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ACTUALIZACIN

Diabetes mellitus. Concepto, clasificacin y mecanismos etiopatognicos

A. Corbatn Anchueloa, R. Cuervo Pintoa y M. Serrano Rosa,b
a Servicio de Medicina Interna II. Hospital Clnico San Carlos. Catedrtico de Patologa Mdica. Universidad Complutense de Madrid. b

PUNTOS CLAVE Concepto y clasificacin. La diabetes mellitus es un conjunto heterogneo de sndromes hiperglucemiantes, resultado de un defecto de funcin de la clula pancretica y/o disminucin de la sensibilidad a la insulina en tejidos diana. Se ha clasificado en cuatro grupos (1997): tipos 1 y 2, gestacional y un ltimo grupo muy amplio con formas en general poco frecuentes. Entre el 10% y el 15% de los diabticos adultos tienen un patrn LADA (diabetes autoinmune del adulto). En Espaa la prevalencia global se sita entre el 2,4% y el 7,8%. Etiopatogenia. La gentica, los fenmenos autoinmunes, entre los que cabe destacar los autoanticuerpos-anticlulas de islote, antiinsulina, anti-GAD e IA-2, y los factores ambientales como la dieta y actividad fsica estn entre las causas ms relevantes.

Concepto
La diabetes mellitus (DM) es, de acuerdo con la American Diabetes Association (ADA), un conjunto heterogneo de sndromes hiperglucemiantes que resultan de la combinacin de un defecto en la funcin beta del pncreas y, por otra parte, de la disminucin de la sensibilidad a la insulina en los tejidos diana (msculo esqueltico, adipocitos)1. Ambas alteraciones estn condicionadas por la interaccin entre genes an mal definidos (predisposicin polignica) y factores ambientales, ligados generalmente al estilo de vida individual y colectiva: nutricin inadecuada (aporte energtico excesivo, elevada ingesta de alcohol, errores en la composicin cualitativa de la dieta) y escasa actividad fsica (fig. 1). La mayora de los casos de DM corresponden a dos categoras etiopatognicas. En la DM de tipo 1 la causa es una deficiencia absoluta de secrecin insulnica. Los individuos con elevado riesgo de desarrollar este tipo de diabetes pueden ser identificados con frecuencia por evidencias serolgicas de un proceso patolgico autoinmune que ocurre en el islote pancretico y por marcadores genticos. En la DM tipo 2, cuya prevalencia se ha incrementado de forma espectacular en los ltimos 15 aos, tal como ha quedado reflejado en los ltimos informes NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey de EE.UU.; los ltimos dos informes se llevaron a cabo en los aos 1994-98 y 1999-2000), la causa es una combinacin de resistencia a la accin de la insulina y una respuesta insulnica compensatoria excesiva. En este tipo, el desarrollo de la sociedad de consumo y occidentalizacin de los hbitos higinico-dietticos tienen buena parte de responsabilidad. La
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prevalencia de DM de todos los tipos en Espaa se sita entre el 2,4% y el 7,8% segn varios estudios2. Dos estudios de la dcada de los 80 y 903,4 siguiendo criterios de la OMS de 1985 arrojaron como resultado prevalencias similares: 5,37% y 5,6% respectivamente. De acuerdo con el primero de estos estudios, la DM en Espaa presenta adems claro predominio femenino (9,41% frente a 7,10%) y en grupos de edad ms avanzada (13%-14%). Por su parte, la incidencia (nuevos casos por ao) es de 8 por cada 1.000 personas5, similar a la de otros pases de nuestro entorno. Las consecuencias de la enfermedad pueden llegar a ser devastadoras, con importantes complicaciones principalmente cardiovasculares, pero tambin renales, oculares y en sistema nervioso, que empeoran el pronstico funcional y vital del mismo. Y es que son muchos los datos disponibles (clnico-epidemiolgicos) que muestran que la DM es un factor independiente de riesgo de cardiopata isqumica aterosclertica (Framingham6) y enfermedad cerebrovascular. En este sentido, en DM tipo 2 el estudio UKPDS detect un importante y nada despreciable porcentaje de complicaciones ya desarrolladas en el momento del diagnstico (tabla 1). Por tanto, es fundamental su prevencin, y cuando ello no haya sido posible su diagnstico precoz, para evitar los estadios avanzados con importante morbimortalidad. No obstante, la tarea no es fcil, ya que la prevencin sobre sujetos que se tienen por sanos, y que probablemente todava lo vayan a ser durante aos, implica gastos en educacin y campaas preventivas. Adems, el diagnstico precoz requiere
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

Receptor de insulina GLUT4 Membrana plasmtica PO4 PO4 Translocacin Glucosa Hexoquinasa II

Shc Grb-2 SOS

Protenas IRS

PI 3-cinasa de glucosa
Grb-2 SHP-2 SOS p110 p65

Glut 4

Glucosa-6-fosfato

Almacenamiento del metabolismo Mitognesis Sntesis proteica Sntesis de glucgeno Transporte

pata con prdida potencial de visin, nefropata con progresin a insuficiencia renal crnica, neuropata perifrica con riesgo de lceras en pies, amputacin y articulaciones de Charcot, neuropata autonmica con repercusin gastrointestinal, genitourinaria, cardiovascular y de disfuncin sexual. La glicacin de las protenas tisulares y otras macromolculas estn entre los mecanismos que generan dao tisular. Finalmente, no es desdeable la repercusin emocional y el impacto social. As, la continua demanda de tratamiento que genera, puede conducir a disfuncin psicosocial en el paciente y las familias.

Fig. 1. Va de transduccin de seales de la insulina. El receptor de insulina posee actividad quinasa intrnseca e interacciona con protenas sustrato del receptor de insulina (IRS y Shc). Cierto nmero de protenas de atraque se unen a estas protenas celulares e inician las acciones metablicas de la insulina (GrB-2, SOS, SHP-2, p65, p111 y quinasa-3 de fosfato de inositol PI-3-quinasa). La insulina aumenta el transporte de glucosa a travs de la PI-3-quinasa, que promueve la translocacin a la membrana plasmtica de vesculas intracelulares que contienen el transportador de glucosa GLUT4. Tomada y modificada de Powers AC. Diabetes Mellitus. En: Braunwald, Fauci, Kasper, Hauser, Longo, Jameson, editores. Harrison. Principios de Medicina Interna. 15a ed. McGraw Hill Interamericana. Vol II. p. 2467500.

Clasificacin

importantes recursos humanos y econmicos, particularmente en el mbito de la Atencin Primaria. Entre los sntomas de la hiperglucemia marcada estn la poliuria, polidipsia, prdida de peso, con frecuencia con polifagia acompaante, y visin borrosa. Retraso en el crecimiento y susceptibilidad a las infecciones pueden acompaar tambin a la hiperglucemia crnica. Entre las consecuencias de la hiperglucemia aguda estn la cetoacidosis y sndrome hiperosmolar no cetsico, potencialmente mortales. Las complicaciones a largo plazo de la diabetes incluyen retino-

TABLA 1

Complicaciones ya desarrolladas (en porcentaje) en el momento de diagnstico de diabetes mellitus tipo 2

Enfermedad microvascular Neuropata perifrica Retinopata Impotencia Disminucin de los reflejos Disminucin de la vibracin Hipertensin Enfermedad macrovascular Ictus/AIT IAM ECG anmalo Vasculopata perifrica Ausencia de pulso pedio Claudicacin intermitente Cambios isqumicos en la piel 21% 66% 49% 51% 65% 38% 34% 33% 45% 37% 46%

Adaptada de UK Prospective Diabetes Study 6. Complications in newly diagnosed type 2 diabetic patients and their association with different clinical and biochemical risk factors. Diabetes Res 1990;13:1-11. AIT: accidente isqumico transitorio; IAM: infarto agudo de miocardio; ECG: electrocardiograma.

La clasificacin de la DM, as como los criterios que se usan en su diagnstico se han perfeccionado con el paso de los aos. La historia reciente de los intentos de clasificar la heterognea coleccin de sndromes hiperglucmicos que incluimos bajo el trmino de DM comienza en la dcada de los 80, cuando los comits de expertos de la OMS y del NDDG (National Diabetes Data Group) propusieron dos grandes grupos o formas mayores de DM: DM insulinodependiente (DMID) o tipo 1 y DM no insulinodependiente (DMNID) o tipo 2. Con posterioridad se hizo necesario incluir un grupo heterogneo de desrdenes no especficamente encuadrados en los dos anteriores, que cursan con cifras de glucemia en sangre aumentadas como manifestacin bsica. Tambin se destac la caracterstica variacin fenotpica de los distintos sndromes incluidos en la DM tipo 2, segn la coexistencia o no de obesidad y su tipo, central o perifrica. En 1985, la clasificacin OMS incluy cinco grupos: 1. Diabetes mellitus insulino dependiente 2. Diabetes mellitus no insulino dependiente con/sin obesidad 3. Diabetes mellitus gestacional 4. Diabetes mellitus por desrdenes en la nutricin 5. Otros tipos Esta clasificacin permaneci vigente hasta el ao 1997, en que fue revisada de nuevo por la OMS y la ADA, incorporando nuevos datos epidemiolgicos y etiolgicos7,8. En la nueva clasificacin se suprimieron los trminos previos de DMID y DMNID, por el riesgo de inducir confusin, dado que se cean a los requerimientos de insulina y no a la etiopatogenia particular en cada caso de DM. Tambin la categora de DM causada por desrdenes de la nutricin se excluy, ya que las alteraciones nutricionales estn expuestas en otros de los nuevos apartados de la clasificacin actual.
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DIABETES MELLITUS. CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMOS ETIOPATOGNICOS

TABLA 2 TABLA 3

Clasificacin de la diabetes mellitus (segn la ADA)

Diabetes mellitus tipo 1 Generalmente con deficiencia absoluta de insulina por destruccin de clulas , con dos subtipos: 1. Auntoinmune 2. Idioptica Diabetes mellitus tipo 2 En la que el factor predominante puede ser: 1. La insulinorresistencia 2. Alteraciones de la secrecin de insulina 3. Ambas Diabetes mellitus gestacional Otros tipos de diabetes mellitus Entre las que destacan las que se reflejan en la tabla 3

Otros tipos de diabetes mellitus

Defectos genticos de la funcin de la clula Cromosoma 7, glucoquinasa (MODY 2) Cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY 3) Cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY 1) Cromosoma 13, IPF-1 (MODY 4), otros Mutacin del ADN mitocondrial Defectos genticos de la accin de la insulina Insulinorresistencia tipo A Leprechaunismo Sndrome de Rabson-Mendenhall Diabetes lipoatrficas Enfermedades que afectan al pncreas exocrino Pancreatitis agudas y crnicas Traumatismo abdominal Pancreatectoma Pancreopata fibrocalculosa (antes incluida en desrdenes de la nutricin) Hemocromatosis Fibrosis qustica Neoplasias Enfermedades endocrinolgicas Hipercortisolismo (Cushing) Acromegalia Feocromocitoma Hipertiroidismo Hiperaldosteronismo (aldosteronoma) Somatostatinoma Glucagonoma Diabetes inducida por medicamentos Diurticos tiazdicos Hormonas tiroideas Glucocorticoides cido nicotnico Pentamidina Agonistas alfa-adrenrgicos Agonistas beta-adrenrgicos Dilantina Diabetes post-infecciones Formas poco comunes de diabetes de naturaleza autoinmune Rubola congnita Citomegalovirus Sndrome de hombre rgido Sndrome autoinmune contra la insulina (anticuerpos contra la insulina) Anticuerpos antirreceptor de insulina Otros sndromes que ocasionalmente se asocian a diabetes Sndrome de Down Sndrome de Turner Sndrome de Klinefelter Sndrome de Wolfram o DIDMOAD (diabetes inspida, diabetes mellitus, atrofia ptica y sordera) Ataxia de Friederich Corea de Huntington Porfirias Distrofia miotnica Sndrome de Prader-Willi Sndrome de Laurence Moon Biedl

Otra novedad interesante es que se conserva la categora de intolerancia a la glucosa (IG) postsobrecarga de glucosa por va oral y se introduce la variante de IG en el estado de ayunas (AGA). As pues, desde un punto de vista etiolgico, la clasificacin vigente1 puede observarse en la tabla 2.

Mecanismos etiopatognicos
Los estudios sobre la etiopatogenia de la diabetes son recientes, a pesar de la alta prevalencia de la enfermedad.

Gentica
DM tipo 1 La DM tipo 1 autoinmune o subtipo A de DM tipo 1 tiene una inequvoca base hereditaria cuyos argumentos son9-11: 1. El anlisis de concordancia/discordancia de aparicin de la enfermedad en gemelos monozigticos (supuestamente idnticos) respecto a dizigticos. 2. Investigacin de rboles genealgicos con varios individuos afectados por DM tipo 1. 3. Epidemiologa observacional comparada de la incidencia de este tipo de DM entre etnias con distinta composicin gentica y otros grupos poblacionales que con herencia ms o menos comn residen en diferentes espacios geogrficos que varan en sus caractersticas fsicas, culturales, nutricionales y socioeconmicas. 4. Modelos animales con DM autoinmune espontnea susceptible de anlisis gentico, como por ejemplo la rata BB (de Bioinbreding) y el ratn NOD (Non Obese Diabetic). La concordancia para padecer DM tipo 1A en gemelos monocigticos es mayor que en dicigticos, pero no supera el 50% de probabilidad (variacin de 30% a 70% segn diferentes estudios) frente a un 6% en dicigticos. Esta concordancia incompleta sugiere que el componente gentico representa slo una fraccin importante del riesgo de padecer esta forma.
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Los loci DR y DQ (gen IDDM 1) de la regin de clase II del HLA tienen especial significacin en la etiopatogenia de las enfermedades autoinmunes y especficamente en la DM de tipo 1. Mltiples estudios en diversos grupos tnicos, en especial de raza caucsica, mostraron que el 90%-95% de los sujetos con DM 1 son portadores de antgenos DR3 y/o DR4 y cuyo estado heterocigoto confiere mayor susceptibilidad que la simple posesin (DR3/X, DR4/X) de uno de
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TABLA 4 ellos. Por el contrario, la frecuenAlgunos genes potencialmente candidatos para induccin de resistencia insulnica cia de dichos antgenos en la poblacin no diabtica no supera el Vas de la Metabolismo de la Metabolismo Accin de sensibilizacin/ Tejido 45%-55%. Respecto a los alelos DQ glucosa/DM tipo 2 lipdico la insulina desensibilizacin adiposo/obesidad insulnica y DQB, las asociaciones ms potentes con DM tipo 1 en raza caucsica GLUT 1 Lipasa IRS 1, 2 PPAR- 2 Leptina GLUT 4 Shc Receptor de leptina son el DQA1*501, DQB1*0201 y Hexoquinasa II FABP2 ShcPI3-quinasa Receptores de leptina 2/3 receptores DQA1*0301, DQB1*0302. Estos adrenrgicos haplotipos estn presentes en el 40% Fosfofructoquinasa Protena quinasa (, ) Protenas UCP1, UCP2 de los nios con DM de tipo 1A Glucgeno sintetasa NPY frente a slo el 2% en la poblacin Receptor NPY sana de EEUU. Adems de las asoG-S 2 inhibidor Isoformas TNF ciaciones al MHC de clase II, al Glucogenina Receptor TNF menos 17 locus diferentes pueden Calpana 10 contribuir a la vulnerabilidad a la Modificada de Pedersen O23. diabetes de tipo 1A. Por ejemplo, algunos polimorfismos en la regin promotora del gen de la insulina parecen explicar aproximaotros cuatro subtipos (MODY 3 a 6) con cuadros clnicos didamente el 10% de la predisposicin a este tipo de DM. Enferentes, aunque todos ellos con diabetes23. La glucoquinasa tre ellos est el gen IDDM 2 situado en el cromosoma 11 loes una enzima clave en la secrecin de insulina en respuesta cus 11p15.5 y varios en el cromosoma 2: IDDM 7 (2q31-33), a la glucosa, habindose demostrado un defecto en la secreIDDM 12 (2q33), IDDM 13 (2q34-35). Asimismo, existen cin de insulina en muchos sujetos con patrn MODY24. Sin genes que parecen conferir proteccin contra el desarrollo embargo, no debemos olvidar que los defectos en un nico de la enfermedad. Por ejemplo, el haplotipo DQA1*0102, gen tan slo representan de un 2% a un 5% del total de caDQB1*0602 est presente en el 20% de la poblacin de sos, debiendo existir una gran variedad de genes involucraEEUU, pero es extremadamente raro en individuos con DM dos as como factores ambientales, que han quedado bien dode tipo 1A (menos del 1%). cumentados en estudios epidemiolgicos25,26. Entre los genes candidatos estn los recogidos en la tabla 4. Los genes relacionados con la sensibilidad y/o resisDM tipo 2 tencia a la insulina incluyen aquellos que codifican para el La DM tipo 2 es una entidad polignica y multifactorial en receptor PPAR y la glucoprotena de membrana PC-1. La cuyo desarrollo intervienen complejas y mal conocidas intefamilia de receptores nucleares PPAR (peroxisome proliferaracciones gen factores externos o ambientales (por ejemplo tion receptors) est directamente relacionada con la sensibinutricin, actividad fsica, grupo tnico). Numerosos estulidad a la insulina. Estos receptores se unen a una zona espedios han demostrado que en la DM tipo 2 existe una precfica en la regin del promotor de los genes diana con el disposicin gentica mal definida y muy significativa12. El receptor del cido 9-cis-retinoico, formndose el heterodestudio del componente gentico en la DM resulta extraormero PPAR-RXR. Existen tres isotipos conocidos: PPAR2, dinariamente farragoso como sucede en las enfermedades de PPAR, PPAR. El PPAR se expresa fundamentalmente en base gentica que no siguen un patrn mendeliano definido. el tejido adiposo y en menor medida colon, retina y sistema No obstante, la secuenciacin del ADN humano permitir inmune. El subtipo 2 desempea un papel crucial en la difeesclarecer mejor las enfermedades polignicas como la DM. Como otras enfermedades frecuentes, responde a un planterenciacin adipocitaria y almacenamiento lipdico. Los ciamiento gentico polignico con amplio espectro sindrmidos grasos poliinsaturados y oxidados son potentes ligandos co. Cada genotipo no tiene una expresin fenotpica nica y para el PPAR, como tambin algunos antidiabticos de nuede forma contraria muchos genotipos pueden dar lugar a un va generacin (tiazolidindionas). Tambin parece estimular fenotipo si no similar, ciertamente muy parecido. Y an hay el PPAR la liplisis de los triglicridos circulantes y la toma ms, debido a condiciones ambientales, dos personas con el de glucosa por los tejidos perifricos, aunque su funcin en mismo genotipo pueden no expresar el mismo fenotipo. la mejora de la sensibilidad a la insulina es an controvertiEn los ltimos aos se ha producido una explosin en el da. Se han descrito mutaciones funcionales en la regin conmero de estudios relacionando la DMNID con genes esdificante del gen PPAR227 en varias poblaciones, sin embarpecficos como el de la glucoquinasa13,14, ADN mitocongo la relacin geno-fenotpica est todava por demostrar de forma convincente. As, se ha establecido asociacin entre el drial15, mutaciones raras de la insulina16, del receptor de inpolimorfismo Pro12Ala en el exn B del gen de PPAR y una sulina17 y de otros genes18,19, la mayora presentan una mayor sensibilidad a la insulina, junto a una mayor deposiasociacin dbil. El patrn MODY (Maturity Onset Diabetes cin perifrica de tejido adiposo28. Tambin se ha descrito of the Young ) es un conjunto heterogneo de sndromes hiperglucemiantes de comienzo (en general) antes de los 30 interaccin entre este gen y la ingesta de cidos grasos de la aos, con herencia autosmica dominante y que frecuentedieta, demostrando que cuando el cociente cidos grasos pomente est ligado a un defecto en el gen de la glucoquinasa liinsaturados/saturados procedentes de la dieta es bajo, la en el cromosoma 720,21 y a la regin del gen de la adenosina media del ndice de masa corporal (IMC) en los portadores de la mutacin es mayor que en individuos con genotipo deaminasa en el cromosoma 2022, si bien se han descrito

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normal29. En finlandeses, la sustitucin Pro12Ala ha sido asociada con menor masa corporal y disminucin en la actividad del receptor comparado con los no portadores de este polimorfismo. Resultados preliminares sugieren que el riesgo de padecer DM tipo 2 es menor en sujetos con el alelo Ala12 que en los portadores del genotipo Pro12Pro30. El efecto del polimorfismo Pro12Ala del receptor PPAR--2 sobre la sensibilidad a la insulina y el perfil lipdico tambin ha sido estudiado en Espaa31, encontrndose asociacin con niveles menores de triglicridos totales, insulina basal y mayor sensibilidad a la insulina por el mtodo HOMA (Homeostasis Model Assessment) en mujeres. El HOMA, junto con su similar, el CIGMA (Continuous infusion of glucose with model assessment), estn basados en modelos matemticos denominados estructurales. Ambos proporcionan una medida semicuantitativa de la sensibilidad a la insulina (y de la funcin beta del pncreas), de manera que un sujeto joven, delgado y sano tendr de promedio una sensibilidad a la insulina igual a 1 y una funcin beta del pncreas del 100%. En un estudio francs, el polimorfismo Pro12Ala se asoci con incremento de IMC, circunferencia de cintura y perfil lipdico aterognico32. La glucoprotena de membrana PC-1 inhibe la actividad tirosina-quinasa del receptor de la insulina (fig. 1). La variante polimrfica K121Q (sustitucin de lisina por glutamina en el codn 121) se ha relacionado con resistencia insulnica (RI) en estudios realizados en poblacin de origen caucsico33,34, si bien el resultado ha sido discordante entre estudios35. Respecto al polimorfismo del gen del 2-adrenoceptor (Gln27Glu-2-AR), que es el principal receptor lipoltico en tejido adiposo blanco y, por tanto, con un papel muy importante en la movilizacin de lpidos, se ha encontrado recientemente asociacin con la obesidad abdominal y riesgo de intolerancia hidrocarbonada en varones, aunque no en mujeres, lo que ya haba sido visto en otras poblaciones no mediterrneas36,37.

TABLA 5

Autoanticuerpos en diabetes mellitus tipo 1: valor predictivo

Marcador Historia familiar HLA ICA > 20 JDF ICA + 2 otros autoanticuerpos ICA > 80 JDF GADA Prediccin de DM tipo 1 3% 60% 53% 88% 100% 61% IA-2-76-100 AAI 84

Adaptada de Ortega Rojo J, Guerrero Snchez F, Rodrguez Hernndez C, Mallado Gil JM, Freire Macas JM, Aguilar Diosdado M. Utilidad de los marcadores de autoinmunidad en el diagnstico y clasificacin de la diabetes mellitus. Anales de Medicina Interna 2000;17(Suppl):1:3-13. GADA: anticuerpos anticido glutmico descarboxilasa; ICA: anticuerpos anticlulas de los islotes; JDF: unidades de la Juvenile Diabetes Foundation.

Autoinmunidad
Numerosos argumentos apoyan que la DM tipo 1 es una enfermedad autoinmune. Entre ellos podemos destacar: 1. La insulitis: estudios de necropsia de 1910 demostraron cambios como infiltracin por clulas inflamatorias y necrosis celular en el pncreas de individuos con DM. Suele ser localizada o parcheada, alternndose reas del pncreas con islotes afectados y otros escasamente o nada afectos de insulitis. 2. La diabetes autoinmune experimental (NOD, BB): es transferible a otros animales de la misma especie con clulas T autorreactivas, pero no con suero del animal diabtico, indicando que todos los autoanticuerpos generados frente a la clula son marcadores de dao pero no patognicos. 3. El trasplante (parcial) de pncreas entre gemelos monocigticos puede ser infructuoso y el receptor rechazarlo si no se acompaa de una eficaz terapia inmunosupresora. 4. La prdida de tolerancia a antgenos de la clula no slo ha sido documentada en el animal de experimentacin, sino en humanos.
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5. La deteccin de autoanticuerpos en el suero de estos individuos prediabticos seala la historia natural de la DM tipo 1 y marca el dao a los islotes antes del declinar completo de la clula y su fracaso insulinosecretor: anticlulas de los islotes (ICA), anticuerpos antiinsulina (AAI), anticuerpos anti-GAD (decarboxilasa del cido glutmico) e IA2. El valor predictivo de alguno de ellos se resume en la tabla 5. 6. Inmunidad humoral y DM tipo 1: la frecuente asociacin de la DM tipo 1, a menudo con agregacin familiar (endocrinopata autoinmune mltiple) con otras enfermedades rgano especficas autoinmunes endocrinolgicas (tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, adrenalitisAddison) o no (vitligo, artritis reumatoide). 7. Asociacin con antgenos HLA, como ya hemos comentado anteriormente. La DM tipo 1B es una enfermedad de baja prevalencia1. Tiene preferencia por grupos tnicos asiticos y afroamericanos. No se ha descrito hasta el momento ningn fenmeno autoinmune asociado ni HLA. La evolucin clnica es variable, inicindose tambin en ocasiones de forma aguda con cetoacidosis y/o coma y pudiendo incluso remitir de forma completa. Indicios de que la DM tipo 2 tiene en parte sustrato inmunolgico comenzaron a aparecer a principios de la dcada de los 80. En 198638se dio a conocer la presencia con mayor frecuencia de lo que cabra esperar de anticuerpos ICA en sujetos adultos finlandeses que previamente haban sido considerados diabticos tipo 2. Entonces se acu el trmino de DM tipo 1 latente. El suero de estos mismos pacientes fue analizado de nuevo 7 aos despus39. Los sujetos incluidos en el estudio eran mayores de 35 aos en el momento del diagnstico e inicialmente haban presentado diabetes no cetsica sin precisar insulina durante al menos 6 meses. Se determinaron en el suero marcadores de autoinmunidad: anticuerpos anti-GAD, ICA y anticuerpos antitiroideos entre otros. Tambin se hizo estimulacin con glucagn de secrecin de pptido C para distinguir a los sujetos insulinodeficientes de los no deficientes. Los resultados fueron concluyentes. Los sujetos con insulinodeficiencia fueron positivos en un 75% para anti-GAD, frente a un 12% de los no insulinodeficientes. Adems, los anti-GAD resultaron ser un predictor ms potente de deficiencia de insulina que los anticuerpos anticlulas parietales.
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ENFERMEDADES ENDOCRINOLGICAS Y METABLICAS (IV)

TABLA 6

Anti-GAD e ICA en sujetos diagnosticados recientemente de diabetes tipo 2

Autoanticuerpos ICA Anti-GAD ICA + anti-GAD n 213 361 144 Prevalencia (%) 6,0 10,0 4

UKPDS. Tomada de Turner R, Stratton I, Manley S, et al41.

El grupo LADA (Latent Autoimmune Diabetes in the Adult) ha producido confusin a la hora de clasificar a los sujetos adultos en diabticos de tipo 1 2. Los resultados de los primeros estudios han sido confirmados con posterioridad en la poblacin general, de tal forma que se ha observado que el 10%-15% de los diabticos adultos tienen un patrn LADA. Asimismo, se ha observado que el 25% de estos sujetos tienen otros marcadores autoinmunitarios diferentes de los anti-GAD: ICA, anticuerpos frente a insulina o antiICA512/IA240. En el estudio UKPDS41 tambin se cuantificaron autoanticuerpos. Los ICA y anti-GAD fueron determinados en el momento del diagnstico en individuos etiquetados previamente como diabticos tipo 2. Los resultados pueden verse en la tabla 6. La presencia de autoanticuerpos se correlacion especialmente con edad ms joven y caractersticas fenotpicas de diabetes tipo 1 como menor ndice de masa corporal y funcin de la clula beta reducida. En casi todos los grupos de edad, la mayora de sujetos precis insulina.

Factores ambientales

prevenirse con nicotinamida. El efecto protector de la nicotinamida sugiere que las nitrosaminas actan reduciendo especficamente el contenido celular en NAD (Nicotinamide Adenine Dinucleotide). Tambin han despertado sospechas fundadas de la relacin alimentacin riesgo de DM tipo 1 las protenas de la leche de vaca. Se ha sugerido que en la DM tipo 2 determinadas deficiencias dietticas como las vitamnicas y minerales pueden contribuir al desarrollo de diabetes42, y que la produccin exagerada de radicales libres puede contribuir a la alteracin en la homeostasis hidrocarbonada. La administracin de vitaminas C y E en pacientes con diabetes parece mejorar el control glucmico43,44. Tambin los suplementos de magnesio parecen mejorar la secrecin de insulina en el diabtico45. En cambio, los suplementos de cromo, si bien parecen aumentar la secrecin de insulina en animales de experimentacin y nios malnutridos, no parecen tener efectos significativos en el adulto diabtico46. Las dietas con alto contenido en grasas y pobres en carbohidratos se han asociado al desarrollo de DM tipo 247. En estudios de la dcada de los 90 se encontraron riesgos relativos muy elevados para desarrollo de diabetes con dietas con alto contenido en grasas48,49. Sin embargo, los resultados de otros estudios han sido discordantes. As, en el estudio NHS (Nurses Health Study) el riesgo result menor con dietas ricas en grasas vegetales y poliinsaturadas pero no hubo mayor riesgo con dietas ricas en grasas saturadas50. Respecto a los carbohidratos, no se ha encontrado asociacin con riesgo de diabetes. En cambio la fibra podra ser factor protector frente a DM tipo 251,52. Finalmente, la ingesta de alcohol en cantidades moderadas puede ser protectora53.

Numerosos datos clnico-epidemiolgicos en humanos y exActividad fsica perimentales en modelos animales indican que ciertos virus En mltiples estudios ha quedado probada la asociacin de forpueden desempear un papel importante entre los determima independiente del sedentarismo, con mayor prevalencia e nantes etiolgicos no genticos de la DM tipo 19,10. La eviincidencia de DM tipo 2, tanto en hombres como mujeres54,55. dencia ms firme proviene de la observacin prospectiva de El ejercicio fsico parece tener efecto reductor sobre la resisuna elevada incidencia de DM tipo 1 en nios o adolescentencia a la insulina56, actuando a diferentes niveles: aumento de tes que haban padecido el sndrome de embriopata fetal por transportadores de glucosa (Glut - 4) y del flujo capilar e ininfeccin intratero por el virus de la rubola. Otros virus cremento de la actividad enzimtica postreceptor57. han sido implicados en la etiologa de la DM tipo 1. Los de mayor sigTABLA 7 nificacin son enterovirus (CoxacEstudios sobre hbitos dietticos y ejercicio kie B4), Epstein-Barr, citomegalovirus y el virus de la parotiditis, Estudio Seguimiento/aos Incidencia acumulada Reduccin riesgo % adems del de la rubola. Malm (Suecia) 1991 6 C: 21,4% D + E: 51% Otras circunstancias en el peroD + E: 10,6% do neonatal, como el distrs respiDa Quing (Est. Vida) 1997 6 C: 67,7% D: 31% ratorio neonatal, el nacimiento por D: 43,8% E: 46% cesrea o el peso reducido para la E: 41,1% D + E: 42% edad gestacional, podran ser poD + E: 46% tenciales factores de riesgo. Finlands (Est. Vida) 2001 3,2 C: 23% 58%
D + E: 11%

Dieta Ciertas observaciones en experimentacin animal9,10 han sugerido un efecto txico de nitrosaminas (aditivos alimentarios) sobre las clulas del pncreas, que podra
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DPP (Est. Vida) 2002

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C: 28,9% D + E: 14,4% M: 21,7%

D + E: 58% (> 60 aos, 71) M: 31% ?

Look Ahead

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C: control; D: dieta; E: ejercicio; M: metformina; IG: intolerancia glucdica. Modificada de Pallardo Snchez LF, Herranz de la Morena L. Prevencin de la diabetes mellitus tipo 2 y de sus complicaciones microangiopticas. Cardiovas Risk Factors 2003;12(2):112-26.

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DIABETES MELLITUS. CONCEPTO, CLASIFICACIN Y MECANISMOS ETIOPATOGNICOS

En los estudios de prevencin de diabetes (tabla 7), una actividad fsica de grado moderado o superior en conjuncin con una dieta saludable se mostr efectiva en la prevencin de la diabetes. Tambin en ciertos estudios epidemiolgicos la actividad fsica ha sido asociada con una reduccin en el riesgo de enfermedad cardiovascular58. Recientemente se ha publicado un estudio59 en mujeres menopusicas, libres al inicio de enfermedad cardiovascular establecida o cncer, que fueron seguidas durante 5,9 aos. Se pretenda comprobar el efecto que la actividad fsica total, el nmero de horas semanales que se permaneca sentado o en cama, as como el efecto de caminar a paso rpido o la realizacin de otro tipo de ejercicio fsico ms intenso, tenan sobre la incidencia de eventos cardiovasculares. Los autores utilizaron como unidad de gasto energtico el MET (equivalente metablico cuya unidad equivale a un consumo de O2 de 3,5 ml/kg/min y es aproximadamente igual al gasto energtico en reposo; caminando a 5 km/h, equivale a 3,3 MET aproximadamente). El estudio demostr que, al menos en las mujeres menopusicas, caminar durante 2,5 horas a la semana puede ir asociado con una reduccin de hasta el 30% en la incidencia de eventos coronarios, si bien este porcentaje se redujo cuando el ejercicio no fue vigoroso, como por ejemplo andar a paso rpido. En otro estudio60 diseado con la finalidad de dar respuesta a las preguntas de cunto ejercicio es suficiente y cul es el ptimo, sobre pacientes de ambos sexos, sedentarios, con sobrepeso o ligera obesidad, dislipidmicos y sin hipertensin arterial, se confirm el efecto favorable sobre el perfil lipdico, siendo ste mayor cuanto mayor el ejercicio fsico, importando ms la cantidad que la intensidad. Aunque todava est por evaluar con precisin, el ejercicio fsico no solamente reduce el contenido de grasa corporal total, sino tambin el de grasa intraabdominal (caracterstica esencial de la forma de obesidad ms perjudicial, la abdominal obesidad-A), lo que tambin evidencia una reciente investigacin realizada en mujeres postmenopusicas61. Finalmente, el entrenamiento fsico en pacientes con cardiopata isqumica62 mejora la vasodilatacin dependiente del endotelio (tanto en arterias coronarias como en vasos de resistencia). Otros factores: clima y emigracin Algunos factores han sido sugeridos por estudios epidemiolgicos comparativos de incidencia entre pases de clima fro (Finlandia, Suecia, Noruega) y clima templado (rea mediterrnea) o situados prximos al ecuador (Per, Ecuador o India). As, Finlandia con una incidencia de 50 nuevos casos/100.000 habitantes/ao contrasta con Grecia (3/100.000/ao) o la Amrica andina (Per 0,9/100.000/ao), favoreciendo la hiptesis de un efecto norte-sur o de distancia al ecuador, en el que la temperatura y otros cambios climatolgicos asociados como grado de humedad, ndice pluviomtrico o diferencias trmicas estacionales podran crear las condiciones ambientales de mayor o menor susceptibilidad. Esta sugerente hiptesis es sin embargo difcil de mantener hoy en da, por la gran abundancia de datos epidemiolgicos recientes, que demuestran por ejemplo que en algunos pases tropicales
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como Puerto Rico la incidencia es alta (14/100.000/ao), como tambin en Cerdea (cuenca mediterrnea), con una incidencia similar a Finlandia.

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