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Integracion Del Metabolismo I

Integracion Del Metabolismo I

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Integraci\u00f3n del Metabolismo.
Transcripci\u00f3n por Jairo Valverde.
Puntos de regulaci\u00f3n de las diferentes v\u00edas metab\u00f3licas.

La forma de regular las v\u00edas metab\u00f3licas incluye regulaci\u00f3n alost\u00e9rica, covalente, s\u00edntesis y represi\u00f3n de s\u00edntesis de las enzimas, y la regulaci\u00f3n de las v\u00edas cuando ocurren en compartimentos diferentes. En \u00faltima instancia, las hormonas regulan covalentemente las v\u00edas metab\u00f3licas. Vamos a ver las principales hormonas que regulan las v\u00edas metab\u00f3licas.

Inhibici\u00f3n de la secresi\u00f3n de insulina.

H\u00edgado, tejido adiposo, m. esquel\u00e9tico y cerebro son los cuatro tejidos mayores que median la comunicaci\u00f3n de la
regulaci\u00f3n hormonal para modular el metabolismo.
SNC regula la secresi\u00f3n de adrenalina por parte de la m\u00e9dula suprarrenal.
El p\u00e1ncreas regula la secresi\u00f3n de Insulina y glucag\u00f3n.

En per\u00edodo de absorci\u00f3n, de 2-4 horas posprandrial, glucosa, amino\u00e1cidos y quilomicrones son mol\u00e9culas que se encuentran elevadas en este per\u00edodo. A esto llamamos disponibilidad de sustrato, a las mol\u00e9culas que van a estar circulando en determinado per\u00edodo.

En per\u00edodo de absorci\u00f3n, las c\u00e9lulas Beta del p\u00e1ncreas van a liberar insulina en respuesta a la hiperglicemia en la
circulaci\u00f3n general. El glucag\u00f3n y la adrenalina se encuentran en baja concentraci\u00f3n en este per\u00edodo.
La insulina en per\u00edodos de alimentaci\u00f3n va a indicar en los tejidos, cuales v\u00edas se deberan activar y cuales
reprimir.
En el per\u00edodo de ayuno o inanici\u00f3n (ayuno prolongado) o entre comidas, se presentar\u00e1 una hipoglicemia y en
consecuencia las c\u00e9lulas alfa del p\u00e1ncreas van a liberar glucag\u00f3n y la m\u00e9dula de las gl\u00e1ndulas suprarrenales
va a liberar adrenalina. Esta secresi\u00f3n va a ser dirigida por el SNC. De manera que en ayuno, glucag\u00f3n y
adrenalina ser\u00e1n las que estar\u00e1n regulando la supresi\u00f3n o activaci\u00f3n de las distintas v\u00edas metab\u00f3licas.
Insulina estar\u00e1 en baja concentraci\u00f3n en ayuno.
Adrenalina y Glucag\u00f3n estar\u00e1n disminuidas en per\u00edodo posprandial.
La s\u00edntesis y liberaci\u00f3n de insulina disminuye:
\u2022
Cuando hay escasez de combustibles de la dieta
\u2022
Al igual que durante per\u00edodos de estr\u00e9s como fiebre, infecci\u00f3n, etc.
Estos efectos van a estar mediados por la adrenalina que es llamada hormona de las emociones, por esto estar\u00e1
involucrada en estos per\u00edodos de estr\u00e9s y su secresi\u00f3n esta estimulada por el SNC.
Hay glucoreceptores independientes que se encuentran en vena porta e h\u00edgado, y al detectar hipoglicemia se
va a secretar glucag\u00f3n y adrenalina.

Lo que debe estar claro en este momento es que en per\u00edodo de ayuno va a haber hipoglicemia que es la que va a desencadenar la liberaci\u00f3n de glucag\u00f3n que va a echar a andar las v\u00edas que van a producir glucosa en estos per\u00edodos de ayuno.

Gluconeog\u00e9nesis y Glucogen\u00f3lisis son v\u00edas que van a ser activadas por el glucag\u00f3n ante hipoglicemia, con la pretenci\u00f3n de aumentar la glicemia. Adem\u00e1s del glucag\u00f3n se va a secretar tambi\u00e9n la adrenalina que va a actuar tambi\u00e9n a nivel de h\u00edgado para activar estas dos v\u00edas tambi\u00e9n. Recordar que la gluconeog\u00e9nesis tambi\u00e9n se lleva a cabo en ri\u00f1\u00f3n.

La insulina se encuentra disminuida en este per\u00edodo de hipoglicemia, pues las acci\u00f3nes de la insulina son en
mucho opuestas a las del glucag\u00f3n y la adrenalina.
Regulaci\u00f3n de la liberaci\u00f3n de insulina en las c\u00e9lulas Beta del p\u00e1ncreas.

La insulina es una hormona prot\u00e9ica, es una prote\u00edna. Va a ser secretada por las c\u00e9lulas beta del p\u00e1ncreas ante una concentraci\u00f3n elevada de glucosa. La insulina va a ser exportada fuera de la c\u00e9lula beta, y se produce como prepro-insulina con un p\u00e9ptido adicional para direccionarla al RE, desde donde pasa luego a Golgi y finalmente es secretada como insulina. Concentraci\u00f3n elevada de glucosa y de ciertos amino\u00e1cidos en sangre, es lo que

desencadena la secresi\u00f3n de insulina. Concentraciones elevadas de glucosa van a entrar a c\u00e9lulas Beta del

p\u00e1ncreas y van a entrar a glic\u00f3lisis que produce ATP que va a cerrar canales de Potasio que van a despolarizar a la c\u00e9lula, se abren canales de Ca que al entrar al citoplasma va a desencadenar la liberaci\u00f3n de los gr\u00e1nulos de Insulina.

Por el contrario, concentraciones elevadas de adrenalina en sangre van a inhibir la s\u00edntesis y liberaci\u00f3n de
insulina al torrente sanguineo.
Regulaci\u00f3n de la liberaci\u00f3n de glucag\u00f3n por parte de las c\u00e9lulas alfa del p\u00e1ncreas.
Las c\u00e9lulas alfa del p\u00e1ncreas van a secretar glucag\u00f3n (polipeptido), que se sintetiza a partir de precursores.El
est\u00edmulo para que las c\u00e9lulas alfa secreten glucag\u00f3n es directamente la hipoglicemia. La adrenalina en
concentraciones elevadas tambi\u00e9n va a generar la liberaci\u00f3n del glucag\u00f3n. Los amino\u00e1cidos gluconeogenicos
van a estimular tambi\u00e9n la s\u00edntesis de glucag\u00f3n, estos amino\u00e1cidos van a estar elevados en hipoglicemia.

La insulina, en t\u00e9rminos generales deprime las v\u00edas que producen glucosa o energ\u00eda como la glucogen\u00f3lisis, gluconeog\u00e9nesis y cetog\u00e9nesis. Sin embargo, estas v\u00edas van a ser estimuladas o puestas en marcha por la adrenalina y el glucag\u00f3n en hipoglicemia para producir glucosa y energ\u00eda.

La insulina va a estimular m\u00e1s que nada v\u00edas anab\u00f3licas, aunque hay algunas excepciones.
Recordar que la cetog\u00e9nesis se da con Acetil-CoA proveniente de \u00e1cidos grasos del tejido adiposo y se da en
h\u00edgado \u00fanicamente.
A la hora de integrar el metabolismo, hay mol\u00e9culas claves para interconectar diferentes v\u00edas metab\u00f3licas.
Mol\u00e9culas que interconectan las diferentes v\u00edas metab\u00f3licas.
Glucosa-6-P: puede dar origen a glucosa, gluc\u00f3geno, piruvato, ribosa-5-P. Entonces esta mol\u00e9cula es clave en el
metabolismo porque a partir de ella se pueden llevar a cabo diferentes v\u00edas metab\u00f3licas, esto dependiendo de lo
que la c\u00e9lula necesite en determinados momentos.

Si hay glucosa-6-P y ATP en cantidad suficiente, se produce gluc\u00f3geno. Si se necesita energ\u00eda se va por la via catab\u00f3lica, por la via de glucosa-6-P hasta Piruvato produciendo CO2, agua y ATP. Si se necesita pentosas o NADPH se va por el desv\u00edo de las pentosas.

Acetil-CoA: adem\u00e1s de Glucosa-6-P, los amino\u00e1cidos se pueden convertir en Acetil-CoA; la glucosa pasando por

piruvato se puede convertir en Acetil-CoA, los \u00e1cidos grasos tambi\u00e9n se pueden convertir en Acetil-CoA.
Acetil-CoA puede entonces provenir de varios or\u00edgenes y va a ser una fuente importante de ATP y en determinado
momento puede dar origen a los cuerpos cet\u00f3nicos.

Piruvato: lactato, alanina, oxalacetato, Acetil-CoA, cuerpos cet\u00f3nicos y colesterol son posibles productos del
piruvato. El Acetil-CoA puede tomar la via de la HMG-CoA reductasa y esta enzima puede dar origen a colesterol
y cuerpos cet\u00f3nicos en h\u00edgado.
Reacci\u00f3nes reguladoras de la glic\u00f3lisis.
Vamos a repasar las reacciones reguladoras de esta via. Son tres las reacciones reguladoras.

1.Hexoquinasa: en h\u00edgado la glucoquinasa es regulada por compartimentalizacion y Km (concentraci\u00f3n de glucosa que desencadena traslocaci\u00f3n de la glucoquinasa desde el n\u00facleo donde se encuentra capturada por una proteina, esto en h\u00edgado). Glucosa-6-P no inhibe a la glucoquinasa. Esta reacci\u00f3n es irreversible. La

hexoquinasa si es inhibida por concentraciones elevadas de Glucosa-6-P, pero la glucoquinasa no. La
hexoquinasa tiene una Km baja para la glucosa. Este aspecto de la Km y la forma como se inhiben la
glucoquinasa y las dem\u00e1s hexoquinasas constituyen las diferencias entre estas isoenzimas.
2.Fosfofructoquinasa I: no es regulada regulada covalentemente, sino s\u00f3lo alost\u00e9ricamente.
Es inhibida por citrato y ATP. El citrato es producido en la matriz mitocondrial y sale a citoplasma por una
lanzadera para inhibir ahi a esta enzima.
Es estimulada por AMP, ADPy fructosa-2,6-P**.
**Le di\u00f3 mucha importancia a esta mol\u00e9cula.
3.Piruvato Quinasa: Es la \u00fanica de las tres enzimas que es regulada covalentemente, adem\u00e1s de serlo
tambi\u00e9n por alosterismo.
Alost\u00e9ricamente se regula en todos los tejidos, pero en h\u00edgado adem\u00e1s se regula covalentemente.
Fosforilaci\u00f3n: Cuando se encuentra fosforilada en h\u00edgado, va a estar inactiva, y defosforilada va a estar activa.
En los tejidos extrahep\u00e1ticos no hay regulaci\u00f3n por fosforilaci\u00f3n, ya que la fosforilaci\u00f3n la promueve el glucag\u00f3n
y b\u00e1sicamente s\u00f3lo el h\u00edgado tiene receptores en sus hepatocitos para el glucag\u00f3n.
ATP, Acetil-CoA, \u00e1cidos grasos de cadena larga, y alanina van a inhibir a la Piruvato Kinasa. Esto ocurre en
todos los tejidos, incluyendo el hep\u00e1tico.
Fructosa-2,6-Difosfato estimula la Piruvato Kinasa.

El glucag\u00f3n inhibe la Piruvato Kinasa en h\u00edgado, al promover la fosforilaci\u00f3n de la Piruvato Kinasa, es importante recordar que s\u00f3lo en h\u00edgado hay fosforilaci\u00f3n de la Piruvato Kinasa. Existe la regulaci\u00f3n covalente en el h\u00edgado porque el glucag\u00f3n act\u00faa sobre h\u00edgado principalmente, por eso este mecanismo de fosforilaci\u00f3n de la Piruvato Kinasa es \u00fatil en la regulaci\u00f3n de su funci\u00f3n en el h\u00edgado.

Otro punto de regulaci\u00f3n:

El piruvato puede ir a oxidarse para producir energ\u00eda (por el complejo Piruvato Deshidrogenasa) , pero puede irse tambi\u00e9n a gluconeog\u00e9nesis (por la piruvato carboxilasa que esta en matriz mitocondrial, pasando a oxalacetato que va a formar glucosa).

Juegan un papel muy importante en el direccionamiento del Piruvato las concentraciones de Acetil-CoA que se
encuentre en la matriz mitocondrial.
Acetil-CoA inhibe el complejo Piruvato Deshidrogenasa y estimula a la Piruvato Carboxilasa.

Este Acetil-CoA que estimula a la piruvato carboxilasa viene de los \u00e1cidos grasos del tejido adiposo liberados por la lipasa sensible a hormonas, y al activar a la piruvato carboxilasa echa a andar la gluconeog\u00e9nesis y al inhibir al complejo Piruvato Deshidrogenasa se inhibe la glic\u00f3lisis porque lo que se quiere es producir en h\u00edgado glucosa y no utilizarla, de modo que en h\u00edgado la glic\u00f3lisis va a estar inhibida para exportar toda la glucosa que se produce y no utilizarla \u00e9l mismo, por eso el h\u00edgado en este per\u00edodo usa \u00e1cidos grasos como fuente de energ\u00eda.

La Fosfofructoquinasa II (PFK2) produce fructosa-2,6-Difosfato que va a activar glic\u00f3lisis e inhibir gluconeog\u00e9nesis en h\u00edgado. Lo hace utilizando los sustratos de la misma enzima glicolitica que ella va a estimular con la producci\u00f3n de Fructosa-2,6-Difosfato (F26DP). Lo que hace la enzima es fosforilar a la fructosa-6-P en la posici\u00f3n 2. La fructosa-2,6-Difosfatasa quita el fosfato introducido en el carbono 2 para producir Fructosa-6-P.

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