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hepatotx_por_paracetamol

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El paracetamol o acetaminof\u00e9n es una droga analg\u00e9- sica-antipir\u00e9tica que se comercializa libremente sin ne- cesidad de prescripci\u00f3n m\u00e9dica. Este f\u00e1rmaco est\u00e1 pre- sente en m\u00e1s de 200 presentaciones en nuestro merca- do.

Este art\u00edculo intenta exponer las caracter\u00edsticas del
peor de sus efectos adversos, la toxicidad hep\u00e1tica.
FARMACOLOG\u00cdA1

El acetaminof\u00e9n, introducido en la medicina desde 1893 por von Mering, es un metabolito activo de la fenacetina, analg\u00e9sico derivado de la anilina (una tin- tura). Posee efectos analg\u00e9sicos y antipir\u00e9ticos pero su mecanismo de acci\u00f3n no se ha explicado satisfactoria- mente. A diferencia de los antiinflamatorios no esteroides (AINEs) presenta una acci\u00f3n antiinflamatoria d\u00e9bil, inhibe pobremente a la ciclooxigenasa (COX), prin- cipalmente en el sistema nervioso central y no interact\u00faa en la activaci\u00f3n de los neutr\u00f3filos.

Se absorbe r\u00e1pido por el tubo digestivo, alcanzando concentraciones m\u00e1ximas a los 30-60 min; su vida me- dia es de 2 hs; se distribuye uniformemente en los l\u00edqui- dos corporales.

El paracetamol presenta metabolismo hep\u00e1tico por conjugaci\u00f3n con \u00e1cido glucur\u00f3nico (60%), \u00e1cido sulf\u00fa- rico (35%) y ciste\u00edna (5%). Una peque\u00f1a parte del f\u00e1r- maco (5%) se N -hid roxila por el citocromo P450 (CyP) 2E1 hasta formar N-acetil p-benzoquinoneimina (NAPQI) que interacciona con los grupos sulfidrilos del glutation. El NAPQI normalmente es detoxificado (re- ducido) por el glutation y la uni\u00f3n a grupos sulfidrilos.

En dosis terap\u00e9uticas el acetaminof\u00e9n suele ser bien tolerado; ocasionalmente surgen erupciones cut\u00e1neas (urticaria, eritema); rara vez se asocia con fiebre medi- camentosa, metahemoglobina, y hay reportes aislados de neutropenia, y pancitopenia, puede producir d\u00e9ficit de glucosa-6 fosfato-dehidrogenasa. Sus tres efectos ad- versos m\u00e1s severos son la toxicidad hep\u00e1tica por in- toxicaci\u00f3n aguda, el coma hipogluc\u00e9mico y la nefropa- t\u00eda asociada al consumo cr\u00f3nico. Los dos \u00faltimos son eventos menos habituales y no se discutir\u00e1n en este ar- t\u00edculo.

HEPATOTOXICID AD
Las drogas que inducen injuria hep\u00e1tica presentan
distintos mecanismos y patrones de lesi\u00f3n. As\u00ed, el da\u00f1o

puede ser consecuencia de reacciones idiosincr\u00e1ticas, al\u00e9rgicas, autoinmunes o dependientes de dosis. Por otro lado los patrones de lesi\u00f3n pueden diferir entre necrosis hepatocelular, colestasis, fibrosis y esteatosis, entre otras.

El acetaminof\u00e9n presenta efectos t\u00f3xicos dependien- tes de la dosis, causando necrosis de los hepatocitos predominantemente en la regi\u00f3n centrolobulillar, corres- pondiente a la zona 3 del acino hep\u00e1tico de Rappapport2 (fig. 1)

Las bases de la toxicidad por paracetamol est\u00e1n bien estudiadas. Al ingerir dosis grandes de la droga el citocromo P450 (CYP2E1, CYP1A2 y CYP3A) genera cantidades de NAPQI capaces de agotar las reservas hep\u00e1ticas de glutation. Este metabolito ejerce su toxici- dad al unirse de forma covalente a macromol\u00e9culas y produciendo radicales libres, desarrollando necrosis hep\u00e1tica en tan s\u00f3lo 12 horas3. En mucha menor medi- da, el mismo proceso puede ocurrir en el ri\u00f1\u00f3n y contri- buir a la nefrotoxicidad.

La toxicidad es mayor cuando se asocian inductores del citocromo P450 (etanol -CyP2E y CYP3A -; fenobarbital -CYP2B y CYP3A-, carbamacepina, fenito\u00edna, rifampicina, zidovudina) o aquellos que com- piten en la conjugaci\u00f3n (dicumarol, morfina, prednisona, salicilatos, estr\u00f3genos) incrementando la formaci\u00f3n del metabolito t\u00f3xico.

El consumo cr\u00f3nico de etanol, que tambi\u00e9n provoca lesi\u00f3n centrolobulillar, altera el metabolismo del paracetamol por dos mecanismos. Por un lado, agota las reservas de glutation per se, disminuyendo la capa- cidad de detoxificaci\u00f3n del NAPQI. Adem\u00e1s, como in- ductor del citocromo P450 (CYP2E1 Y CYP1A2) incrementa la transcripci\u00f3n de este grupo enzim\u00e1tico, aumentando la proporci\u00f3n de la droga que es converti- da en NAPQI.5-6

ACERCA DE LA HEPATOTOXICIDAD DEL PARACETAMOL
Dr. Ignacio A . Sisam\u00f3n
Figura 1. Necrosis centrolobulillar severa con conservaci\u00f3n de los
espacios portales y los hepatocitos periportales.
Servicio de Cl\u00ednica M\u00e9dica. Hospital Privado de Comunidad.
C\u00f3rdoba 4545. (B7602CBM) Mar del Plata. Argentina.
e-mail:ignaciosisamon@hotmail.com
Revista del Hospital Privado de Comunidad 2003;vol 6, n\u00ba 2
Figura 2. Gr\u00e1fico de los niveles plasm\u00e1ticos de paracetamol en

funci\u00f3n del tiempo. La l\u00ednea continua 25% inferior por debajo de la l\u00ednea est\u00e1ndar del nomograma toma en consideraci\u00f3n los errores entre el tiempo de la ingesta y la determinaci\u00f3n plasm\u00e1tica.

Figura 3. Curso cl\u00ednico de los pacientes con niveles t\u00f3xicos de

acetaminof\u00e9n. L\u00ednea de puntos, pacientes que est\u00e1n recibiendo NAC; l\u00ednea continua, curso natural sin tratamiento; l\u00ednea de puntos y rayas, curso severo. (SGOT: transaminasa s\u00e9rica glut\u00e1mico- oxalac\u00e9tica)

Otro factor que predispone a la toxicidad por acetaminof\u00e9n es el ayuno prolongado, situaci\u00f3n frecuen- te en los alcoholistas cr\u00f3nicos, cuya fisiopatolog\u00eda se postula como multifactorial.7

Adem\u00e1s el paracetamol tambi\u00e9n es peroxidado por la mieloperoxidasa y la COX-1, produciendo tambi\u00e9n metabolitos hepatot\u00f3xicos y provocando da\u00f1o hep\u00e1ti- co en pacientes con insuficiencia renal cr\u00f3nica y asma, en particular por la supuesta seguridad del paracetamol en estas enfermedades8.

La expresi\u00f3n fenot\u00edpica dela-factor de necrosis tu- moral est\u00e1 implicada como un factor de severidad en la toxicidad por paracetamol.

El receptor constitutivo de androstanol (RCA) mos- tr\u00f3 ser otro modulador de esta toxicidad en un estudio con ratones y potencialmente en humanos. La p\u00e9rdida de este receptor resulta en resistencia a la toxicidad por paracetamol con ausencia de la inducci\u00f3n de las enzimas que lo metabolizan. El uso concomitante de androstanol, que bloquea al receptor, tambi\u00e9n disminu- ye la toxicidad en ratones, no as\u00ed en humanos. La iden- tificaci\u00f3n de un agonista inverso del RCA humano se propone como un nuevo objetivo para las estrategias de hepatoproteci\u00f3n no relacionadas con la inmunidad. Este enfoque es parte del desarrollo de la farmaco-gen\u00e9- tica9.

MAN IFESTACION ES CL\u00cdN ICAS3-4
La toxicidad por paracetamol suele expresarse por
medio de 4 etapas:

I. Durante las primeras 24 horas el paciente se en- cuentra asintom\u00e1tico o con s\u00edntomas inespec\u00edficos como malestar general, n\u00e1useas, dolor abdominal, v\u00f3mitos, sudoraci\u00f3n; es el per\u00edodo de toxicidad potencial.

II. Entre las 24 y 72 hs el dolor puede localizarse en hipocondrio derecho y t\u00edpicamente comienzan a elevar- se las transaminasas hep\u00e1ticas.

III. Alrededor del tercero o cuarto d\u00eda es cuando se produce el m\u00e1ximo da\u00f1o hep\u00e1tico, pudiendo presen- tarse di\u00e1tesis hemorr\u00e1gica, encefalopat\u00eda, convulsiones, hipoglucemia, mostrando valores de transaminasas ex- tremadamente elevados (fueron reportados valores ma- yores de 30.000 UI/ l) y marcadores de insuficiencia he- p\u00e1tica.

La insuficiencia hep\u00e1tica aguda se desarrolla en este per\u00edodo, y se caracteriza por encefalopat\u00eda y deterioro severo de la funci\u00f3n hep\u00e1tica en pacientes sin hepatopat\u00eda cr\u00f3nica. Esta entidad es potencialmente reversible.

IV. Los que sobreviven hasta este per\u00edodo comien- zan la recuperaci\u00f3n cl\u00ednica y el descenso de los niveles enzim\u00e1ticos. El proceso se puede prolongar por tres se- manas o m\u00e1s.

Por otra parte, si el da\u00f1o ha sido extenso se pueden presentar complicaciones como sepsis, coagulaci\u00f3n intravascular diseminada, insuficiencia renal (tambi\u00e9n mediada por NAPQI), infarto agudo de miocardio, y hem\u00f3lisis.

DIAGN\u00d3STICO
Ante un paciente intoxicado es fundamental el inte-
H epatotox icidad del paracetam ol. S isam \u00f3n .
rrogatorio para determinar cu\u00e1l o cu\u00e1les fueron las sus-
tancias.

En el caso particular del acetaminof\u00e9n se debe inte- rrogar adem\u00e1s sobre el consumo de alcohol, el consu- mo cr\u00f3nico, el ayuno prolongado, f\u00e1rmacos inductores del citocromo y otros analg\u00e9sicos.

Debe hacerse el diagn\u00f3stico diferencial con otras causas de injuria hep\u00e1tica como las hepatitis virales, la alcoh\u00f3lica, el h\u00edgado de shock, s\u00edndrome de Reye y otros hepatot\u00f3xicos (A manita phalloides, hidrocarburos)

Durante el estad\u00edo 1 es muy importante determinar la cantidad ingerida y el tiempo desde la ingesta. La obtenci\u00f3n de niveles s\u00e9ricos de paracetamol dentro de las primeras 4-24 horas permite estadificar la severidad de la intoxicaci\u00f3n sobre la base del nomograma de Rumack-Matthews10, que es un par\u00e1metro para la indi- caci\u00f3n de N-acetil ciste\u00edna (NAC). Existe una relaci\u00f3n directa entre la concentraci\u00f3n plasm\u00e1tica de acetaminof\u00e9n y el desarrollo de hepatotoxicidad.

La dosis terap\u00e9utica de paracetamol es 10-15 mg/ kg; se estipula riesgo de toxicidad cuando la dosis su- pera los 7,5 gramos o 140 mg/ kg en ni\u00f1os. Se estipula toxicidad severa cuando la ingesta supera los 20 gra- mos.

Se debe valorar y monitorizar la funci\u00f3n hep\u00e1tica y renal, el estado \u00e1cido-base y el medio interno, y el traza- do electrocardiogr\u00e1fico.

TRATAMIEN TO

Como ante cualquier intoxicaci\u00f3n medicamentos se deben establecer las medidas generales con el algorit- mo del ABCDE. Luego se toman muestras para dosar o detectar el t\u00f3xico al ingreso y valorar funci\u00f3n renal, he- p\u00e1tica, glucemia, etc.

En el caso del paracetamol, se debe dosar el nivel plasm\u00e1tico pasadas las 4 horas (fase de distribuci\u00f3n) desde la ingesta. Este valor se correlaciona directamen- te con el riesgo de lesi\u00f3n hep\u00e1tica y determina la indica- ci\u00f3n del tratamiento.

La evacuaci\u00f3n del contenido g\u00e1strico se recomienda dentro de las primeras cuatro horas desde la ingesta. Esto incluye el lavado g\u00e1strico y la utilizaci\u00f3n de car- b\u00f3n activado y cat\u00e1rticos. Los emetizantes deben evitar- se por interferir con la acci\u00f3n del carb\u00f3n y la NAC.

La administraci\u00f3n de NAC11 previene la hepatotoxicidad inducida por paracetamol restituyen- do los niveles hep\u00e1ticos de glutation, y probablemente contribuya a reparar el da\u00f1o oxidativo al reponer los dep\u00f3sitos de glutation y generar ciste\u00edna y, tal vez, sea una fuente de sulfato, mejorando la conjugaci\u00f3n de paracetamol.

NAC previene el 100% de la intoxicaciones si es ad- ministrado dentro de las primeras 12 horas. Est\u00e1 clara- mente indicado entre las primeras 16 y 36 horas, y pue- de ser beneficioso incluso hasta las 72 horas.

NAC se administra v\u00eda oral: 140 mg/ kg, luego 70
mg/ kg cada 4hs por 17 dosis, dilu\u00eddo al 5% en cola o

jugo de tomate; o intravenosa: 150 mg/ kg en 200 ml de dextrosa 5% (15 min), seguido de 50 mg/ kg en 500 ml de dextrosa 5%(4 horas), y 100 mg/ kg en 1000 ml de dextrosa 5%.

Si el paciente vomita se debe repetir la dosis oral. De persistir los v\u00f3mitos puede usarse metoclopramida, ondansentr\u00f3n, y considerar la v\u00eda venosa.

Otras estrategias utilizadas, basadas en la inhibi- ci\u00f3n microsomal, son los an\u00e1logos de prostaglandinas y la cimetidina, aunque son eficaces en modelos anima- les, no han mostrado mejor\u00edas cl\u00ednicas.

El transplante hep\u00e1tico y los dispositivos de soporte hep\u00e1tico transitorio son una opci\u00f3n terap\u00e9utica para pacientes seleccionados que desarrollan insuficiencia hep\u00e1tica por paracetamol. De estos pacientes seleccio- nados el 60% llega a ser transplantado, siendo la super- vivencia de los mismos m\u00e1s del 70%.

Los criterios de insuficiencia hep\u00e1tica aguda para el traslado a una unidad cr\u00edtica son: encefalopat\u00eda III-IV (estupor, coma) o signos de hipertensi\u00f3n endocraneana (hipertensi\u00f3n arterial, bradicardia, descerebraci\u00f3n, papiledema); prolongaci\u00f3n del tiempo de protombina), o disminuci\u00f3n de los Factores V y VIII; insuficiencia renal aguda (puede requerir hemodi\u00e1lisis); acidosis l\u00e1ctica e hipotensi\u00f3n arterial severa.

EPID EMIOLOG\u00cdA12-13
El primer caso reportado de hepatotoxicidad por
paracetamol fue en el a\u00f1o 1966, Inglaterra.

La toxicidad por paracetamol afecta mayoritaria- mente a personas de mediana edad (42 a\u00f1os), m\u00e1s fre- cuentemente en mujeres (3:2).

La sobredosis con paracetamol es la causa m\u00e1s fre- cuente de insuficiencia hep\u00e1tica aguda (40%), seguida de las reacciones idiosincr\u00e1ticas (12%), desplazando a las de origen viral (HVA y HVB). En un 20% se descono- ce la etiolog\u00eda.

Acetaminofen es usado y vendido como analg\u00e9sico para los alcoholistas por causar menos gastritis que la aspirina. Los alcoholistas presentan un riesgo mayor de consumir paracetamol y de exceder las dosis reco- mendadas. Sin embargo, queda claro que esta asocia- ci\u00f3n empeora la toxicidad hep\u00e1tica y este riesgo est\u00e1 pobremente reconocido por los m\u00e9dicos y los organis- mos reguladores.

Inglaterra, en 1998, ante el gran n\u00famero de muertes por a\u00f1o debidas a sobredosis con AINEs y paracetamol (en ese pa\u00eds asociado con m\u00e1s de la mitad de los casos de insuficiencia hep\u00e1tica), se legisl\u00f3 la disminuci\u00f3n de la cantidad de comprimidos por venta y la inclusi\u00f3n de advertencias sobre la toxicidad en el envase. Esta medi- da disminuy\u00f3 la morbi-mortalidad (20%), as\u00ed como el n\u00famero de transplantes hep\u00e1ticos relacionados con la ingesta de paracetamol (50%).

PRON \u00d3STICO12
En la insuficiencia hep\u00e1tica aguda, la causa apa-
Revista del Hospital Privado de Comunidad 2003;vol 6, n\u00ba 2

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