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Distrofia Muscular de Duchenne y La Distrofina

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DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Y LA DISTROFINA: PATOGENESIS Y
OPORTUNIDADES DE TRATAMIENTO

La Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) es causada por mutaciones en el gen que codifca la prote\u00edna de citoesqueleto de 427 kDa, distrofina. El mayor conociemiento acerca de la distrofina y su rol en el m\u00fasculo ha tra\u00eddo consigo un mayor entendimiento de la patog\u00e9nesis de la DMD. La terapia g\u00e9nica darse mediante el uso de plasmados o virus, las mutaciones pueden ser corregidas usando quimeroplastos y peque\u00f1os fragmentos de DNA, el salto de los exones de mutaciones puede ser inducido usando oligonucle\u00f3tidos. Bloqueadndo el camino de degradaci\u00f3n del proteosoma puede estabilizar cualquier distrofina truncada, y, la upregulaci\u00f3n de otras prote\u00ednas puede prevenir el proceso distr\u00f3fico. El m\u00fasculo puede ser repoblado con mioblastos o c\u00e9lulas madre. Todos o la compinaci\u00f3n de estas posibilidades puede prometer un tratamiento para esta devastadora enfermedad.

Introducci\u00f3n

La DMD es una enfermedad gen\u00e9tica ligada al cromosoma X que afecta a 1 en 3500 varones y es causada por mutaciones en el gen de la distrofina. El gen de la distrofina es el gen m\u00e1s largo o grande del genoma humano, compuesto por 2.6 millones de pares de bases y contiene 79 exones. Aproximadamente el 60% de las mutaciones en el gen de la distrofina son grandes inserciones o delecciones, el 40% son rearreglos peque\u00f1os. La mayor\u00eda de pacientes con DMD carecen de la distrofina. La distrofia muscular de Becker (DMB) una forma mucho menos severa de esta enfermedad, es causada por la reduccion en la cantidad o alteraci\u00f3n en el tama\u00f1o de la distrofina. Una alta incidencia de casos espor\u00e1dicos de la DMD significa que el screening gen\u00e9tico no eliminar\u00e1 esta enfermedad. Esta revisi\u00f3n resume nuestro entendimiento acerca de esta enfermedad y las estrategias que se est\u00e1n desarrollando para un tratamiento efectivo de la misma.

Patog\u00e9nesis

La distrofina tiene un rol importante estructural en el m\u00fasculo y une el citoesqueleto intracelular con la matriz extracelular. El extremo amino Terminal de la distrofina se une a la actina F y su extremo carboxi termial lo ace al complejo prot\u00e9ico asociado a la distrofina (DAPC) en el sarcolema. El DAPC incluye los dstroglicanos, sarcoglicanos, integrinas y caveolina, y mutaciones en cualquiera de estos componentes causa distrofias musculares auton\u00f3micas. El DAPC es desestabilizado cuando est\u00e1 ausente la distrofina lo que resulta en la disminuci\u00f3n de las prote\u00ednas que lo forman. El DAPCtiene un rol de se\u00f1alizaci\u00f3n, la p\u00e9rdida de \u00e9ste contribuye a la patog\u00e9nesis. Los pacientes con DMD utilizan silla de ruedas alrededor de los 12 a\u00f1os de edad y fallecen por falla respiratoria en la adolescencia tard\u00eda o la d\u00e9cada de sus 20\u00b4s. muchos muchachos tienen un EKG alterado alrededor de los 18 a\u00f1os, indicando que cualquier agente tera\u00e9utico debe tambi\u00e9n tener como blanco el diafragma y el m\u00fasculo card\u00edaco.

Modelos animales
Los modelos animales son recursos viables para el estudio de la patog\u00e9nesis de la enfermedad y
proveen una base para estudios pre cl\u00ednicos.
Dos de los modelos m\u00e1s utilizados para el estudio de la DMD son el rat\u00f3n mdx y goleen retriver
con distrofia muscular; ambos carecen de distrofina
Terapia de reemplazo gen\u00e9tico

Uno de los problemas que debe ser hallado durante de la expresi\u00f3n de un producto gen\u00e9tico previamente perdido es la aparici\u00f3n de una respuesta inmunol\u00f3gica. Sin embargo, recientes investigacones por Ferre y colegas sugieren que ello no ser\u00eda un problema en humanos porque poseen fibras musculares reverberantes, las que son fibras musculares que expresan una distrofina mucho m\u00e1s peque\u00f1a pero funcional. Para ser efectivo es necesario tener un reparto de los genes perdidos o una correcci\u00f3n gen\u00e9tica permanente en la mayor\u00eda de las fibras musculares de los

pacientes con DMD. Una inyecci\u00f3n intramuscular lograr\u00e1 transducir c\u00e9lulas solo dentro de un par de cent\u00edmetros alrededor de la inyecci\u00f3n. Esto sugiere que se requerir\u00edan m\u00faltiples inyecciones para el tratamiento de un m\u00fasculo, lo cual no es un prospecto real.

La propuesta de emplear virus o pl\u00e1smidos llevando las secuencias de la distrofina ha tenido un progreso significativo. Avances en el uso de virus, como veh\u00edculo de mini y microgenes funcionales de distrofina, trabajando como vectores con una gran capacidad de inserci\u00f3n y peque\u00f1a inmunogenicidad, ha tenido buenos resultados en el rat\u00f3n mdx.-. un estudio report\u00f3 que el 52% de la fibras expresaron distrofina luego de un a\u00f1oo de la inyecci\u00f3n. Estudios recientes muestran que el virua AAV-6 es un veh\u00edculo eficiente para parios m\u00fasculos parala administraci\u00f3n intravenosa. Utilizando veh\u00edculos no virales se ha logrado una expresi\u00f3n de distrofina en el 40% de las fibras, con una extensi\u00f3n en la expresi\u00f3n transg\u00e9nica en aproximadamente el 10% de la fibras en todos los m\u00fasculos de la pierna luego de la inyecci\u00f3n intravenosa o intraarterial. Se han iniciado estudios en humanos fase I utilizando pl\u00e1smidos de DNA.

Transplante de mioblastos

La capacidad regenerativa del m\u00fasculo significa que durante las fases tempranas de la patolog\u00eda de la DMD, lafusi\u00f3nde mioblastos residentes trae como consecuencia la formaci\u00f3n de nuevas fibras musculares, pero eventualmente el m\u00fasculo esquel\u00e9tico es reemplazado por tejido conectivo. Por lo tanto, la entrega de c\u00e9lulas mibl\u00e1sticas normales o gen\u00e9ticamente modificadas o stem cells han sido exploradas como posibles terapias. Skuk y sus colegas realizaron 25 inyecciones en el m\u00fasculo tibial anterior de 3 pacientes con DMD inmunosuprimidos en una regi\u00f3n de 1 cm c\u00fabico. Luego de 4 semanas las biopsias de los lugares de eyecci\u00f3n mostraron que entre el 6.8 y 11% c\u00e9lulas expresaban distrofina.

Terapia con stem-cell

Las c\u00e9lulas madre han demostrado proliferar mejor que los mioblastos, migrar desde el torrente sangu\u00edneo luego de una inyecci\u00f3n intraarterial y ser m\u00e1s efectivos que los mioblastos en la regeneraci\u00f3n muscular y la expresi\u00f3n de distrofina luego de la inyecci\u00f3n. La inyecci\u00f3n intraarterial de c\u00e9lulas madre derivadas de m\u00fasculo en el trasero del rat\u00f3n mdx result\u00f3 en su migraci\u00f3n desde el sistema circulatorio con la subsecuente co expresi\u00f3n de LacZ y distrofina en todos los m\u00fasculos. Stem cells conocidas como mesoangioblastos, asociadas a los vasos sangu\u00edneos fetales, recientemente identificadas, han mostrado proveer un rescate general de distrofina en ratones que no tienen alfa sarcoglicano despu\u00e9s de la inyecci\u00f3n en la arteria femoral.

Antibi\u00f3ticos aminogluc\u00f3sidos

Entre el 5 al 15% de DMA son causados pro codones stop prematuros, y el uso de los aminogluc\u00f3sidod, como gentamicina, que promueve la lectura de los codones stpo est\u00e1 siendo investigada.

Correcci\u00f3n precisa de la mutaci\u00f3n

Puede ocurrir mediante peque\u00f1os fragmentos o quimeroplastos (oligonucle\u00f3tidos quim\u00e9ricos en doble cadena de ADN-ARN) que est\u00e1 dise\u00f1ado para contener el nucle\u00f3tido correcto. Desafortunadamente inyecciones intramusculares de quimeroplastos ha producido distrofina limitada el modelo del perro goleden retriever y el rat\u00f3n mdx.

Nucle\u00f3tidos antisentido

Nucle\u00f3tidos antisentido puede inhibir la expresi\u00f3n gen\u00e9tica mediante la hibridizaci\u00f3n teniendo como blanco secuencias del ARNm, como en sitios de uni\u00f3n exon-intron, secuencias del cod\u00f3n de inicio.la identificaci\u00f3n de fibras reververantes en un m\u00fasculo distr\u00f3fico que expresa la distrofina por un exon ha guiado el uso de oligonucle\u00f3tidos antisentido para la terapia gen\u00e9tica de la DMD.

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