DROGAS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA Y EPOC

Inflamación en asma
 AGUDO:
Inflamación
Broncoespasmo
Trasudación microvascular que provoca edema
Vasodilatación
Hipersecreción mucosa
CRONICO:
Fibrosis subepitelial
Hiperplasia e hipertrofia del músculo liso bronquial
Neovascularización
Hiperplasia de las células caliciformes

Objetivos del tratamiento

Impedir que la enfermedad limite la actividad física

Mejorar la función pulmonar
Reducir los síntomas, las internaciones y el uso de los B2 de acción corta
Enseñar al paciente medidas no farmacológicas:
Evitar la exposición a desencadenantes (pólen, frío, animales, hongos, tabaco, AINES)
Promover actividad física

Clasificación de drogas

BRONCODILATADORES
•Agonistas o estimulantes adrenérgicos beta 2
•Anticolinérgicos
•Bloqueantes de la adenosina
ANTINFLAMATORIOS
• Glucocorticoides
•Inhibidores de leucotrienos
•Inhibidores de la liberación de mediadores de mastocitos.

β2 Agonistas

Acción
Aumenta la contractilidad miocárdica
Vasodilatación en vasos periféricos
Uteroinhibición
BRONCODILATACIÓN!!!
Desensibilización
Fosforilación del receptor
Internalización
 Down Regulation
Clasificación de β2
Drogas de acción corta
Isoproterenol
Isoproterenol
Metaproterenol
Drogas de acción intermedia
Salbutamol
Terbutalina
Fenoterol
Drogas de acción larga
Salmeterol
Formoterol
Vías de administración

Inhalada es de elección (misma eficacia que IV)

Pacientes con obstrucción severa inicial
inicial endovenosa
Vía oral: útil en niños menores de 2 años que no pueden utilizar “inhaladores de dosis
medidas ”
Considerar:
Inhalación tiene menos efectos adversos
Vía oral tarda más en comenzar la acción

Vía inhalatoria

Si los pacientes logran buena técnica, al 90% les basta el tratamiento sólo por ésta vía
Importante el tamaño de partículas (1 a 5 µm)
Frecuencia respiratoria y apnea: determinantes
2 al 10% del fármaco administrado se asienta en pulmón, el resto queda en boca o se
deglute
La dosis en nebulizador debe ser 6 a 10 veces mayor
Espaciador (aerocamara) mejora la biodisponibilidad
No tienen efecto sustancial en la inflamación crónica

Efectos adversos

Temblor
Aumento de la frecuencia cardiaca y palpitaciones
Excitación-cefalea
Hipoxemia transitoria
Metabolicos (Disminuyen con la administración regular)
Hipokalemia
Hipomagnesemia
Hiperglucemia

Desensibilización

Efectos adversos con la administración a largo plazo:

Tolerancia a los β2 Agonistas: resultando en la disminución de la duración de la
broncodilatación (mayormente con los de acción prolongada)
Pérdida de protección contra estímulos broncocosntrictores
 Hiperrespuesta bronquial – rebote –

Consideraciones
Preferir la vía inhalatoria.
Preferir la estrategia de dosis medidas
Nebulizaciones sólo si hay mala respuesta o mala técnica con inhaladores
Cuidado si se usan más de 6- 8 puffs/d o más de una “canasta” por mes  cambiar el
tratamiento!!

Salbutamol
Es el más utilizado, es “de rescate” y de acción intermedia (4-6hs).
Es un agonista adrenérgico selectivo de los receptores beta 2 del músculo liso bronquial.
Comienza a actuar a los 2 minutos
Precaución en pacientes con tirotoxicosis.
NO dar a menores de 18 meses
1 puff contiene 100 mcg y 1 comp 2 mg
Dosis 2 puff o comp 3 a 4 veces/día

Salmeterol
Es de acción prolongada (12hs), es agonista selectivo beta2.
Comienza a actuar a 10-20 min
Se utiliza para broncoespasmo por asma o EPOC.
Cada puff tiene 36 mcg y se usan 1 a 2 puff 2 veces al día.

Salmeterol: consideraciones

arrítmias (FA, TSV), artralgia, calambres, exantema y edema.

NO dar a menores de 4 años
NO usar conjuntamente con betabloqueantes
Puede dar tumor de músculo liso benigno en mesoovario y útero (no comprobado con
suficientes casos)

BROMURO DE IPRATROPIO
DERIVADO SINTETICO DE LA ATROPINA
Generalidades
Antagoniza la acetilcolina al bloquear receptores colinérgicos muscarínicos (no selectivo)
y por ende reduce la síntesis de GMPc por efecto del calcio intracelular
mediando la inhibición de la broncoconstricción
Membrana de mastocito: inhibe la liberación de mediadores químicos
químicos
SECRETOLÍTICO pero NO es antiinflamatorio
Uso en el tratamiento de EPOC

Acción terapeútica

Trata sólo las broncoconstricciones colinérgicas

No modifica la reacción al antígeno
No bloquea la broncoconstricción mediada por ejercicio
Alternativa para los que no toleran los â 2 agonistas o presentan respuesta insuficiente
Tratamiento de elección para broncoconstricción por b-bloqueantes
b-bloqueantes

Administración

Cada puff tiene 20 mcg, algunos asocian b2 (fenoterol 50 mcg o salbutamol 120 mcg)
Se puede utilizar hasta 8 puff/día.
Se puede usar en gotas para nebulizar (20-40 g c/6hs)
Via oral o intranasal: actúa a los 15-25 min y dura el efecto 4-5hs.
No se recomienda en pacientes pediátricos.

A.D.M.E
Comienzo de acción de 1 a 2 minutos luego de administración (aerosol)
Cmax 1-2 hs
Duración 3 a 5 hs
T ½ 2hs
No pasa a SNC (droga polar)
Cuidado con espesamiento de secreciones

Precauciones
Puede dar broncoespasmo paradójico después de la 1º inhalación
NO dar a ptes alérgicos a lecitina de soja
Si entra en contacto con los ojos dá midriasis e hipertensión ocular
Interaccion con cromoglicato y otras drogas antimuscarínicas

Efectos adversos
Retención urinaria en ptes con enfermedad de base de próstata o vejiga
Urticaria, rash, edema, tos.
Disgeusia, naúseas-vómitos, xerostomia, mareos y constipación
Somnolencia o insomnio, cefalea.
Epistaxis, parestesias y taquicardia sinusal

TEOFILINA
Es una metilxantina, antagonista competitivo de receptores de adenosina e inhibidor de
las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos.
Se puede administrar vía oral, parenteral o rectal (escasa absorción)
Dá broncodilatación y aumento de la contractilidad diafragmática; puede tener escaso
efecto antiinfamatorio

Indicaciones
Tratamiento y prevención del broncoespasmo por asma, EPOC e ICC.
SIEMPRE en mayores de 18 años
Se usa 125 –400 mg oral o endovenoso
Las dietas ricas en hidratos de carbono y bajas en proteínas disminuyen la eliminación
del fármaco.

Recomendaciones
Avisar al pte que el comp se elimina intacto por heces.
Evitar el consumo de chocolate, café, té, cacao o bebidas cola (sinergia)
Interacciones con bloqueantes beta, cálcicos y musculares, bnz, carbamazepina
fenitoína,furosemida, mtx, ritonavir, sales de litio, tetraciclinas, salbutamol, efedrina e
hidrocortisona

Efectos adversos
TGI, hemorragia intestinal, hipoglucemia.
Cefalea, fiebre, irritabilidad y palpitaciones
Raramente erupción cutánea.
CONTRAINDICACIONES: insuficiencia renal o hepática, porfiria, alergia a las xantinas,
glaucoma, úlcera gástrica, hipertiroidismo e hipertension moderada a severa.

ANTIINFLAMATORIOS
CORTICOIDES
Indicaciones
Inhalados:
Control y prevención de los síntomas a largo plazo y de la inflamación
Reducción de la necesidad de GC sistémicos (VO)
Sistémicos
Para “Carga” corto plazo -3 a 10 días- y obtener un control de un asma persistente
mal controlada
Para prevención de síntomas en asma persistente severa y control/reversión de la
inflamación
Exacerbaciones moderadas a severas para: prevenir la progresión y aumentar la
velocidad de recuperación
 reducir la tasa de recaída

Mecanismo de acción

Altamente lipofílicas
Entran rápidamente a las células de la vía aérea
Se unen a receptores citosólicos
El complejo entra inmediatamente al núcleo
Para el asma: disminuyen la transcripción de genes para citokinas

Acción terapéutica

Efectos inhibidores en varias células

Disminuyen la supervivencia media de eosinófilos en circulación y en vía aérea
Reducen el número de mastocitos en la VA
Disminuyen la inflamación en la mucosa bronquial
Disminuyen la hiperespuesta bronquial a espasmógenos

Farmacocinética
Budesonida y Fluticasona ventajas
Baja BD por VO
Metabolitos inactivos
Clearence sistémico rápido
Mayor BD pulmonar (por los dispositivos de dosificación)
 Mayor potencia tópica
Supuestamente más efectivos que (faltan estudios):
Beclometasona
Tramcinolona
Flunisolide
A.D.M.E

80 a 90% depósito en orofaringe y se traga

Se absorbe en intestino
Una gran proporción de la droga presenta metabolismo del primer paso
Reducción y glucuronidación.
En menor medida por CYP450
El resto alcanza circulación sistémica,
que causa efecto.
La droga que llega al pulmón también se absorbe!!!!

Efectos adversos
El fármaco se deposita en la orofaringe entre un 80 y 90%
Los efectos adversos locales dependen de:
Dosis
Frecuencia de administración
Sistema de dosificación

Efectos adversos Locales

Disfonía:
Disfonía: EA más común . Miopatía laríngea, reversible al suspender. No importa
clinicamente.

Candidiasis orofaríngea:
orofaríngea: especialmente ancianos o niños, más de dos veces por día.
Espaciadores protegen

Tos, BC:
BC: si se dan MDI por ácidos grasos de los aerosoles presurizados
Efectos adversos Sistémicos

Los efectos adversos sistémicos dependerán de:

Dosis (>800 ìg)
Sistema de dosificación
Sitio de delivery de la droga (TGI o pulmón)
Respuesta del paciente

Supresión del Eje

Depende de la dosis y tiempo.

Dosis menores a 1500ì
1500ìg (Adultos) o 400ì
400ìg (Niños) no poseen efecto de supresión
Se ha observado con dosis menores de fluticasona que con otras drogas
Ocurre cuando se dá vía oral por mas de 10 días y no se reduce gradualmente.
En Hueso
Osteoporosis (Adultos)
Inhiben la formación de hueso
No tiene impacto clínico muy grande
Dosis menores a 800ì
800ìg (bajo riesgo)
Pacientes moderado/alto riesgo de osteoporosis e inhalación crónica de GC, deberían
testearse
Usar aerocámara (“Spacer device”)

En Hueso (niños)

Alteración en el crecimiento (niños)

Dificil de diferenciar: el asmatico tiene muchas variables que podrían ser culpables del
retardo en el crecimiento
No impacta en la altura adulta de los pacientes

En piel y músculo

GC orales y tópicos causan adelgazamiento de piel, púrpura, telangiectasia y fragilidad

Inhibición de fibroblastos
Más problemas en ancianos
Depende de la dosis
Raros reportes de miopatía

En Ojo
Presión intraocular: efecto crónico
Disminución de la eliminación de humor acuoso
Favorecen al Glaucoma de ángulo abierto
Más:
ancianos
Dosis dependientes
Otros riesgos de glaucoma
En Ojo
Cataratas
Los corticoides sitémicos presentan riesgo de cataratas subcapsular posterior
Dependiente de dosis acumulativas en la vida: (mayor a 2000mg o equivalente a 10puffs
por día por 10 años)

En SNC
Rarísimo efecto psiquiatrico (que si se ve en sistémicos) con GCI

Prevención de efectos adversos

Administrarlos con espaciadores

Enjuagar la boca luego de utilizarlos
Usar la menor dosis posible
Considerar agregar â2 agonista antes que aumentar la dosis del GC
Monitorear crecimiento en niños
Calcio y vitamina D en postmenopáusicas
TRH cuando sea apropiado. Pacientes con inhalacioines de más de 1000ì
1000ìg/d

EPOC

Obstrucción crónica al flujo ventilatorio

 Bronquitis crónica
Enfisema pulmonar
Asma crónico persistente

Factores de riesgo
Tabaco
Polución
Coniosis
Déficit de alfa 1 antitripsina

Cambios Fisiológicos en el EPOC

Caída del VEF 1

Insuflación aumentada
Alteraciones en la capacidad de difusión de CO
Hipoxemia
Hipoventilación alveolar

β2 Agonistas

Parte de la terapia en el EPOC: Broncodilatadores

Mejoran las variables fisiológicas
En pacientes con sítomas leves usar ITD intercambiable con anticolínérgicos
En pacientes moderados LTD regular + ITD para alivio de síntomas rápido.
Combinación con anticolinergicos debe ser considerada a pacientes que no mejoran los
síntomas con un solo broncodilatador

Indicaciones de GC
Controversias
Algunos estudios (dudosos) muestran que:
Alivian síntomas

Disminuyen exacerbaciones

Mejoran el “estado de salud”

Pacientes con obstrucción moderada a severa que tienen síntomas persistentes a pesar
de una correcta terapia con broncodilatadores
Cuidado en pacientes ancianos
ORALES: No se deben usar de rutina

INHIBIDORES DE LA DEGRANULACIÓN MASTOCITARIA

CROMOGLICATO
NEDOCROMIL

Mecanismo de acción
Son inhibidores de la degranulación de mastocitos.
Inhiben la histamina, el leucotrieno B4, el PAF y la PGD2.
NO interfieren en la unión de la IgE a los mastocitos.
Inhibición de los reflejos parasimpáticos y tusígenos.

A.D.M.E

 Se absorbe el 1% de una dosis inhalada

La t ½ es de 70 min
Alcanza Cmax a los 28 min
No se metaboliza
Se elimina casi intacto y en iguales proporciones en orina y bilis
Puede utilizarse por via endovenosa

Indicaciones

Se usa como profilaxis del asma alérgico, por ejercicio, frío, químico y de la rinitis
estacional
El aerosol contiene 5 mg por puff, el inhalador y ampollas para nebulizar tienen 20 mg.
El inhalador se usa 2 veces por día, los demás 4.

Efectos adversos
Dificultad respiratoria, hemoptisis, tos o sibilancia.
Cefalea, TGI, mal sabor en la boca y sequedad de mucosas.
Urticaria  suspender por riesgo de edema laríngeo !!

ANTILEUCOTRIENOS

MONTELUKAST
ZAFIRLUKAST
ZILEUTON
Mecanismo de acción

El montelukast y zafirlukast inhiben a los cistenil leucotrienos ( LTC4, LTD4 Y LTE4) que
son potentes constrictores del músculo liso bronquial.
Es antagonista competitivo selectivo del receptor CysLT1.
El zileuton es inhibidor de la 5-lipooxigenasa (cataliza la formación de leucotrienos) e
inhibe por ende al LB4, potente autacoide quimiotáctico

Zafirlukast vs Montelukast

Buena absorción vía oral y biodisponibilidad mayor a 90%.

UPP 99%
Metabolizado por citocromo P450 (CYP2C9)
T ½ 10hs
Comprimidos de 10, 5 y 4 mg
MONTELUKAST:
Buena absorción vía oral y biodisponibilidad del 60%
UPP 99%
Metabolizado por CYP3A4
T ½ 3-6 hs
La eliminación disminuye en ancianos y cirróticos
Comprimidos de 20 mg

Advertencias

Debe ser tomado todos los días aunque no haya síntomas. Por la noche, uno por día.
NO está indicado en agudo
La suspensión brusca de corticoides
corticoides y antileucotrienos genera vasculitis, eosinofilia y
empeoramiento de los síntomas pulmonares (Sme Churg-Strauss)
NO dar a menores de 2 años, embarazadas ni durante la lactancia

Efectos adversos

Puede agravar enfermedades cardíacas y neuropatías (previamente diagnosticadas)

Dolor abdominal, cefalea, anafilaxia, prurito, infiltración hepática eosinofílica, alteración
del sueño, mareos, dispepsia y diarrea. SED en niños.
niños.
NO dar conjuntamente con fenobarbital

ZILEUTON

Se absorbe bien vía oral, se metaboliza por el citocromo y por la UDP-
glucuronosiltransferasa.
La t ½ es de 2 hs.
La UPP es 93%.
Los efectos adversos son escasos, hay aumento de las transaminasas y disminución de
la eliminación de teofilina!!