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02.028 Hipoaldosteronismos

02.028 Hipoaldosteronismos

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Introducción: aldosterona y conceptode hipoaldosteronismo
La aldosterona es el producto final de la esteroidogénesis enla capa más externa o zona glomerulosa del córtex adrenal
1
(fig. 1) y debe su nombre a una peculiar característica bio-química que es la existencia de un grupo aldehído en el car-bono 18 de la molécula. Es la sustancia endógena con mayorcapacidad
in vivo
para estimular los receptores que median elefecto mineralcorticoide y por tanto desempeña un papelfundamental en la homeostasis hidroelectrolítica del orga-nismo
2
. Sin embargo, el efecto agonista mineralcorticoide noes exclusivo de ella ya que otros metabolitos intermediossecretados normalmente en pequeña cantidad por la zonaglomerulosa como son la desoxicorticosterona (DOC) o la18-hidroxi-corticosterona también lo poseen, lo cual tieneimportancia en determinadas patologías como algunos tiposraros de hiperplasia adrenal congénita en los cuales esos me-tabolitos se acumulan y provocan un cuadro de hipermine-ralcorticismo no mediado por la aldosterona. El cortisol,producto final de la capa fasciculada del córtex adrenal, pue-de también tener efecto mineralcorticoide cuando está pre-sente en cantidades muy elevadas como ocurre en el síndro-me de Cushing por carcinoma adrenal o por secreciónparaneoplásica de ACTH, de ahí que en estos cuadros clíni-cos puedan darse alteraciones hidroelectrolíticas típicas delhipermineralcorticismo
2
.Los pasos iniciales en la síntesis de aldosterona son idén-ticos a los requeridos para el inicio de la síntesis de cortisolen la capa fasciculada y están mediados por las mismas enzi-mas. Sin embargo, los pasos finales se llevan a cabo por elcomplejo enzimático de la aldosterona sintasa que se expresaúnicamente en la zona glomerulosa. Los reguladores másimportantes de la secreción de aldosterona son el sistema re-nina-angiotensina y el nivel de potasio
3
. La ACTH tiene unefecto estimulador secundario y de corta duración, a diferen-cia del papel principal que desempeña en la secreción de cor-tisol.La aldosterona no se une a una proteína específica o dealta afinidad en el plasma sino que su unión es débil a la al-búmina y a la CBG (
cortisol binding globulin
). Aproximada-
 Medicine 2004; 9(15): 923-929
923
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 ACTUALIZACIÓN 
Hipoaldosteronismo
 M. Pérez Maraver y A. Estepa Marín
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario de Bellvitge.Hospitalet de Llobregat. Barcelona.
PUNTOSCLAVE
Concepto.
La aldosterona es el principal efectorde la acción mineralcorticoide en el organismo.
La secreción de aldosterona está regulada porel eje renina-angiotensina y por el nivel depotasio, siendo la influencia de la ACTHprácticamente nula.
Etiología/clasificación.
El hipoaldosteronismopuede producirse por insuficiente estímulo porparte de la renina (hiporreninémico), por un falloprimario en la secreción de aldosterona(hiperreninémico), o por resistencia a la acción dela aldosterona (pseudohipoaldosteronismo).
Determinados fármacos pueden producirhipoaldosteronismo por diferentes mecanismos:AINE, heparina, IECA, diuréticos ahorradores depotasio, trimetoprim, son ejemplos frecuentes.
Las etiologías no farmacológicas másprevalentes son el hipoaldosteronismohiporreninémico que se da en la nefropatíadiabética y el hipoaldosteronismo hiperreninémicopropio de la enfermedad de Addison.
Cuadro clínico/diagnóstico.
El cuadro clínicoes muy variable en gravedad según la etiología.Los niños con defectos enzimáticos congénitossuelen presentar los cuadros más graves. Losadultos en ocasiones son asintomáticos,aunque calambres y debilidad muscular sonfrecuentes.
La hipercaliemia por defectoexcretor de potasio es el dato analítico másrelevante, acompañado por diferentes gradosde acidosis metabólica, deshidratación ehiponatremia.
Las determinaciones dealdosterona y actividad renina plasmáticas sonimportantes en el algoritmo diagnóstico, junto conel cortisol basal plasmático (y la prueba deestímulo con ACTH si se sospecha enfermedadde Addison).
Tratamiento.
La fluorhidrocortisona es unesteroide sintético con potente actividadmineralcorticoide y prácticamente nulaglucocorticoide, por lo que es el fármacode elección y es eficaz excepto en elpseudohipoaldosteronismo.
Durante el tratamiento con fludrocortisonadebe monitorizarse la caliemia, la tensión arterial,y la existencia de sobrecarga de volumen einsuficiencia cardíaca.
Documento descargado de http://www.doyma.es el 20/12/2007. Copia para uso personal, se prohíbe la transmisión de este documento por cualquier medio o formato.
 
mente el 40% de la aldosterona circula libre. Su vida mediaes corta en el plasma, inferior a 15 minutos, y se metabolizabásicamente en el hígado, eliminándose menos del 0,5% enla orina en forma intacta
2
.La acción de la aldosterona sobre el balance hidroelec-trolítico se realiza fundamentalmente a través de sus efec-tos en el túbulo distal y colector de la nefrona, en el cual es-timula la reabsorción de sodio y agua y la excreción depotasio e hidrogeniones. Concretamente, aumenta el nú-mero de canales de sodio y también el porcentaje de éstosque están abiertos (posiblemente mediante su metilación)
1
. Asimismo, aumenta el transporte de potasio a través de ca-nales específicos. También actúa, aunque de forma menosimportante, a nivel de las glándulas sudoríparas, salivares, y en el colon. A nivel intracelular, la aldosterona estimula elreceptor mineralcorticoide, el cual se une al ADN para fa- vorecer la transcripción de determinados genes implicadosen sus efectos
3
.El hipoaldosteronismo es el cuadro metabólico resultan-te de una deficiente estimulación del receptor mineralcorti-coide
1
, bien por ausencia de aldosterona o por insensibilidada ésta. El cuadro clínico resultante es variable en su gravedadsegún las diferentes etiologías pero incluye diferentes gradosde deshidratación y pérdida salina con hipercaliemia y acido-sis metabólica hiperclorémica como parámetros analíticosprincipales. La hiponatremia también ocurre especialmentecuando el hipoaldosteronismo ocurre en niños o cuando co-existe déficit de cortisol.
Hipoaldosteronismo: etiología y clasificación
El hipoaldosteronismo puede ser debido a un insuficiente es-tímulo por parte del eje renina-angiotensina (hipoaldostero-nismo hiporreninémico), a un fallo primario adrenal en laproducción de aldosterona con la consiguiente elevación dela renina en un intento de compensación (hipoaldosteronis-mo hiperreninémico), o bien a una falta de respuesta a la al-dosterona en las células diana (pseudohipoaldosteronismo).Las causas concretas son diversas y quedan reflejadas en latabla 1.
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
Es la causa más frecuente de hipoaldosteronismo. La angio-tensina II es un estímulo clave para la secreción de aldoste-rona, y por tanto un defectuoso funcionamiento del eje reni-na-angiotensina resulta en una deficiente secreción de lamisma. Existen diversas patologías renales que se asocian conafectación del aparato yuxtaglomerular y la consiguiente de-ficiencia de renina
4
. Algunos ejemplos son el lupus eritema-toso sistémico, mieloma, amiloidosis, utilización de antiin-flamatorios no esteroideos, y algunas condiciones asociadasal sida
5
, pero el más importante con diferencia (más del 75%de los casos) es la nefropatía diabética
3
.El cuadro clínico habitual es una persona con diabetesmellitus de edad avanzada con hipercaliemia, acidosis hiper-clorémica (anión gap normal), e insuficiencia renal leve omoderada. La acidosis es de origen renal y se cataloga comoacidosis tubular tipo 4, diferenciándose de los otros tipos de
ENFERMEDADES ENDOCRINOLÓGICAS Y METABÓLICAS(III)
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Complejoaldosteronasintetasa18-hidroxi-corticosteronaCorticosteronaDesoxicorticosteronaProgesteronaAldosteronaColesterolProteína de regulación aguda de la esteroidogénesisColesterol desmolasaPregnenolona3
β
-hidroxiesteroide deshidrogenasa21-hidroxilasa11
β
-hidroxilasa18-hidroxilasa18-oxidasa
Fig. 1. Síntesis de aldosterona en la capa glomerulosa del córtex adrenal.
TABLA 1
Etiología y clasificación del hipoaldosteronismo
Hipoaldosteronismo hiporreninémico
Nefropatía diabética (75%)Otras nefropatías: mieloma, amiloidosis, lupus eritematosoSidaFarmacológico: antiinflamatorios no esteroideos
Hipoaldosteronismo hiperreninémico
Insuficiencia suprarrenal primaria (el más frecuente)Hiperplasia suprarrenal congénita: déficit 21-hidroxilasa y otrosDéficit de aldosterona sintetasa:Congénito: tipo 1 y 2Adquirido: farmacológico (heparina, IECA) o no (enfermedad grave con hipotensión)
Pseudohipoaldosteronismo
CongénitoTipo 1: forma autosómica dominante y recesivaTipo 2Adquirido: diuréticos ahorradores de potasio, trimetoprim
IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina.
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acidosis de origen tubular sobre todo por la hipercaliemia.
 El diagnóstico debe sospecharse cuando la hipercaliemia y la aci-dosis son desproporcionadas para el grado de insuficiencia renal  presente
6
. La actividad renina plasmática y la aldosterona es-tán disminuidas y no responden a estímulos como la posi-ción erecta o la administración de furosemida. Sin embar-go, la aldosterona se estimula por la infusión de renina oangiotensina, demostrando que la zona glomerulosa adre-nal está indemne. A diferencia de lo que ocurre en otros ti-pos de hipoaldosteronismo, los pacientes tienen la presiónarterial normal o elevada debido a la insuficiencia renal. Aunque el cuadro puede ser prácticamente asintomático,son frecuentes los calambres en extremidades inferiores y ladebilidad muscular. El tratamiento con fludrocortisona esel de elección al igual que en la mayoría de los cuadros dehipoaldosteronismo. Sin embargo puede, especialmente enestos pacientes, agravar la hipertensión arterial que con fre-cuencia ya está presente. En esos casos se debe añadir altratamiento un diurético de asa.En el caso concreto de los antiinflamatorios no esteroi-deos (AINE) se produce una inhibición de la síntesis de re-nina (mediada en parte por las prostaglandinas
7
). En pacien-tes sin otras patologías concomitantes la caliemia subealrededor de 0,2 mEq/l pero puede incrementarse más de 1mEq/l cuando existe además insuficiencia renal
8
.
Insuficiencia suprarrenal primaria: enfermedadde Addison
 Virtualmente todas las causas de insuficiencia suprarrenalprimaria con déficit de glucocorticoides se asocian a déficittambién de secreción de aldosterona
1
. Las etiologías más fre-cuentes en nuestro medio son la autoinmunitaria
9
 y la infec-ciosa, en concreto por tuberculosis. Otras menos frecuentesson las infiltrativas, tumorales, el sangrado adrenal, y la hi-poplasia congénita de la glándula por mutaciones en deter-minados genes. A diferencia de lo que ocurre en la insuficiencia adrenalprimaria, en la secundaria por déficit hipotálamo-hipofisarioen el cual el defecto es el déficit secretor de CRH o ACTH,la aldosterona está indemne ya que no precisa a la ACTHpara su funcionamiento y el córtex adrenal no está dañado,con lo que estos pacientes no presentan hipoaldosteronismo. Así, las alteraciones electrolíticas propias de la enfermedadde Addison (hiponatremia, acidosis, deshidratación) no estánpresentes en estos casos.
Hiperplasia suprarrenal congénita
Estos cuadros autosómicos recesivos se producen por mu-taciones que disminuyen o anulan la actividad de algunas delas enzimas implicadas en la cadena esteroidogénica. De-pendiendo de dónde esté el defecto, se desarrollará un pa-trón clínico y analítico por déficit de los productos distalesal defecto enzimático y por acumulación de los metabolitosprevios a ese punto. En todas las formas descritas hay défi-cit de secreción de cortisol por lo que la ACTH está eleva-da (falta el mecanismo regulador de retroalimentación o
 feed-back
) y ello contribuye al crecimiento de la glándula y a la persistente acumulación de metabolitos previos al de-fecto
1
.La enzima más frecuentemente afectada es la 21-hidroxi-lasa. En este defecto se desarrolla déficit de cortisol y de al-dosterona (productos distales al punto afecto) y acumulaciónde metabolitos androgénicos. Existen muchas mutacionesdescritas y el espectro de gravedad de la enfermedad es muy  variable. De hecho, con frecuencia en los estudios familiaresse encuentran personas aparentemente sanas que tienen ungrado mínimo del déficit enzimático y que son asintomáti-cos. En el otro extremo están los cuadros graves debidos a undefecto enzimático más intenso y que se presentan ya en elperiodo neonatal con deshidratación, hipercaliemia, hipona-tremia, acidosis metabólica, y virilización en las niñas. En es-tos casos graves, el patrón es por tanto de hipoaldosteronis-mo neonatal
1
.Otros defectos enzimáticos, mucho menos frecuentes,que pueden producir hipoaldosteronismo son el déficit de3
β
-hidroxiesteroide deshidrogenasa y el déficit de proteinade regulación aguda de la esteroidogénesis. Este último de-fecto da lugar a la conocida como hiperplasia adrenal lipoi-dea y el déficit afecta al primer paso de la esteroidogénesis,con lo que hay deficiencia de todos los metabolitos.
Déficit congénito de aldosterona sintetasa
Es una patología poco frecuente y transmitida como heren-cia autosómica recesiva que supone un déficit en la conver-sión de corticosterona a 18-hidroxi-corticosterona o de estaúltima a aldosterona
10
(fig. 1). El cuadro clínico depende dela intensidad del defecto ya que diferentes mutaciones oca-sionan diferentes grados de déficit
11
. En el periodo neona-tal el cuadro habitual es una crisis de pérdida salina, siendola hipercaliemia, acidosis metabólica, deshidratación, ehiponatremia los rasgos característicos
1
. En la infancia pue-den darse diferentes grados de hiponatremia e hipercalie-mia con déficit de crecimiento. A diferencia de la hiperpla-sia adrenal congénita, en este cuadro el cortisol estápreservado con lo que no hay elevación de la ACTH ni hi-perplasia de la glándula. Antes del conocimiento a fondo delos pasos en la síntesis de aldosterona y de la existencia dela aldosterona sintasa, a este cuadro se le denominaba defi-ciencia de corticosterona metil oxidasa
3
. Se han descritodos variantes de deficiencia de aldosterona sintasa: el tipo Icursa con niveles bajos tanto de 18-hidroxi-corticosteronacomo de aldosterona; el tipo II, en cambio, tiene niveleselevados de 18-hidroxi-corticosterona. El cociente entre la18-hidroxicorticosterona y la aldosterona se utiliza por tan-to para diferenciar los dos tipos (< 10 en el tipo 1 y > 100en el tipo 2). Hoy es conocido que los dos fenotipos existenporque diferentes mutaciones en la aldosterona sintetasapueden afectar de forma más proximal o distal a los pasosfinales de síntesis de aldosterona. El fenotipo 2 es más co-mún en algunas poblaciones específicas como los judíos ira-níes
3
.
HIPOALDOSTERONISMO
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