UN ESTUDIO RANDOMIZADO DE LETROZOLE EN MUJERES POSTMENOPAUSICAS QUE

RECIBIERON 5 AÑOS DE TERAPIA CON TAMOXIFENO PARA TRATAMIENTO DE ESTADIOS

INICIALES DE CA DE MAMA

-Riesgo de recurrencia Ca de mama despúes de Qx, Rt o Qt continúa porperiodo indefinido

-Ca de mama depende de acción estrogénica
-Antagonistas de actividad estrogénica reducen riesgo de recurrencia. Tamoxifeno (modulador selectivo de
RE en mujeres con tumores con RH +
- TMX postoperatorio x 5 años reduce riesgo de recurrencia en 47%
- Reduce riesgo de muerte en 26%
- Terapias de mayor tiempo evolucionan peor que terapias de 5 años (NCI recomienda uso de 5 años)
- TMX antagonista y parcial agonista de RE
- Terapia de > tiempo exacerva acción agonista perjudicando actividad anticancerosa
- En mujeres con act metstásica progresiva a pesar de TMX, ha demostrado eficacia LETROZOLE, inh
aromataza (estrogéno sintetasa)
- Propósito del estudio en mujeres postmenopausicas ca de mama en estadío temprano tratadas con TMX
durante 5 años es investigar si Letrozole podría tener efectos antitumorales.
METODOS
- Estudio en fase 3, randomizado, doble ciego
- Mujeres postmenopausicas con Ca primario de mama que completaron 5 años de tto adyuvante con TMX
- Mujeres fueron randomizadas a recibir L (2.5mg) o placebo diario x 5 años
- Estratificadas según estado RH (+) o (-)
- Estado ganglios linfáticos (-), (+) o desconocido
- Haber recibido o no Qt adyuvante previa
- Objetivo más import: sobrevivencia libre de enfermedad: tiempo desde randomización a la recurrencia de
la enf primaria (mama, pared torácica,ganglios o sitiosmetastáticos) o desarrollo de nuevo primario Ca
mama contralateral
- Ca sec y muerte sin recurrencia o dgco de Ca mama contralateral no se incluyeron
- Objetivo sec incluyó sobrevida total: tiempo de muerte por cualquier causa
- Se valoraron eventos adversos, perfil lipídico, densidad mineral ósea anualmente
- Aprobación por equipo institucional
- Consentimiento informado
POBLACION ESTUDIO
- Mujeres de 50 a de edad al inicio de tto con TMX
- < de 50 a si fueron postmenopausicas al inicio de tto con TMX
- < 50 a con antecedente de ooforectomía bilateral al inicio de tto con TMX
- Premenopausicas < de 50 a al inicio del tto con TMX pero amenorreicas durante el ttoTMX
- Tuvieron niveles postmenopausicos de hormona LH o Foliculoestimulante
- Tto adyuvante previa con TMX por lo menos 5 a
- Ca mama confirmado histologicamente
- Tumor RE (+), RP (+) o ambos (10 fmol/mg de proteina, resultado (+) IHQ, análisis IHQ RP o RE
- Discontinuación de TMX menos de 3m
- Estatus performance de 0,1 o 2 (escala de 0 a 5, escores más bajos indican mejor función)
- Espectativa de vida >5ª
- Estdios imagenolódicos en sintomáticas o test anormales de sangre
- Criterios exclusión: Uso concurrente drogas investigacionales, historia de presencia d otro tipo de Ca de
piel o carcinoma in situ cervix, TRH, tto con modulador selectivo de RE.
PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO
-Fueron valoradas al mes con entrevistas teléfonicas, preguntando a cerca de efctos tóxicos
-Evaluación clínica, exámenes rutina sangre y evaluación efectos tóxicos 2 veces al año durante 1 año y
anualmente despúes.
- mamografía anual durante todo el estudio
- Al inicio se interrogó antecedente fractura hueso,osteoporosis o enf CV. Aparición de nuevos eventos se
reportaron en las visitas de seguimiento.
- Se discontinuó tto si enf. Intercurrentes serias, efectos tóxicos inaceptables, recurrencia de enf, solicitud
del paciente
- Recurencika enf definida patológicamente, o por hallazgos clínicos y radiológicos
- Analizaron resultados 2 veces al año por Comité Monitoreo de Seguridad
RESULTADOS
POBLACION ESTUDIO
- Randomizadas 5187 mujeres entre agosto 98 y setiembre 2002
- 2593 asignadas al grupo letrozole
- 2594 al grupo placebo
METODO ESTUDIO
- La atasa estimada de 4 años de sobrevida libre de enfermedad fue 93% en grupo Letrozole y 87% en el
grupo placebo
- Efectos de letrozole fueron similares enmujeres con enf gangliuonar pos y neg
- Tabla 2
- Hubo menos recurrencia local y a distancia y menos tumores primarios en mama contralateral en grupo
letrozole que en placebo
- 25 tuvieron solo recurrencia en mama ipsilateral )todas en placebo) 4 tuvieron carcinoma in situ ductal o
lobulillar
- 40 desarrollaron tumores primerios en mama contralateral (1 grupo L y 5 grupo polacebo) 6 tuvieron
carcinoma in situ ducatl o lobulillar
- Se reportaron 73 muertes (31 letrozole y 42 placebo)
- Tasa estimada sobrevida total a 4 años fue 96 % en letrozole y 94% en placebo
SEGURIDAD
- Bochornos, artritis, artralgia y mialgia más comunes en grupo letrozole
- Sangrado vaginal fue más común en el grupo placebo
- 4.5% del grupo letrozole discontinuó el tratamiento por efectos tóxicos
- 3.6% del grupo placebo discontinuó el tratamiento por efectos tóxicos. La diferencia no fue significativa
- Tasas mas altas de reportes de casos nuevos de osteoporosis en el grupo letrozole que en el grupo placebo
- Ligeramente en el grupo letrozole más mujeres presentaron por lo menos un evento cardiovascular o
nueva fractura ósea. Diferencia no significativa

DISCUSIÓN
- Varios Estudios que comparan inhibidores aromatasa con terapia adyuvante con tamoxifeno durante los
primeros 5 años después del diagnóstico o investigando inhibidores aromatasa en secuencia con TMX se
están realizando.
- Ellos demuestran que la SLE es mayor con anastrazole que con TMX
- TMX es actualmente un estandar aceptable.
- El present estudio encontró una mejora significativa en la SLE, + reducción sustancial en tasa de mets a
distancia en el grupo letrozole en comparación con el placebo
- Tasa de muerte por Ca mama fue casi la mitad
- L fue igualmente efectivo con ganglios positivos que en mujeres con ganglios negativos
- Reducción de tasa de recurrencia y nueva enfermedad confirma la continua dependencia del Ca de mama
receptor hormonal positivo de estrógeno
- Reducción frecuencia de nuevos tumores primarios de mama contralateral es compatible con las que
reciben TMX en estadíos tempranos, así como con lo estudios de NSABP y ATAC
- TMX protege contra fracturas de hueso y niveles bajos de colestrol sérico
- Inh aromatas reducen densidad mineral ósea e hipercolesterolemia
- Estudios de efectos de letrozole sobre lípidos plasmáticos son controversiales
- Este estudio no encontró diferenca significativa entre eventos cardiovasculares con letrozole y el grupo
placebo. No hubo reportes de hipercolesterolemia relacionada a la droga. Se necesita estudios m{as
prolongados
- Anastrozole y letrozole incerementa la resorción ósea. Pero no se han asociado con osteoporosis
- En este estudio más mujeres en g. Letrozole que en el placebo reportaron dgcos nuevos de osteoporosis
- Fracturas ocurrieron ocurrieron un poco más en G. Letrozole que en placebo. Se requieren estudios de
mayor tiempo
- Efectividad de bisfosfonatos adicionados a inh aromatasa no ha sido bien evaluada
- Se recomienda uso de Ca y vit D
- Bochornos, artritis, artralgia, mialgia fueron mas comunes con letrozole, pero de bajo grado. Pocas
mujeres tuvieron que discontinuar por efectos tóxicos. Se requieren más estudios
- Cáncer endometrio es estrógeno dependiente, rara complicación de tto con TMX
- Sangrado vaginal fue menor en grupo letrozole
- Mayores estudios para ver si L reduce riesgo de Ca endometrial