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Cap 2 - Virus - Fisiopatología

Cap 2 - Virus - Fisiopatología

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FISIOPATOLOGIA DE LAS INFECCIONES VIRALES
Elena C\u00e1nepa
I.- INTRODUCCION

Se define la patog\u00e9nesis como un conjunto de mecanismos por medio de los cuales los virus producen enfermedad en el hu\u00e9sped. La capacidad relativa de un virus de producir enfermedad en un hu\u00e9sped es conocida como virulencia. \u00c9sta depende de una variedad de factores del hu\u00e9sped y virales; entre ellos podemos citar:

-
la cantidad de viriones presentes en el in\u00f3culo,
-
la v\u00eda de penetraci\u00f3n de los mismos al
organismo,
-
la velocidad de multiplicaci\u00f3n de los viriones,
-
la respuesta del hu\u00e9sped: inmunol\u00f3gica o no
inmunol\u00f3gica,
-
la edad del hu\u00e9sped,
-
el estado nutricional y hormonal,
-
la raza,
-
el medio ambiente.

La capacidad de los virus de infectar y de multiplicarse productivamente en tejidos o poblaciones celulares dentro del organismo se conoce comotropismo.

La interacci\u00f3n entre virus y hu\u00e9sped puede llevar a una variedad de resultados que incluyen la infecci\u00f3n aguda, el desarrollo de infecciones persistentes (cr\u00f3nicas o latentes), as\u00ed como oncog\u00e9nesis.

1.- Determinantes moleculares y gen\u00e9ticos de la
virulencia

Recientemente ha sido posible identificar en algunos sistemas virales genes y prote\u00ednas virales espec\u00edficas que son importantes como determinantes de virulencia.

La virulencia, como ya se defini\u00f3, representa la capacidad relativa de un virus de producir enfermedad en un hu\u00e9sped. Alteraciones en la virulencia se deben a cierta variedad de mecanismos. Por ejemplo: muchas mutantes de diferentes virus sensibles a la temperatura son atenuadas simplemente porque no se multiplicanin

vivo a la temperatura del hu\u00e9sped. En algunos casos se
han identificado estudios en la patog\u00e9nesis viral
relacionados con genes que determinan la virulencia.
2.- Tropismo

El modelo de enfermedad sist\u00e9mica producida durante una infecci\u00f3n viral aguda depende en gran parte de los \u00f3rganos espec\u00edficos del hu\u00e9sped que est\u00e1n infectados y en muchos casos de la capacidad de los virus de infectar poblaciones de c\u00e9lulas dentro de estos \u00f3rganos (tropismo). El tropismo tisular de un virus est\u00e1 influenciado por la interacci\u00f3n entre la variedad del

hu\u00e9sped y factores virales.

Aunque se ha puesto gran atenci\u00f3n en la importancia de las prote\u00ednas virales para la adsorci\u00f3n a la c\u00e9lula (Ej.: las glicoprote\u00ednas de envoltura como la hemaglutinina del virus de influenza, la gp 120 para el virus de la inmunodeficiencia humana, la gp 350/220 para el virus de Epstein-Barr) y en receptores virales espec\u00edficos en las c\u00e9lulas blanco (Ej.: receptores CD4 para el HIV, receptor C3d para el virus de Epstein-Barr), se ha aclarado tambi\u00e9n que existe otra variedad de interacciones virus-hu\u00e9sped que pueden jugar un rol importante para determinar el tropismo final de los virus. Por ejemplo, factores intracelulares y la puerta de entrada viral pueden ser determinantes importantes del tropismo. Tambi\u00e9n pueden jugar un papel en el mismo, la edad, el sexo, el estado nutricional y el background gen\u00e9tico. La importancia de la edad y el sexo del hu\u00e9sped en relaci\u00f3n con la producci\u00f3n de una enfermedad viral puede observarse en una gran variedad de infecciones virales humanas y animales. Virus como el de la varicela, el virus de Epstein-Barr, paperas, polio y hepatitis A producen infecciones mucho m\u00e1s leves en los ni\u00f1os que en los adultos.

II.-
RESERVORIO DE LOS VIRUS Y
CONDICIONES DE
SU TRANSMISION

La mayor parte de los virus son de distribuci\u00f3n mundial. En las infecciones virales humanas el principal reservorio de los virus es el propio hombre infectado con o sin manifestaciones cl\u00ednicas, y esta \u00faltima es la v\u00eda mayor de diseminaci\u00f3n de virus, porque la mayor\u00eda de las infecciones son asintom\u00e1ticas y por ese car\u00e1cter no limitan la actividad del individuo.

Los ni\u00f1os son una fuente de infecci\u00f3n frecuente porque generalmente desarrollan la primoinfecci\u00f3n, que cursa a menudo en forma inaparente o benigna. Ellos constituyen un importante reservorio de virus en los casos de sarampi\u00f3n, varicela, hepatitis A, Citomegalovirus, y es a partir de ellos que se infectan adultos y adolescentes. Otro reservorio son los individuos que padecen infecciones virales cr\u00f3nicas con o sin signos cl\u00ednicos pero que excretan los virus durante meses o a\u00f1os. Por ejemplo: Hepatitis B cr\u00f3nica. A partir de estos reservorios la transmisi\u00f3n se hace de una persona a otra por v\u00eda directa entre dos individuos o por v\u00eda indirecta por intermedio del medio externo.

Los virusfr\u00e1giles, que son aquellos que poseen
envoltura (Herpesviridae,
Paramixoviridae
y
Retroviridae) se transmiten por contacto directo
2

persona a persona o por v\u00eda aer\u00f3gena cuando hay muchos individuos juntos en un mismo recinto (Por ejemplo: sarampi\u00f3n).

Los virusresistentes al medio ambiente son en general virus desnudos (Enterovirus, Virus de la hepatitis A, Rotavirus y Adenovirus) y pueden encontrarse durante largos per\u00edodos en aguas residuales, r\u00edos y piscinas. Se pueden transmitir por contacto indirecto.

Como excepci\u00f3n, el virus de la hepatitis B, a pesar de ser envuelto, puede persistir por un tiempo en objetos contaminados por la sangre.

III.- PATOGENESIS DE LA INFECCION VIRAL

Para provocar enfermedad un virus debe tener una puerta de entrada al organismo del hu\u00e9sped, tener afinidad con los receptores de la superficie celular que le permitan penetrar en la c\u00e9lula y luego multiplicarse all\u00ed. Luego de multiplicarse en las c\u00e9lulas sensibles, los virus las lisan e infectan otras c\u00e9lulas pudiendo as\u00ed destruir todo un tejido o un \u00f3rgano. La extensi\u00f3n de la infecci\u00f3n generalmente est\u00e1 limitada por los mecanismos de defensa del hu\u00e9sped y las consecuencias de la misma dependen del n\u00famero de c\u00e9lulas destruidas y de las posibilidades que tiene el organismo de reponerlas.

III.-1. Modelos de infecci\u00f3n
Cuando una c\u00e9lula es infectada por un virus existen 3
consecuencias posibles:
a.- Infecci\u00f3n l\u00edtica

El virus experimenta m\u00faltiples ciclos de replicaci\u00f3n, lo que da como resultado la muerte de la c\u00e9lula hu\u00e9sped que ha actuado como una f\u00e1brica para la producci\u00f3n viral. Ej. Poliovirus, virus influenza, etc.

b.- Infecciones persistentes

La desaparici\u00f3n de los s\u00edntomas y de la enfermedad no siempre est\u00e1 acompa\u00f1ada de la eliminaci\u00f3n del virus, sino que se prolonga con la persistencia del material gen\u00f3mico viral de alguna forma. Esto puede traer como consecuencia la recurrencia de la forma aguda de la enfermedad o una enfermedad de progresi\u00f3n lenta que puede parecerse o no a las condiciones originales.

El mecanismo preciso por el cual los virus persistenin
vivo habitualmente no es bien comprendido a nivel
molecular.
Las enfermedades virales persistentes se dividieron
tradicionalmente en dos categor\u00edas:
b.1.- Infecciones persistentes (cr\u00f3nicas productivas)

En ellas los virus infecciosos est\u00e1n presentes y pueden ser recuperados por m\u00e9todos biol\u00f3gicos convencionales. Ej. Infecciones virales persistentes con producci\u00f3n

continua del virus: Hepatitis B.
b.2.- Infecciones latentes

Son infecciones persistentes en las cuales el genoma viral est\u00e1 presente, pero las part\u00edculas infecciosas no se producen m\u00e1s que en per\u00edodos intermitentes de episodios de reactivaci\u00f3n. Ej.: Herpesvirus.

Es dif\u00edcil dar una definici\u00f3n de infecci\u00f3n viral persistente latente o productiva. Los t\u00e9rminos no son absolutos y la persistencia comprende estadios de infecci\u00f3n productiva y latente.

c.- Infecci\u00f3n transformante
Resulta a menudo de la integraci\u00f3n de la totalidad o de
parte del genoma viral al genoma celular.

La c\u00e9lula transformada adquiere caracter\u00edsticas morfol\u00f3gicas y biol\u00f3gicas nuevas: aumento de la velocidad de crecimiento, p\u00e9rdida de la inhibici\u00f3n de contacto e inmortalizaci\u00f3n. La infecci\u00f3n transformante es la base de los procesos de oncog\u00e9nesis viral.

Ej.: Hepatitis B, virus de Epstein-Barr, algunos tipos de
Papilomavirus.
Cuando un individuo es infectado por un virus se
pueden dar los siguientes tipos de infecci\u00f3n:
a.- Infecci\u00f3n aguda
Ejemplo: Influenza
b.- Infecci\u00f3n persistente
b.1.- Cr\u00f3nica productiva: HIV, Hepatitis B (HBV).
b.2.- Latente con o sin reactivaciones: Ej.:
Papilomavirus, Herpesvirus.
c.- Infecciones localizadas
Ejemplo: Papilomavirus, influenza, Zoster. (Ver Tabla
1).
d.- Infecciones generalizadas
Ejemplo: Infecci\u00f3n por HIV, sarampi\u00f3n, infecci\u00f3n
mononcle\u00f3sica (Virus de Epstein-Barr). (Ver tabla 1).
e.- Infecci\u00f3n primaria
Se considera as\u00ed a aquella infecci\u00f3n en la cual el hu\u00e9sped
toma contacto con el agente viral por primera vez.
f.- Reinfecci\u00f3n
Es cuando un hu\u00e9sped toma contacto con una cepa viral
diferente a la que contact\u00f3 la primera vez.
III.- 2) V\u00edas de penetraci\u00f3n del virus al organismo
Dentro de las v\u00edas de penetraci\u00f3n de los virus al
organismo debemos citar la piel, la v\u00eda digestiva, el
3

tracto respiratorio, la conjuntiva y el tracto genital. De las nombradas anteriormente las m\u00e1s frecuentes son la v\u00eda respiratoria y la v\u00eda digestiva.

a.- Tracto Respiratorio

El contagio se da por contacto directo con un sujeto infectado, por ejemplo por inhalaci\u00f3n. Importa recordar aqu\u00ed los mecanismos de defensa que juegan un rol importante en la detenci\u00f3n de la infecci\u00f3n:

-

la capa mucociliar cumple un papel protector que se ve disminuido por el fr\u00edo, el tabaco, la poluci\u00f3n ambiental y por ciertos virus que tienen afinidad por el epitelio respiratorio (sarampi\u00f3n, influenza),

-
los macr\u00f3fagos de los alv\u00e9olos pulmonares,
-
la IgA secretora.

Las c\u00e9lulas secretoras de mucus ayudadas por el epitelio ciliado limpian las v\u00edas respiratorias del material extra\u00f1o a trav\u00e9s de su continuo movimiento hacia el exterior del tracto respiratorio. Tanto mecanismos de inmunidad humoral como celular act\u00faan para proteger al hu\u00e9sped de las infecciones virales.

Los virus responsables de enfermedades respiratorias producen alteraci\u00f3n o necrosis del epitelio, permanecen localizados en el tracto respiratorio (rinovirus, adenovirus, influenzavirus, parainfluenza virus, virus respiratorio sincicial). Por el contrario, otros virus penetran por esta v\u00eda, dan sintomatolog\u00eda cl\u00ednica local en mayor o menor grado (virus de la viruela, varicela, sarampi\u00f3n, paperas, rub\u00e9ola, etc.), pero las manifestaciones cl\u00ednicas m\u00e1s relevantes se producen en otros \u00f3rganos blanco del organismo. Estas son las infecciones generalizadas a punto de partida respiratorio.

b.- Tracto digestivo
La transmisi\u00f3n se realiza por ingesti\u00f3n de agua,
alimentos y objetos contaminados (fomites).
Para iniciar una infecci\u00f3n a trav\u00e9s del tracto digestivo un
virus debe tener las siguientes propiedades:
-
estabilidad al \u00e1cido,
-
resistencia a la p\u00e9rdida de infectividad en
presencia de sales biliares, y
-
resistencia a la inactivaci\u00f3n por enzimas
proteol\u00edticas.

La mayor parte de los virus envueltos son destruidos por el HP \u00e1cido del est\u00f3mago y de las sales biliares antes de llegar al intestino delgado. S\u00f3lo virus resistentes pueden infectar las c\u00e9lulas del tracto intestinal, que es su sitio de multiplicaci\u00f3n primario. Los anticuerpos IgA secretorios locales son un medio de defensa importante para el intestino.

Algunas infecciones permanecen localizadas en el intestino (gastroenteritis a rotavirus o a agente de Norwalk); otros virus luego de multiplicarse en las c\u00e9lulas intestinales se diseminan a partir del foco intestinal dando una infecci\u00f3n generalizada. Ej.: Enterovirus. La mucosa orofar\u00edngea puede ser una puerta de entrada para ciertos virus como Herpes Simplex, y algunos Coxackivirus.

c.- Piel

Cuando no est\u00e1 alterada es una barrera infranqueable para los virus. Sin embargo una lesi\u00f3n m\u00ednima puede ser la puerta de entrada. Algunos virus no se transmiten m\u00e1s que a trav\u00e9s de la piel y producen infecciones localizadas en el tejido cut\u00e1neo, como los virus de las verrugas humanas (Papovaviridae) o el virus del Molluscum contagiosum (Poxviridae). Otros virus penetran

TABLA 1- EJEMPLOS DE INFECCIONES LOCALIZADAS Y GENERALIZADAS
INFECCIONES
PRINCIPALES BLANCOS
LOCALIZADAS
Influenza
Tracto Respiratorio
Rinitis
Tracto Respiratorio
Gastroenteritis, Rotavirus

Tracto gastrointestinal
Recurrencia Herp\u00e9tica cut\u00e1neo-mucosa Piel
Zoster

Piel
Infeccion genital a Papilomavirus
Tracto genital
GENERALIZADAS
Rubeola
Piel
Sarampi\u00f3n
Piel y Cerebro
Varicela
Piel
Meningitis virales
Meninges
Infeccion por HIV
Tejido linfoide y macr\u00f3fagos
Infeccion mononucle\u00f3sica
Tejido linfoide
Eritema infeccioso (Parvovirus)
Piel
Tomado de Virologie M\u00e9dicale, A.Mammette, EditionC. et R., 14a. edici\u00f3n 1992.

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