Cul

es

la

diferencia

entre

penetrancia

expresividad

variable?

La penetrancia es la proporcin de individuos con una mutacin patolgica que presentan manifestaciones clnicas de la patologa asociada a esa mutacin. El trmino penetrancia se aplica normalmente a las enfermedades autosmicas dominantes. La expresividad variable se refiere al rango o espectro de manifestaciones clnicas observadas en individuos que presentan una patologa determinada. El trmino expresividad variable se aplica a enfermedades con cualquier patrn de herencia, y es independiente de la penetrancia. De qu forma influye la expresividad variable en la penetrancia?

La penetrancia depende de las manifestaciones de enfermedad que se utilizan para determinar si un individuo est afectado. Por ejemplo, se puede suponer que los individuos con mnimas manifestaciones de una patologa autosmica dominante no estn afectados, por lo que la penetrancia reducida en este caso sera tan solo aparente. Consideremos lo siguiente: Se sabe que una paciente presenta una mutacin en FBN1, causante del sndrome de Marfan, porque tanto su padre como su hijo estn afectados. Los resultados de la exploracin fsica de esta paciente son normales, por lo que se deduce que la paciente no presenta manifestaciones del sndrome de Marfan. Sin embargo, el ecocardiograma revela dilatacin artica, que es una caracterstica del sndrome de Marfan. Los estudios basados en los resultados de la exploracin fsica y el ecocardiograma revelarn una penetrancia ms alta del sndrome de Marfan que los estudios basados slo en la exploracin fsica.

Variabilidad en la manifestacin clnica La manifestacin clnica de una enfermedad hereditaria presenta, en la mayora de los casos, una gran variabilidad que dificulta el establecimiento del patrn de herencia. Un carcter presenta expresividad variable cuando su manifestacin clnica es heterognea entre individuos afectados. Un ejemplo de esta situacin lo tenemos en la neurofibromatosis tipo 1, cuya manifestacin clnica puede ir desde manchas oscuras en la piel (manchas "caf-au-lait") o pequeos neurofibromas cutneos hasta enormes deformaciones seas (el protagonista de la conocida pelcula "The Elephant Man" del director David Lynch, es un caso extremo de neurofibromatosis). La expresividad no debe confundirse con la penetrancia del carcter. Un carcter ser penetrante cuando todos los individuos portadores del alelo mutado manifiestan el carcter en uno u otro grado de expresividad. En caso contrario, cuando individuos portadores del alelo mutado no manifiestan el carcter, diremos que este es no penetrante (Figura 4). Las razones que justifican la baja penetrancia de un carcter son en muchas ocasiones desconocidas. Puede tratarse de una caracterizacin clnica incompleta, o bien ser el resultado del efecto de factores ambientales o genticos que impiden la manifestacin del carcter en el individuo en cuestin. As mismo, la penetrancia puede variar en funcin de

la edad del individuo portador del alelo mutado. Este es el caso de las enfermedades de manifestacin tarda como la poliquistosis renal del adulto o la enfermedad de Huntington.

Figura 4. Penetrancia y expresividad. En el histograma de la izquierda se representan en el eje de las ordenadas valores arbitrarios de la expresin de distintos caracteres y en las abcisas distintos individuos que presentan el alelo correspondiente al mismo. De arriba a abajo, el primer histograma se corresponde con un carcter que se manifiesta y expresa por igual en todos los individuos, es decir, un carcter penetrante con expresividad constante. El segundo histograma hace referencia a un carcter que se manifiesta en todos los individuos pero su grado de expresin es variable, es decir, un carcter penetrante con expresividad variable. En el tercer histograma se presenta un carcter que no se manifiesta en todos los individuos (en 4 de 10 no hay manifestacin del carcter), pero cuando se expresa lo hace por igual en todos ellos, es decir un carcter con baja penetrancia (60%) y expresividad constante. Finalmente el cuarto histograma se refiere a un carcter que no se manifiesta en todos los individuos (en 3 de 10 no lo hace) y con un grado de expresin variable, es decir un carcter con baja penetrancia (70%) y expresividad variable. En la genealoga de la derecha se presenta una familia en la que se est heredando un carcter autosmico dominante. El fenotipo normal de los individuos "a" y "b" y la aparicin del carcter en la descendencia de ambos, nos indica que se trata de un carcter con baja penetrancia. Variabilidad en la base gentica de la patologa Cuando se analiza un patrn de herencia, se suele simplificar al considerar el modelo de un gen que causa un efecto fenotpico. Desafortunadamente la situacin real es mucho ms compleja. En numerosas ocasiones la alteracin en un determinado gen produce efectos pleiotrpicos dando lugar a alteraciones fenotpicas en distintos tejidos, rganos o sistemas. As mismo, una determinada manifestacin fenotpica presenta heterogeneidad gentica cuando puede producirse por alteraciones en distintos genes (heterogeneidad de locus o gnica) o distintas mutaciones de un mismo gen (heterogeneidad allica). Ambas situaciones dificultan el establecimiento de un patrn de herencia.

Como puede verse en la genealoga de la Figura 5, la descendencia de individuos normales de dos progenitores albinos contradice el patrn de herencia recesivo. Sin embargo, la consideracin de heterogeneidad gnica para dicho carcter, segn la cual mutaciones en homozigosis de los loci A y B pueden dar lugar a albinismo, explican esta genealoga bajo dicho patrn de herencia.

Figura 5.- La base gentica de una enfermedad presenta en numerosas ocasiones heterogeneidad. En el esquema de la izquierda se indica que los loci 1 y 2 tienen efectos pleiotrpicos al dar lugar a distintas manifestaciones fenotpicas. As mismo, el carcter "b" presenta heterogeneidad gentica, pues su manifestacin puede producirse tanto por alteraciones en el locus 1 como en el 2. A la derecha se presenta una genealoga en la que se hereda el carcter albinismo (autosmico recesivo). Vase en el texto para su explicacin. Variabilidad en la expresin gnica Diversos procesos epigenticos pueden alterar la expresin de un carcter y por ello modificar el patrn de herencia observado. El modelo mendeliano asume que la manifestacin fenotpica de un carcter autosmico es independiente del origen materno o paterno del alelo heredado. Dicho principio, como tantos otros, no puede generalizarse de acuerdo con la informacin actualmente disponible sobre la impronta del genoma. Dicho fenmeno se refiere al hecho de que en determinados genes un mismo alelo presenta una actividad gnica distinta segn sea heredado por la lnea materna o paterna. La naturaleza molecular de la impronta es en muchos aspectos desconocida, aunque parece estar relacionada con el grado de metilacin del ADN. Otro proceso capaz de alterar la expresin gnica, en este caso de genes localizados en el cromosoma X, es el fenmeno de in activacin de dicho cromosoma que se presenta en el sexo femenino.

Figura 6. In activacin del cromosoma X. Durante las primeras etapas del desarrollo embrionario se inactivan de forma aleatoria el cromosoma X de origen materno (p+m -) o paterno (p - m+). Dicha in activacin se mantiene en todo el linaje de cada una de las clulas. El resultado final es un mosaico de expresin en el cual cada tejido u rgano expresar los alelos situados en el cromosoma X no inactivado. Hombres y mujeres difieren en el nmero de cromosomas X. As, el hombre presenta una sola copia de dicho cromosoma mientras que la mujer presenta dos copias. Con el objeto de compensar la dosis de expresin de los genes localizados en el cromosoma X, durante las primeras fases del desarrollo embrionario de un zigoto femenino se inactiva de forma aleatoria el cromosoma X de origen materno o de origen paterno. Dicha in activacin no comporta ningn cambio irreversible en el ADN sino que tan solo afecta a la expresin de los genes localizados en dicho cromosoma. El resultado es tal, que la mujer es un mosaico de expresin de los genes localizados en el cromosoma X (Figura 6) Una consecuencia directa del fenmeno de in activacin del cromosoma X es que una mujer heterozigota para una mutacin en el cromosoma X, manifestar el alelo mutante en aquellas clulas en las que se haya inactivado el cromosoma con el alelo normal, independientemente de que dicho alelo sea dominante o recesivo. Casos espordicos El nacimiento de un individuo afectado de una patologa hereditaria en una familia en la que dicha patologa no ha sido detectada previamente, genera serias dificultades en el momento de establecer el patrn de herencia. En primer lugar, puede tratarse de un carcter recesivo y que ambos padres sean heterocigotos y por lo tanto asintomticos, o bien, de un caso de mutacin de novo producida en la lnea germinal de uno de los padres que se manifiesta en el hijo afectado. Es obvio que el escenario es distinto en uno u otro caso. En la primera hiptesis se tratara de un carcter con un riesgo de recurrencia del 25%, mientras que en el segundo caso el riesgo de recurrencia dependera del nmero de gametos mutados presentes en el progenitor y por lo general seria mucho menor que el 25%. La mutacin de novo puede afectar a la lnea germinal o a la lnea somtica. En el primer caso, el individuo en cuestin no manifestar la enfermedad pero transmitir a su

descendencia el alelo mutado. En el segundo caso, el individuo manifestar la enfermedad pero no la transmitir a su descendencia. En este ltimo caso, el grado de manifestacin depender del nmero de clulas somticas afectadas y del tipo de mutacin. Las mutaciones de novo o espontneas son eventos poco frecuentes, sin embargo determinados genes presentan frecuencias de mutacin significativamente altas, bien porque se trata de genes grandes que ocupan cientos de kilobases y en los cuales es ms probable un evento mutacional, bien porque estn localizados en regiones hipermutables o "puntos calientes" del genoma. La incidencia de mutaciones de novo es importante en patologas con una herencia dominante como son la osteognesis imperfecta o la acondroplasia.