Mielodisplasia Syndrome

I. Definisi Merupakan sekelompok penyakit neoplastik didapat pada sel induk hemopoietik multipoten yang ditandai oleh meningkatnya kegagalan sumsum tulang dengan kelainan kuantitatif dan kualitatif di ketiga jalur sel mieloid. Ciri khasnya adalah hemopoiesis yang infektif sehingga sitopenia seringkali menyertai sumsum tulang dengan selularitas yang normal atau meningkat (apoptosis yang meningkat dalam sumsum)

II.

Etiologi Kelainan sitogenetik lebih sering terdapat pada MDS sekunder dibanding primer dan paling sering terdiri dari hilangnya kromosom 5, 7, atau Y parsial atau total, atau trisomi 8. Hilangnya pita q13 sampai q33 kromosom 5 pada wanita tua dengan anemia makrositik, hitung trombosit yang normal atau meningkat, serta mikromegakariosit telah diberi nama sindrom 5q- dan prognosisnya juga baik. Mutasi onkogen RAS (N-RAS) terjadi pada sekitar 20% kasus dan mutasi FMS terjadi pada sekitar 15% kasus.

III.

Epidemiologi Kebanyakan terjadi pada umur diatas 60 tahun. Laki-laki lebih banyak dari wanita. 1 dari 3 pasien MDS berkembang menjadi AML dalam bulan maupun tahun. Jumlah penderita tidak diketahui karena tidak terdiagnosa. Di Amerika diperkirakan 10.000-20.000 kasus per tahun. insiden ini mungkin meningkat pada populasi yang umurnya meningkat dan dilaporkan bahwa insiden pada pasien dibawah 70 tahun dapat setinggi 15 kasus setiap 100.000 orang per tahun.

IV.

Faktor resiko 1. Radiasi, kemoterapi (alkylating agent, topoisomerase inhibitor) menjadi faktor resiko Hodgkins disease, non Hodgkins lymphoma, multiple myeloma, Ca ovarium, dan Ca mamae 2. NH3, diesel, benzene 3. Anemia aplastik, paroksismal nokturnal hemoglobinuria 4. Fanconis anemia, Downs syndrome, Turners syndrome, Blooms syndrome

V.

Klasifikasi

Darah tepi

Sumsum tulang

Harapan hidup rata2 (bulan)

Anemia refrakter RA dengan cincin sideroblas (RARS)

Blas <1% Blas <1%

Blas <5% Blas <5% Sideroblas cincin >15% eritroblas total

50 50

RA dengan kelebihan blas (RAEB) RAEB dalam transformasi (RAEB-t) Leukimia mielomonositik kronik (CMML)

Blas <5%

Blas 5-20%

11

Blas >5%

Blas 20-30% atau terdapat batang Auer

Seperti salah satu diatas dengan monosit >1 x109/L

Seperti salah satu diatas dengan promonosit

11

Klasifikasi menurut WHO(2008) didasarkan pada penemuan genetik meskipun asal sel dari darah tepi, aspirasi sumsum dan biopsi sumsum Old system Anemia refrakter (RA) New system Sitopenia refrakter dengan displasia unilineage (anemia refrakter, neutropenia dan trombositopenia) Anemia refrakter dengan cincin sideroblas (RARS) Anemia refrakter dengan cincin sideroblas (RARS) Anemia refrakter dengan cincin sideroblastrombositosis (RARS-t) yang penting dalam gangguan mielodisplastik atau mieloproliferatif dan biasanya memiliki mutasi JAK2 Sitopenia refrakter dengan displasia

multilineage (RCMD) termasuk sitopenia refrakter dengan displasia multilineage dan cincin sideroblas (RCMD-RS). RCMD termasuk pasien perubahan patologi yang tidak terbatas pada displasia eritroblas (seperti adanya prekursor leukosit dan trombosit megakariosit) Anemia refrakter dengan kelebihan blas (RAEB) Anemia refrakter dengan kelebihan blas I dan II. RAEB dibagi menjadi RAEB I(blas 5-9%) dan RAEB II(blas 10-19%) yang memiliki prognosis lebih buruk daripada RAEB I. Batang Auer dapat terlihat di RAEB II yang sulit dibedakan dengan AML Anemia refrakter dengan kelebihan blas transformasi (RAEB-T) Kategori ini dieliminasi karena pasien ini dianggap menderita leukimia akut. Sindrom 5q- dapat terlihat pada wanita tua dengan jumlah platelet normal atau tinggi dan delesi lengan panjang kromosom 5 yang terisolasi pada sel sumsum tulang yang ditambahkan dalam klasifikasi Leukimia mielomonositik kronik CMML dihapuskan dari klasifikasi dan ditambahkan dalam kategori sindrom overlap mielodisplastik-mieloproliferatif Sindrom 5qMielodisplasia unclassifiable ( pada kasus displasia megakariosit dengan fibrosis dll) Sitopenia refrakter pada anak-anak Beberapa kasus yang sulit dikategorikan: 1. Kasus langka dengan blas <5% dengan batang Auer 2. Kasus MDS dengan neutropenia atau trombositopenia terisolasi tanpa anemia dan dengan perubahan displastik pada single lineage 3. Pasien dengan RA atau RAEB disertai leukositosis atau trombositosis

VI.

Patofisiologi MDS disebabkan paparan lingkungan seperti radiasi dan benzene yang merupakan faktor resikonya. MDS sekunder terjadi pada toksisitas lama akibat pengobatan kanker biasanya dengan kombinasi radiasi dan radiomimetik alkylating agent seperti busulfan, nitrosourea atau procarbazine ( dengan masa laten 5-7 tahun) atau DNA topoisomerase inhibitor (2tahun). Baik anemia aplastik yang didapat yang diikuti dengan pengobatan imunosupresif maupun anemia Fanconis dapat berubah menjadi MDS MDS diperkirakan berasal dari mutasi pada sel sumsum tulang yang multipoten tetapi defek spesifiknya belum diketahui. Diferensiasi dari sel prekursor darah tidak seimbang dan ada peningkatan aktivitas apoptosis sel di sumsum tulang. Ekspansi klonal dari sel abnormal mengakibatkan sel yang telah kehilangan kemampuan untuk berdiferensiasi. Jika keseluruhan persentasi dari blas sumsum berkembang melebii batas (20-30%) maka ia akan bertransformasi menjadi AML. Pasien MDS akan menderita sitopenia pada umumnya seperti anemia parah. Tetapi dalam beberapa tahun pasien akan menderita kelebihan besi. Komplikasi yang berbahaya bagi mereka adalah pendarahan karena kurangnya trombosit atau infeksi karena kurangnya leukosit. Beberapa penlitian menyebutkan bahwa hilangnya ungsi mitokondria mengakibatkan akumulasi dari mutasi DNA pada sel stem hematopoietik dan meningkatkan insiden MDS pada pasien yang lebih tua. Dan adanya akumulasi dari besi mitokondria yang berupa cincin sideroblas merupakan bukti dari disfungsi mitokondria pada MDS

VII.

Manifestasi klinis Manifestasinya seringkali lambat dan ditemukan secara kebetulan saat diperiksa hitung darahnya. Gejalanya jika ada adalah adalah gejala anemia, infeksi, mudah memar atau berdarah. Pada beberapa pasien, anemia yang tergantung transfusi mendominasi perjalanan penyakit sedangkan pada pasien lainnya infeksi rekuren atau memar dan pendarahan spontan merupakan masalah klinis utama. Neutrofil, monosit, dan trombosit seringkali terganggu secara fungsional sehingga dapat terjadi infeksi spontan pada beberapa kasus atau memar, atau pendarahan yang tidak sebanding dengan beratnya sitopenia. Limpa biasanya tidak membesar kecuali pada CMML pada keadaan ini juga dapat terjadi hipertrofi gusi dan limfadenopati.

VIII.

Cara diagnosis

Umur pasien antara 60-75 tahun, beberapa pasien lebih muda dari 50 tahun dan jarang didiagnosa pada anak-anak dan lebih banyak terjadi pada laki-laki. Adanya riwayat paparan kemoterapi atau radiasi. Sign dan symptom tidak spesifik dan secara umum berhubungan dengan sitopenia darah 1. Anemia : kelelahan kronik, sesak nafas, rasa mengigil, dan kadang nyeri dada 2. Neutropenia : meningkatnya resiko infeksi 3. Trombositopenia : mudah untuk berdarah dan ekimosis, semudah hemorrhagic subkutaneus pada purpura atau petekie Kebanyakan individu adalah asimptomatik dan sitopenia darah atau masalah lain yang diidentifikasi sebagai bagian dari hitung darah rutin 1. Neutropenia, anemia, dan trombositopenia 2. Splenomegali dan hepatomegali 3. Granule abnormal di sel, bentuk inti,warna abnormal 4. Abnormalitas kromosom, termasuk translokasi kromosom dan abnormalitas jumlah kromosom Dengan adanya demam dan berat badan yang menurun perlu diwaspadai mieloproliferatif daripada mielodisplasia. Anak dengan sindrom Down lebih cenderung terkena MDS dan adanya riwayat keluarga dapat mengindikasikan adanya anemia sideroblastik dan anemia Fanconi herediter. Apabila dari hasil lab yang sering ditemukan pada MDS adalah sitopenia darah, hematopoiesis inefektif, diseritropoiesis, disgranulopoiesis, dismegakaropoiesis, dan peningkatan mieloblast. Displasia dapat mempengaruhi 3 jalur pembentukan pada sumsum. Cara terbaik mendiagnosa displasia adalah dengan pewarnaan khusus dan morfologi(PAS) pada aspirasi sumsum dan darah tepi. Displasia pada mieloid dapat ditunjukkan dengan : 1. Granulositik a. Neutrofil hipersegmentasi ( dapat terlihat pada defisiensi folat atau vitamin B12) b. Neutrofil hiposegmentasi (Pseudo-Pelger Huet) c. Neutrofil hipogranular atau granula besar pseudo Chediak Higashi d. Batang Auer, secara otomatis termasuk RAEB II (jika blas <5% pada darah tepi dan <10% pada aspirasi sumsum) dan batang Auer dapat terlihat juga pada neutrofil matur pada AML dengan translokasi (8;21)

2. Eritroid a. Prekursor eritroid inti ganda dan karryorhexis b. Erythroid nuclear budding c. Erythroid nuclear strings atau internuclear bridging (terlihat juga pada anemia diseritropoietik) d. Kehilangan E-cadherin dalam normoblas sebagai tanda adanya aberasi e. PAS ( pewarnaan sitoplasmik difus atau globular dalam vakuola) dengan prekursor eritrosit pada aspirasi sumsum. Hasil positif vakuola PAS dapat terlihat dalam blas L1 dan L2 f. Cincin sideroblas terlihat pada pewarnaan iron blue Prussian ( 10 atau lebih granula besi yang mengelilingi 1/3 nukleus atau lebih dan >15% cincin sideroblas yang terdapat pada prekursor eritrosit) 3. Megakariositik a. Inti hiposegmentasi pada platelet menjadi megakariosit (kurang berlobus) b. Megakariosit hipersegmentasi (tampak osteoklas) c. Penggelembungan dari platelet

Pada pemeriksaan laboratorium : 1. Darah tepi Pansitopenia sering ditemukan. Eritrosit biasanya makrositik atau dimorfik tetapi kadang-kadang hipokrom, mungkin ditemukan normoblas. Hitung retikulosit rendah. Jumlah granulosit seringkali menurun dan memeperlihatkan tidak adanya granulasi. Fungsi kemotaktik, fagositik dan adhesinya terganggu. Kelainan Pelger (inti tunggal atau berlobus dua) seringkali ditemukan. Pada CMML monosit >1,0x109 /L dalam darah dan jumlah leukosit total mungkin >100x109 /L. Trombosit dapat sangat besar atau kecil dan biasanya berkurang jumlahnya tetapi meningkat pada 10% kasus. Pada kasus yang memiliki prognosis buruk, ditemukan mieloblas dengan jumlah yang bervariasi dalam darah.

2. Sumsum tulang Selularitas biasanya meningkat. Sideroblas cincin dapat ditemukan pada kelima tipe French-American-British (FAB) tetapi secara definisi mencakup >15% normoblas pada anemia refrakter dengan sideroblas cincin. Ditemukan normoblas

berinti banyak dan gambaran diseritropoiesis lain. Prekursor granulosit memperlihatkan adanya gangguan granulasi primer dan sekunder dan sering ditemukan sel-sel yang sulit diidentifikasi apakah sebagai mielosit agranular, monosit atau premonosit. Megakariosit abnormal dengan bentuk mikronuklear, binuklear kecil, atau polinuklear. Biopsi sumsum tulang memperlihatkan fibrosis pada 10% kasus.

IX.

Penatalaksanaan Tujuan pengobatan adalah mengontrol gejala, meningkatkan kualitas hidup (Qol), meningkatkan survival, dan mengurangi transformasi menjadi AML 1. Pada sindrom mielodisplastik resiko rendah Pasien yang memiliki jumlah sel blas kurang dari 5% dalam sumsum tulang didefinisikan sebagai penderita sindrom mielodisplastik resiko rendah. Sehingga ditangani dengan konservatif dengan transfusi eritrosit, trombosit, atau pemberian antibiotik sesuai keperluan. Upaya memperbaiki fungsi sumsum dengan faktor pertumbuhan hemopoietik sedang dilakukan. Eriotropoietin dosis tinggi dapat meningkatkan konsentrasi Hb sehingga transfusi tidak perlu dilakukan. Siklosporin atau globulin antilimfosit (GAL) kadang membuat pasien lebih baik terutama pasien dengan sumsum hiposelular. Untuk jangka panjang penimbunan besi transfusi berulang harus diatasi dengan chelasi besi setelah mendapat transfusi 30-50unit. Pada pasien usia muda kadang transplantasi alogenik dapat memberikan kesembuhan permanen. Perlu diperhatikan pada pasien yang memerlukan banyak transfusi RBC adalah level serum ferritin yang dapat berakibat disfungsi organ dan harus dikontrol <1000mcg/L. Dan ada 2 macam chelasi besi seperti deferoxamine IV dan deferasirox per oral. Pada kasus yang jarang, deferasirox dapat menyebabkan gagal ginjal dan hati yang berakhir pada kematian.

2. Pada sindrom mielodisplastik resiko tinggi Pada pasien yang memiliki jumlah sel blas lebih dari 5% dalam sumsum dapat diberi beberapa terapi

a. Perawatan suportif umum sesuai diberikan untuk pasien usia tua dengan masalah medis mayor. Transfusi eritrosit dan trombosit, terapi antibiotik dan obat anti jamur diberikan sesuai kebutuhan. b. Kemoterapi agen tunggal hidroksiurea, etopasid, merkaptopurin, azasitidin, atau sitosin arabinosida dosis rendah dapat diberikan dengan sedikit manfaat pada pasien CMML atau anemia refrakter dengan kelebihan sel blas (RAEB) atau RAEB dalam transformasi dengan jumlah leukosit dalam darah yang tinggi c. Kemoterapi intensif seperti pada AML. Kombinasi fludarabin dengan sitosin arabinosida (ara-C) dosis tinggi dengan faktor pembentuk koloni granulosit (G-CSF)(FLAG) dapat sangat bermanfaat untuk mencapai remisi pada MDS. Topetecan, ara-C, dan G-CSF(TAG) juga dapat membantu. Remisi lengkap lebih jarang dibandingkan pada AML de novo dan resiko pembeerian kemoterapi intensif seperti untuk AML lebih besar karena dapat terjadi pansitopenia berkepajangan pada beberapa kasus tanpa regenerasi hemopoietik yang normal, diperkirakan karena tidak terdapat sel induk yang normal d. Transplantasi sel induk. Pada pasien berusia lebih muda (kurang dari 5055tahun) dengan saudara laki-laki atau perempuan yang HLA nya sesuai atau donor yang tidak berkerabat tetapi sesuai HLAnya. SCT memberikan prospek kesembuhan yang lengkap dan biasanya dilakukan pada MDS tanpa mencapai remisi lengkap dengan kemoterapi sebelumnya, walaupun pada kasus resiko tinggi dapat dicoba kemoterapi awal untuk mengurangi proporsi sel blas dan resiko kambuhnya MDS. SCT hanya dapat dilaksanakan paa sebagian kecil pasien karena umumnya pasien MDS berusia tua. Tiga agen yang diterima oleh FDA sebagai pengobatan MDS : 1. 5-azacytidine: rata-rata bertahan hidup 21 bulan[14][15][16][17]. 2. Decitabine: Respons komplit dilaporkan setinggi 43% dan pada AML decitabine lebih
efektif apabila dikombinasika dengan asam valproat[18][19][20][21]

3. Lenalidomide: efektif dalam mengurangi transfusi sel eritrosit pada pasien MDS dengan
delesi kromosom 5q [22]

X.

Komplikasi 1. Pendarahan atau hemorrhagic 2. Infeksi

XI.

Prognosis Indikator bonam : orang yang lebih muda, hitung leukosit dan trombosit yang normal atau sedikit berkurang, blas yang terdapat dalam sumsum <20% dan tidak ada blas di darah., tidak ada batang Auer, adanya cincin sideroblas, normal kariotip atau mixed tanpa abnormalitas kromosom kompleks dan kultur sumsum invitro dengan pola pertumbuhan non leukemia Indikator malam : umur menengah. Neutropenia dan trombositopenia parah. Blas yang terdapat dalam sumsum 20-29% atau blas didalam darah. Terdapat batang Auer, tidak terdapat cincin sideroblas, penempatan abnormal dan prekursor granulosit immatur dalam sumsum atau kebanyakan kariotip abnormal atau kompleks kromosom sumsum abnormal dan terdapat pola pertumbuhan leukemik pada kultur sumsum invitro.

Prognosis dan kariotip baik : Normal, -Y, del (5q), del(20q) Prognosis sedang : +8 dengan satu atau dua anomali Prognosis buruk : kompleks (>3 aberasi kromosom), kromosom 7 anomali IPPS (International Prognosis Scoring System) yang paling sering digunakan untuk memprediksi MDS jangka panjang. Abnormalitas sitogenetik dapat dideteksi dengan sitogenetik konvensional seperti FISH panel atau kariotip virtual

XII.

KDU