Universidad Nacional del Centro del Per

Facultad de Medicina Humana

Adrenocorticoides y sus antagonistas

ctedra catedrtico Alumnos :FarmacologaII : Dr.Luis FujitaAlarcon
:
AQUINO CHIPANA,Pavel BUENDIA APARICIO, Jean Franc BORJA TORRES, Patricia BELTRAN VILLEGAS, Guilliam JORGE LIMAYMANTA, Fiorella NAVARRO CHAVEZ, Edil Renato RAMOS HINOJOZA, Jos RAMOS MORALES, Elizabeth

semestre

: Quinto Huancayo Per 2011

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Quinto Semestre

INDICE
I. II. III. IV INTRODUCCION GLANDULAS SUPRARENALES SINTESIS HORMONAL APARTIR DEL COLESTEROL EL CORTISOL (HIDROCORTISONA)

Mecanismo De Accin VI METABOLISMO DE LOS CORTICOIDES

VII REGULACION DE LA SECRECION DE CORTISOL VIII PATRONES DE LIBERACION DE SECRECION DE CORTISOL IX EFECTOS FISIOLOGICOS

sobre el metabolismo de carbohidratos estimulacin de la gluconeognesis reduccin del consumo de glucosa en las clulas elevacin de la glucemia y diabetes suprarrenal sobre el metabolismo de protenas disminucin de las protenas celulares incremento en las protenas plasmticas y hepticas sobre el metabolismo de grasas movilizacin de cidos grasos X EFECTOS FISIOLGICOS Y FARMACOLGICOS DE LOS GLUCOCORTICOIDES EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS E INMUNOSUPRESORES XI CORTICOESTEROIDES SINTETICO

XII CORTICOESTEROIDES SINTETICOS

toxicidad contraindicaciones y precausiones precauciones especiales contraindicaciones seleccin y dosis XVIII MINERALOCORTICOIDES XIX ANDRGENOS SUPRARRENALES

XX ANTAGONISTAS GLUCORTICOIDES XXI ANTAGONISTAS MINERALOCORTICOIDES

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A todos aquellos que utilicen esta monografa, para que se beneficien de su lectura tanto como nosotros lo hicimos al prepararlo.
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INTRODUCCION Los corticoides se encuentran en la actualidad dentro de los medicamentos de mayor uso para muchas enfermedades. Debido a su capacidad para ejercer efectos sobre casi todos los sistemas y a la diversidad de sus acciones. Los efectos adversos graves que pueden observarse durante la terapia prolongada con corticosteroides o por la supresin de la misma, los convierte en medicamentos de sumo cuidado y consideracin cuidadosa en cuanto a riesgos y beneficios relativos en cada paciente. Por otro lado, estos efectos secundarios tambin han creado cierto temor en cuanto a su uso en los pacientes, aun cuando en muchos casos la terapia no presenta problemas colaterales serios. Los glucocorticoides son potentes supresores de la inflamacin. Estos pueden evitar o suprimir la inflamacin en respuesta mltiples fenmenos incitantes, entre ellos, estmulos radiantes, mecnicos, qumicos, infecciones e inmunitarios. Aunque el uso de glucocorticoides como antiinflamatorios no ataca la causa fundamental de la enfermedad, la supresin de la inflamacin posee enorme utilidad clnica, y ha hecho que esos compuestos figuren entre los que se prescriben con mayor frecuencia. De modo similar, los glucocorticoides son inmensamente tiles para tratar enfermedades que se originan de reacciones inmunitarias indeseables, incluyendo padecimientos que sobrevienen de modo predominante por la inmunidad, como urticaria. GLANDULAS SUPRARENALES: Las glndulas suprarrenales son rganos endocrinos multifuncionales que segregan diversos esteroides, que pueden dividirse en corticosteroides, basados en un numero de 21 carbonos y corticoides sexuales, principalmente andrgenos, basados en un ncleo de 19 carbonos. Las glndulas suprarrenales son imprescindibles para la vida. Sus secreciones desempean una amplia variedad de funciones fisiolgicas, como la regulacin de la glucosa sangunea, recambio proteico, metabolismo de la grasa, equilibrio de sodio, potasio y calcio, modulacin de la respuesta tisular ante lesiones o infecciones y, sobre todo supervivencia ante cualquier estrs. Cada glndula suprarrenal se localiza inmediatamente por encima del rin ipsolateral y su peso conjunto es de 6 a 10 g. cada glndula est conformada por dos entidades funcionales distintas. La zona externa, o corteza, representa del 80 al 90% dl peso. Deriva del tejido mesentrico y es la fuente de las hormonas corticosteroides.
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SINTESIS HORMONAL APARTIR DEL COLESTEROL : En la corteza suprarrenal no existen reservas o depsitos de hormonas preformadas y disponibles para ser liberadas, los procesos de sntesis son permanentes y el ritmo de estos procesos establece la intensidad de su secrecin. El colesterol es el precursor obligado en la sntesis de los corticosteroides. Aunque la corteza suprarrenal puede sintetizar el colesterol a partir del acetato, la mayor parte del mismo, aproximadamente el 80% es de procedencia exgena. Las reacciones enzimticas ocurren con la participacin de oxidasas de funcin mixta (hidroxilasas de esteroides) en las mitocondrias y

en el retculo endoplsmico de las clulas de la corteza, con la participacin del citocromo P 450, oxgeno molecular y el sistema NADPH (fosfato de nicotinamida-adenina-dinucletido reducido), como dador de etectrones. Supresin de la cadena lateral del colesterol por oxidacin y formacin de pregnenolona con participacin de la enzima desmolasa. La hidroxilacin de la pregnenolona en C 17, produce 17-alfa-hidroxipregnenolona, que luego de otras varias reacciones da origen a la hidrocortisona o cortisol. EL CORTISOL (HIDROCORTISONA): La hidrocortisona posee 21 tomos de carbono. En su estructura se distinguen 4 anillos denominados A,B, C, y D, que no estn en un solo plano en el espacio, de tal manera
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que la orientacin de los grupos unidos a los anillos es de gran importancia en su actividad biolgica. MECANISMO DE ACCIN: Los glucocorticoides ingresan a la clula por difusin pasiva, y se enlazan al receptor intracelular, formando el complejo esteroide receptor. El receptor de GCC es un polipptido de cadena simple de 777 aminocidos (GR) y de aproximadamente 90.000 daltons de P.M, aunque existe una secundaria de 742 (GR). El DNA complementario del gen del receptor est localizado en el cromosoma 5. El receptor de GCC est dividido en 3 dominios funcionales: 1) un dominio enlazador de esteroides carboxiterminal; 2) un dominio enlazador de DNA en el centro de la molcula, el cual es homlogo al dominio enlazador de DNA del receptor de todas las hormonas esteroideas y tiroideas as como del oncogeneerbA y 3) un dominio aminoterminal, llamado dominio inmunognico, cuya funcin es desconocida. Este dominio representa el 45 a 50% de los aminocidos de la molcula del receptor y podra contribuir a la especificidad del receptor de esteroides en la transcripcin de genes. Una vez que se une el GCC al receptor se produce un cambio conformacional que se llama transformacin o activacin. En este cambio hay una prdida de una protena del receptor llamada protena 90 de shock trmico (HSP 90, o heat shock protein 90, que es sintetizada por bacterias y mamferos en condiciones de shock trmico o de otro tipo) y se pierden tambin otras protenas intracelulares, se produce la dimerizacin del complejo y la traslocacin al ncleo. Se considera que la liberacin de esta protena de funcin desconocida es importante para la transformacin del receptor y que el complejo esteroidereceptor llegue al ncleo y reaccione en forma efectiva con la cromatina nuclear. El complejo dmero interacta con la cromatina nuclear con genes especficos y modula su transcripcin. La secuencia de DNA en la regin regulatoria de genes que responden a los GCC donde acta el complejo esteroide receptor se llama elementos que responden a GCC (glucocorticoidresponsiveelements o GREs). Los efectos especficos de los GCC sobre las funciones celulares son ejercidos por un incremento o disminucin en la sntesis proteica final. El efecto de tipo anablico ocurre en numerosos rganos y tejidos (hgado por ejemplo), sin embargo en otros tejidos, como por ejemplo el linfoide, el efecto final es catablico, inhibitorio, sugiriendo la sntesis de protenas inhibitorias responsables de los efectos catablicos.
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Inhibicin de la sntesis de mediadores: Disminuyen la produccin de citoquinas, interleucina 2 (IL- 2), prostaglandinas y el factor de inhibicin de la migracin de leucocitos (MIF). Modulacin de la produccin de eicosanoides. Supresin de la produccin y liberacin de araquidonato reduciendo as la produccin de prostaglandinas y leucotrienos, como los LTC4 y D4, que son potentes broncoconstrictores. Reduccin del influjo celular: Inhibicin de la proliferacin tanto de macrfagos como de linfocitos, al igual que la de las clulas presentadoras de antgenos. Estabilizacin de las membranas celulares. Incremento de la accin de agonistas adrenrgicos en los receptores 2 del msculo liso bronquial: sea por modificaciones de los receptores o modulando las reacciones moleculares producidas entre la estimulacin del receptor y la contraccin muscular. Induccin de la apoptosis de eosinfilos y de otros granuclocitos. METABOLISMO DE LOS CORTICOIDES La concentracin plasmtica basal matutina de cortisol es de 5 a 20 g/dl, por la tarde suele descender por debajo de 5g/dl. La hormona circula unida en un 90% a una globulina especfica ligadora de corticosteroides denominada transcortina. La concentracin de transcortina y, por tanto, de cortisol plasmtico total aumenta durante el embarazo y con la administracin de estrgenos. El cortisol est en equilibrio con su anlogo biolgicamente inactivo, 11-ceto cortisona, gracias a la enzima 11-OH deshidrogenasa. Esta enzima, presente en muchos tejidos, convierte la cortisona exgena en una fuente eficaz de cortisol. La conversin del cortisol en cortisona en el rin es importante para evitar que el cortisol ejerza actividad mineralocorticoide en los receptores de aldosterona a los que se une. La mayor parte del cortisol y de la cortisona se metabolizan en el hgado; sus metabolitos son conjugados y excretados con la orina en forma de glucuronidos. La cuantificacin de estos metabolitos urinarios conocidos en conjunto como 17hidroxicorticoides, proporciona tambin una estimacin de la secrecin de cortisol, siempre que las funciones heptica y renal estn intactas. REGULACION DE LA SECRECION DE CORTISOL: El patrn de secrecin del cortisol es muy complejo. El estimulador inmediato de la secrecin de cortisol es la adrenocorticotropina(ACTH) de la hipfisis anterior. El
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estimulador inmediato ms importante de la secrecin de ACTH eres el neuropeptido hipotalmico hormona liberadora de corticotropina (CRH). Por tanto, existe un eje hipotalmico-hipofisiario-suprarenal (HPA) y las tres hormonas mensionadas forman un clsico circuito de retroalimentacin negativa. El cortisol (o cualquier anlogo glucocorticoide, como dexametasona o prednisona): Inhibe en minutos, por retroalimentacin sobre la hipfisis, la liberacin de ACTH al bloquear la accin estimuladora de la CRH sobre las clulas corticotrofas. Inhiben lentamente (en horas), por retroalimentacin, la sntesis de ACTH al bloquear la transcripcin de su gen. Bloquea, por retroalimentacin sobre el hipotlamo, la liberacin y probablemente la sntesis de CRH. Hay tres niveles caractersticos de regulacin del eje referido: ritmo diurno de la esteroidogenesis basal, retroaccin negativa por glucocorticoides suprarrenales e incrementos notorios de la esteroidogenesis en respuesta al estrs. Los estmulos como la inflamacin, dolor, infeccin y hasta el estrs mental conducen a activacin del eje HPA. Estos estmulos causan excitacin del hipotlamo, que responde liberando CRH. La CRH acta luego en la pituitaria anterior para inducir la sntesis y liberacin de la enzima adrenocorticotropica (ACTH). La ACTH estimula la liberacin de glucocorticoides por la corteza adrenal. El neuropeptido arginina vasopresina (AVP) estimula tambin la secrecin de ACTH y, por tanto, de cortisol en ciertas situaciones, y el cortisol reduce por retroalimentacin negativa la liberacin de AVP. PATRONES DE LIBERACION DE SECRECION DE CORTISOL: El cortisol se segrega en pulsos, siguiendo un patrn diurno. Los picos de secrecin de cortisol son inducidos por pulsos de ACTH, causados a su vez por la liberacin pulstil de CRH. Estos pulsos originan un patrn circadiano de cortisol. Los niveles plasmticos mximos de ACTH y cortisol se alcanzan unas 2 horas antes de despertar, entre las 4 y las 6 am. El nivel mnimo de ACTH y cortisol se alcanzan justo antes de dormir. El pico suele variar si se modifica sistemticamente el sueo-vigilia. El ritmo circadiano es intrnseco y se genera en el hipotlamo, probablemente en el nucleosupraquiasmico. La retroalimentacin negativa puede modificar el
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ajuste de este centro: los glucocorticoides exgenos suprimen y la deficiencia previa de cortisol acentua el pico de ACTH matutino. La prdida de conciencia y la exposicin constante a la luz o a la oscuridad tambin amortiguan el ritmo circadiano. EFECTOS FISIOLOGICOS SOBRE EL METABOLISMO DE CARBOHIDRATOS Estimulacin de la gluconeognesis: El efecto metablico ms conocido del cortisol y otros glucocorticoides sobre el metabolismo es su capacidad para estimular la gluconeognesis (sntesis de glucosa a partir de protenas y algunas otras sustancias) en el hgado; con frecuencia incrementa la velocidad de la gluconeognesis hasta seis veces. Esto se debe a que todas las enzimas que se requieren para convertir aminocidos en glucosa se incrementan en las clulas hepticas; como resultado de la activacin de la transcripcin de DNA en el ncleo de las clulas hepticas causada por los glucocorticoides. Adems el cortisol moviliza aminocidos de los tejidos extrahepticos, principalmente de msculo. Como consecuencia se dispone de ms aminocidos en el plasma para entrar en el proceso de la gluconeognesis heptica y por tanto promover la sntesis de glucosa. Reduccin del consumo de glucosa en las clulas: El cortisol tambin causa reduccin moderada del consumo de glucosa en las clulas. No se sabe cul es la causa de esta disminucin, pero la mayora de los fisilogos piensa que el cortisol retarda directamente la velocidad de consumo de glucosa en algn punto entre la penetracin de la glucosa a las clulas y su descomposicin final. Elevacin de la glucemia y diabetes suprarrenal: El incremento en la velocidad de gluconeognesis y la reduccin moderada de la velocidad de consumo de la glucosa en las clulas son dos factores que elevan la glucemia. El incremento de la concentracin de glucosa en sangre en ocasiones puede ser tan grande - 50% ms arriba de lo normal que se le ha denominado diabetes suprarrenal (con el significado de glucemia elevada).
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SOBRE EL METABOLISMO DE PROTENAS Disminucin de las protenas celulares: Uno de los principales efectos del cortisol sobre los sistemas metablicos del cuerpo es la disminucin de las reservas de protena en casi todas las clulas, excepto las hepticas. Este descenso se debe tanto a la reduccin de la sntesis de protenas como al aumento del catabolismo de las ya presentes en la clula. Ambos efectos tal vez resulten de la disminucin del transporte de aminocidos al interior de los tejidos extrahepticos, pero es probable que sta no sea la nica causa puesto que el cortisol tambin deprime la sntesis de RNA en muchos tejidos fuera del hgado, sobre todo msculo y tejido linfoide. Incremento en las protenas plasmticas y hepticas: En coincidencia con la reduccin de protenas en todo el cuerpo se presenta un aumento en las protenas hepticas. Tambin las protenas del plasma (producidas en el hgado y luego liberadas a la sangre) se incrementan. Incremento de aminocidos sanguneos, disminucin del transporte de aminocidos al interior de clulas extrahepticas e incremento del transporte hacia las clulas hepticas: Estudios recientes en tejidos aislados demuestran que el cortisol deprime el transporte de aminocidos al interior de las clulas musculares y quizs en otras clulas fuera del hgado; pero, en contraste, aumenta el transporte en las clulas hepticas. SOBRE EL METABOLISMO DE GRASAS Movilizacin de cidos grasos: El cortisol moviliza cidos grasos del tejido adiposo casi de la misma manera en que promueve la movilizacin de aminocidos del msculo. Esto a su vez incrementa la concentracin de cidos grasos libres en plasma, lo que tambin eleva su consumo como energticos. Asimismo, el cortisol aumenta moderadamente la oxidacin de cidos grasos en la clula quiz como resultado secundario de la menor disponibilidad de productos glucolticos para el metabolismo.

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EFECTOS FISIOLGICOS GLUCOCORTICOIDES INMUNOSUPRESORES:

Y FARMACOLGICOS DE EFECTOS ANTIINFLAMATORIOS

LOS E

Los glucocorticoides tienen la capacidad de reducir dramticamente las manifestaciones de la inflamacin. Esto se debe a sus efectos considerables sobre la concentracin, la distribucin, y la funcin de leucocitos perifricos. Despus de una sola dosis de un glucorticoide de accin corta, la concentracin de neutrfilos aumenta mientras que los linfocitos (clulas T y B), monocitos, eosinfilo y los basfiilos en la circulacin disminuyen. Los cambios son mximos a las 6 horas y desaparecen en 24 horas. Los glucorticoides tambin inhiben la funcin de los leucocitos y los macrfagos tisulares. La capacidad de estas clulas para responder a los antgenos y los mitgenos disminuye. Este efecto es particularmente marcado en los macrfagos, quienes ven limitada su capacidad fagoctica. Al parecer altas dsis de glucocorticoides disminuyen la concentracin de enzimas proteolticas en el sitio de la inflamacin. Adicionalmente los glucocorticoides disminuyen la respuesta inflamatoria que sucede por la activacin de la fosfolipasa A2. Ellos aumentan algunos fosfolpidos que disminuyen la sntesis de prostaglandinas y leucotrienos; y adems aumentan la concentracin de lipocortinas que disminuye la disponibilidad de sustratos para la fosfolipasa. Adems disminuyen la expresin de la isoforma de la ciclooxigenasa, COX II. Los efectos inmunosupresores se deben principalmente a la disminucin en la produccin de Interleuquina 2 y el bloqueo de la migracin de macrfagos. Los corticoides son tiles para inhibir el rechazo de transplantes porque disminuyen la liberacin de antgenos por parte del injerto e intervienen en la sensibilizacin y formacin de anticuerpos en contra de l. Los efectos antiinflamatorios e inmunosupresores de los corticoides se usan ampliamente en la terapia de muchas entidades, sin embargo son responsables de los efectos secundarios ms serios. CORTICOESTEROIDES SINTETICOS FARMACOCINETICA El cortisol se absorbe bien por va oral, con un tmx de alrededor de 1 hora, pero puede sufrir un metabolismopre sistmico abundante y variable. Existen sales y steres solubles e insolubles que permiten la inyeccinprenteral por diversas vas, la administracin rectal o la aplicacin tpica en forma de aerosol, enemas, cremaso soluciones. Aproximadamente el 90 % del cortisol plasmtico se halla unido a protenas: el 1015 % a laalbmina y el 7580 % a la transcortina, una globulina que presenta gran afinidad por el cortisol, laaldosterona y la progesterona, pero
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menor capacidad fijadora que la albmina; por ello, a las concentracionesnormales de cortisol se encuentra ligado a la transcortina, pero cuando aumentan (por estrs, ACTH oadministracin exgena) se eleva la fraccin unida a la albmina y la fraccin libre; slo sta pasa a lostejidos y es activa. En el hgado, el cortisol sufre reduccin del doble enlace en posicin 4,5 y del grupocetnico en C3, que s hidroxila y posteriormente se conjuga con cido glucurnico y sulfatos. La semividaplasmtica es de unos 90 min, pero la semivida biolgica es mucho mayor lo cual indicaque depende de lacompleja modificacin ejercida por el cortisol a la altura de su receptor esteroideo intracelular. Esto mismo ocurrir con los preparados sintticos. Los numerosos derivados sintticos se administrantambinpor diversas vas en abundantes formas galnica. Por va tpica, el ndice de absorcin es pequeo, lo que implica una menor incidencia de efectos sistmicos, teraputicos o txicos. Pero, aun as, puede haber cierto grado de absorcin por ejemplo, 2 golpes inhalatorios de beclometasona 4 veces al da (400 g) equivalen a 7,5 mg de prednisona por va oral y cuando se administran enemas de retencinpuede llegar a absorberse hasta el 30 % de la dosis de corticoide. Es importante, en este sentido, tener en cuenta la correspondencia biolgica los diversos corticoides Los corticoides sintticos se absorben bien por va oral, siendo su biodisponibilidad en general superior a la del cortisol Se unen menos intensamente a las protenasplasmticas que el cortisol, perdiendo muchos de ellos la capacidad de unirse a la transcortina; por ello pasan con mayor rapidez a los tejidos. El metabolismo heptico de todos los preparados es muy abundante, originando numerosos derivados esteroideos inactivos que sufren posteriormente procesos de conjugacin. La halogenacin en posicin 9, la desaturacin del enlace 1,2 y la metilacin en C2 o C16 prolongan las semividas de eliminacin plasmtica y la biolgica. El metabolismo es inducible por los frmacos inductores: fenitona, rifampicina,etc. La prednisona se convierte en prednisolona dentro del organismo por accin de una bhidroxilasa, pero esta reaccin puede ser bidireccional. Al aumentar su concentracin plasma, aumenta la fraccin libre y, por consiguiente, su actividad biolgica. La cintica de la prednisolonaes dosis dependiente. La insuficiencia heptica y renal, y la administracin de estrgenos sintticos elevan la fraccin libre y, por lo tanto, la actividad biolgica, mientras que el hipertiroidismo y los inductores enzimticos la disminuyen Absorcin La cortisona y sus congneres, por ser solubles en agua, al ser administrado va intravenosa alcanza rpidamente concentraciones plasmticas.Si se administra va IM sus efectos sern ms prolongados. Son absorbidos en forma sistmica an cuando su colocacin es localizada (infiltraciones).
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Dosis 1 2mg/kg de prednisona o su equivalente. Transporte, metabolismo y eliminacin Luego de la absorcin, bajo circunstancias normales, 90% o ms del cortisol en plasma se une de manera reversible a protena. Unicamente la fraccin de corticosteroide no unida puede entrar en las clulas para efectos del corticosteroide. Dos protenas plasmticas explican la mayor parte de la capacidad de unin a esteroide: la globulina de unin a corticosteroide (CBG, tambin denominada transcortina), y la albmina. La globulina de unin a corticosteroide es una aglobulina secretada por el hgado, que tiene afinidad alta por los esteroides, pero capacidad total relativamente baja de unin, en tanto que la albmina, tambin producida en el hgado, posee afinidad reducida pero capacidad de unin relativamente alta. A concentraciones normales o bajas de corticosteroides, la mayor parte de la hormona est unida a protena. A cifras ms altas de esteroides, se excede la capacidad de unin a protena, y una fraccin mucho mayor del esteroide existe en estado libre. Los corticosteroides compiten entre s por sitios de unin en la globulina de unin a corticosteroides. Esta ltima tiene afinidad relativamente alta por el cortisol y casi todos sus congneres sintticos, y afinidad baja por la aldosterona y los metabolitos de esteroides conjugados con glucurnido; de ese modo, se encuentran porcentajes ms grandes de estos ltimos esteroides en la forma libre. A nivel de hgado son conjugados y luego son eliminados por la orina. FARMACODINAMIA Es igual a la de los corticoides naturales. FARMACOLOGA CLNICA PAG 26-34.,36,37 DEL PDF Para cualquier enfermedad y cualquier paciente, la dosis apropiada para lograr un efecto teraputico dado debe ser determinada en forma emprica y re evaluada peridicamente a medida que vara el estadio y actividad de la enfermedad. Una sola dosis de corticosteroides, incluso si es elevada, carece de efectos nocivos. En ausencia de contraindicaciones especficas unos pocos das de tratamiento con corticosteroides no producen resultados nocivos excepto en dosis extremadamente elevadas.
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Cuando el tratamiento con corticosteroides se prolonga durante semanas o meses y en la medida en que la dosis supera la terapia de reposicin, la incidencia de efectos incapacitantes y potencialmente letales aumenta. Excepto en la insuficiencia suprarrenal, la administracin de corticoides no es especfica ni curativa, sino solo paliativa en virtud de sus efectos antiinflamatorios e inmunosupresores. La interrupcin abrupta de la terapia prolongada con dosis elevadas de corticosteroides est asociada con un riesgo significativo de insuficiencia suprarrenal que puede poner en peligro la vida del paciente. Insuficiencia suprarrenal crnica. Si es primaria, se administra cortisol a la dosis de 20 mg por va oral por la maana y 10 mg a media tarde. Con este programa, la mayora de los pacientes necesitan 0,050,1 mg del mineralocorticoidefludrocortisona una vez al da por va oral. Si se administra prednisona, hay que tener en cuenta que 5 mg corresponden a 20 mg de cortisol. En casos de infecciones, operaciones, traumatismos, etc., es preciso aumentarla dosis a 80100 mg/da de cortisol o incluso ms. Si la insuficiencia es secundaria a insuficiencia hipofisaria,la dosis de cortisol es la misma, pero puede no ser necesaria la fludrocortisona. Insuficiencia suprarrenal aguda (crisis addisniana).La carencia ms importante es la de glucocorticoides, por lo que se deben administrar en grandes cantidades por va IV, junto con suero salino isotnico y glucosa (50 g en el primer litro). La inyeccin inicial es de 100 mg de hemisuccinato de cortisol en bolo; posteriormente se administran 100200 mg en infusin continua(o 50 mg/6 h en bolo IV directo); a estas dosis, la actividad mineralocorticoide suele ser suficiente, pero si se inyectan esteroides sintticos que carecen de actividad mineralocorticoide pueden asociarse 2 mg de acetato de desoxicorticosterona en inyeccin oleosa por va IM. Puede ser necesario administrar agentes inotrpicos para mejorar la actividad hemodinmica, como la dobutamina. Superado el episodio agudo, el cortisol se administra por va IM, 25 mg cada 68 horas durante 2 das, y despus por va oral. Enfermedades alrgicas: edema angioneurtico, asma bronquial, picaduras de insectos, enfermedad del suero, reacciones farmacolgicas, urticaria, dermatitis por contacto y fiebre del heno. El esteroide tarda en actuar por lo que, en situaciones graves como en la reaccin anafilctica o en el edema angioneurtico, hay que recurrir a la adrenalina, 0,51,0 mg SC. La administracin de esteroides en casos graves ha de ser por va IV y a dosis elevadas (p. ej., 80100 mg de metilprednisolona). En casos concretos se puede recurrir a los preparados ms especficos para uso tpico.
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Enfermedades oculares: uvetis aguda, conjuntivitis alrgica, coroiditis y neuritis ptica. Para las afecciones de la cmara anterior y del ojo externo se emplean soluciones de colirio; los preparados son muy numerosos. Para las inflamaciones del segmento posterior se requiere la va oral: prednisona, 30 mg/da en varias dosis. Estn contraindicados en el herpes simple; tampoco se deben emplear en caso de ulceraciones o abrasiones del ojo porque demoran la cicatrizacin. Enfermedades pulmonares: asma bronquial, en la que adquieren particular protagonismo los preparados inhalatorios, neumona por aspiracin, prevencin del distrs respiratorio infantil y sarcoidosis. En el caso del nio prematuro que puede desarrollar insuficiencia respiratoria, se administra a la madre betametasona, 12 mg por va parenteral, seguida de otra dosis de 12 mg a las 1824 horas. En la sarcoidosis se administra1 mg/kg/da de prednisona para generar remisin;despus se mantiene con 10 mg/da o menos. Afectaciones dermatolgicas: dermatitis atpica, dermatosis, micosis fungoide, pnfigo, liquen simple, dermatitis seborreica, xerosis, etc. En el pnfigo se precisa una dosis de hasta 120 mg/da de prednisona para controlar la enfermedad. Para muchas de las afectaciones drmicas se utilizan cremas y pomadas, pero debe recordarse que tambin por esta va se puede absorber el esteroide y llegar a provocar efectos sistmicos. TOXICIDAD Efectos Metablicos La mayora de los pacientes a quienes se administran dosis diarias de 100 mg de hidrocortisona o ms por ms de dos semanas, sufre una serie de cambios que se han denominado sndrome de Cushing iatrgeno. El ndice de desarrollo est en funcin de la dosis y antecedentes genticos del paciente. La apariencia de la cara (cara de luna) se altera, tornndose redonda, hinchada y pletrica. De manera similar las grasas tienden a redistribuirse desde los miembros al tronco. Existe un aumento en el crecimiento de cabello fino sobre msculos y tronco, y en ocasiones en el rostro. Puede aumentar o aparecer acn, insomio y aumento de apetito. En el tratamiento de transtornos peligrosos o incapacitantes, estos cambios quiz no requieran suspender el tratamiento. Sin embargo los cambios metablicos primarios que los acompaan pueden ser muy graves durante el tiempo en que resultan evidentes. La continua degradacin de protenas y la desviacin de aminocidos a la produccin de glucosa, incrementan la necesidad de insulina, y durante algn periodo ocasionan aumento de peso, acumulacin visceral de
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grasas; desgaste muscular; adelgazamiento de la piel; con estras y equimosis; hiperglucemia, y finalmente desarrollo de osteoporosis, diabetes y necrosis sptica de la cadera. Tambin se altera la cicatrizacin de heridas en estas circunstancias. Cuando se presenta diabetes, se trata mediante dieta e insulina. Estos pacientes con frecuencia son resistentes a la insulina, pero en pocas ocasiones desarrollan cetoacidosis. En general, los individuos tratados con corticosteroides deben ingerir una dieta alta en protenas y aumentos de potasio. Otras Complicaciones Otros efectos colaterales graves incluyen lceras ppticas y sus consecuencias. Los datos clnicos comparados con otros padecimientos, particularmente infecciones bacterianas y micticas, pueden enmascararse con los corticosteroides, los pacientes deben observarse con cuidado para evitar problemas graves cuando se administran grandes dosis. Algunos pueden desarrollar una miopata proximal grave y emaciacin. La frecuencia de miopata es mayor en sujetos tratados con glucocorticoides de larga accin. La administracin de tales compuestos se ha relacionado con nauseas, desvanecimientos y prdida de peso en algunos pacientes. Los efectos anteriores se tratan con intercambio de frmacos, reduccin de la dosis y aumento de la ingestin de potasio y protenas. Puede presentarse psicosis aguda o hipomana, particularmente en sujetos que reciben grandes dosis de corticosteroides. El tratamiento a largo plazo con esteroides de accin intermedia o media se relaciona con depresin y el desarrollo de cataratas subcapsulares posteriores. En estos pacientes se indica un examen peridico mediante lmpara de hendidura y seguimiento psiquitrico. Es frecuente la presin intraocular elevada y puede inducir glaucoma, tambin se presenta hipertensin intracraneal benigna. En dosis de 45 mg/m2/da o ms de hidrocortisona o su equivalente se presenta retardo del crecimiento en nios. Los glucocorticoides de accin media, intermedia y larga tienen mayor potencia supresora del crecimiento que los esteroides naturales a dosis equivalente. Cuando se administran cantidades mayores que las fisiolgicas, esteroides como la cortisona, y la hidrocortisona, que tienen efectos minaralocorticoides adems de efectos glucocorticoides, originan cierta retencin de sodio y lquidos, as como prdida de potasio. En pacientes con funciones cardiovasculares y renales normales, esto ocasiona alcalosis hipopotasmica e hipocloremia y finalmente incrementa la presin arterial. En individuos con hipoproteinemia, enfermedad renal o heptica puede presentarse edema. En enfermos con cardiopata, incluso pequeo grado de retencin de sodio puede originar insuficiencia cardiaca congestiva. Estos efectos pueden reducirse al mnimo al emplear esteroides sintticos que no retengan sal, restriccin de sodio y el uso juicioso de complementos de potasio.

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Supresin Suprarrenal
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Cuando se administancosticosteroides por ms de dos semanas, puede haber supresin suprarrenal. Si el tratamiento se extiende de semanas a meses, el paciente debe recibir tratamiento complementario apropiado en los momentos de menor estrs (incrementar dos veces la dosis por 24 a 48 horas) o grave (hasta 10 veces la dosis por 48 a 72 horas), como traumatismo accidental o ciruga mayor. Si la dosificacin del corticosteroide se tiene que reducir, ello a de efectuarse disminuyendo la dosis con lentitud. Si se va a suspender el tratamiento, el proceso de reduccin tiene que ser bastante lento cando la dosis llegue a los valores de reemplazo. Puede tomar 2 a 12 semanas para que el eje hipotlamo- hipfisis- suprarrenal funcione de manera correcta y las concentraciones de cortisol quiz no retornen a los valores normales en otros 6 a 9 meses. La supresin inducida por glucocorticoides es un problema suprahipofisiario, el tratamiento con ACTH no reduce el tiempo que se requiere para el retorno de la funcin normal. Si la dosis se reduce demasiado rpido en estos pacientes, los sntomas del padecimiento pueden reaparecer o aumentar en intensidad. Sin embargo, los individuos sin trastorno primario (por ejemplo con enfermedad de Cusing curados por medios quirrgicos) tambin desarrollaran sntomas con las reducciones rpidas en las concentraciones de corticosteroides. Estos sntomas incluyen anorexia, nausea o vmito, prdida de peso, letargo, cefalea, fiebre, dolor articular o muscular e hipotensin postural. Aun cuando muchos de estos sntomas pueden reflejar una deficiencia de glucocorticoides real, pueden manifestarse en presencia de concentraciones plasmticas de cortisol normales o incluso elevadas, sugiriendo dependencia glucocorticoide. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUSIONES PRECAUSIONES ESPECIALES Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben glucocorticoides en cuanto a la aparicin de hiperglicemia, glucosuria, retencin de sodio por edema o hipertensin, hiperpotasemia, ulcera pptica, osteoporosis e infecciones ocultas. La dosis debera mantener resultados teraputicos tan baja como sea posible y utilizar su administracin intermitente, cuando se puedan obtener resultados teraputicos satisfactorios con ese esquema. Incluso los pacientes mantenidos con dosis relativamente bajas de corticosteroides pueden requerir tratamiento complementario en momento de estrs, como cuando se hacen procedimientos quirrgicos o se presentan enfermedades o accidentes intercurrentes.
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CONTRAINDICACIONES Deben usarse con gran precaucin los glucocorticoides en pacientes con ulcera pptica, cardiopata o hipertensin con insuficiencia cardiaca, ciertas enfermedades infecciosa como: la varicela y la tuberculosis, psicosis diabetes, osteoporosis o glaucoma. SELECION DE UN FARMACO Y PROGRAMACION DE DOSIS Los preparados glucocorticoides difieren con respecto a su efecto antiinflamatorio y mineralocorticoide relativo, duracin de accin, costo y formas de dosificacin disponibles, por lo que deberan tomarse en cuenta esos factores al seleccionar el frmaco a utilizar. ACTH vs steroidessuprarrenocortcales. En pacientes con glndulas suprarrenales normales se usaba antes ACTH para inducir a la produccin endgena de cortisol a fin de obtener efectos similares. Sin embargo, excepto cuando es deseable un aumento de andrgenos, el uso de ACTH como agente teraputico se ha abandonado. Dosis Para determinar el esquema de dosificacin a usar, el mdico debe considerar la gravedad de la enfermedad, la cantidad de frmaco que posiblemente se requiera para obtener el efecto deseado y la duracin del tratamiento. Formas de dosis especiales El tratamiento local, como aquel con preparados tpicos para enfermedades cutneas, las formas oftlmicas para el ojo, las inyecciones intraarticulares para las enfermedades de las articulaciones, los esteroides inhalados para el asma y las enemas de hidrocortisona para la colitis ulcerativa, proveen un medio de administracin de grandes cantidades de esteroides al tejido enfermo con menos efectos secundarios sistmicos. MINERALOCORTICOIDES 1. ALDOSTERONA La aldosterona es una hormona esteroidea de la familia de los mineralocorticoides, producida por la seccin externa de la zona glomerular de la corteza adrenal en la glndula suprarrenal, y acta en la conservacin del sodio, secretando potasio e incrementando la presin sangunea. Es reducida en la Enfermedad de Addison e incrementada en el Sndrome de Conn.

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SNTESIS Los corticosteroides son sintetizados a partir del colesterol dentro de la corteza adrenal. La mayora de las reacciones estereidognicas son catalizadas por enzimas de la Familia del citocromo P450. Estos estn localizados en la mitocondria y requieren adrenotoxina como un cofactor (excepto la 21-hidroxilasa y la 17-hidroxilasa) La aldosterona y la corticosterona comparten la primera parte de su mecanismo de biosntesis. La ltima parte es mediada por la aldosterona sintasa(para la aldosterona) o por la 11-hidroxilasa (para la corticosterona). Estas enzimas son muy parecidas (porque comparten la hidroxilacin 11 y la 18-hidroxilacin). Pero la aldosterona sintasa es capaz de realizar una 18-oxidacin. Adems, la aldosterona sintasa es encontrada en el lmite exterior de la corteza adrenal; la 11-hidroxilasa es encontrada en la zona fascicular y en la zona reticular. La secrecin de aldosterona producida por la corteza suprarrenal, mayormente se divide en dos partes. Una gran parte se liga con la albumina, la protena ms abundante en el plasma de la sangre, y la otra parte se une a la globulina la cual tambin liga corticosteroides. Sin embargo, hay cuatro factores esenciales que desempean papeles importantes en la regulacin de la aldosterona: La concentracin de potasio en el lquido extracelular La concentracin de sodio en el espacio extracelular ACTH Sistema de renina-angiostensina

CONTROL DE LA [K+] El potasio causa la despolarizacion de la membrana y un incremento en el influjo de calcio, ya que acta directamente en la membrana celular. La regulacin del potasio en la sangre, depende de la capacidad del potasio de moverse de adentro de la clula hacia afuera. Parte de la cantidad perdida de potasio es reemplazada por potasio proveniente del hgado o msculos. Todo este proceso de eliminacin y restauracin es controlado por hormonas tales como la aldosterona o insulina. Todo esto es posible mediante diversos tipos de bombas, como la de sodio/potasio y la de calcio.

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Bomba Sodio-Potasio ESTIMULOS La sntesis de aldosterona es estimulada por varios factores: Por un incremento de los niveles plasmticos de Angiotensina II, ACTH, o de los niveles de potasio, los cuales estn presentes en proporcin con las deficiencias plasmticas de sodio. (Los niveles incrementados de potasio actan para regular la sntesis de aldosterona mediante la despolarizacin de las clulas en la zona glomerular, que abre los canales voltaje-dependientes de calcio). El nivel de Angiotensina II es regulado por la Angiotensina I, la cual es a su vez regulada por la enzima renina. Los niveles de potasio son los estimuladores ms sensibles de aldosterona. Por acidosis plasmtica. Por los receptores de extensin localizados en las aurculas coronarias. Si un descenso en la presin sangunea es detectado, la glndula suprarrenal es estimulada por estos receptores de extensin llevando a la liberacin de aldosterona, la cual incrementa la reabsorcin de sodio en la orina y el sudor y la absorcin en el intestino. Esto causa osmolaridad aumentada en el fluido extracelular que eventualmente retornar a la presin sangunea a la normalidad. La secrecin de aldosterona tiene un ritmo diurno. FUNCIN La Aldosterona es el primero de varios miembros endgenos de la clase de los mineralocorticoides en seres humanos. La deoxicorticosterona es otro miembro importante de esta clase. Recuerde que la Aldosterona se secreta en la corteza de las glndulas suprarrenales pero tiene su efecto principalmente en el rin, especficamente en el tbulo contorneado distal y en el ducto colector del nefrn. Los mecanismos para cada uno son:
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Actuando sobre los receptores de mineralocorticoides (MR) de las clulas principales en el tbulo contorneado distal, que incrementan la permeabilidad en su membrana apical luminal al potasio y al sodio y activa las bombas Na+/K+ basolaterales, estimulando la hidrlisis de ATP que conduce a la fosforilacin de la bomba, lo cual provoca un cambio conformacional en esta protena de membrana. La forma fosforilada de la bomba tiene una afinidad baja por los iones Na+, por lo que los expulsa hacia el espacio extracelular que existe entre cada clula epitelial del tbulo. Esto conducir a la reabsorcin de dichos iones (y del agua que estos arrastran) hacia los capilares sanguneos adyacentes, aumentando de esta forma la concentracin de Na+ en la sangre. Asimismo, disminuye la concentracin de iones K+ (potasio) en el espacio extracelular (que es justamente una de las seales que gatilla la secrecin de Aldosterona); esto significar un aumento intracelular K+, por lo que se abriran canales de potasio mayormente en la regin apical de la membrana celular, "excretando" este in hacia la zona luminal del tbulo, en donde ser incorporado a la orina. (Los aniones cloruro tambin son reabsorbidos en conjunto con los cationes de sodio para mantener el equilibrio electroqumico del sistema). La aldosterona estimula la secrecin de H+ por las clulas intercaladas en el ducto colector, regulando los niveles plasmticos de bicarbonato (HCO3) y su equilibrio cido-base. La aldosterona puede actuar sobre el Sistema Nervioso Central mediante la liberacin de arginina vasopresina (ADH) que sirve para conservar las acciones directas sobre la reabsorcin tubular. La aldosterona es responsable de la reabsorcin de cerca de 2% del sodio filtrado en los riones, que es casi igual a todo el contenido de sodio en la sangre humana con una Tasa de Filtracin Glomerular normal. La aldosterona, probablemente actuando la mayora de las veces mediantes receptores de mineralocorticoides, puede influenciar positivamente la neurognesis en el giro dentado.

LOCALIZACIN DE LOS RECEPTORES Distinto a los neuroreceptores, los receptores clsicos esteroideos estn localizados intracelularmente. El MR/complejo receptor de aldosterona se une al ADN a elementos especficos de respuesta a hormonas, conllevando a la transcripcin especfica de genes. Algunos de los genes transcritos son cruciales para el transporte transepitelial de sodio, incluyendo tres subunidades de los canales epiteliales de sodio, las bombas Na+/K+ y
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sus protenas reguladoras en suero y kinasa inducida por glucocorticoides, y el factor de induccin de canales respectivamente. Receptor mineralocorticoide (mr) Desde los aos 70 se conoce que la aldosterona posee la capacidad de unirse a dos tipos de receptores. Estos lugares de unin fueron llamados entonces sitios de tipo I o de alta afinidad (Kd = 1 nM) y sitios de tipo II o de baja afinidad (Kd =10 nM). Posteriormente se pudo caracterizar que dichos lugares de unin correspondan en realidad al receptor de mineralocorticoides (MR; tipo I de alta afinidad) y al receptor de glucocorticoides (GR; tipo II de baja afinidad). El clonaje en 1987 del receptor MR10 ha permitido importantes progresos en la compresin del mecanismo de accin de la aldosterona. Dicho receptor pertenece a la superfamilia de receptores nucleares de la que forman parte los receptores del cido retinoico, las hormonas tiroideas, la vitamina D y los receptores esteroideos. Estos ltimos, a su vez, forman una subfamilia en la que encontramos los ya mencionados receptores MR y GR as como tambin los receptores de la progesterona, los andrgenos y los estrgenos. Para entender el mecanismo de accin de la aldosterona se hace indispensable el anlisis de la estructura de su receptor. En ese sentido, dicho anlisis muestra la gran similitud existente entre la estructura de los receptores MR y GR. Se ha descrito la existencia de regiones muy conservadas dentro de esta subfamilia como son la regin A/B, que contiene un dominio con una funcin de transactivacin, el dominio C, que corresponde a la regin de unin al ADN y que adems confiere la capacidad de dimerizacin de estos receptores (ver ms adelante), la regin D que da capacidad de torsin actuando a modo de bisagra y finalmente la regin E que corresponde al dominio de unin y reconocimiento del ligando as como a diferentes protenas capaces de modular la actividad del receptor (entre ellas destacan las protenas de choque trmico hsp 70 y hsp 90). Esta similitud estructural se hace especialmente patente al comparar los receptores MR y GR, dado que, en el caso de las secuencias humanas, presentan una homologa del 94% a nivel de la regin C (unin al ADN). Por ello, la interaccin del MR y del GR con el ADN tiene lugar a nivel de los mismos elementos de respuesta especfica, esto es, que son capaces de reconocer la misma secuencia nucleotdica en las regiones promotoras de los genesdiana. Estas secuencias son conocidas como secuencias GRE (del ingls, Glucocorticoid Response Element) no existiendo, hasta la fecha, un elemento de respuesta especfico y nico para los mineralocorticoides. Esta elevada similitud estructural entre MR y GR explicara adems la capacidad de unin cruzada entre el cortisol (principal glucocorticoide) y el MR. Veremos ms adelante
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las consecuencias de este hecho, ya que esta similitud estructural pone en cuestin la selectividad de accin de la aldosterona.

2. DESOXICORTICOSTERONA

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Hormona mineralocorticoide derivada del colesterol segregada por la corteza de las cpsulas suprarrenales.Sustancia producida sintticamente en 1937 por Reichstein y Steiger. SINNIMO: DOCA, COMPUESTO Q DE REICHSTEIN.

MECANISMO DE ACCION El control de la secrecin de la DOC difiere de la propia aldosterona porque depende principalmente de ACTH. Acta como las hormonas mineralotropas, pero no es secretada por la corteza suprarrenal. Es 30 veces menos activa que la aldosterona

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Su vida media, cuando se inyecta a la circulacin humana, es de casi 70 min y su concentracinplasmtica es de casi 0.03ug/100ml de plasma. FUNCION Favorece en el organismo a la fijacin de sodio y agua y la excrecin de potasio; mantiene la actividad muscular. Acta como una precursora de la aldosterona.

3. FLUDROCORTISONA La fludrocortisona, un corticosteroide, se usa para ayudar a controlar la cantidad de sodio y lquidos en su cuerpo. Se usa para tratar la enfermedad de Addison y los sndromes donde se pierden cantidades excesivas de sodio en la orina. Funciona al disminuir la cantidad de sodio que se pierde (excretado) con la orina.

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MECANISMO DE ACCIN Posee muy elevada actividad mineralocorticoide y moderada actividad glucocorticoide. INDICACIONES TERAPUTICAS Hipotona muscular esencial: acompaada de mareos, nuseas, disminucin de la capacidad de concentracin y trabajo. Sndrome ortosttico: tras infecciones, intervenciones quirrgicas, convalecencias, estados de debilidad, climaterio. Enf. de Addison. POSOLOGA Oral, ads.: 0,1-0,2 glucocorticoide. mg/da con un

CONTRAINDICACIONES Hipersensibilidad. En tto. Prolongado: enf. que cursen con edema, I.R., psicosis, diabetes, osteoporosis o tromboembolismo. ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES I.H., nios (riesgo supresin adrenal), ancianos. Evitar la suspensin brusca de un tiempo prolongado. Insuficiencia heptica (Precaucin). Insuficiencia renal (Contraindicado en tto. Prolongado). Embarazo (Utilizar en ausencia de alternativas teraputicas ms seguras). Lactancia (Evitar. Se excreta con la leche materna).

INTERACCIONES Efecto disminuido por: fenitona, fenobarbital, primidona, rifampicina. Lab: sangre: aumento de colesterol y glucosa; disminucin de calcio, potasio y hormonas tiroideas. Orina: aumento de glucosa. Pruebas cutneas: tuberculina, pruebas con parche para alergia, etc., puede inhibirse la reaccin. REACCIONES ADVERSAS Retencin de agua y sodio, edema, hipertensin, hipertrofia miocrdica; hipernatremia e hipopotasemia, aumento de peso; urticaria, diaforesis, erupciones cutneas.

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EFECTOS SECUNDARIOS

malestar estomacal irritacin estomacal vmitos cefalea (dolor de cabeza) mareos insomnio agitacin depresin ansiedad acn mayor crecimiento del cabello facilidad para desarrollar moretones ausencia o irregularidad de menstruaciones

ANDROGENOS SUPRARRENALES La dehidroepiandrosterona sulfato (dehydroepiandrosterone-sulphate, DHEA-S) es una hormona esteroidea (19 tomos de carbono) secretada principalmente por la capa reticular de la corteza suprarrenal. Su concentracin en el plasma humano es extremadamente alta (aproximadamente 500 veces ms que la DHEA) debido a su lenta metabolizacin. El DHEA-S circula unido a la albmina srica pero no a SHBG. El nivel de DHEA-S en suero carece de ritmo circadiano, y tampoco presenta fluctuaciones relacionadas con el ciclo menstrual. Se elimina a travs de la orina, en donde representa la mayor fraccin de 17-cetoesteroides. La actividad andrognica del DHEA-S es ms bien dbil, aunque se puede metabolizar androstenediona y testosterona, ambas con un efecto virilizante mucho mayor. Las concentraciones sricas de DHEA-S son altas al momento del nacimiento, y disminuyen en el recin nacido durante las tres primeras semanas de vida hasta alcanzar los valores normalesdel nio prepber. Aproximadamente a partir de los 6 aos, los niveles de DHEA-S comienzan a aumentar gradualmente, para alcanzar, hacia los 13-14 aos, los valores de los adultos. En caso de pubertad retardada, los niveles de DHEA-S se mantienen ms bajos que lo normal, mientras que en un cuadro clnico de pubertad precoz, el DHEA-S es elevado con respecto a la edad sea y concuerda con el desarrollo pilfero del pber. Desde la pubertad, hasta los 45-50 aos, los niveles de DHEA-S se mantienen constantes; posteriormente se observa, en ambos sexos, una gradual disminucin de este esteroide. Durante el embarazo los niveles sricos de DHEA-S sufren un decremento gradual hasta una reduccin del 50% con respecto a los valores normales al trmino del embarazo. La medicin de DHEA-S es una herramienta importante en el estudio de la funcin suprarrenal en varias patologas endocrinas, entre las que se encuentran:
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Hiperfuncin suprarrenal: niveles elevados de DHEA-S se observan en el hirsutismo de origen

suprarrenal, y dichos niveles son significativamente mayores en las formas de hirsutismo debidas a procesos heteroplsicos comparados con los del hirsutismo funcional.

Las concentraciones de DHEA-S frecuentemente se encuentran elevadas en el sndrome de ovario poliqustico. La medicin de DHEA-S tambin se recomienda durante las pruebas de supresin suprarrenal: a diferencia del cortisol, cuyos niveles retornan a valores previos. 24 horas despus de suspender la dexametasona, los niveles de DHEA-S permanecen suprimidos durante 30 a 90 das. Hipofuncin suprarrenal:los valores de DHEA-S en el hipoadrenalismo primario o secundario se encuentran por debajo de lo normal. Infertilidad:en mujeres hirsutas con amenorrea, la supresin farmacolgica del DHEA-S restaura tanto el ciclo menstrual como la fertilidad. Sndrome virilizante debido a hiperplasia suprarrenal congnita:en estos casos se encuentran niveles marcadamente elevados. INHIBIDORES DE LA SNTESIS Y ANTAGONISTAS DE GLUCORTICOIDES Existen diversos compuestos que inhiben la esteroidognesis en distintos puntos de la ruta metablica y que se utilizan tanto en el diagnostico como en el tratamiento de las enfermedades de las glndulas suprarrenales. La metirapona o meto pirona inhibe la actividad 11B-hidroxilasa de la CYP11B1, por lo que disminuye la sntesis tanto de cortisol como de aldosterona. Al disminuir la secrecin de cortisol, se reduce el freno de la secrecinhipofisiaria de ACTH, por lo que aumenta mucho la ACTH plasmtica. Tambinaumenta la produccin de los esteroides precursores del cortisol como el 11-desoxicortisol y la 11-desoxicorticosterona, cuya sntesis aumenta, tambin tiene accinmineralocorticoide. Esto hace que la administracin prolongada de metirapona pueda producir hipertensin. Aunque a veces se utiliza la metirapona en el tratamiento del sndrome de Cushing, su principal aplicacin es como herramienta para estudiar la funcinhipofisiaria. La metirapona sirve para valorar la produccinhipofisiaria de ACTH en los pacientes con insipiencia suprarrenal, y para elucidar la causa del sndrome de Cushing. Los enfermos de Cushing por hipersecrecinhipofisiaria de ACTH tienen una respuesta exacerbada a la metirapona. Por el contrario, en el sndrome de Cushing cuyo origen es una produccin ectpica de ACTH, la administracin de metirapona no modifica la ACTH plasmtica. Tampoco se produce respuesta a la metirapona en las personas con una insuficiencia suprarrenal de origen hipotalmico o hipofisario. El mitotano, de estructura similar al DDT, produce necrosis de las zonas reticular y fasciculada, pero no de la glomerulosa, y se emplea en casos de carnosassuprarrenocorticalesirresecables.
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La aminoglutemida, al inhibir la 20,22 desmolasa (CYP11B1), dando lugar a una disminucin de la sntesis de cortisol y aldosterona, pero, sin embargo, la sntesis de androstenediona no se afecta tanto porque se activa la 3B-HED. La aminoglutimida se utiliza en el tratamiento del Sndrome de Cushing, pero tambin afecta a otras glndulas que sintetizan esteroides como el ovario y el testculo, aunque en menor medida que a las suprarrenales. Como el tratamiento puede producir insuficiencia suprarrenal, es necesario administrar mineralocorticoides y glucorticoides. El Ketoconazol es un antimicotico que, en dosis altas, inhibe la actividad de la 17,20-liasa y la 17B-hidroxilasa (CYP17)y, en dosis ms elevadas, inhibe la 20,22-desmolasa (CYP11A1), por lo que bloquea la sntesis en todos los tejidos que sintetizan esteroides. El trilostano inhibe la 3B-HEB, por lo que reduce la sntesis de cortisol y aldosterona. Se ha utilizado en el Sndrome de Cushing y en el hiperaldosteronismo primario. ANTAGONISTAS DE LOS MINERALOCORTICOIDES Los mineralocorticoides, son hormonas que actan principalmente sobre los electrolitos de los lquidos extracelulares en particular sobre el sodio, el potasio y los cloruros. El principal y ms potente es la aldosterona, que aumenta notablemente la concentracin de sodio, cloruros y bicarbonatos en los lquidos extracelulares, tambin describiremos a fludrocortisona. Antagonista de la aldosterona Eplerenona Es un antagonista de la aldosterona, usado en medicina como terapia adyuvante en el manejo de la insuficiencia cardaca crnica. Es muy similar a la espironolactona, aunque puede ser ms especfica por el receptor mineralocorticoide, por lo que se produce en el mercado especficamente para la reduccin de riesgos cardiovasculares en pacientes que hayan tenido un infarto agudo de miocardio. Indicaciones La eplerenona se indica para la reduccin del riesgo de muerte cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardaca y disfuncin ventricular izquierda dentro de los primeros 3-14 das posteriores a un infarto de miocardio, en combinacin con las terapias de rutina, as como tratamiento para la hipertensin arterial.

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Contraindicaciones La eplerenona est contraindicada en pacientes con hiperpotasemia, insuficiencia renal severa (depuracin de creatinina menor de 30 ml/min) o hepatopata severa. Su uso est tambin contraindicado por el fabricante en combinacin con ketoconazol, itraconazol u otros diurticos ahorradores de potasio. Efectos adversos Los efectos secundarios ms frecuentemente asociados al uso de la epleronona son la hiperpotasemia, hipotensin, mareos, funcin renal alterada e incremento en la concentracin plasmtica de creatinina. Interacciones medicamentosas La epleronona se metaboliza principalmente por el citocromo P450, enzima CYP3A4, por lo que existe el riesgo de interacciones adversas conotras drogas que inducen o inhiben a esta enzima. Especficamente, el uso concomitante de eritromicina, saquinavir, y verapamil debe proceder con cautela. Otras drogas que aumenten la concentracin de potasio en la sangre incrementan el riesgo de una hiperpotasemia asociada al uso de la epleronona, incluyendo los sustitutos de la sal, suplementos dietticos de potasio, etc. Debido al alto riesgo de la aparicin de una hiperpotasemia en individuos que reciban epleronona, se recomienda que con frecuencia se revise el nivel de potasio del individuo. Espironolactona La espironolactona es un medicamento usado como diurtico por sus propiedades antagonistas de la aldosterona. La espironolactona es una droga sinttica derivada del 17-lactona, el cual es un antagonista competitivo renal de la aldosterona y un diurtico ahorrador de potasio, indicado en medicina para el tratamiento de la insuficiencia cardaca, ascitis en pacientes con enfermedad heptica, hipertensin arterial de baja renina, hipopotasemia y el sndrome de Conn. Por su cuenta, la espironolactona es un diurtico debil, por lo que generalmente se usa en combinacin con otros diurticos. Cerca del 1% de los pacientes hipertensos tienen un nivel elevado de aldosterona, por lo que los efectos antihipertensivos de la espironolactona pueden ser superiores a las terapias combinadas de complejos antihipertensivos. Debido a su efecto anti-andrognico, la espironolactona puede ser usada para tratar el hirsutismo y es un componente frecuentemente usado en la terapia hormonal de reemplazo en individuos transexuales que van de hombre a mujer. Se usa tambin en el tratamiento de la
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prdida de cabello y acn en mujeres y puede ser usado como medicamento tpico en el tratamiento de la calvicie masculina. Mecanismo de accin La espironolactona expone el efecto de la aldosterona al competir por el receptor mineralocorticoide intracelular del tbulo contorneado distal. Ello incrementa la excrecin de agua y sodio, mientras que disminuye la excrecin de potasio. La espironolactona tienen un retardo en su inicio de accin que puede llevar a varios das para su efecto mximo e igualmente ocurre una disminucin de su efecto con el tiempo. La espironolactona se usa en pacientes con doble tratamiento anticonceptivo, al unirse al receptor andrognico y previene que interacte con el dihidrotestosterona. Farmacocintica La espironolactona se absorbe relativamente rpido en el tracto gastrointestinal. Tambin es rpidamente metabolizado y unido a protenas para su distribucin en el organismo. Muchos de los metabolitos de la espironolactona son farmacolgicamente activos, incluyendo el canreonato de potasio (canrenona) que se usa por va parenteral cuando se necesita un efecto ms rpido. La vida media de la espironolactona es de 85 minutos, pero el de la canrenona est entre 10 y 35 horas, dependiendo de la dosis. La va de eliminacin principal es en la orina, aunque algo se elimina por la va biliar. Funcin La espironolactona ha mostrado una mejora importante en la tasa de mortalidad y morbilidad en individuos con insuficiencia cardaca congestiva clase III o IV. En otras palabras, se ha notado una disminucin en el riesgo de morir por insuficiencia cardaca al tomar espironolactona, as como una reduccin en los sntomas de esta enfermedad y una menor frecuencia de hospitalizacin. El mecanismo de esta accin se logra por la inhibicin de la aldosterona, el cual causa fibrosis en el miocardio, retencin de sodio y disfuncin vascular. Efectos adversos Los efectos secundarios asociados con la espironolactona incluyen un aumento en el riesgo de sangrado del estmago y el duodeno, aunque no se ha encontrado la relacin causal entre el uso de este medicamento y estos efectos. Dado que tambin afecta a los receptores esteroideos en el resto del cuerpo, puede causar ginecomastia, irregularidades menstruales y atrofiatesticular. Otros efectos adversos incluyen ataxia, disfuncin erctil, somnolencia y rash en la piel. Se ha demostrado un efecto carcingeno en ratas experimentales. La
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espironolactonatiende a ser inmunosupresor en el tratamiento de la sarcoidosis. Quienes tomen espironolactona deben evitar consumir sustitutos de la sal de mesa que contengan potasio. fludrocortisona La fludrocortisona (tambin llamada 5alfa-flurocortisol) es un corticoesteroide sinttico con moderada accin glucocorticoide y mucha mayor potencia mineralcorticoide. El nombre comercial en Estados Unidos es Florinef. Dosis La fludrocortisona est disponible en tabletas de 0.1mg. Tpicamente las dosis diarias para el reemplazo de mineralcorticoide es entre 0.05 mg - 0.2 mg. Los niveles plasmticos de renina, sodio y potasio son evaluados peridicamente para ver que se haya alcanzado la dosis ideal.

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BILBIOGRAFIA Farmacologia de katsung Goodman

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