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ACTUALIZACIN

Arteriosclerosis. Patogenia de la arteriosclerosis. Mecanismos celulares y moleculares implicados en la aterognesis

A. Mangas Rojasa, R. Toro Cebadaa, MJ. Santi Canob y A. Barba Chacnb
a

PUNTOS CLAVE Introduccin. Las enfermedades vasculares constituyen la primera causa de fallecimientos en Espaa, destacando entre ellas por su frecuencia y morbimortalidad las enfermedades isqumicas del corazn. Patogenia de la aterosclerosis. Entre los mltiples fenmenos implicados en la patogenia de la aterosclerosis destaca por su importancia y precocidad la retencin y oxidacin subendotelial de las lipoprotenas ricas en colesterol, que podran iniciar una serie de acontecimientos que originan la aparicin de la placa aterosclertica. Factores de riesgo. Sin duda los FRV estn directamente relacionados con el desarrollo y evolucin de la placa. Destacan por su especial relacin los FRV mayores, aunque otros como los FRV menores y los denominados emergentes de menor prevalencia condicionan una mayor y ms rpida evolucin del proceso aterosclertico. Mecanismos celulares. En la lesin aterosclertica participan con diferente protagonismo distintos tipos de clulas. Entre todas las clulas endoteliales destacan el monocito/macrfago, los linfocitos, las clulas musculares lisas y las plaquetas. Mecanismos moleculares. El desarrollo y posterior evolucin de la lesin aterosclertica estn estrechamente ligados a la presencia de numerosas molculas liberadas por las clulas que participan en el proceso aterognico. Presentan en su conjunto, sobre todo, efectos proagregantes, protrombtico, mitognico y proinflamatorio que contribuyen al crecimiento y complicacin de la placa.

Hospital Universitario Puerta del Mar. Cdiz. bDepartamento de Medicina. Universidad de Cdiz.

Introduccin
Las enfermedades cardiovasculares, expresin clnica de la arteriosclerosis, como en otros pases occidentales, constituyen la primera causa de fallecimientos en Espaa, representando el 34,1% del total de defunciones, segn los datos ms recientes del Instituto Nacional de Estadstica. En concreto, las enfermedades isqumicas del corazn (infarto agudo de miocardio y angina de pecho) encabezan la lista, con 39.400 fallecidos. Por sexos, las mujeres pierden la vida principalmente por enfermedades cerebrovasculares (21.018 muertes en 2002) y patologas isqumicas del corazn (17.119 fallecimientos). Entre los hombres, la causa de mortalidad ms frecuente siguen siendo las enfermedades isqumicas del corazn con 22.281 muertes seguidas de las enfermedades cerebrovasculares con 14.929 fallecimientos.

Patogenia de la aterosclerosis
Hasta hace unos aos han prevalecido principalmente dos teoras sobre la aterognesis. La primera, denominada inicial17

mente como la hiptesis de la infiltracin lipdica, propuso que los lpidos sanguneos en exceso infiltraban la pared arterial. Esta teora estaba apoyada por los estudios epidemiolgicos y la identificacin de partculas lipdicas aterognicas. La segunda fue la hiptesis de la lesin endotelial, que propona que era necesaria la lesin de la superficie endotelial exponiendo una superficie trombognica a la cual se adheran las plaquetas. La denudacin endotelial podra hacer perder tambin la funcin de barrera de la ntima arterial, permitiendo que las
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

sea suficientemente grande para medir su efecto independiente en estudios prospectivos3. Dentro de los mismos se consideran la obesidad, el sedentarismo, la dieta aterognica, el estrs socioeconmico y psicolgico, la historia previa de enfermedad vascular familiar y factores raciales y genticos. Los factores emergentes son aquellos relacionados con las ECV en estudios prospectivos o casos-control, pero su peso o prevalencia normalmente es menor en la poblacin general. Estn incluidos en stos: factores lipdicos como la hipertrigliceridemia, las apoprotenas, la lipoprotena (a), y otros factores no lipidcos entre los Fig. 1. Los factores de riesgo vascular favorecen la evolucin de la placa de ateroma de un estadio subclnico a una lesin complicada sintomtica. Imagen modificada de pgina web fundacin favaloro. que destacan la resistencia a la insulina, la homocisteinemia, los marcadores protrombticos y los marcadores proinflamatorios. Por ltimo, la placa de atelipoprotenas penetren de forma ms fcil en la pared del roma es el sustrato patognico de muchos casos de ECV, y vaso. Una modificacin unificadora de esta visin general de puede ser un excelente indicador del riesgo de padecerla. La la aterognesis es la hiptesis de la respuesta a la retencin. Desutilizacin de este factor en la clnica debe esperar a dispode este punto de vista, un suceso precoz y primordial en la ner de tcnicas de diagnstico por imagen que pongan de aterosclerosis es la retencin de lipoprotenas ricas en colesmanifiesto su extensin y estabilidad. La prevalencia y relaterol (lipoprotenas apo B) aterognicas, que se unen a los cin de la mayora de los FRV con las ECV se exponen en proteoglucanos del subendotelio arterial. La oxidacin y las tablas 1 y 2. No obstante, consideramos conveniente haotras modificaciones de las lipoprotenas retenidas podran cer algn comentario sobre el papel que puede representar la iniciar una serie de respuestas que conduzcan a la transforinfeccin como un factor proaterognico para una mejor macin de las arterias normales y sanas en lesionadas y encomprensin de los mecanismos moleculares implicados en fermas1 (fig. 1). la aterognesis. La posibilidad de que las enfermedades vasculares, y en particular la coronaria, tengan un origen infeccioso es acFactores de riesgo relacionados con la tualmente insuficiente. La hiptesis mejor contrastada es la aterosclerosis relacin entre la infeccin por Chlamydia pneumoniae y la cardiopata isqumica. Varios estudios prospectivos muestran relaciones positivas, y se ha sugerido que las infecciones pueEn los ltimos aos se ha progresado mucho en el conocidan potenciar la accin de los factores de riesgo tradicionamiento de la enfermedad cardiovascular, gracias a la identifiles, como la hipercolesterolemia. No obstante, hay varios encacin de los factores de riesgo vascular (FRV) que estn disayos clnicos de tamao muestral reducido en los que el rectamente relacionados con sta. As, los FRV mayores se tratamiento con macrlidos en prevencin secundaria parecaracterizan porque hay suficiente evidencia de que tienen ce mejorar y reducir los eventos cardiovasculares. un papel causal independiente, es decir, son aquellos que se A nivel molecular, las clulas dentro del propio ateroma asocian de forma ms fuerte a la enfermedad cardiovascular pueden ser un lugar propicio para la infeccin. Por ejemplo, (ECV), y que adems son muy frecuentes en la poblacin2. los macrfagos que hay en una lesin aterosclertica establePor ello se les considera responsables de una parte muy imcida pueden infectarse por C. pneumoniae, que puede proportante de los casos de ECV en la poblacin espaola, y las mover su activacin y acelerar las rutas inflamatorias que estrategias ms eficaces de prevencin son las dirigidas a loactan habitualmente en la ntima aterosclertica. Los prograr el control de los mismos. En ellos se incluyen el tabaco, ductos microbianos especficos, como los lipopolisacridos, la hipertensin arterial, la hiperlipidemia, la diabetes mellilas protenas de choque trmico u otros factores de virulentus, los niveles bajos de lipoprotenas de alta densidad cia pueden actuar localmente a nivel de la pared arterial para (HDL) y la edad avanzada. Los FRV menores son aquellos potenciar la aterosclerosis de las lesiones infectadas. En este que se asocian a un mayor riesgo de ECV, pero para los que sentido, evidencias recientes tambin sugieren una activano hay una evidencia definitiva de su papel causal, por dos cin del sistema inmune por lipopolisacridos bacterianos a razones. En primer lugar, su potencial aterognico puede ser travs del receptor TLR-4 (Toll-Like Receptor-4) que, marcapequeo en comparacin con el de los FRV mayores y, en damente aumentado en las lesiones aterosclerticas, estimusegundo lugar, su frecuencia en la poblacin puede que no
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ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGNESIS

TABLA 1

Clasificacin de factores mayores y menores de riesgo cardiovascular

Factores de riesgo Mayores Tabaco Epidemiologa Prevalencia: 31,2% H: 38,7% M:24.1% Mecanismo de accin Trombognico Alteracin factores de crecimiento, adhesin y expresin genes Lesin endotelial Dislipidemia Influye en factores emergentes RI Aumenta riesgo DM 2 Hipertensin arterial Prevalencia: 14.4% H: 11,9% M: 16,7% Alteracin mecanismos hemodinmicos Disfuncin endotelial Proliferacin de CML Alteracin de homeostasis calcio Alteracin del sistema simptico Hipercolesterolemia Lipoprotenas apo B Diabetes mellitus Prevalencia: 10,9% Aumenta al 20% > 55 aos Prevalencia: 5,6% H: 5,2% M: 6% Lesin endotelial Acumulacin espacio subendotelial Captacin por macrfagos Aumento del estrs oxidativo Promocin de inflamacin de adventicia y vasa vasorum Aumento FT Disminucin HDL Disminucin receptores PPAR-alfa Edad avanzada Niveles bajos de HDL Modificacin de lipoprotenas apo B Disfuncin endotelial Migracin celular al espacio subendotelial Evidencia algo consistente* Evidencia algo consistente* Evidencia consistente* Evidencia consistente* Asociacin ensayos clnicos Evidencia bastante consistente*

Tambin la respuesta de fase aguda a una infeccin en una zona no vascular puede afectar a la incidencia de complicaciones trombticas de la aterosclerosis, incrementando el fibringeno o el inhibidor del activador 1 del plasmingeno (PAI-1), alterando el equilibrio entre coagulacin y fibrinlisis, e influir de forma determinante en las caractersticas del trombo superpuesto tras la rotura de la placa aterosclertica5,6.

Mecanismos celulares
La lesin aterosclertica est constituida por diferentes tipos celulares con distinta relevancia en el desarrollo del proceso aterognico. Entre todas destacan por su especial protagonismo las clulas endoteliales, el monocito/macrfago, los linfocitos, las clulas musculares lisas y las plaquetas.

Clulas endoteliales El endotelio es una amplia cubierta monocelular que tapiza la luz de Aumento de oxidacin de LDL todo el rbol vascular. Adems de Disfuncin endotelial Evidencia pobre** Menores Prevalencia: 12.8% extensa, es una estructura muy dinAumenta fibrinlisis Obesidad H: 11,9% mica que se encuentra en estrecho Aumenta la actividad plaquetaria M: 13,6% contacto con su entorno y responde Aumenta RI Aumenta con edad por ello a mltiples estmulos. Las Aumenta hiperlipidemias diversas molculas que interactan Hiperlipidemias Evidencia bastante Dieta atergenica consistente con el endotelio le permiten ejercer Aumenta oxidacin LDL numerosas funciones entre las que Aumenta proliferacin CML destacan, adems del mantenimienAumenta factores quimiotcticos de monocitos to del tono vascular, el control del Aumenta va FT crecimiento de las clulas musculaSedentarismo res lisas, la agregacin plaquetaria, Estrs socioecnomico la adhesin de monocitos y leucociHistoria familiar tos y la trombosis. Acta como diaFactores raciales na y fuente de molculas a travs de y genticos las cuales ejerce funciones claves en *Evidencia de que su modificacin reduce el riesgo cardiovascular. **Evidencia que su modificacin es probable que reduzca el riesgo cardiovascular. RI: resistencia a la insulina. FT: factor tisular; CML: clulas musculares lisas; H: hombres; M: mujeres; DM 2: la regulacin de la homeostasis vasdiabetes mellitus tipo 2; HDL: lipoprotenas de alta densidad; PPAR: receptores activados proliferadores de peroxisomas; LDL: lipoprotenas de baja densidad. cular, mediante la produccin equilibrada de molculas con acciones vasodilatadoras, como el xido ntrico (NO) y las prostaciclinas, antitrombognicas, al activar la lara al factor nuclear- (NF-), desempeando un papel antitrombina III, al inhibidor de elementos de la va del factor modulador en el proceso inflamatorio del ateroma4. tisular, al activador tisular del plasmingeno (tPA) y vasoconsA nivel extravascular, la infeccin puede influir tambin trictoras y mitgenas como las endotelinas 1 y angiotensina II. en la evolucin de las lesiones ateromatosas y dar lugar a sus La lesin endotelial se considera precursora en el procecomplicaciones. Por ejemplo, las endotoxinas circulantes o so de la aterognesis. Como consecuencia de ella se genera las citocinas producidas en respuesta a una infeccin alejada un estado que altera el tono vascular, y predispone a la trompueden actuar localmente a nivel de la pared arterial potenbosis y la agregacin plaquetaria. La disfuncin endotelial ciando en lesiones preexistentes la activacin de las clulas incrementa la permeabilidad en aquellas reas donde las fuervasculares y de los leucocitos.
Aumenta mediadores humorales y clulas inflamacin 19
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

zas de cizallamiento (shear rate) son ms intensas. Estas fuerzas especialmente importantes, adems Factores lipdicos de aumentar la permeabilidad del Hipertrigliceridemia endotelio, promueven la liberaLp(a) cin de agentes vasoactivos e inApoprotenas B ducen cambios en el metabolismo y la morfologa de las clulas endoNo lipdicos RI teliales y en la expresin de difeHomocisteinemia rentes genes. El aumento de la perMarcadores protrombticos meabilidad vascular permite la Marcadores proinflamatorios entrada al espacio subendotelial de RI: resistencia a la insulina; Lp: protenas plasmticas y colesterol lipoprotena. ligado a lipoprotenas de baja densidad (c-LDL), que sern posteriormente transformadas. Estas partculas ocasionan importantes cambios en el endotelio y espacio subendotelial, adems de constituirse en un estmulo inflamatorio capaz de activar a las clulas endoteliales suprayacentes. El endotelio activado transforma sus propiedades antiadhesiva y anticoagulante en otras opuestas mediante la expresin en su superficie de molculas de adhesin. Las clulas endoteliales expresan en su superficie selectinas (L-selectina, P-selectina, E-selectina), molculas de adherencia que permiten el anclaje de linfocitos T y monocitos procedentes del torrente circulatorio. La expresin de molculas de adhesin se regula conjuntamente con otras molculas quimiotcticas y es controlada a travs de genes relacionados con la activacin del NF-k, un factor de transmisin implicado en la regulacin de mltiples genes proinflamatorios y que induce la expresin de otras protenas adhesivas como la molcula de adhesin intercelular-1 (ICAM-1) y molcula de adhesin vascular-1 (VCAM-1), las cuales facilitan la internalizacin de los monocitos y linfocitos adheridos a la pared vascular. La disfuncin endotelial ocasiona un desequilibrio entre las molculas vasoactivas producidas por el endotelio. El ms potente agente vasodilatador de origen endotelial es el NO, que desempea un importante papel en el control de la homeostasis vascular. Adems de su potente accin vasodilatadora, tiene un importante efecto antiagregante plaquetario, previene la adhesin de los leucocitos a la pared arterial, la proliferacin de las clulas musculares lisas (CML) inducida por la presencia de factores mitognicos y preserva de la oxidacin a las LDL. La disfuncin endotelial conlleva una merma en la secrecin de NO con la consiguiente reduccin de su capacidad vasorreguladora. Simultneamente los niveles de endotelina I y angiotensina II se encuentran elevados. La endotelina I adems sensibiliza a los efectos presores de las catecolaminas, serotonina y angiotensina II. Esta ltima tambin promueve la expresin de VCAM-1, ICAM-1 y citocinas que contribuyen al desarrollo de inflamacin y trombosis. La disfuncin endotelial genera desequilibrios en la homeostasis vascular. Todo ello, junto a un estado protrombtico, mitognico y proinflamatorio, induce la activacin de los mecanismos defensivos de la pared vascular y promueve el desarrollo de la aterosclerosis.
Factores emergentes de riesgo cardiovascular

TABLA 2

Monocitos/macrfagos La migracin de leucocitos mononucleares de la sangre a la ntima se puede considerar como un mecanismo de respues2498
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ta inflamatoria protectora frente al cmulo subendotelial de LDL modificadas. Las clulas endoteliales activadas expresan sobre su superficie molculas de adherencia especficas con la capacidad de fijar diferentes tipos de leucocitos. En concreto VCAM-1 fija monocitos y linfocitos T, encontrndose estas clulas abundantemente en placas jvenes. Los monocitos circulantes son activados por mediadores inflamatorios y por el factor estimulante de colonias de monocitos (M-CSF), de no ser as sufren un fenmeno de apoptosis o muerte celular y son aclarados del torrente circulatorio. Una vez atrapados, los monocitos atraviesan la superficie endotelial deslizndose entre sus clulas y ubicndose en el espesor del espacio subendotelial en relacin con el contenido de LDL-oxidada y de protena quimiotctica monocitaria 1 (MCP-1). Adems de las clulas endoteliales, las CML e incluso macrfagos ya residentes en la placa presentan tambin capacidad de expresar VCAM-1 e ICAM-1, incrementando con ello el foco de atraccin celular hacia el lugar de la lesin precoz. La transformacin del monocito a macrfago es controlada por el M-CSF. Esta diferenciacin es necesaria para el desarrollo de la placa. La presencia de LDL-oxidada en el espacio subendotelial es uno de los factores determinantes de la transformacin del monocito a macrfago y a clulas espumosas. Los cambios inflamatorios ocasionados participan tambin activamente en las complicaciones agudas trombticas de la placa, debido a que los macrfagos acumulados, en un determinado momento, desarrollan una exacerbada actividad proteoltica a travs de las metaloproteinasas (MMP) capaz de debilitar la capa fibrosa protectora, ocasionando una mayor tendencia a la rotura que las placas fibrosas con colgeno abundante, es decir, transformndola en una lesin inestable fcilmente fragmentable7,8. La exposicin de la zona central del ncleo lipdico, que contiene abundante factor tisular, y la matriz colgena a la sangre inducen la activacin y agregacin plaquetaria, el depsito de fibrina y la formacin del trombo fibrinoplaquetario. El macrfago desempea un papel trascendental en el proceso inflamatorio iniciado en el espesor de la ntima y es uno de los protagonistas de la respuesta inmune inespecfica que se desarrolla a travs de la produccin de radicales libres, proteasas, factores del complemento y citocinas. Adems tiene un papel importante en la respuesta inmune especfica actuando como clula presentadora de antgenos a los linfocitos T9. La activacin de receptores activados proliferadores de peroxisomas gamma (PPAR-) incrementan la expresin en el macrfago de un tipo de receptor barrendero (scavenger) como el CD36, que participa en la internalizacin de LDL oxidada y con ello en la transformacin de los macrfagos en clulas espumosas10. Otros receptores inespecficos, el SR-A, LOX-1 y SR-B1 tambin intervienen en la internalizacin de colesterol y transformacin del macrfago en clula espumosa, proceso que se mantiene activo mientras la clula se encuentre en un medio rico en colesterol, independientemente de su contenido lipdico intracelular. Recientemente tambin se ha demostrado que en la captacin de LDL oxidada mediada a travs de los receptores barrendero, tienen un papel determinante las protenas caveolin-1/annexin-2 y
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ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGNESIS

Niemann-Pick C1 like1 (NPC1L1)11,12. La acumulacin excesiva de colesterol, si bien reduce la expresin de los receptores especficos de las LDL, no lo hace con respecto a los receptores barrendero, sobrepasndose la capacidad de alojamiento de colesterol en el interior de las vacuolas de las clulas espumosas, lo que conduce a la muerte de la clula a travs de estmulos inflamatorios, apoptosis o por efecto citotxico del material lipdico oxidado almacenado. Linfocitos En la lesin aterosclertica se encuentran gran cantidad de linfocitos T. Los linfocitos T activados se hallan en prcticamente todas las etapas del desarrollo de la placa. Aparecen en la lesin muy precozmente, observndose ya junto a los macrfagos en la estra grasa. En estas fases existe una mayor proporcin de macrfagos que de clulas T y de linfocitos T CD8+ que de CD4+, relacin que suele invertirse conforme se produce el envejecimiento de la placa. La presencia de linfocitos T en la placa se produce conjuntamente con la de monocitos atrados por las molculas de adhesin VCAM-1. stas interactan con protenas de superficie expresadas especficamente en los linfocitos. Inicialmente la expresin de VCAM-1 es escasa, pero, conforme se produce la llegada sucesiva de monocitos y linfocitos, se favorece su expresin a travs de la liberacin de citocinas proinflamatorias del tipo de la interleucina-1 (IL-1), factor de necrosis tumoral (TNF) e interfern (IFN- ). Los linfocitos CD4+, abundantes en la lesin madura, reaccionan frente a neoantgenos endgenos procedentes de clulas apoptticas, LDL oxidadas y protenas de choque trmico. Estos antgenos, as como otros de origen infeccioso (Chlamydia) son procesados por clulas presentadoras de antgenos en el contexto del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I o II. Estas clulas presentan los antgenos a los linfocitos CD4+, aunque solamente se genera su activacin en presencia de una segunda seal llevada a cabo a travs de molculas coestimuladoras. Los linfocitos B activados por antgenos tambin pueden interactuar con las clulas T a travs de ligandos, como el CD40L. La activacin de los linfocitos T puede desencadenar su diferenciacin en linfocitos T helper Th1 o Th2, produciendo predominantemente IFN- e IL-4 respectivamente. El IFN- estimula la actividad de las clulas presentadoras de antgenos, mientras que la IL-4 facilita la activacin de los linfocitos B y la produccin de anticuerpos. Los linfocitos B producen anticuerpos del tipo IgM o IgG que interactan con antgenos de las LDL modificadas. Otros linfocitos como los natural killer (NK-T) tambin se encuentran presentes en la lesin aterosclertica y, a diferencia de los CD4+, pueden producir tanto IFN- como IL-413,14. Clulas musculares lisas Las CML se nutren a partir de los elementos circulantes del torrente sanguneo y de los vasa vasorum que aportan los nutrientes y el oxgeno desde la adventicia a las capas de clulas musculares ms externas. Son componentes mayoritarios en las lesiones iniciales, donde pueden llegar a constituir hasta el 90% de los elementos celulares de la placa. Su presencia en la lesin disminuye conforme sta va evolucionando, predominando la matriz extracelular. Inicialmente se encuen21

tran localizadas en la capa media; sin embargo, como consecuencia de factores quimiotcticos y molculas mitgenas secretadas por el resto de las clulas presentes en la lesin, migran y sufren una diferenciacin fenotpica que las transforman del fenotipo contrctil, no proliferativo, al fenotipo secretor con capacidad para producir protenas de matriz extracelular (fibras elsticas, colgeno y proteoglucanos)15. Estos cambios ocasionan la activacin de genes que codifican receptores de membrana para factores de crecimiento que son liberados en el medio, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF), as como la propia capacidad de producirlos junto a otras molculas como el factor de crecimiento semejante a la insulina (IGF-I) y citocinas (factor transformador de crecimiento beta [TGF-], IL-1). Por ello modulan no slo su crecimiento, sino tambin el de los elementos celulares vecinos y contribuyen con la produccin de matriz extracelular al engrosamiento de la pared. Los constituyentes de la matriz extracelular son fundamentalmente glucosaminoglucanos, proteoglucanos, colgeno, elastina, fibronectina, laminina, vitronectina y trombospondina. La matriz generada durante el proceso aterosclertico es muy diferente a la existente en una arteria sana. En la lesin precoz, las fibrillas de fibronectina aparecen en la superficie de las CML mientras desaparece la laminina. La fibronectina promueve el fenotipo secretor, mientras que la laminina promueve el fenotipo contrctil. El PDGF se erige en el principal promotor de la proliferacin y migracin de las CML, como consecuencia del aumento de la expresin de su receptor en la superficie de estas clulas, y promueve, junto a otros factores de crecimiento, la produccin de proteasas que degradan la matriz extracelular. Las CML con el fenotipo secretor expresan receptores scavenger, a travs de los cuales captan e internalizan LDL oxidadas, lo que hace que puedan almacenar grandes cantidades de colesterol y transformarse en clulas espumosas. stas, al igual que los macrfagos, son estimuladas por una gran variedad de citocinas (IFN-, M-CSF, MCP-1 e IL-1) que liberan MMP como colagenasa y estromelisina que favorecen la degradacin del colgeno y la elastina. Al mismo tiempo la acumulacin intracelular de material lipdico, por su efecto citotxico, puede llegar a producir la muerte celular ocasionando zonas de necrosis celular y depsitos extracelulares de lpidos caractersticos de las lesiones evolucionadas. El IFN- elaborado por linfocitos T induce la apoptosis de las CML al reducir e inhibir la sntesis de colgeno. Las CML son las encargadas de conferirle estabilidad a la placa aterosclertica al sintetizar el colgeno, principal componente de la cubierta fibrosa. Las placas ms vulnerables presentan un delgado casquete fibroso, un ncleo rico en lpidos, clulas inflamatorias, escasas CML y un nmero aumentado de vasa vasorum. Plaquetas Las plaquetas son elementos anucleados que desempean un papel trascendental en los acontecimientos trombognicos y eventos clnicos agudos que se desencadenan como consecuencia de la rotura de la placa y la trombosis superpuesta (aterotrombosis). El protagonismo plaquetario suele ser escaso en las etapas iniciales de lesin endotelial. Durante estas fases, en las
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ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES (IV)

que las alteraciones estructurales y morfolgicas del endotelio son an esArteriosclerosis casas o estn ausentes, puede observarse cierto grado de activacin plaquetaEnfermedad cardiovascular ria que contribuye, a travs de la Primera causa de muerte en Espaa liberacin de factores de crecimiento, a la hiperplasia de la ntima y el creciFactores de riesgo vascular miento de la placa. Estados ms avanzados de lesin endotelial pueden condicionar a un mayor grado de Mayores: Menores: Emergentes: agregacin y desarrollo acelerado de la tabaco, HTA, colesterol LDL, obesidad, sedentarismo, factores lipdicos, diabetes mellitus, HDL baja, dieta aterognica, resistencia insulina, ntima. edad avanzada estrs socioeconmico, marcadores protrombticos, La rotura de la placa inicia numeroantecedentes familiares proinflamatorios y factores raciales y genticos sos acontecimientos trombognicos protagonizados por la agregacin plaquetaria y la trombosis. Las plaquetas se adhieren a componentes subendoteMecanismos celulares: Mecanismos moleculares: liales, el ms importante de todos es el Clulas endoteliales, monocitos/macrfagos, LDL hidrolizadas y oxidadas, FT, MMP, linfocitos, clulas musculares lisas y plaquetas protena transportadora Niemann-Pick C1 like1. colgeno, que es uno de los ms intenradicales libres, xido ntrico, VCAM-1, sos agonistas de la agregacin plaquetaselectinas, PDFG ria. Las plaquetas son ricas en diversos componentes intracelulares que son alInestabilidad de la placa: macenados en grnulos especficos. Los Degradacin enzimtica de la capa fibrosa y de la matriz, prdida de clulas endoteliales, vasa vasorum, adherencia plaquetaria, grnulos densos plaquetarios contienen inflamacin y coagulacin serotonina que produce una potente vasoconstriccin local, adenosina difosfaTrombosis/aneurisma to (ADP) y calcio. Los denominados grnulos alfa son lugar de almacenaFig. 2. Etapas principales en el desarrollo del proceso aterosclertico. HTA: hipertensin arterial; LDL: lipomiento de protenas adhesivas como el protenas de baja densidad; HDL: lipoprotenas de alta densidad; FT: factor tisular; MMP: metaloproteinasas; fibringeno, la fibronectina, el factor VCAM-1: molcula de adhesin vascular-1; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas. de Von Willebrand, la trombospondina, la vitronectina y factores de coagulacin, entre los que se encuentran el brosa de la placa aterosclertica desempean un papel funfactor V, XI, la protena S, as como tambin el PAI-1. damental en el desarrollo de los acontecimientos vasculares Asimismo, contienen protenas promotoras del crecimiento agudos, favoreciendo la generacin del trombo fijo y oclusicomo el PDGF, la betatrombomodulina y el factor 4 plavo de plaquetas y fibrina16,17. quetario (PF-4). Estos componentes biolgicamente activos son secretados durante la fase lquida tras la activacin plaquetaria y se erigen en estmulos muy potentes para la agregacin de nuevas plaquetas. Al mismo tiempo se expresan en Mecanismos moleculares su superficie molculas de adhesin como P-selectina, que induce la adhesin de la plaqueta a clulas como los neutrEl endotelio vascular forma una barrera relativamente imfilos, macrfagos y linfocitos presentes en la placa, y la intepermeable en condiciones normales. No obstante, en las bigrina IIb/IIIa, que son ligandos para glucoprotenas adhefurcaciones de los vasos, el flujo sanguneo tiende a formar rentes circulantes del tipo del fibringeno, fibronectina, turbulencias a causa de las distintas fuerzas ejercidas sobre el vitronectina, trombospondina y el factor de von Willebrand, fluido en movimiento. Cuando a estos factores mecnicos se que inician la interaccin plaquetaria. La activacin plaqueaaden los diferentes FRV (hipertensin arterial, hiperlipitaria se acompaa de cambios en su morfologa que facilita el demia, diabetes mellitus), agentes inductores de la aterogcontacto plaqueta-plaqueta, y se traduce en una adherencia nesis, puede producirse una lesin endotelial que dar lugar ms eficaz. Los cambios de forma tambin favorecen el reaa un aumento de la permeabilidad a las LDL y posteriorlineamiento de los componentes fosfolipoproteicos de la mente a un fenmeno de defensa. Dichos factores hemodimembrana plaquetaria, lo que permite su actuacin como nmicos y bioqumicos tienen capacidad de producir estrs procoagulantes de superficie. La rotura de la placa, adems oxidativo intracelular, desequilibrio dinmico en las concende iniciar el depsito plaquetario en la zona lesionada, inicia traciones de lipoprotenas entre el plasma y la ntima, oxidala cascada de la coagulacin que da lugar a la generacin de la cin de las lipoprotenas, reclutamiento de monocitos en la trombina, que es un potente y eficaz coadyuvante del rentima e ineficacia del proceso de transporte invertido del clutamiento plaquetario adems de catalizar la formacin y colesterol mediado por las HDL (fig. 2). polimerizacin de la fibrina. Los acontecimientos que se deLas lipoprotenas aterognicas penetran en el endotelio sencadenan tras la fragmentacin y rotura de la cubierta fiintacto y en la pared arterial. Posteriormente se secretan di2500
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ferentes protenas endoteliales que atraen al monocito cuya misin es retomar el exceso de LDL acumulado en el espacio subendotelial, transformndose en clulas espumosas (mecanismo defensivo), pero cuando es sobrepasada su capacidad de almacenamiento de colesterol, entra en un proceso de muerte celular o apoptosis con liberacin de factores proaterognicos que tienen un papel determinante en el aceleramiento del proceso aterosclertico. Sin embargo, existen pruebas que sustentan la hiptesis de que la progresin de la lesin aterosclertica es episdica, con perodos de actividad seguidos de otros de latencia, lo que sugiere la posibilidad de estar ante la presencia de un proceso de caractersticas reversibles. Por tanto, la estra grasa, primera lesin aterosclertica visible, probablemente aparece y desaparece, dependiendo de los estmulos locales presentes en la pared arterial18,19.

lulas endoteliales podran ser los primeros agentes de modificacin de las lipoprotenas apo B durante el cruce del endotelio23,24. No se han detectado evidencias de transporte activo de las lipoprotenas a travs del endotelio, lo que sugiere que el movimiento bidireccional desde el plasma al espacio subendotelial y viceversa se produce a favor de un gradiente de concentracin. Sin embargo, durante la aterognesis se presentan acumulaciones focales de lipoprotenas apo B en la ntima, probablemente debido a que stas estn parcialmente inmovilizadas por distintas asociaciones con la matriz extracelular de la ntima y, por ello, se consideran lipoprotenas modificadas25. Modificaciones de las lipoprotenas por interaccin con la ntima

Acumulacin intracelular y extracelular de lpidos Formacin de complejos e hidrlisis. Los proteoglucanos en la pared vascular son componentes del espacio pericelular de todas las clulas y de la matriz extracelular de los tejidos. El versicn es el La deposicin de lipoprotenas ricas en colesterol (lipoproproteoglucano ms abundante de la matriz extracelular de la tenas apo B) en la ntima y su subsiguiente modificacin pantima arterial, y el biglicn se encuentra anclado en la memrece ser una condicin necesaria para el desarrollo de la brana de las clulas del endotelio y de la musculatura lisa. Eslesin aterosclertica. Una variedad de stas, las LDL petos polmeros son capaces de presentar interacciones con un queas y densas que poseen un menor contenido de fosfolgran nmero de protenas (la apo B 100 entre otras), a travs pidos y colesterol libre en su superficie, parece ser un excede asociaciones con segmentos peptdicos ricos en los amilente marcador de la susceptibilidad a presentar enfermedades nocidos lisina y arginina. El versicn puede formar in vitro cardiovasculares, ya que los proteoglucanos de la ntima tienen distintos tipos de complejos con las LDL, desde complejos una mayor afinidad por esta subpoblacin de las LDL y son fcilmente disociables hasta grandes agregados insolubles, captadas de una manera ms eficiente por los macrfagos, adeconvirtindose la LDL en una partcula modificada, lo que ms de presentar una mayor vulnerabilidad a la oxidacin por limita su capacidad para regresar al plasma y aumenta su suslos radicales libres20,21. ceptibilidad a la accin de enzimas hidrolticas, que fragOtro tipo, la LDL electronegativa (LDL []) con alto mentan la apo B 100 en polipptidos y a los fosfolpidos en contenido en oxisteroles por oxidacin, es citotxica para las lisolecitina y cidos grasos26,27 (tabla 3). clulas endoteliales y representara a las partculas que han regresado al plasma despus de ser oxidadas en el espacio exOxidacin de las lipoprotenas. La oxidacin de los cidos tracelular. Podra tener en el futuro un valor diagnstico al grasos poliinsaturados y colesterol de las lipoprotenas por reflejar una medida de la prevalencia de los fenmenos oxilos radicales libres lleva a la formacin de diversos productos dativos22. Puesto que es posible aislar de la ntima arterial, con un que modifican a la apo B 100 y que actan como agentes noendotelio intacto, partculas anlogas a las LDL y lipoprocivos sobre diversas clulas de la pared arterial. Entre estos tenas de muy baja densidad (VLDL) plasmticas, debe deproductos derivados de la oxidacin de cidos grasos poliinducirse que el endotelio es slo una barrera parcial para la saturados se encuentran el dialdehido malnico y el hidroxientrada de las lipoprotenas, y se ha demostrado que la pernoneal, que reaccionan rpidamente con los grupos psilonmeabilidad es inversamente proporcional al dimetro de las amino de las lisinas de la apo B 100, haciendo ms negativa partculas. Se han propuesto dos vas para la llegada de las lia la lipoprotena. Entre los de la oxidacin del colesterol, los poprotenas al espacio subendotelial, una transcelular y otra interceTABLA 3 Modificaciones de las lipoprotenas por interaccin con la ntima lular. En la superficie luminal del endotelio, las lipoprotenas plasFactor molecular Mecanismo Efecto aterognico mticas parecen ser internalizadas LDL oxidadas, LDL pequeas Penetran en la ntima Deposicin LDL en la ntima en vesculas formadas en la memy densas y LDL electronegativa brana plasmtica que, al cerrarse, Proteoglucanos de la ntima Complejos Las lipoprotenas modificadas son (versicn y biglicn) ancladas en la ntima capturan un pequeo volumen de LDL-proteoglucanos: lipoprotenas modificadas plasma que es transportado hacia la Enzimas hidrolticas Hidrlisis de lipoprotenas modificadas: Inhiben la relajacin vascular (NO), membrana basal de la clula, donde polipptidos, fosfolpidos, lisolecitina inducen la expresin de molculas de y cidos grasos. adhesin, factores de crecimiento, se vacan en el espacio subendoteproliferacin y quimiotactismo lial. La segunda va la constituye un Radicales libres, hemina Oxidacin de LDL Internalizacin de lpidos por el macrfago: formacin de clulas espumosas y apoptosis sistema de poros intercelulares. LDL: lipoprotenas de baja densidd; NO: xido ntrico. Tanto en una como en otra, las c23
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oxiesteroles son especialmente txicos sobre las clulas del endotelio28. Las LDL contienen pequeas cantidades de antioxidantes liposolubles como la vitamina E, retinol, ubiquinona y otros, capaces de interrumpir las reacciones en cadena asociadas con la oxidacin por va de los radicales libres. En el plasma es prcticamente imposible oxidar las LDL y esto se debe a que, adems de los antioxidantes liposolubles asociados a las lipoprotenas, existen altas concentraciones de antioxidantes hidrosolubles como la vitamina C, cido rico, albmina y ceruloplasmina. Por el contrario, cuando las lipoprotenas apo B se encuentran en la ntima, las condiciones son ms propicias para la oxidacin. Adems, la asociacin a proteoglucanos incrementa la velocidad con que las LDL son oxidadas y captadas por los macrfagos y las clulas de la musculatura lisa29,30. Por su parte, los macrfagos generan anin superxido, un radical libre que se convierte en perxido de hidrgeno y finalmente, por accin de la mieloperoxidasa, en cido hipocloroso, el cual a su vez induce la oxidacin de protenas, acumulndose los productos derivados en las lesiones arteriales31,32. Otro posible agente prooxidante que puede tener significado biolgico es la hemina. Esta molcula es el producto de degradacin de la hemoglobina cuando se produce la hemlisis en lugares de turbulencia, as como en sitios de microhemorragias que ocurren frecuentemente en las lesiones aterosclerticas. Ms an, la hemina tiene especial afinidad por las LDL, y en presencia de perxido de hidrgeno las oxida fcilmente33. Una vez que las LDL han formado complejos reversibles e irreversibles con los proteoglucanos arteriales de la ntima, y han sido expuestas a las reacciones de hidrlisis y oxidacin, son internalizadas por los macrfagos derivados de los monocitos y por clulas de la musculatura lisa que han migrado desde la media, dando lugar a las clulas espumosas. stas son caractersticas de las lesiones aterosclerticas y reciben su nombre por el aspecto vacuolado que presentan en las preparaciones histolgicas. Las vacuolas estn llenas de lpidos, principalmente steres de colesterol, colesterol libre, triglicridos y fosfolpidos34,35. La internalizacin de las LDL nativas que se realiza a travs de la va del receptor especfico apo B/E conduce a una acumulacin de colesterol porque la clula, ante la captacin del colesterol de estas LDL, disminuye la expresin de receptores e inhibe a la actividad enzimtica de la HMG CoA reductasa. Sin embargo, las LDL oxidadas son reconocidas por un receptor no especfico cuya funcionalidad no se modifica por la entrada de colesterol a la clula y son internalizadas continuamente. Algo similar ocurre en pacientes diabticos, en donde la glucosilacin no enzimtica de las protenas, como la apo B 100, provoca su reconocimiento por estos receptores no regulables caracterizados por su baja especificidad. La expresin del gen que codifica al receptor scavenger aumenta durante la transformacin de monocito a macrfago y de este a clula espumosa, lo que sugiere que el macrfago, a medida que se carga de lpidos de forma insaciable, entra en un proceso irreversible de conversin que desencadena su posterior apoptosis36.
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Las LDL son hidrolizadas en los lisosomas y metabolizadas por el macrfago, pero el colesterol libre, cuando excede de ciertas concentraciones intracelulares, es citotxico y puede llevar a la lisis celular. Para evitarla, los macrfagos reesterifican el colesterol con cidos grasos y de esta forma puede ser disuelto junto con triglicridos y fosfolpidos en las vacuolas tpicas de las clulas espumosas. Es decir, que la vacuolizacin de los macrfagos es un mecanismo de defensa para evitar la lisis celular por la entrada excesiva de LDL y, consiguientemente, de colesterol. Sin embargo, esto es una solucin temporal, ya que al seguir captando LDL modificadas saturar su capacidad de neutralizar colesterol libre, y se iniciar el fenmeno apopttico, probablemente debido a la citotoxicidad del exceso de lpidos acumulados en sus vacuolas. La apoptosis de las clulas espumosas conlleva la presencia continuada de factores que promueven la aterognesis, como el factor tisular (FT) y las MMP ante la presencia de FRV progresando la placa hacia el estadio de lesin complicada37. La eventual formacin de centros necrticos en los ateromas es producto de la lisis de las clulas espumosas que han saturado su capacidad de control sobre el colesterol libre. El macrfago tambin puede capturar por otras vas, como la fagocitosis, diversas lipoprotenas apo B modificadas por hidrlisis u oxidacin38,39. Recientemente ha sido demostrado que la protena transportadora NPC1L1 desempea no slo un papel determinante en la absorcin intestinal de colesterol, sino que interviene tambin en la captacin de LDL oxidadas por los receptores barrenderos12. Aterogenicidad relacionada con la modificacin de las lipoprotenas apo B Accin proaterognica de las LDL oxidadas (tabla 4). La oxidacin de las LDL da lugar a la formacin de nuevos eptopos antignicos en las lipoprotenas apo B. Dicha expresin puede ser reconocida como extraa por los linfocitos T presentes en las lesiones aterosclerticas, y constituirse en desencadenante de una reaccin inflamatoria crnica40. No obstante, la gran variedad de productos biolgicos activos producidos por la accin de los radicales libres sobre las lipoprotenas apo B no permiten asignar estos efectos a estructuras definidas y por ello, los antgenos formados durante la oxidacin de las LDL permanecen an sin identificar41.
TABLA 4

Accin proaterognica de las LDL oxidadas

Etapas del proceso atergeno Alteran la vasodilatacin endotelial Estimulan la produccin endotelial de molculas de adhesin de linfocitos y monocitos Promueven la diferenciacin de monocitos en macrfagos Estimulan la produccin de quimiocinas y factores de crecimiento Estimulan la secrecin de citocinas por los macrfagos Agentes moleculares xido ntrico Molculas de adhesin, citocinas, selectinas, VCAM-1, MCP-1, NF- M-CSF PDGF Interleucina 1, TNF, interfern gamma

VCAM-1: molcula de adhesin vascular-1; MCP-1: protena quimiotctica monocitaria 1; NF-: factor nuclear-; M-CSF: factor estimulante de colonias de monocitos; PDGF: factor de crecimiento derivado de las plaquetas; TNF: factor de necrosis tumoral.

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La principal enzima responsable de estrs oxidativo en el tejido vascular es la NAD(P)H-oxidasa. La actividad de esta enzima est elevada en el tejido de la placa aterosclertica y es estimulada por la angiotensina II y otras sustancias, tales como la trombina, el PDGF y el TNF-alfa42,43. Las LDL oxidadas intervienen prcticamente en todas las etapas del proceso de formacin de la lesin aterosclertica de esta manera44-46: 1. Alteran la vasodilatacin dependiente del endotelio cuyo agente principal es el NO que tiene importantes propiedades antiaterognicas. Los vasos aterosclerticos responden con una vasoconstriccin paradjica a la estimulacin con un mediador qumico de la secrecin de Fig. 3. Placa complicada. La rotura o simple erosin de la placa puede desencadenar, al exponer el conteniNO, la acetilcolina, signo de disfundo del ncleo rico en lpidos y fator tisular (FT), la agregacin plaquetaria, trombosis y oclusin secundaria cin endotelial que mejora despus tras la activacin de la va del FT. Estos hechos son los responsables de los acontecimientos clnicos cadel tratamiento combinado con hiractersticos de los episodios isqumicos agudos. Imagen modificada de pgina web EMSA.LDL: lipoprotenas de baja densidad; CML: clulas musculares lisas. polipidemiante y antioxidante, lo que expresa el efecto de las LDL sobre la funcin endotelial47. Inestabilidad de las placas aterosclerticas 2. Estimulan la produccin endotelial de molculas de adhesin celular de linfocitos y monocitos, la liberacin de citocinas como las selectinas y la VCAM-1 y generan MCP-1 por Los componentes de la placa aterosclertica son una capa las CML y clulas endoteliales. En este sentido, hay que desfibrosa compuesta de CML, una matriz de colgeno y un ntacar el papel que representa la activacin del NF-B48. cleo lipdico consistente en clulas espumosas y lpidos procedentes de la degradacin de estas clulas. La estabilidad de 3. Promueven la diferenciacin de monocitos en macruna placa se basa en la integridad de la placa fibrosa y la refagos, aumentando la expresin de M-CSF49. sistencia de los materiales de la matriz extracelular. 4. Estimulan la produccin de quimiocinas y factores de Las superficies de las lesiones complicadas pueden concrecimiento: PDGF y el factor de crecimiento bsico de los vertirse en trombognicas debido a la prdida de las clulas fibroblastos, que provocan la proliferacin y migracin de las CML hacia la ntima, las cuales sintetizan colgeno y proendoteliales y a la exposicin del espacio subendotelial. Las tenas de la matriz extracelular, principal componente de la plaquetas se adhieren a esta superficie expuesta, promoviencapa fibrosa de las placas46. do la formacin del trombo. De forma alternativa, se forma 5. Estimulan la secrecin de citocinas por los macrfauna fisura en las placas inestables y la sangre diseca la pared gos, que son importantes mediadores de las seales entre cde la arteria, lo que conduce a la formacin de un trombo lulas que modulan las respuestas proinflamatorias50,51. mayor (fig. 3). Las placas de ateroma pueden llegar a crecer de forma Accin proaterognica de las lipoprotenas modificadas muy importante y a pesar de ello permanecer silentes duranpor hidrlisis. Los productos derivados de las modificaciote dcadas o producir nicamente signos de cardiopata isnes hidrolticas de las lipoprotenas apo B tienen tambin un qumica estable. La mayora de las lesiones que desencadeefecto aterosclertico. Se ha observado la presencia de fosnan la aparicin de un sndrome coronario agudo (SCA) son folipasa A2 secretora, que hidroliza los fosfolpidos de la placas que ocasionan estenosis de menos del 50% de la luz LDL en la ntima y en la media, produciendo lisolecitina, del vaso y que tras su rotura provocan la oclusin trombtique inhibe la relajacin mediada por NO52,53. La presencia ca, y slo en un porcentaje menor de casos aparece un cogulo en una placa muy estentica. Esto ltimo se produce de fosfolipasas extracelulares en la pared arterial contribuye cuando concurren varios FRV como hiperlipidemia, diabetes de una forma importante al desarrollo de la lesin vascular. mellitus o hbito tabquico55. En consecuencia, el principal La lisolecitina induce la expresin en la superficie de clulas determinante del SCA es la composicin de la placa; en este endoteliales de molculas de adhesin de los monocitos, de sentido en las arterias coronarias se ha demostrado una relaPDGF, de factor de crecimiento endotelial (EGF), de citocin entre la intensidad de la neovascularizacin por vasa vacinas que inducen migracin y proliferacin de las CML y sorum y la gravedad de la enfermedad aterosclertica, lo cual de IL-8, con propiedades quimiotcticas para los macrindica que este sistema de pequeos vasos nutricionales de fagos54.
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pared delgada podran participar en la aterognesis como reguladores de la progresin e inestabilidad de la placa56. Degradacin enzimtica de la matriz extracelular de la placa Una caracterstica fundamental de la respuesta inflamatoria, independientemente del lugar donde se desarrolle, es el aumento de la actividad enzimtica con capacidad de degradar el tejido conectivo extracelular, causando destruccin y comprometiendo su integridad fisiolgica. En su mayora, estas enzimas que degradan colgeno y proteoglucanos son secretadas por los macrfagos. Dicho efecto se ve favorecido en reas cerradas como la ntima de la pared arterial. La destruccin de la matriz extracelular puede contribuir a provocar las manifestaciones clnicas de la aterosclerosis al incrementar la inestabilidad de las placas aterosclerticas. El equilibrio entre la sntesis y la degradacin de la matriz extracelular puede determinar la integridad de la envoltura y la estabilidad de la placa. Este equilibrio se ve afectado por clulas y procesos inflamatorios en las etapas tardas de las lesiones complicadas en que los linfocitos T infiltran la lesin. Los linfocitos T activados de la placa a travs de la produccin de citocinas actan sobre las CML y originan disminucin de la sntesis de colgeno intersticial e inhiben la proliferacin de CML. Los monocitos/macrfagos producen enzimas proteolticas que degradan el colgeno y debilitan la capa fibrosa de las placas, lo que contribuye a su inestabilidad y rotura. Tienen una particular importancia las MMP, como las colagenasas intersticiales MMP-1, MMP-13 y la MMP-9. Las citocinas inflamatorias del interior de la placa, como la IL-1, el TNF y el CD154, un homlogo del TNF-alfa de la superficie celular (tambin conocido como ligando CD40) pueden estimular la expresin de las MMP en los macrfagos y en las CML. Las placas excntricas tienen ms tendencia a romperse o ulcerarse en las zonas de unin a la pared, regin que se conoce con el nombre de hombro de la placa, donde el casquete fibroso es ms fino y muestra una mayor infiltracin de clulas inflamatorias57. Las seales de las clulas T a travs del CD40 y su ligando CD40L pueden desempear un importante papel en la rotura de la placa aterosclertica. Las clulas T activadas expresan el CD40L, una molcula del tipo del TNF, en su superficie. Las clulas vasculares y los macrfagos pueden expresar el CD40L, as como su receptor CD40, concretamente en el hombro de la placa, donde tambin se han identificado clulas endoteliales, CML, macrfagos y, lo que es ms destacable, FT. Las clulas T pueden desempear un importante papel en la activacin de la expresin de FT por los monocitos, lo que conducira a un estado procoagulante al producirse la rotura de la placa58. El FT aumenta con los FRV de la enfermedad aterosclertica y disminuye con el control de los mismos de forma paralela a como ocurre con la trombogenicidad, por lo que parece ser un componente esencial en el estado de hipercoagulabilidad de la sangre. Este factor parece que proviene de la sangre, transferido en partculas de polimorfonucleares y monocitos a las plaquetas59. As, los FRV aterognicos activan al monocito y ste liberar FT que activa el sistema de la coagulacin, provocan2504
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do un estado de hipercoagulabilidad que se traducir en la formacin de cogulos preferentemente en las zonas sin endotelio con estenosis avanzadas. Recientemente se ha podido comprobar que la inhibicin del FT o de elementos de la va del FT (factores VIIa y Xa o trombina) con frmacos antitrombticos tiene un efecto teraputico beneficioso sobre la aterotrombosis60. La secrecin de FT y de las MMP, factores muy importantes en este estadio de la aterognesis, se considera que se produce cuando el macrfago entra en un proceso de muerte celular, ya que se ha observado la expresin de caspasa 3 en placas ateromatosas de enfermos con SCA, lo que probablemente representa un marcador de este fenmeno apopttico61. Transporte invertido del colesterol mediado por las HDL La importancia de la HDL en la progresin de la placa aterosclertica radica en que uno de sus mecanismos de accin es ayudar al macrfago a disminuir su contenido lipdico y sugiere que sea posible la modificacin del fenmeno apopttico mediante variaciones de la concentracin sangunea de HDL. Recientemente se ha demostrado que los PPAR, implicados en la regulacin de la adipognesis, el balance energtico, el metabolismo lipdico y la homeostasis de la glucosa, inducen la expresin de apo A-I y apo A-II, y consecuentemente, a un aumento de HDL. La administracin de agonistas de los PPAR aumentan los niveles de las HDL, traducindose en una disminucin de macrfagos y reduccin de las MMP. Ello sugiere que puede existir un grado de reversibilidad en los acontecimientos desencadenados en la pared vascular ante concentraciones elevadas de HDL61.

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ARTERIOSCLEROSIS. PATOGENIA DE LA ARTERIOSCLEROSIS. MECANISMOS CELULARES Y MOLECULARES IMPLICADOS EN LA ATEROGNESIS

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