). De esta manera, el agregado de plaquetas constituye el sustrato sobre el que se forma la fibrina. La intervencin de las plaquetas en la hemostasia se debe esencialmente a un proceso de contraccin celular dependiente del calcio, que se inicia en el momento del contacto de las plaquetas con las estructuras del subendotelio. En la formacin del trombo plaquetario intervienen elementos de la pared vascular, protenas del plasma y hemates, y se distinguen dos procesos: a) adherencia de los trombocitos al subendotelio, y b) formacin de agregados sobre las plaquetas adheridas.
Fig. 14.64. Mecanismo de adherencia y agregacin plaquetaria. Las plaquetas adhieren al subendotelio mediante la interaccin del factor von Willebrand (vWF) con las GPIb (contacto) y GPIIb-IIIa (deposicin) de la membrana plaquetaria. La agregacin ocurre mediante la interaccin del vWF y del fibringeno con la GPIIb-IIIa.
Los hemates son necesarios para el proceso de adherencia de las plaquetas al subendotelio, posiblemente porque ocupan el centro de la luz vascular y desplazan las plaquetas hacia la pared. La cifra de hemates, su tamao y su deformabilidad se suman a otros parmetros (geometra del vaso, naturaleza del flujo sanguneo) que determinan la frecuencia y la fuerza con que las plaquetas son proyectadas contra la superficie subendotelial (fuerzas de cizallamiento).
Agregacin plaquetaria
La unin de las plaquetas entre s y sobre las ya fijadas al subendotelio determina la formacin de agregados plaquetarios (fig. 14.64). Para ello se requiere la integridad de las glucoprotenas del grupo GPIIb-IIIa, que se enlazan con el fibringeno en presencia de calcio extracelular, lo que da origen a puentes interplaquetarios. Desde el momento en que se produce el contacto de las plaquetas con la superficie del subendotelio, se inicia su contraccin dependiente del calcio, lo que implica el paso de calcio del sistema tubular denso al citoplasma. Esta contraccin determina el proceso de agregacin. El incremento del calcio necesario para la contraccin celular se realiza por la liberacin de adenosindifosfato (ADP) de los grnulos intracitoplasmticos, por la sntesis intraplaquetaria de la prostaglandina tromboxano A2 (TXA2) y por la trombina que se forma por la reaccin de los factores de coagulacin absorbidos en la atmsfera plasmtica periplaquetaria. La trombina induce asimismo la agregacin a travs de los mecanismos de liberacin de ADP y de sntesis de TXA2, y tambin por otra va desconocida. El proceso de contraccin de las plaquetas promueve la secrecin de otros componentes intraplaquetarios. De los grnulos densos se liberan ATP, ADP y serotonina, y desde los grnulos alfa, el factor plaquetario 3, betatromboglobulina y un factor mitgeno capaz de inducir la proliferacin de las clulas musculares lisas de la pared vascular, junto a otras protenas que intervienen en el proceso de la coagulacin plasmtica.
Adherencia plaquetaria
Como consecuencia de la lesin vascular, las plaquetas se adhieren a las estructuras subendoteliales que han quedado denudadas. En pocos segundos su forma discoide se vuelve esfrica y emiten seudpodos, con lo que logran la mxima superficie de adherencia. Para que las plaquetas contacten con el subendotelio se requiere la glucoprotena de la membrana plaquetaria y el factor Von Willebrand (vWF), presente en el plasma y en el subendotelio (fig. 14.64). Una vez que las plaquetas se activan por el contacto con el subendotelio, el complejo glucoproteico IIb-IIIa contribuye a su deposicin, con lo que se extienden al mximo sobre la pared vascular lesionada. El vWF y otra protena adherente (fibronectina) tambin intervienen en la interaccin de la GPIIb-IIIa con el subendotelio (fig. 14.64). Otro complejo glucoproteico (GPIa-IIa) de la membrana plaquetaria contacta directamente con el colgeno del subendotelio, lo que contribuye tambin a la interaccin de las plaquetas con la pared vascular.
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1770
ENFERMEDADES DE LA HEMOSTASIA
Pared vascular
Plaqueta Fosfolpidos de membrana Fosfolipasa A2
cido araquidnico
cido araquidnico Cicloxigenasa
TXA2 mediante la accin de la enzima tromboxano-sintetasa (fig. 14.65). El TXA2 es un potente vasoconstrictor y el inductor de la agregacin de las plaquetas ms intenso descubierto hasta el momento. Las clulas endoteliales que recubren la pared vascular tambin son capaces de metabolizar el cido araquidnico y de producir los endoperxidos intermediarios, los cuales se convierten en PGI2 por accin de la enzima prostaciclina-sintetasa (fig. 14.67). La PGI2 tiene gran poder vasodilatador y es el antiagregante ms potente que se conoce.
Endoperxidos
Endoperxidos (PGG2-PGH2)
Formacin de fibrina
PGI2 TXA2
Adenilciclasa
Fosfodiesterasa
ATP
AMPc
AMP
Fig. 14.65. Generacin de tromboxano A2 (TXA2) y prostaciclina (PGI2 ) que activan e inhiben, respectivamente, la funcin plaquetaria, mediante la inhibicin y activacin, respectivamente, de la adenilciclasa ( activacin; - - - - inhibicin de la adenilciclasa).
El TXA2 se forma a partir de la liberacin de cido araquidnico de los fosfolpidos de la membrana. La enzima cicloxigenasa transforma el cido araquidnico en endoperxidos cclicos (PGG2 y PGH2), a partir de los cuales se forma
La coagulacin plasmtica consiste en la transformacin del fibringeno (que es soluble) en fibrina (insoluble) merced a la trombina, enzima proteoltica que se forma por activacin de la protrombina. El proceso se lleva a cabo mediante una reaccin en cascada de los factores de coagulacin en la que ocurre la activacin de las proenzimas. El proceso queda limitado a la lesin vascular gracias a los inhibidores naturales de los factores activados. La coagulacin del plasma intensifica y asegura la hemostasia temporal iniciada con la vasoconstriccin y desarrollada por las plaquetas (fig. 14.66). Con excepcin del calcio, los factores de coagulacin son protenas, de las que se distinguen tres grupos: factores dependientes de la vitamina K, factores sensibles a la trombina y factores de contacto. Los primeros son la protrombina y los factores VII, IX y X. Todos se sintetizan en los hepatocitos y poseen en su estructura el cido gammacarboxiglutmico, imprescindible para que la molcula sea activa. La vitamina K interviene en la carboxilacin del cido glutmico mediante la incorporacin de radicales CO2. Son serinproteasas estables que, con excepcin de la protrombina, no se consumen en el proceso de la coagulacin y, por lo tanto, se hallan en el suero (tabla 14.81). El grupo de factores sensibles a la
Calicrena Q APM
Precalicrena ATIII
XII
XIIa
XI
XIa
IX Trombina VIII
IXa VIIIa Ca++ Tromboplastina tisular VII Ca++
Fig. 14.66. Esquema de la fibrinoformacin y de la fibrinlisis. Reaccin en cadena de los factores procoagulantes. Sistema intrnseco de la activacin del factor X que se inicia con la activacin de los factores contacto. Sistema extrnseco en que interviene el factor tisular y el factor VII. Los factores VIII y V se activan por la trombina. La protena C inhibe estos factores activados. La antitrombina III (AT-III) inhibe los factores serinproteasas activados, principalmente la trombina y el factor Xa. El plasmingeno se activa por el activador tisular y la urocinasa. La 2-antiplasmina (2-AP) y el inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1) son los principales reguladores de la fibrinlisis ( activacin; - - -> inhibicin).
Fsforo
X Xa Trombina V Va Ca++ Fsforo Protena C Protrombina Trombina Plasmina Plasmingeno Activador tisular Urocinasa PAI-1
2-AP
Fibringeno
Fibrina
Productos de degradacin
1771
HEMATOLOGA
TABLA 14.81. Factores de la coagulacin

Peso molecular (kD) Factor I Factor II Factor III Factor IV Factor V Factor VI Factor VII Factor VIII Factor IX Factor X Factor XI Factor XII Factor XIII Precalicrena Ciningeno de alto peso molecular Factor Von Willebrand Fibringeno Protrombina Factor tisular (tromboplastina tisular) Calcio Proacelerina (factor lbil) Este trmino no se utiliza actualmente Proconvertina (factor estable) Factor antihemoltico A Factor Christmas (factor antihemoflico B) Factor Stuart Antecedente tromboplastnico del plasma Factor Hageman (factor contacto) Factor estabilizante de la fibrina 340 72 44 290-400 63 ? 55,4 55 160 90 320 88 120 500-20.000 Concentracin en plasma (g/ml) 3 mg/mL 200 0 ? 2 ? 3-4 6-8 7 40 ? 25-40 80 7 Vida media (h) 100-150 50-80
24 6 12 24 25-60 40-80 50-70 150 35 150 24
trombina comprende el fibringeno y los factores V, VII y XIII. Son molculas de alto peso molecular que se consumen en el proceso de coagulacin, por lo que no se hallan normalmente en el suero. Los factores V y VIII, si bien no son enzimas, aceleran las reacciones enzima-sustrato en las que intervienen. En el grupo de factores de contacto se incluyen los factores XII, XI, la precalicrena (factor Fletcher) y el ciningeno de alto peso molecular (factor Fitzgerald). Todos actan en la primera fase de la coagulacin y tambin desencadenan la fibrinlisis. En el proceso de la coagulacin sangunea se distinguen dos fases: a) conversin de la protrombina en trombina, y b) transformacin del fibringeno en fibrina merced a la trombina formada.
igual que el factor VIII, en mnimas cantidades en el plasma. Su actividad enzimtica se incrementa por el componente proteico del factor tisular, mientras que el componente fosfolipdico favorece la interaccin de los factores VII y X. La activacin de este ltimo ocurre del mismo modo que en el sistema intrnseco (fig. 14.66).
Proceso final
La conversin de protrombina en trombina por el factor X activado (Xa) requiere fosfolpidos, calcio y factor V. El factor V, que es activado por la trombina, hace que la protrombina sea ms accesible al efecto proteoltico del Xa. Si el proceso de activacin de la protrombina se ha desencadenado por la va extrnseca, la superficie fosfolipdica de esta fase final es proporcionada por el factor tisular. En cambio, si ha ocurrido por la va intrnseca la superficie fosfolipdica procede de las plaquetas (factor plaquetario 3) (fig. 14.66). Los dos sistemas de activacin de la protrombina no son completamente independientes. Una deficiencia en el sistema extrnseco, que es muy rpido, origina un retraso en la activacin de los factores VIII y V. El producto de reaccin del factor tisular, el factor VII y el calcio activan el factor IX en la misma proporcin que el factor XIa. La fase de contacto no slo inicia el sistema intrnseco, sino que tambin acta en el sistema extrnseco, ya que la calicrena puede aumentar indirectamente la actividad del factor VII en el plasma al generar los factores XIIa y IXa. Finalmente, el factor VII tambin puede ser activado por el factor Xa y la trombina.
Transformacin de la protrombina en trombina

La activacin de la protrombina puede ocurrir por dos sistemas: intrnseco o sanguneo y extrnseco o tisular, cuya fase final es comn (fig. 14.66).
Sistema intrnseco
Se inicia con la activacin del factor XII producida por el contacto con una superficie desprovista de endotelio. El factor XII, que es una serinproteasa, en contacto con una superficie cargada negativamente sufre un cambio de conformacin que determina su conversin a factor XII activado (XIIa) por accin proteoltica de la calicrena. Esta conversin es acelerada por la presencia del ciningeno de alto peso molecular. La calicrena, a su vez, deriva de la precalicrena por efecto del factor XIIa. El factor XIIa reacciona con el factor XI para proporcionar el factor XI activado (XIa), que es una serinproteasa. La activacin del factor IX por el factor XI requiere calcio. En la activacin del factor X intervienen los factores VII y IXa, calcio y fosfolpidos. Se admite como probable la activacin previa del factor VIII por la trombina (fig. 14.66). Los fosfolpidos, que intervienen como una superficie catalizante en el sistema intrnseco, son proporcionados por las plaquetas (factor plaquetario).
Transformacin del fibringeno en fibrina

La transformacin del fibringeno en fibrina se debe a la accin de la trombina, que libera de la molcula de fibringeno cuatro pptidos de bajo peso molecular, denominados fibrinopptidos A y B de las cadenas y , respectivamente. Una vez liberados los fibrinopptidos ocasiona una redistribucin de las densidades de carga elctrica en la molcula del fibringeno, que determina la unin de los monmeros constituyendo polmeros. Al principio estas uniones electrostticas son poco estables, por lo que la fibrina formada es soluble en urea 5 M y en monocloroacetato al 1%. La estabilizacin de la fibrina se realiza por el factor XIII, activado por la trombina, en presencia de calcio. El factor XIII es la nica enzima de la coagulacin que no es una serinproteasa, sino que su centro activo tiene un residuo cistena.
Sistema extrnseco
Se desencadena cuando la sangre contacta con el factor tisular, que es un complejo lipoproteico procedente de las clulas endoteliales y los leucocitos. En este sistema interviene el factor VII, que es una serinproteasa que se encuentra, al 1772
TABLA 14.82. Inhibidores naturales de la coagulacin

Peso molecular (kD) Antitrombina III C1-inhibidor Alfa-1-antitripsina Alfa-2-macroglobulina Cofactor II de heparina Protena C Protena S 58 105 55 725 66 62 69 Concentracin en plasma (mg/mL) 100-150 180 2,5 2,5 ? 4 35
VIII V VIIIa Va Trombina V inactivado VIII inactivado Protena S
Ca++ Fosfolpidos Inhibidor de la protena C
Inhibidores naturales de la coagulacin sangunea

Existen dos tipos de inhibidores de la coagulacin sangunea: los inhibidores de las serinproteasas y los inhibidores de los factores V y VIII activados (tabla 14.82).
Protena C Trombomodulina
Protena C activa
Fibrinlisis
Inhibidores de las serinproteasas

Antitrombina III (AT-III). Es el principal inhibidor de la trombina, con la que forma un complejo irreversible. La ATIII y la trombina reaccionan entre s de forma estequiomtrica, formando un complejo inactivo (complejos trombinaantitrombina III). Corresponde a la AT-III el 75% del efecto antitrombinco del plasma y tambin tiene un potente efecto antifactor Xa (fig. 14.66). 2-macroglobulina. Contribuye al 25% del total de actividad antitrombina del plasma. Tambin inhibe la calicrena. Otros inhibidores de menor trascendencia son: 1-antitripsina (inhibe el factor XIa), C1-inhibidor (neutraliza los factores de contacto), 2-antiplasmina (inhibe la calicrena, los factores XIIa, XIa y Xa y la trombina) y el cofactor II de heparina.
Fig. 14.67. Inhibicin de los factores V y VIII activados por la protena C. sta es activada por la trombina, actuando como cofactor de la trombomodulina (protena endotelial). La protena S acta como cofactor de la inactivacin de los factores Va y VIIIa por la protena C ( activacin; - - -> inhibicin).
Inhibidores de los factores VIIIa y Va

Protena C (PC). Es una serinproteasa dependiente de la vitamina K. Para ejercer su accin anticoagulante debe activarse por la trombina, actuando como cofactor la protena endotelial denominada trombomodulina (fig. 14.67). Recientemente se ha hallado en el plasma normal un cofactor de la PC que ha resultado ser idntico al factor V. As, este factor, adems de poseer actividad procoagulante, tambin expresa propiedades anticoagulantes como cofactor de la PC activada. Protena S (PS). Se trata de otra glucoprotena dependiente del calcio que funciona como un cofactor de la PC en la inactivacin de los factores Va y VIIIa. Requiere la vitamina K para su sntesis, pero, a diferencia de las otras protenas dependientes de la vitamina K, no es una serinproteasa (fig. 14.67). Inhibidor de la actividad de la protena C. Es una protena que inhibe la actividad proteoltica de los factores Va y VIIIa, as como la trombina y el factor Xa. Todas estas reacciones se aceleran por la heparina a altas dosis.
Fibrinlisis
El proceso de la fibrinlisis destruye la fibrina formada durante la coagulacin. Se caracteriza por la produccin de plasmina a partir de un precursor inactivo del plasma, el plasmingeno. La activacin de ste se efecta a travs de un activador tisular. De modo similar a lo que ocurre en el proceso de la coagulacin, tambin existen inhibidores de la fibrinlisis (antiplasminas y antiactivadores) (fig. 14.66). La activacin del plasmingeno a plasmina se puede producir de varios modos: por una va intrnseca, iniciada con el complejo de contacto (factor XII, calicrena) y de significado biolgico cuestionable, y por otra extrnseca mediante el activador tisular del plasmingeno (tPA) y la urocinasa (UK).
El activador tisular, liberado por las clulas endoteliales, es el principal activador fisiolgico del plasmingeno. Es poco potente cuando est libre, pero, una vez unido a la fibrina, activa eficazmente el plasmingeno. La urocinasa es secretada por las clulas endoteliales y epiteliales que revisten los conductos excretores del organismo (principalmente los tbulos renales) y se la considera el activador fisiolgico que inicia la lisis de la fibrina que se deposita en estos conductos. El tPA tiene gran afinidad por la fibrina, por lo que acta localmente y tiene poco efecto sobre el fibringeno circulante, a diferencia de lo que sucede con la UK, que no presenta tanta afinidad por la fibrina. Entre los inhibidores de la fibrinlisis se distinguen las antiplasminas (inhibidores de la accin de la plasmina sobre la fibrina) y los inhibidores del activador que cataliza la conversin del plasmingeno en plasmina. Las antiplasminas ms importantes son la 2-antiplasmina (2-AP) o antiplasmina rpida, y la 2-macroglolulina (2MG). La 2-AP inhibe la plasmina a concentraciones equimolares, rpida, intensa e irreversiblemente. La 2-MG es un inhibidor de la plasmina ms lento que la 2-AP. As pues, cuando el plasmingeno plasmtico (concentracin entre 1,5 y 2 M) es activado, la plasmina es neutralizada inicialmente por la 2-AP (concentracin aproximada 1 M) hasta su saturacin, momento a partir del cual el exceso de plasmina se neutraliza por la 2-MG. A pesar de que la 2-MG podra, en teora, suplir el dficit de 2-AP, su lentitud de la neutralizacin explica que los pacientes con dficit congnito de 2-AP presenten una clnica hemorrgica grave. Entre los antiactivadores del plasmingeno hay que distinguir el denominado inhibidor del activador del plasmingeno (PAI-1). Es una glucoprotena que inactiva al activador del plasmingeno formando un complejo PA-PAI. Es un reactante de fase aguda y, por tanto, puede aumentar en caso de inflamacin, cicatrizacin y en las infecciones. Se conoce otro inhibidor del plasmingeno (PAI-2) cuyo papel no est todava determinado. Se ha descrito tambin un tercer inhibidor (PAI-3) con actividad anti-UK, que corresponde al inhibidor de la PC. Recientemente se ha descrito un inhibidor competitivo del plasmingeno de afinidad relativamente alta para los puntos de fijacin de la lisina en la molcula de plasmingeno (glucoprotena rica en histidina). La plasmina es una serinprotena que se produce a partir del plasmingeno. Adems de la fibrina, la plasmina puede 1773
HEMATOLOGA
digerir otras protenas plasmticas, como los factores VIII y V. La formacin de fibrina promueve la adsorcin del plasmingeno y de su activador tisular y, en consecuencia, la formacin de plasmina. Por la gran afinidad del activador tisular por la fibrina, en su presencia la activacin del plasmingeno se acelera intensamente, lo que favorece la lisis local de la fibrina sin que se produzca degradacin del fibringeno y, en consecuencia, una fibrinlisis generalizada. sta tambin se evita porque, cuando concluye la degradacin de la fibrina, la plasmina circulante es rpidamente neutralizada por la 2-AP. La accin de la plasmina sobre la fibrina produce cuatro fragmentos: X, Y, D y E. El primero es el X, cuyo peso molecular es de 240 kD, que proviene de la prdida del 24% de la masa molecular del fibringeno original, debido a la hidrlisis de la cadena A en su regin COOH terminal. En una segunda etapa, el fragmento X se degrada dando los fragmentos Y y D, de 160 kD y 80 kD, respectivamente, de peso molecular. Ms adelante, la digestin del fragmento Y da origen a un nuevo fragmento D, idntico al anterior, y a un fragmento E de 45 kD de peso molecular, que proviene de las regiones NH2 terminales, mientras que el fragmento D est constituido por las porciones COOH terminales. La secuencia de degradacin del fibringeno es similar a la de la fibrina. La nica diferencia es que los fragmentos X, Y y E de la fibrina carecen de los fibrinopptidos A y B. Cuando la accin de la plasmina se efecta sobre fibrina estabilizada por el factor XIII se produce, adems, un neoantgeno conocido como dmero D compuesto por dos fragmentos D unidos covalentemente.
en la segunda se requiere el diagnstico mediante pruebas analticas ms especficas.
Pruebas de orientacin
Estudio de la resistencia capilar. Se emplean mtodos de estasis o de succin. La prueba de estasis ms clsica es la de Rumpel-Leede, que consiste en bloquear el retorno venoso del brazo durante unos 5 min mediante el esfigmomanmetro estabilizado entre las presiones arteriales mxima y mnima. Si en este tiempo aparecen ms de seis petequias en la flexura del codo, la prueba se considera positiva, indicando fragilidad capilar. Ms exactos son los mtodos de succin, que se basan en la observacin de las petequias que aparecen tras una presin negativa durante un perodo de tiempo determinado. La tcnica ms usual se vale de una ventosa de forma redondeada, de 2 cm de dimetro, que se aplica en la regin subclavicular durante un minuto a 30 mmHg. La resistencia capilar disminuida prcticamente slo se detecta en las trombocitopenias intensas, en algunos sndromes trombocitopticos y en ciertos trastornos hemorrgicos angiopticos. Los mtodos de estudio de la fragilidad capilar son poco especficos y sus resultados deben valorarse con prudencia. Tiempo de hemorragia. Los dos mtodos ms empleados son el de Duke y el de Ivy. En el mtodo de Duke se practica una incisin de 2 mm de longitud en el lbulo de la oreja, recogindose en un papel de filtro las gotas de sangre que fluyen, hasta que se detiene la hemorragia. El tiempo normal es inferior a 5 min. Ms exacto y reproducible es el mtodo de Ivy. Para llevarlo a cabo se coloca un esfigmomanmetro en el brazo a una presin constante de 40 mmHg y, a continuacin, se practica una incisin de 1 cm de largo y 1 mm de profundidad en la cara anterior del antebrazo, 5 cm por debajo de la flexura del codo. La sangre que mana es recogida de la misma forma que con el mtodo de Duke. El tiempo de sangra normal es inferior a 9,5 min. Se prolonga en las trombocitopenias y trombocitopatas, as como en la enfermedad de Von Willebrand y, en general, en todas las alteraciones de la hemostasia primaria. Recuento de plaquetas. El recuento de plaquetas puede resultar dificultoso por la labilidad de estas clulas y, sobre todo, por su facilidad de agregacin. Por ello es aconsejable no reducir el examen plaquetario a su mero recuento, sino acompaarlo de la observacin del cogulo y de la extensin de sangre teida por mtodos habituales, lo cual da una idea aproximada de la cantidad de plaquetas. Los trombocitos pueden contarse por microscopia en contraste de fases o mediante un contador electrnico de partculas. La primera es menos prctica que la segunda, pero es ms exacta, porque evita los errores debidos al tamao anmalo de las plaquetas (macrotrombocitos o microtrombocitos) o a la presencia de agregados. En ocasiones, recuentos de plaquetas bajos no se corresponden a la realidad. Ello sucede en la denominada seudotrombocitopenia por EDTA, en la cual, en presencia de dicho anticoagulante, las plaquetas pueden aglutinarse entre s o con los leucocitos, por lo que los contadores automticos darn resultados falsamente bajos. Esta situacin se puede diagnosticar efectuando el recuento en sangre anticoagulada con EDTA y con citrato, en forma paralela, y observando la extensin sangunea. Asimismo, en la denominada megatrombocitopenia mediterrnea (enfermedad familiar usualmente asintomtica, que cursa con recuentos bajos de plaquetas, las cuales tienen gran tamao) la cifra de plaquetas puede ser inferior a la real por confusin de las plaquetas gigantes con hemates. Por lo general se admiten como normales las cifras de plaquetas comprendidas entre 150 y 450 109/L. Retraccin del cogulo. El cogulo normal, una vez formado, se retrae expulsando el suero. La retraccin del cogulo
Estudio de la hemostasia
Anamnesis
A menudo la anamnesis permite determinar si el proceso es adquirido o hereditario y si la herencia es autosmica o ligada al sexo. Debe interrogarse sobre la forma de comienzo de las hemorragias, es decir, si fueron postraumticas, como en las hemofilias (extraccin de dientes, circuncisin, cadas) o espontneas, como en las trombocitopenias. Se debe determinar si la hemorragia sigui a una afeccin febril reciente, como la amigdalitis, pues no pocas prpuras vasculticas son postinfecciosas, sobre todo estreptoccicas. La ingestin de frmacos y la exposicin laboral a disolventes o insecticidas puede provocar trombocitopenia. Asimismo, se debe interrogar sobre si el paciente recibe tratamiento anticoagulante.
Exploracin fsica
Debe prestarse especial atencin al aspecto de las lesiones hemorrgicas. Entre ellas hay que distinguir la prpura y los hematomas. La prpura es un trmino genrico que designa hemorragias en la piel y las mucosas. Las petequias son pequeas manchas hemorrgicas, lenticulares, del tamao de una cabeza de alfiler. Las equimosis son manchas subcutneas, violceas, con extravasacin sangunea moderada. Los hematomas son autnticas colecciones de sangre que infiltran el tejido subcutneo o las masas musculares. En las trombocitopenias y capilaropatas predominan las petequias y las equimosis; en las hemofilias hay hematomas musculares y subcutneos profundos, as como hemartrosis. Ante las hemorragias provenientes de un solo rgano (estmago, pulmones, riones) cabe pensar en lesiones locales antes que en un trastorno de la hemostasia.
Examen biolgico de la hemostasia

Se debe efectuar en dos etapas: en la primera las pruebas de orientacin permiten comprobar la integridad de la hemostasia u orientar hacia un tipo de trastorno hemorrgico, y 1774
normal conservado a 37 C comienza a observarse a los 15-20 min y suele ser completa a los 60 min. Depende fundamentalmente del nmero y de la calidad de los trombocitos y, hasta cierto punto, es independiente del tiempo de coagulacin. Cuando la cifra de plaquetas es inferior a 100 109/L comienzan a observarse alteraciones en la retraccin del cogulo. Otros factores que influyen, aunque en menor grado, son la concentracin de fibringeno y la masa de hemates, de modo que si el fibringeno es deficiente o existe poliglobulia, las mallas de fibrina son dbiles para abarcar todos los hemates y la retraccin del cogulo es escasa. Tiempo de coagulacin en tubo. Es el tiempo que tarda en coagularse una muestra de sangre colocada en el tubo de hemlisis perfectamente limpio. El valor normal es de 5-11 min. El inconveniente de esta prueba reside en su falta de sensibilidad, ya que depende de muchas variables. Tiempo de recalcificacin (Howell). Consiste simplemente en determinar el tiempo de coagulacin del plasma citratado al aadir calcio. Su significado es semejante al el tiempo de coagulacin de sangre total, aunque es algo ms sensible. Tiempo de tromboplastina parcial. Denominado tambin tiempo de cefalina, consiste en coagular el plasma con calcio y una cantidad ptima de fosfolpidos que se aportan en forma de cefalina obtenida del cerebro. Mide en forma especfica la actividad de los factores plasmticos (excepto el factor VII) y es especialmente sensible para detectar defectos de los factores VIII y IX. Esta prueba evala de un modo global la va intrnseca de la coagulacin plasmtica. Tiempo de Quick o tiempo de protrombina. Consiste en la determinacin del tiempo de coagulacin del plasma descalcificado, en presencia de un exceso de tromboplastina tisular y calcio. Mide conjuntamente la protrombina y los constituyentes plasmticos de la activacin extrnseca (factores VII, X y V) siempre que la tasa de fibringeno sea suficiente y no existan anticoagulantes circulantes del tipo antitrombina, que tambin afectan al tiempo de Quick. El origen biolgico de las diferentes tromboplastinas empleadas (cerebro humano, de conejo o bovino, placenta) modifica de modo notable la sensibilidad de la prueba. El conocimiento de este hecho tiene especial inters en el control del tratamiento con cumarnicos. Tiempo de trombina. Se aade trombina al plasma citratado y se observa el tiempo que tarda en aparecer el cogulo. Su prolongacin puede deberse a un dficit de fibringeno (cuantitativo o cualitativo), a hiperfibrinlisis o a la presencia de anticoagulantes (heparina). En este ltimo caso, el tiempo de reptilase es normal. Esta prueba es similar al tiempo de trombina, pero emplea un veneno de serpiente capaz de fragmentar directamente el fibringeno generando fibrina de un modo que la accin antitrombina de la heparina no se pone de manifiesto. Cuantificacin del fibringeno. El contenido de fibringeno en el plasma puede cuantificarse de modo coagulomtrico (con trombina), por precipitacin (calor, iones) o por mtodos inmunolgicos.
teraccin de las plaquetas y el subendotelio vascular mediante un sistema de perfusin continua ex vivo. Pruebas de agregacin plaquetaria. Para su medicin se ha generalizado el procedimiento fotomtrico de Born, que se basa en la observacin de las variaciones de la densidad ptica de un plasma rico en plaquetas, agitado constantemente, en presencia de ADP y otros inductores de la agregacin (adrenalina, colgeno, trombina, cido araquidnico). La disminucin de la densidad ptica y el incremento de la agregacin plaquetaria estn relacionados, lo que se puede registrar en una curva. Mediante las pruebas de agregacin con distintos inductores se puede estudiar la liberacin de las distintas sustancias intraplaquetarias (serotonina, betatromboglobulina, TXA2). Determinacin del tamao plaquetario. Se realiza mediante contadores automticos (basados en impedanciometra u otros mtodos) con determinacin de curvas de distribucin de volmenes tipo log-normal. Una idea aproximada del volumen la da la simple observacin al microscopio ptico. El volumen plaquetario medio es de 7-10 fL. Valoracin de la supervivencia plaquetaria. La medicin de la vida plaquetaria media normalmente se realiza mediante marcaje con 51Cr o 111In y es de 8-10 das. El marcaje con 111In permite practicar detecciones externas. Estas tcnicas se emplean en el diagnstico de las trombocitopenias perifricas. Valoracin de los factores y de los inhibidores de la coagulacin. La dosificacin de la actividad de los factores procoagulantes se realiza mediante las pruebas del tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de Quick, comparando los resultados obtenidos utilizando el plasma problema y mezclas de ste con un plasma que aporta todos los factores con excepcin del que se pretende valorar. La actividad del factor XIII se valora mediante la comprobacin de la insolubilidad de las mallas de fibrina obtenidas en urea 5 M. La actividad funcional del vWF se detecta evaluando la capacidad de aglutinar plaquetas en presencia de ristocetina (vWF:RCo). El empleo de sustratos cromognicos permite estudiar la actividad de los factores de coagulacin (factores IX, VIII, VII y XIII), los inhibidores naturales de la coagulacin (AT-III, 2MG, protenas C y S) y los componentes de la fibrinlisis (plasmingeno, 2-AP). La valoracin antignica se lleva a cabo por inmunoprecipitacin de Laurell, radioinmunoanlisis, mtodo inmunorradiomtrico y ELISA. Mediante inmunoelectroforesis cruzada se diagnostican alteraciones cualitativas moleculares. La estructura multimrica del vWF se estudia mediante electroforesis en gel de SDS agarosa, mediante la identificacin con anticuerpo anti-Willebrand unido a 121I y posterior autorradiografa. Estudio de la fibrinlisis. Pruebas globales. La fibrinlisis puede evaluarse de una manera global por medio de la medicin de la capacidad del plasma del paciente de destruir la fibrina ya constituida, lo que se realiza por las pruebas de la lisis de las placas de fibrina y de la lisis de las euglobulinas (Von Kaula), cuyo inconveniente es su reducida especificidad. Otro modo de cuantificar la fibrinlisis de forma global es la identificacin de los metabolitos resultantes de la accin de la plasmina, como los productos de degradacin del fibringeno (PDF). Esta prueba puede efectuarse de modo cuantitativo por un mtodo ELISA o de forma rpida y semicuantitativa por floculacin de bolas de ltex. La prueba resulta til para la valoracin global, en especial en situaciones como la coagulacin intravascular diseminada. Sin embargo, presenta problemas de especificidad dado que identifica tambin fibringeno y fibrina no degradados, lo cual puede evitarse con una preparacin muy cuidadosa del suero. En la actualidad se dispone del anlisis de los dmeros D mediante anticuerpos monoclonales. Los dmeros D se forman por la accin de la plasmina sobre la fibrina estabilizada por el factor XIII. Esta prueba puede realizarse en plasma o suero de modo cuantitativo (ELISA) o semicuantitativo (floculacin). 1775
Pruebas especficas
Permiten un diagnstico preciso al detectar los componentes de las distintas fases de la hemostasia que estn alterados. Examen del funcionalismo plaquetario. Pruebas de adherencia plaquetaria. Las diversas tcnicas se basan en hacer circular la sangre sobre la superficie de microsferas de cristal y realizar recuentos de plaquetas antes del contacto y despus de ste. Ms fidedignas son las pruebas que miden la in-
HEMATOLOGA
Pruebas especficas. En la actualidad existen pruebas para cuantificar de forma individualizada los componentes de las vas de la fibrinlisis, tanto su sustrato (plasmingeno) como sus activadores e inhibidores (PAI-1, 2-AP, 2-MG, glucoprotena rica en histidina). Las determinaciones pueden efectuarse valorando la actividad funcional de los componentes por medio de sustratos cromognicos o cuantificando su contenido antignico. Asimismo, en algunos (tPA, PAI-1) se puede efectuar la evaluacin mediante la prctica de una oclusin venosa previa a la extraccin. Estas pruebas especficas, que han permitido identificar la etiologa de ciertos trastornos hemorrgicos y trombticos, deben valorarse siempre de forma conjunta.
traumatismo que normalmente pasara inadvertido. Hay que tener en cuenta que una vez que el vaso se ha lesionado, se altera el mecanismo de vasoconstriccin hemosttico.
Angiopatas hemorrgicas congnitas

Pueden deberse a malformaciones vasculares y a trastornos del tejido conjuntivo.
Hemorragias por malformaciones vasculares

Telangiectasia hemorrgica hereditaria o enfermedad de Rendu-Osler
Se trata de una angiopata neoformativa de telangiectasias circunscritas que, al romperse, determinan sndromes hemorrgicos locales. Se caracteriza por: a) presencia desde el nacimiento de mltiples telangiectasias en piel y mucosas (mltiples dilataciones venulares y capilares de piel y mucosas); b) propensin a hemorragias localizadas, principalmente nasales, urinarias (hematurias) y con menor frecuencia digestivas (gastrorragias) y respiratorias (hemoptisis), y c) aparicin hereditaria de tipo autosmico dominante. La lesin bsica es un adelgazamiento extremo de la pared capilar, que, al faltar los pericitos, queda reducida a la capa endotelial, con dilataciones visibles de los capilares y las vnulas. El estudio ultrastructural descubre que el tejido conjuntivo perivascular tiene un aspecto anormal. El aspecto macroscpico de las lesiones es el de unas manchas rojo-vinosas ms o menos asteriformes, cuyo tamao vara entre el de una cabeza de alfiler y el de una lenteja (ndulos angiomatosos nvicos), las cuales, al ser comprimidas con una esptula de cristal, desaparecen casi por completo, quedando slo un punto central rojo que a veces pulsa. Estos angiomas, siempre mltiples, se localizan en: frente, pmulos, nariz, mentn, orejas, pulpejos de los dedos, axilas y mucosa de los labios, nariz, lengua, paladar, faringe y vagina. Las extremidades, con excepcin de las manos, suelen quedar indemnes. Las localizaciones internas ms frecuentes son las mucosas de las vas respiratorias bajas, el estmago y la pelvis renal. En el pulmn se descubren a veces aneurismas arteriovenosos (en el 6% de los casos aproximadamente), que pueden provocar poliglobulia hipoxmica. A menudo se observan casos combinados con hepatopatas crnicas de tipo cirrtico, sin que se trate de las conocidas araas vasculares propias de las cirrosis hepticas. Los exmenes hematolgicos son normales, aunque, si las hemorragias son reiteradas, puede ocurrir anemia ferropnica. El diagnstico diferencial debe establecerse con las araas vasculares de la cirrosis heptica. La pulsacin es ms asidua en las telangiectasias de los cirrticos que en las de la enfermedad de Rendu-Osler, ya que en el primer caso la alteracin histolgica es arteriolar. La ausencia de antecedentes familiares hemorrgicos en los cirrticos facilita la diferenciacin. Por otra parte, la localizacin de las araas vasculares es slo cutnea, a diferencia de las telangiectasias, que afectan sobre todo las mucosas. Con la edad las telangiectasias son ms numerosas y las hemorragias ms frecuentes, lo que provoca una anemia posthemorrgica crnica. Las medidas antihemorrgicas son puramente sintomticas (presin local, aplicacin de trombina). Las telangiectasias con hemorragia copiosa deben cauterizarse con nitrato de plata o cido crmico. La electrocoagulacin cuidadosa tambin proporciona buenos resultados. Las epistaxis reiteradas pueden provocar perforaciones del tabique nasal. Cuando la mucosa nasal est muy atrofiada y persiste la prdida de sangre, cabe intentar un injerto cutneo sobre ella. Asimismo, debe tratarse la anemia ferropnica que con cierta frecuencia presentan estos enfermos.
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Los trastornos de la hemostasia pueden afectar, por una parte, el mantenimiento del flujo sanguneo normal en el rbol vascular, en forma de obstruccin de algunos de sus segmentos y, por otra, al mecanismo fisiolgico que tiende a evitar y corregir las hemorragias. Teniendo en cuenta los distintos procesos que intervienen en la hemostasia fisiolgica, se distinguen tres grandes grupos de trastornos hemorrgicos: a) alteraciones de la pared vascular; b) trastornos cuantitativos y cualitativos de las plaquetas, y c) ditesis plasmticas o coagulopatas. Entre estos trastornos se distinguen las coagulopatas congnitas y adquiridas, y se diferencian las deficiencias en la formacin de fibrina de las alteraciones por consumo de factores ntimamente relacionadas con los procesos fibrinolticos.
Prpuras angiopticas*
Las alteraciones de la pared vascular pueden originar hemorragias, ya sean espontneas o producidas por un ligero
*R. Castillo Cofio, A. Ordinas-Bauz y J.C. Reverter Calatayud
1776
Angioqueratoma corporis diffusum (enfermedad de Fabry)

Este trastorno se debe a la ausencia de la enzima alfa-galactosidasa de los fibroblastos cutneos. La herencia est ligada al cromosoma X. Las lesiones consisten en telangiectasias agrupadas en forma de racimos en abdomen, cadera, muslos, escroto, codos y boca. A las lesiones telangiectsicas se asocian trastornos vasomotores de los miembros inferiores, opacidad corneal y oclusin de pequeos vasos por depsito de lpidos (en cerebro, corazn y rin).
consisten en prpura cutnea, epistaxis, hemoptisis y hemorragias cerebrales.
Prolongacin aislada del tiempo de sangra

En algunos enfermos se detecta esta alteracin, sin que haya otro proceso asociado, lo que probablemente se debe a un trastorno del colgeno que impide la adherencia de las plaquetas.
Sarcoma de Kaposi
Esta afeccin presenta tendencia hemorrgica debido a la proliferacin de elementos vasculares malignos. Es poco frecuente en su forma espordica, pero su prevalencia ha aumentado en relacin con la infeccin por el HIV. Tambin puede observarse en los pacientes con terapia inmunodepresora. La proliferacin endotelial con formacin de canales vasculares anmalos, conduce a hemorragias locales con depsitos de hemosiderina y aporta a los ndulos su color tpico rojo vinoso. Las lesiones predominan en las extremidades inferiores, pero en el sarcoma de Kaposi asociado a la infeccin por el HIV es frecuente la invasin visceral. Las lesiones locales suelen ser radiosensibles.
Angiopatas hemorrgicas adquiridas

Constituyen un conjunto de procesos difciles de clasificar. El grupo ms definido es el de las prpuras debidas a trastornos inmunolgicos que afectan la pared vascular. Otros grupos son: el debido a atrofia del tejido de soporte, las prpuras meramente mecnicas, las vasculopatas idiopticas y las vasculopatas por obstruccin vascular. Esta ltima puede tener varios orgenes: trombtico, como ocurre en los sndromes microangiopticos y en la coagulacin intravascular diseminada (CID) por partculas de grasa (embolia grasa) o bien por mieloblastos (leucemia mieloblstica). Con frecuencia se observan trastornos neurolgicos en estos procesos. Tambin ocurren hemorragias as como alteraciones neurolgicas en las paraproteinemias debido a la alta viscosidad del plasma. Por ltimo, en las infecciones y los procesos neoplsicos hay una lesin vascular directa, debida al agente infeccioso o a la infiltracin por clulas tumorales, respectivamente, que favorece las hemorragias.
Hemorragias por alteracin del tejido conjuntivo

Sndrome de Ehlers-Danlos y sndrome de Grnblad-Strandberg
Se trata de displasias mesenquimatosas congnitas del tejido elstico, transmitidas de forma dominante. La sintomatologa principal consiste en hemorragias debidas a fragilidad de los vasos subcutneos. La resistencia capilar puede hallarse disminuida. En el primero de estos sndromes se observan hiperelasticidad cutnea e hiperlaxitud ligamentaria y articular. La piel aparece atrfica y de aspecto papirceo; a veces se advierten seudotumores sobre la prominencia de los huesos y ndulos mviles subcutneos de naturaleza fibromatosa. La ligera tendencia hemorrgica que a menudo ocurre en el sndrome de Ehlers-Danlos se debe, al parecer, a una anormalidad del colgeno que impide la adecuada adherencia y agregacin de las plaquetas. El sndrome de Grnblad-Strandberg consiste en la presencia de estras angioides en la retina, junto con elastorrexis y seudoxantomas cutneos.
Prpuras vasculares inmunopticas

Enfermedad de Schnlein-Henoch, prpura anafilactoide o alrgica
Se trata de una prpura meramente angioptica, consecutiva a alteraciones inflamatorias ms o menos difusas del sistema capilar y especficamente del endotelio (endotelitis de patogenia alrgica o inmunolgica), que da lugar a fenmenos agudos asociados y, con menor frecuencia, a nefritis y hemorragias digestivas por prpura de la mucosa intestinal. Etiologa y patogenia. Los endotelios capilares tienen una reactividad aumentada que se desencadena por procesos muy diversos: infecciones (estreptoccicas, tuberculosis), inyecciones de suero, alimentos, frmacos (antihistamnicos, antibiticos, sulfamidas, barbitricos, quinina, belladona, oro, arsnico, mentol) y toxinas endgenas, junto a otros que todava se desconocen. La diferencia entre la prpura de Schnlein-Henoch y la poliarteritis nudosa estriba en que, en esta ltima, las lesiones son sobre todo arteriolares, mientras que en la prpura de Schnlein-Henoch son capilares. Es probable que existan formas de transicin entre ambas enfermedades. Cuadro clnico. El comienzo es bastante brusco y consiste en malestar general y fiebre moderada. Pronto se pasa al perodo de estado, que se caracteriza por manifestaciones cutneas, abdominales, articulares y renales. Las hemorragias (prpura) se deben a una inflamacin de los vasos que causa hiperfragilidad capilar local vinculada a la flogosis de la pared del vaso. La enfermedad cursa a brotes, separados por cortos intervalos de tiempo. Los exmenes hematolgicos son normales. La VSG est acelerada y en el proteinograma se detecta un aumento de las globulinas alfa o beta. La prpura cutnea consiste en manchas de tamao lenticular, que pronto adquieren relieve papuliforme. Existen tambin otros elementos de mayor tamao, urticariformes o en forma de eritema circunscrito. Las manchas purpricas pueden aparecer en el centro de los elementos papulosos y quedan a veces centradas por un halo inflamatorio ms plido, lo que constituye la denominada prpura en diana o en escarapela. Es decir, los elementos petequiales y equimticos son superados por las lesiones inflamatorias de la piel. Su locali1777
Sndrome de Marfan
Se trata de un defecto primario del tejido conjuntivo, heredado con carcter autosmico dominante, que afecta el sistema osteoarticular (dolicostenomelia, aracnodactilia, trax excavado, trax en quilla, dolicocefalia, pie cavo, hiperextensibilidad de las articulaciones, pie plano), el aparato cardiovascular (dilatacin de las arterias aorta y pulmonares, con insuficiencias vasculares y aneurisma disecante) y los ojos (ectopia o luxacin del cristalino). Las hemorragias que presentan los pacientes afectados de este sndrome se manifiestan despus de traumatismos o intervenciones quirrgicas. La nica prueba de hemostasia que puede hallarse alterada es la resistencia capilar. Al igual que en el sndrome de Ehlers-Danlos, existe anormalidad del colgeno y del tejido conjuntivo.
Seudoxantoma elstico
Es una enfermedad rara, en la que las fibras elsticas de la piel y la tnica media arterial son estructural y funcionalmente anormales. La transmisin es autosmica recesiva. Clnicamente la piel es laxa, contiene telangiectasias y se lesiona con frecuencia. Se han observado alteraciones vasculares en el fondo de ojo. Las hemorragias aparecen en la piel, los ojos, el cerebro, el tubo digestivo y el tero.
Osteognesis imperfecta
Se debe a una falta de colgeno tipo I. La transmisin es autosmica dominante. Las manifestaciones hemorrgicas
HEMATOLOGA
zacin preferente son las extremidades, en particular las inferiores, y las nalgas, el tronco y, con menor frecuencia, la cara. La evolucin de las lesiones cutneas es variable. En algunos casos se produce un solo brote, mientras que en otros los brotes se suceden con mayor o menor rapidez y los elementos cutneos varan ampliamente en nmero. La biopsia cutnea pone de manifiesto, durante los perodos agudos, una vasculitis leucocitoclstica con necrosis fibrinoide de la pared de los pequeos vasos drmicos, trombos plaquetarios y edema intersticial. En el lugar de las lesiones inflamatorias se hallan IgA, IgM, C3a, C5 y properdina. La afectacin abdominal es frecuente, en particular en los nios. Consiste en colitis mucosanguinolenta, dolorosa y con tenesmo, que dura 2 o 3 das. Las artralgias suelen aparecer simultneamente al establecimiento del cuadro cutneo. Se acompaan de tumefaccin debida al edema de la cpsula, los tendones y los tejidos blandos que rodean la articulacin. Se afectan con preferencia las grandes articulaciones de las extremidades inferiores (rodillas, tobillos) y los codos, aunque tambin pueden lesionarse las interfalngicas. La afectacin renal aparece en el 40% de los casos. Generalmente ocurre en el curso del primer brote, a las 2 semanas o ms de la aparicin de las restantes manifestaciones. La hematuria, a menudo microscpica, es el signo fundamental y se acompaa de proteinuria en las dos terceras partes de los casos. No suele haber hipertensin y slo en ocasiones se instaura una insuficiencia renal rpidamente progresiva. Diagnstico diferencial. La ausencia de trombocitopenia, la normalidad del mecanismo de la hemostasia y el carcter inflamatorio de la prpura de Schnlein-Henoch permiten diferenciarla de las prpuras trombocitopnicas o trombocitopticas. La forma abdominal aislada puede confundirse con una apendicitis, invaginaciones u otras causas de abdomen agudo. Pronstico y evolucin. El pronstico es benigno y, excepto los infrecuentes casos que evolucionan hacia la nefritis crnica o poliarteritis nudosa, la mayora de los pacientes curan en menos de 6 meses. La afectacin renal evoluciona a insuficiencia renal crnica en el 14% de los casos. La evolucin y duracin de la enfermedad son imprevisibles. Tratamiento. En general la enfermedad cura sin otra teraputica que el reposo absoluto. La hipersensibilidad capilar cede en muchos casos con prednisona (1 mg/kg/da durante 2-4 semanas), aunque ello no previene las recadas. Por lo comn la enfermedad es autolimitada, pero no se dispone de medios absolutamente eficaces para acortar su duracin.
Prpuras secundarias a medicamentos

Numerosos frmacos actan como haptenos y pueden producir prpura, que generalmente no tiene gravedad. El reconocimiento y la suspensin del medicamento responsable bastan para su resolucin. Es excepcional que sea necesaria la administracin de glucocorticoides. El cuadro clnico, que es el de una vasculitis por hipersensibildad, recuerda slo a veces una poliarteritis nudosa tpica. Con frecuencia se observa eosinofilia. Entre los frmacos responsables cabe citar: penicilina, sulfamidas, meticilina, tetraciclina, quinina, cumarina, atropina, cido acetilsaliclico, fenacetina y metanfetamina.
Prpura hiperglobulinmica de Waldenstrm

Se trata de un sndrome que asocia hipergammaglobulinemia y prpura vascular. Puede ocurrir a cualquier edad y es ms frecuente en las mujeres. La prpura, petequial e infiltrada, predomina en los miembros inferiores y puede acompaarse de otras manifestaciones cutneas propias de las vasculitis por hipersensibilidad. Evoluciona a brotes y desaparece dejando una dermatitis ocre. En la biopsia se aprecia una vasculitis leucocitoclstica. La hipergammaglobulinemia se debe por lo general a IgG, con presencia en todos los casos de complejos IgG-anti IgG. Pueden detectarse otros autoanticuerpos, como los antinucleares, antimsculo liso y antitiroideos. La evolucin suele ser benigna y prolongada, en ocasiones con desaparicin de todos los sntomas. A veces se trata de formas secundarias a colagenosis o a hemopatas malignas. El reposo es el elemento esencial de la teraputica.
Prpuras debidas a disminucin del tejido de soporte

Escorbuto
Se trata de una prpura por aumento de permeabilidad vascular. Es una avitaminosis C, que en la actualidad constituye una de las enfermedades ms excepcionales, debido a que slo aparece cuando falta completamente la vitamina C de la dieta (sin frutas ni verduras). Los sntomas fundamentales son: a) gingivitis hemorrgica, con cianosis en las encas, cada de dientes y gran fetidez oral; b) petequias cutneas alrededor de los folculos pilosos, con particular aspereza de la piel; c) hematomas subperisticos, subfasciales o intramusculares, sobre todo en las pantorrillas, intensamente dolorosos y seguidos de induracin esclertica, y d) anemia hipocrmica y a veces trombocitopenia favorecedora de las hemorragias. La exploracin hematolgica slo puede revelar fragilidad capilar y, a veces, trombocitopenia. La patogenia de las hemorragias obedece a que la vitamina C es un constituyente normal de la sntesis del colgeno, por lo que en su ausencia se produce una disminucin de la sntesis y la acumulacin de colgeno de estructura anormal. Hay edema y degeneracin del tejido conjuntivo y anomalas de las clulas endoteliales. La teraputica es muy eficaz, ya que basta administrar 500 mg/da por va intravenosa de cido ascrbico (vitamina C) para la resolucin completa del escorbuto.
Prpura por autoinmunizacin eritrocitaria (GardnerDiamond). Prpura por sensibilidad cutnea al DNA
La prpura debida, al parecer, a autoinmunizacin eritrocitaria fue descrita en mujeres hiperemotivas y neurticas. Despus de un accidente hemorrgico inicial, a veces leve y localizado en la piel o las mucosas, provocado por un traumatismo aparecen, al cabo de algunos meses, equimosis dolorosas de centro claro y limitadas por un rodete endurecido. Tras curar espontneamente, vuelven a recidivar, para lo cual es suficiente un pequeo traumatismo que provoque una lesin equimtica inicial. Si se practican pruebas de sensibilidad inyectando al paciente por va intradrmica su propia sangre, hemates o slo lipoprotenas de la estroma eritrocitaria, se provocan equimosis dolorosas, que no aparecen en personas normales. El pronstico es bueno si la afectacin acaba por autolimitarse, para lo cual parecen ser muy eficaces las dosis medias de glucocorticoides. En estrecha relacin con la anterior se halla, al parecer, la prpura autoinmune por hipersensibilidad cutnea al DNA. Las pruebas cutneas demuestran gran sensibilidad a los leucocitos del paciente, al DNA y no al RNA. La cloroquina ha sido eficaz en algunos casos. 1778
Prpura senil de Bateman y prpura caquctica

Aparecen en el dorso de las manos o en las piernas de individuos ancianos y de pacientes afectados de procesos consuntivos (cirrticos, mujeres osteoporticas con piel fina). Se presentan en forma de manchas equimticas de color violceo y bordes irregulares. Se atribuyen a fragilidad de la pared vascular por atrofia del tejido conjuntivo perivascular.
Prpura debida a exceso de glucocorticoides

Los enfermos tratados con glucocorticoides en dosis inmunodepresoras, o en casos de exceso de secrecin endgena, presentan prpura, sobre todo en los miembros superiores e inferiores, que se debe a un catabolismo aumentado junto a sntesis deficiente del colgeno y a fagocitosis disminuida de los hemates.
Prpura en la amiloidosis
Aparece en los territorios en los que los vasos estn infiltrados por sustancia amiloide, lo que debilita su pared. Es tpica la aparicin de estras longitudinales hemorrgicas en los prpados, los codos y, en general, en los pliegues cutneos, aunque tambin pueden aparecer petequias o equimosis. En alguna ocasin se ha observado un dficit aislado del factor X, debido a que se une a la sustancia amiloide y es secuestrado de la circulacin.
Prpuras mecnicas
Prpura facticia
Consiste en lesiones purpricas provocadas deliberadamente por autoflagelacin, succin u otros traumatismos cutneos. El anlisis detenido de las lesiones y el interrogatorio hbil permiten establecer el diagnstico.
Prpura ortosttica y otras mecnicas

La debilidad capilar latente se pone de manifiesto en la piel de las piernas de individuos que por su profesin deben permanecer mucho rato en pie. El peso de la columna venosa determina la aparicin de edema crural y de una prpura petequial, casi siempre limitada al tercio inferior de la pierna. A veces se observa en personas convalecientes de otras enfermedades. La hiperpresin mecnica que los reiterados accesos de tos determinan en la circulacin craneal explican que en algunos nios (con tos ferina) y ancianos con fragilidad capilar se produzcan pequeas sufusiones en las conjuntivas.
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Hematoma digital paroxstico

Predomina en las mujeres de edad media o avanzada. Espontneamente o tras forzar la mano en exceso, aparece un intenso dolor en un dedo, seguido de la aparicin de un hematoma en el mismo punto, que si es grande suele acompaarse de vasospasmo (fenmeno del dedo muerto). En 30-60 min la sufusin hemorrgica se difunde y puede alcanzar incluso toda la mano, con lo que cede el dolor. Al cabo de 1-2 semanas el hematoma se reabsorbe sin dejar trastornos funcionales. Obedece a la rotura traumtica de una vnula digital.
Trombocitopenias y trombocitopatas*
Trombocitopenias
Clasificacin. La trombocitopenia (cifra de plaquetas inferior a 100 109/L en sangre) puede deberse a alteraciones de la mdula sea (trombocitopenias centrales) o a una afeccin de las plaquetas circulantes (trombocitopenias perifricas) (tabla 14.83). Las trombocitopenias centrales cursan a menudo con vida plaquetaria normal y reduccin o ausencia de megacariocitos de la mdula sea. Entre ellas hay que distinguir las debidas a: a) depresin medular por infecciones (especialmente rubola congnita e infecciones vricas), agentes txicos de tipo profesional; medicamentos o sustancias radiactivas; b) invasin de la mdula por clulas anormales (leucemias, aplasias, cncer metastsico), y c) insuficiencias medulares (aplasias, hipoplasias, mielofibrosis). En este grupo procede incluir la trombocitopenia congnita del sndrome de Fanconi, un grupo escaso de enfermos afectados de amegacariocitosis de origen idioptico, algunos de los cuales evolucionan cclicamente, los casos de trombocitopenia hereditaria (ligada al sexo, autosmica dominante y autosmica recesiva), y la trombocitopenia amegacarioctica con malformaciones congnitas. Existen infrecuentes trombocitopenias centrales con presencia de megacariocitos. Son las que aparecen en casos de anemia perniciosa, en los sndromes de Wiskott-Aldrich, Bernard y Soulier y Gray, y en la macrotrombocitopenia estructural (caracterizada por trombocitopenia moderada, ligero aumento de las IgG adheridas a la superficie de las plaquetas [PAIgG] e incremento moderado del volumen plaquetario). Probablemente tambin se pueden incluir en este grupo las trombocitopenias producidas por el alcohol, el raro dficit de trombopoyetina, la anomala de May-Hegglin (plaquetas gigantes e inclusiones basfilas en los granulocitos), el sn*R. Castillo Cofio, A. Ordinas Bauz y J.C. Reverter Calatayud
Prpuras idiopticas
Prpura simple
Se presenta en forma de prpura cutnea, a veces con hemorragias mucosas que aparecen sobre todo en mujeres de piel fina, con preferencia en el perodo menstrual. Las pruebas de coagulacin y hemostasia son normales, con excepcin de la positividad espordica de la prueba de resistencia capilar.
Prpuras idiopticas pigmentadas

Se caracterizan por su evolucin crnica, la ausencia de sintomatologa asociada y una imagen histolgica tpica, que consiste en la capilaritis linfocitaria superficial con dilatacin de los vasos, hiperplasia endotelial sin necrosis fibrinoide de la pared, depsito extravascular de hemosiderina e infiltrado perivascular constituido por linfocitos e histiocitos. Estas capilaritis benignas ocurren en los miembros inferiores y se presentan en forma de manchas oscuras, ms o menos extensas, con elementos purpricos y zonas despigmentadas. En este grupo de prpuras se incluyen la dermitis oral o angiodermitis purprica y pigmentaria, la dermatitis pigmentaria progresiva de Schamberg, la dermatitis liquenoide purprica, la dermatitis por estasis venosa y la prpura anular telangiectsica de Majocchi.
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemostasis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994.
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HEMATOLOGA
TABLA 14.83. Clasificacin de las trombocitopenias

Centrales Amegacariocticas Depresin medular Txicos profesionales Medicamentos Sustancias radiactivas Infecciones (especialmente rubola congnita y otras infecciones vricas) Invasin medular Leucemia Cncer metastsico Insuficiencia medular Aplasia Hipoplasia Mielofibrosis Sndrome de Fanconi Trombocitopenia idioptica Trombocitopenia cclica Trombocitopenia hereditaria Trombocitopenia amegacarioctica con malformaciones congnitas Megacariocticas Anemia perniciosa Sndrome de Wiskott-Aldrich Sndrome de Bernard-Soulier Sndrome de Gray Macrotrombocitopenia estructural Alcohol Dficit de trombopoyetina Anomala de May-Hegglin Sndrome de Alport Sndrome de Flechtner Perifricas Inmunolgicas Agudas Secundarias a enfermedades vricas (muy frecuentes en nios) Secundarias a frmacos Sales de oro Quinidina Heparina Neonatales Isosensibilizacin transfusional Crnicas Secundarias Lupus eritematoso sistmico (LES) Sndromes linfoproliferativos Infeccin por el HIV Cirrosis heptica Hipertiroidismo Sarcoidosis Trasplante de mdula sea (enfermedad del injerto contra el husped) Hemoglobinuria paroxstica nocturna Sndrome de Evans Idioptica (enfermedad de Werlhof) Hiperconsumo Sepsis Hiperesplenismo Sndromes microangiopticos Prpura trombtica trombocitopnica Sndrome urmico-hemoltico Hemangiomas cavernosos Sndrome HELLP Coagulacin intravascular diseminada Hemorragia intensa Circulacin extracorprea Hemodilisis Distribucin incorrecta Hiperesplenismo Atrapamiento en hgado Atrapamiento en otros rganos Atrapamiento cavernomatoso Hipotermia
drome de Alport (macrotrombocitopenia, nefritis e hipoacusia hereditaria) y su variante, el sndrome de Flechtner (caracterizado por plaquetas gigantes con elevada densidad de organelas y sistema de microtbulos desorganizado). Las trombocitopenias perifricas cursan con nmero aumentado o normal de megacariocitos en la mdula sea y vida plaquetaria acortada. Pueden deberse a causa inmunolgica o a hiperconsumo. Estas ltimas ocurren principalmente en casos de sepsis, en el hiperesplenismo, en procesos microangiopticos, en asociacin con hemangiomas cavernosos (sndrome de Kasabach-Merritt), en los sndromes de CID, en hemorragias graves y en procedimientos ex vivo capaces de consumir plaquetas, como la circulacin extracorprea y la hemodilisis. Entre las trombocitopenias perifricas tambin cabe distinguir las ocasionadas por alteracin de la distribucin normal de plaquetas, principalmente entre el torrente sanguneo y el bazo (trombocitopenias perifricas por hiperesplenismo), que pueden aadirse a las inmunolgicas o las debidas a hiperconsumo. Se consideran trombocitopenias de causa inmune aquellas en las que se detecta un aumento de inmunoglobulinas (IgG o IgM) sobre la superficie de las plaquetas. Pueden aparecer de forma aguda o crnica. En general, las trombocitopenias agudas inmunes son secundarias a infecciones o ingesta de medicamentos, aunque en ocasiones resulta difcil determinar el desencadenante. Por el contrario, las trombocitopenias crnicas con frecuencia se presentan sin motivo, en cuyo caso se denominan prpuras trombocitopnicas idiopticas (PTI). En otras ocasiones, las trombocitopenias crnicas secundarias se asocian a enfermedades con base inmunolgica, como el LES, las inmunodeficiencias adquiridas, la leucemia linftica crnica o la sarcoidosis. Cuadro clnico. Son caractersticas de las trombocitopenias la prpura petequial y/o equimtica, las epistaxis, las gingivorragias y las metrorragias. Menos frecuentes son las hemorragias retinianas, del humor vtreo y de las meninges. Estas ltimas, de graves consecuencias por su localizacin, ocurren especialmente en las trombocitopenias por aplasia o leucemia. La hematuria es poco frecuente, al igual que las hemorragias digestivas. Datos de laboratorio. El descenso de la cifra plaquetaria se acompaa de la alteracin de las siguientes pruebas de la hemostasia: a) fragilidad capilar; b) tiempo de hemorragia prolongado, y c) retraccin deficiente del cogulo. El examen de la mdula sea permite distinguir entre trombocitopenias megacariocticas y amegacariocticas. En las primeras, la investigacin de la vida media de las plaquetas marcadas con 51Cr o 111In permite comprobar el acortamiento de la supervivencia y determinar, por medio de la deteccin de la radiactividad externa, el lugar de su secuestro. Tambin resultan de inters la dosificacin de PAIgG, que puede confirmar el origen inmunolgico de la trombocitopenia, y la determinacin del volumen plaquetario, cuyo aumento refleja un recambio aumentado como consecuencia de la destruccin incrementada de las plaquetas. Tratamiento sintomtico. Consiste en una serie de medidas teraputicas que, sin influir en la patogenia de la enfermedad, tienen un efecto hemosttico variable. A continuacin se exponen las fundamentales. Glucocorticoides. Los glucocorticoides a dosis pequeas producen una reaccin hemosttica moderada por efecto densificador sobre el endotelio vascular. En general se utiliza prednisona (0,25 mg/kg y da o dosis an menores), y no hay pruebas de que otros preparados de glucocorticoides aventajen a aqulla. Antifibrinolticos sintticos. Se emplean el cido epsilonaminocaproico (EACA) y el cido tranexmico (1-aminometilciclohexano-4-carboxlico o AMCHA). Ambos pueden administrarse por va oral o intravenosa. El primero a la dosis de
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TABLA 14.84. Frmacos causantes de trombocitopenia por mecanismo inmune

cido acetilsaliclico cido valproico Actinomicina Alfametildopa Amrinona Arsenicales Bleomicina Cimetidina Cloroquina Clorotiazida Danazol Difenilhidantona Digitoxina Fenoprofeno Furosemida Heparina Hidroclorotiazida Indometacina Interfern Metamizol Quinina Quinidina Ranitidina Rifampicina Sales de oro Sulfamidas Sulindaco
100 mg/kg/da, repartida cada 4 h. El segundo posee un efecto superior, por lo que son suficientes dosis diarias de 10 mg/kg/da. El efecto hemostsico de esta medicacin en las trombocitopenias se ha atribuido a la correccin de una hiperfibrinlisis local existente en las zonas hemorrgicas en esta situacin. Transfusin de plaquetas. El aporte de plaquetas es un recurso teraputico de urgencia para yugular o prevenir hemorragias en los casos de trombocitopenias muy graves, en particular amegacariocticas.
forma espontnea en la primera quincena de vida sin dejar secuelas y sin que se produzcan recadas. Desde el punto de vista preventivo, se ha preconizado el tratamiento de la madre con glucocorticoides en las ltimas 2 semanas del embarazo a dosis equivalentes a 10-20 mg/da cuando la trombocitopenia es inferior a 80 109/L. La trombocitopenia por isosensibilizacin transfusional, de aparicin infrecuente, ocurre a los 5-8 das de una transfusin de sangre total. La mayora de los casos ocurre en enfermos cuyas plaquetas carecen del antgeno PLA1. Afecta con preferencia a las mujeres, sobre todo si hay antecedentes de fetos con antgeno PLA1 heredado del padre. El accidente slo sobreviene cuando el plasma del donante contiene el antgeno PLA1 soluble. La administracin de plaquetas es ineficaz y hasta peligrosa. La exanguinotransfusin puede ser til y an mejor la plasmafresis.
Trombocitopenias inmunolgicas crnicas

Hay que considerar las secundarias y la idioptica o enfermedad de Werlhof (tabla 14.83). Las primeras aparecen como manifestacin sintomtica del LES y de sndromes linfoproliferativos. Tampoco es infrecuente observar la aparicin de trombocitopenias de tipo inmune secundarias a cirrosis heptica, hipertiroidismo, sarcoidosis, hemoglobinuria paroxstica nocturna y trasplante de mdula sea (TMO) (en la enfermedad de injerto contra husped). Tambin se debe considerar en la actualidad la trombocitopenia asociada a la infeccin por el HIV. Entre los sndromes linfoproliferativos, la asociacin ms frecuente es con la leucemia linftica crnica. En ocasiones se observan bicitopenias inmunes asociadas a anemia hemoltica o a neutropenia. La primera asociacin es la ms frecuente (sndrome de Evans).
Trombocitopenias inmunolgicas agudas

Son secundarias a infecciones o frmacos, al paso de anticuerpos antiplaquetarios de la madre al feto por va transplacentaria (trombocitopenias neonatales) o a la sensibilizacin transfusional (tabla 14.83). Las secundarias a infecciones y frmacos son las ms frecuentes. Las primeras ocurren en general en nios despus de sufrir procesos vricos o recibir vacunas. Entre los frmacos que con mayor frecuencia producen trombocitopenia cabe citar la quinina, la quinidina, las sales de oro y la heparina; aunque son mltiples los medicamentos que pueden provocar trombocitopenia inmunolgica aguda (tabla 14.84). El tratamiento consiste en controlar la infeccin o suprimir el medicamento responsable e iniciar glucocorticoides a dosis de 1 mg/kg/da de prednisona o equivalente. Hay que sealar que en las trombocitopenias medicamentosas con frecuencia la cifra de plaquetas se normaliza sbitamente, en cuyo caso se puede cesar la administracin de glucocorticoides. La trombocitopenia producida por sales de oro ocurre en el 1-3% de los pacientes afectos de artritis reumatoide tratados con este frmaco. Existen datos que sugieren un carcter inmunolgico del proceso y se ha demostrado su asociacin con la presencia del antgeno DR3 del sistema HLA. La trombocitopenia dependiente de la quinina y la quinidina ha sido la ms estudiada. Los valores de PAIgG fijada a las plaquetas son elevados, y el suero del enfermo puede contener anticuerpos que, en presencia del frmaco, fijan el complemento en algunos casos. La trombocitopenia secundaria a heparina suele aparecer despus de 5 das o ms de tratamiento, o con una nueva administracin del medicamento. Difiere de la inducida por otros frmacos en el hecho de que se acompaa con frecuencia de trombosis, lo que se atribuye a un factor de agregacin plaquetaria dependiente de la heparina que se encuentra en la fraccin IgG del suero. Las trombocitopenias neonatales ocurren en hijos de madres que sufren o han sufrido trombocitopenia inmunolgica (las cuales transfieren al feto por va placentaria los anticuerpos antiplaquetarios) y en casos de incompatibilidad plaquetaria maternofetal (prpura neonatal isoinmune). Estos ltimos se han atribuido al antgeno PLA1 que est presente en el 97-98% de la poblacin normal, a los antgenos PIEZ y, ms rara vez, al Baka. En casi la mitad de los casos los anticuerpos aparecen en el primer embarazo. El tratamiento de eleccin, si la gravedad de las manifestaciones hemorrgicas lo requiere, es la exanguinotransfusin. En los casos de transmisin de autoanticuerpos la curacin por lo general se produce de
Prpura trombocitopnica asociada a LES

Ocurre en el 10-15% de los casos y puede constituir durante aos la nica manifestacin de la enfermedad. Una alta incidencia familiar y la frecuencia compartida de los antgenos del sistema HLA DRW2 relaciona ambos procesos.
Trombocitopenia asociada al HIV

Aparece en enfermos infectados por el HIV, preferentemente hemoflicos, homosexuales o adictos a drogas por va parenteral. En estos casos existen inmunocomplejos circulantes elevados y anticuerpos antiplaquetarios, a los que se ha atribuido la aparicin de la trombocitopenia, que se considera favorecida por el estado alterado de la inmunorregulacin con inversin del cociente linfocitos T CD4/CD8. En la actualidad constituye la trombocitopenia secundaria ms frecuente en Occidente. A menudo se detecta trombocitopenia sin que se hayan producido otras manifestaciones clnicas de la infeccin. En los enfermos drogadictos aparecen adems signos de hiperesplenismo. La hipertrofia de este rgano linfoide puede hallarse asociada, o no, a la aparicin de adenopatas.
Prpura trombocitopnica idioptica

La enfermedad de Werlhof o PTI se define por exclusin como una trombocitopenia aislada, con nmero normal o aumentado de megacariocitos en la mdula sea, sin otra enfermedad o alteracin subyacente, no atribuible a infeccin vrica o bacteriana ni a la accin de txicos qumicos o medicamentosos. El mecanismo patognico fundamental se debe a la eliminacin prematura y seleccionada de las plaquetas cubiertas por anticuerpos por parte de las clulas del sistema mononuclear fagoctico (SMF). El principal lugar de eliminacin es el bazo. La trascendencia de este rgano en la fisiopatologa de la PTI no slo se debe a ser el lugar donde se eliminan la mayor parte de las plaquetas sino a que es, adems, una de las fuentes de produccin de anticuerpos. En aquellos enfermos cuyas plaquetas tienen pequeas cantidades de IgG en su superficie, el principal lugar de destruccin de las mismas es el bazo. En enfermos que tienen IgM fi1781
HEMATOLOGA
jadas en su superficie adems de IgG (22% de los casos), muy altas concentraciones de IgG o bien C3 adems de IgG, el hgado probablemente es el rgano donde se elimina la mayor parte de las plaquetas, ya que contiene clulas con receptores para IgM y C3. En estas ltimas situaciones la mdula sea tambin puede contribuir significativamente a eliminar plaquetas. Los antgenos plaquetarios frente a los cuales se forman los anticuerpos en la PTI probablemente estn presentes en la glucoprotena IIb, actina y miosina de las plaquetas normales. La respuesta inmune es generalmente policlonal, estando fijadas a la superficie plaquetaria IgG de mltiples subclases. Existe una relacin directa entre la cifra de plaquetas y su grado de viabilidad. Asimismo, hay una buena relacin entre la cantidad de IgG adherida a la plaqueta y la cifra y la vida media plaquetarias, as como con la respuesta al tratamiento. Cuadro clnico y diagnstico. La sintomatologa hemorrgica de la PTI es la comn a cualquier trombocitopenia. Cursa en forma de brotes hemorrgicos fundamentalmente cutneos, seguidos de perodos de remisin. Por lo general, en los brotes las plaquetas descienden a menos de 50 109/L y en ocasiones se hallan por debajo de 10 109/L. A menudo la trombocitopenia es moderada (plaquetas superiores a 50 109/L), con escasa o nula manifestacin hemorrgica; ello ocurre sobre todo en los perodos de remisin de la enfermedad. Tampoco es infrecuente que aparezca trombocitopenia intensa sin signos de hemorragia. Exploracin biolgica. El descenso de la cifra plaquetaria se acompaa de: a) fragilidad capilar aumentada (presente slo en las trombocitopenias intensas); b) tiempo de hemorragia prolongado, que traduce la falta de formacin del tapn plaquetario, y c) retraccin deficiente del cogulo. El examen morfolgico de las plaquetas revela abundancia de megatrombocitos junto con microtrombocitos (anisocitosis plaquetaria). Son caractersticos de la enfermedad el acortamiento de la vida media de las plaquetas y la presencia de anticuerpos antiplaquetarios. En la fase de trombocitopenia intensa, la vida media de las plaquetas se reduce a 2-3 h. En los perodos de trombocitopenia moderada alcanza un lmite comprendido entre 1 y 3 das. Existe, por tanto, una relacin directa entre la cifra de plaquetas y su supervivencia. Sin embargo, la longevidad media no guarda relacin con el curso clnico y las manifestaciones hemorrgicas. Cuando la vida media se halla acortada, mediante la inyeccin de plaquetas marcadas con 111In se puede determinar la proporcin que es atrapada por el bazo y por el hgado. El diagnstico de la PTI se basa en la medicin de las PAIgG. Debido a la presencia de valores relativamente elevados de IgG asociada a las plaquetas en condiciones normales se requiere el uso de pruebas cuantitativas. stas demuestran valores aumentados de PAIgG en prcticamente todos los enfermos con una cifra de plaquetas inferior a 50 109/L. Aunque las tcnicas empleadas para la deteccin de anticuerpos antiplaquetarios no distinguen entre la IgG y los complejos de IgG y un antgeno (p. ej., un complejo antgeno-anticuerpo fijado al receptor Fc de las plaquetas), en las trombocitopenias autoinmunes crnicas hay evidencia de que los inmunocomplejos no son los responsables del proceso. En cambio, es ms probable que las trombocitopenias inmunolgicas agudas secundarias a medicamentos o a procesos vricos, as como la observada en los varones homosexuales, se deban a inmunocomplejos. Tratamiento. Aparte de la teraputica sintomtica de toda trombocitopenia, el tratamiento de la PTI se basa en tres medidas: a) glucocorticoides a dosis altas; b) esplenectoma, y c) quimioterapia inmunodepresora. Estos tres tipos de teraputica deben utilizarse exclusivamente en los brotes hemorrgicos de la enfermedad. Ello est justificado por la variabilidad espontnea de la cifra de plaquetas y por la existencia de trombocitopenias prolongadas sin signos hemorrgicos. 1782
Por otra parte, no se han descrito hemorragias mortales en el perodo de trombocitopenia sin que antes ocurrieran manifestaciones hemorrgicas ms leves. El tratamiento se inicia, como norma, con glucocorticoides, y si stos no consiguen el efecto requerido o existe contraindicacin para su empleo, se recurre a la esplenectoma. La teraputica citosttica inmunodepresora se suele utilizar, por el momento, ante la ineficacia o contraindicacin de los dos procederes anteriores. Los glucocorticoides actan inhibiendo la funcin secuestradora del SMF y la fijacin de autoanticuerpos sobre las plaquetas. Otro mecanismo posible es el bloqueo de la produccin de anticuerpos frente a un antgeno previamente reconocido. Adems, hay que considerar el efecto hemosttico sintomtico directo que tienen los glucocorticoides sobre la pared capilar, disminuyendo su fragilidad. La esplenectoma elimina el lugar potencial de destruccin de las plaquetas lesionadas y, asimismo, uno de los rganos que producen mayor cantidad de anticuerpos. El primer efecto es muy evidente por el hecho de que se logra un incremento de la cifra de plaquetas a las pocas horas o incluso inmediatamente despus de la esplenectoma. Glucocorticoides. Se inician con dosis altas de prednisona (1,5-2 mg/kg y da) o dosis equivalentes de otro tipo de glucocorticoide, durante 15 das. Como norma, en la tercera semana de tratamiento se suprime gradualmente la medicacin. En general, con esta pauta la sintomatologa hemorrgica cesa o disminuye notablemente, y en el 40-50% de los casos se corrige la cifra de plaquetas. Las dosis iniciales deben ser altas, pero en los pocos enfermos (menos del 20%) que no responden no hay que administrarlas durante ms de 3 semanas, ya que se favorecera la aparicin de un sndrome de Cushing, diabetes, psicosis, necrosis asptica de las epfisis seas e infecciones. Tras el tratamiento de ataque, como teraputica de mantenimiento sintomtica pueden administrarse pequeas dosis de glucocorticoides (como mximo 0,25 mg/kg y da o en das alternos de prednisona), cuya administracin en perodos discontinuos puede mantener al enfermo en estado de remisin clnica. Esta medicacin puede simultanearse o asociarse con antifibrinolticos sintticos por va oral. Si despus de un perodo de remisin clnica se produce un nuevo brote hemorrgico, se puede repetir el tratamiento intensivo inicial, pero ante la aparicin de un tercer brote despus de un corto perodo de remisin, procede la indicacin de esplenectoma o de quimioterapia inmunodepresora. Si el tratamiento de ataque no surte efecto, lo cual es infrecuente, tambin est indicada la esplenectoma. Esplenectoma. Debe plantearse en las siguientes situaciones: a) falta de respuesta clnica despus de la administracin de glucocorticoides; b) repeticin de los brotes hemorrgicos en un plazo inferior a 6 meses despus de dos remisiones con dosis de ataque de estos frmacos, y c) insuficiente efecto de la dosis de mantenimiento. Sin embargo, existen casos en los que la esplenectoma debe indicarse incluso antes, como en enfermos diabticos y con lcera gstrica y en personas mayores de 50 aos con hipertensin arterial, en quienes los peligros de la hemorragia cerebral son mayores y hay una tendencia aumentada a la osteoporosis. La remisin parcial y temporal de la cifra de plaquetas con la esplenectoma suele ocurrir en el 50-60% de los casos, y la remisin clnica ms o menos duradera (a veces completa) en el 90%. Se debe sealar el riesgo de infeccin grave, fundamentalmente neumoccica, despus de la esplenectoma, sobre todo en nios, por lo que sta debe ser excepcional en pacientes menores de 14 aos. Quimioterapia inmunodepresora. En caso de fracaso de la teraputica con glucocorticoides y esplenectoma, se recurre a la quimioterapia inmunodepresora. Se han utilizado la 6-mercaptopurina y, mejor an, la azatioprina, ambas a la dosis diaria de 2,5 mg/kg, con las que se logra respuesta en algunos pacientes. Tambin se ha empleado la ciclofosfamida, a dosis de 2-3 mg/kg y da o 30-60 mg/m2 de superficie corpo-
ral, observndose que induce remisiones en el 30-40% de enfermos refractarios, aunque para obtener el mximo efecto se requieren algunos meses de teraputica. El tratamiento inmunodepresor debe mantenerse durante varios meses. Es necesaria una estrecha vigilancia, debido al riesgo de aplasia medular. En caso de leucopenia acentuada (inferior a 2 109/L), se interrumpir la medicacin, para reemprenderla cuando se haya recuperado. Tambin se han realizado ensayos con vincristina, basndose en la corta duracin del tratamiento y en la tendencia a producir trombocitosis en el animal de experimentacin y tambin en pacientes con neoplasias. Se administra a dosis de 1,5 mg/m2 cada 7-10 das, con un mximo de 3 dosis. Otras teraputicas. Las inmunoglobulinas por va intravenosa a dosis elevadas (0,4 g/kg y da durante 5 das) han producido incrementos bruscos, aunque transitorios, de la cifra de plaquetas en un nmero considerable de casos. Al parecer, la respuesta ms evidente se observa en enfermos esplenectomizados y en nios. El lugar que ocupa esta teraputica en la PTI an debe definirse. Por el momento, se la podra considerar un recurso para el control de brotes hemorrgicos agudos o graves que no responden a los glucocorticoides, y para la preparacin frente a intervenciones quirrgicas en enfermos en los que las opciones teraputicas clsicas estn contraindicadas o se considera que son resistentes a ellas. Tambin se utiliza, con efectos poco duraderos, pero con un nmero considerable de respuestas positivas, la infusin de globulina anti-D a enfermos del grupo Rh-positivo. Mediante recambios plasmticos se han obtenido resultados similares a los conseguidos con la inyeccin de inmunoglobulinas, por lo que, por el momento, constituyen una opcin teraputica de reserva. Por ltimo, con el empleo de danazol por va oral, un potente inhibidor gonadotrpico, con actividad antigestgena anablica y accin andrgena, se han conseguido elevaciones de la cifra de plaquetas en algunos pacientes, por lo que puede ser til para sustituir al tratamiento prolongado con glucocorticoides o, incluso, asociado a stos. Al parecer, la dosis ms adecuada es 200-400 mg/da. Los efectos secundarios incluyen cefaleas, aumento de peso, mialgias y calambres musculares, hirsutismo y piel grasosa. Est contraindicado en el embarazo. Experimentalmente tambin se han empleado como tratamiento de la PTI la colchicina y la transfusin de plaquetas cargadas de vinblastina.
aun cuando la plasmafresis logre frenar la progresin de la enfermedad, constituyen lesiones irreversibles. La instauracin temprana de plasmafresis con volmenes superiores a 40-50 mL/kg de peso y utilizando plasma fresco congelado como lquido de sustitucin, constituye el tratamiento fundamental para conseguir la remisin completa del STM. Una vez alcanzada la respuesta inicial, se debe continuar el tratamiento hasta producir la remisin completa o, si existe una insuficiencia renal previsiblemente irreversible, hasta la normalizacin hematolgica. En general la respuesta inicial se obtiene en la primera semana del tratamiento. En caso de que no se produzca una respuesta inicial con prontitud, procede efectuar teraputicas complementarias. Otros tratamientos empleados empricamente son: antiagregantes plaquetarios, glucocorticoides, esplenectoma o simples perfusiones de plasma fresco congelado que suelen aplicarse en combinaciones y secuencias muy diversas. En los pacientes con STM y trombocitopenia intensa la administracin de antiagregantes plaquetarios entraa un riesgo elevado de hemorragia, por lo que en todo caso su administracin debe reservarse hasta que la plasmafresis produzca un aumento de la cifra de plaquetas. La esplenectoma se acompaa de una morbilidad y una mortalidad considerables, por lo que slo est indicada cuando fracasa la plasmafresis.
Sndrome de HELLP
Este sndrome, que consiste en hemlisis, elevacin de enzimas hepticas y bajo recuento de plaquetas, acompaa a manifestaciones de preeclampsia. Se produce al final de la gestacin, con un elevado riesgo de complicaciones fetales y maternas. Se ha relacionado con los STM.
Trombocitopatas
Se considera que existe un estado trombocitoptico cuando las plaquetas son cualitativamente deficientes, lo que se traduce en manifestaciones hemorrgicas de mayor o menor importancia. Las trombocitopatas se pueden dividir en congnitas y adquiridas, segn estn asociadas a transmisin hereditaria o a determinados procesos patolgicos o a frmacos.
Trombocitopatas congnitas
Se las puede clasificar segn el estadio del funcionalismo plaquetario que presentan alterado (tabla 14.85).
Sndromes trombticos microangiopticos

Los sndromes trombticos microangiopticos (STM) son entidades clnicas infrecuentes, caracterizadas por la existencia de una anemia hemoltica microangioptica, trombocitopenia perifrica, afeccin renal y, en ocasiones, trastornos neurolgicos. Aunque en estos sndromes se ha distinguido clsicamente la prpura trombtica trombocitopnica (PTT) y el sndrome urmico-hemoltico (SUH), en la actualidad se tiende a considerar que ambas entidades son expresiones clnicas diferentes de un mismo proceso patolgico, cuya lesin cardinal es la formacin de trombos plaquetarios en la microcirculacin. El SUH se diferencia clnicamente de la PTT por: a) aparicin en la infancia (edad media, 12 aos), b) mayor afeccin renal; c) menor afeccin neurolgica, y d) pronstico algo ms leve. La etiopatogenia del STM no est aclarada. Se han sugerido como mecanismos patognicos la deficiencia de precursores de la prostaciclina o la presencia en el plasma de factores agregantes de las plaquetas, inmunocomplejos circulantes o anticuerpos citotxicos para la clula endotelial. El pronstico es grave. La evolucin espontnea del STM del adulto es desfavorable, con tasas de mortalidad del 80%. Mediante el tratamiento con plasmafresis se consiguen supervivencias superiores al 70%. El pronstico del SUH es algo mejor. La insuficiencia renal intensa y las alteraciones de la conciencia son signos de pronstico desfavorable, ya que
Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio

Sndrome de Bernard-Soulier. Se trata de un trastorno infrecuente que se hereda de forma autosmica recesiva. La alteracin consiste en el dficit de la glucoprotena Ib de la membrana, que se considera el principal receptor plaquetario del factor Von Willebrand (vWF). La deficiencia de esta protena implica el defecto de adherencia de las plaquetas al subendotelio y las restantes manifestaciones de este proceso. El tiempo de hemorragia es prolongado, las plaquetas aglutinan deficientemente en presencia de ristocetina y no se adhieren a la pared arterial desendotelizada. A diferencia de lo que ocurre en la enfermedad de Von Willebrand, estas deficiencias no se corrigen con plasma normal, lo que confirma que se trata de una afectacin propiamente plaquetaria. Las plaquetas son de gran tamao y con frecuencia su nmero puede estar disminuido. Las formas clnicas son variables, pero las hemorragias graves coinciden generalmente con fases trombocitopnicas de la enfermedad. Junto al dficit de glucoprotena Ib se ha observado tambin ausencia de las glucoprotenas IX y V.
Defectos de agregacin plaquetaria

Trombastenia de Glanzmann. Se trata de un raro trastorno hereditario de carcter autosmico recesivo. Las manifesta1783
HEMATOLOGA
TABLA 14.85. Clasificacin de las trombocitopatas

Congnitas Defectos de adherencia de las plaquetas al subendotelio vascular (sndrome de Bernard-Soulier) Defectos de agregacin plaquetaria (trombastenia de Glanzmann) Defectos de liberacin plaquetaria Disminucin del contenido plaquetario de los grnulos densos Sndrome de Hermansky-Pudlak Sndrome de Wiskott-Aldrich Sndrome de Chediak-Higashi Aplasia de radio con trombocitopenia Trombocitopata asociada a dficit de factor Von Willebrand Disminucin del contenido de grnulos alfa (sndrome de plaquetas grises) Deficiencias de liberacin del cido araquidnico Deficiencias de cicloxigenasa y tromboxano-sintetasa Defectos en la movilizacin del calcio Otros defectos Dficit funcional de factor plaquetario 3 Defectos no precisados en: osteognesis imperfecta, sndrome de Ehlers-Danlos, sndrome de Marfan, deficiencia de hexocinasa y glucosa-6-fosfatasa, sndrome de Down y trombocitopenias megacariocticas Adquiridas Uremia Hepatopatas Sndromes mieloproliferativos Macroglobulinemia de Waldenstrm Lupus eritematoso sistmico Cardiopatas congnitas Leucemia aguda Anemia aplsica Anemia perniciosa Escorbuto Circulacin extracorprea Transfusiones mltiples Coagulacin intravascular diseminada Inducida por medicamentos cido acetilsaliclico Antiinflamatorios Indometacina Sulfinpirazona Fenilbutazona Ticlopidina Dextrano Penicilinas Antibiticos betalactmicos sintticos
Disminucin del contenido intraplaquetario. Comprende el conjunto de procesos que cursan con disminucin del contenido de los grnulos intraplaquetarios, ya sean los densos o los alfa. Disminucin del contenido de los grnulos densos. Se presenta dficit de ADP y ATP, con un aumento de la relacin ATP/ADP. La segunda onda de agregacin plaquetaria, inducida por ADP y adrenalina, est ausente y no se observa respuesta al colgeno o est notablemente disminuida. Adems, se comprueba una disminucin de los grnulos densos. Por otra parte, el metabolismo de las prostaglandinas intraplaquetarias tambin est alterado. En este grupo de trastornos se incluye el sndrome de Hermansky-Pudlak, en el cual, junto a una disminucin del contenido de nucletidos adenlicos y del nmero de grnulos densos, se asocian tres tipos de anomalas: albinismo oculocutneo, tendencia hemorrgica con cifra normal de plaquetas y tiempo de hemorragia prolongado y, por ltimo, sobrecarga de pigmento de tipo ceroide en el SMF. Este sndrome afecta al 25% de las personas albinas y se transmite de modo autosmico recesivo. Se han observado alteraciones del contenido de los grnulos densos asociadas a otros signos en distintos sndromes congnitos: Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi, aplasia radial con trombocitopenia y trombocitopenia asociada a dficit de vWF y trombocitopata. Dficit aislado del contenido de los grnulos alfa. Constituye el sndrome de las plaquetas grises. Las plaquetas son deficientes en las protenas de los grnulos alfa: factor plaquetario 4, betatromboglobulina, vWF, trombospondina, fibronectina y factor de crecimiento. Sin embargo, los valores plasmticos del factor plaquetario 4 y la betatromboglobulina son normales, lo que indica que el trastorno no reside en la sntesis de las protenas por los megacariocitos, sino en su almacenamiento en los grnulos. La presencia de grnulos alfa en las plaquetas tambin se halla disminuida. El tiempo de hemorragia es prolongado y se observa una ligera trombocitopenia. En la biopsia sea es frecuente hallar fibrosis medular. Trastornos de la liberacin del contenido de los grnulos. Se trata de anormalidades en el metabolismo del cido araquidnico. Entre ellas cabe distinguir: a) defectos en la liberacin del cido araquidnico de los fosfolpidos de la membrana plaquetaria, y b) deficiencias de cicloxigenasa y tromboxano-sintetasa. En los primeros, la respuesta de las plaquetas a ADP, adrenalina, colgeno y factor activador de las plaquetas est disminuida. En cambio, la agregacin y la produccin de tromboxano inducidas por cido araquidnico son normales. El defecto puede deberse a una alteracin de las enzimas que intervienen en la liberacin del cido araquidnico de los fosfolpidos (fosfolipasas A2 y C y diglicrido-lipasa). Dado que las actividades de las fosfolipasas A2 y C son dependientes del calcio, el defecto podra deberse a un trastorno de la movilizacin del calcio intracelular. La deficiencia de cicloxigenasa constituye las trombocitopatas congnitas tipo cido acetilsaliclico, dado que dicha enzima es inhibida de modo irreversible por este cido. Este dficit es responsable de la ausencia de transformacin del cido araquidnico en endoperxidos. La normalidad de las pruebas de agregacin inducidas por endoperxidos confirma el diagnstico. En los enfermos con valores bajos de tromboxano-sintetasa no existe el riesgo de que el trastorno provoque manifestaciones trombticas, como puede ocurrir en el dficit de cicloxigenasa, porque en aqullos la prostaciclina no se inhibe.
ciones hemorrgicas suelen ser graves y se inician en la primera infancia. La alteracin plaquetaria consiste en una deficiencia de las GPIIb y IIIa de la membrana, de modo que el fibringeno no se fija normalmente a este complejo proteico, lo cual es imprescindible para que ocurra el proceso de agregacin normal. Se distinguen dos tipos de trombastenias: unas en las que los valores de fibringeno intraplaquetario son muy bajos (tipo I) y otras en que son normales (tipo II). Por otra parte, se han observado enfermos cuyas plaquetas tienen cantidades normales del complejo IIb/IIIa, pero que no agregan ni fijan fibringeno. En estos casos podra existir una alteracin cualitativa de las GPIIb y IIIa. Los enfermos presentan un tiempo de hemorragia prolongado, retraccin del cogulo inhibida (de donde proviene el trmino trombastenia) y ausencia o disminucin de la agregacin inducida con ADP, cido araquidnico, adrenalina, colgeno y trombina. El cambio de forma, la adherencia de las plaquetas al subendotelio y el mecanismo de secrecin son normales.
Defectos de liberacin plaquetaria

Los dficit de sustancias intraplaquetarias se deben a una disminucin del nmero de grnulos plaquetarios o de su contenido (deficiencia del pool del almacenamiento) o a una alteracin de los mltiples mecanismos que gobiernan la reaccin plaquetaria, de manera que el contenido de los grnulos, aunque normal, no es secretado. 1784
Defectos en la movilizacin del calcio

Se ha sugerido la existencia de este defecto en los enfermos con alteracin funcional de las plaquetas, debido al gran papel que desempea el calcio intracelular en su funcionamiento. As, tanto la liberacin del cido araquidnico
de los fosfolpidos como la fosforilizacin de la cadena ligera de la miosina son dependientes del calcio. La dificultad diagnstica estriba en la limitada disposicin de las tcnicas apropiadas.
Otros defectos
Se han descrito algunos casos de dficit de agregacin plaquetaria con adrenalina, aunque los defectos en la respuesta a sta slo se han comprobado en enfermos con sndromes mieloproliferativos, lo que se atribuye a deficiencia de receptores plaquetarios 2-adrenrgicos. Hay trombocitopatas que impiden que se lleve a cabo el proceso de la coagulacin, como el dficit funcional del factor plaquetario 3 que no permite la interaccin de los factores Xa y V y del calcio en la activacin de la protrombina. Este defecto se acompaa de otras alteraciones plaquetarias. Se ha sugerido que el trastorno se debe a un impedimento de las plaquetas a que los fosfolpidos cargados negativamente (fosfatidilserina) se fijen a su superficie. En distintos trastornos hereditarios, como la osteognesis imperfecta, el sndrome de Ehlers-Danlos, el sndrome de Marfan, la deficiencia de hexocinasa y de glucosa-6-fosfatasa, el sndrome de Down y las trombocitopenias megacariocticas, se han comprobado anormalidades funcionales de las plaquetas no bien precisadas, aunque en ocasiones no son intrnsecamente plaquetarias.
Trombocitopatas adquiridas
Pueden presentarse asociadas a otros procesos patolgicos o ser inducidas por medicamentos (tabla 14.85). En la uremia la alteracin de la funcin plaquetaria es muy frecuente y suele asociarse a una tendencia hemorrgica que se evidencia con un tiempo de hemorragia prolongado. Se ha hallado una deficiencia de la actividad del factor plaquetario 3, una disminucin de la agregacin plaquetaria con un dficit de produccin de tromboxano y tambin un aumento en la formacin de prostaciclina. Por otra parte, se ha demostrado que la perfusin de crioprecipitado y DDAVP acorta el tiempo de hemorragia en estos enfermos, lo que ha inducido a pensar que existe un trastorno de la adherencia plaquetaria en el que est implicado el vWF. Recientemente se ha demostrado una disminucin de la adherencia de las plaquetas al subendotelio vascular por alteracin plaquetaria y tambin plasmtica. Tambin se han observado alteraciones en el citosqueleto de las plaquetas en las que podra influir la hemodilisis peridica. Probablemente las alteraciones plaquetarias se deben a sustancias txicas que aparecen en el plasma. En las hepatopatas, la ditesis hemorrgica es compleja y se debe en parte a deficiencias en los factores de la coagulacin, trombocitopenia y aumento de la fibrinlisis. Se ha podido demostrar un dficit del funcionalismo plaquetario en los enfermos cirrticos al activar las plaquetas aisladas con ristocetina y, adems, se ha hallado un dficit de GPIb de la membrana plaquetaria, que podra explicar este defecto del funcionalismo. En los sndromes mieloproliferativos y en la macroglobulinemia se desconoce el mecanismo ntimo del defecto plaquetario. Sin embargo, recientemente se han hallado algunas alteraciones inespecficas de las glucoprotenas de membrana. En los sndromes mieloproliferativos, los defectos ms frecuentes son la disminucin de la adherencia plaquetaria y el dficit de actividad de factor 3. En la trombocitemia esencial y en la policitemia vera se ha observado tambin un defecto en la actividad de la serotonina plaquetaria, lo cual sugiere un trastorno de membrana. En la macroglobulinemia de Waldenstrm se han comprobado defectos de la adherencia y la agregacin plaquetarias, con deficiencia de liberacin del factor 3. El mecanismo que origina el defecto plaquetario se atribuye a que la macroglobulina se adhiere a la membrana plaquetaria modificando sus propiedades y, en consecuencia, alterando la carga de superficie.
Otras circunstancias en las que se han hallado deficiencias de actividad del factor plaquetario 3 son el LES, cardiopatas congnitas, la leucemia aguda, la anemia aplsica y la anemia perniciosa. En el escorbuto tambin se han observado defectos de agregacin. En la circulacin extracorprea, las plaquetas pierden el contenido de sus grnulos, por lo cual carecen de un funcionalismo normal. Recientemente, el tratamiento con DDAVP ha proporcionado grandes mejoras. Las transfusiones mltiples, al empobrecer la sangre de plaquetas y sustituirlas por plaquetas conservadas en concentrados de hemates, poco viables y sin capacidad funcionante, provocan la aparicin de un cuadro clnicobiolgico similar al anterior. En la coagulacin intravascular diseminada, la disminucin del contenido de los grnulos plaquetarios, el aumento de la fibrinlisis y el efecto inhibidor de los productos de degradacin del fibringeno (PDF) pueden conducir a disminucin del funcionalismo de las plaquetas. Los defectos cualitativos inducidos por frmacos han adquirido trascendencia, ya que en ocasiones pueden provocar accidentes hemorrgicos. El trastorno provocado por el cido acetilsaliclico (AAS), que es el mejor conocido, consiste en una deficiente agregacin de las plaquetas. El efecto de una sola dosis de 600 mg se detecta durante 4 o 5 das, lo cual demuestra que el dao sobre las plaquetas es irreversible. Se sabe que el AAS acta inhibiendo la cicloxigenasa de modo irreversible, lo que da lugar a un dficit de las plaquetas para sintetizar endoperxidos cclicos y tromboxano A2 (TXA2). Otros agentes antiinflamatorios (indometacina, sulfinpirazona y fenilbutazona) tienen un efecto similar, aunque de menor duracin, ya que su accin sobre la cicloxigenasa no es irreversible. La ticlopidina, un nuevo frmaco usado slo como antitrombtico, produce alteracin del funcionalismo de las plaquetas, sobre todo al impedir su interaccin con el fibringeno en el proceso de agregacin. El dextrano produce in vivo, pero no in vitro, una alteracin evidente del funcionalismo plaquetario de mecanismo desconocido, que se manifiesta por prolongacin del tiempo de hemorragia y disminucin de la retencin de las plaquetas sobre microsferas de cristal. Diversas penicilinas y los antibiticos betalactmicos sintticos a dosis elevadas tambin inhiben la agregacin plaquetaria inducida por ADP y prolongan el tiempo de hemorragia, aunque los sntomas hemorrgicos slo aparecen cuando existe una deficiencia del funcionalismo plaquetario, como ocurre en los enfermos con insuficiencia renal, en los que pueden alcanzarse concentraciones muy altas del frmaco. El tratamiento sintomtico, tanto de las trombocitopatas congnitas como de las adquiridas, consiste esencialmente en la transfusin de plaquetas y en la administracin de antifibrinolticos sintticos, de forma similar a la indicada para las trombocitopenias. Aparte del tratamiento etiolgico que en cada caso proceda, hay que considerar el efecto de ciertos derivados benzosulfonados que potencian el funcionalismo plaquetario, si bien no se conoce su mecanismo de accin exacto. Dos han sido los ms experimentados: p-hidroxibenceno sulfonato de dietilamina (141E) (etamsilato) (dicinona) y p-hidroxibenzosulfonato de calcio (205E). En la trombocitopata urmica puede administrarse DDAVP, y en los cuadros hemorrgicos graves hay que transfundir crioprecipitados, aunque se desconoce el mecanismo de accin de ambos tratamientos. Recientemente se han utilizado derivados hormonales (estrgenos conjugados), as como L-carnitina, que provocan una mejora en la agregacin plaquetaria. Es importante considerar que la correccin del hematcrito en estos pacientes acorta el tiempo de hemorragia. El tratamiento con eritropoyetina logra este efecto. Al parecer, el DDAVP tambin podra ser til en las hepatopatas y en algunas trombocitopatas congnitas. 1785
HEMATOLOGA
TABLA 14.86. Coagulopatas congnitas

Deficiencia Fibringeno Afibrinogenemia Hipofibrinogenemia Disfibrinogenemia Protrombina (factor II) Proacelerina (factor V) Factor VII Factor VIII Factor IX Factor X Factor XI Factor XII Factor XIII Enfermedad de Von Willebrand Precalicrena Ciningenos de alto y bajo peso molecular Deficiencias combinadas de factores V y VIII II, VII, IX y X Tipo de herencia Autosmica recesiva/intermedia Autosmica recesiva/dominante Autosmica dominante. En raros casos recesiva Autosmica recesiva incompleta Autosmica recesiva incompleta Autosmica intermedia Recesiva ligada al sexo Recesiva ligada al sexo Autosmica recesiva incompleta Autosmica recesiva incompleta Autosmica recesiva Autosmica recesiva/recesiva incompleta Autosmica dominante/recesiva Autosmica dominante/recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva Autosmica recesiva Incidencia ( 106 pacientes) < 0,5 < 0,5 1 < 0,5 < 0,5 < 0,5 60-100 10-20 < 0,5 1 ? < 0,5 103-3 104 ? ? < 0,5 < 0,5
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clnicos con una incidencia baja (tabla 14.86). Con excepcin de las deficiencias de determinadas protenas que participan en la fase de contacto, como el factor XII, precalicrena y ciningenos de alto y bajo peso molecular, cuyas deficiencias no tienen expresividad clnica, en las restantes situaciones, la hemorragia de localizacin articular y muscular es la manifestacin clnica ms relevante. La enfermedad de Von Willebrand es una excepcin, puesto que su expresin ocurre preferentemente en las mucosas.
Hemofilia A
La hemofilia A define una anomala congnita del factor VIII de la coagulacin sangunea, protena que acta como cofactor en la secuencia enzimtica en la generacin de trombina. Las primeras referencias histricas sobre la existencia de la hemofilia A se hallan en el Talmud judo, donde ya se reconoce el carcter hereditario de este cuadro hemorrgico. Prevalencia y gentica. La hemofilia A afecta a individuos de diferentes etnias, con una prevalencia bastante similar en todas ellas. Uno de cada 8.000-15.000 varones nacidos es hemoflico. El tipo de herencia de la hemofilia A es recesiva ligada al cromosoma X. Este hecho determina que la hemofilia A se manifieste en varones, mientras que las mujeres son portadoras de la enfermedad. Una vez que se aisl el gen del factor VIII, y con la aplicacin de la compleja metodologa que analiza la secuencia del DNA y RNA mensajero, se ha conseguido la tipificacin y caracterizacin genotpica del trastorno genmico responsable en la mayora de los enfermos afectos de hemofilia A. Las diferencias existentes en la expresin fenotpica de la hemofilia A ya predecan una heterogeneidad del trastorno genmico. La informacin disponible confirma esta prediccin; as, el 5% de las anomalas son atribuibles a mutaciones groseras (deleciones, inserciones, duplicaciones). El 95% restante corresponde a mutaciones sutiles (puntuales), de las cuales el 50% aproximadamente puede ocurrir en intrones o regiones extragnicas involucradas en el control de la expresin del gen. Cuadro clnico. La ditesis hemorrgica afecta sobre todo las articulaciones, los msculos, el sistema genitourinario y el SNC. Slo de forma espordica aparecen hemorragias en las mucosas. La frecuencia y la intensidad de las manifestaciones hemorrgicas generalmente guardan relacin con las concentraciones de factor VIII circulante. Cuando stas son indetectables, la hemofilia se clasifica como grave. Concen-
Trastornos congnitos de la coagulacin*

Las anomalas congnitas de las protenas implicadas en el sistema de la coagulacin sangunea constituyen cuadros
*V. Vicente Garca
1786
traciones inferiores al 5% definen la forma moderada y cifras entre el 5 y 50% corresponden a la forma leve. Aproximadamente el 80% de los hemoflicos graves, durante el primer ao de vida presentan equimosis y/o hematomas, despus de punciones venosas y procedimientos o manipulaciones quirrgicas. Durante el perodo de la denticin las hemorragias gingivales son frecuentes; stas tambin aparecen ante lesiones traumticas en la lengua y la cavidad bucal. Las equimosis y los hematomas se incrementan entre el primero y el tercer aos de vida, cuando se inicia la deambulacin. En este perodo aparecen las primeras hemartrosis y hemorragias musculares. Las hemorragias de mucosas no son infrecuentes en los hemoflicos adultos, especialmente las epistaxis o las de la cavidad bucal tras pequeos traumatismos (fig. 14.68). Puede existir una disociacin pronunciada entre la intensidad de la agresin y sus consecuencias. As, pequeos traumatismos, que incluso pasan inadvertidos, pueden dar lugar a extensos hematomas. Si stos ocurren en territorios profundos, es posible la aparicin de complicaciones. Por ejemplo, grandes hematomas de localizacin retroperitoneal pueden expandirse y producir compresin de rganos adyacentes, races nerviosas o vasos, y ocasionan cuadros de shock con masa abdominal, oligoanuria por compresin ureteral o incluso parapleja. Las hemorragias musculares pueden producir contracturas, atrofia muscular o incluso parlisis nerviosa. Es caracterstico el hematoma de la cara palmar del antebrazo, que puede ser responsable del sndrome de Volkmann. El cuadro clnico del hematoma del psoas puede llegar a confundirse con el de una apendicitis aguda. En los casos de hematomas internos abdominales, tanto de partes blandas como musculares, la prctica de ecografa, tomografa computarizada (TC) o resonancia magntica (RM) tiene gran valor diagnstico. Las hemorragias de mayor frecuencia e importancia por las secuelas que dejan son las articulares, que constituyen aproximadamente el 75% de las complicaciones hemorrgicas en la hemofilia. Las hemartrosis de rodillas, tobillos, codos, hombros, caderas y muecas son las ms frecuentes. Las hemartrosis se acompaan de los signos clsicos de la inflamacin y generalmente el dolor es el sntoma inicial. El tratamiento adecuado y rpido de la hemorragia articular es fundamental para evitar lesiones degenerativas residuales. Las hemartrosis de repeticin inducen una degeneracin articular que se manifiesta por hiperplasia sinovial y destruccin del cartlago articular (fig. 14.69). La deformacin articular puede verse agravada por la atrofia muscular y la contractura de partes blandas que presentan estos enfermos. Las lesiones producen graves secuelas funcionales, por lo que es muy importante la instauracin de un tratamiento profilctico, o inmediato tras una hemartrosis, as como un adecuado tratamiento rehabilitador y ortopdico. Aproximadamente el 2% de los individuos hemoflicos presentan quistes seos y seudotumores hemoflicos, lesiones que pueden plantear problemas diagnsticos. Los quistes seos corresponden a reservorios encapsulados de sangre con capacidad de incrementar su tamao. El crecimiento de estos hematomas encapsulados puede afectar la integridad sea, causar su progresiva destruccin y, en ocasiones, generar nueva osteognesis. La existencia de los quistes hemoflicos se ha asociado a una poblacin con recursos teraputicos limitados. En la mayora de los casos la ciruga es el nico tratamiento efectivo. En determinadas ocasiones los seudotumores son difciles de diferenciar de autnticas neoplasias seas. En estos casos los estudios de captacin sea de istopos, la TC o la ecografa pueden ayudar a aclarar el diagnstico. La hematuria es una manifestacin frecuente en el hemoflico grave, aunque en la mayora de las ocasiones es microscpica. Si la hematuria es muy intensa pueden generarse cogulos en los urteres, y provocar clicos nefrticos. Las hemorragias ms graves en los hemoflicos son las del SNC, que por lo general estn asociadas a traumatismos previos.
Fig. 14.68. Hematoma lingual en un paciente con hemofilia grave.
Fig. 14.69. Artropata hemoflica grave. Obsrvense la desaparicin del espacio interarticular, los signos de esclerosis sea y la osteoporosis.
La prevalencia de este tipo de complicaciones en los hemoflicos graves oscila entre el 2,5 y el 8%. Curiosamente, la mayora de las hemorragias del SNC se producen antes de los 20 aos de edad. La tercera parte tienen una localizacin subaracnoidea, mientras que en el 26% son subdurales. Ante la aparicin repentina de cefaleas intensas en un paciente hemoflico siempre debe considerarse esta posibilidad. En caso de sospecha clnica fundada se debe iniciar cuanto antes tratamiento con concentrados de factor VIII. La mortalidad de los episodios hemorrgicos en el SNC en los hemoflicos graves se aproxima al 30%. En la ltima dcada se ha comprobado un mayor aumento de estas complicaciones en hemoflicos con infeccin por el HIV, en los que con frecuencia existe trombocitopenia asociada. Diagnstico. La presencia de hemofilia puede sospecharse por una historia hemorrgica familiar de presentacin exclusiva en varones, por la existencia de una respuesta exagerada a pequeos traumatismos o manipulaciones quirrgicas o por el hallazgo, en pruebas de hemostasia sistemticas, de una prolongacin del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA), acompaado de tiempos de hemorragia y protrombina normales. El diagnstico definitivo se establece al comprobar el descenso o la ausencia de la actividad procoagulante del factor VIII plasmtico (tabla 14.87). El anlisis de los fragmentos de restriccin de longitud polimrfica (RFLP) conseguidos tras la digestin del DNA asegura la deteccin de portadoras de la enfermedad, as como un correcto diagnstico prenatal. Diagnstico diferencial. En ocasiones, los individuos en los que se detecta un descenso de factor VIII:C no tienen an1787
HEMATOLOGA
TABLA 14.87. Expresin biolgica de las coagulopatas congnitas

Deficiencia Hemofilia A Enfermedad de Von Willebrand Hemofilia B Factor XI Factor X Factor VII Factor V Factor II Factor I Disfibrinogenemia Factor XIII Tiempo de hemorragia N A N N N N N N NoA N N Tiempo de protrombina N N N o A* N A* A* A A A A N Tiempo de tromboplastina parcial activado A NoA A A A N A A A A N Tiempo de trombina N N N N N N N N A A N Caracterstica Factor VIII: A FvW: N Factor VIII: N o A FvW: A Factor IX: A Factor XI: A Factor X: A Factor VII: A Factor V: A Factor II: A Factor I: A Discrepancia valor coagulante/antignico Solubilidad del cogulo en urea
N: normal; A: anormal. *Comportamiento diferente dependiendo del tipo de tromboplastina usada.
tecedentes familiares hemorrgicos, al corresponder a hemofilias de novo o por no disponer de informacin clinicobiolgica familiar adecuada. En estos casos es necesario establecer un rpido diagnstico diferencial que debe incluir la enfermedad de Von Willebrand o de la existencia de un inhibidor adquirido frente al factor VIII:C. Los inhibidores adquiridos suelen aparecer en la edad adulta y con frecuencia existe una enfermedad de base oculta o previamente diagnosticada. Se han descrito asociados a numerosas entidades, entre las que destacan el posparto, las enfermedades del tejido conjuntivo y los sndromes linfoproliferativos. Algunos pacientes hemoflicos moderados o leves presentan una discreta prolongacin del tiempo de protrombina. Estos casos pueden corresponder a deficiencias combinadas de los factores V y VIII. Tratamiento. El tratamiento de eleccin en la hemofilia grave es la utilizacin de preparados de factor VIII. Es conveniente tener siempre presente que el tratamiento de los episodios hemorrgicos debe iniciarse con la mayor prontitud posible: en caso de duda se debe tratar, ya que una dosis temprana de factor VIII puede acortar considerablemente el tratamiento y limitar la lesin residual. En los ltimos 15 aos se ha conseguido disponer de una amplia gama de productos ricos en factor VIII para el tratamiento de la hemofilia A. El crioprecipitado fue la primera medida eficaz, aunque debe recordarse que, al no sufrir procesos fisicoqumicos de inactivacin vrica, mantiene su capacidad infectiva. Por otra parte, el hecho de que los crioprecipitados sean muy ricos en fibringeno y fibronectina, entre otras sustancias, determina que la transfusin repetida pueda afectar el sistema inmune en algunos pacientes.
TABLA 14.88. Dosis sugeridas de factor VIII para el tratamiento de diferentes complicaciones hemorrgicas en pacientes con hemofilia A grave
Localizacin de la hemorragia Hemartrosis Tubo digestivo Muscular Epistaxis Sistema nervioso Hematuria Factor VIII deseado (%) 30-50 50-100 30-50 30-50 75-100 30-75 Dosis recomendada (U/kg) 25 25-50 25 25 50 25-40 Frecuencia* (h) 12-24 12-24 24 12 12 12
*Las dosis indicadas de factor VIII, as como la frecuencia de su administracin, son orientativas. Deben valorarse la gravedad y la evolucin de la sintomatologa en cada paciente. Estas pautas no tienen validez en hemoflicos con inhibidor.
Los concentrados plasmticos de factor VIII proceden de una mezcla de plasmas obtenidos en amplios colectivos de donantes, que oscilan entre 15.000 y 30.000. Estos preparados se han sometido a diferentes mtodos de inactivacin vrica, por lo que no transmiten la mayora de los agentes infecciosos. Desde hace poco tiempo se dispone de un factor VIII obtenido por tcnica de recombinacin gentica, con el que se consiguen unos resultados teraputicos muy satisfactorios. Para establecer la dosis necesaria para un episodio hemorrgico en un hemoflico grave deben tenerse en cuenta al menos dos parmetros: el peso del paciente y la dosis de factor VIII que se desea alcanzar. En la tabla 14.88 figura una indicacin aproximada de la dosis utilizada en el tratamiento de diferentes episodios hemorrgicos en individuos hemoflicos. Adems de la indicacin de los concentrados de factor VIII para prevenir o tratar las complicaciones hemorrgicas inmediatas, desde hace aos se han desarrollado diferentes pautas de tratamiento profilctico, pero en numerosos casos se abandonaron por las graves complicaciones infecciosas surgidas en la ltima dcada. Es previsible que al disponer nuevamente de preparados seguros, el tratamiento profilctico readquirir un papel preponderante en el tratamiento de la hemofilia, en el cual el autotratamiento domiciliario constituye una parte bsica. Junto con el tratamiento sustitutivo es fundamental un buen trabajo rehabilitador de la articulaciones afectas, as como un reforzamiento muscular articular, para una correcta profilaxis y tratamiento de las complicaciones hemorrgicas. Desde hace ms de 10 aos se utiliza con xito en el tratamiento de las formas moderadas y leves de la hemofilia A un derivado sinttico de la hormona antidiurtica, el DDAVP. Este frmaco, eficaz en el tratamiento de la diabetes inspida y que no dispone de efecto presor, cuando se administra en dosis de 0,3 g/kg por va intravenosa o subcutnea, o en dosis mayores por va intranasal, ha resultado efectivo en la profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrgicas. Su accin teraputica se debe al aumento inmediato que induce en la concentracin del factor VIII. En las formas graves de hemofilia el DDAVP no ejerce efecto teraputico alguno. Dado que este derivado de la vasopresina no ocasiona efectos secundarios relevantes y evita el riesgo inherente al uso de derivados sanguneos, constituye el tratamiento de eleccin en las formas moderadas y leves de hemofilia A. Los antifibrinolticos se usan de forma tradicional y con buen resultado en la profilaxis y el tratamiento de ciertas complicaciones hemorrgicas, especialmente en extracciones dentarias y gingivorragias. La dosis recomendada para el cido tranexmico es de 0,25 mg/kg, 3 o 4 veces al da. La dosis de EACA en el adulto es de 4 g, 4-6 veces al da. El uso de antifibrinolticos en hemoflicos con hematuria est con-
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traindicado. Finalmente, la hemofilia, como trastorno gentico del que es responsable un nico gen, puede beneficiarse en un futuro de la terapia gentica, de la que ya se dispone de los primeros resultados experimentales. Complicaciones del tratamiento. La administracin repetida de hemoderivados tiene el riesgo potencial de inducir la aparicin de diferentes complicaciones. Las de carcter infeccioso han sido hasta hace poco las ms importantes, pero junto a ellas los hemoflicos pueden desarrollar un inhibidor contra el factor VIII. Tambin se ha sugerido que las administraciones repetidas de protenas presentes en los concentrados plasmticos pueden generar un estado de inmunodepresin. Por ltimo, la administracin de concentrados plasmticos puede producir, aunque raras veces, reacciones inmunoalrgicas de intensidad variable, desde aparicin de eritemas drmicos hasta hipotensin grave. Complicaciones infecciosas. A finales de los aos setenta el 90% de la poblacin hemoflica tratada haba tenido contacto con el virus de la hepatitis B, y se supone que el 100% se halla infectado con los virus conocidos como no-A no-B. Estudios de muestras almacenadas indican que el 60-80% de los pacientes en la citada poca presentaban seroconversin frente al virus de la hepatitis C. Como secuela, un nmero no despreciable de dichos hemoflicos son portadores crnicos de hepatitis B y/o C, lo que les predispone al desarrollo de una hepatopata crnica o un hepatocarcinoma. Actualmente existe controversia sobre si la hepatitis A puede ser transmitida por hemoderivados sometidos a un proceso de inactivacin vrica ineficaz para los virus sin envoltura lipdica. Aunque los nuevos preparados de factor VIII han disminuido el riesgo infectivo para los virus de la hepatitis, en todo hemoflico que an no ha recibido tratamiento est indicada la vacunacin para las hepatitis A y B. Hace 10 aos, aproximadamente, se detectaron los primeros individuos hemoflicos con un trastorno inmunolgico importante, a los que se identific como portadores del HIV. En Espaa ms de la mitad del censo de la poblacin hemoflica ha presentado seroconversin para este virus. Por fortuna, todos los nuevos concentrados de factor VIII disponibles han desterrado definitivamente el peligro de contagio. Aunque el avance conseguido en la lucha por erradicar las complicaciones infecciosas transmitidas a travs de la administracin de concentrados plasmticos de factor VIII ha sido muy importante, an persisten algunos problemas sin resolver, especialmente la infeccin por virus de la hepatitis C o incluso por otros virus, como el parvovirus B19. Inhibidores. El 20-30% de los hemoflicos tratados desarrollan un inhibidor contra el factor VIII. La aparicin de este inhibidor no guarda relacin con el tipo de lesin gentica. As, ni grandes deleciones del gen del factor VIII ni mutaciones puntuales se han podido relacionar con la aparicin o el ttulo del inhibidor. Los inhibidores se han clasificado en dos tipos: de baja o alta respuesta. Los primeros son aquellos que, pese a estmulos antignicos repetidos (transfusiones de factor VIII), no exceden un ttulo de 15-20 unidades Bethesda (UB). Por el contrario, los de alta respuesta sobrepasan las 100 UB. La deteccin de un inhibidor circulante puede complicar notablemente el tratamiento de estos enfermos. En esta situacin se han utilizado pautas teraputicas muy variadas, incluyendo factor VIII de origen porcino y altas dosis de inmunoglobulinas. Hay que sealar que el uso de altas dosis de concentrado de factor VIII humano slo puede ser til en el tratamiento de los pacientes con inhibidores de bajo ttulo. Los diferentes protocolos que persiguen facilitar la inmunodepresin se basan en la administracin prolongada de factor VIII junto con frmacos inmunodepresores. Con estas estrategias se consiguen reducciones notables o la desaparicin de los ttulos altos de inhibidor. Tambin en los ltimos aos se dispone de preparados hemostticos eficaces que sobrepasan la existencia del efecto inhibidor del factor VIII en el plasma. Estas sustancias, algunas de ellas todava en fase
de estudio, son los complejos activados del complejo protrombnico (CACP), concentrado de factor X activado de fosfolpidos, el factor VII activado y el factor tisular, estos dos ltimos conseguidos por recombinacin gentica. Con el uso de CACP y factor VIIr se ha observado la aparicin de CID como complicacin.
Hemofilia B
La hemofilia B o enfermedad de Christmas es una coagulopata congnita secundaria a una anomala cuantitativa o cualitativa del factor IX de la coagulacin sangunea. Clnicamente est definida por un cuadro hemorrgico indistinguible del de la hemofilia A. El empleo en los ltimos aos de tcnicas coagulomtricas inmunolgicas ha permitido identificar diferentes variantes moleculares. En la mayora de los enfermos la gravedad clnica de la hemofilia B est relacionada con las tasas funcionales de factor IX, no con el material antignico circulante. Prevalencia y gentica. Al igual que la hemofilia A, el dficit congnito de factor IX se presenta en todas las etnias, aunque con una incidencia menor; as, aproximadamente, el nmero de casos de hemofilia B corresponde a la tercera parte de los de hemofilia A. Tambin es un trastorno recesivo ligado al cromosoma X, y el gen del factor IX se encuentra en un fragmento del 34 kb, localizado en su brazo largo. La hemofilia B es una enfermedad heterognea en cuanto a su origen. Las deleciones parciales o completas del gen representan el principal defecto molecular responsable de la hemofilia B. Por lo general estos defectos son fcilmente identificables con enzimas de restriccin. La existencia de mutaciones puntuales son las responsables de las formas variantes de enfermedad (alteraciones funcionales). Con el empleo y la mejora de las tcnicas de amplificacin gentica y de nuevas metodologas, muy posiblemente en un corto perodo de tiempo se pueda identificar la totalidad de las anomalas moleculares responsables de la hemofilia B. Cuadro clnico. Las manifestaciones hemorrgicas en la hemofilia B son indistinguibles de las observadas en los pacientes con hemofilia A. La gravedad del cuadro hemorrgico est relacionada con la actividad funcional del factor IX circulante, por lo que los criterios de clasificacin de la enfermedad son los referidos para la hemofilia A. Diagnstico. Se usan criterios diagnsticos similares a los utilizados en la hemofilia A, si bien en este caso el factor deficitario es el IX (tabla 14.87). Es recomendable utilizar una tromboplastina de buey para clasificar definitivamente la deficiencia. Al igual que en la hemofilia A, la utilizacin de sondas de DNA facilitar la identificacin de las portadoras y el diagnstico prenatal de la enfermedad. Diagnstico diferencial. Clnicamente la hemofilia B no puede distinguirse de la hemofilia A. La dosificacin de los factores permite identificar el problema. La disminucin adquirida del factor IX se acompaa de un defecto de los restantes factores dependientes de la vitamina K. Existe una rara deficiencia congnita en la que se encuentra un dficit combinado de los factores II, VII, IX y X y de las protenas C y S, debido a un trastorno de la gammacarboxilacin de las protenas dependientes de la vitamina K. Tratamiento. Es similar al sealado para la hemofilia A. En este caso, los productos que se han de utilizar son los concentrados plasmticos, previamente sometidos a inactivacin vrica, de complejo protrombnico (mezcla de factores II, VII, IX y X) o concentrados especficos de factor IX. ste presenta una farmacocintica diferente a la del factor VIII, de ah que las recomendaciones teraputicas difieran de las 1789
HEMATOLOGA
pautas establecidas para la hemofilia A. Los concentrados plasmticos de complejo protrombnico pueden tener actividad trombognica, lo que desaconseja alcanzar tasas tan elevadas como con el factor VIII. El uso de 25-50 U/kg de factor IX suele ser suficiente para alcanzar una buena hemostasia. Dado que la vida media del factor IX es de unas 20 h, aproximadamente, se pueden aconsejar perfusiones del preparado cada 12 o 24 h. Complicaciones del tratamiento. Las complicaciones de la hemofilia B son las mismas que se han sealado en los hemoflicos A. Slo cabe indicar que la prevalencia de inhibidores contra el factor IX en los hemoflicos B politransfundidos es del 5%.
los pacientes que no desarrollan inhibidores no tienen grandes deleciones. Cuadro clnico. A diferencia de la hemofilia, las manifestaciones hemorrgicas ms importantes de la enfermedad de Von Willebrand son las mucocutneas, mientras que las hemartrosis o hemorragias musculares slo se observan en el tipo III de la enfermedad, donde tampoco se detecta factor VIII:C. Las epistaxis, gingivorragias y metrorragias son las complicaciones ms frecuentes. Pueden presentarse hemorragias gastrointestinales en el 10% de los enfermos, manifestacin que en ocasiones se asocia a la presencia de malformaciones vasculares, angiodisplasias o telangiectasias hereditarias. En el tipo I el riesgo hemorrgico generalmente guarda relacin con las tasas de vWF circulante, aunque en numerosas ocasiones la intensidad de las hemorragias vara notablemente incluso entre individuos de la misma familia. En el tipo II, pese a la existencia de concentraciones elevadas de vWF circulante, al existir una anomala cualitativa de la molcula, pueden registrarse complicaciones hemorrgicas graves. Diagnstico. Puede sospecharse el diagnstico en enfermos con antecedentes de hemorragias en mucosas e historia familiar positiva que afecta a ambos sexos. El tiempo de hemorragia es un parmetro fundamental para establecer el diagnstico, ya que est alargado en todos los casos. El TTPA puede ser normal o prolongado, dependiendo de las tasas circulantes de factor VIII. Esta protena est ausente en el tipo III, reducida de forma variable en el tipo I y normal en algunas variantes del tipo II. Para establecer el diagnstico correcto es muy importante el estudio cuantitativo y funcional del vWF circulante, que en el tipo I se halla reducido, en el tipo III est ausente y en las variantes del tipo II puede presentar valores normales aunque con actividad funcional alterada. En determinadas situaciones, como el embarazo o el postoperatorio inmediato, el diagnstico del tipo I de la enfermedad puede ser complejo, ya que es posible que el vWF se encuentre aumentado al comportarse como una protena reactante de fase aguda. La determinacin funcional del vWF circulante se realiza mediante la investigacin de la aglutinacin de plasma rico en plaquetas del enfermo con antibitico ristocetina (RIPA). La intensidad de aglutinacin plaquetaria guarda relacin con la presencia de vWF plasmtico, excepto en determinadas formas variantes del tipo II. Dado que en determinadas trombocitopatas y en el cuadro conocido como seudo-Von Willebrand, en el cual el defecto reside en la membrana plaquetaria, pueden aparecer defectos de aglutinacin frente a la ristocetina, es conveniente dosificar el factor plasmtico responsable de la aglutinacin, conocido como cofactor de la ristocetina. Es aconsejable intentar clasificar a cada enfermo dentro de los diferentes subtipos de la enfermedad de Von Willebrand. Su inters radica no slo en establecer un diagnstico, pronstico y consejo gentico correctos, sino que tambin puede ser un factor de consideracin importante en la eleccin del tratamiento. Diagnstico diferencial. La prolongacin del tiempo de hemorragia puede presentarse en determinadas trombocitopatas. En estos casos, el estudio de la actividad coagulante del factor VIII y los estudios de agregacin plaquetaria pueden resolver las dudas diagnsticas. El sndrome de Bernard-Soulier cursa con prolongacin del tiempo de hemorragia y nula aglutinacin a la ristocetina, pero estos datos coexisten con valores normales de factor VIII y de cofactor de la ristocetina. Tratamiento. La eleccin del tratamiento depende de la tipificacin diagnstica que se haya realizado. El objetivo es el control de la hemorragia, para lo que se intentar normalizar dos parmetros: el tiempo de hemorragia y la concentracin de factor VIII. En el tipo I clsico de la enfermedad, el trata-
Enfermedad de Von Willebrand

Comprende un grupo heterogneo de ditesis hemorrgicas en cuanto a su transmisin gentica, manifestaciones clnicas, expresin biolgica y mecanismos patognicos de instauracin. El denominador comn de todas las formas de expresin de esta enfermedad es un trastorno cualitativo o cuantitativo del vWF circulante. El vWF forma parte de un grupo de molculas de adherencia que desempea un papel crucial en la interaccin de las plaquetas con el subendotelio vascular. Adems de ejercer esta funcin, acta como protena transportadora del factor VIII plasmtico, impidiendo su aclaramiento rpido. El vWF adopta una estructura multimrica cuando circula en el plasma, y en su subunidad bsica se han caracterizado lugares de unin especficos para las glucoprotenas de membrana plaquetaria Ib, IIb/IIIa, el colgeno, la heparina y el factor VIII. Clasificacin de la enfermedad de Von Willebrand segn su estructura molecular. El estudio de la composicin multimrica del vWF se ha usado para clasificar la enfermedad, de la que se han reconocido tres tipos. El tipo I dispone de todos los multmeros, aunque el vWF circulante en el plasma est reducido, habitualmente entre el 5 y el 40%. El tipo II engloba las formas conocidas como variantes de la enfermedad. El estudio de la estructura multimrica del vWF demuestra la ausencia de formas de alto peso molecular o anomalas en la composicin multimrica. En las formas I y II se han descrito subvariedades dependiendo de los diferentes patrones multimricos encontrados. El tipo III corresponde a la forma grave de la enfermedad, en la que no se detecta vWF circulante. Prevalencia y gentica. La enfermedad de Von Willebrand es, posiblemente, la coagulopata congnita ms frecuente, aunque su verdadera prevalencia est an por determinar, ya que las formas leves de la enfermedad pueden no ser diagnosticadas; no obstante, se ha indicado que las formas moderadas y leves pueden tener una prevalencia hasta del 1%. La prevalencia de las formas graves (tipo III) oscila entre 0,1 y 5,3 casos por milln de habitantes. El tipo I es el ms frecuente (75% de los casos), mientras que el 19% de los pacientes tienen formas variantes del tipo II. En el tipo I, as como en gran parte de las variantes del tipo II, el patrn de herencia es autosmico dominante, de penetrancia incompleta y con expresin fenotpica altamente variable, incluso en miembros de una misma familia. El tipo III y alguna forma del tipo II, por ejemplo la IIC, tienen un patrn de herencia autosmico recesivo. Los individuos afectados pueden ser tanto homocigotos como dobles heterocigotos. Los heterocigotos suelen estar asintomticos. Como alteracin molecular responsable de algunos casos de la enfermedad se han identificado diferentes anomalas en el gen que codifica la sntesis del vWF, localizado en el cromosoma 12. En individuos con el tipo III se han encontrado grandes deleciones del gen en el locus 12p12. Estos enfermos presentan inhibidores contra el vWF. Por el contrario, 1790
miento de eleccin es el DDAVP, con el que se consigue corregir el tiempo de hemorragia y elevar considerablemente los valores de FVIII. En el tipo III, as como en determinadas variantes del tipo I, el DDAVP no es efectivo, por lo que se recomienda la administracin de crioprecipitado, que es rico en vWF, asociado a transfusin de plaquetas. stas aportan vWF intraplaquetario que se cree desempea un gran papel hemosttico. El DDAVP puede estar contraindicado en algunas variantes del tipo II al ocasionar trombocitopenia. En esas situaciones tambin se recomienda la administracin de crioprecipitado. El empleo de frmacos antifibrinolticos puede ser un recurso teraputico til como profilaxis y tratamiento de hemorragias de la cavidad bucal e incluso de las menorragias. En ocasiones, en el control de estas ltimas el empleo de estrgenos o anticonceptivos orales puede ser beneficioso. Complicaciones del tratamiento. El 10% de los pacientes con enfermedad de Von Willebrand de tipo III que han sido politransfundidos desarrollan anticuerpos precipitantes contra el vWF. La aparicin de los inhibidores dificulta enormemente el tratamiento. Los enfermos tratados con crioprecipitados tienen el riesgo de padecer alguna complicacin infecciosa relacionada con la administracin de hemoderivados.
cia del dficit heterocigoto de factor X puede ser prxima al 2. El tipo de herencia es autosmica recesiva incompleta.
Deficiencia de factor VII

Al igual que sucede en la deficiencia del factor X, en la anomala del factor VII existe una elevada heterogeneidad molecular, que se expresa por la diferente reaccin del plasma a tromboplastinas de distintos orgenes. Su expresividad clnica tambin es heterognea, y en general la tasa circulante de factor VII no est relacionada con la sintomatologa hemorrgica. En las deficiencias graves, las hemorragias pueden ser intensas, y es especialmente elevada la incidencia de hemorragia cerebral en los primeros aos de vida. Curiosamente, en algunos pacientes con deficiencias graves de factor VII se han descrito complicaciones trombticas. Desde hace unos aos se dispone de concentrados de factor VII y recientemente se ha conseguido un preparado de factor VII recombinante.
Deficiencia de factor V
Las formas homocigotas de enfermedad suelen ser las nicas que presentan clnica hemorrgica, sin que existan manifestaciones especficas que definan la deficiencia. Una actividad coagulante de factor V superior al 10% puede ser suficiente para evitar las manifestaciones hemorrgicas. Al no existir concentrados especficos de factor V, en caso de ser necesarios, la profilaxis o el tratamiento de las complicaciones hemorrgicas debe utilizarse plasma fresco.
Otras coagulopatas congnitas

Trastornos de los factores de la fase de contacto
La precalicrena, los ciningenos de alto y bajo peso molecular y los factores XI y XII son las protenas tradicionalmente implicadas en la fase de activacin de coagulacin, conocida como fase de contacto. Con excepcin de la deficiencia de factor XI, todas las dems tienen poca relevancia clnica. La ausencia de clnica justifica que el diagnstico se realice de forma fortuita, al investigar la prolongacin inexplicada de un TTPA. Pese a que la fase de contacto est implicada con otros sistemas de defensa, como el del complemento, la fibrinlisis y la respuesta inflamatoria, en los enfermos descritos con trastornos de la fase de contacto no se han comprobado manifestaciones que puedan relacionarse con un dficit de estos sistemas de defensa del organismo. Curiosamente, en los pacientes con deficiencia del factor XII se ha observado una tendencia a la aparicin de trombosis arterial y venosa. Si existe relacin entre la aparicin de trombosis y la deficiencia de protena, posiblemente el nexo de unin radique en el trastorno de activacin de la fibrinlisis intrnseca que se ha demostrado en estos enfermos. La deficiencia de factor XI, tambin conocida como hemofilia C, cursa con hemorragias, aunque habitualmente de intensidad leve, no comparables a las de las otras hemofilias. La prevalencia de esta deficiencia es especialmente alta en la raza juda de origen Askenazi, en la que llega a afectar al 10% de la poblacin. En caso de ser necesario el tratamiento o la profilaxis de las complicaciones hemorrgicas, al no existir concentrados de factor XI, debe indicarse la administracin de plasma fresco.
Deficiencia de factor II (protrombina)

La anomala congnita de protrombina, tanto cuantitativa como cualitativa (disprotrombinemia), constituye una rara deficiencia congnita. Las manifestaciones clnicas estn en relacin con la actividad funcional de la protrombina circulante. El tratamiento y la profilaxis de los episodios hemorrgicos pueden realizarse con plasma o con concentrados plasmticos de complejo protrombnico.
Anomalas del fibringeno

La mayora de las alteraciones congnitas del fibringeno corresponden a alteraciones funcionales de la molcula, ms que a deficiencias cuantitativas. Al ser el fibringeno una glucoprotena de gran tamao, compuesta por tres cadenas glucopeptdicas codificadas por genes diferentes, posibilita un buen nmero de alteraciones moleculares. Se han descrito ms de 150 mutaciones puntuales en la secuencia de las cadenas del fibringeno. Slo existe repercusin clnica si la alteracin afecta un dominio funcional de la molcula. Aproximadamente el 45% de las disfibrinogenemias descritas presentan clnica hemorrgica, en general moderada o leve, y un nmero similar de casos se hallan asintomticos durante toda la vida. El 10-15% restante presenta clnica trombtica. El diagnstico de disfibrinogenemia congnita debe sospecharse al comprobar la discrepancia entre la actividad coagulante del fibringeno circulante y el material detectable por otros procedimientos. Los pacientes con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia intensa pueden presentar graves complicaciones hemorrgicas desde el nacimiento, siendo un rasgo caracterstico la hemorragia del cordn umbilical. En estos casos, las hemorragias en las mucosas son ms frecuentes que en las restantes coagulopatas congnitas, excepto en la enfermedad de Von Willebrand. El tratamiento de las complicaciones hemorrgicas debe realizarse con plasma fresco o crioprecipitado.
Deficiencia de factor X
El estudio realizado en las aproximadamente 50 familias portadoras de dficit congnito de factor X publicadas, ha puesto de manifiesto que se trata de un cuadro heterogneo desde el punto de vista de la alteracin molecular responsable de la anomala. La heterogeneidad molecular est definida por el diferente comportamiento del plasma de estos enfermos al mediar el TTPA y el tiempo de protrombina con diferentes reactivos. Por lo general, las formas heterocigotas de enfermedad no cursan con expresin clnica, mientras que las formas homocigotas presentan hemorragias no distinguibles de las de otras coagulopatas congnitas. La prevalen-
Deficiencia de factor XIII

La existencia de antecedentes personales y familiares de hemorragia, con normalidad en las pruebas coagulomtricas 1791
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usadas habitualmente, puede sugerir una deficiencia del factor estabilizador de la fibrina, tambin conocido como factor XIII. Una prueba sencilla para investigar la existencia de una deficiencia de este factor es el estudio de la solubilidad del cogulo en urea o cido monocloroactico. Se han descrito ms de 200 casos; si bien an no se ha establecido su prevalencia, se considera un defecto raro del sistema hemosttico. La deficiencia homocigota se expresa clnicamente como un cuadro hemorrgico moderado o grave. La presencia de hemorragias en el cordn umbilical y en el SNC, as como el retraso en la cicatrizacin de heridas y la existencia de abortos de repeticin, son los rasgos clnicos ms caractersticos de esta deficiencia. La profilaxis y el tratamiento de las complicaciones hemorrgicas pueden realizarse con plasma, crioprecipitado o concentrados de factor XIII.
hepticas y en casos de hepatitis fulminante. Las disfibrinogenemias aparecen en los estadios iniciales de las enfermedades hepticas y son ms frecuentes (y probablemente de mayor importancia clnica) que los dficit cuantitativos de fibringeno. El factor estabilizante de la fibrina (factor XIII) se encuentra a veces disminuido en las hepatopatas agudas y crnicas, sin que tenga significacin clnica evidente. Los valores del factor VIII y del vWF slo disminuyen en la necrosis masiva de hgado, mientras que estn aumentados en las restantes hepatopatas.
Dficit de sntesis de los factores dependientes de la vitamina K

Afecta la protrombina y los factores VII, X y IX, los cuales se originan en la clula heptica y requieren la vitamina K para su sntesis. En los microsomas hepticos la vitamina K interviene en la carboxilacin de los residuos del cido glutmico que existen en la regin N-terminal de la cadena peptdica de las protenas que soportan los factores. En ausencia de vitamina K los factores son sintetizados, pero tienen residuos de cido glutmico en lugar de cido carboxiglutmico, siendo de esta forma inactivos. Las deficiencias adquiridas en la sntesis de los factores dependientes de la vitamina K pueden dividirse en provocadas y espontneas. Los defectos provocados ocurren despus de la administracin de frmacos que impiden la utilizacin de la vitamina K (como ocurre con los anticoagulantes cumarnicos), y tambin por tratamientos que impiden la sntesis de vitamina K endgena (sulfamidas y antibiticos de amplio espectro). Entre los defectos espontneos destacan las hepatopatas graves y las avitaminosis K, que pueden deberse a falta de aporte, de absorcin o de transporte (tabla 14.89). Hepatopata. En ciertos casos, la clula heptica est profundamente daada y es incapaz de elaborar factores de coagulacin, con independencia de la cantidad de vitamina K disponible. En esta situacin no slo disminuyen los factores dependientes de la vitamina K, sino otros de sntesis heptica, que son todos, excepto el factor VIII y el VWF. Los defectos de la coagulacin por hepatopata son complejos porque intervienen la disminucin de los principales inhibidores de la coagulacin (antitrombina III, protenas C y S), hiperfibrinlisis y alteraciones plaquetarias (trombocitopenia y trombocitopata). Falta de aporte de vitamina K. La falta de aporte de vitamina K por carencia alimentaria es muy infrecuente. En el adulto, basta la ingesta de 1 mg/da para evitarla, cantidad sobradamente contenida en cualquier dieta media y aun pobre. Ms importancia tiene la falta de aporte de vitamina K endgena cuando se produce una esterilizacin intestinal por tratamiento con sulfamidas y antibiticos de amplio espectro, lo que impide la sntesis de vitamina K por la flora intestinal. Ello puede producir hemorragias, sobre todo si se asocia a falta de aporte externo, como puede ocurrir en el postoperatorio.
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Trastornos adquiridos de la coagulacin*

Los trastornos adquiridos de la coagulacin pueden estar causados por defecto de sntesis de los factores formadores de fibrina, por la presencia de anticoagulantes circulantes frente a alguno de los componentes que intervienen en la formacin de fibrina, por un exceso de consumo de factores y por hiperdestruccin.
Dficit de sntesis de los factores procoagulantes

La deficiencia ms frecuente afecta los factores dependientes de la vitamina K. Los dficit de sntesis de otros factores de coagulacin slo ocurren en hepatopatas graves. El factor V se halla disminuido en las hepatopatas graves y constituye un indicador de afeccin heptica ms sensible que el descenso de los factores dependientes de la vitamina K. La hipofibrinogenemia intensa o la afibrinogenemia slo suelen hallarse en los estadios finales de las enfermedades
TABLA 14.89. Clasificacin patognica de los trastornos adquiridos de la coagulacin por dficit de sntesis de factores
Provocadas (tratamiento con cumarnicos) Espontneas Hepatopatas Avitaminosis K Falta de aporte Dieta Disminucin de la flora intestinal Falta de absorcin Alteracin de la mucosa intestinal Dficit de sales biliares Falta de transporte (hipertensin portal)
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La hipocoagulabilidad fisiolgica del recin nacido se debe a dficit de aporte de vitamina K y a inmadurez funcional del hgado, en particular en los prematuros. La falta de aporte de vitamina K se debe a deficiencia de ingesta, a la pobreza de la leche materna en vitamina K ya que el intestino, estril durante los primeros das, no puede sintetizar la vitamina K endgena. Esta situacin puede cursar, con hemorragia intracraneal o digestiva (melena de recin nacido) en los primeros das de vida, constituyendo la clsica enfermedad hemorrgica del recin nacido. Existe una forma tarda de esta enfermedad, con clnica similar, que se presenta entre las 2 y 12 semanas de vida, tambin por dficit de vitamina K. Falta de absorcin de vitamina K. En las fstulas biliares y en la ictericia obstructiva se produce avitaminosis K debido a que, al ser sta liposoluble, su absorcin intestinal no se realiza o est muy disminuida en ausencia de sales biliares. De modo similar, la absorcin de la vitamina K se halla impedida por el tratamiento con colestiramina que se fija a las sales biliares y reduce por ello la absorcin de vitamina K. Tambin se producen deficiencias de absorcin de la vitamina K en caso de lesiones o defectos de la mucosa intestinal, como resecciones amplias o desviaciones intestinales, fstulas yeyunales, esprue y ciertas enterocolitis crnicas. Dficit de transporte de vitamina K. Puede ocurrir en la hipertensin portal, ya que se impide el aporte circulatorio de esta vitamina. Cuadro clnico y diagnstico. En general hay equimosis y hematomas subcutneos y musculares, as como hemorragias en las mucosas, sobre todo hematurias y menorragias. Son excepcionales la prpura petequial y las hemorragias intraarticulares. La sintomatologa hemorrgica slo aparece cuando los factores estn bastante disminuidos (p. ej., con un tiempo de Quick inferior al 20%). Sin embargo, con frecuencia se producen hemorragias con valores ms elevados, debido a que el mismo trastorno que provoca la deficiencia en la sntesis de factores causa otras alteraciones de la hemostasia, como hiperfibrinlisis o trombocitopenia, como sucede en las hepatopatas graves. El diagnstico de la deficiencia de sntesis de protrombina o de factores VII, X y V se manifiesta por un tiempo de Quick alargado. La prolongacin del tiempo de cefalina traduce un dficit de protrombina o de factores IX, X y V. Por ltimo, la hipofibrinogenemia se detecta mediante la dosificacin del fibringeno y el alargamiento del tiempo de trombina. En las hipocoagulabilidades por defectos de sntesis de factores, las pruebas alteradas se corrigen al mezclar plasma del paciente con plasma normal, lo cual las distingue de los sndromes fibrinolticos o con anticoagulante circulante, en los que no se produce dicha correccin. Tratamiento. Tratamiento sustitutivo. Es un recurso de urgencia cuando se requiere un efecto hemosttico inmediato, incluso en la avitaminosis K, dado que el efecto de esta vitamina tarda ms de 12 h en producirse. El producto adecuado es el plasma fresco congelado, dado que suministra, adems de los factores dependientes de la vitamina K, factor V, cuyo dficit en las hepatopatas graves con frecuencia es simultneo a la disminucin de los factores dependientes de la vitamina K. La transfusin de 1 L de plasma en un adulto proporciona efecto hemosttico temporal. Dado que la vida media del factor VII es slo de unas horas, pueden ser necesarias dosis adicionales de 200 mL de plasma cada 4 h. La administracin de concentrado de factores dependientes de la vitamina K no se considera necesaria por su mayor riesgo, ya que puede desencadenar la aparicin de CID. La hipofibrinogenemia intensa por dficit de sntesis, aunque infrecuente, puede contribuir a la tendencia hemorrgica. Por ello, tambin es conveniente efectuar la sustitucin del fibringeno mediante crioprecipitados. La inyeccin de una unidad de crioprecipitado por cada 10 kg de peso, incre-
menta el fibringeno en 200 mg/dL. Dado que la mitad del fibringeno inyectado es inutilizado en 3-4 das, la transfusin de un crioprecipitado por cada 15 kg de peso y da puede ser suficiente para mantener el fibringeno en valores normales. Tratamiento con vitamina K. En cualquier mecanismo de deficiencia de vitamina K, el tratamiento con esta vitamina es plenamente eficaz. No obstante, hay que tener en cuenta que su efecto es relativamente retardado, ya que se requiere un perodo de latencia de ms de 12 h para que, una vez que la vitamina K ha actuado en el efector, aparezca el incremento de factores funcionantes. De todos los preparados de vitamina K el de mayor eficacia, y por tanto de eleccin, es la vitamina K1 o fitonadiona. En la hipocoagulabilidad por hepatopata, la administracin de vitamina K es ineficaz, excepto que exista un componente colestsico asociado. Las carencias de aporte de vitamina K se corrigen fcilmente con preparados farmacuticos administrados por va oral, a dosis de 1-2 mg/da. En las deficiencias de absorcin y transporte de vitamina K, su administracin debe efectuarse por va parenteral. Son suficientes dosis diarias moderadas (como mximo 20-25 mg/da), que deben aumentarse si existe afeccin heptica asociada. En la ictericia obstructiva se puede administrar vitamina K por va oral combinada con sales biliares. En la profilaxis de las hemorragias del recin nacido se aconseja la administracin de 1 mg de vitamina K1 por va intramuscular en dosis nica en el nacimiento o 3 dosis de menaquinona 4 por va oral.
Anticoagulante circulante
Se considera que existe hipocoagulabilidad por anticoagulante circulante cuando aparece un inhibidor frente a la trombina o algn componente que interviene en su sntesis. La hipocoabulabilidad por anticoagulante antitrombnico, ocurre de modo provocado en el tratamiento con heparina o, excepcionalmente, debido a la aparicin de una antitrombina endgena, como se ha descrito en pacientes con mastocitosis papulosa. Los inhibidores frente a los restantes factores de la coagulacin aparecen por sensibilizacin en individuos multitransfundidos con dficit congnito de dichos factores, as como en enfermos sin coagulopata congnita con antecedentes de transfusin o incluso sin ellos. Esta ltima situacin se ha observado en paraproteinemias (mieloma y macroglobulinemia de Waldenstrm). Todos los inhibidores estudiados son inmunoglobulinas, la mayora de tipo G. En algunos casos los inhibidores existentes en madres gestantes pueden pasar al feto, produciendo hipocoagulabilidad en el recin nacido. Los inhibidores frente al factor VIII son los de aparicin ms frecuente. Cuadro clnico y diagnstico. Las sintomatologa hemorrgica es similar a la que aparece en el dficit congnito del factor contra el que acta el anticoagulante. Es caracterstico de estos sndromes la ausencia de efecto hemosttico al practicar tratamiento sustitutivo, debido a que el factor deficitario que se aporta es neutralizado por el anticoagulante que se halla presente en el enfermo. Las pruebas de coagulacin que implican los factores frente a los cuales se ha desarrollado el anticoagulante estn prolongadas. Una vez demostrada la existencia de un anticoagulante circulante y tras observar que pequeas cantidades de plasma o suero del enfermo alargan los tiempos de coagulacin de plasma normal, hay que proceder a la localizacin de su lugar de accin. La identificacin del factor afecto se realiza con las pruebas habituales de coagulacin (tiempos de Quick, cefalina, trombina), empleando mezclas con plasma normal y con los factores aparentemente afectos. Tratamiento. Depende del mecanismo de aparicin del anticoagulante. As, en los sndromes hemorrgicos por heparinizacin o por antitrombinas espontneas del tipo de la he1793
HEMATOLOGA
TABLA 14.90. Situaciones asociadas a la aparicin de anticoagulante lpico y anticuerpos antifosfolpidos

Lupus eritematoso sistmico Infecciones diversas Infeccin por el HIV Insuficiencia renal Artritis reumatoide Sndrome de Takayasu Aplasia medular Prpura trombocitopnica idioptica Sndrome de Raynaud Colitis ulcerosa Sndrome de Behet Hipotiroidismo Enfermedad de Addison Fiebre reumtica Tratamiento con fenotiazinas
parina, est indicado el uso de antagonistas de la heparina, en particular el sulfato de protamina. En los recin nacidos con anticoagulante transmitido por va transplacentaria est indicada la exanguinotransfusin. En general, en todos los casos de aparicin de anticoagulante por mecanismos inmunolgicos debe actuarse de la misma forma que se describe en la hemofilia complicada por inhibidores.
El anticoagulante lpico y otros anticuerpos antifosfolpidos (principalmente anticuerpos anticardiolipina) aparecen en el 10-25% de los enfermos con LES diseminado, as como en otras enfermedades (tabla 14.90). Tambin pueden ser inducidos por frmacos, sobre todo por fenotiazinas, e incluso es posible su deteccin en individuos sanos. En los pacientes con anticuerpos antifosfolpidos hay que destacar la ausencia de hemorragias, para lo cual no se ha encontrado explicacin. Es ms, en estos pacientes son frecuentes las trombosis, tanto venosas como arteriales, los abortos de repeticin y la trombocitopenia, por lo que se consideran factores predisponentes de trombosis. Su presencia, junto con algn otro factor de riesgo trombtico, constituye una indicacin para el tratamiento con heparina o anticoagulantes orales. Cuando hay abortos de repeticin se emplean antiagregantes plaquetarios. La presencia de anticuerpos antifosfolpidos con manifestaciones clnicas constituye el sndrome de anticuerpos antifosfolpidos que se considera primario si no se comprueba una enfermedad subyacente y secundario cuando existe alguna de las enfermedades citadas en la tabla 14.90.
Coagulacin intravascular diseminada

El sndrome de CID consiste en la generacin extensa de trombina en la sangre circulante, con el consiguiente consumo de factores de coagulacin y plaquetas, posible obstruccin de la microcirculacin y activacin secundaria de la fibrinlisis. El consumo de plaquetas y factores de coagulacin (coagulopata) conduce a la aparicin de hemorragias y las trombosis obstructivas de la microcirculacin a necrosis y disfunciones orgnicas. Etiopatogenia. En el desarrollo de la CID se reconocen factores desencadenantes, es decir, capaces de activar la formacin de trombina intravascular, los cuales pueden ser directos e indirectos. Se consideran factores directos los que son capaces de activar la coagulacin en el plasma desprovisto de elementos celulares, entre los que destacan la tromboplastina tisular y varias enzimas proteolticas, incluyendo algunos venenos de serpiente. Son desencadenantes indirectos aquellos que no son capaces de activar la coagulacin in vitro, sino que actan a travs de la liberacin o activacin de mediadores que, a su vez, son desencadenantes directos. Los ms importantes son los virus y los grmenes gramnegativos (por endotoxinas) y tambin los inmunocomplejos solubles (fig. 14.70). Los desencadenantes indirectos pueden producir una CID a travs de las siguientes fuentes de mediadores: Endotelio vascular. La alteracin endotelial producida por virus, endotoxinas y complejos antgeno anticuerpo (Ag-Ac) puede exponer las plaquetas a las estructuras subendoteliales que causan su activacin. Plaquetas. Los estmulos que lesionan el endotelio tambin pueden activar y contribuir a la agregacin plaquetaria. Leucocitos. El material procoagulante que se produce al reaccionar los leucocitos con la endotoxina es similar a la tromboplastina tisular extrada de la placenta. Monmeros de fibrina. Precipitan por la accin de la endotoxina, formando microtrombos, fenmeno que no es inhibido por la heparina. En situacin normal, los fenmenos citados forman parte de los mecanismos fisiolgicos de la hemostasia y, por lo tanto, estn condicionados por el flujo sanguneo, por los inhibidores naturales de la coagulacin y por la fibrinlisis, limitndose la extensin de los depsitos de fibrina y agregados plaquetarios a las necesidades estrictas para mantener intacta la continuidad del sistema vascular. Si el estmulo originado es demasiado potente y se superan estos mecanismos limitantes, se desarrolla una verdadera CID. La intensidad de las alteraciones que se producen en la CID dependen de la potencia y la rapidez con que acta el desencadenante y de
Inhibidor del factor VIII

Se halla en el 5-10% de los pacientes con hemofilia A que reciben tratamiento sustitutivo y, excepcionalmente, no hemoflicos en diversas situaciones clnicas (en el posparto, como respuesta frente a frmacos y en enfermedades con un importante componente inmunolgico), y en personas sanas. Al igual que en la hemofilia, los inhibidores son anticuerpos IgG, aunque tienden a ser ms dispersos que en aqulla. En la mayora estn presentes las cadenas ligeras kappa y lambda as como mezclas de subtipos de cadenas.
Inhibidores de otros factores procoagulantes

Se han observado inhibidores frente al factor IX en la hemofilia B o enfermedad de Christmas (dficit congnito de factor IX) y en pacientes con alteraciones autoinmunes. Pueden aparecer inhibidores frente al factor V despus de transfusiones, de forma transitoria y sin otra implicacin clnica. Tambin pueden detectarse inhibidores frente al factor XIII postransfusin en pacientes con dficit o no de esta glucoprotena o, con mayor frecuencia en relacin con el empleo de frmacos como la isoniazida. Finalmente, se han descrito inhibidores frente al vWF en pacientes con enfermedad de Von Willebrand y en individuos con linfomas, gammapatas monoclonales o LES, en los que puede desarrollarse un sndrome de Von Willebrand adquirido. Los inhibidores frente a los restantes factores son excepcionales.
Anticoagulante lpico. Anticuerpos antifosfolpido

El anticoagulante lpico es un anticuerpo antifosfolpido dirigido contra un complejo protrombina-fosfolpido que impide que el proceso de coagulacin in vitro se desarrolle normalmente. Su presencia se pone de manifiesto mediante las pruebas que reflejan la conversin de protrombina en trombina por el factor X con prolongacin de los tiempos de tromboplastina parcial (TTP), de Quick y del veneno de Rusell, falta de correccin de la prolongacin con plasma normal y, por el contrario, correccin con la adicin de fosfolpidos plaquetarios. Otros anticuerpos con trascendencia clnica son los anticardiolipina, dirigidos contra un complejo 2 glucoprotena I-fosfolpido. La presencia de anticuerpos anticardiolipina y de otros anticuerpos antifosfolpidos especficos se puede detectar por medio de enzimoinmunoanlisis (ELISA). 1794
Desencadenante directo
Tromboplastina tisular
CID
Endotoxina Desencadenantes indirectos Complejos antgeno/anticuerpo
CID
CID
En d
ot ox
in
Complejos antgeno/anticuerpo
Fig. 14.70. Mecanismos desencadenantes de coagulacin intravascular diseminada (CID). Posibles fuentes de mediadores de los desencadenantes indirectos y factores modificantes. SMF: sistema mononuclear fagoctico; M: mediador.
Fuentes de mediadores Plaquetas Leucocitos Hemates Endotelio Tejidos
CID
SMF Fibrinlisis Lpidos Shock
unos factores modificadores que determinan que la fibrina se deposite y el lugar donde lo hace. Los factores modificadores que favorecen la aparicin de la CID son: a) el bloqueo del SMF; b) la inhibicin de la fibrinlisis; c) la potenciacin del sistema adrenrgico; d) la elevacin de los lpidos plasmticos, y e) el shock, en el que concurren la hipoxia aguda, hipotensin, la acidosis y, quiz, la liberacin de tromboplastina tisular de los rganos o tejidos lesionados. Situaciones clnicas que pueden complicarse con CID. Teniendo en cuenta los factores citados, se comprende la gran cantidad de situaciones clnicas que pueden conducir a CID. En lneas generales cabe considerar: Liberacin de tromboplastina tisular al compartimiento intravascular. Puede estar causada por: a) accidentes obsttricos, como desprendimiento precoz de placenta, placenta previa, retencin placentaria, embolia de lquido amnitico, retencin de feto muerto, preeclampsia, eclampsia y aborto sptico o inducido por soluciones salinas hipertnicas, y b) neoplasias diseminadas, en especial leucemias agudas promielocticas (LAM3). Infecciones. Los mecanismos de iniciacin de CID son inciertos y pueden diferir segn el agente patgeno. La sepsis por grmenes gramnegativos es la situacin que con mayor frecuencia se complica con CID, sobre todo las sepsis meningoccicas y, en general, el shock sptico. El sndrome de Waterhouse-Friderichsen es un cuadro muy representativo de este tipo de CID. Tambin aparece en infecciones debidas a bacterias grampositivas, rikettsias y virus; en estas dos ltimas circunstancias la alteracin endotelial probablemente tiene un papel primordial. Complejos antgeno-anticuerpo. La formacin de inmunocomplejos es responsable de la CID que ocurre en los accidentes transfusionales causados por incompatibilidad sangunea y, probablemente, en los procesos autoinmunes. Estasis sangunea. Esta circunstancia suele asociarse a otros factores. As, en el shock, adems de la estasis sangunea, la acidosis tambin contribuye a la CID.
Diagnstico clnico. La forma de presentacin ms comn de la CID consiste en hemorragias cutneas (petequias, equimosis) y en los tejidos lesionados por intervenciones quirrgicas o por una enfermedad subyacente. Otras manifestaciones son fiebre en caso de infecciones o cianosis en las partes acras. Raras veces las alteraciones de laboratorio constituyen la nica manifestacin de la CID. La alteracin orgnica se evidencia por distintas manifestaciones: coma en las lesiones del SNC, hipoxia en la CID pulmonar, paro cardaco e hipotensin cuando se halla afectado el corazn, prpura y hematomas en la afectacin de la piel y del tejido celular subcutneo, oliguria o anuria en la lesin renal y acidosis, oligohemia e hipotensin en el caso de que la sangre se almacene en el tejido muscular. La aparicin de shock sin un sndrome hemorrgico que lo justifique es caracterstica de la CID y se explica por alteraciones de la dinmica circulatoria ocasionadas por los depsitos de fibrina y plaquetas, la activacin de las cinasas, el efecto vasoactivo de los PDF y por la sangre y el plasma que quedan atrapados en los tejidos lesionados o en las cavidades serosas. Diagnstico biolgico. Es indispensable efectuar lo ms pronto posible las pruebas de laboratorio y repetirlas de forma seriada, ya que los resultados varan constantemente. Hay que utilizar pruebas rpidas y suficientemente sensibles para efectuar el diagnstico e instaurar el tratamiento a la mayor brevedad posible. El diagnstico se basa, por una parte, en las consecuencias de la coagulacin intravascular y, por otra, en las de la hiperfibrinlisis con que el organismo reacciona. Entre las primeras destacan el descenso de la cifra de plaquetas y de factores que se consumen en el proceso de la coagulacin (fibringeno, V, VII y protrombina), as como la aparicin de monmeros de fibrina. Las consecuencias de la hiperfibrinlisis son la presencia de PDF y el descenso de los factores que constituyen el sustrato de la plasmina (fibringeno, V y VII). Estas alteraciones pueden detectarse mediante pruebas simples como: a) ausencia de coagulacin de sangre total o rpida disolucin del cogulo 1795
HEMATOLOGA
(slo se observan transitoriamente en los casos de CID aguda); b) descenso de la cifra de plaquetas; c) prolongacin del tiempo de protrombina (tiene el inconveniente de que cuando la fibrinlisis es intensa, tanto la hipofibrinogenemia como los PDF dificultan la polimerizacin de la fibrina, por lo que el resultado de la prueba resulta falseado); d) prolongacin del TTP (presenta los mismos inconvenientes que el tiempo de protrombina); e) prolongacin del tiempo de trombina; f) descenso del fibringeno, y g) presencia de PDF (la diferenciacin entre productos de degradacin del fibringeno y de la fibrina puede realizarse actualmente mediante la determinacin de los dmeros D). Otras pruebas utilizables son: a) dosificacin del factor V, que tiene valor porque disminuye exclusivamente en casos de consumo generalizado y en hepatopatas graves por dficit de sntesis; b) cociente factor VIII: Ag/factor VIII:C, que en caso de CID est elevado; c) liberacin de fibrinopptido A y valores plasmticos de factor 4 plaquetario y de betatromboglobulina, que estn asimismo elevados; d) plasmingeno plasmtico, que se halla disminuido; e) presencia de PDF en orina, y f) valor de antitrombina III (AT-III), que tambin est a menudo descendido. Todas son tiles, pero no se han introducido en el diagnstico sistemtico porque requieren cierto tiempo para su realizacin y algunas son poco exactas. En la CID pueden hallarse alteraciones morfolgicas de los hemates (hemates crenados, esquistocitos, microsferocitos) que no son exclusivos de la CID, ya que pueden aparecer en cualquier microangiopata. Valoracin de las pruebas de coagulacin. Se han reconocido tres patrones biolgicos que distinguen tres tipos de CID: a) descompensadas, que se caracterizan por alteracin de todas las pruebas convencionales (tiempo de protrombina, fibringeno, PDF y plaquetas); b) compensadas, cuando uno o dos de los datos anteriores son normales, y c) sobrecompensadas, cuando est aumentado por lo menos uno de los constituyentes que se hallan disminuidos en la forma descompensada. Estas distintas formas se basan en los mecanismos de compensacin del hgado (sntesis de fibringeno) y de la mdula sea (produccin de plaquetas). Tratamiento. Incluye el tratamiento del proceso causal, el patognico y el sustitutivo en caso de hemorragia. En el tratamiento del proceso causal tambin se incluye la teraputica de soporte para la recuperacin de la volemia, si est disminuida, y el control de la acidosis y del equilibrio electroltico. 1. Tratamiento patognico. Heparina. Dado que en la gran mayora de los casos de CID se genera gran cantidad de trombina en la circulacin, lgicamente la teraputica con heparina puede inhibir las consecuencias de la formacin de trombina. Teniendo en cuenta que el inconveniente mayor de la heparina es que puede provocar hemorragias, se desaconseja su administracin en la CID asociada a procesos obsttricos y quirrgicos, sobre todo si se puede suprimir el agente desencadenante, ya que en tales situaciones existen heridas vasculares que aumentan la probabilidad de hemorragia. Sin embargo, el tratamiento con heparina podra considerarse en las sepsis graves, sobre todo por grmenes gramnegativos, y en casos de aborto sptico (aunque los productos retenidos en el tero pueden favorecer la hemorragia, este riesgo se considera menor). La administracin profilctica de heparina podra indicarse cuando se sospecha el desarrollo brusco de CID, como en la embolia de lquido amnitico, retencin de feto muerto y transfusiones incompatibles. Consideracin especial merecen los casos de leucemia aguda, en los que la CID se asocia a trombocitopenia amegacarioctica. En tales casos, si se emplea heparina, debe asociarse a transfusin de plaquetas. Las dosis de heparina en la CID son idnticas a las utilizadas en el tratamiento de la trombosis (ya sea en perfusin intravenosa continua o en inyecciones intravenosas discontinuas). 1796
El uso de pequeas dosis de heparina por va subcutnea podra ser til en la profilaxis de la CID, sobre todo en las sepsis. Sin embargo, este tratamiento slo es eficaz si la coagulacin intravascular no se ha activado, por lo que ofrece poca seguridad al no haber un punto de referencia indicativo del momento en que se inicia la CID. Tratamiento tromboltico. La experiencia es muy escasa, con excepcin de algunos casos de SUH y de prpura fulminante. Inhibidores de la fibrinlisis. Cuando en la CID predomina una hiperfibrinlisis consecutiva al depsito de fibrina en la microcirculacin, puede estar justificado el tratamiento con antifibrinolticos sintticos como el EACA y el cido tranexmico, (cido trans-4-aminometil-ciclohexanocarboxlico o AMCHA), frmacos que se deben administrar junto con heparina. Medicacin antifuncionalismo plaquetario. Dado que las plaquetas constituyen un mediador en el desencadenamiento de la CID, los frmacos antifuncionalismo plaquetario podran ser tiles como profilaxis en situaciones de riesgo. Sin embargo, no est demostrada su eficacia. Tratamiento sustitutivo. Se debe administrar sangre total o sus fracciones en caso de hemorragia, sin pretender normalizar los distintos factores plasmticos y las plaquetas descendidas. Se ha sugerido la administracin de concentrado de AT-III debido a que el descenso de este inhibidor puede alcanzar valores inferiores al 10%. La correccin de este descenso contribuiran a disminuir la tendencia coagulante e incluso a facilitar la accin de la heparina. Sin embargo, la administracin de plasma fresco tambin aporta AT-III.
Sndromes de hiperconsumo localizado

En determinadas alteraciones pueden producirse consumo de plaquetas y de factores de coagulacin similares a los que pueden ocurrir en la CID, pero limitados a un territorio anatmico. La intensidad de este consumo puede ser tal que provoque un proceso hemorrgico generalizado. Ello ocurre principalmente en los siguientes trastornos:
Aneurisma artico
Los grandes aneurismas pueden originar un consumo intenso de plaquetas y fibringeno con aparicin de hemorragias que son responsables de una mortalidad prxima al 50%. El tratamiento de eleccin es la reparacin quirrgica, que entraa un alto riesgo debido a la escasa respuesta a la teraputica sustitutiva.
Grandes hemangiomas
Por lo general afectan a nios. Si es posible la ciruga, ste es el tratamiento de eleccin. Se ha intentado trombosarlos, incluso con el empleo de antifibrinolticos de sntesis.
Nefropatas
Las nefropatas con consumo local de factores de la coagulacin ms habituales son el rechazo renal hiperagudo de un trasplante y algunos casos de glomerulonefritis, en ocasiones asociadas a LES. Probablemente la activacin local de procesos autoinmunes intensos sea el origen de esta forma de coagulopata. Se ha recomendado el tratamiento con heparina, aunque la medida ms eficaz es el tratamiento de la causa desencadenante.
Hiperfibrinlisis primaria
En general, todos los estados hiperfibrinolticos son secundarios a coagulacin intravascular, aunque en ocasiones sta
pase inadvertida. La hiperplasminemia primaria es infrecuente. Ocurre cuando hay aumento de la plasmina circulante, debido a que la activacin del plasmingeno supera la capacidad de neutralizacin de los inhibidores naturales de la fibrinlisis. Puede aparecer despus de intervenciones quirrgicas o lesiones de tejidos ricos en activador del plasmingeno (cncer de prstata metastsico, carcinoma pancretico y en algunas hemopatas malignas). En la cirrosis la hiperplasminemia puede deberse a disminucin del aclaramiento heptico del activador tisular del plasminngeno (tPA). Tambin se produce hiperfibrinlisis primaria con el tratamiento tromboltico, en especial con estreptocinasa (SK) o urocinasa (UK). Diagnstico. La hiperfibrinlisis primaria, excepto la debida al tratamiento tromboltico, es muy difcil de diferenciar de la secundaria a coagulacin intravascular, aunque un cifra normal de plaquetas va en favor de la hiperfibrinlisis primaria. Dado que en la CID los PDF derivan fundamentalmente de la fibrina y en la hiperfibrinlisis primaria del fibringeno, cabe distinguir en el laboratorio entre unos y otros, lo que se efecta detectando, mediante anticuerpos monoclonales, los dmeros D, que estn ausentes cuando hay lisis del fibringeno. Recientemente se ha demostrado que en la fibrinlisis primaria hay una concentracin aumentada de complejos plasmina-antiplasmina circulantes, mientras que en la CID se producen esencialmente complejos trombina-antitrombina. Tratamiento. Si se tiene la certeza de que en un caso determinado existe hiperfibrinlisis primaria, procede realizar, adems de la teraputica sustitutiva de la sangre perdida por hemorragia, tratamiento con inhibidores de la fibrinlisis sin administracin simultnea de heparina. Los antifibrinolticos sintticos, que son los que se utilizan actualmente, estn constituidos por un grupo de cidos que tienen, adems del grupo carboxlico, el grupo amino. Se emplean EACA y cido tranexmico, cuyo efecto antifibrinoltico est ligado, en ambos, al grupo amino, que inhibe la activacin del plasmingeno. Pueden administrarse por va oral o intravenosa. El EACA se emplea a dosis de 100 mg/kg/da. El cido tranexmico tiene mayor efecto, por lo que son suficientes dosis de 10 mg/kg/da. Deben administrarse en perfusin intravenosa continua o cada 4-5 h, debido a que se eliminan rpidamente por la orina. No producen manifestaciones secundarias con trascendencia clnica.
Trombosis y tratamiento antitrombtico

Gnesis y factores de riesgo*
La produccin de un trombo in vivo ocurre como consecuencia patolgica de la activacin de un mecanismo normal, el mecanismo hemosttico. Una vez formado, segn su tamao y localizacin, puede ocupar totalmente la luz del vaso (trombo oclusivo), obstruyendo el flujo y causando isquemia o infarto de rganos, o adherirse a un solo lado de la pared del vaso (trombo mural), en cuyo caso persiste el flujo sanguneo a travs del vaso afectado. La trombosis, arterial o venosa, junto a los procesos emblicos que pueden aparecer como complicacin de una trombosis son, probablemente, la causa ms importante de enfermedad y muerte en los pases desarrollados en la actualidad. Gnesis de la trombosis. En 1856 VIRCHOW, plante que la trada formada por las estructuras vasculares, el flujo sanguneo y los factores circulantes tena gran importancia en la patogenia de la trombosis. Esta trada an sigue vigente y es la interaccin de estos tres factores la que condiciona la aparicin de una trombosis en el compartimiento vascular. En la trombosis arterial la alteracin de la pared vascular y la activacin plaquetaria desempean el papel ms importante (trombo blanco). Por el contrario, en la trombosis venosa la estasis circulatoria y las alteraciones de los mecanismos de hemostasia son los factores con mayor importancia patognica, sin que se haya demostrado que la lesin de la pared del vaso desempee un papel significativo, excepto en circunstancias especiales, como la ciruga de cadera. El trombo venoso es habitualmente rico en fibrina y hemates (trombo rojo). Pared del vaso. El endotelio normal acta como una barrera natural, previniendo la formacin del trombo en la pared del vaso y evitando que los constituyentes de la sangre interaccionen con las estructuras subendoteliales. Existe en el endotelio una serie de mecanismos capaces de limitar la formacin y el crecimiento del trombo. Entre ellos tienen importancia dos moduladores de la actividad de la trombina: el heparansulfato, un glucosaminoglucano que cataliza la inhibicin de trombina y factor Xa por AT-III, y la trombomodulina, que unida a la trombina es capaz de aumentar la capacidad de esta ltima de activar a la protena C. Por otra parte, el endotelio libera tPA, lo que provoca la activacin de la fibrinlisis. Asimismo, sintetiza PGI2, que inhibe la agregacin plaquetaria, cido 13-hidroxioctadecadienoico, que inhibe la adherencia plaquetaria, y xido nitroso, capaz de inhibir la adherencia y la agregacin. En las arterias la trombognesis es promovida por la prdida del endotelio, que puede ser causada por estrs hemodinmico, productos derivados del tabaco, aumento de colesterol y enzimas liberadas por plaquetas y leucocitos. La trombosis arterial casi siempre ocurre como una complicacin de la arteriosclerosis. La fisura o la rotura de una placa ateromatosa expone el subendotelio a la sangre circulante, formndose un trombo en la ntima que puede invadir la luz vascular. Este trombo puede embolizar, provocar una oclusin aguda de la luz vascular o incorporarse gradualmente a la placa. Se han propuesto dos hiptesis para explicar la patogenia de la aterosclerosis: la hiptesis lipdica y la de la lesin endotelial crnica. La primera postula que un aumento de LDL provoca su penetracin en la pared arterial con acumulacin en las clulas musculares lisas y macrfagos. Las LDL son oxidadas en presencia de clulas endoteliales, lo
*E. Rocha Hernando
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HEMATOLOGA
que las hace adquirir capacidad quimiotctica sobre los monocitos. Ello explica la aparicin temprana de monocitos y la retencin de macrfagos en la subntima. Adems, las LDL oxidadas son citotxicas para las clulas endoteliales y pueden ocasionar la prdida de estas clulas en las lesiones ms avanzadas. La segunda hiptesis propone que la lesin endotelial provoca prdida de endotelio, adherencia de plaquetas al subendotelio, agregacin plaquetaria y liberacin de factor de crecimiento derivado de las plaquetas PDGF, el cual induce replicacin y migracin de clulas de msculo liso en la ntima y provoca la formacin de una placa fibrosa. Las clulas musculares lisas sintetizan y segregan colgeno y glucosaminoglucanos que contribuyen al aumento de la lesin. Ambas hiptesis estn estrechamente ligadas entre s. Flujo sanguneo. El flujo sanguneo condiciona el tamao, la localizacin y la estructura del trombo. En el torrente sanguneo los hemates tienden a ocupar la porcin central de la luz desplazando selectivamente las plaquetas hacia la periferia. En regiones donde se producen turbulencias aparecen agregados plaquetarios en la parte exterior de la corriente sangunea y, simultneamente, se acumulan en dichas zonas factores de coagulacin activados y mediadores de la agregacin plaquetaria. Todo ello facilita la formacin y el crecimiento del trombo. Tambin pueden acumularse agentes capaces de lesionar el endotelio en las zonas de turbulencia. Otro efecto del flujo sanguneo es limitar el crecimiento del trombo; dado que en las zonas de flujo rpido se diluyen pronto los factores de coagulacin activados y las sustancias que activan las plaquetas, es difcil que en dichas zonas se produzca un trombo oclusivo. La estasis constituye el principal factor predisponente de la trombosis venosa, como lo demuestra el hecho de que su localizacin ms frecuente sea en las extremidades inferiores, en las que hay enlentecimiento de la corriente sangunea, y sobre todo en el fondo de las vlvulas venosas en las que el flujo es especialmente lento. Aunque la naturaleza del factor que convierte la estasis en trombosis no se conoce en profundidad, parece que la hipercoagulabilidad sangunea es el principal factor adicional. A partir de SEWITT se reconocen cuatro estadios en el desarrollo de la trombosis venosa: a) estasis en el sistema valvular con depsito de hemates, plaquetas y leucocitos, junto a generacin local de trombina, gracias al aporte de factores de coagulacin activados; b) la trombina generada induce agregacin de plaquetas y formacin de fibrina, con aparicin de un agregado primario, o nido, de plaquetas y fibrina; c) el depsito de capas sucesivas de plaquetas y fibrina sobre el agregado primario determina su propagacin, y d) cuando el crecimiento es suficiente se producen bloqueo del flujo venoso, por oclusin de la luz, y extensin retrgrada del trombo. Constituyentes sanguneos. Aunque no est claro el papel de las anomalas del sistema hemosttico en la fisiopatologa de la trombosis, se ha demostrado la existencia de diversas alteraciones que indican activacin plaquetaria, activacin de la coagulacin o inhibicin de fibrinlisis en individuos con trombosis y en situaciones clnicas que cursan con un aumento acusado de su incidencia. En los pacientes con trombosis arterial es frecuente encontrar acortamiento de la supervivencia plaquetaria, hecho que demuestra el papel de las plaquetas en la gnesis de estos episodios. En el curso de trombosis venosa se han descrito elevaciones de diversos factores de coagulacin y disminucin de inhibidores, as como alteraciones del sistema fibrinoltico, todo ello como expresin de la importancia de la alteracin del mecanismo hemosttico en este tipo de trombosis. En los ltimos aos se han realizado diversos intentos para encontrar pruebas de laboratorio capaces de predecir el desarrollo de una trombosis o de detectar un proceso trombtico oculto antes de que se manifieste clnicamente. Las de mayor utilidad son las pruebas capaces de detectar la pre1798
TABLA 14.91. Marcadores biolgicos de hipercoagulabilidad

Plaquetas Factor 4 plaquetario Betatromboglobulina Coagulacin Fragmento 1 + 2 de la protrombina Complejos trombina/antitrombina Pptido de activacin de la protena C Fibrinopptido A Monmeros de fibrina Fibrinlisis Dmero D Fragmento B 15-42 Complejos plasmina/antiplasmina Complejos tPA/PAI-1
PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasmingeno; tPA: activador tisular del plasmingeno.
sencia de protenas especficas plaquetarias liberadas en el proceso de activacin, pptidos estables derivados de la activacin de factores de coagulacin y complejos activador-inhibidor (tabla 14.91). Sin embargo, la aplicacin de muchas de estas pruebas plantea algunos problemas, dado que pueden confirmar la existencia de un estado de hipercoagulabilidad, pero no demostrar si las anomalas son causa, consecuencia o coincidencia. Factores de riesgo trombtico. Entre los factores de riesgo trombtico, recogidos en la tabla 14.92, se distinguen dos grandes grupos, unos primarios, producidos por anomalas de la hemostasia precisas y claramente identificadas, y otros secundarios, entre los que se incluiran diversas situaciones clnicas asociadas a un riesgo aumentado de trombosis, en las que sta debe tener un origen complejo y multifactorial. Factores de riesgo trombtico primarios. Se han identificado diversas alteraciones de la hemostasia, en su mayora hereditarias, que afectan a una protena nica de la coagulacin o la fibrinlisis y que se asocian a la aparicin de trombosis. La prevalencia estimada de estas alteraciones es de 1 por cada 3.000-5.000 habitantes, en la poblacin general, mientras que se ha demostrado que aproximadamente el 15% de los pacientes que sufren una trombosis venosa profunda presentan uno de estos defectos como causa desencadenante. Estos resultados obligan a plantearse la bsqueda sistemtica de este tipo de alteraciones en los pacientes que presentan alguna de las siguientes situaciones: historia familiar de trombosis, aparicin de trombosis recurrentes sin factores desencadenantes aparentes, trombosis en regiones anatmicas poco habituales, trombosis iniciadas en la adolescencia, historia de abortos de repeticin, trombosis neonatal inexplicada y resistencia a la teraputica convencional. El dficit de antitrombina III AT-III puede considerarse el prototipo de los estados tromboflicos. La frecuencia estimada en la poblacin general es de 1/2.000-5.000, y afecta el 5-10% de los pacientes con trombofilia congnita. El defecto se hereda de forma autosmica dominante. Los individuos heterocigotos tienen tasas de actividad funcional del 30-60% del valor normal, mientras que el estado homocigoto es, tericamente, incompatible con la vida. Las trombosis son sobre todo venosas, siendo frecuente su presentacin en localizaciones atpicas. Los primeros episodios aparecen en la segunda y la tercera dcadas de la vida y pueden ser desencadenados por el embarazo, ciruga, traumatismos o infecciones. En el dficit de AT-III se diferencian dos variedades. El tipo I cursa con disminucin de las actividades funcional y antignica y afecta a individuos con sntesis disminuida de una protena biolgicamente normal. En el tipo II, los valores de protena son normales cuando se determinan con mtodos inmunolgicos, pero se hallan disminuidos si se valoran con tcnicas funcionales, por lo que se trata de pacientes con sntesis normal de una protena anormal. Dentro del tipo II se diferencian tres variantes segn estn afectados el locus
TABLA 14.92. Factores de riesgo trombtico

Primarios Congnitos Dficit de AT-III Dficit de protena C Resistencia a la protena C activada Dficit de protena S Dficit de cofactor II de la heparina (?) Disfibrinogenemias Alteraciones de la fase contacto Alteraciones del sistema fibrinoltico Hipoplasminogenemia (?) Displasminogenemia Dficit de tPA Aumento de PAI-1 Adquiridos Anticuerpos antifosfolpido Secundarios Anomalas de la coagulacin y la fibrinlisis Sepsis Neoplasias Embarazo y puerperio Ciruga mayor Traumatismos Anticonceptivos orales Perfusin de concentrados de factores del complejo protrombnico Sndrome nefrtico Anomalas plaquetarias Sndrome mieloproliferativos crnicos Hemoglobinuria paroxstica nocturna Hiperlipemia Diabetes mellitus Trombocitopenia inducida por heparina Trombocitosis Anomalas vasculares y reolgicas Estasis venosa (inmovilizacin, obesidad, edad avanzada, postoperatorio) Sndromes de hiperviscosidad (policitemias, leucemias, gammapatas monoclonales) Drepanocitosis Prtesis valvulares y vasculares artificiales Homocistinuria Vasculitis Arteriosclerosis
AT-III: antitrombina III; PAI-1: inhibidor del activador tisular del plasmingeno; tPA: activador tisular del plasmingeno.
activo y el de unin a la heparina, slo el locus activo o slo el de unin a la heparina. El tratamiento de los episodios trombticos agudos de estos enfermos se realiza con heparina, que debe administrarse junto con concentrados de AT-III de origen humano. Estos ltimos pueden emplearse tambin como profilaxis en situaciones de riesgo. La anticoagulacin con cumarnicos tambin puede ser eficaz. Se ha demostrado la existencia de un dficit adquirido de AT-III por un defecto de sntesis (cirrosis heptica, tratamiento con L-asparaginasa o con anticonceptivos orales), por exceso de prdidas (sndrome nefrtico, sndrome de malabsorcin o despus de plasmafresis) o por aumento del consumo (CID, hemodilisis o tratamiento con heparina). Se ha descrito un dficit de cofactor II de la heparina, que se hereda de forma autosmica dominante, en varios miembros de familias con tendencia trombtica, sin que estudios posteriores hayan confirmado una clara relacin causa-efecto. Asimismo, se ha descrito un dficit adquirido de este inhibidor en casos de CID, enfermedad heptica, hemodilisis y preeclampsia. Desde la descripcin inicial en 1981 de un dficit de protena C, se conocen varias familias con disminucin de esta protena asociada a tromboembolias de repeticin. La frecuencia estimada es de 1/15.000 habitantes para las formas heterocigotas, si bien en un estudio efectuado en donantes de sangre se observ un frecuencia de 1/300, con un 95% de
individuos asintomticos, por lo que no se conocen las tasas reales de prevalencia. La herencia es autosmica dominante, aunque recientemente se ha descrito la posibilidad de que en algunos casos pueda ser autosmica recesiva. Los episodios trombticos son de localizacin venosa, aunque hay casos de trombosis arterial. Los primeros episodios trombticos suelen ocurrir a los 30 aos y existe historia familiar. Los pacientes homocigotos presentan trombosis masiva neonatal, prpura fulminante y ausencia de protena C. La mayora de los casos cursan con disminucin de la protena medida con tcnicas funcionales o antignicas (tipo I), pero en ocasiones hay dficit funcional mientras que la determinacin antignica es normal (tipo II). En las fases iniciales de la teraputica anticoagulante oral algunos pacientes presentan necrosis cutnea, secundaria a microtrombos en los vasos de la piel, lo que obliga a iniciar el tratamiento con precaucin, utilizando en algunos casos heparina. La deficiencia heterocigota de protena S es clnicamente similar y su prevalencia es de 1/15.000-20.000; representa el 6-10% de las trombofilias hereditarias. En estos dficit no es comn la aparicin de necrosis cutnea inducida por cumarnicos. El cuadro se hereda de forma autosmica dominante. En la deficiencia clsica (tipo I) existe un descenso de protena S total y libre, as como de la actividad funcional, mientras que en el tipo II slo se halla disminuida la actividad funcional, y en el tipo III sta tambin disminuye, al igual que la protena S libre. En 1993 se identifica un nuevo defecto que se caracteriza por una disminucin de la respuesta anticoagulante a la protena C activada. El cuadro se describi originariamente en un paciente con episodios mltiples de trombosis venosa profunda, y desde entonces se han encontrado diversas familias con esta alteracin. El defecto se transmite de forma autosmica dominante y, aunque no se sabe la causa, es posible que se produzca por el dficit de un cofactor de la protena C an no identificado o se trate de un defecto en la estructura del factor V. La prevalencia en pacientes con trombofilia oscila, segn diversos autores, entre 20 y 30%. Aproximadamente el 10-15% de las disfibrinogenemias descritas cursan con tendencia trombtica. En algunos casos se ha encontrado que el fibringeno anormal presenta una interaccin anmala de la fibrina con la trombina, dficit de degradacin por plasmina debido a un aumento de la resistencia a sta, aumento de la agregacin plaquetaria o defecto de activacin del plasmingeno por el tPA en presencia de fibrina; cualquiera de estos defectos funcionales podra explicar la tendencia trombtica de estos enfermos. Aproximadamente el 8% de los casos de dficit del factor XII cursan con trombosis arterial o venosa. Dado que este factor interviene en la activacin de la va intrnseca de la fibrinlisis, su dficit puede condicionar una hipofibrinlisis, pero su papel real como causa de riesgo trombtico est en discusin. Las alteraciones congnitas de alguno de los componentes del mecanismo fibrinoltico pueden condicionar una menor degradacin de fibrina y favorecer la aparicin de trombosis. Se han descrito diversas familias con displasminogenemia asociada a episodios de trombosis arterial o venosa. Es ms dudosa la asociacin de hipoplasminogenemia con trombosis. Asimismo se han detectado, con carcter familiar, dficit de sntesis y/o liberacin de tPA, probablemente como reflejo de una disfuncin primaria de las clulas endoteliales, as como aumento de la concentracin plasmtica del inhibidor del activador tisular del plasmingeno de tipo endotelial (PAI-1) asociados a episodios trombticos, pero slo en una familia se ha demostrado claramente una estrecha relacin entre la alteracin biolgica y la aparicin de trombosis. Sin embargo, el aumento adquirido de PAI-1, que ocurre en ciertas situaciones clnicas, como ciruga, neoplasias, diabetes, obesidad o traumatismos, entre otras, se asocia con mucha frecuencia a un riesgo elevado de trombosis. Como ya se ha sealado en pacientes con LES y otras enfermedades autoinmunes, o neoplasias y en individuos tratados con diversos frmacos se ha aislado un inhibidor adqui1799
HEMATOLOGA
rido denominado anticoagulante lpico, cuya presencia se asocia a un mayor riesgo trombtico y abortos de repeticin. Asimismo, se han encontrado anticuerpos antifosfolpido en personas que no presentan ninguna de estas enfermedades, denominndose estos casos como sndrome antifosfolpido primario. En el suero de estos pacientes se ha encontrado un anticuerpo de tipo IgG, IgM o mixto que acta contra los fosfolpidos del complejo protrombinasa. El mecanismo de trombosis se desconoce, si bien es posible que estn implicadas las protenas C, la PGI2, anomalas fibrinolticas o un aumento de la trombogenicidad endotelial. Recientemente se ha demostrado que para la expresin de muchas de las propiedades de estos anticuerpos es necesaria la presencia de un cofactor plasmtico denominado 2-glucoprotena 1 o apolipoprotena H. Factores de riesgo trombtico secundarios. Entre los estados tromboflicos secundarios se incluyen un amplio grupo de entidades clnicas en las que existe un riesgo evidente de aparicin de complicaciones tromboemblicas. Su fisiopatologa es compleja, ya que pueden participar simultneamente diferentes factores del sistema hemosttico, as como anomalas vasculares y reolgicas. La clnica trombtica asociada a estos procesos es tambin muy variable.
Medicacin antiplaquetaria o antiagregante

Est justificada por el papel que tienen las plaquetas en la gnesis de la trombosis arterial, si bien su eficacia an debe demostrarse de modo definitivo.
cido acetilsaliclico (AAS)

Acta acetilando de forma irreversible la cicloxigenasa plaquetaria, lo que impide la conversin del cido araquidnico en los endoperxidos intermedios y en TXA2. El mecanismo irreversible del AAS se manifiesta por la duracin de su efecto: una sola dosis inhibe el funcionalismo de las plaquetas durante aproximadamente 4-6 das. El AAS inhibe la formacin de TXA2 en las plaquetas, pero tambin puede inhibir la sntesis de PGI2 en la pared vascular. Sin embargo, a pequeas dosis, este ltimo efecto no se evidencia, lo que indica una accin ms duradera y ms intensa sobre las plaquetas que sobre la pared vascular. Por ello, se ha supuesto que pequeas dosis de 80-300 mg/da entraaran menor riesgo trombtico y seran ms eficaces que las dosis 1-2 g/da empleadas en los ensayos clnicos iniciales. Recientemente las dosis consideradas pequeas se han mostrado eficaces en ciertas situaciones.
Dipiridamol Bibliografa especial

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Es un derivado pirimidopirimidnico ampliamente utilizado en clnica como vasodilatador. Sus efectos sobre las plaquetas dependen de su capacidad para incrementar los valores intraplaquetarios de AMPc mediante dos mecanismos distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa y por la estimulacin de la adenilciclasa inducida por la PGI2. Adems, al inhibir la recaptacin de adenosina por los hemates y las clulas del endotelio vascular, eleva los valores plasmticos de adenosina, lo que indirectamente estimula la actividad de la adenilciclasa plaquetaria. No se ha demostrado el beneficio del dipiridamol empleado de forma aislada pero se intuye que la asociacin con otros frmacos que actan por mecanismos distintos puede ser eficaz. As, la combinacin dipiridamol-warfarina est dando resultados clnicos positivos y se estn realizando ensayos con dipiridamol-AAS.
Sulfinpirazona
Al igual que otros antiinflamatorios no esteroides (como la indometacina y la fenilbutazona), inhibe la cicloxigenasa plaquetaria. A diferencia del AAS, esta inhibicin es competitiva y reversible. Por ello, la cantidad diaria administrada de sulfinpirazona (800 mg) se fracciona en dosis de 200 mg.
Ticlopidina
Es un derivado de la tienoperidina, cuyo efecto sobre el funcionalismo plaquetario es mayor que el de los restantes antiagregantes. Inhibe la unin del fibringeno, y quiz del vWF, a la GPIIb-IIIa de la membrana plaquetaria. Su administracin modifica los parmetros clsicos del funcionalismo plaquetario (agregacin, vida media plaquetaria y tiempo de hemorragia).
Heparina
Teraputica antitrombtica*
La medicacin antitrombtica puede actuar por tres mecanismos: a) por inhibicin del funcionalismo plaquetario (medicacin antiplaquetaria o antiagregante); b) por inhibicin del proceso de la coagulacin plasmtica (heparina y cumarnicos), y c) por aceleracin de la lisis del trombo ya formado (medicacin tromboltica).
La heparina es un producto orgnico de origen animal (obtenido de la mucosa intestinal de vaca o de cerdo y del tejido pulmonar de buey). No es una sustancia homognea, sino una mezcla heterodispersa de molculas de polisacridos de peso molecular muy variable (entre 4 y 40 kD), en los que se alternan cidos urnicos y glucosamina, cuyos grupos amino estn sulfonados. Estos radicales son necesarios para que la molcula tenga efecto anticoagulante. Adems de su accin anticoagulante, la heparina posee un efecto lipoltico, por activacin de la lipoproteinlipasa. Otras acciones de la heparina son inhibicin de la funcin plaquetaria, aumento de la permeabilidad de la pared vascular, disminucin de la proliferacin de la fibra muscular lisa e inhibicin de las reacciones de hipersensibilidad retardada.
1800
La heparina se ha comercializado para uso clnico en forma de sal sdica en solucin acuosa, que contiene en general 10.000, 5.000 o 1.000 U/mL y en soluciones concentradas de 25.000 U/mL en forma de heparinato clcico para administracin subcutnea. Mecanismo de accin. El efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a travs de una protena plasmtica, la AT-III, un inhibidor natural progresivo de gran parte de las enzimas con actividad serinproteasa que intervienen en la coagulacin y la fibrinlisis. Presenta gran afinidad por la trombina y, en grado ligeramente menor, por el factor X activado (Xa). La afinidad para las restantes serinproteasas es mucho menor. La heparina forma un complejo reversible con la AT-III, lo que aumenta la velocidad de neutralizacin de la trombina y del factor Xa por aquella protena. Es una molcula con gran nmero de cargas negativas, que interacciona de forma electrosttica probablemente con el radical lisina (que tiene carga positiva) de la molcula de AT-III, produciendo una transformacin conformacional en sta que modifica su capacidad inhibidora. La velocidad de inactivacin de la trombina por el complejo AT-III-heparina es, por lo menos, 1.000 veces ms rpida que la inhibicin de la trombina por la ATIII sola. Teniendo en cuenta la amplificacin del sistema de coagulacin, se requiere menos inhibidor para bloquear el proceso en los primeros estadios (p. ej., sobre el factor X), que sobre la trombina formada. En este concepto se basa el uso de la heparinizacin a pequeas dosis con fines profilcticos. La vida media de la heparina es de aproximadamente 90 minutos, con una importante variacin individual. Se elimina por un mecanismo saturable en las clulas endoteliales y por otro no saturable por excrecin renal. Heparinas de bajo peso molecular. Recientemente se han introducido heparinas de 3-7 kD de peso molecular, obtenidas a partir de heparina estndar mediante distintas despolimerizaciones qumicas o enzimticas. Presenta una gran afinidad por el factor Xa y mucho menor por la trombina. Sus caractersticas son: poca interaccin con las plaquetas, baja actividad antitrombnica, alta actividad anti-Xa, amplia biodisponibilidad por va subcutnea y escasa actividad lipoltica. Su vida media es ms prolongada que la de la heparina estndar y su eliminacin es renal. Los distintos tipos de produccin de heparinas de bajo peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos antitrombticos, de modo que dichos productos deben considerarse diferentes, tanto en su aspecto biolgico como en su dosificacin. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extrapolables de un producto a otro. Heparinizacin teraputica. El modo seguro de conseguir una actividad ptima constante de heparina es la administracin intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h. Se ha establecido una dosis estndar de 600 U/kg durante 24 h, o 100 U/kg cada 4 h, y aproximadamente dos tercios de sta en la administracin continua. La prolongacin de la coagulacin sangunea que se considera adecuada en el tratamiento con heparina corresponde aproximadamente a 2 veces los valores normales en cualquiera de las siguientes pruebas: tiempo de coagulacin en tubo, TTP y tiempo de recalcificacin de trombina, siendo la ms utilizada el TTP. Sin embargo, con la pauta de administracin intermitente, no es imprescindible el control biolgico. La va subcutnea se ha empleado con buenos resultados, introduciendo la heparina en el tejido graso subcutneo, a fin de poder mantener tratamientos prolongados con dos inyecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de heparinato clcico (25.000-40.000 U/mL). La dosis suele ser aproximadamente de 450-700 U/kg en 24 h, repartida en una inyeccin cada 12 h. Durante 3-4 das se determina un tiempo de recalcificacin a las 6 h de cada inyeccin a fin de regular la dosis. Aunque esta pauta es til para mantener la hipocoagulabilidad durante perodos prolongados, no debe
utilizarse en el perodo inicial del tratamiento de la enfermedad tromboemblica, ya que no existe la seguridad de lograr un efecto anticoagulante rpido y ptimo de modo constante. Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con una dosis de 10.000 U por va intravenosa. En la actualidad se est estudiando el empleo de heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento de trombosis venosas mediante la administracin de 1 o 2 dosis diarias por va subcutnea. Heparinizacin profilctica. Se aplica con el fin de evitar la aparicin de trombosis venosa postoperatoria. Consiste en la administracin de pequeas cantidades de heparina suficientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar hemorragias. La administracin debe iniciarse antes de la intervencin, ya que se ha demostrado que la gnesis de la trombosis ocurre en el acto quirrgico. Es mucho menos eficaz cuando se ha desarrollado la coagulacin intravascular, como ocurre en los enfermos con neoplasias y en la ciruga traumatolgica. Se utilizan 50 mg de heparina estndar cada 8 o 12 h, desde 2 h antes de la intervencin, por va subcutnea. La heparina de bajo peso molecular se puede aplicar en la profilaxis. Su actividad antitrombnica baja y anti-Xa elevada, junto a su amplia biodisponibilidad por va subcutnea, determinan la necesidad de una dosis sola diaria para obtener resultados similares o superiores a los de la heparina estndar. Antdoto. Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece inmediatamente despus de la inyeccin intravenosa. La dosis es aproximadamente igual a la ltima de heparina administrada. El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante (interfiere en los factores de coagulacin), por lo que debe procurarse no administrarlo en cantidad excesiva. Efectos secundarios. El principal efecto secundario del tratamiento con heparina es la hemorragia, que se produce en el 2-5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia renal, la administracin de otros frmacos que inhiben la hemostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente las neoplasias. Los componentes de alto peso molecular de las preparaciones comerciales de heparina, en particular en las de origen bovino, pueden producir en el 5% de los casos una trombocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las plaquetas que excepcionalmente puede ocasionar trombosis graves. Tambin puede ocurrir trombocitopenia por mecanismo inmunolgico. Otros efectos secundarios son reacciones de hipersensibilidad, shock o necrosis cutneas en la zona de administracin. En casos excepcionales la administracin prolongada de heparina produce alopecia. El tratamiento continuado durante ms de 6 meses (con dosis superiores a 15.000 U/da) puede provocar osteoporosis, que remite lentamente al cesar el tratamiento. Asimismo, es frecuente la elevacin de ASAT y, sobre todo, de ALAT que remite al suspender la medicacin, sin que persista lesin heptica alguna. La heparina tambin puede ocasionar hipoaldosteronismo.
Hirudina
La hirudina procedente de las sanguijuelas, y en la actualidad obtenida por tecnologa recombinante, inhibe directamente la accin de la trombina sin mediar la AT-III ni afectar el factor Xa. A partir de ensayos experimentales prometedores, actualmente se realizan estudios controlados en el tratamiento de pacientes con trombosis.
Cumarnicos
Son derivados de la cumarina (4-hidroxicumarina), a los que tambin se denomina antivitaminas K o anticoagulantes orales. 1801
HEMATOLOGA
TABLA 14.93. Principales frmacos que interaccionan con los cumarnicos

Mecanismos Desplazamiento del cumarnico de su fijacin a la albmina plasmtica Medicamentos Potenciadores del efecto anticoagulante Fenilbutazona Oxifenilbutazona Sulfinpirazona Benziodarona D-Tiroxina Clofibrato Andrgenos con grupo alquilo en el carbono 17 Disulfiram Alopurinol Cloramfenicol Eritromicina Isoniazida Cimetidina Fenilbutazona Prebenecid Quinina Salicilatos Antibiticos de amplio espectro Tiroxina Mercaptopurina Colestiramina cido acetilsaliclico Indometacina Fenilbutazona Sulfinpirazona Ticlopidina Adenosina Dextrano 70 Nialamida Trombolticos Adrenalina Noradrenalina cido nicotnico Procana Andrgenos Esteroides anabolizantes Biguanidas Sulfonilureas Inhibidores del efecto anticoagulante Barbitricos Meprobamato Griseofulvina Rifampicina Clorodiazepxido Alcohol Estrgenos Anticonceptivos orales
Inhibicin del metabolismo de los cumarnicos
Inhibicin de la excrecin de los cumarnicos Inhibicin de la sntesis de factores de coagulacin en el hgado
Inhibicin del funcionalismo plaquetario
Fibrinolticos
Incremento del metabolismo de los cumarnicos
Incremento de los factores de coagulacin dependientes de la vitamina K
Mecanismo de accin. Actan impidiendo que la vitamina K intervenga en el hgado en la gammacarboxilacin de los residuos terminales de cido glutmico de la protrombina, de los factores VII, IX y X y de las protenas C y S. Los cumarnicos bloquean la accin de una reductasa que transforma la vitamina K1 epxido (inactiva) en una forma hidroquinona (activa) en los microsomas del hgado. El tiempo que tarda en manifestarse el efecto anticoagulante de estos frmacos es de 24-72 h, dependiendo de los distintos cumarnicos. Por lo tanto, no son tiles cuando se requiere un efecto anticoagulante inmediato. Dado que son anticoagulantes que producen un sndrome de hipocoagulabilidad por dficit de factores, la transfusin de plasma fresco ejerce una accin sustitutiva inmediata y neutraliza el efecto anticoagulante, lo que no ocurre con la heparina. Los cumarnicos atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la leche, por lo que estn contraindicados en el puerperio, si se realiza lactancia materna. Debido a que puede ocasionar una embriopata con malformaciones seas y calcificacin irregular, tambin estn contraindicados en el embarazo. 1802
Interaccin medicamentosa. Determinados frmacos pueden interaccionar con los cumarnicos aumentando o disminuyendo el efecto anticoagulante. En la tabla 14.93 se incluyen los principales medicamentos que interfieren en el efecto de los cumarnicos. En la prctica clnica, los frmacos que deben tenerse en cuenta son sobre todo el AAS y la indometacina, por su efecto antiplaquetario, y los derivados de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por diversos mecanismos. Todos estos frmacos deben proscribirse durante el tratamiento anticoagulante, dado que sus interacciones son incontrolables. Por otra parte, es peligroso administrar cualquier frmaco por va intramuscular a los enfermos tratados con cumarnicos por el riesgo de aparicin de hematomas. Tipos de preparados. Se han comercializado los siguientes derivados de la 4-hidroxicumarina: biscumacetato de etilo (Tromexano), acenocumarol o nicumalona (Sintrom), warfarina (Varfn, Warfarina, Cumadin), bishidroxicumarina (Dicumarin) y femprocumona (Marcumar).
El tiempo comprendido entre la administracin del frmaco y la aparicin del efecto (perodo de latencia) no vara mucho de un medicamento a otro, ya que depende principalmente del tiempo medio de consuncin de los factores de coagulacin afectados. Sin embargo, la duracin de la respuesta se diferencia notablemente, ya que depende del metabolismo y de la rapidez de transformacin de cada medicamento en la sangre y los tejidos. En Europa, el cumarnico ms utilizado es la nicumalona (Sintrom), y en Espaa es prcticamente el nico. A las 24 h de su administracin se logran efectos anticoagulantes, pero al suspenderlo no se vuelve a los niveles normales hasta despus de 3 das, aunque a las 48 h ya se alcanzan ndices de Quick del 70%. Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece algn signo de sobredosificacin (hematurias, gingivorragias) generalmente basta suspender un da la medicacin para que cese la sintomatologa y para que la coagulabilidad sea adecuada. Ligeros descensos de la tasa ptima de coagulabilidad se corrigen simplemente disminuyendo la medicacin. Antdotos. Los antdotos de las antivitaminas K son la transfusin de plasma fresco o los concentrados de factores dependientes de la vitamina K, de efectos rpidos y pasajeros, y la vitamina K, cuyo efecto aparece despus de algunas horas. La vitamina K administrada por va intravenosa en forma emulsionada es efectiva a las 3-4 h, y las hemorragias se inhiben entre 6-8 h. Los valores normales de la coagulacin no se alcanzan hasta pasadas 18-36 h. Si se emplea Sintrom, que tiene una accin rpida y fugaz, por lo comn, no se requiere vitamina K para la correccin de las sobredosis. Basta interrumpir la medicacin anticoagulante durante un da o, simplemente, disminuir la dosis. Control del tratamiento. La teraputica con antivitaminas K requiere un control de laboratorio correcto, ya que la respuesta a un mismo producto vara en distintos individuos y tambin en un mismo paciente en el curso del tiempo. Las causas ms frecuentes de variacin son los procesos intercurrentes y la interaccin medicamentosa. La prueba de laboratorio ms generalizada es el tiempo de Quick. Aunque es una prueba simple, en la prctica resulta difcil comparar los resultados obtenidos en diferentes laboratorios, lo que ha hecho imposible establecer acuerdo sobre los valores teraputicos. Ello se debe a la gran variabilidad de la sensibilidad de las distintas tromboplastinas utilizadas como reactivo. Actualmente se recomienda un sistema de expresin de los resultados basado en la relacin lineal entre los logaritmos de los tiempos de Quick obtenidos mediante una preparacin de tromboplastina internacional de referencia (IRP) sobre un grupo de muestras procedentes de pacientes anticoagulados y un grupo de controles sanos y los hallados con la tromboplastina que se utiliza. La pendiente de la lnea obtenida se denomina ndice de sensibilidad internacional (ISI). Los resultados de laboratorio correspondientes a pacientes anticoagulados deben expresar mediante la denominada razn normalizada internacional (INR) = INR (P/C)ISI (P: tiempo de Quick del plasma problema; C: tiempo de Quick del plasma control). En la actualidad las tromboplastinas comerciales deben indicar el ISI de cada lote de modo que los coagulmetros automatizados proporcionen la INR. Las INR recomendadas para un tratamiento anticoagulante adecuado se muestran en la tabla 14.94. Contraindicaciones y efectos secundarios. Las principales contraindicaciones (tabla 14.95) son la imposibilidad de realizar un tratamiento correcto (ya sea por falta de un conocimiento mnimo de esta teraputica o por falta de colaboracin adecuada del enfermo) y la predisposicin del enfermo a sufrir hemorragias. Cuando es indispensable efectuar tratamiento anticoagulante, aun existiendo alguna contraindicacin, aqul debe realizarse durante el menor tiempo posible y con un control especialmente atento. Tambin es aconsejable la sustitucin de los cumarnicos por heparina.
TABLA 14.94. Valores recomendados en la teraputica de anticoagulantes orales

Indicaciones Tratamiento de trombosis venosa Tratamiento de embolia pulmonar Profilaxis de embolia sistmica Infarto agudo de miocardio Enfermedad cardaca valvular Fibrilacin auricular Vlvulas artificiales biolgicas Vlvulas artificiales mecnicas Embolia sistmica recurrente Prevencin del infarto de miocardio recurrente Razn normalizada internacional
2,0-3,0
2,5-3,5 3,0-4,5
TABLA 14.95. Contraindicaciones del tratamiento anticoagulante con cumarnicos

Imposibilidad de realizar un tratamiento correcto Circunstancias de riesgo hemorrgico Trastornos de la hemostasia Hernia de hiato Aneurisma disecante de aorta Antecedentes de hemorragia cerebral Antecedentes de intervenciones oculares recientes Antecedentes de intervenciones recientes en el SNC Retinopatas Insificiencia renal Procesos renales quirrgicos y urolgicos Enfermos mayores de 70 aos Embarazo y lactancia Malabsorcin de grasas Insuficiencia cardaca Hepatopatas
El efecto secundario ms frecuente lo constituyen las hemorragias, cuya aparicin e intensidad estn en relacin con el grado de anticoagulacin y con las caractersticas clnicas de los pacientes (edad avanzada, hemorragias digestivas previas, antecedentes de accidentes vasculares cerebrales, insuficiencia renal e hipertensin arterial). Las interacciones medicamentosas citadas anteriormente son tambin motivo importante de efectos hemorrgicos secundarios. Entre las complicaciones no hemorrgicas, la ms destacable es la necrosis cumarnica que aparece bruscamente en la primera semana de tratamiento, debido a trombosis de vnulas y capilares del tejido subcutneo. Se ha atribuido a un descenso brusco de la protena C, especialmente en enfermos con dficit previo de protena C y protena S, cuyas vidas medias son ms cortas que las de los factores de coagulacin inhibidos por los cumarnicos. Otros efectos secundarios infrecuentes son alopecia, impotencia sexual (en la que pueden influir componentes psicolgicos), reacciones alrgicas, anemia hemoltica y sndrome del dedo prpura, consistente en cianosis y frialdad bilateral en los dedos de los pies.
Medicamentos trombolticos
Son los que logran una rpida disolucin de los cogulos intravasculares. El mecanismo de accin de la medicacin tromboltica es la transformacin del plasmingeno en plasmina, para que sta acte por su efecto ltico sobre la fibrina del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre algn tipo de trombo. La medicacin tromboltica slo tiene eficacia evidente cuando se administra antes de 48 h de la formacin del trombo, aunque es posible que sea efectiva sobre al1803
HEMATOLOGA
gn tipo de trombo envejecido. Los mejores resultados se han obtenido en las embolias pulmonares, las trombosis venosas profundas, las trombosis arteriales perifricas, las trombosis de la arteria central de la retina y en el infarto de miocardio. Los medicamentos trombolticos de uso clnico son los siguientes:
Estreptocinasa
Es una protena extrada de cultivos de estreptococos betahemolticos. No transforma directamente el plasmingeno en plasmina, sino que forma con el plasmingeno, la plasmina o la cadena ligera de esta ltima un complejo capaz de activar en un segundo tiempo el paso de plasmingeno a plasmina. Tras la administracin de SK pueden aparecer anticuerpos antiestreptocinasa que interfieran e impidan la repeticin del tratamiento, por lo que se requiere aadir glucocorticoides antes y durante la administracin de SK. Las dosis de SK utilizadas en el tratamiento de las trombosis venosas o arteriales (con excepcin del infarto de miocardio) son 250.000-500.000 U administradas durante 20 min, seguidas de 100.000 U/h durante 24-48 h. En el caso de infarto de miocardio se aconseja la administracin de 1.500.000 U durante 60 min en perfusin continua.
en plasmina. sta origina ms cantidad de urocinasa fijada a la fibrina a partir de la Pro-UK, con una reaccin en cadena que conduce a una formacin copiosa de plasmina sobre la superficie del trombo. La funcin biolgica de la Pro-UK es menos conocida que la del tPA. En la actualidad existen estudios multicntricos en los que se utiliza Pro-UK en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con dosis de 40-50 mg por va intravenosa durante 2-4 h.
Complejo anisoilplasmingeno-acilestreptocinasa
El complejo anisoilplasmingeno-acilestreptocinasa (APSAC) es un activador semisinttico del plasmingeno. Consiste en un complejo 1:1 de estreptocinasa y plasmingeno en el que el lugar activo del plasmingeno se ha modificado por acilacin. El APSAC se fija rpida pero reversiblemente a la superficie de la fibrina. La funcin acilo es hidrolizada gradualmente, apareciendo un complejo estreptocinasa-plasmingeno que precipita la conversin a plasmina. Debido a que la fijacin a la fibrina es reversible, el APSAC produce cierta cantidad de plasmina libre y, por consiguiente, cierta deplecin del fibringeno. Al igual que la estreptocinasa, el APSAC es antignico. La gran ventaja que aporta este producto en el campo de los agentes fibrinolticos se basa en su modo de administracin, ya que es suficiente un bolo de 30 mg para conseguir una buena eficacia tromboltica. En la actualidad estn en curso ensayos multicntricos en el infarto agudo de miocardio.
Urocinasa
Es una endopeptidasa extrada de la orina o de cultivos de rin fetal humano que transforma el plasmingeno en plasmina. La UK activa lentamente el glu-plasmingeno y ms rpidamente el lys-plasmingeno. La principal ventaja de la UK en relacin con la SK es su accin ms selectiva sobre el plasmingeno del cogulo, lo que entraa menos posibilidad de complicaciones hemorrgicas. La dosificacin ms habitual es de 4.400 U/kg (dosis inicial) seguida de una perfusin de 4.400 U/kg durante 8-20 h.
BLOOM AL, FORBES CD, THOMAS DP, TUDDENHAM EGD (eds). Haemostasis and thrombosis. Londres, Churchill Livingstone, 1994. CASTILLO R, FERNNDEZ MA, IRIARTE JA, MARTNEZ BROTONS F, NAVARRO JL. Protocolos de prevencin y tratamiento de la enfermedad tromboemblica. Sangre 1991; 36: 335-362. COLMAN RW, HIRSH J, MARDER V, SALZMAN EW (eds). Hemostasis and thrombosis. Basic principles and clinical practice. Filadelfia, JB Lippincott 1994. FITZGERALD RA. Dipyridamole. N Engl J Med 1987; 316: 1.247-1.257. HIRSH J. Heparin. N Engl J Med 1991; 324: 1.565-1.574. HIRSH J, LEVINE MN. Low molecular weight heparin. Blood 1992; 79: 1-17. HULL RD, RASKOB GE, PINEO GF, GREEN D, TROWBRIDGE AA, ELLIOTT CG. Subcutaneous low-molecular weight heparin compared with continuous intravenous heparin in the treatment of proximal-vein thrombosis. N Engl J Med 1992; 326: 975-982. LIJNEN HR, COLLEN D. Strategies for the improvement of thrombolytic agents. Thromb Haemost 1991; 66: 88-110. POLLER L. Optimal therapeutic range for oral anticoagulation. En: POLLER L (ed). Recent advances in blood coagulation. Edimburgo, Churchill Livingstone, 1991; 5: 245-264. WARKENTIN TE, KELTON JG. Heparin and platelets. Hematol Oncol Clin North Am 1990; 4: 243-264.
Activador tisular del plasmingeno

Actualmente se dispone de tPA humano recombinante (rtPA). El tPA tiene poca tendencia a activar el plasmingeno libre. Por su gran afinidad por la fibrina, activa intensamente el plasmingeno unido a aqulla, lo que aumenta la seguridad teraputica al no degradar el plasmingeno libre y, en consecuencia, no producir una fibrinlisis generalizada. En la actualidad se est utilizando en el tratamiento del infarto agudo de miocardio a dosis de 100 mg por va intravenosa durante 2-4 h.
Prourocinasa
Es una protena de cadena nica producida en el rin y en otros rganos. A diferencia del tPA, la prourocinasa (ProUK) posee poca actividad enzimtica intrnseca. Sin embargo, se cree que en la superficie de la fibrina se convierte en una enzima activa, la UK de cadena doble, que, a su vez, convierte el plasmingeno ligado a la superficie de la fibrina
1804
Grupos sanguneos. Inmunohematologa

C. Martn Vega
Los antgenos presentes en las diversas clulas de la sangre constituyen los grupos sanguneos, que se agrupan en sistemas, cuya caracterstica fundamental es su transmisin hereditaria independiente. Todos los antgenos se definen serolgicamente por un mismo principio: la reaccin con su anticuerpo especfico. En inmunohematologa tienen especial inters los grupos sanguneos de los hemates, de las plaquetas, de los leucocitos y de las protenas sricas. En general, cuando se habla de grupos sanguneos se hace referencia a los eritrocitarios, porque fueron los primeros conocidos y son los ms importantes en la transfusin sangunea. Los anticuerpos frente a los antgenos de las clulas sanguneas pueden ser naturales o inmunes, regulares o irregulares. Los anticuerpos naturales se hallan presentes en los individuos sin mediar una sensibilizacin previa y, en general, son de clase IgM. Actan mejor a temperaturas bajas y, dado que se detectan in vitro por aglutinar a los hemates en medio salino, se denominan completos o aglutinantes. Los anticuerpos inmunes requieren una estimulacin o sensibilizacin previa. Suelen ser de clase IgG y actan mejor a temperaturas superiores a los 30 C, por lo que tienen ms inters clnico. Para detectarlos in vitro son necesarias modificaciones del medio y, por ello, se denominan incompletos o sensibilizantes. Los anticuerpos regulares son los que se detectan en forma constante en los individuos que carecen del antgeno correspondiente y cuya ausencia constituye una excepcin a la normalidad. Siempre son naturales. El ejemplo ms conocido es el sistema ABO, en el que todos los individuos carentes del antgeno A o B presentan anticuerpos anti-A o anti-B, respectivamente. Los anticuerpos irregulares son aquellos cuya presencia no es constante, aun en ausencia del antgeno. Pueden ser naturales o inmunes. La deteccin de anticuerpos irregulares tiene gran inters en la teraputica transfusional.
TABLA 14.96. Sistema ABO. Antgenos y anticuerpos

Antgenos A1 A2 B O A1B A2B Anticuerpos Regulares anti-B anti-B anti-A + A1 anti-A + B Irregulares anti-A1 (2%) anti-A1 (25%)
TABLA 14.97. Frecuencias fenotpicas del sistema ABO

% A O B AB 44,03 43,68 8,77 3,51
Grupos sanguneos eritrocitarios

Sistema ABO
Fue el primero descubierto (en 1900 por LANDSTEINER) y el que contina teniendo mayor importancia en la transfusin sangunea. Existen cuatro genes alelos principales en este sistema: A1, A2, B y O. Siempre que uno de estos antgenos se halla presente en la membrana eritrocitaria, en el suero existe el anticuerpo recproco. Ello permite definir seis grupos (tabla 14.96). Las frecuencias fenotpicas halladas en Espaa se detallan en la tabla 14.97. Los antgenos del sistema ABO son glucolpicos o glucoprotenas presentes en la membrana de los hemates y se diferencian segn el tipo de oligosacrido presente. La especificidad de estos azcares depende de la actividad de diferentes transferasas sobre un precursor, siendo las transferasas de los productos directos de los genes H, A1, A2, B y O (tabla 14.98). El gen H determina que su transferasa especfica, la 2--fucosiltransferasa, transporte la fucosa sobre un precursor disacrido y configure la sustancia H. Este gen H pertenece a un sistema gentico relacionado, pero independiente del sistema ABO. Sobre la sustancia H actan las transferasas de los genes A1, A2 o B, para transportar nuevos azcares y configurar diferentes tipos de oligosacridos que confieren la especificidad del grupo A1, A2 o B. En el caso de los grupos A1 y A2
se trata de la -N-acetil-D-galactosaminiltransferasa, en mayor o menor cantidad, respectivamente. En el caso del grupo B se trata de la alfagalactosiltransferasa. Por ltimo, el O es un gen amorfo que no produce transferasa, por lo que la sustancia H se halla presente sin modificar en individuos del grupo O. En el sistema ABO cooperan varios sistemas del grupo (Hh, Sese). El gen H es necesario para la expresin de los otros genes (fig. 14.71). En los raros individuos que carecen del gen H (hh), no puede transportarse la fucosa especfica sobre el precursor disacrido, por lo que, aunque existen, no podrn manifestarse los genes A o B. Son los individuos excepcionales Oh Bombay. Otro sistema independiente, pero que se relaciona con el ABO, es el sistema Sese. Los genes secretores Se y se controlan la existencia o no de sustancias del grupo sanguneo en las secreciones. El 80% de la poblacin europea posee el gen Se en estado homocigoto o heterocigoto. Estos genes no intervienen en la presencia de los antgenos ABH en los hemates, pero tienen la capacidad de activar el gen H de manera que produzca su fucosiltransferasa en las secreciones. Por ello, los individuos Se o secretores tendrn sustancias de grupo sanguneo en saliva, orina, leche, sudor, lquidos asctico y pleural y plasma, entre otros. Existen excepciones al esquema clsico del sistema ABO, como la disminucin de los antgenos que causan algunas enfermedades malignas (antgenos A, H o I), la adquisicin de antgenos no expresados genticamente por accin de algunos grmenes sobre la membrana eritrocitaria (B adquirido) y la expresin dbil de los antgenos segn la posicin trans o cis de los genes en el cromosoma 9 (A3B), la translocacin cromosmica (cis AB) o la existencia de genes alelos ms dbiles (A3, Ax, Am). Todo ello sucede slo en un pequeo porcentaje de individuos. Los anticuerpos del sistema ABO son, por regla general, naturales, regulares, de clase IgM y aglutinantes. Bien sea por estimulacin con sustancias parecidas qumicamente a los antgenos, por transfusiones o por embarazos, los anticuerpos del sistema ABO pueden tambin ser inmunes, de tipo IgG y son especialmente peligrosos en la enfermedad hemoltica del recin nacido (EHRN). El 2% aproximadamente de los individuos A2 y el 25% de los A2B poseen anticuerpos antiA1. Aunque no suelen ser clnicamente significativos, estos anticuerpos pueden tener capacidad hemoltica como consecuencia de estimulaciones repetidas. 1805
HEMATOLOGA
TABLA 14.98. Productos de los genes H(Se) y Le (A y B)

Genes H(Se) Producto del gen -L-fucosiltransferasa (1) Azcar incorporado por la enzima Fuc Estructura terminal de la cadena oligosacrida Gal(1-3)GlcNAc-R Gal(1-3)GlcNAc-R 1 2 -Fuc Gal(1-3)GlcNAc-R 1 4 -Fuc Gal(1-3)GlcNAc-R 1 1 2 4 -Fuc -Fuc GalNAc(1-3)Gal(1-3)GlcNac-R 1 2 -Fuc Gal(1-3)Gal(1-3)GlcNAc-R 1 2 -Fuc Especificidad serolgica LNT H
Le
-L-fucosiltransferasa (2)
Fuc
Lea
H(Se) y Le
-L-fucosiltransferasa (1 y 2)
Fuc
Leb
-N-acetil-D-galactosaminiltransferasa
GalNAc
-D-galactosiltransferasa
Gal
Fuc: fucosa; Gal: D-galactosa; GalNAc: N-acetil-D-galactosamina; GlcNAc: N-acetil-D-glucosamina; LNT: lactato-N-tetraosa; R: cadena restante del oligosacrido. Segn MORGAN y WATKINS, 1969.
gen A gen HH o Hh gen B SH gen O
SP
gen A gen hh gen B SH gen O
SP
SP
SP
Oh Bombay
SP
Fig. 14.71. Interaccin allica entre los sistemas ABO y Hh. SP: sustancia precursora; SH: sustancia H.
Sistema Lewis
Los antgenos del sistema Lewis no constituyen propiamente un sistema de grupo eritrocitario. En las secreciones son glucoprotenas y en los hemates se hallan como glucolpidos adquiridos a travs del plasma. Los antgenos Lea y Leb no son productos de genes alelos. Ambos dependen de la existencia del gen Le, cuyo alelo silencioso se denomina le. En la tabla 14.98 se detalla cmo la transferasa le aade una -L-fucosa a la estructura terminal de la cadena oligosacrida, en una posicin diferente de aquella sobre la que acta la transferasa producida por el gen H. Mediante la cooperacin de los genes H y secretor Se, se incorpora otra fucosa, y la sustancia Lea se transforma en Leb. Los anticuerpos del sistema Lewis pueden ser anti-Lea, anti-Leb y anti-Lea + b o antiLex. En general, son irregulares, pero naturales, de clase IgM y de escasa trascendencia clnica. En algunos casos reaccionan a 37 C, fijan el complemento y producen reacciones 1806
transfusionales graves, sobre todo el anti-Lea. Debido a su naturaleza IgM, rara vez son responsables de EHRN.
Sistema Ii
En el recin nacido se halla el antgeno i, pero el I no se detecta o lo hace muy dbilmente. Durante el desarrollo disminuye el antgeno i y aumenta la cantidad de I. Los antgenos del sistema Ii se hallan relacionados bioqumicamente con los H, A, B, Le y P. En algunas hemopatas malignas aumenta el antgeno i, con o sin detrimento del I. En el suero de los individuos sanos se detectan anticuerpos fros de especificidad anti-I a ttulos bajos. No obstante, en determinados procesos, como la neumona por Mycoplasma, el ttulo de anti-I y su amplitud trmica pueden hallarse aumentados y ser causa de hemlisis. En algunos procesos linfoides, y particularmente en la mononucleosis infecciosa, puede observar-
GRUPOS SANGUNEOS. INMUNOHEMATOLOGA
TABLA 14.99. Antgenos del sistema Rh. Nomenclaturas de ROSENFIELD, FISHER y WIENER
ROSENFIELD 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 FISHER D C E c e f,ce Ce Cw Cx V, ceS Ew G * * * * ** ** VS,es CG CE Wiel, Dw ET WIENER Rho rh rh hr hr hr rhj rhwl hrx rhv rhw2 rhG RhA RhB RhC RhD Hr O Hr hrS ROSENFIELD 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 FISHER LW Deal, c-like cE ``TotalRh Goa e-like RN ROHar Bas 1114 Bea Evans Duclos C-like Tar Ce-like Ces Crawford Nou Riv Sec Dav JAL WIENER hrH hrB HrB Hro-like rhi-like hrH-like
*Corresponde a algunos anti-D parciales formados por individuos D positivos. **Corresponde a un antgeno de alta frecuencia reaccionando con antgenos D/D.
se un aumento de anticuerpos anti-i de clase IgG, lo que ocasiona anemia hemoltica autoinmune (AHA).
brana eritrocitaria. Los anticuerpos Ss son de origen inmune, poco frecuentes y suelen asociarse a otros anticuerpos. Pueden ocasionar reacciones transfusionales y EHRN.
Sistema P
Tiene el mismo esquema de funcionamiento gentico que el ABO. Los genes P1, P2 y Pk producen diferentes transferasas que incorporan los azcares especficos sobre una sustancia precursora, la lactosilceramida. Este proceso genera los antgenos P1, P2 y Pk. La ausencia de transferasas especficas es consecuencia del alelo silencioso p, y ello determina que la lactosilceramida permanezca inmodificada. En la poblacin europea, la frecuencia del antgeno P1 es del 75% y la del P2 del 25%, mientras que la del Pk es muy baja y la del p excepcional. Los anticuerpos del sistema P suelen ser irregulares y naturales, de clase IgM y actan a bajas temperaturas. En la hemoglobinuria paroxstica a frigore se detecta una hemolisina bifsica de especificidad anti-P y de clase IgG. Los individuos pp desarrollan un anticuerpo denominado anti-Tja, que se ha relacionado con la presentacin de abortos espontneos en las mujeres con este raro fenotipo.
Sistema Rh
Es el sistema de mayor importancia transfusional despus del ABO. Desde un punto de vista prctico, se divide a los individuos en Rh(D)-positivos o Rh(D)-negativos. El 85% de la poblacin blanca es Rh(D)-positiva y el 15% restante es Rh(D)-negativa. Ello implica la existencia de un alelo del gen D, el d, que se cree que es silencioso aunque nunca ha podido ser demostrado. Sin embargo, el sistema Rh es mucho ms complejo. Se han descrito dos pares de alelos antitticos: Cc y Ee. Los genes del sistema Rh se hallan en el cromosoma 1, estn estrechamente relacionados y se transmiten de forma conjunta. La teora de FISCHER sostiene que el sistema Rh se transmite en forma de tres pares de alelos ligados entre s, cuyas combinaciones daran lugar a los diferentes fenotipos. Es la nomenclatura C, c, E, e y el supuesto silencioso d. La teora de WIENER se basa en que la herencia se efectuara a partir de cierto nmero de genes allicos y un solo locus. En la tabla 14.99 se comparan las diferentes nomenclaturas con la ms actual de ROSENFIELD, que confiere un nmero a los antgenos debido al gran polimorfismo del sistema (hasta la actualidad se han descrito alrededor de 48 antgenos diferentes). Los antgenos del sistema Rh son protenas ligadas a los lpidos de la membrana eritrocitaria. Su ausencia ocasiona la enfermedad del Rh nulo, que cursa adems con anemia hemoltica estomatoctica. Los anticuerpos del sistema Rh y, sobre todo, los anti-D, tienen gran importancia transfusional. En general son inmunes y de clase IgG. Se calcula que el 50% de los individuos dd pueden desarrollar un anti-D a partir de la primera transfusin con sangre Rh(D)-positiva. Tambin es el antgeno que ha causado mayor nmero de incompatibilidades en la EHRN, hasta la aparicin de la inmunoglobulina especfica que permite prevenir la formacin de estos anticuerpos. Los otros antgenos del sistema Rh son menos inmunognicos y carecen de inters transfusional, excepto cuando est presente el anticuerpo. Los anticuerpos del sistema Rh tienen relacin con la AHA, ya que en las de tipo IgG la especificidad de los autoanticuerpos suele ser anti-Rh. 1807
Sistema MNSs
Dado que existe una transmisin gentica muy estrecha entre los antgenos MN y los Ss, se los considera como un solo sistema con dos loci y cuatro alelos. Las frecuencias de los haplotipos en la poblacin europea son MS 24,7%, Ms 28,3%, NS 8% y Ns 39%. La ausencia de S y s es ms frecuente en la etnia negra, en la que aparece un antgeno denominado U. Los antgenos MN se hallan situados en la glucoforina A de la membrana eritrocitaria, y los Ss en la glucoforina B. La ausencia de estas sialoglucoprotenas se asocia al raro fenotipo En(a-), pero no se acompaa de alteraciones hematolgicas. Los anticuerpos anti-M suelen ser naturales, aunque tambin pueden ser inmunes. Los anti-N son mucho menos frecuentes y tienen las mismas caractersticas. Los anticuerpos anti-M de clase IgG son poco frecuentes, pero pueden causar EHRN. En pacientes tratados mediante dilisis se ha identificado un autoanticuerpo de especificidad parecida al anti-N debido a que la reutilizacin de membranas esterilizadas por formaldehdo produce una modificacin de la mem-
HEMATOLOGA
TABLA 14.100. Otros antgenos y sistemas eritrocitarios

Sistema Diego Cartwright Auberger Domrock Colton Sda Scianna Wright Datos clnicos ms relevantes Puede causar RHR o EHRN Acortamiento de la VEM Puede ser inhibido por el gen In(Lu) Acortamiento de la VEM Acortamiento de la VEM y EHRN Presente en las secreciones Autoanticuerpo en algunos donantes sanos Puede causar RT y EHRN
EHRN: enfermedad hemoltica del recin nacido; RHR: reaccin hemoltica retardada; RT: reaccin transfusional; VEM: vida eritrocitaria media.
Se denominan antgenos de alta frecuencia los que aparecen en casi todos los hemates humanos. Algunos pertenecen a sistemas ya descritos, pero existen otros, como los Vel, Gerbich (Ge), Gregory (Gy), Holley (Hy), Anton o WJ, Lan o Jr. Los excepcionales individuos que carecen de estos antgenos poseen anticuerpos naturales, por lo que es muy difcil hallar sangre compatible para ser transfundida. Ello no ocurre con los antgenos de baja frecuencia, de los que se han descrito alrededor de 40, en los que es fcil hallar sangre compatible, pero se han comunicado casos de EHRN. Otros antgenos y sistemas de grupo sanguneo eritrocitario figuran en la tabla 14.100.
Sistemas Lutheran, Kell, Duffy y Kidd
Sistemas antignicos de las plaquetas

El sistema Lutheran fue descrito originalmente como un sistema con un locus y dos alelos, Lua y Lub. La frecuencia es 3,5% para el Lua y 96% para el Lub, por lo que ste se considera un antgeno de alta frecuencia. Los anticuerpos del sistema Lutheran son infrecuentes y rara vez se asocian a reacciones transfusionales o a EHRN. El sistema Kell est constituido por varias parejas de alelos y varios loci. Los ms importantes por su capacidad inmunognica son el Kell (K) y su antittico Cellano (k). La frecuencia del antgeno K es del 9% y la del k, 99,8%. Otros antgenos de este sistema son el Kpa, Kpb y Kpc y los antgenos Jsa y Jsb. De ellos, el Kpb y el Jsb tienen una elevada frecuencia gnica. Diversos estudios sugieren la existencia de una sustancia precursora denominada Kx. El raro fenotipo Ko carece de antgenos del sistema Kell pero tiene un exceso de Kx. Esta sustancia precursora se halla tambin en algunos granulocitos. Algunos individuos tienen antgenos K dbiles y no tienen Kx. Su fenotipo se denomina MacLeod y se asocia a una anemia hemoltica acantoctica. La ausencia de Kx en los granulocitos se comprueba en la enfermedad granulomatosa crnica (vase Enfermedades del sistema leucocitario). Los antgenos del sistema Kell tienen una gran capacidad inmunognica pero, dadas sus frecuencias gnicas, los anticuerpos no presentan una incidencia elevada. Son de carcter inmune, salvo excepciones, y de clase IgG. Dan lugar a reacciones hemolticas graves y a EHRN. El sistema Duffy (Fy) se localiza en el cromosoma 1 y tiene cinco alelos conocidos. En la poblacin blanca, los ms frecuentes son el Fya y el Fyb, con una frecuencia gnica de 42 y 55%, respectivamente. Los alelos Fy3, Fy4 y Fy5 tienen menor inters. Se ha descrito que los antgenos Fy pueden actuar como receptores para Plasmodium vivax. Por ello, los individuos Fy(a-b-), fenotipo frecuente en la raza negra, estn protegidos naturalmente contra la infeccin del parsito. Los anticuerpos del sistema Duffy se producen, en general, por inmunizacin, son de clase IgG y tienen poco poder inmunognico. Pueden causar reacciones transfusionales y EHRN. El sistema Kidd (Jk) se define como un sistema diallico. En la raza blanca el Jka tiene una frecuencia gnica del 51,4% y el Jkb, del 48,6%, mientras que el Jk(a-b-) es excepcional y podra deberse a un gen silencioso o a la presencia de un gen inhibidor. Los anticuerpos del sistema Kidd son, por lo general, inmunes y de clase IgG. Son poco frecuentes. Su peligro estriba en la dificultad para detectarlos en el suero de pacientes politransfundidos, a pesar de su gran capacidad para causar reacciones hemolticas graves y EHRN. El raro fenotipo Jk(a-b-) puede producir un anticuerpo anti Jka Jkb inseparable. Los antgenos de las plaquetas pueden ser especficos de ellas, compartidos con los linfocitos, granulocitos y otros tejidos (sistema HLA), compartidos con los hemates (sistema ABO), receptores especficos para frmacos, criptoantgenos (T o Tn) o autoanticuerpos especficos de las plaquetas (gluprotena IIb/IIIa, gluprotena Ib). Los ms importantes son los especficos de las plaquetas, por su participacin en sndromes bien definidos: la prpura postransfusional y la trombocitopenia neonatal. Actualmente se denominan HPA (human platelet antigens) y los ms frecuentes son el HPA1 (Zw, PlA) y el HPA2 (Ko, Sib). La refractariedad a las transfusiones de plaquetas se atribuye principalmente a los antgenos del sistema HLA.
Sistemas antignicos de los leucocitos

Existen antgenos propios de los granulocitos o de los linfocitos, cuyo inters radica en la aloinmunizacin transfusional y en la sensibilizacin fetomaterna. Los propios de los linfocitos son poco importantes y poco conocidos. Mayor inters tienen los antgenos de los neutrfilos, que pueden ser exclusivos o compartidos con otros tejidos. Los especficos de los neutrfilos se indican con la letra N. Los loci genticamente independientes se identifican por letras correlativas del alfabeto, y los alelos se sealan con nmeros arbigos. Se conocen los antgenos NA1 y NA2, NB1, NC1, ND1, NE1 y HGA3, entre otros. Entre los antgenos que los neutrfilos comparten con otro tejido destacan los ABH, Ii y Lewis (compartidos con los hemates), el sistema 5a y 5b (comn a los linfocitos, plaquetas y algunas clulas inmaduras) y los antgenos del sistema HLA, condicionando en gran manera las transfusiones de plaquetas e incluso las de sangre no desprovista de leucocitos. Son causa de frecuentes, y en algunos casos intensas, reacciones transfusionales.
Grupos de las protenas

Las protenas sricas presentan grandes variaciones alotpicas, que tienen escaso inters en inmunohematologa debido a su escaso poder inmunognico. No obstante, revisten gran importancia como marcadores genticos y, junto a los grupos sanguneos eritrocitarios y al sistema HLA, son de gran utilidad en antropologa y medicina legal. Los ms importantes son los de las inmunoglobulinas. Se conocen el sistema Km (Inv), que controla la sntesis de las partes constantes de las cadenas ligeras; el sistema Gm, que codifica la sntesis de las partes constantes de las cadenas pesadas; el
Otros antgenos y sistemas eritrocitarios

El sistema Xg tiene inters porque est ligado al cromosoma X. Slo se ha hallado un antgeno, el Xga, y se supone la existencia de un gen silencioso Xg. La frecuencia gnica es del 65% para el Xga y del 34% para el Xg. 1808
HEMOTERAPIA
sistema Am, que controla la sntesis de las cadenas pesadas de la IgA, y el sistema Em, que se encuentra prcticamente en todos los haplotipos Gm-Am.
GOUDEMAND M, SALMON CH (eds). Immunohmatologie et immunogntique. Pars, Flammarion Mdecine Sciences, 1980.
MARTN VEGA C, RIBERA CRUSAFONT A. Bases inmunohematolgicas. Sistemas de grupo eritrocitario. En: GELABERT A, ARGELAGUS E, PUIG LL (eds). Hemoterapia en hematologa clnica. Barcelona, Toray, 1983; 101-128. MOLLISON PL, ENGELFRIET CP, CONTRERAS M. Blood transfusion in clinical medicine. Londres, Blackwell Scientific Publications, 1993. VON DEM BORNE AEG KR, DECARY F. ICBT/ISBT Working party on platelet serology nomenclature of platelet-specific antigens. Vox Sanguinis 1990; 55: 176.
Hemoterapia
A. Pereira Saavedra y R. Castillo Cofio
La hemoterapia es una especialidad mdica compleja, en la que los aspectos clnicos y de laboratorio relacionados con la transfusin se conjugan con cometidos de tipo organizativo, imprescindibles para lograr el mximo aprovechamiento de un recurso escaso como es la sangre. La mayora de las donaciones de sangre se fraccionan en sus componentes: concentrado de hemates, concentrado de plaquetas, plasma y crioprecipitado. El plasma puede luego fraccionarse para obtener albmina, gammaglobulinas y factores de la coagulacin. El fraccionamiento de la sangre permite administrar a cada paciente slo el componente que requiere en la concentracin adecuada y aplicar a cada componente las condiciones ptimas de conservacin, que difieren para cada uno de ellos. A continuacin se tratarn los aspectos clnicos de la hemoterapia y se describirn los componentes sanguneos de uso ms frecuente. Otros, como los concentrados de factores de la coagulacin o las gammaglobulinas, se tratan en otros apartados de esta seccin.
slo est indicada cuando no existe un tratamiento farmacolgico, y su finalidad ha de ser la correccin del sndrome anmico y no el mantenimiento de las cifras de hemoglobina. En la anemia aguda la transfusin rara vez est indicada cuando la prdida estimada sea inferior al 20% de la volemia. En la tabla 14.101 se recogen los componentes sanguneos disponibles para la transfusin de hemates. De todos ellos, el concentrado de hemates es el de eleccin para la mayora de las transfusiones.
Transfusin de plaquetas
La transfusin de plaquetas puede tener una finalidad teraputica o profilctica. Con fines teraputicos est indicada siempre que exista una hemorragia debida a trombocitopenia o trombocitopata. Al indicar la transfusin, debe tenerse en cuenta que, en ausencia de factores coadyuvantes, como sepsis, coagulacin intravascular diseminada (CID) o trastornos del funcionalismo plaquetario, la hemorragia espontnea es rara mientras la cifra de plaquetas sea superior a 20 109/L, y excepcional con recuentos superiores a 50 109/L. En este ltimo caso, o ante hemorragias de localizacin aislada o flujo superior a 5 mL/kg/h, debe sospecharse la existencia de lesiones anatmicas o una hemostasia quirrgica insuficiente como causas principales. Con intencin profilctica, el objetivo de la transfusin de plaquetas consiste en producir y mantener durante un perodo determinado un incremento en la cifra de plaquetas que prevenga la hemorragia espontnea o la favorecida por una manipulacin quirrgica.
Transfusin de hemates
Su objetivo principal es mejorar transitoriamente la capacidad de transporte de oxgeno de la sangre, a fin de prevenir o corregir las manifestaciones de hipoxemia. La indicacin ha de fundamentarse en criterios clnicos y analticos, y no slo en estos ltimos, ya que la tolerancia a la anemia depende de mltiples factores, como la rapidez de instauracin, la edad del paciente o la coexistencia de otras enfermedades. En general, en la anemia crnica la transfusin de hemates
TABLA 14.101. Componentes sanguneos para la transfusin de hemates

Componente Sangre total Caractersticas Indicaciones Las de la transfusin de hemates. De eleccin en la anemia posthemorrgica aguda Las de la transfusin de hemates. Especialmente, la anemia crnica Alergia a protenas plasmticas Volumen: 500 mL Deficitaria en plaquetas y factores V y VII de la coagulacin Concentrado de hemates Volumen: 200-300 mL Hematcrito: 0,7-0,8 L/L Hemates lavados Concentrado de hemates del que se ha eliminado el plasma Hemates pobres en leucocitos Leucocitos < 5 108 Hemates congelados Concentrado de neocitos
Prevencin de reacciones febriles no hemolticas Prevencin de la transmisin de CMV en pacientes inmunodeprimidos* Conservados a 80 C o 160 C Las de los hemates lavados o pobres en leucocitos Conservacin de grupos sanguneos raros Concentrado de hemates rico en reticulocitos Prevencin de la hemosiderosis en pacientes con talasemia y otras anemias crnicas
CMV: citomegalovirus. *Para esta indicacin es necesario reducir el contenido de leucocitos a menos de 106.
1809
HEMATOLOGA
Con esta finalidad est indicada en pacientes con procesos oncohematolgicos que reciben tratamientos potencialmente curativos y en pacientes con trombocitopenia de causa central o trombocitopata a los que se deban efectuar intervenciones quirrgicas o manipulaciones instrumentales. En ausencia de otros trastornos de la hemostasia (p. ej., CID, dficit de factores de la coagulacin) o de trombocitopata (p. ej., administracin reciente de cido acetilsaliclico), la mayora de estas intervenciones pueden realizarse con seguridad si el recuento de plaquetas es superior a 50 109/L. No obstante, en la ciruga oftalmolgica o del SNC, es prudente alcanzar un recuento superior a 80 109/L y comprobar que el tiempo de sangra es inferior a 10 min, antes de iniciar la intervencin. La transfusin de plaquetas con intencin profilctica carece de sentido en los pacientes con trombocitopenia de causa perifrica (autoinmunes, CID, hiperesplenismo). Evaluacin de la eficacia de la transfusin de plaquetas. En la transfusin de plaquetas realizada con intencin profilctica es imperativo comprobar que se ha alcanzado el objetivo deseado (incremento del recuento de plaquetas o disminucin del tiempo de sangra) y que ste persiste durante el tiempo necesario. El recuento de plaquetas debe comprobarse a los 30-60 min de finalizada la transfusin y, de nuevo, a las 16-24 h. En pacientes a los que se ha efectuado ciruga oftalmolgica o del SNC es conveniente, adems, comprobar el recuento de plaquetas a diario durante el perodo postoperatorio inmediato. El fracaso de la transfusin para elevar el recuento de plaquetas al nivel deseado o para mantenerlo suele deberse a causas de consumo perifrico. As, la aloinmunizacin frente a antgenos plaquetarios o el hiperesplenismo suelen disminuir el rendimiento inmediato de la transfusin, mientras que en la CID, la fiebre elevada o la sepsis, el rendimiento inmediato es bueno pero est acortada la supervivencia de las plaquetas transfundidas. En pacientes con trombocitopata de causa congnita o adquirida debe comprobarse que la transfusin de plaquetas ha disminuido el tiempo de sangra a lmites de eficacia hemostsica (habitualmente, menos de 10 min). En la transfusin de plaquetas realizada con intencin teraputica, el mejor parmetro de evaluacin es el cese de la hemorragia. Su persistencia, a pesar de haberse alcanzado un buen recuento de plaquetas, sugiere la existencia de lesiones anatmicas o dficit de hemostasia quirrgica como causa principal de la hemorragia. Asimismo, debe revisarse la medicacin que recibe el paciente a la bsqueda de frmacos que interfieran en el funcionalismo plaquetario y comprobar el estado de los restantes parmetros de la coagulacin.
Transfusin de plasma o componentes del plasma

Plasma congelado en fresco (PCF)
El plasma congelado en fresco (PCF) se congela inmediatamente despus de la extraccin. Contiene una concentracin normal de todos los factores de la coagulacin, por lo que su indicacin principal es la reposicin de dichos factores en pacientes con deficiencias congnitas o adquiridas. El PCF ha de dosificarse en mililitros y no en nmero de unidades, ya que el volumen de stas puede variar entre 200 mL y ms de 300 mL. En las coagulopatas adquiridas no existe una relacin reproducible entre la tendencia hemorrgica o el resultado de las pruebas de coagulacin, por una parte, y el volumen de PCF necesario para su correccin, por otra. La dosificacin ha de fundamentarse en la comprobacin del efecto hemostsico de dosis empricas de PCF (p. ej., 10 ml/kg) y la administracin de nuevas dosis si fuera necesario. El PCF no debe administrarse como expansor de volumen o como fuente de albmina o inmunoglobulinas, ya que para estos cometidos existen productos ms especficos y de menor riesgo que el plasma.
Crioprecipitado
Es la fraccin que permanece insoluble al descongelar el plasma a baja temperatura. Contiene principalmente fibringeno, factor VIII, factor Von Willebrand (vWF), fibronectina y factor XIII. Es el componente de eleccin en la enfermedad de Von Willebrand o cuando se requiere un aporte especfico de fibringeno. Al dosificar el crioprecipitado ha de tenerse en cuenta que cada unidad contiene unos 150 mg de fibringeno y 80 U de factor VIII, en un volumen de 15 mL.
Transfusin de granulocitos
En los pacientes con leucopenia intensa e infecciones graves y resistentes al tratamiento convencional puede recurrirse a la transfusin de granulocitos, obtenidos por procedimientos de afresis mecanizada. Este tipo de transfusin, en boga hace unos aos, casi no se utiliza en la actualidad. Ello se debe a que nunca se ha demostrado su eficacia, excepto quizs en la sepsis neonatal y, en cambio, entraa el riesgo de numerosos efectos adversos, tanto para el donante como para el receptor. La ineficacia de la transfusin de granulocitos se debe, en gran parte, a que la cantidad de clulas que es posible transfundir con los procedimientos de obtencin convencionales est muy por debajo de las necesidades del paciente con infeccin. En cuanto a los efectos adversos, el riesgo para el donante deriva de la necesidad de administrarle glucocorticoides y sustancias macromoleculares para aumentar el nmero de granulocitos extrados. Para el receptor, la transfusin de granulocitos favorece la aloinmunizacin frente a antgenos del sistema HLA, con la consiguiente falta de respuesta a ulteriores transfusiones de plaquetas, e implica un riesgo muy elevado de transmisin del citomegalovirus (CMV). No obstante, recientemente se ha sugerido que la administracin de factor estimulante de las colonias granulocticas (G-CSF) a los donantes permitira obtener dosis elevadas de granulocitos a partir de un nmero muy reducido de donantes, lo que aumentara la eficacia de esta teraputica y disminuira los riesgos de aloinmunizacin y transmisin de CMV.
Concentrado de plaquetas
Se obtiene del fraccionamiento de una unidad de sangre total y contiene 5-6 1010 plaquetas en 50 mL de plasma. Cada concentrado aumenta el recuento de plaquetas del receptor en 10 109/L/m2 de superficie corporal (10-15 109/L) para un adulto, por lo que la dosis habitual es de un concentrado por cada 10 kg de peso. Esta dosis ha de aumentarse en un 30-50% cuando exista un consumo perifrico de plaquetas, como ocurre en la sepsis, la fiebre elevada, la CID o el hiperesplenismo. Los concentrados de plaquetas se conservan habitualmente a 22 C en agitacin continua durante un perodo mximo de 5 das.
Concentrado de plaquetas de donante nico

Se obtiene por procedimientos de extraccin (afresis) mecanizada y contiene 4-5 1011 plaquetas, dosis suficiente para realizar una transfusin eficaz. Las plaquetas de donante nico estn especialmente indicadas en los pacientes aloinmunizados frente a antgenos plaquetarios, en los que el nmero de donantes compatibles puede ser muy reducido. 1810
HEMOTERAPIA
Alternativas a la transfusin de sangre homloga

Su bsqueda se ha visto impulsada en los ltimos aos por la creciente percepcin de los riesgos inherentes a la transfusin homloga (la de un individuo a otro), principalmente la transmisin de enfermedades vricas. Tales alternativas comprenden la transfusin autgena o autotransfusin y el empleo de frmacos que estimulan la produccin de hemates o disminuyen la hemorragia quirrgica.
Autotransfusin
Consiste en la perfusin de sangre o componentes que han sido extrados con anterioridad del receptor. Segn el momento y la forma en que se realice la extraccin, la autotransfusin puede ser: a) de depsito preoperatorio; b) hemodilucin normovolmica intraoperatoria, o c) transfusin de hemates recuperados del campo operatorio. La autotransfusin de depsito preoperatorio est indicada en pacientes candidatos a intervenciones quirrgicas electivas en las que se prev un consumo de sangre reducido y en las que no sean necesarios otros componentes, como PCF o plaquetas. La mayora de los programas contemplan la extraccin de 3-6 U de sangre en las 5-6 semanas previas a la intervencin y su conservacin en fase lquida hasta la reperfusin. Esta pauta de extracciones obliga a la administracin de suplementos de hierro y, si es necesario, puede intensificarse con la administracin de eritropoyetina humana recombinante (rhEpo). Este tipo de autotransfusin no es aplicable a pacientes con contraindicaciones para las extracciones repetidas, como cardiopatas graves, hipertensin o anemia. La hemodilucin normovolmica consiste en la extraccin de 1-3 U de sangre inmediatamente despus de la induccin anestsica, manteniendo la volemia con soluciones coloides y cristaloides, y su posterior reperfusin al paciente para compensar la hemorragia quirrgica. Este tipo de autotransfusin aprovecha la disminucin del consumo de O2 que induce la anestesia y la mejora de las condiciones reolgicas de la sangre cuando el hematcrito se sita alrededor de 0,30 L/L. Est contraindicada en pacientes anmicos o con cardiopatas graves. Por su parte, la transfusin de hemates del campo operatorio consiste en recuperar la sangre vertida en el campo operatorio y reperfundirla al paciente en forma de hemates lavados y concentrados. Suele realizarse mediante procedimientos de afresis mecanizada y su nica contraindicacin es la eventual existencia de contaminacin bacteriana en el campo operatorio (p. ej., ciruga de colon).
La transfusin de sangre o componentes procedentes de donantes escogidos para un paciente concreto se realiza con fundamento cientfico en la preparacin para el trasplante renal, en la prpura neonatal isoinmune o en la refractariedad a la transfusin de plaquetas. No obstante, en la actualidad la mayora de las transfusiones dirigidas, en las que el receptor acta como reclutador de sus propios donantes, se solicitan por motivos extramdicos que reflejan el temor a la transmisin de enfermedades vricas. A diferencia de la autotransfusin, la transfusin dirigida carece de un fundamento racional e impone serios problemas de tipo tcnico y tico: a) desde el abandono de la donacin retribuida y la implantacin de medios de autoexclusin confidencial para los donantes con actividades de riesgo de infeccin por HIV, no existe evidencia alguna de que el paciente sea ms capaz que el banco de sangre para seleccionar donantes libres de enfermedades transmisibles; de hecho, es posible que las transfusiones dirigidas entraen un riesgo mayor, ya que la presin social o familiar sobre el donante y la relativa falta de anonimato pueden llevarlo a ocultar aspectos de su historia clnica que contraindicaran la donacin; b) la manipulacin de unidades de sangre preasignadas facilita que se cometan errores en la identificacin de la unidad o el receptor, con consecuencias potencialmente graves; c) el hecho de que exista una reserva de sangre donada especficamente para el paciente suele favorecer el que ste sea transfundido de modo innecesario; d) existen circunstancias en las que la transfusin dirigida es desaconsejable, como la procedente del marido para mujeres en edad frtil (riesgo de isoinmunizacin fetomaterna) o la de familiares prximos [riesgo de enfermedad de injerto contra husped (EICH)] o tcnicamente imposible, como en situaciones de urgencia y, obviamente, cuando exista incompatibilidad inmunolgica entre donante y receptor, y e) la transfusin dirigida, indicada slo como acto de complacencia, implica la admisin tcita e infundada de una menor seguridad transfusional para los pacientes que reciben sangre de donantes voluntarios.
Recambio plasmtico masivo

Consiste en la sustitucin del plasma del paciente por soluciones de albmina o PCF. Habitualmente se realiza mediante procedimientos automatizados de afresis que permiten recambiar hasta el 70% del plasma del paciente en una sesin de 2-3 h. Su indicacin principal la constituyen las enfermedades mediadas por compuestos plasmticos anmalos, como autoanticuerpos, inmunocomplejos o txicos y el sndrome de hiperviscosidad por macroglobulinemia (tabla 14.102). Debido al riesgo de la transfusin de PCF, la reposicin se realiza con soluciones de albmina, excepto en la prpura trombtica trombocitopnica o cuando el recambio ha producido una expoliacin excesiva de factores de la coagulacin.
Alternativas farmacolgicas a la transfusin

La administracin de rhEpo permite disminuir o evitar por completo la necesidad de transfusiones en la anemia secundaria a insuficiencia renal crnica y en casos seleccionados de anemias crnicas debidas a infeccin por el HIV, sndromes mielodisplsicos (SMD) y neoplasias, entre otras. En ciruga, principalmente cardaca con circulacin extracorprea, la administracin de DDAVP o de aprotinina disminuyen la hemorragia debida a coagulopata y, por consiguiente, la necesidad de transfusiones.
Citoafresis teraputica
Consiste en la extraccin de clulas sanguneas anmalas. Al igual que el recambio plasmtico, se realiza mediante procedimientos automatizados de afresis. La leucafresis (extraccin de leucocitos) est indicada en las leucemias con hiperleucocitosis que se acompaen de sntomas de leucostasis o priapismo, o para prevenir el sndrome de lisis tumoral aguda que puede seguir a la administracin de citostticos. Dentro de su carcter excepcional, estas indicaciones son ms frecuentes en la leucemia mieloide crnica, principalmente en su forma juvenil o en la fase de crisis blstica. La trombocitoafresis (extraccin de plaquetas) est indicada 1811
Transfusin dirigida
Aunque no constituye una alternativa a la transfusin homloga, se incluye aqu, ya que suele solicitarse por los mismos motivos que la autotransfusin.
HEMATOLOGA
TABLA 14.102. Indicaciones del recambio plasmtico masivo

Enfermedad Sndrome de hiperviscosidad Sndrome de Goodpasture Miastenia grave Sndrome de Guillain-Barr Polineuropata desmielinizante crnica Prpura trombtica trombocitopnica Prpura postransfusional Hemofilia A con inhibidor Pnfigo ampolloso Enfermedad de Refsum Algunas intoxicaciones Otras Agente patgeno Inmunoglobulinas monoclonales Anticuerpos antimembrana basal Anticuerpo contra el receptor de la acetilcolina Desconocido; probables anticuerpos antimielina Desconocido; probables anticuerpos antimielina Desconocido Anticuerpos anti-PLA1 Anticuerpos anti-factor VIII Anticuerpos contra la membrana basal epidrmica cido fitnico Txicos ligados a protenas del plasma Variable Indicaciones Manifestaciones clnicas agudas En el momento del diagnstico junto a frmacos inmunodepresores Insuficiencia ventilatoria; dificultad para deglutir; preparacin para la timectoma Debilidad intensa Peridica, en la minora de pacientes con enfermedad grave que responde a los recambios plasmticos En el momento del diagnstico, con perfusin de plasma congelado en fresco En el momento del diagnstico Hemorragia grave o preparacin quirrgica Para reducir la dosis de glucocorticoides Como complemento de la dieta cuando aparecen los sntomas Como complemento de otros tratamientos Evidencia inequvoca de que el recambio plasmtico producir una mejora al eliminar una sustancia plasmtica
en la trombocitopenia esencial con complicaciones hemorrgicas o trombticas agudas. En cuanto a la eritroafresis (exanguinotransfusin parcial), sus indicaciones son raras en los pases occidentales, ya que comprenden las complicaciones cerebrales del paludismo, las crisis vasoclusivas o la preparacin prequirrgica de pacientes con anemia de clulas falciformes y la intoxicacin por compuestos con gran afinidad por los hemates (p. ej., cromo).
Efectos adversos de la transfusin

Toda transfusin entraa el riesgo de provocar diversos efectos adversos en el receptor, los cuales pueden llegar a ser graves e incluso potencialmente mortales. La mayora de ellos se manifiestan durante la transfusin o poco tiempo despus y se conocen con la denominacin genrica de reacciones transfusionales. Otros, como la cirrosis poshepattica, pueden tardar aos en declararse.
es frecuente la transfusin simultnea a varios pacientes en situacin crtica. La medida aislada ms eficaz para prevenir la incompatibilidad ABO es la realizacin de una ltima comprobacin del grupo del paciente y de la unidad de sangre en la cabecera del enfermo, justo antes de iniciar la transfusin. El tratamiento se dirige a la correccin del shock y a la prevencin de la insuficiencia renal. Es imprescindible mantener una buena hidratacin y un flujo urinario superior a 100 mL/h, lo que se consigue habitualmente con manitol en perfusin continua y furosemida. La incompatibilidad por anticuerpos diferentes a los del sistema ABO provoca una hemlisis de predominio extravascular, sin hemoglobinemia ni hemoglobinuria. Suelen faltar la insuficiencia renal y la CID, pero puede haber trastornos vasomotores graves de origen anafilctico.
Reaccin hemoltica retardada

En los individuos aloinmunizados, la concentracin del anticuerpo puede descender con el tiempo hasta hacerse indetectable en las pruebas de compatibilidad. Una nueva transfusin de hemates que posean el antgeno correspondiente desencadenar una respuesta anamnsica, con aumento rpido del ttulo del anticuerpo y lisis de los hemates incompatibles. Aunque los casos tpicos se caracterizan por una cada inexplicable de la concentracin de hemoglobina a los 4-10 das de la transfusin, acompaada de ictericia y fiebre, lo habitual es que la hemlisis sea tan lenta que pase inadvertida, o slo se sospeche al comprobar el escaso rendimiento de la transfusin. La prueba de Coombs directa es positiva y en el suero o el eluido se encuentra el anticuerpo responsable de la incompatibilidad.
Reaccin hemoltica inmediata

Es la complicacin ms temible de la transfusin sangunea. Consiste en la destruccin de los hemates transfundidos por anticuerpos del receptor y se acompaa de la activacin de los mediadores de la inflamacin y la coagulacin. Las reacciones graves se deben casi siempre a una incompatibilidad en el sistema ABO y cursan con hemlisis intravascular, shock, CID e insuficiencia renal aguda. Clnicamente se manifiestan por la aparicin brusca de fiebre, escalofros, dolor lumbar y abdominal, opresin precordial, disnea, vmitos y diarreas. La orina y el plasma presentan el color rojo vinoso tpico de la hemoglobina libre. En los casos de mayor gravedad no tardan en instaurarse la hipotensin, la anuria y las complicaciones hemorrgicas de la CID. Esta evolucin, que puede conducir a la muerte del paciente, se evita en general con el cese inmediato de la transfusin ante el primer sntoma de reaccin. En los enfermos anestesiados, sin embargo, faltan los sntomas tempranos y el primer signo de incompatibilidad puede ser ya la hipotensin o la hemorragia difusa en el campo operatorio. La incompatibilidad en el sistema ABO se debe casi siempre a errores en la identificacin de las muestras extradas para las pruebas de compatibilidad o del paciente en el momento de la transfusin. El riesgo de cometer tales errores es particularmente elevado en los servicios de urgencias, donde 1812
Reaccin febril no hemoltica

Es el tipo de reaccin transfusional ms frecuente. Est producida por anticuerpos dirigidos contra antgenos leucocitarios del donante, en individuos previamente sensibilizados por transfusiones o embarazos. Las reacciones leves cursan con fiebre, con escalofros o sin ellos, mientras que en las de mayor gravedad pueden acompaarse de vmitos y trastornos vasomotores. Es frecuente que las reacciones febriles no hemolticas ocurran hacia el final de la transfusin o en las 2 h siguientes, lo que ayuda a distinguirlas de las reacciones hemolticas inmediatas. No obstante, puesto que los sntomas son similares a los iniciales de una reaccin hemoltica grave, debe suspenderse la transfusin y no reanudarla
HEMOTERAPIA
hasta que el banco de sangre haya aclarado la causa de la reaccin. Las reacciones febriles no hemolticas carecen de morbilidad o mortalidad intrnsecas, suelen autolimitarse en unas horas y responden con facilidad a los antipirticos. La meperidina (50 mg por va subcutnea) resulta muy til para controlar los escalofros intensos. En la actualidad, con el empleo de bolsas de plstico estril para los componentes sanguneos, ya no se ven las reacciones febriles a los pirgenos, tan frecuentes cuando se empleaban frascos de vidrio reutilizables.
Contaminacin bacteriana
Es una complicacin excepcional con los equipos de plstico estril actuales, que permiten realizar el fraccionamiento en sistemas cerrados. Suele deberse a bacilos gramnegativos, capaces de proliferar a 4 C, que accedieron a la bolsa a partir de una bacteriemia en el donante o como consecuencia de una asepsia poco rigurosa en la puncin venosa. Produce un shock endotxico inmediato y habitualmente mortal, mediado por la endotoxina que ha liberado el germen durante la conservacin de la sangre. Clnicamente se caracteriza por fiebre, hipotensin, hemoglobinuria, CID e insuficiencia renal. El tratamiento es similar al del shock endotxico de cualquier otro origen. La transfusin debe suspenderse de inmediato y es necesario realizar cultivos de sangre del paciente y de la unidad causante de la reaccin. Dentro de su rareza, la contaminacin bacteriana es ms frecuente en la transfusin de plaquetas, ya que se conservan a temperatura ambiente.
Edema pulmonar agudo

La aparicin de edema pulmonar durante una transfusin se debe, por lo general, a insuficiencia cardaca, desencadenada por la sobrecarga circulatoria que implica la transfusin. Slo en raras ocasiones el edema pulmonar es de origen no cardiognico. En este caso, los sntomas de insuficiencia respiratoria aparecen despus de la perfusin de un volumen demasiado pequeo para producir hipervolemia y pueden acompaarse de fiebre o escalofros. La auscultacin torcica y la radiografa de trax son tpicas de edema pulmonar, pero faltan otros signos de insuficiencia cardaca. Este tipo de reaccin se atribuye a la existencia de leucoaglutininas en el plasma de la unidad transfundida, las cuales induciran la agregacin de los leucocitos del receptor en el lecho vascular pulmonar. El tratamiento consiste en la administracin de glucocorticoides y en las medidas de apoyo respiratorio que el caso requiera. Al igual que en otras reacciones transfusionales, debe detenerse la transfusin de inmediato y avisar al banco de sangre. Al donante involucrado en la reaccin, habitualmente mujeres multparas, se le debe excluir de futuras donaciones.
Efecto inmunodepresor
La transfusin de sangre o componentes produce numerosos efectos inmunolgicos en el receptor. Entre ellos, un aumento de los linfocitos T supresores, induccin de anticuerpos antiidiotipo y disminucin de la actividad natural killer (NK), del funcionalismo de los macrfagos y de la reactividad linfoide en cultivos mixtos. Este efecto inmunodepresor se ha involucrado en la mayor incidencia de infecciones y recidivas de neoplasias que presentan los individuos transfundidos en relacin con los no transfundidos. Aparte de este efecto deletreo, la inmunodepresin inducida por las transfusiones se emple antes de la introduccin de la ciclosporina para disminuir la incidencia de rechazo en los trasplantes renales.
Reaccin anafilctica
Es poco frecuente. La mayora de los casos ocurren en pacientes con dficit de IgA que han desarrollado anticuerpos anti-IgA despus de una inmunizacin previa por transfusiones o embarazos. Clnicamente se caracteriza por la aparicin sbita, al inicio de la transfusin, de disnea, tos, broncospasmo y trastornos vasomotores. En los casos graves pueden producirse edema de glotis, insuficiencia ventilatoria grave y shock. La transfusin debe suspenderse de inmediato. El tratamiento ha de ser rpido y enrgico, con administracin de lquidos por va intravenosa, adrenalina (0,5 mL por va subcutnea o intravenosa) y glucocorticoides. Los pacientes que hayan presentado reacciones anafilcticas debern transfundirse siempre con hemates o plaquetas lavados. Para la transfusin de componentes plasmticos, como el PCF o el crioprecipitado, se seleccionarn donantes deficitarios de IgA.
Enfermedad del injerto contra el husped

En los pacientes inmunodeprimidos (trasplantados, recin nacidos prematuros, entre otros), los linfocitos del donante pueden soslayar la vigilancia inmunolgica del receptor y agredir a los tejidos de ste, principalmente la piel, el hgado y el tubo digestivo, dando lugar a la denominada EICH, enfermedad muy grave y, con frecuencia, mortal. En los individuos inmunocompetentes la EICH es excepcional, pero pueden producirse cuando el receptor es homocigoto para uno de los haplotipos del sistema HLA del donante, lo que ocurre sobre todo cuando el donante y el receptor presentan lazos familiares. La EICH se previene mediante la irradiacin (2.000 cGy) de todos los componentes celulares antes de la transfusin.
Urticaria
Es muy frecuente y se caracteriza por la aparicin de habones pruriginosos, que no se acompaan de fiebre ni de manifestaciones de anafilaxia. La urticaria aislada no entraa riesgo alguno para el paciente y rara vez constituye el prdromo de una reaccin hemoltica o anafilctica. La mayora de los casos responden a la administracin de antihistamnicos y permiten continuar la transfusin cuando han remitido los sntomas. La urticaria se atribuye a una alergia del paciente a productos presentes en el plasma del donante o a la histamina liberada durante la conservacin de la sangre. En los pacientes que la presentan con frecuencia suele ser til la premedicacin con antihistamnicos, por lo que slo en raras ocasiones es necesario recurrir a hemates lavados.
Transmisin de enfermedades infecciosas

La transfusin de componentes sanguneos entraa casi siempre el riesgo de transmisin de enfermedades infecciosas del donante al receptor, debido a que la mayora de tales componentes, como los hemates, el plasma o las plaquetas, no pueden esterilizarse sin detrimento de su integridad. Otros, como la albmina o las gammaglobulinas, pueden esterilizarse y carecen de peligro. El riesgo de transmisin de agentes infecciosos es proporcional al nmero de donantes involucrados en cada transfusin, por lo que ha sido tradicionalmente muy elevado para los concentrados de factores de la coagulacin. No obstante, los nuevos mtodos de esterilizacin trmica o qumica han disminuido considerablemente el potencial infeccioso de dichos concentrados. Entre las enfermedades transmisibles por transfusin, el paludismo, las tripanosomiasis o las enfermedades produci1813
HEMATOLOGA
das por el HTLV-I y el HTLV-II son excepcionales en Espaa. La sfilis tampoco representa un riesgo real en la actualidad, debido a que las transfusiones de sangre fresca son excepcionales y a que se ha abandonado la donacin retribuida. El menor uso de sangre fresca ha contribuido tambin a reducir la incidencia de transmisin de CMV, aunque este agente sigue siendo una causa de complicaciones graves en pacientes inmunodeprimidos.
vada, entre las que destacan las alteraciones de la hemostasia y la intoxicacin por citrato. Efectos adversos. Alteraciones de la hemostasia. La transfusin masiva produce una disminucin dilucional de la concentracin de plaquetas y factores de la coagulacin que, agravada por la CID que acompaa en ocasiones a la enfermedad que requiri la transfusin, puede originar una hemorragia difusa por las heridas quirrgicas y las zonas de puncin venosa. El dficit de factores de la coagulacin vara segn el componente empleado para la reposicin volmica. Cuando se emplea sangre total, el dficit afecta el factor V, y en menor medida, el VIII, mientras que los restantes factores, estables en la sangre conservada, suelen mantenerse en cantidades normales. En este caso, la principal causa de coagulopata es la trombocitopenia dilucional. Por el contrario, la reposicin realizada con concentrado de hemates y coloides o cristaloides produce una disminucin de todos los factores de la coagulacin plasmtica, adems de las plaquetas. No existe dato alguno que apoye la utilidad clnica de frmulas preestablecidas para guiar la reposicin de factores de la coagulacin (p. ej., una unidad de PCF cada 5 unidades de sangre). Estas frmulas proporcionan un soporte insuficiente, si existe CID, e innecesario para la mayora de los pacientes que no presentan CID. La mejor gua para la reposicin es vigilar con frecuencia la hemostasia mediante las pruebas de laboratorio habituales y transfundir el componente adecuado segn la situacin clnica y el resultado de dichas pruebas. Intoxicacin por citrato. El citrato usado como anticoagulante en las unidades de sangre se metaboliza con rapidez en el hgado, por lo que raras veces produce trastornos perceptibles en la prctica cotidiana. En cambio, en la transfusin masiva, sobre todo cuando el metabolismo heptico est deprimido por el shock, por la hipotermia o por una afeccin previa del hgado, puede producirse intoxicacin por citrato, con disminucin del calcio inico, trastornos del ritmo cardaco e hiperirritabilidad neuromuscular. El tratamiento consiste en la monitorizacin frecuente del calcio inico y la administracin de calcio si ste disminuye o aparecen signos de hipocalcemia en el ECG. El calcio no debe administrarse por la misma va que los componentes sanguneos, ya que favorece la aparicin de cogulos, al anular el efecto anticoagulante del citrato. Otros efectos adversos. Incluyen la hipotermia, la insuficiencia respiratoria, atribuida a los microagregados presentes en la sangre conservada, y los trastornos electrolticos y del equilibrio cido-bsico. Adems, los hemates conservados carecen de 2,3-DPG, por lo que poseen mayor afinidad por el oxgeno que la sangre fresca, lo que puede ocasionar hipoxia tisular. En la transfusin de pequeos volmenes de sangre, este hecho carece de trascendencia, pues los valores de 2,3-DPG se recuperan a las pocas horas de la transfusin. Sin embargo, en la transfusin masiva es conveniente alternar unidades de sangre conservada con otras de reciente extraccin.
Hepatitis postransfusional
La transmisin transfusional de la hepatitis B ha disminuido considerablemente desde la introduccin de la deteccin sistemtica del HBsAg en los donantes de sangre. Aun as, constituye el 5% de las hepatitis postransfusionales, por lo que resulta conveniente vacunar frente a este agente infeccioso a todos los pacientes candidatos a un soporte transfusional crnico, como los hemoflicos o los talasmicos. En la actualidad, la gran mayora de las hepatitis postransfusionales estn causadas por el virus C. La hepatitis C postransfusional suele ser anictrica y evoluciona con frecuencia hacia la cronicidad y la cirrosis. Su prevalencia vara con la localizacin geogrfica, siendo ms frecuente en los pases mediterrneos que en los del norte de Europa o Amrica. En Espaa, actualmente el riesgo de transmisin de la hepatitis C se sita alrededor de 0,5-1 por unidad transfundida. Como en otras enfermedades vricas, a la disminucin de su transmisin transfusional han contribuido el abandono de la donacin retribuida, la autoexclusin de los donantes con actividades de riesgo de infeccin por el HIV (que lo son tambin para el virus C) y a la reciente introduccin de pruebas serolgicas para la deteccin de portadores asintomticos.
Infeccin por el HIV

En la actualidad, ha desaparecido prcticamente el SIDA de origen transfusional. A ello han contribuido la esterilizacin de los concentrados de factores de la coagulacin, la autoexclusin de los donantes con actividades de riesgo y la deteccin sistemtica de anticuerpos frente al HIV en todas las donaciones de sangre o sus componentes. No obstante, existe un riesgo residual de transmisin transfusional del HIV, representado por los donantes que niegan la prctica de actividades de riesgo y en los que la infeccin por el HIV fuese reciente, de modo que an carecieran de anticuerpos detectables (perodo ventana). Probablemente, este riesgo es inferior a 1/100.000 U transfundidas.
Transfusin masiva
Concepto. Se denomina masiva a la transfusin de un volumen similar a la volemia del receptor en un perodo inferior a 24 h. Este tipo de transfusin entraa una serie de efectos adversos, derivados de las caractersticas de la sangre conser-
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Trasplante de mdula sea

C. Rozman, E. Carreras, J. Sierra Gil, A. Urbano Ispizua y E. Conde Garca
Principios generales*
Los experimentos en los que se bas el trasplante de mdula sea (TMO) humano se efectuaron en ratones hace 40 aos. En estos animales se consigui reconstituir la hematopoyesis destruida por radioterapia, mediante la administracin intravenosa de clulas hematopoyticas de otro ratn. Los intentos iniciales de aplicar este mtodo a pacientes afectos de enfermedades hematolgicas graves fueron un fracaso, hasta que se comprob la importancia de la similitud de los antgenos de histocompatibilidad entre el donante y el receptor. Desde entonces, los resultados del TMO han ido mejorando gracias al perfeccionamiento de los mtodos de anlisis de la compatibilidad antignica, el empleo de ambientes protegidos, la transfusin de plaquetas y la administracin del inmunodepresor ciclosporina A, entre otros avances. En el momento actual, el TMO es un tratamiento estndar de la aplasia medular grave, del sndrome de inmunodeficiencia combinada congnita, de la leucemia aguda y de la leucemia mieloide crnica. Se han trasplantado ya alrededor de 50.000 pacientes y cada ao se aaden 5.000 casos nuevos. El hecho de que los linfocitos de la mdula sea del donante tengan un efecto antileucmico y la posibilidad de usar los progenitores hematopoyticos del propio paciente (autotrasplante) o de donantes no emparentados, auguran que la importancia de esta modalidad teraputica aumentar an ms en los prximos aos.
Tipos de trasplante de mdula sea y seleccin del donante

Segn las diferencias genticas entre el receptor y el donante cabe reconocer tres tipos de TMO: TMO alognico. Recibe esta denominacin todo trasplante efectuado entre individuos de una misma especie. A diferencia de los trasplantes de otros rganos, en los que existe una sola barrera inmunolgica el sistema inmune del receptor puede rechazar el rgano trasplantado, en el TMO alognico existe, adems, una segunda barrera propia de todo trasplante de tejidos que incluyen clulas inmunocompetentes mdula sea, timo, hgado fetal; en este caso, el tejido trasplantado reconoce como extraas las clulas del receptor. La agresin al receptor por la mdula trasplantada se denomina enfermedad del injerto contra husped (EICH). TMO singnico o isognico. En este caso el donante y el receptor son gemelos homocigotos y, por tanto, no existen entre ellos diferencias genticas ni inmunolgicas. TMO autlogo o autotrasplante de mdula sea (ATMO). Si bien desde el punto de vista semntico sera ms correcto hablar de TMO autognico, se ha popularizado el trmino de autlogo. El ATMO consiste en obtener mdula sea del paciente, conservarla criopreservada y, finalmente, retransfundirla despus de administrar al paciente una dosis intensiva de quimiorradioterapia ablativa. El ATMO no es un autntico trasplante, sino un procedimiento en el que la administracin de progenitores hematopoyticos autgenos contribuye a superar la fase de mielodepresin. En los ltimos aos ha adquirido especial relevancia una forma alternativa de ATMO, en la que se utilizan precursores hematopoyticos obtenidos de la sangre perifrica del paciente mediante leuca*C. Rozman y A. Urbano Ispizua
fresis (trasplante autgeno de sangre perifrica, TASP). Estos precursores se recogen durante la recuperacin hematopoytica despus de administrar al paciente quimioterapia o factores estimulantes de colonias hematopoyticas (G-CSF o GM-CSF). Se sigue considerando vlida la norma general de aceptar como donante para un TMO alognico a los individuos que presentan con respecto al receptor una identidad total en el sistema HLA. Se considera que una pareja donante-receptor es idntica cuando muestra una igualdad en los loci A y B, determinada mediante mtodos serolgicos, y en el locus D, objetivada por el cultivo mixto linfocitario (CML). El CML es una tcnica til para valorar el grado de identidad de los antgenos de histocompatibilidad de clase II entre el receptor y un hermano u otro familiar. Sin embargo, cuando se trata de valorar donantes no emparentados es necesario estudiar los antgenos de las tres subregiones del locus D (DR, DQ y DP) mediante mtodos serolgicos o, mejor, con tcnicas de gentica molecular. La importancia de tipificar de forma muy precisa todos los loci del sistema HLA reside en que la diferencia en cualquiera de ellos aumenta la frecuencia de fallos de implante y la incidencia y gravedad de la EICH. El TMO realizado a partir de un donante que no es familiar del paciente pero que comparte con l un fenotipo idntico tiene menor probabilidad de xito que cuando el donante es un familiar compatible. Esta diferencia se debe a una mayor incidencia de fallo del implante y de EICH en el TMO no emparentado. En los ltimos aos se han creado diversos registros de donantes de mdula sea que agrupan a ms de dos millones de voluntarios de todo el mundo. En Espaa, el recin creado Registro Espaol de Donantes de Mdula sea (REDMO) ha conseguido en 4 aos ms de 20.000 donantes potenciales y colabora activamente con los organismos internacionales creados para impulsar esta tcnica. La existencia de diferencias en los grupos eritrocitarios entre donante y receptor no influye en el xito del TMO. ste puede realizarse incluso en presencia de una incompatibilidad ABO mayor, pero en tal caso es necesario reducir el ttulo de isoanticuerpos en el receptor o eliminar los hemates de la mdula mediante tcnicas de centrifugacin o separacin. La donacin de mdula sea no entraa un gran riesgo para el donante. Las complicaciones mayores (embolia pulmonar, accidentes anestsicos) se han descrito en menos del 3 de las extracciones medulares. La gran capacidad de regeneracin de la mdula sea permite incluso donaciones repetidas sin ningn peligro para la hematopoyesis normal.
Indicaciones
Se debe plantear la realizacin de un TMO en dos situaciones fundamentales: a) cuando el paciente tiene una enfermedad que afecta la mdula sea y es curable mediante la sustitucin de sta por otra sana, y b) en las afecciones en las que la toxicidad medular es un factor limitante para un tratamiento intensivo. En la actualidad, la mayora de los TMO se llevan a cabo en pacientes con leucemia aguda en remisin completa, leucemia mieloide crnica en fase crnica y aplasia medular grave. Dado que el TMO implica la sustitucin de todas las lneas celulares hematopoyticas, debe plantearse la prctica de TMO en las siguientes situaciones (tabla 14.103): Neoplasias hematolgicas. Leucemia aguda mieloblstica y linfoblstica, leucemia mieloide crnica y otros sndromes 1815
HEMATOLOGA
TABLA 14.103. Indicaciones del trasplante de mdula sea

Alognico Alteraciones congnitas Inmunodeficiencia congnita combinada grave (tipo suizo) Aplasia medular congnita de Fanconi Talasemia mayor Drepanocitosis Eritroblastopenia congnita de Blackfan-Diamond Neutropenia congnita de Kostmann Sndrome de Wiskott-Aldrich Osteopetrosis juvenil Tesaurismosis Enfermedad granulomatosa crnica Alteraciones adquiridas Aplasia medular grave Leucemia agudas Leucemia mieloide crnica Mieloma mltiple Linfomas no hodgkinianos Enfermedad de Hodgkin Sndromes mielodisplsicos Leucemia linftica crnica Autlogo Leucemias agudas Linfomas no hodgkinianos Enfermedad de Hodgkin Mieloma mltiple Tumores slidos
complementa en muchas ocasiones con irradiacin corporal total administrada a partir de una fuente de cobalto o de un acelerador lineal. La dosis administrada oscila entre 10 y 15 Gy en una o varias sesiones, con proteccin de los pulmones cuando se alcanzan los 8 Gy. 2. Inmunodeprimir al receptor para evitar el rechazo de la mdula. En la mayora de los trasplantes el tratamiento descrito en el apartado anterior es suficiente para evitar esta complicacin. En el caso de la aplasia medular grave es necesario administrar dosis elevadas de ciclofosfamida, combinada eventualmente con irradiacin toracoabdominal o ganglionar total, para evitar el rechazo. 3. Crear espacio para que la nueva mdula pueda implantar. Ello es de particular importancia en las afecciones congnitas como la talasemia que cursan con hiperplasia medular.
Tcnica del TMO

La mayora de los equipos que realizan el TMO siguen la tcnica de THOMAS, que se describe brevemente a continuacin. Al donante o al paciente en el caso de un autotrasplante se le efecta anestesia general o raqudea. En el quirfano, en condiciones estriles, se practican entre 200 y 300 punciones aspirativas en las crestas ilacas. En el adulto normal se obtienen de esta forma 800-1.200 mL de sangre medular con un contenido de 10-20 109 clulas nucleadas (entre 1,5 y 3,5 108 clulas/kg del receptor). A medida que se extrae la mdula se deposita en un medio de cultivo heparinizado para, al final, pasarla a travs de filtros de 300 y 200 m de luz. De esta forma, los grumos medulares se convierten en suspensiones celulares y se eliminan las esquirlas seas. En el TMO alognico esta sangre medular se transfunde minutos despus por va intravenosa y, despus de su trnsito por diversos rganos (pulmones, bazo, etc.), anida en las cavidades medulares y reconstituye la celularidad hematopoytica. En el ATMO la sangre medular se criopreserva hasta el momento de la transfusin. En la mayora de los pases se requiere un consentimiento por escrito del donante y del receptor. Si el donante es menor de edad debe obtenerse adems una autorizacin judicial.
mieloproliferativos, enfermedad de Hodgkin y linfomas no hodgkinianos, leucemia linftica crnica y otras enfermedades linfoproliferativas crnicas, mieloma mltiple y sndromes mielodisplsicos. Anomalas adquiridas por hematopoyesis. Aplasia medular grave y hemoglobinuria paroxstica nocturna. Inmunodeficiencias de diversos tipos. Hemopatas congnitas. Talasemia, sndrome de WiskottAldrich y anemia de Fanconi, entre otras. Otras enfermedades congnitas que afectan la mdula sea. Enfermedad de Gaucher, osteopetrosis, mucopolisacaridosis, mucolipidosis y diversos trastornos lisosmicos. Enfermedades que requieren un tratamiento antineoplsico intensivo. Se incluyen la mayora de los tumores slidos para cuyo tratamiento deban emplearse dosis de quimioterapia mortales por su efecto mielodepresor.
Tratamiento ex vivo de la mdula sea

En ocasiones conviene actuar sobre la celularidad medular obtenida, antes de administrarla al paciente. En el TMO alognico el tratamiento ms frecuente consiste en la deplecin de los linfocitos T, con la finalidad de prevenir la EICH; por desgracia, este procedimiento se acompaa de un aumento en el nmero de los fallos de implante y de las recidivas leucmicas. Por ello, la deplecin linfoide T no mejora de forma global la supervivencia libre de enfermedad de los pacientes trasplantados. En los ATMO el tratamiento ex vivo tiene como objeto eliminar la celularidad neoplsica residual que pueda existir. Este tratamiento consiste en incubar la mdula con anticuerpos monoclonales y complemento, citostticos, inmunotoxinas o en el empleo de mtodos fsicos (elutriacin, tcnicas de aglutinacin o fotolumnicas).
Preparacin del receptor

La preparacin del receptor, o acondicionamiento, se efecta en los das previos a la transfusin de la mdula sea y puede tener una o varias finalidades: 1. Erradicar la clona maligna. Para ello se emplean uno o ms citostticos administrados en dosis altas (tabla 14.104). Los ms utilizados son: ciclofosfamida, busulfn, melfaln, etopsido y arabinsido de citosina. La quimioterapia se
TABLA 14.104. Acondicionamientos ms utilizados en el TMO

Con irradiacin corporal total (ICT) * CFM/ICT (ciclofosfamida, ICT) * MLF/ICT (melfaln, ICT) * CCV (Ara-C, VM-26, ciclofosfamida, ICT) * BUCY-ICT (busulfn, ciclofosfamida, ICT) Sin irradiacin corporal total * BUCY (busulfn, ciclofosfamida) * BACT (BCNU, Ara-C, ciclofosfamida, 6-tioguanina) * TACC (6-tioguanina, Ara-C, ciclofosfamida, CCNU) * BEAM (BCNU, VP-16, Ara-C, melfaln) * CVB (ciclofosfamida, VP-16, BCNU) * CCC (ciclofosfamida, BCNU, cisplatino) * CCM (ciclofosfamida, BCNU, melfaln)
Ara-C: arabinsido de citosina; VP-16: etopsido.
Demostracin del injerto

En el TMO alognico, si el implante es eficaz, a las 2 semanas cabe registrar, en la mdula del receptor, algunas clulas hematopoyticas. A las 3-5 semanas del procedimiento la reconstitucin medular suele ser ms o menos completa. Los valores hemoperifricos, tras un pronunciado descenso que sigue al condicionamiento, experimentan una progresiva recuperacin, habitualmente a partir de la tercera semana despus del TMO, hasta normalizarse al cabo de 1 o 2 meses.
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TRASPLANTE DE MDULA SEA
Cuando se trata de un TMO singnico, la rapidez en la recuperacin hematolgica suele ser mayor; por el contrario, la reconstitucin hematopoytica es ms lenta en el TMO autgeno que en el alognico, debido al efecto mielotxico de la quimioterapia previa al trasplante y a la manipulacin de la mdula sea. Para demostrar que la reconstitucin hematolgica del TMO alognico se debe realmente al implante medular y no a la recuperacin de la propia hematopoyesis del paciente, cabe recurrir al estudio de marcadores especficos del injerto. stos ponen de relieve las diferencias entre el donante y el receptor en cuanto a caractersticas relacionadas con la hematopoyesis, distintas de los antgenos HLA. La demostracin de un cambio despus del TMO en cualquiera de los marcadores tales como antgenos eritrocitarios, fenotipo linfocitario de ciertas isoenzimas (adenilatocinasa, fosfoglucomutasa), sexo cromosmico de las clulas que derivan de la hematopoyesis o, por ltimo, polimorfismos del DNA, pone de relieve que stas proceden del donante. Tal situacin se denomina quimera hematopoytica y habitualmente se pierde de forma completa o parcial cuando existe un rechazo del injerto o una recada del proceso neoplsico por el que se efectu el TMO.
TABLA 14.105. Complicaciones del trasplante de mdula sea

Toxicidad temprana del tratamiento de acondicionamiento Trastornos gastrointestinales Aplasia medular Alopecia Cistitis hemorrgica Complicaciones de origen multifactorial Infecciones Enfermedad venoclusiva del hgado Neumona intersticial Complicaciones de origen inmunolgico Rechazo del injerto. Fallo primario del implante Enfermedad del injerto contra el husped Alteraciones inmunolgicas Toxicidad tarda del tratamiento de acondicionamiento Alteraciones hormonales Esterilidad Cataratas Segundas neoplasias
Efectos secundarios inmediatos

Los tejidos ms afectados por el tratamiento de acondicionamiento son los caracterizados por un menor tiempo de duplicacin celular (mdula sea, mucosa intestinal, folculos pilosos). Como consecuencia de esta toxicidad directa, todos los pacientes presentan nuseas, vmitos y diarrea de intensidad variable. Tambin son frecuentes la mucositis oral y esofgica, a menudo sobreinfectadas por virus del grupo herpes y hongos. Algunos enfermos sufren parotiditis y pancreatitis. Durante los 14-21 das necesarios para que se logre la reconstitucin hematopoytica, existe una pancitopenia extrema con el consiguiente riesgo de hemorragias e infecciones. Las hemorragias, temibles hace unos aos, son ahora infrecuentes gracias al avance logrado en las medidas de soporte plaquetario. Por el contrario, las infecciones bacterianas y fngicas siguen siendo frecuentes (vase ms adelante). La alopecia, aunque reversible, puede ser origen de problemas psicolgicos.
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Cistitis hemorrgica
Uno de los metabolitos de la ciclofosfamida, la acrolena, es altamente txico para la mucosa vesical y puede ocasionar desde moderadas erosiones hasta extensas lesiones con hemorragias incoercibles. La misma complicacin se puede observar al emplear busulfn, etopsido o arabinsido de citosina (Ara-C). Suele aparecer al cabo de pocas horas o das del tratamiento de acondicionamiento. Cuando su aparicin es ms tarda, suele ser atribuible a infecciones vricas (adenovirus y poliomavirus BK). La profilaxis de la cistitis por ciclofosfamida se basa en aumentar la diuresis y alcalinizar la orina mediante una adecuada hidratacin y en la administracin de 2-mercaptoetanol sulfonato sdico (mesna), frmaco inhibidor de la acrolena.
Complicaciones*
Las complicaciones del TMO se deben a los efectos secundarios del tratamiento mieloablativo de acondicionamiento y a los trastornos inmunolgicos originados por la disparidad gentica entre donante y receptor (tabla 14.105).
Alteraciones endocrinas
Los nios que reciben irradiacin corporal total desarrollan trastornos endocrinos diversos, que sern tanto ms acusados cuanto menor sea la edad del paciente. As, el 40% presenta alteraciones de la funcin tiroidea 1-14 aos despus del TMO. El 40% (o el 90% en los pacientes que recibieron radioterapia craneal antes del trasplante), sufre un dficit de hormona del crecimiento con el consiguiente retraso en el desarrollo estatural. Por ello, en los nios, se prefieren las pautas de acondicionamiento que no incluyan radioterapia. El tratamiento de acondicionamiento tambin origina disfuncin gonadal y esterilidad. La infertilidad puede resolverse en los pacientes tratados nicamente con quimioterapia, pero suele ser irreversible en los que han sido irradiados. 1817
Toxicidad del tratamiento de acondicionamiento

La quimiorradioterapia empleada para preparar al receptor afecta, en mayor o menor grado, todos sus rganos y tejidos y puede originar diversos efectos secundarios a corto y largo plazo.
*E. Carreras y C. Rozman
HEMATOLOGA
TABLA 14.106. Criterios diagnsticos de la enfermedad venoclusiva del hgado

Presencia, antes del da 20 del trasplante de, al menos, dos de los siguientes datos clnicos: Bilirrubina srica 2 mg/dL ( 34,2 mol/L) Hepatomegalia y dolor en hipocondrio derecho Ascitis y/o aumento injustificado del peso habitual superior al 2%
Tomada de MCDONALD et al, 1993.
Cataratas
Ocurren, a los 6 aos del TMO, en el 80% de los pacientes que reciben irradiacin corporal total administrada en dosis nica. El fraccionamiento de la dosis ha reducido esta frecuencia a menos del 20%.
Enfermedad venoclusiva del hgado

A pesar de que la quimiorradioterapia de acondicionamiento desempea un papel fundamental en su patogenia, esta complicacin parece ser consecuencia de la interaccin de diversos factores etiolgicos an no esclarecidos (alteraciones en la coagulacin y el endotelio vascular, interleucinas, metabolismo heptico de los frmacos e inmunidad, entre otros). Se caracteriza por la oclusin, no trombtica, de las pequeas terminaciones centrales y sublobulillares de las venas hepticas como consecuencia de una hiperplasia fibrosa subendotelial. Clnicamente se manifiesta por la aparicin, en el postrasplante inmediato, de hepatomegalia dolorosa, ictericia, aumento de peso y ascitis (tabla 14.106). Se presenta en el 10-30% de los pacientes a los que se practica un TMO, y es mortal casi en el 50% de los casos. El empleo de pautas de acondicionamiento que incluyan busulfn, la existencia de una hepatopata previa, una mayor edad y un peor estado general del paciente son algunos de los factores de riesgo conocidos para su desarrollo. Las medidas profilcticas y teraputicas hasta ahora ensayadas son de escasa efectividad.
la mayor frecuencia en los pacientes que desarrollan una EICH. Desde el punto de vista clnico se caracteriza por disnea progresiva, fiebre y tos poco productiva. La gasometra revela una grave insuficiencia respiratoria y en la radiografa de trax se pueden descubrir infiltrados intersticiales bilaterales. En el 30-40% de los casos no es posible hallar un agente etiolgico. El CMV es el patgeno ms habitual (ms del 60% de los casos) seguido a distancia por Pneumocystis carinii, virus del grupo herpes, virus sincitial respiratorio y Legionella. El empleo de metotrexato para la profilaxis de la EICH, la mayor edad de los pacientes, la presencia de una EICH aguda o crnica, un ndice de Karnofsky inferior al 100%, una irradiacin corporal total con tasa de dosis elevada, la leucemia mieloide crnica, los donantes aloinmunizados y la esplenectoma previa al TMO han demostrado ser factores de riesgo para el desarrollo de esta complicacin. Su profilaxis se basa en prevenir la infeccin por P. carinii o por CMV. La administracin de cotrimoxazol o las inhalaciones de pentamidina han convertido a la primera de dichas infecciones en excepcional. Para la profilaxis de la neumona por CMV se utilizan el soporte hemoterpico a partir de donantes seronegativos o los filtros de alta eficacia, para prevenir la infeccin en los receptores seronegativos, y altas dosis de gammaglobulina, aciclovir o ganciclovir para prevenir la reactivacin en los seropositivos. Su tratamiento se basa en asociar la administracin de ganciclovir (o foscarnet) y gammaglobulina hiperinmune frente al CMV.
Rechazo del injerto. Fallo primario del implante

El rechazo se produce por la inmunidad residual del receptor que reconoce como extraa a la mdula sea transfundida. Por el contrario, el fallo del implante puede deberse a un nmero insuficiente de clulas madre, a la falta de una poblacin determinada de linfocitos imprescindible para el implante o a un microambiente medular inadecuado. A pesar de los distintos mecanismos patgenos, desde el punto de vista clnico no es posible diferenciar ambas entidades. Se observa casi exclusivamente en los TMO efectuados para el tratamiento de una aplasia medular grave, en los realizados a partir de donantes no emparentados o en aquellos que reciben mdula sea con escasos linfocitos T. Su profilaxis se basa en aumentar la inmunodepresin del receptor mediante la intensificacin del tratamiento de acondicionamiento.
Infecciones
A pesar de diversas medidas profilcticas (ambientes gnotobiticos, administracin de inmunoglobulinas, antibacterianos, antifngicos y antivricos) y de los avances logrados en la teraputica antiinfecciosa, prcticamente todos los pacientes presentan algn tipo de infeccin y el 5-10% muere por esta causa. Los agentes causales varan segn el perodo evolutivo. En el postrasplante inmediato (fase de neutropenia) las infecciones suelen tener un origen bacteriano o fngico. Tras la recuperacin hematopoytica predominan las infecciones vricas (herpes simple, herpes zoster y CMV) o por agentes oportunistas como Pneumocystis carinii. En fases ms avanzadas y coincidiendo con la recuperacin inmunitaria (alrededor del da 100 del TMO), la incidencia de infecciones empieza a decrecer, pero pueden presentarse an infecciones por virus del grupo herpes o por cocos grampositivos, en especial en los pacientes con EICH crnica.
Enfermedad del injerto contra el husped (EICH)

Es la complicacin ms temible del TMO alognico. Es originada por las clulas inmunocompetentes de la mdula sea del donante, fundamentalmente los linfocitos T de tipo citotxico, que implantan en el receptor, reconocen como extraos sus tejidos y los agreden. Frecuencia, cuadro clnico y factores de riesgo. Se reconocen dos formas clnicas de EICH, aguda y crnica. La EICH aguda ocurre en el 50-70% de los pacientes y es causa de muerte en ms del 20% de los casos. Sus rganos diana fundamentales son la piel, el hgado y el intestino. La afectacin cutnea suele manifestarse por un exantema maculopapular predominante en las palmas de las manos, las plantas de los pies, la regin retroauricular y la zona del escote. En casos graves estas lesiones son ms extensas, y puede aparecer una eritrodermia generalizada e incluso epidermlisis. La afectacin heptica se traduce clnicamente por ictericia, consecuencia de colestasis intraheptica, y la intestinal por un cuadro diarreico de intensidad variable que puede llegar a ser coleriforme. En la tabla 14.107 se exponen los criterios clnicos utilizados internacionalmente para cuantificar la EICH aguda. Esta complicacin aparece con mayor frecuencia y
Neumona intersticial
Es una de las complicaciones ms frecuentes (20-35%) y temibles (90% de mortalidad) del TMO alognico. Suele aparecer alrededor del da 60 del trasplante, aunque en ocasiones es una complicacin tarda. Al parecer, es consecuencia de la agresin pulmonar por diversos patgenos: radioterapia, frmacos citotxicos, infeccin por virus y fenmenos inmunolgicos. La patogenia inmune es refrendada por su menor incidencia en los trasplantes singnicos y autlogos y 1818
TABLA 14.107. Clasificacin clnica de la enfermedad de injerto contra husped (EICH) aguda y crnica
EICH aguda* Grado Piel Hgado Intestino (eritrodermia) (bilirrubina mg/dL) (diarrea mL/da) + < 25% SC 2-3 > 500 ++ 25-50% SC 3-5,9 > 1.000 +++ Generalizada 6-14,9 > 1.500 ++++ +++ con vesculas 15 Dolor abdominal y descamacin intenso leo EICH aguda. Clasificacin clnica Grado I: Piel + o ++ sin afeccin intestinal o heptica Grado II: Piel +/+++ con intestino + o hgado + Grado III: Piel ++/++++ con intestino ++/+++ o hgado ++/+++ Grado IV: Similar al grado III con intestino o hgado +++/++++ y afeccin extrema del estado general EICH crnica** Limitada Afeccin cutnea localizada y/o disfuncin heptica Extensa 1. Afeccin cutnea generalizada o: 2. Afeccin localizada piel y/o hgado ms afeccin: 2a. Ocular (prueba de Schirmer < 5 mm), o 2b. Glndulas salivales o mucosa oral demostrada por biopsia labial, o 2c. Afeccin de otros rganos diana adems de piel e hgado, o 2d. Histologa heptica con hepatitis crnica agresiva, puentes de necrosis, o cirrosis
SC: superficie corporal. *THOMAS et al, 1975. **SHULMAN et al, 1980.
das (2-5 mg/kg/da); con stos, algo menos del 50% de los pacientes con EICH aguda grado II a IV lograrn la resolucin del cuadro. Los restantes pacientes requerirn tratamientos de segunda lnea, como la ATG o los AcMo contra los receptores de interleucina 2 (IL-2), con resultados en general poco satisfactorios. La EICH crnica suele tratarse con notable xito mediante la combinacin de prednisona y CsA administrados en das alternos. En funcin de la gravedad pueden asociarse otros inmunodepresores como la azatioprina, la ciclofosfamida o la talidomida. Efecto antileucmico. Parece demostrado que la EICH se asocia a cierto efecto antileucmico. En diversos estudios se ha comprobado que los pacientes que presentan una EICH aguda y/o crnica tienen menor probabilidad de recidiva leucmica. Por el contrario, en los trasplantes singnicos o en aquellos en los que se efecta una reduccin de linfocitos T la probabilidad de recidiva se incrementa notablemente.
Alteraciones inmunolgicas
Sea cual fuere el tipo de trasplante realizado, los pacientes no recuperan su inmunidad celular y humoral hasta transcurridos como mnimo 6-9 meses del TMO. Este perodo es mucho mayor en los que desarrollan una EICH crnica, lo que justifica la elevada incidencia de infecciones tardas. Tambin se han observado diversos fenmenos autoinmunes (anemia hemoltica, trombocitopenia) as como la transmisin desde el donante al receptor de enfermedades alrgicas (asma, hipersensibilidad) y autoinmunes (tiroiditis, diabetes).
gravedad en los individuos de ms edad, en los varones que reciben mdula sea procedente de donantes mujeres, en especial si stas han tenido embarazos o transfusiones previas (aloinmunizacin), y cuanto mayor es la disparidad entre el donante y el receptor en el sistema HLA. La EICH crnica se manifiesta como una afeccin multisistmica que puede aparecer a continuacin de una forma aguda, despus de la resolucin de la misma o bien surgir de novo. Afecta alrededor del 20-40% de los supervivientes a largo plazo. Su clnica y alteraciones anatomopatolgicas se asemejan a diversas enfermedades autoinmunes, como la esclerodermia, el LES, la cirrosis biliar primaria, el esprue, la miastenia o el sndrome de Sjgren. Los rganos afectos con mayor frecuencia son: piel, boca, hgado, ojos, esfago y aparato respiratorio superior (en especial los senos paranasales). En funcin de los rganos afectos se reconocen dos formas clnicas, limitada y extensa (tabla 14.107). Profilaxis. Teniendo en cuenta que el tratamiento de la EICH no es muy eficaz, en la prctica clnica suelen aplicarse medidas de tipo profilctico. A partir de la experimentacin animal se ha impuesto como tratamiento preventivo el metotrexato. Este frmaco se ha empleado con notable eficacia solo y asociado a otros inmunodepresores como los glucocorticoides, la globulina antitimoctica (ATG) y la ciclosporina A (CsA). Esta ltima se considera en la actualidad el frmaco ms eficaz para la profilaxis de la EICH, en especial si se utiliza asociada a metotrexato. Otro tipo de profilaxis que est siendo objeto de numerosas investigaciones consiste en eliminar ex vivo los linfocitos T presentes en la mdula del donante. Para ello se han empleado anticuerpos monoclonales (AcMo) o tcnicas de fraccionamiento medular que permiten separar la poblacin linfocitaria. La reduccin de linfocitos T se ha mostrado muy efectiva para disminuir la incidencia y gravedad de la EICH, pero entraa una mayor incidencia de fallos de implante y de recidivas de la enfermedad de base. Probablemente, las clulas T eliminadas son necesarias para un implante correcto y para un efecto antileucmico adecuado. Tratamiento. La EICH aguda es rebelde al tratamiento. Los frmacos de eleccin son los glucocorticoides a dosis eleva-
Segundas neoplasias
Es frecuente incluir la recidiva de la enfermedad de base entre las complicaciones del TMO, aunque ello pueda ser discutible. Sin embargo, despus del TMO pueden aparecer autnticas segundas neoplasias, atribuibles al empleo de agentes alquilantes, radioterapia e inmunodepresin prolongada. Suele tratarse de linfomas y tumores slidos, aunque se han descrito algunos casos de recidiva leucmica en las clulas del donante.
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1819
HEMATOLOGA
Resultados del trasplante de mdula sea alognico*

Para la correcta interpretacin de los resultados del TMO hay que tener en cuenta que se realiza en un grupo de enfermos seleccionado en sentido favorable por su edad y su estado general. Adems, en los enfermos con leucemia aguda el TMO se lleva a cabo despus de un perodo valorable de remisin completa (RC), por lo que se excluyen las recadas tempranas. Todo ello debe considerarse cuando se compara el TMO con otras alternativas de tratamiento. Los factores que determinan los resultados del TMO son: a) la edad (mejor pronstico para nios y adultos jvenes); b) el estado general; c) la presencia de datos que influyen en la aparicin y gravedad de las complicaciones del procedimiento potencialmente mortales (enfermedad venoclusiva del hgado, EICH, neumona intersticial, infecciones fngicas); d) la situacin de la enfermedad (ms o menos avanzada y su sensibilidad al tratamiento convencional); e) el tipo de trasplante (singnico, alognico a partir de familiares, alognico a partir de donante no emparentado, autgeno), y f) el grado de compatibilidad. A continuacin se resumen los resultados del TMO alognico en sus principales indicaciones.
TABLA 14.108. Probabilidad actuarial de supervivencia libre de enfermedad a los 4 aos de un trasplante de mdula sea (donante: hermano HLA idntico)*
Enfermedad Leucemia aguda no linfoblstica Leucemia aguda linfoblstica Fase 1.a RC 2.a RC Recada 1.a RC 2.a RC Recada Pacientes (N.o) Supervivencia libre de enfermedad (%) 1.343 273 510 623 694 323 1.426 426 160 54 33 21 50 32 18 45 30 6
Leucemia mieloide 1.a FC crnica Acelerada** Blstica
FC: fase crnica; RC: remisin completa. *Datos del Registro Internacional de Trasplantes de Mdula sea (IBMTR). **Incluye tambin la segunda o las siguientes fases crnicas.
TABLA 14.109. Probabilidad actuarial de supervivencia libre de enfermedad a los 2 aos de un trasplante de mdula sea a partir de donante no emparentado*
Enfermedad Leucemia aguda Fase 1.a o 2.a RC Otras fases 1.a FC Otras fases Global Global Pacientes Supervivencia libre (N.o) de enfermedad (%) 55 98 115 81 32 31 45 19 37 21 18 29**
Leucemia aguda no linfoblstica

En la tabla 14.104 se muestran los resultados del TMO en la leucemia aguda no linfoblstica (LANL) cuando se utiliza como donante un hermano HLA idntico. Los datos proceden del Registro Internacional de Trasplantes de Mdula sea (IBMTR). La probabilidad de supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 aos es del 52% para el grupo de enfermos trasplantado en la primera RC, del 33% para los pacientes en segunda o siguientes remisiones y del 21% si el TMO se realiza en fase de recada. La mortalidad por complicaciones suele oscilar entre el 20 y el 50% (segn la edad del paciente y su situacin clnica) y la probabilidad de recada despus del trasplante es del 20-25% en el TMO en primera RC, del 45-50% si se efecta en segunda o siguientes remisiones y del 65-70% cuando se realiza en recada.
Leucemia mieloide crnica Sndromes mielodisplsicos Aplasia medular y hemoglobinuria paroxstica nocturna
FC: fase crnica; RC: remisin completa. *Datos del Programa Americano de Donantes de Mdula sea (NMDP). **Datos de supervivencia global.

Los datos del IBMTR relativos al TMO por leucemia aguda linfoblstica (LAL) a partir de un hermano HLA idntico se reflejan en la tabla 14.108. Como puede verse, estos resultados son prcticamente superponibles a los obtenidos en la LANL. As, la probabilidad de SLE a los 5 aos segn la situacin de la enfermedad al TMO es: primera RC, 50%; segunda o siguientes RC, 32%, y recada, 18%. La mortalidad por complicaciones no vara respecto a la LANL (20-50%) y la probabilidad de recada es ligeramente superior que en sta: primera RC, 30%; segunda o siguientes RC, 50-55%, y recada, 70-75%. La probabilidad de SLE y de recada a los 2 aos para los pacientes trasplantados por LAL Filadelfia positiva en primera RC (grupo de especial mal pronstico con quimioterapia) es del 38% y del 34%, respectivamente.
SLE a los 5 aos segn los datos de IBMTR es del 45% (tabla 14.107). En fase de aceleracin o en la segunda fase crnica o las siguientes, esta probabilidad desciende al 30%. En el TMO efectuado en crisis blstica los resultados son muy desfavorables, con SLE a los 5 aos de slo el 6%. La mortalidad por complicaciones en el TMO por LMC suele ser ligeramente superior a la observada en las leucemias agudas, lo que obedece a que la media de edad es habitualmente mayor en el grupo de pacientes que se trasplantan por LMC. La causa de muerte ms frecuente es la EICH grave. La probabilidad de recada si no se efecta reduccin de linfocitos T es del 20-25% para el TMO realizado en primera fase crnica, del 45% para la fase acelerada y del 50-60% para la crisis blstica. El estudio citogentico y molecular es til para prever una recada despus del trasplante. La persistencia del cromosoma Filadelfia o de positividad para el gen bcr ms de un ao despus del TMO se asocia a probabilidad elevada de recada.
Leucemia linftica crnica

Los datos de que se dispone en la leucemia linftica crnica (LLC) son preliminares. El TMO est indicado en pacientes jvenes (menores de 50 aos), en estadio avanzado (C, o B con factores adicionales de mal pronstico), con donante histocompatible, preferiblemente si no existe masa tumoral voluminosa (grandes adenopatas, visceromegalias masivas) y si la enfermedad es todava quimiosensible. La experiencia de que se dispone es limitada. El Grupo Europeo de Tras-
Leucemia mieloide crnica

Hasta el momento, el TMO es el nico tratamiento curativo de la leucemia mieloide crnica (LMC). Cuando el TMO se lleva a cabo en la primera fase crnica, la probabilidad de
*J. Sierra Gil y C. Rozman
1820
TRASPLANTE LA MDULA SEA
plante de Mdula sea (EBMT) ha publicado recientemente 22 casos de TMO en pacientes con LLC y en 19 de ellos se alcanz la RC. Con todo, la mortalidad por complicaciones del trasplante es elevada y la probabilidad de supervivencia a los 4 aos del 40%.
Aplasia medular
El TMO es la teraputica de eleccin en los pacientes con aplasia medular grave menores de 30 aos que disponen de un donante histocompatible (vase Insuficiencias medulares). La indicacin es particularmente urgente si existen criterios que definen la aplasia como muy grave (reticulocitos corregidos inferiores a 0,2%, menos de 0,2 109/L granulocitos, volumen corpuscular medio bajo). En los pacientes mayores de 30 aos resulta prudente comenzar por el tratamiento inmunomodulador (CsA, ATG o ambas) y recurrir al TMO como segunda opcin. La probabilidad de supervivencia a los 5 aos con el TMO segn el IBMTR es del 64% (68% para los menores de 30 aos y 43% si la edad es igual o superior a 30). Los resultados han mejorado con el paso de los aos (fig. 14.72), en virtud del mejor control de complicaciones como el rechazo y las infecciones.
Fig. 14.72. Curvas actuariales de supervivencia despus de un trasplante de mdula sea por aplasia medular grave. Experiencia con 50 pacientes en el Hospital Clnic i Provincial de Barcelona. Anlisis de los resultados segn el ao en que se efectu el trasplante.
Los sndromes mielodisplsicos (SMD) son un grupo de enfermedades de la mdula sea slo curables mediante TMO. Algunos de ellos, especialmente la anemia refractaria con exceso de blastos (AREB) y la AREB en transformacin (AREBT) tienen un curso desfavorable dada la frecuencia elevada de infecciones y de evolucin a leucemia aguda. Con el TMO se consiguen SLE prolongadas con una probabilidad del 30-50%. Por ello, el TMO es la teraputica de eleccin en pacientes jvenes con donante compatible. Es aconsejable el TMO sin quimioterapia previa si la infiltracin leucmica de mdula sea o extramedular no son masivas, dada la comn quimiorresistencia de estos procesos y la frecuente mortalidad por complicaciones en los intentos por alcanzar la RC.
probabilidad de SLE a largo plazo se sita entre el 50 y el 60%. En los restantes linfomas no hodgkinianos y en la enfermedad de Hodgkin el TMO se debe efectuar en fases ms avanzadas y es preferible el TMO autgeno. Es exigible adems que la enfermedad sea sensible al tratamiento en dosis convencional pues de lo contrario ser resistente tambin al TMO.
Resultados del trasplante de mdula sea alognico a partir de donante no emparentado

Los resultados con esta modalidad de trasplante son inferiores a los que se obtienen con el TMO alognico a partir de un hermano con identidad HLA. Ello obedece a la mayor frecuencia de complicaciones graves (fallo de implante, EICH aguda grados III y IV, EICH crnica) en los casos de TMO no emparentados. La probabilidad de SLE con este tratamiento segn el diagnstico se muestra en la tabla 14.109. Los datos proceden del Programa Americano de Donantes de Mdula sea (NMDP), que ha reunido la experiencia ms numerosa. Como puede verse, la probabilidad de SLE a los 2 aos es del 45% para el conjunto de pacientes con leucemia aguda en primera o segunda RC, del 19% para aquellos con leucemia aguda en otras fases, del 37% para la LMC en primera fase crnica, del 21% en la LMC en otras fases y del 18% para el grupo de pacientes trasplantados por SMD. En el conjunto de enfermos receptores de un TMO no emparentado por aplasia medular o hemoglobinuria paroxstica nocturna la probabilidad de supervivencia a los 2 aos es del 29%. La experiencia es muy limitada en los linfomas o mielomas.
Mieloma mltiple
El TMO es tambin la nica opcin curativa en el mieloma mltiple. Por tratarse de una enfermedad propia de pacientes de edad avanzada, la prctica de un TMO slo es posible en una minora de casos. La probabilidad de supervivencia a largo plazo con el TMO es del 40% y se eleva hasta el 70% si se consideran slo los pacientes en buena situacin clnica cuando se trasplantan (buen estado general y enfermedad que todava responden al tratamiento). Es frecuente que despus del trasplante las lesiones seas no desaparezcan por completo, mientras que s lo hace a menudo la infiltracin medular por clulas plasmticas y el componente monoclonal.
Linfomas no hodgkinianos y enfermedad de Hodgkin

El TMO alognico no es un tratamiento de primera eleccin en estos procesos, con la excepcin del linfoma de Burkitt y el linfoma linfoblstico en estadio avanzado. Aun en estas dos ltimas circunstancias no se ha demostrado superioridad del TMO alognico sobre el autgeno. Con todo, ambos tipo de linfoma suelen afectar a pacientes jvenes y es frecuente la infiltracin medular, imperceptible mediante anlisis nicamente morfolgico, incluso en fase de remisin. Por ello, en estos casos suele aconsejarse el TMO alognico si se dispone de donante compatible. En primera RC la
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HEMATOLOGA
Resultados del trasplante de mdula sea autlogo*

Los resultados del trasplante autlogo de mdula sea o autotrasplante de mdula sea (ATMO) en pacientes con leucemias agudas, linfomas y otras neoplasias dependen de las caractersticas de los pacientes y del estado de la enfermedad en el momento del trasplante. Los estudios clnicos publicados con un gran nmero de pacientes son muy heterogneos y han sido realizados por grupos cooperativos nacionales o internacionales, de forma retrospectiva y no controlada. Por esta razn, existe una seleccin de pacientes a favor del trasplante, ya que no se incluye en los resultados a los pacientes que fallecieron por complicaciones de los tratamientos o por recidiva de la enfermedad, antes de ser trasplantados. El principal problema de los ATMO es el de la recidiva de la enfermedad. El efecto erradicativo del ATMO se basa, exclusivamente, en el tratamiento de acondicionamiento con dosis muy altas de quimioterapia, asociado o no con radioterapia. Adems, en el ATMO no existe ningn efecto inmunolgico de la mdula sea perfundida, como la EICH, ni la reaccin del injerto contra la leucemia (RIL). En general, la tasa de recidiva despus de un ATMO es similar a la observada en los TMO singnicos, en los que la mdula sea no contiene clulas neoplsicas y, por otra parte, tampoco existen la EICH ni la RIL. Estos datos sugieren que la recidiva en los ATMO se produce a partir de las clulas neoplsicas residuales del enfermo y es muy poco probable que sean las clulas neoplsicas que contaminan la mdula sea transfundida las responsables.

El ATMO suele realizarse en segunda o posteriores RC y slo se efecta en primera RC en los pacientes con factores de muy mal pronstico. Esto se debe a que el 50-75% de los nios y el 25-35% de los adultos pueden curarse con quimioterapia. El Registro Europeo de Trasplante de Mdula sea (EBMTR) ha reunido la casustica ms amplia de pacientes autotrasplantados por LAL. En los pacientes trasplantados en primera RC, la SLE y la probabilidad de recada a los 8 aos son del 42% 3 y del 55% 5, respectivamente. Los trasplantados en segunda RC tiene una SLE del 30% 3 y una tasa de recidiva del 63% 3. Los pacientes trasplantados en tercera RC o posteriores, tienen muy pocas posibilidades de curarse.
Linfomas no hodgkinianos
En los pacientes con linfomas no hodgkinianos (LNH) de bajo grado de malignidad se han realizado pocos trasplantes debido a la supervivencia prolongada que habitualmente presentan estos pacientes. La mayor experiencia del ATMO se ha conseguido en pacientes con LNH de clulas grandes. Los resultados dependen de la sensibilidad o resistencia de las clulas linfomatosas a la quimioterapia. Segn los resultados del Grupo Espaol de Linfomas/Trasplante Autlogo de Mdula sea (GEL/ATMO), cuando se trasplanta a pacientes con enfermedad resistente (ER), la SLE es inferior al 10%, la probabilidad de recada del 60% y la mortalidad relacionada con el trasplante del 30%. Si la enfermedad es sensible (ES) a la quimioterapia, la SLE es del 33%, la tasa de recidiva del 52% y la mortalidad txica del 13%. Los mejores resultados se han conseguido cuando el trasplante se realiza como consolidacin en segunda o primera RC. La SLE y la probabilidad actuarial de recada son del 62 y 27%, respectivamente, cuando el trasplante se realiza en la segunda RC, y del 75 y 15% respectivamente, cuando se efecta en primera RC. En los pacientes trasplantados en RC, la mortalidad por complicaciones relacionadas con el trasplante es inferior al 10%. Las variables que influyen de forma adversa en la SLE son la mala situacin clnica del paciente, el estado de la enfermedad (ES, ER) y una LDH srica elevada en el momento del ATMO o la necesidad de dos o ms pautas diferentes de quimioterapia para conseguir la RC inicial. La variable ms importante para predecir las recadas es el estado de enfermedad en el momento del ATMO.
Leucemia aguda no linfoblstica (LANL)

La supervivencia actuarial libre de enfermedad (SLE) despus de un ATMO en las LANL es del 25-50%, y la probabilidad de recada oscila entre el 40 y el 65%. Las variables que ms influyen en los resultados son el estado de la enfermedad en el momento del trasplante y el tiempo transcurrido entre la consecucin de la RC y el trasplante. Cuando ste se lleva a cabo en primera RC, la SLE es del 40-50% y la tasa de recidiva se sita en torno al 50%. Estos resultados son peores en los pacientes trasplantados en segunda RC, ya que la SLE y la recada son del 25-35% y del 55-65%, respectivamente. En la tercera o posteriores RC se han realizado pocos trasplantes, porque los resultados son muy desalentadores. A su vez, cuanto ms corto es el perodo transcurrido entre la RC y el ATMO, menor es la duracin de la SLE y mayor la probabilidad de recaer. Esto puede deberse a que los pacientes con leucemias de peor pronstico recaen pronto, en los primeros meses despus de realizado el trasplante. La recuperacin hematolgica es significativamente ms lenta que en los ATMO por neoplasias linfoides y no hematolgicas o que en los alotrasplantes por LANL. La mediana de recuperacin de los neutrfilos (superior a 0,5 109/L) es de 39 das y la de las plaquetas (superior a 20 109/L) es de 63 das. Este notable retraso en la recuperacin hematolgica, sobre todo en la recuperacin plaquetaria, puede estar relacionado con la mayor intensidad del tratamiento de induccin y de consolidacin que se administra a los pacientes con LANL o con una hematopoyesis clonal anormal. La recuperacin hematolgica, tanto de los granulocitos como de las plaquetas, es mucho ms rpida cuando el trasplante se realiza con clulas progenitoras obtenidas de sangre perifrica.
Enfermedad de Hodgkin
El 70% de los pacientes con enfermedad de Hodgkin avanzada pueden curarse con las pautas actuales de quimioterapia. Por esta razn, el ATMO slo est indicado en pacientes con enfermedad refractaria o en remisin parcial despus del tratamiento de primera lnea o en los pacientes que recaen antes de que hayan transcurrido 12 meses desde la RC, sobre todo si fueron tratados con pautas que incluan 7 u 8 citostticos. En estos pacientes, los resultados del ATMO son mejores si la enfermedad es quimiosensible.
Otras neoplasias
El ATMO se realiza cada vez con mayor frecuencia en otras neoplasias, como mieloma mltiple, neuroblastoma, carcinoma de mama, carcinoma pulmonar de clulas pequeas, tumores de clulas germinales, melanomas, gliomas, sarcoma de Ewing y rabdomiosarcomas. Los resultados obtenidos con el ATMO son muy esperanzadores en la mayora de estos tumores y la tasa de respuesta es mucho mejor que la conseguida con la quimioterapia convencional. Sin embargo, todava no est definido el momento en el que debe rea-
*E. Conde Garca
1822
lizarse el ATMO, ni cul es el mejor tratamiento de acondicionamiento. La realizacin de estudios controlados es de gran inters para aclarar estas cuestiones.
Recuperacin hematolgica
El tiempo de recuperacin hematolgica en los ATMO realizados en pacientes con neoplasias linfoides y no hematolgicas es similar al de los alotrasplantes. Sin embargo, el perodo de neutropenia intensa se acorta significativamente si se utilizan factores de crecimiento hematopoytico (G-CSF o GM-CSF) o si se administran clulas precursoras obtenidas de sangre perifrica.
Tratamiento ex vivo de la mdula sea

La utilidad del tratamiento ex vivo de la mdula sea para eliminar las clulas neoplsicas residuales es objeto de debate. Habitualmente este tratamiento se realiza con citostticos el ms utilizado es la mafosfamida o con AcMo. Los datos ms importantes en favor de la depuracin ex vivo de la mdula sea han sido publicados por el EBMTR en pacientes con LANL. La SLE fue significativamente ms alta y la probabilidad de recidiva ms baja en los pacientes que recibieron una mdula sea tratada con mafosfamida, sobre todo si el ATMO se realiz en los 6 meses siguientes a la consecucin de la RC. Estos resultados deben confirmarse con estudios prospectivos controlados, antes de aceptarlos definitivamente, porque resulta llamativo que la tasa de recidivas sea mucho ms baja que la que presentan los pacientes tratados con un TMO singnico.
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1823

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SECCIN 14

Principios generales de la exploracin del enfermo hematolgico

TABLA 14.1. Principales sndromes hematolgicos

TABLA 14.2. Principales frmacos que pueden producir aplasia medular

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Varn 5,5 1,0 160 20 0,47 0,06 90 7 29 2 340 2 12 2

4,8 1,0 140 20 0,42 0,05 90 7 29 2 340 2 12 2

TABLA 14.4. Valores normales de leucocitos y frmula leucocitaria

Velocidad de sedimentacin globular

TABLA 14.5. Valores hematolgicos normales

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Fig. 14.4. Eliptocitosis. Se observan numerosos hemates de forma elptica.

Fig. 14.7. Anisopoiquilocitosis y hemates en lgrima (dacriocitos) en un caso de mielofibrosis.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Fig. 14.8. Alfatalasemia. Precipitados de HbH en el interior de los hemates.

Soulier, anomala de May-Hegglin, sndromes mielodisplsicos, enfermedad de Werlhof).

Examen de la mdula sea*

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.6. Mielograma normal

Biopsia de mdula sea

Fig. 14.17. Biopsia medular. Leucemia linftica crnica. Patrn difuso.

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Sndromes linfoproliferativos crnicos y discrasias plasmocelulares

Sndromes mieloproliferativos crnicos

Tcnicas de estudio inmunofenotpico

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.7. Clasificacin inmunolgica de las leucemias linfoblsticas

Sndromes linfoproliferativos crnicos y linfomas no hodgkinianos

TABLA 14.8. Caractersticas inmunofenotpicas de los linfomas no hodgkinianos

TABLA 14.9. Alteraciones citogenticas en hemopatas mieloides

M2 M2Bas M3 y M3v M4 M4Eos

Bueno (si aislada) Malo Bueno

Otras aplicaciones del estudio inmunofenotpico

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.10. Alteraciones citogenticas en hemopatas linfoides

T temprano T comn T maduro

t(10;14) (q24;q11) t(11;14) (p13;q11) del(14q) (q11) t(8;14) (q24;q21)

Sndromes mieloproliferativos crnicos

Sndromes linfoproliferativos (tabla 14.10)

400 Clulas CD38+ FL2-A 200

FL1-H 101 102 103 104 D

0 0 1.000 10 1.000 C 800 600 400 200

Clulas aneuploides 0 0 200 400 600 800 1.000

FL1-H 101 102 103 104

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Estudios genotpicos. Biologa molecular*

Estudio de los genes que se reordenan en el diagnstico de hemopatas malignas

descrito casos espordicos de LAL que presentan transcripcin de este gen.

Estudio de anomalas cromosmicas

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

TABLA 14.11. Alteraciones citogenticas ms frecuentes en neoplasias hematolgicas

Exploracin del metabolismo del hierro*

Leucemias agudas mieloblsticas

Leucemia aguda linfoblstica

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

90 Transferrina no saturada por hierro Capacidad de fijacin total de hierro Normal 80 70 60 50 40 30 20 10

Anemia de las enfermedades crnicas Anemia por hemorragia aguda

Anemias refractarias y hemolticas

Hemocromatosis idioptica Hemosiderosis transfusional

Empleo de los istopos radiactivos *

++++ +++ +++ ++++ N

Interpretacin de los resultados

PRINCIPIOS GENERALES DE LA EXPLORACIN DEL ENFERMO HEMATOLGICO

Ferrocintica cpm 1.000 cpm 1.000