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TRASTORNOS DE LA
COAGULACIÓN
LESION
VASCULAR
1. Vasoconstricción
2. Formación del tapón
plaquetario
3. Formación coágulo sanguíneo
4. Fibrinólisis
VASOCONSTRICCIÓN
• Estasis sanguínea
Megacariocito
Plaquetas
PLAQUETAS
• Glicoproteínas de mb
(GP IIb/IIIa, GP Ib-IX-V, GP
Ia/IIa)
• Gránulos
– Alfa: fpIV, fvW, Fibrinógeno
– Densos: ADP y Ca++
– Lisosomas: hidrolasas
TAPÓN PLAQUETARIO
• ACTIVACIÓN PLAQUETARIA
• Cambios
morfológicos
• Pseudópodos
• GP Ib-IX-V con
FvW
• GP Ia-IIa con
Colágeno
Enfermedad de Bernard-Soulier * Rol de hematíes
(GP Ib-IX-V)
Enfermedad de von Willebrand
(FvW)
AGREGACION PLAQUETARIA
Cobertura de
pequeñas
lesiones
enodoteliales
que se
producen
todos los días
• Exposición de
fosfolípidos
procoagulantes
(fosfatidilserina)
• Ensamblaje de los
complejos
enzimáticos de la
cascada de la
coagulación en su
superficie
Cascada de la coagulación
• Activación secuencial de proenzimas a enzimas activas
• Dos vías:
– Intrínseca y Extrínseca → FXa
IX IXa
Fosfolípidos
VIII VIIIa Ca++
IIa
X Xa
Coagulación
Complejo
protrombinasa
Vía Común
Xa
Fosfolípidos
V Va Ca++
IIa II
XIIIa XIIIa
Dilución de
procoagulantes
Remoción de
factores activados
(SRE) Vías antitrombóticas
naturales
MECANISMOS
ANTICOAGULANTES
• Prostaciclina
• Oxido nítrico
• Antitrombina III
• Inhibidor del factor
tisular
• Proteina C Y S
Coagulación
Vía Intrínseca Vía Extrínseca
Colágeno Factor tisular
Xa
Calicreína Precalicreína
VII FT -VIIa
Quininógeno Quininógeno
XIIa TFPI
XII
Complejo XI XIa
Trombina (IIa)-
Trombomodulina IX IXa
PCA VIIIa
PS X Xa
Va
Coagulación
II IIa AT III
XIIIa
• Activador tipo
urokinasa del
plasminógeno (u-PA)
MECANISMOS FIBRINOLÍTICOS
– PAI-1
– PAI-2
– Alfa 2 antiplasmina
Coagulación
Vía Común
Xa
Va
II IIa AT III
XIIIa
Plasminógeno Plasmina
T-PA u-PA
PAI-1 Α2-antiplasmina
MODELO ALTERNATIVO
COAGULACION
– Vía común de activación
– Exposición inicial al F. tisular
– Importante rol del Factor XI (continuidad del proceso)
estimulado por trombina
– Complejo trombina-trombomodulina estimularían a un
inhibidor de la fibrinolisis
• Inhibidor de la fibrinolisis estimulable por trombina (TAFI)
– Ausencia de factor XI impide control adecuado de la
fibrinolisis
– Deficiencia en las proteinas del Sistema Contacto no
presentan grandes alteraciones
– Rol profibrinolítico de la PCA
Coagulación
Complejo FT -VII
Trombina (IIa)-
XI XIa
Trombomodulina
TFPI
IX IXa
PCA VIIIa
Complejo
X Xa Trombina (IIa)-
Trombomodulina
Va AT III
IIa II
TAFI
TAFIa
XIIIa
Fibrina
Fibrinógeno Fibrina
insoluble PDF
Plasminógeno
Plasmina
T-PA u-PA
EVALUACIÓN DE LA
HEMOSTASIA
• Tiempo de Sangría
• Tiempo de Protrombina (TP) - INR
• Tiempo parcial de tromboplastina activada
(TTPK)
• Tiempo de trombina (TT)
EVALUACIÓN DE LA
HEMOSTASIA
• Tiempo de sangría
– Prolongación:
• Enf de von Willebrand
• Mutación de receptores plaquetarios
EVALUACIÓN DE LA COAGULACIÓN PRIMARIA
RECUENTO
DE TIEMPO DE
PLAQUETAS SANGRÍA
NORMALES DISMINUIDAS
PROLONGADO
– INR (estandarización)
Prolongación del TP
TACO
Deficiencia Vit K
(nutricional, ATB)
Enfermedad
Hepática Deficiencia Factores VII,
X, II, V y fibrinógeno
Post administración
bolo heparina
EVALUACIÓN DE LA
HEMOSTASIA
• Tiempo parcial de tromboplastina activada
(TTPK)
Tto con
Heparina
Deficiencia
Factores X, V, II,
XII, XI, IX, VIII
EVALUACIÓN DE LA
HEMOSTASIA
Tto con
Heparina
Desórdenes del
Fibrinógeno
Concentración alta
de Proteínas
(Mieloma
múltiple,
Amiloidosis)
EVALUACIÓN DE LA COAGULACIÓN SECUNDARIA
TP TT TTPK
(INR)
ANTIAGREGANTES PLAQUETARIOS
ANTICOAGULANTES
FIBRINOLITICOS
FARMACOS ANTIPLAQUETARIOS
• INHIBIDORES DE LA COX
• INHIBIDORES DE LA GP IIb/IIIa
• ANTAGONISTAS DE ADP
ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
• INHIBIDORES DE LA COX
– COX1:
• TX A2 (vasocontricción y agregación plaquetaria)
– COX2:
• Prostaciclina (Vasodilatación e Inh. Agragación plaquetaria
• Acido Acetilsalicílico
– Inhibidor No selectivo
– A bajas dosis no influye en producción de PGI2
– Vida 1/2 15-20 min
– Unión irreversible a plaqueta (Acción sobre
megacariocito)
– A los 5 días 50% de plaquetas normales
INHIBIDORES DE LA COX
TXA2 v/s PGI2
Pared vascular Plaqueta (fosfolípidos de Mb)
CICLOOXIGENASA
Endoperóxidos
Endoperóxidos
PGI2 TXA2
Adenilciclasa Fosfodiesterasa
• ANTAGONISTAS DE ADP
• Tienopiridinas (Ticlopidina y clopidogrel)
– Inhibición de agregación plaquetaria inducida
por ADP
– No modifica metabolismo de Ac. Araquidónico
– Vida ½
• Ticlopidina 24-36 hrs (14 días)
• Clopidogrel 8 hrs
ANTIAGREGANTES
PLAQUETARIOS
• INHIBIDORES DE LA GP IIb/IIIa
– Unión al Rp evitando unión al Fibrinógeno y
FvW
– Abcximab
• Anticuerpo monoclonal
• Bloqueo permanente
• Vida ½ 6 a 12 hrs (14 dias)
– Eptifibatide y Tirofiban
• Moléculas sintéticas
• Bloqueo competitivo y reversible
• Vida ½ más corta (menos efectos hemorragíparos)
INHIBIDOR DE LA GP IIb/IIIa
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
• HEPARINA
– No fraccionada
– De bajo peso molecular
• ANTICOAGULANTES ORALES
– Warfarina
– Neosintrom
• Indicaciones:
– Tratamiento y Profilaxis de TEV
– Sd. Isquémicos coronarios
– Procesos tromboembólicos arterales
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
• HEPARINA NO FRACIONADA
– Polisacárido formado por residuos de Ac urónico y D-
glucosamina
– Peso molecular de 4 a 30 kD (12-15 kD)
– Obtención desde mucosa intestinal de cerdo
– Potencia actividad de AT III
• Inhibidor indirecto de la trombina (FIIa) y Fxa (FIXa y FXIa)
• Incrementa 1000 capacidad inhibitoria
• Unión a pentasacárido específico en 1/3 de las moleculas de
heparina (alta afinidad)
– Unión a trombina y AT III
– Unión a FXa
HEPARINA NO FRACIONADA
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
• HEPARINA NO FRACIONADA
– Administración ev Acción inmediata
– Administración sc Acción máxima a las 3
hrs (12 hrs)
– Control con TTPA (1.5-2.5 veces el basal)
– Unión a plaquetas e inhibición de agregación
(trombocitopenia)
– Inhibidor de la acción: Sulfato de
Protamina
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
• HEPARINAS DE BAJO PESO
MOLECULAR
– Obtención a partir de HNF por
depolimerización química y enzimática
– Peso molecular entre 3.500 y 6.500 D
– Menos capacidad de inhibir FIIa
– Inhibición FXa
– Potencia acción de TFPI (más que HNF)
HEPARINAS DE BAJO PESO
MOLECULAR
FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
– Mejor biodisponibilidad
– Mayor Vida ½ (2 a 5 hrs)
– Niveles plásmáticos más estables (Dosis única
diaria)
– Respuesta anticoagulante más predecible
– Menor interacción plaquetaria
– No precisa monitorización
HEPARINA
ANTICOAGULANTES ORALES
• Derivados de la 4-hidroxicumarina
(sintéticos)
– Warfarina
– Acenocumarina (Neosintrom)
• Antagonista de la vitamina K
– Cofactor impresindible para la carboxilación de
ac. glutámico de las proteínas K-dependientes
ANTICOAGULANTES ORALES
FACTORES
DEPENDIENTES
DE
VITAMINA K
• Acenocumarina
– Acción terapéutica: en 2 a 3 días
– Desaparición rápido de efecto tras
suspención
– Más fácil manejo
• Warfarina
– Vida ½ más larga
– Más lento inicio de acción y desaparición del
efecto (más estable)
FIBRINOLITICOS
• Provocan la lisis del trombo ya formado
• Reperfusión de tejidos isquemicos
• Activación del plasminógeno a plasmina
• Degradación de fibrina contenida en el trombo
• Primera Generación
– Estreptoquinasa, Uroquinasa y Anistreplasa
• Segunda Generación
– Activador tisular del plasminógeno recombinante
(alteplasa)
– Tenecteplasa y Reteplasa
FIBRINOLITICOS
• Indicaciones:
– IAM
– TEP
– Oclusión arterial aguda
– TVP masivas
– ACV isquemico
FIBRINOLITICOS
• Primera Generación
– Uroquinasa, Estreptoquinasa y Anistreplasa
– Acción sobre plasminógeno plasmático para formar
plasmina
– Inhibición inicial por α 2-aniplasmina
– Estado fibrinolítico sistémico
– Alteración mayor de la hemostasia
– Degradación de fibrinógeno, factores V, VIII y XIII y
FvW
– Lisis secundaria de fibrina en trombo
FIBRINOLITICOS
• Segunda Generación
– Alteplasa, Tenecteplasa y Reteplasa
– Escasa afinidad sobre plasminógeno plasmático
– Acción complejo Activador-Plasminógeno-Fibrina
– Actividad fibrinolítica sistémica escasa
– Eficacia trombolítica mayor
– Se impide inhibición inicial por α 2-aniplasmina (por
unión a fibrina)
– 085012452
COAGULOPATIAS
COAGULOPATIAS
• Por alteración de alguno de los
componentes de la hemostasia primaria,
coagulación o fibrinolisis
• HEMORRAGICAS
• TROMBOTICAS
COAGULOPATIAS
HEMORRAGICAS
• CONGÉNITAS
• ADQUIRIDAS
COAGULOPATIAS CONGENITAS
Enfermedad de von Willebrand
– Deficiencia o anomalía de FvW
– Desorden hemorrágico hereditario más
frecuente (1% población)
– Herencia autosómica dominante (Gen FvW
C12)
– Glicoproteína multimérica de variados tamaños
– Mediador en la adhesion plaquetaria al
endotelio (GP Ib y GP IIb/IIIa)
– Carrier de factor VIII prolongando su vida
media
– Sintetizado por megacariocitos y células
endoteliales
Enfermedad de von Willebrand
• Manifestaciones clínicas (5%)
– Mucocutáneas
• Gingivorragias
• Epistaxis
• Metrorragias
– Hemorragias gastrointestinales (10%)
• Diagnóstico
– T. de sangría prolongado
– Pruebas específicas
Hemofilia
• 1 en 5000 nacidos vivos masculinos
• Deficiencia de la actividad de en
– F-VIII (Hemofilia A o clásica) 80%
– F-IX (Hemofilia B o enf. de Christmas)
• Herencia recesiva ligada al cromosoma X
• Factor VIII (sintetizado en sinusoide hepático)
• Factor IX (Vit. K dep sintetizado en el hepatocito)
• Clasificación según concentracion del factor
– Severa: <1% (< 0.01 UI/ml)
– Moderada: 1 – 5 % (0.01-0.05 UI/ml)
– Leve: > 5%- < 40% (>0.05 – 0.40 UI/ml)
Hemofilia
Vía Intrínseca Vía Extrínseca
Colágeno Factor tisular
Xa
Calicreína Precalicreína
VII FT -VII
SISTEMA
Quininógeno CONTACTO Quininógeno
XIIa
XII
HEMOFILIA XI XIa
B
IX IXa
HEMOFILIA VIIIa
A
VIII
X Xa
Va
IIa IIa
Hemofilia
• Manifestaciones Clínicas
– Diátesis hemorrágicas en:
• Articulaciones 75%
• Músculos (hematoma del iliopsoas)
• Sistema genito-urinario
• SNC
– Manifestaciones mucocutáneas esporádicas
– Frecuencia e intensidad dependiendo de la
concentración del factor
Hemofilia
• Diagnostico
– TTPA prolongado
– Titulación de los factores
– Estudio genética molecular
Otras coagulopatías congénitas
• Deficiencia de:
– Factores Sistema Contacto
– F XII
– F XI
– F VII
– FX
COAGULOPATIAS TROMBÓTICAS
(Trombofilias)
Factores Genéticos
•Déficit Proteína C
•Déficit Proteína S
•Déficit de Antitrombina
•Factor V de Leiden
•Protrombina 20210A
Factores adquiridos
•Anticuerpos antifosfolípidos
Factor V Leiden
• Mutación del Factor V
• Resistencia a la degradación por la PCA
• 80% de los casos de resistencia a PCA
• 2-7% poblaciones caucásicas
• Aumenta 3 a 5 veces riesgo de
tromboembolia venosa
Otras trombofilias
• Deficit de PC
– 3% pacientes con trombosis venosa
– 2 a 6 veces más riesgo de TEV
• Déficit de PS
– 2% pacientes con TEV
• Déficit de antitrombina
– 1% pacientes con TEV
– 50 veces más riesgo de events trombóticos
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO
• Cuadro caracterizado por la presencia de Ac
contra fosfolípidos o proteínas plasmáticas
unidas a fosfolípidos
• Variedad de manifestaciones clínicas:
– Trombosis venosa y arterial
– Aborto recurrente
– ACV
– Trombocitopenia
SINDROME ANTIFOSFOLIPIDO
• Primario
• Secundario
– LES
– Artritis reumatoide
– Sd. Sjogren
– Esclerodermia
– Enfermedad de Crohn
– Púrpura trombocitopénica autoinmune
– Neoplasias
Anticuerpos antifosfolípidos
• Familia de Inmunoglobulinas (IgG, IgM e
IgA)
• Reacción frente a fosfolípidos (Mb celular)
– Falso positivo para Lues
– Anticoagulante lúpico
– Anticardiolipina
– Anti- B2- glicoproteina I
– Anti-protrombina
Anticuerpos antifosfolípidos
• Anticoagulante lúpíco
– Inhibición del complejo protrombinasa (Paso de
protrombina a trombina)
– Prolongación de las pruebas de coagulación
– Bloqueo activación de FX
Anticuerpos antifosfolípidos
• Anti- B2- glicoproteina I
– B2- glicoproteina I
Inhibidor Mec. AC
Inhibidor de Favorecedor de
síntesis y agregación Proteína C
secreción de Proteína S
Prostaciclna
B2-GP I
Estado procoagulante
Trombosis
TRASTORNOS DE LA COAGULACIÓN
TRASTORNOS ESTADOS DE
HEMORRAGIPAROS HIPERCOAGULABILIDAD
VIII
Menor produccion Enf vW Hemofilia A
Def. ATIII LES
IX Deficit Neopl.
Secuestro Estrogeno
Alt. Rp CyS
Hemofilia B
FV Leiden SAF
Destrucción
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR
DISEMINADA (CID)
• Proceso Sistémico (Trombosis-Hemorragia)
CAUSAS
SEPSIS
• Trauma • Hemangiomas
• Cáncer gigantes
• Complicaciones • Reacción a drogas
obstétricas • Alteraciones
• Aneurisma aórtico inmunológicas
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR
DISEMINADA (CID)
Citoquinas y
endotoxinas Factor tisular
Cel mononucleares VII
Injuria vascular
Cel endoteliales
masiva
FT-VIIa
IX IXa VIIIa
X Xa
Va
II IIa
↑Agregación
Plaquetaria
Fibrinógeno Fibrina
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR
DISEMINADA (CID)
•Elastasa de PMN
•↓ Producción Dism AT III
hepática
•↓ Producción ↓ Actividad
hepática
Anticoagulante
•Inactivación
trombomodulina ↓ Proteína C
(citoquinas y
endotoxinas)
•↓ Prod. Proteína S
↓ TFPI
COAGULACIÓN INTRAVASCULAR
DISEMINADA (CID)
Aum.
Plasmina
Fibrinólisis
Coagulopatía
de Consumo
Degradación
Fibrina
Degradación
Fibrinógeno y
FC
HEMORRAGIA
Activación incontrolada de Disfunción de la
La cascada de coagulación Fibrinolisis
Citokinas
Endotoxinas Exceso de plasmina
FT - FVIIa Tromboplastina Degradación de:
Fibrina
Fibrinógeno
FIXa - FVIIIa FXa - FVa Factores de
Alt. Mecanismos coagulación
Anticoagulantes
Bajos niveles de
Trombina AT III
Fibrina Menor función de
Prot C y S
Insuficiente TFPI
TROMBOSIS HEMORRAGIA
FIN….
Gracias!!
Bibliografía
• Doyma, 2004. Medicine. R. Montes Díaz,
Hermida Santos, A. Pérez Ruiz. Fisiopatología de
la Hemostasia. Mecanismos de Activación e
Inhibición. Implicaciones funcionales.
• Up to Date. Lawrence LK Leung, MD. Overview of
hemostasis
• Guyton. Tratado de Fisiología Médica. 9ª Edición
• Harrison. Tratado de Medicina Interna. 14ª
Edición
• Farreras: Medicina Interna. 13ª Edición