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ACTUALIZACIN

Hepatitis por el virus B

M. Buti Ferret
Servicio de Hepatologa-Medicina Interna. Hospital General Universitario Vall dHebron. Barcelona.

PUNTOS CLAVE Etiologa. El virus de la hepatitis B (VHB) pertenece a la familia de los hepadnavirus. Es un virus ADN de 3.200 pares de bases que se replica fundamentalmente en el hgado. Diagnstico serolgico. Existen distintos antgenos vricos (HBsAg, HBeAg y HBcAg) capaces de inducir la aparicin de anticuerpos especficos. Estos antgenos y anticuerpos permiten el diagnstico de las distintas formas de infeccin por VHB. La presencia de concentraciones de ADN del VHB superiores a 100.000 copias/ml en el suero de los pacientes con hepatitis B indica replicacin vrica activa. Mutaciones. El VHB presenta una importante variabilidad, por lo que es frecuente que se detecten mutaciones en diversas regiones de su genoma. Transmisin. La principal va de transmisin del VHB es la va percutnea o parenteral, lo que hace que sea especialmente frecuente en adictos a drogas por va parenteral. Sin embargo, en el 40% de las hepatitis B no se reconocen antecedentes de exposicin percutnea. El virus se transmite tambin por va sexual.

Introduccin
La hepatitis B sigue siendo un grave problema de salud pblica a escala mundial. Aproximadamente 400 millones de personas son portadoras del virus y, segn datos de la Organizacin Mundial de la Salud, la hepatitis B es la novena causa de muerte en el mundo. En pases subdesarrollados de frica y Asia, donde la transmisin ms frecuente es la vertical, el estado de portador crnico del virus alcanza al 10%20% de la poblacin. Aunque en nuestro medio la incidencia de infecciones agudas por el virus de la hepatitis B (VHB) ha descendido notablemente en la ltima dcada, debido a los programas de vacunacin y a los cambios en los hbitos de riesgo de determinados grupos de poblacin, es previsible que el aumento de la inmigracin procedente de zonas de alta prevalencia haga que el problema de las infecciones crnicas persista an durante dcadas. El VHB causa del 5% al 10% de los casos de hepatitis crnica, cirrosis y carcinoma hepatocelular en los pases occidentales; asimismo, es una indicacin relativamente frecuente de trasplante heptico. Se estima que hasta un 25% de las personas con infeccin crnica por el VHB morirn prematuramente o necesitarn un trasplante heptico a causa del desarrollo de cirrosis o carcinoma hepatocelular. Por todo ello, sigue siendo imperiosa la necesidad de establecer tratamientos eficaces, y constituye un gran reto para la comunidad cientfica.

Caractersticas del virus de la hepatitis B

El VHB pertenece a la familia de los hepadnavirus. Los virus de esta familia infectan adems del hombre a animales como la marmota americana, la ardilla y el pato pequins. Es un virus ADN de 3.200 pares de bases. El ADN es circular de doble cadena, una de ellas incompleta. Est formado por 4 genes: gen S, gen C, gen X y gen P que codifican diferentes protenas.
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El VHB se replica en el hgado aunque se han descrito casos de replicacin extraheptica. Presenta un mecanismo de replicacin del ADN vrica poco usual que incluye una etapa de transcripcin inversa a partir de un ARN de mayor longitud que el ADN vrico. Mediante microscopa electrnica se observan distintos tipos de partculas vricas. Las ms numerosas son las partculas de 22 nm de forma esfrica o filamentosa constituidas nicamente por HBsAg. La partcula completa de VHB es una partcula esfrica de 42 nm conocida como virin completo o partcula de DANE. En el exterior de esta partcula se halla el antgeno de superficie del VHB (HBsAg). Esta es una protena antignica producto del gen S. Existen distintos subtipos del HBsAg formados por un determinante comn del grupo, el antgeno a y antgenos especficos de cada subtipo, d/y y w/r, excluyentes entre s. El conocimiento de los distintos subtipos es de utilidad en los estudios epidemiolgicos y de transmisin, pero su inters con relacin al curso clnico y al pronstico todava no est bien establecido aunque parece que algunos genotipos del VHB aclaran ms rpidamente el
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (XI)

As pues, en la infeccin aguda por VHB se distinguen HBsAg. Adems del gen S existe el gen pre-S que codifica los dos fases: una fase inicial de elevada viremia, en la cual se deproductos proteicos de la regin pre-S. tectan en el suero viriones completos, ADN-VHB y HBeAg, El virin completo puede romperse mediante tratamieny se caracteriza por una elevada infecciosidad y lesiones heto con detergentes, lo que permite separar la partcula cenpticas activas; despus existe una fase de resolucin de la intral o core de 27 nm de la cubierta. El antgeno que se exfeccin con desaparicin de los viriones completos y negatipresa en el core o nucleocpside se denomina antgeno del vizacin del ADN-VHB y del HBeAg y nicamente se core (HBcAg) y el anticuerpo correspondiente antiHBc. observan partculas esfricas y filamentosas de HBsAg. Existe otro antgeno, el e (HBeAg) distinto del HBcAg, que es una protena soluble. Ambos antgenos son un producto del gen C. En el nucleocpside se halla una ADN poCiclo replicativo del VHB y patogenia limerasa que acta durante la replicacin del VHB transformando la cadena incompleta del ADN en una cadena de la lesin heptica completa. El gen C tiene dos codones de iniciacin de la traduccin. Uno en la regin del core y otro en la regin El mecanismo de replicacin del VHB es similar al de los repre-core. Si la traduccin se inicia en la regin del pretrovirus, caracterizndose por la sntesis de ADN vrico a core se sintetiza la protena HBeAg, mientras que si se inipartir de ARN mediante una transcriptasa inversa. Cuando cia en la regin del core se sintetiza el HBcAg. Ambas proel VHB penetra en los hepatocitos, el genoma se dirige al tenas, el HBeAg y HBcAg indican replicacin vrica e infeccin ncleo de los mismos, donde se convierte en ADN circular activa. Los sujetos HBeAg positivos son altamente infecciocerrado de forma covalente (ADNccc); este ltimo es transsos y presentan lesiones hepticas activas. crito a ARN que se dirige al citoplasma, donde la polimeraEn cuanto a los otros dos genes del VHB, el gen P codisa vrica, mediante transcripcin inversa, lo convierte a un fica la sntesis de la ADN polimerasa y el gen X la de una nuevo ADN circular. La polimerasa vrica es el lugar de acprotena con capacidad transactivadora que se observa en pacin de los nuevos anlogos de nuclesidos que se utilizan en cientes con hepatocarcinoma. el tratamiento de la hepatitis crnica B; sin embargo, estos El VHB es capaz de producir hepatitis aguda y hepatitis frmacos tienen un escaso efecto sobre el ADNccc, lo que crnica. En los casos de hepatitis aguda, la presentacin clexplica la dificultad para erradicar de forma completa la innica depende de la edad de adquisicin de la infeccin. En feccin vrica. los adultos la enfermedad suele ser sintomtica y evolucionar El VHB, salvo en situaciones de inmunosupresin, no es a la curacin en ms del 95% de los casos mientras que en los citoptico. La lesin heptica en pacientes con infeccin crrecin nacidos es asintomtica y evoluciona a la cronicidad nica por VHB se produce como consecuencia del ataque inen la mayora de los casos. munolgico del husped, mediado por la respuesta celular Al inicio de la infeccin por VHB, incluso antes de la (linfocitos T citotxicos CD8+), a pequeos eptopos de prosintomatologa clnica, aparece en el suero el HBsAg y casi tenas del VHB, especialmente el HBcAg, situadas en la susimultneamente HBeAg. El HBsAg se detecta durante perficie de los hepatocitos. Si la respuesta inmunitaria es toda la fase sintmatica y desaparece a los 2-3 meses del iniadecuada, todas las clulas infectadas son destruidas, la replicio de la enfermedad. El HBeAg se detecta durante los pricacin vrica se inhibe y la enfermedad entra en remisin. meros 15 a 30 das. Su desaparicin se asocia a mejora clPor el contrario, si la respuesta inmunitaria no es adecuada, nica y sugiere una evolucin favorable, aunque no es un la infeccin activa persiste y contina la progresin de la enmarcador pronstico. De forma paralela al HBsAg y HBefermedad heptica. Ag aparecen los anticuerpos antiHBc, inicialmente de tipo La infeccin crnica por el VHB es, por tanto, un comIgM y despus de tipo IgG. La determinacin de los antiplejo proceso dinmico sujeto a la interaccin entre el procuerpos de tipo IgM es de gran utilidad para el diagnstico pio virus, los hepatocitos y el sistema inmunolgico, que tiede infeccin aguda B, ya que permiten diferenciar los porne como resultado la existencia de distintas fases, con datos tadores crnicos del HBsAg afectos de otro tipo de hepativirolgicos y clnicos diferenciales (tabla 1). tis aguda vrica de los pacientes con hepatitis aguda B. Los Dado que la presencia de replicacin vrica activa es inanticuerpos antiHBc IgM suelen detectarse durante los 6 dispensable para que se produzca la enfermedad, el objetivo primeros meses de la enfermedad, siendo positivos incluso inmediato del tratamiento antivrico es la inhibicin de la cuando ha desaparecido el HBsAg. Existe un perodo denomisma. El objetivo intermedio es suprimir la actividad histominado perodo ventana, en el que nicamente se deteclgica y, por tanto, evitar la progresin de la enfermedad. tan anticuerpos antiHBc, ya que el HBsAg se ha negativizado y todaTABLA 1 va no han aparecido los anticuerFases de la infeccin crnica por VHB pos antiHBs. En este perodo la determinacin de los anticuerpos HBsAg HBeAg ADN-VHB Transaminasas Histologa antiHBc de tipo IgM ayuda al Inmunotolerancia Positivo Positivo Positivo Normales Normal/cambios mnimos diagnstico diferencial. La apariHepatitis crnica HBeAg positivo Positivo Positivo Positivo Elevadas Hepatitis crnica cin de anticuerpos antiHBs indica Hepatitis crnica HBeAg negativo Positivo Negativo Positivo Elevadas Hepatitis crnica Portador inactivo del VHB Positivo Negativo Negativo Normales Normal/hepatitis residual inmunidad y son, por lo tanto, anticuerpos protectores. VHB: virus de la hepatitis B.
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HEPATITIS POR EL VIRUS B

Los objetivos finales son reducir el riesgo de desarrollo de cirrosis y de hepatocarcinoma y, en consecuencia, aumentar la superviHBsAg en suero durante al vencia. La inhibicin de la replimenos 6 meses cacin vrica conlleva a su vez la Replicacin vrica activa definida por ADN-VHB por PCR, reduccin de la infectividad y, por 5 superior a 10 copias/ml tanto, de las posibilidades de ALT elevada transmisin de la infeccin a otras Actividad necroinflamatoria en el tejido heptico por biopsia personas. Los criterios para valorar el tratamiento de los pacientes con hepatitis crnica B son (tabla 2): 1. Presencia de HBsAg en suero durante al menos 6 meses. ste es un criterio obvio, ya que define la existencia de una infeccin crnica por el VHB. 2. Existencia de replicacin vrica activa, que vendr determinada por la presencia de ADN-VHB en suero. Existen distintos mtodos para determinar el ADN-VHB srico. Si se utilizan mtodos poco sensibles, como la hibridacin molecular, se pueden obtener resultados falsamente negativos y, por el contrario, tcnicas muy sensibles, como la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR), pueden ofrecer resultados positivos en portadores del VHB en los que la replicacin del virus no tiene ninguna repercusin clnica. Probablemente, en el futuro se tienda a utilizar con mayor frecuencia la tcnica de PCR para cuantificar el ADN-VHB, conociendo el lmite por debajo del cual la existencia de replicacin vrica no tiene significado clnico; datos preliminares sugieren que ese lmite puede estar en torno a 105 copias/ml. Teniendo en cuenta este criterio, los portadores inactivos del VHB, por no tener replicacin vrica, no son candidatos al tratamiento. 3. Cifras de ALT elevadas. Los pacientes con cifras normales de ALT y presencia de replicacin vrica, es decir, aquellos que se encuentran en fase de inmunotolerancia, no son candidatos a recibir tratamiento antivrico porque en ellos la eficacia del mismo es extremadamente baja. 4. Presencia de actividad necroinflamatoria en el tejido heptico. La realizacin de una biopsia heptica antes de iniciar el tratamiento es recomendable para conocer el grado de actividad necroinflamatoria y el estadio de fibrosis, lo que permite establecer un pronstico de la enfermedad y sopesar las ventajas e inconvenientes de iniciar un tratamiento antivrico. Aquellos pacientes con infeccin crnica por el VHB y con un hgado sin lesiones histolgicas tampoco son candidatos a recibir tratamiento. En los ltimos aos se han descrito mutantes del VHB tanto a nivel de la secuencia de nucletidos de la regin precore-core como de la regin S. Una de las mutaciones ms conocida es la denominada variante mediterrnea del VHB, ya que inicialmente se identific en pacientes de la cuenca del Mediterrneo. Se trata de pacientes afectos de hepatitis crnica B con anticuerpos antiHBe positivos y ADN-VHB en el suero. Estos pacientes estn infectados por una mutante del VHB que presenta una alteracin en la secuencia de nucletidos en la regin del precore que impide la codificaCriterios de inicio de tratamiento antivrico en la hepatitis crnica por VHB

TABLA 2

cin del HBeAg. La mutacin ms frecuente es la sustitucin de una nica base, una G (guanina) por una A (adenina), en el nucleotido 1896. Esta sustitucin convierte un codn TGG en un codn de parada, lo que impide la expresin del HBeAg. Los pacientes con mutaciones precore presentan lesiones hepticas activas con una rpida progresin a cirrosis heptica. A nivel de la regin S que codifica el HBsAg tambin se han descrito mutaciones con importancia clnica. De ellas, la ms conocida es la que origina la sustitucin del aminocido, glicina por arginina en la posicin 145 del determinante a, comn para todos los subtipos del HBsAg. Esta mutacin produce una prdida de la actividad antiHBs. Los sujetos con esta mutacin, a pesar de desarrollar anticuerpos antiHBs tras la vacunacin antihepatitis B pueden presentar una hepatitis B.

Evolucin
En la infeccin aguda B, la evolucin a la cronicidad es poco frecuente. nicamente 1%-5% de los adultos con hepatitis aguda B desarrollan enfermedad heptica crnica. El porcentaje es superior en recin nacidos y nios. La evolucin a la cronicidad esta marcada por la elevacin persistente de las transaminasas y la positividad del HBsAg durante ms de 6 meses. Finalmente, el VHB se ha relacionado con el desarrollo de hepatocarcinoma. Este es especialmente frecuente en las infecciones por VHB adquiridas en la infancia.

Bibliografa recomendada

Importante Muy importante Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa S, Karayiannis P, CarmanetW, Jacyna M, Hadziyannisformation of HBeMcGarvey MJ, Makris A, al. Mutation preventing antigen in patients Center for Disease Control Update on Hepatitis B Prevention. Ann Intern Med 1987;107:353-7. Hoofnagle JH, DiJBisceglie AM. The treatment of chronic viral hepatitis. New Engl Med 1997;336:347-56. MY, Chen DS. Hepatitis B genotypes correlate Kao JH, Chen PJ, Lai in patients with chronic hepatitis B. Gastroentewith clinical outcomes Lee WM. Hepatitis B virus infection. N Engl J Med 1997;337:1733-45. Miyakawa Y, Kidd AH. Genetic Kidd-Ljunggren JK,Gen Virol 2002;83:1267-80. variability in hepatitis B viruses. B:Lok AS, Heathcote EJ, Hoofnagle JH. Management of hepatitis summary of a workshop. Gastroenterology 2001;120:1828-53. Mast EE, Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis: an overview. Sem Virol 1993;4:273-83. L, Rodrguez-Frias F, Buti M, Jardi R, Cotrina M, ViladomiuandEsteban R, et al. Hepatitis B virus infection: precore mutants its
relation to viral genotypes and core mutations. Hepatology 1995;22:1641-7. Snchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, Bruguera M, Rodes J. Influence of hepatitis B genotype on the long-term outcome of chronic hepatitis B in western patients. Gatroenterology 2002;123:1848-56. rology 2000;118:554-9. with chronic hepatitis B infection. Lancet 1989;2:588-91.

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