Homeostasis besi pada bayi

Besi memainkan peran penting pada banyak proses kimia. Sebagaimana dengan
semua nutrien, kebutuhan besi lebih besar selama masa pertumbuhan dan diIerensiasi seperti
pada masa Ietus akhir dan Iase neonatus. Sehingga adanya kekurangan besi menyebabkan
terganggunya perkembangan.
Tidak cukupnya kadar besi pada jaringan dapat menyebabkan penurunan eritropoiesis
dan buruknya kapasitas membawa oksigen. Pada sistem saraI, yang berkembang dengan
sangat cepat pada masa Ietus akhir dan awak Iase neonatus, sangat dipengaruhi dengan
deIisiensi dan kelebihan besi. Maka adanya anemia, deIisiensi atau kelebihan besi dapat
menimbulkan eIek yang berat pada perkembangan saraI, dimana pada kasus deIisiensi besi
kelainannya tidak dapat dikoreksi dengan asupan besi tambahan dan pada kasus kelebihan
besi dimana kelainannya akan berdampak sampai dewasa. Mekanisme bagaimana deIisiensi
besi dapat mempengaruhi perkembangan otak belum diketahui, namun diperkirakan
menyangkut deIisiensi metabolik secara umum, kelainan myelinasi, dan kelainan
synaptogenesis dan perubahan Iungsi neurotransmiter spesiIik. Kelebihan besi dapat
menyebabkan eIek yang merugikan lewat kemampuannya untuk menghasilkan radikal bebas
lewat reaksi Fenton dan Heber-Weiss.
Kontrol dari status besi pada jaringan meliputi regulasi dari transport diet besi oleh
usus, transport dan penyimpanan besi dalam sirkulasi, pengambilan simpanan dan pelepasan
dari sel-sel seperti makroIag dan hepatosit, dan regulasi dari tingkat intraseluler. Walaupun
absorpsi besi dari diet mengatur asupan besi dari sumber luar, ada banyak penyimpanan besi
dalam tubuh dimana jumlah besi didapatkan dalam hemoglobin dari eritrosit tua yang didaur
ulang di retikuloendotelial sistem.
Transport besi di usus
Sumber utama makanan bagi bayi adalah ASI atau susu Iormula. ASI tidak
mengandung besi heme. Maka besi non-heme yang terikat pada protein susu adalah sumber
utama besi dari makanan bagi bayi. Untuk beberapa kasus dimana diperlukan suplemen besi,
maka dapat diberikan Ierrous sulIat. Maka, protein transport utama besi yang paling cocok
pada bayi baru lahir adalah divalent metal transporter 1 MT-1) dan Ierroportin.
Sebagian besar besi ada dalam bentuk Fe
3
. Sebelum diserap, Fe
3
harus diubah
menjadi Fe
2
di permukaan apical dari enterosit oleh enzim Ieroxidase seperti cytochrome
ptob. Lalu Fe
2
dipindahkan ke enterosit oleh MT-1 yang juga membawa Cu
2
dan Zn
2
.
Transporter MT-1 juga membutuhkan proton H

sebagai co-transport ion dengan Fe

.
Karier ini aktiI di proximal duodenum, dimana bertemu dengan chyme asam. Lalu Fe
2
dibawa ke dalam sel intraseluler dan masuk ke dalam pool besi yang juga dikenal sebagai
intraseluler pool atau labil pool. Selanjutnya besi ditransportasikan melewati batas basolateral
dari enterosit oleh karier spesiIik Ierroportin. Ferroportin sangat penting untuk absorpsi besi
dan diregulasi oleh iron regulating peptida hepcidin. Kemudian Fe
2
dioksidasi menjadi Fe
3

oleh enzim Ierroxidase hephaestin, yang mengubah besi ke bentuk yang dapat mengikat ke
transIerrin untuk transportasi dalam sirkulasi. Hephaestin secara struktur dan Iungsi mirip
dengan enzim serum Ierrireduktase ceruloplasmin,yang juga mempunyai peran oksidasi Fe
3
di usus.
Bayi manusia cukup bulan yang sehat diperkirakan lahir dengan simpanan besi yang
mencukupi selama awal kehidupannya, dimana kemampuan untuk meregulasi uptake besi
dari diet belum terbentuk sempurna. Pada penelitian pada tikus yang baru lahir didapatkan
bahwa ekspresi gen MT-1 dan Ierroportin meningkat karena adanya deIisiensi besi pada
hari ke 20 postnatal, namun tidak pada hari ke 10 postnatal. Penelitian ini menunjukan bahwa
tranport besi di usus tidak responsiI dengan kadar status besi pada masa bayi awal namun
respon dibentuk pada masa setelahnya. Pada bayi manusia juga tidak ada regulasi
homeostasis absorpsi usus pada bayi usia 6 bulan, namun pada bayi usia ~ 9 bulan dapat
menurunkan regulasi bila diberikan suplemen besi. Ketidakmampuan dari bayi muda untuk
meregulasi absorpsi besi di usus membuat rentan terjadinya deIisiensi besi saat diet rendah
besi dan kelebihan besi saat diet tinggi besi. Sehingga berlebihnya diet besi menyebabkan
absorpsi besi berlebih dan kerusakan oksidatiI yang disebabkan besi. Namun, beberapa
penelitian gagal menunjukan bukti adanya peningkatan oksidatiI stres pada bayi berat badan
amat sangat rendah 32 minggu gestasi) yang diberikan suplementasi besi oral yang
signiIikan, khususnya pada bayi yang diberikan ASI. Suplementasi besi pada bayi prematur
yang menyebabkan oksidatiI stres bergantung pada usia gestasi dan terapi klinik yang
diterima bayi. Bayi kecil dan lebih muda yang mendapatkan ventilasi dan transIusi darah
diperkirakan lebih sering menunjukan bukti adanya kerusakan oksidatiI stres yang
disebabkan besi. Postulasi eIek protektiI dari ASI dapat dikorelasikan dengan adanya
lactoIerrin. LactoIerrin mampu mengikat besi bebas dan membatasi absorpsi diet besi dan
mengurangi kejadian oksidatiI stres yang disebabkan besi. Bayi yang disusui mempunyai
total kapasitas antioksidan yang tinggi dan oksidatiI stress index yang disebabkan besi yang
rendah. Ada juga korelasi positiI antara marker stres oksidatiI total peroksida) dan level
plasma besi dan korelasi negatiI antara total kapasitas antioksida dan plasma besi.
LaktoIerin juga diperkirakan berguna sebagai alat transport besi di usus lewat reseptor
lactoIerrin pada permukaan apical dari enterosit. Mekanisme transpor ini sangat membantu
pada bayi muda dimana sistem transport MT-1 masih belum berkembang. apat
disimpulkan bahwa kerja utama dari laktoIerin adalah sebagai chelator besi di usus bayi tapi
saat saturasi besi tinggi, lactoIerin bekerja sebagai alat transportasi besi di usus.
Tidak seperti pada usus, ekspresi gen MT-1 hepar pada masa bayi awal telah
menunjukan peningkatan pada deIisiensi besi dan menurun saat kadar besi tinggi,
menunjukkan bahwa hepar memainkan peran penting sebagai sumber dari regulasi
metabolisme besi pada masa bayi awal saat transpor usu belum berkembang.
Transportasi besi ekstraseluler dan uptake seluler besi
Faktor utama transport besi ekstraseluler adalah transIerin protein yang mengikat besi
dan aktiIitas dari enzim Ierroxidase ceruloplasmin, yang mengubah besi menjadi bentuk
teroksidasi (Fe
3
) sehingga dapat mengikat transIerrin. Pada banyak penelitian ditemukan
bahwa kadar protein rendah pada bayi baru lahir dan juga pada bayi prematur. Pada kadar
saturasi transIerrin yang tinggi menunjukkan adanya beberapa reseptor kosong untuk besi
bebas. Maka bayi prematur memiliki aktivitas Ieroksidasi yang lebih rendah dan kapasitas
mengikat besi yang buruk. Karena ceruloplastin tidak dapat menembus plasenta, rendahnya
serum besi pada bayi prematur menunjukkan kapasitas sintetis yang buruk.
Albumin memainkan peran sebagai antioksidan dengan mengikat besi bebas dan
membatasi kemampuan untuk membentuk radikal bebas.albumin mempunyai kemampuan
untuk mengikat Fe
2
yang berpotensi untuk merusak. Maka albumin sangat penting pada bayi
baru lahir untuk melindungi dari stres oksidatiI yang disebabkan besi. Beberapa penelitian
melaporkan serum albumin yang sangat rendah pada bayi prematur dibandingkan dengan
bayi cukup bulan. Pada bayi prematur, bukan hanya serum albumin yang rendah namun juga
rentan terhadap kerusakan oksidatiI, yang pada akhirnya membatasi kemampuan untuk
mengikat besi. Stress oksidatiI biasa terjadi pada bayi prematur dan dipertimbangkan sebagai
Iaktor utama penyebab terbentuknya komplikasi pada bayi prematur seperti penyakit paru
kronik dan retinopati pada bayi prematur.
Sumber utama dari plasma besi adalah yang dilepaskan dari eritrosit yang hemolisis.
Eritrosit pada neonatal lebih mudah untuk melepaskan besi daripada orang dewasa dan
hemoglobin Ietus juga lebih rentan untuk melepas besi dibandingkan orang dewasa. Eritrosit
pada neonatal yang terpapar pada hipoksia akan melepas besi lebih banyak dari pada eritrosit
pada lingkungan yang normoxic. Bayi prematur dengan distres pernapasan lebih mudah
untuk mengalami hipoksia sehingga eritrosit menjadi rentan untuk kehilangan besi pada
proses hemolitis. Bayi prematur memiliki proteksi antioksidan lebih rendah dibandingkan
bayi cukup bulan dan menunjukkan bukti stres oksidatiI.
Beberapa penelitian meneliti mengenai status plasma besi pada neonatus. Buonocore
et al menunjukkan adanya non-transferin bound iron NTBI) pada plasma dari bayi cukup
bulan dan kurang bulan dan menunjukkan korelasi yang baik antara kadar NTBI, stres
oksidatiI, dan kerusakan otak pada neonatus. Penelitian lebih lanjut mengkonIirmasi
kerusakan oksidatiI pada plasma protein, termasuk albumin, yang lebih hebat pada bayi
dengan kadar plasma NTBI yang tertinggi. Bayi prematur kadang membutuhkan transIusi
darah untuk mengatasi anemia pada bayi prematur dan mengganti kehilangan darah dengan
phlebotomy yang sering. Plasma malondialdehyde marker dari oksidatiI stress) telah
dilaporkan pada bayi prematur setelah transIusi packed red cells. Plasma NTBI meningkat
drastis pada bayi prematur setelah transIusi darah dan dalam bentuk Fe
2
, kemungkinan
karena aktivitas reduksi Ierroksidase ceruloplasmin). Penemuan ini terbatas hanya pada bayi
prematur dan tidak ditemukan pada bayi cukup bulan yang transIusi diperkirakan
dikarenakan bayi cukup bulan sudah memiliki sistem proteksi antioksidan yang lebih
berkembang.
Karena masalah dari penggunaan darah transIusi, telah lazim digunakan untuk
menterapi anemia prematur dengan human rekombinan eritropoietin. Agar eritropoietin
berIungsi eIektiI, dibutuhkan suplemen besi yang diberikan dengan susu ataupun lewat
intravena.
Kadar status besi pada neonatus dipengaruhi oleh waktu pengkleman tali pusat saat
lahir. Pengkleman yang terlambat menyebabkan pemindahan darah Ietus dari plasenta ke bayi
yang menyebabkan 20-60 eritrosit lebih banyak pada bayi. Prosedur ini mencegah
terjadinya anemia dan membatasi kebutuhan transIusi packed cell dengan potensi masalah
yang dapat terjadi.
Transpor besi di otak dan homeostasis
Pada saat lahir sampai 6 bulan sawar otak belum terbentuk sempurna dan belum
mempunyai kemampuan untuk meregulasi perpindahan material dari darah ke cairan
interstisial otak. Maka regulasi pengadaan besi di otak belum terbentuk pada awal masa
kehidupan sehingga rentan terhadap deIisiensi dan kelebihan besi. Stres oksidative juga dapat
merusak sawar otak. Maka pada bayi prematur dengan sawar otak yang belum terbentuk
sangat rentan pada stres oksidatiI.
Otak memiliki variasi regional dalam kecepatan perkembangan otak, tranport dan
ketersediaan besi yang berbeda-beda. Ketersediaan besi bergantung dengan variasi regional
dimana dibutuhkan untuk perkembangan otak. Suplementasi besi dapat mengkoreksi
deIisiensi besi hanya pada masa terjadinya perkembangan otak yaitu pada puncak demand
kebutuhan besi. Maka suplementasi besi enteral awal pada bayi prematur menunjukkan eIek
menguntungkan pada Iungsi kognitiI dan psychomotor.
Terdapat akumulasi besi yang signiIikan oleh oligodendrosit pada saat myelinasi dan
reduksi dari maturasi oligodendrisit dan pembentukan myelin pada penelitian deIisiensi besi.
Terdapat korelasi yang jelas antara kurangnya myelinasi pada area spesiIik di otak dan
deIisiensi Iungsi motor dan kognitiI berhubungan dengan area otak yang mengalami
deIisiensi myelinasi. Sehingga suplementasi besi setelah perkembangan hipomyelinasi tidak
dapat mengkoreksi kerusakan Iungsi motor dan kognitiI yang disebabkan deIisiensi besi oada
masa awal. eIisit spesiIik terjadi di sistem striatal dopamine, menunjukkan perkembangan
yang buruk dari sistem basal ganglia, yang penting untuk inisiasi dan kontrol pergerakan, dan
di hippocampus dan korteks yang sedang berkembang, yang penting untuk daya ingat dan
Iungsi kognitiI. eIisiensi besi pada masa perinatal mengganggu pertumbuhan dendritik di
hipocampus. Penelitian pada tikus juga menyatakan bahwa deIisiensi besi juga
mempredisposisikan otak yang sedang berkembang terhadap kerusakan otak