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Scopo finale...
UNA TERAPIA INDIVIDUALIZZATA E RAZIONALE
Lo scopo del MTF quello di aiutare il clinico nella scelta del dosaggio farmacologico, in modo da poter fornire al paziente il miglior trattamento possibile ed evitare manifestazioni tossiche.
Per molti farmaci lentit delleffetto farmacologico proporzionale alla concentrazione del farmaco nel sito di azione. Generalmente si tratta di un recettore che inaccessibile al campionamento. Per questo motivo bisogna misurare la CONCENTRAZIONE EMATICA
La relazione tra DOSE di farmaco somministrata ed EFFETTO farmacologico descrivibile come una somma di una fase farmacocinetica ed una fase farmacodinamica. La FARMACOCINETICA studia le relazioni temporali tra dose e concentrazione del farmaco e dei suoi metaboliti nei fluidi biologici e nei tessuti, mentre la FARMACODINAMICA studia la relazione tra concentrazione ed effetti.
FATTORI AMBIENTALI (incluso dieta e altri farmaci) CARATTERISTICHE GENETICHE VARIABILI FISIOPATOLOGICHE (et, sesso, stato di malattia, gravidanza) LA FORMA FARMACEUTICA E QUINDI LA BIODISPONIBILITA
FARMACOCINETICA
Studia levoluzione temporale delle concentrazioni di un farmaco e dei suoi metaboliti nei diversi fluidi e tessuti dellorganismo mediante lanalisi dei processi che ne regolano: ASSORBIMENTO DISTRIBUZIONE METABOLISMO ELIMINAZIONE
FATTORI CHE CONDIZIONANO LASSORBIMENTO GASTROINTESTINALE Legge di azione di massa Equazione di Henderson-Hasselbach Fase farmaceutica (disintegrazione e dissoluzione) Area della superficie di assorbimento Velocit del flusso ematico Resistenza al pH gastrico, agli enzimi dello stomaco, dellintestino e della flora intestinale
DISTRIBUZIONE
Processo di ripartizione in tre fasi liquide: - Plasma - Fluidi extracellulari - Fluidi intracellulari
Volume di distribuzione
volume apparente nel quale sciolto il farmaco distribuzione del farmaco nellorganismo capacit di attraversare le membrane biologiche
Grado di ionizzazione Liposolubilit Peso molecolare
VIE DI ELIMINAZIONE DEI FARMACI RENALE EPATICA POLMONARE INTESTINALE CUTANEA SALIVARE LACRIMALE MAMMARIA
PRINCIPALI
SECONDARIE
Clearance
Eliminazione completa di un farmaco indipendentemente dalla via di somministrazione Cl = volume di liquido depurato dal farmaco nellunit di tempo (ml/min/kg) Dipende dal t1/2 e dal Vd
Cl = K x Vd
CINETICA DI I ORDINE
La variazione di tutti i processi connessi con limpiego di un farmaco direttamente proporzionale alla concentrazione di farmaco nel sistema
Questo fenomeno pu essere dovuto al raggiungimento di condizioni di saturazione dei meccanismi enzimatici e di eliminazione per cui si pu avere un improvviso e marcato aumento della concentrazione nel plasma per piccoli aumenti del dosaggio
La curva della concentrazione sierica vs il tempo ci d delle indicazioni circa la velocit di assorbimento ed il tempo necessario per raggiungere il picco. La curva di concentrazione vs il tempo ci permette di acquisire quei parametri farmacocinetici indispensabili per un corretto monitoraggio terapeutico
Tempi di emivita
Necessari per determinare:
Intervalli tra le dosi Durata delleffetto benefico o tossico Tempi di sospensione
EMIVITA DI UN FARMACO: t1/2 Definizione: E il tempo in cui la concentrazione del farmaco nel siero diminuisce del 50% a partire o dal momento del picco dopo una singola dose, o dal livello di stato stazionario dopo dosi multiple. La conoscenza dellemivita necessaria per definire quanto tempo sar necessario per raggiungere lo stato stazionario o steady-state cio lequilibrio fra quantit di un farmaco somministrato e quantit di farmaco eliminato. Solo allo stato stazionario ha senso fare il dosaggio ematico di un farmaco
Il tempo necessario per raggiungere lo steady-state, almeno per i farmaci che seguono una cinetica di 1 ordine, corrisponde a cinque emivite.
E molto importante stabilire il tempo al quale effettuare i prelievi ematici ed il modo in cui questi prelievi si devono rapportare alla terapia.
Es: Acido Valproico (VPA) e la Carbamazepina (CBZ) a causa della loro breve emivita plasmatica e della relativamente elevata velocit di assorbimento, mostrano ampie fluttuazioni delle concentrazioni sieriche anche quando i farmaci sono assunti pi volte (2-3) al giorno.
La determinazione delle concentrazioni sieriche di tutti i farmaci deve essere effettuata ad un tempo fisso dallultima dose assunta. Procedura:
1. Un solo prelievo per conoscere i valori minimi prima della dose successiva 2. In casi particolari si possono effettuare due prelievi: il 1 al mattino senza aver assunto la prima dose giornaliera; il 2 dopo 4 ore dallassunzione della prima dose (generalmente da assumere dopo il 1 prelievo ematico).
Lefficacia e/o la tossicit di un farmaco non possono essere correttamente valutate fino a quando non si raggiunge lequilibrio.
LINTERVALLO TERAPEUTICO si riferisce ad una concentrazione associata ad un alto grado di efficacia e ad un basso rischio di tossicit per la maggior parte dei pazienti
Il monitoraggio terapeutico dei farmaci utile quando ci troviamo di fronte ad un insuccesso terapeutico in presenza di posologie ritenute adeguate, o a segni di chiara intossicazione.
Insuccesso terapeutico in presenza di patologie ritenute adeguate Segni di intossicazione (presenza e/o tossici) Polifarmaco terapia Terapia protratta Malattie epatiche e renali Alterazione legame proteine
Per alcuni farmaci alcune caratteristiche del paziente possono indicarne lutilit del monitoraggio farmacologico:
Pazienti con compromissione dellassorbimento o della funzione epatica o renale Condizioni in cui differenze genetiche sono responsabili di importanti variazioni metaboliche Casi in cui il legame proteico pu essere alterato dallinterazione con altri farmaci o da abnormi concentrazioni delle proteine plasmatiche Nei soggetti molto giovani o molto anziani
Compliance
Nel 95% dei casi in cui la compliance addotta come motivo di determinazione del livello plasmatico di un farmaco, il medico vuole verificare una mancata o ridotta compliance
Effetto della mancata compliance sulladeguamento del dosaggio della fenilidantoina La mancata compliance in un paziente NON ricoverato porta ad uniniziale sovrastima della dose richiesta, responsabile di tossicit. Un periodo di ricovero del paziente ha fornito informazioni sul raggiunto equilibrio dinamico (A), che pu essere adattato (B) nonostante la continua mancata compliance del paziente una volta dimesso (C). Le linee indicano lequilibrio dinamico. Le frecce indicano mancata compliance la
Mancata efficacia
Prescrizione del farmaco NON si ottiene leffetto desiderato Dosaggio insufficiente Idiosincrasia individuale Interazioni farmacologiche .
In questo caso la regola da seguire TRATTARE IL PAZIENTE e NON LA CONCENTRAZIONE DEL FARMACO Un aumento progressivo della dose o un aumento della frequenza di somministrazioni, ricordando di lasciare un certo intervallo di tempo tra una somministrazione e laltra, in modo da consentire linstaurarsi dellequilibrio dinamico, prima di misurare ancora le concentrazioni. EVITARE DI ADEGUARE LE DOSI BASANDOSI SULLE CONCENTRAZIONI PLASMATICHE DEL FARMACO VALUTATE OGNI 24 O 12 ORE
Tossicit
La maggior parte dei farmaci sottoposti a dosaggio ha un indice terapeutico basso inevitabile che in alcuni casi si possano verificare manifestazioni tossiche.
di un
1 Fattore
Errata posologia Caso in cui ad un paziente stata somministrata una dose 4 volte superiore a quella adeguata. La proiezione a posteriori della curva di eliminazione consente di risalire ad una concentrazione, al momento della somministrazione di 19 mg/L. Il Vd medio della netilmicina 10.5 L, perci la dose reale somministrata stata di 200 e non di 50 mg.
2 Interazioni Farmacologiche
Pazienti trattati con pi di un farmaco
I farmaci interferiscono fra loro in vari modi: Spiazzamento dai siti dazione Competizione per il metabolismo epatico Induzione dei sistemi di metabolizzazione epatici Competizione per i meccanismi di escrezione renale
Idrossilazione
METODICHE ANALITICHE
1 TECNICHE CROMATOGRAFICHE
METODICHE ANALITICHE
2 TECNICHE SPETTROMETRICHE
METODICHE ANALITICHE
3 TECNICHE IMMUNOCHIMICHE
Evitare emolisi del campione perch certi farmaci possono concentrarsi negli eritrociti
Per evitare il prelievo venoso nei bambini e per la determinazione della quota libera del farmaco
TECNICHE IMMUNOCHIMICHE
RIA
E possibile introdurre un radioisotopo del tipo 3H, 14C o 125I nella molecola di un farmaco o di un metabolita mediante sintesi chimica o biologica.
Le tecniche RIA sono estremamente sensibili, non richiedono lestrazione del campione ma hanno lo svantaggio delluso del radioattivo
TECNICHE IMMUNOCHIMICHE
EIA
1. Se il legame dellanticorpo con lantigene marcato non modifica lattivit enzimatica necessario separare la quota legata allanticorpo da quella libera, prima di aggiungere il substrato della reazione catalizzata dallenzima: tecniche in fase eterogenea (ELISA: Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay). 2. Se il legame anticorpo-antigene marcato inibisce lattivit enzimatica non necessario separare le due quote prima di aggiungere il substrato della reazione: tecniche in fase omogenea (EMIT: Enzyme Multiple Immunoassay Tecnique).
Tecnica molto utilizzata in quanto: Meno passaggi Automatizzazione del sistema Analisi di molti campioni in poco tempo No estrazione della matrice biologica ENZIMA G6-P-DH
TECNICHE IMMUNOCHIMICHE
FIA
La differenza tra la lunghezza donda di ECCITAZIONE e di EMISSIONE denominata Stokes Shift. Per una misura ottimale di fluorescenza importante che questo parametro sia grande.
Umbelliferone
Utilizza il concetto di misurazione della fluorescenza accoppiata allemissione di luce polarizzata. Se un campione fluorescente illuminato dalla luce polarizzata, il grado di polarizzazione di quella emessa varia con le dimensioni della molecola agganciata al vettore della fluorescenza, per cui possibile determinare la quantit di antigene marcato (farmacofluoresceina) legato allanticorpo, oppure la quantit di quello libero e risalire alla concentrazione di analita presente nel campione.
Nel metodo SLFIA il reattivo (Farmaco coniugato con un substrato fluorogenico, LUMBELLIFERIL--dGALATTOSIDE) compete con il farmaco del campione e dello standard per i siti di legame dellanticorpo specifico. Questo coniugato fluorogenico del farmaco (FDR) non fluorescente, tuttavia la sua idrolisi ad opera della galattosidasi d luogo ad un prodotto fluorescente.
Quando lanticorpo specifico per il farmaco reagisce con FDR questultimo virtualmente inattivo come substrato per la -galattosidasi. Le reazioni di competizione proteica avvengono in presenza di una quantit costante di FDR, di una limitata quantit di anticorpo e del farmaco contenuto nel campione di siero o plasma
Il farmaco del campione compete con FDR per i siti di legame dellanticorpo. LFDR non legato allanticorpo viene idrolizzato dalla galattosidasi con produzione di un composto fluorescente
Fluorescenza dellUMBELLIFERONE
Dosaggio SLFIA
Dosaggio SLFIA