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PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA \u2013 FACULTAD DE MEDICINA - UBA
Carlos Damin- Facundo Pelorosso
GENERALIDADES

Se puede definir la Toxicolog\u00eda como la \u201cdisciplina que estudia los efectos nocivos de los agentes qu\u00edmicos y de los
agentes f\u00edsicos (agentes t\u00f3xicos) en los sistemas biol\u00f3gicos y que establece, adem\u00e1s, la magnitud del da\u00f1o en funci\u00f3n
de la exposici\u00f3n de los organismos vivos a dichos agentes. Se ocupa de la naturaleza y de los mecanismos de las
lesiones y de la evaluaci\u00f3n de los diversos cambios biol\u00f3gicos producidos por los agentes nocivos\u201d.(Corey, 198 8).

Actualmente, la toxicolog\u00eda ha alcanzado un desarrollo muy importante debido al impacto social, ambiental y
econ\u00f3mico que produce la aparici\u00f3n permanente en el mercado, de nuevos productos cada a\u00f1o. Este impacto se ve
reflejado a diario en el n\u00famero de personas que son asistidas en los hospitales, por exposici\u00f3n laboral, por uso
indebido de drogas, por efectos adversos de medicamentos, accidentes, cat\u00e1strofes o con trastornos por
contaminaci\u00f3n ambiental.
Se puede entonces dividir a la toxicolog\u00eda en diferentes \u00e1reas o disciplinas:

Toxicolog\u00eda cl\u00ednica: Es la disciplina m\u00e9dica que estudia los efectos de las sustancias qu\u00edmicas que resultan

perjudiciales para el hombre, incluyendo las sustancias naturales. Se ocupa de la prevenci\u00f3n, el diagn\u00f3stico y el
tratamiento de las intoxicaciones en el hombre1. Puede aqu\u00ed agregarse otra vertiente, que es la Toxicolog\u00eda
veterinaria.

Toxicolog\u00eda anal\u00edtica: Conocida tambi\u00e9n como qu\u00edmica toxicol\u00f3gica, provee la identificaci\u00f3n, caracterizaci\u00f3n y
cuantificaci\u00f3n de las sustancias t\u00f3xicas en muestras biol\u00f3gicas y no biol\u00f3gicas.
Toxicolog\u00eda alimentaria: Se ocupa de la prevenci\u00f3n y diagn\u00f3stico precoz de los efectos nocivos de los aditivos
alimentarios, pesticidas naturales y artificiales, y otras sustancias persistentes en fuentes alimenticias, susceptibles
de generar alteraciones en el hombre, o en las especies animales.
Toxicolog\u00eda laboral: Se ocupa de la \u201cdetecci\u00f3n temprana, en fase precoz y reversible, de las alteraciones a la

salud provocadas por la exposici\u00f3n a agentes de riesgo presentes en el ambiente de trabajo para tomar las medidas
t\u00e9cnica y medicas adecuadas para evitar el desarrollo de una enfermedad profesional con su consecuente
incapacidad.\u201d2

Toxicolog\u00eda regulatoria: Coordina a trav\u00e9s de normas legales la prevenci\u00f3n, minimizaci\u00f3n y control de la
exposici\u00f3n a los riesgos t\u00f3xicos. Interviene asimismo en la evaluaci\u00f3n de las situaciones de exposici\u00f3n de una
comunidad y en su relaci\u00f3n con contaminantes ambientales, laborales o dom\u00e9sticos.
Ecotoxicolog\u00eda: Es la disciplina que estudia los potenciales efectos nocivos que las sustancias t\u00f3xicas presentes en
el ecosistema generan en los seres vivos.
Toxicolog\u00eda forense: Conocida tambi\u00e9n como Toxicolog\u00eda Legal, trabaja en auxilio de la Justicia para hacer el
diagn\u00f3stico m\u00e9dico-legal en las intoxicaciones y arribar a la causa de muerte en las necropsias cuando un t\u00f3xico est\u00e1
involucrado.
Toxicolog\u00eda experimental: Tiene por objeto el estudio de los posibles efectos perjudiciales de sustancias qu\u00edmicas

en los seres vivos, su comportamiento en el organismo, las causas de esos efectos y la forma en que los mismos
pueden prevenirse o contrarrestarse. Interviene como la principal disciplina para la obtenci\u00f3n de datos primarios en
los mecanismos de evaluaci\u00f3n y manejo de riesgos qu\u00edmicos y aporta criterios para la toma de decisiones respecto de
ellos, nutriendo a la toxicolog\u00eda regulatoria de fundamentos para la elaboraci\u00f3n de perfiles normativos.

Elm\u00e9dico toxic\u00f3logo es un m\u00e9dico con varios a\u00f1os de experiencia en el tratamiento de pacientes
intoxicados y conocimientos de base en \u00e1reas tales como medicina de emergencia, pediatr\u00eda, salud p\u00fablica, medicina
interna, cuidados intensivos y medicina forense. Adem\u00e1s ha de poseer los conocimientos toxicocin\u00e9ticos y bioqu\u00edmicos
necesarios para establecer estrategias terap\u00e9uticas basadas en los mecanismos de toxicidad y debe ser capaz de
interpretar los hallazgos patol\u00f3gicos. Debe, tambi\u00e9n, conocer las limitaciones de los m\u00e9todos anal\u00edticos y de los
servicios de informaci\u00f3n toxicol\u00f3gica. Particular relevancia tiene la experiencia cl\u00ednica en enfermedades
ocupacionales, enfermedades causadas por contaminantes ambientales, as\u00ed como las derivadas del uso indebido de
drogas.3

Definiciones
Pero, \u00bfQu\u00e9 es un t\u00f3xico?

Es una sustancia, elemento o compuesto qu\u00edmico capaz de producir en un \u00f3rgano o sistema de \u00f3rganos, lesiones
estructurales o funcionales e incluso provocar la muerte.
Sin embargo, potencialmente casi todas las sustancias conocidas pueden provocar da\u00f1o y/o la muerte si est\u00e1n
presentes en el organismo en una cantidad suficiente. De acuerdo con las ense\u00f1anzas de Theophrastus Phillippus

Aureolus Bombastus von Hohenheim, m\u00e1s conocido como Paracelso, es la dosis la que determina que una sustancia,
compuesto, pruducto, etc, sea o no un veneno, \u201cDosis sola facit venenum\u201d.
1 Resoluci\u00f3n 222/99 \u2013 Ministerio de Salud de la Naci\u00f3n.
2 Toxicolog\u00eda Laboral criterios para la vigilancia de los trabajadores expuestos a sustancias qu\u00edmicas peligrosas. Albiano / Epelman.
1999
3 Resoluci\u00f3n 222/99 \u2013 Ministerio de Salud de la Naci\u00f3n.
1
As\u00ed, completar\u00edamos la definici\u00f3n anterior diciendo que es un t\u00f3xico o veneno, cualquier sustancia, elemento o
compuesto qu\u00edmico que, absorbido por el organismo, es capaz de producir un da\u00f1o, aun a bajas dosis.

Esto esta asociado al concepto depeligro, que define la capacidad que tiene un t\u00f3xico para ocasionar da\u00f1os,
y que se eval\u00faa y mide estudiando las caracter\u00edsticas de dicho t\u00f3xico sin tener en cuenta las posibilidades de estar
expuesto a \u00e9l. De acuerdo a ello,para poder establecer distintos grados de toxicidad aguda (distintapeligr osidad de
un t\u00f3xico), se utilizan indicadores tales como la Dosis T\u00f3xica 50 (DT50), Dosis Letal (DL), Dosis Letal 50 (DL50), entre
otros:

Definimos comoDosis a la cantidad de un t\u00f3xico que ingresa al organismo en un tiempo determinado, ydosis
umbral aquella por debajo de la cual un organismo expuesto no sufre da\u00f1o agudo.

LaDT50 o Dosis T\u00f3xica 50, es la dosis necesaria para generar efectos t\u00f3xicos al 50% de los animales en estudio
expuestos
Se define comoDL, a aquella dosis capaz de causar la muerte y comoDL50: (Dosis Letal 50) a la dosis que causa la
muerte al 50% de una poblaci\u00f3n de animales expuestos en estudio.

Hay muchas clasificaciones de las sustancias t\u00f3xicas. Entre ellas se destacan la clasificaci\u00f3n seg\u00fan sus
caracter\u00edsticas fisicoqu\u00edmicas (s\u00f3lidos, l\u00edquidos, gases, polvos, vapores, nieblas, humos) seg\u00fan su mecanismo de
acci\u00f3n (genot\u00f3xicos, metab\u00f3lico celulares, de la estructura celular o sist\u00e9mica), seg\u00fan su acci\u00f3n (selectiva, no
selectiva), seg\u00fan el principal \u00f3rgano-blanco (hepatot\u00f3xicos, nefrot\u00f3xicos, neurot\u00f3xicos, etc.) entre otras muchas.
Las formas y la gravedad que adquieran las intoxicaciones dependen no solo del peligro, representado por las
caracter\u00edsticas del veneno, sino de las formas que asuma laexposi ci\u00f3n. Definimosexposici\u00f3n como lasdiferentes
maneras en que un ser vivo entra en contacto con un t\u00f3xico que puede ingresar, por distintas v\u00edas, al
interior del organismo. Este concepto esta relacionado con el deRiesgo, definido comola posibilidad de
ocurrencia de un da\u00f1o. El riesgo se eval\u00faa estudiando no ya las caracter\u00edsticas de la sustancia peligrosa, sino las

v\u00edas de exposici\u00f3n y los organismos expuestos. As\u00ed, el efecto de la exposici\u00f3n depender\u00e1 de la duraci\u00f3n del contacto,
del mecanismo por el cual el t\u00f3xico ingresa en el organismo, y tambi\u00e9n de la cantidad de sustancia t\u00f3xica que el
organismo puede absorber y eliminar durante ese tiempo. La exposici\u00f3n puede ser \u00fanica o m\u00faltiple, en corto plazo o
repetidamente a lo largo de mucho tiempo.

Contaminaci\u00f3n: Es la presencia de un t\u00f3xico en un organismo (sin que ello represente necesariamente la presencia
de s\u00edntomas propios de una enfermedad) o en un medio f\u00edsico o en un ecosistema en el cual dicho t\u00f3xico no deber\u00eda
estar.
Intoxicaci\u00f3n: es el conjunto de signos y s\u00edntomas (enfermedad) desarrollados por la presencia de un t\u00f3xico en el
interior de un organismo una vez superada la dosis umbral.
Las intoxicaciones se pueden agrupar seg\u00fan su etiolog\u00eda en:
-
Intoxicaciones Intencionales
-
Intoxicaciones Accidentales
-
Intoxicaciones Ambientales
-
Intoxicaciones Alimentarias
-
Intoxicaciones Laborales
-
Intoxicaciones por Plantas T\u00f3xicas
-
Ponzo\u00f1as y Venenos de animales
-
Uso Indebido de Drogas
-
Intoxicaciones Iatrog\u00e9nicas
Atendiendo a su evoluci\u00f3n (cronolog\u00eda), a los modos de exposici\u00f3n y a la rapidez con que se instala el proceso
m\u00f3rbido, las intoxicaciones se pueden clasificar como: sobreagudas, agudas, subagudas ycr\u00f3ni cas.

Las intoxicacionessob reagudas son aquellas en las cuales despu\u00e9s del antecedente de estar expuesto a importantes dosis durante un periodo corto de tiempo, el da\u00f1o se produce con gran rapidez ocasionando con frecuencia la muerte en pocos minutos u horas.

Las intoxicacionesagudas van a dar lugar a s\u00edntomas visibles y generalmente graves, - en alg\u00fan caso mortales - por
exposici\u00f3n en tiempos cortos a dosis importantes, pudiendo eventualmente producir la muerte en pocos d\u00edas.
Se denominasubaguda a la intoxicaci\u00f3n que siendo menos grave que la anterior, cursa con periodos m\u00e1s
prolongados: en el transcurso de varios d\u00edas o semanas.

Lascr\u00f3nicas son debidas a la exposici\u00f3n repetida a peque\u00f1as cantidades de una sustancia t\u00f3xica (siempre dosis por
debajo de la dosis umbral) durante largo tiempo. Los efectos se relacionan con una lenta acumulaci\u00f3n de t\u00f3xico en el
organismo, porque la cantidad eliminada es menor que la absorbida; o bien, porque los efectos producidos por las
exposiciones repetidas se suman. Los cuadros t\u00f3xicos asociados a exposiciones de larga data a qu\u00edmicos adoptan
diversas formas de expresi\u00f3n, no siempre claramente vinculadas con el antecedente de la exposici\u00f3n y muchas veces
vinculados a fen\u00f3menos multicausa que dificultan el establecimiento de relaciones de car\u00e1cter lineal (causa / efecto).
Entre las manifestaciones cr\u00f3nicas vinculadas a riesgos qu\u00edmicos se cuentan alteraciones de la conducta, problemas
de aprendizaje, neuropat\u00edas perif\u00e9ricas, alteraciones gen\u00e9ticas, Linfomas no Hodkin, c\u00e1ncer, fen\u00f3menos de disrupci\u00f3n
endocrina, alteraciones de la fertilidad masculina y femenina, disminuci\u00f3n de la agudeza visual, alteraci\u00f3n de la
capacidad de respuesta inmunol\u00f3gica y muchas otras.

2
TOXICOCINETICA

La toxicocin\u00e9tica, es el estudio de los procesos que experimenta un t\u00f3xico o sustancia en el organismo en funci\u00f3n del tiempo. En forma pr\u00e1ctica, estos procesos se denominanLADME, acr\u00f3nimo de las etapas bien definidas y secuenciales que intervienen:

-
Liberaci\u00f3n
-
Absorci\u00f3n
-
Distribuci\u00f3n
-
Metabolismo (Biotransformaci\u00f3n)
-
Eliminaci\u00f3n
El principal mecanismo involucrado en los procesosLADME es el transporte a trav\u00e9s de membranas biol\u00f3gicas. Las
formas de transporte m\u00e1s importante son:
1.Difusi\u00f3n pasiva: Es el mecanismo m\u00e1s importante de transporte de sustancias t\u00f3xicas, no consume energ\u00eda y se

hace a favor de un gradiente de concentraci\u00f3n en virtud de su liposolubilidad.
Debe recordarse que la membrana celular es tanto m\u00e1s permeable cuanto m\u00e1s liposoluble sea la sustancia y que
el grado de ionizaci\u00f3n es un factor determinante en este mecanismo. Un elevado porcentaje de t\u00f3xicos son \u00e1cidos
o bases d\u00e9biles, que pueden ionizarse en el rango de pH fisiol\u00f3gico. Las mol\u00e9culas no ionizadas son generalmente
liposolubles y pueden difundirse, en cambio, la fracci\u00f3nioniza da es incapaz de atravesar la membrana de l\u00edpidos.

2.Filtraci\u00f3n: De esta forma se permite el paso de mol\u00e9culas no liposolubles y de los iones en general, a trav\u00e9s de los
poros de las membranas, sin consumo de energ\u00eda y a favor de gradientes de concentraci\u00f3n. Como la barrera
hematoencef\u00e1lica carece de poros, el paso de sustancias por filtraci\u00f3n en este punto es nulo.
3.Transporte activo: Este mecanismo es muy importante en toxicolog\u00eda. Se produce en contra de gradientes
qu\u00edmicos o f\u00edsicos, es selectivo, saturable y consume energ\u00eda. Disponen de este tipo de transporte las membranas
neuronales, los plexos coroideos, las c\u00e9lulas tubulorrenales e intestinales y los hepatocitos.
4.Difusi\u00f3n facilitada: es un proceso selectivo de transporte mediado por portadores que no requiere consumo de
energ\u00eda, por lo cual el movimiento de la sustancia en cuesti\u00f3n no puede producirse en contra de un gradiente
electroqu\u00edmico.
Compartimento. Orden de los Procesos.
Se define comocompartiment o al conjunto de tejidos y biofluidos en los que el comportamiento cin\u00e9tico de una
determinada sustancia es homog\u00e9neo.
El orden de los procesos es una expresi\u00f3n matem\u00e1tica que describe la velocidad de cambio de un determinado
par\u00e1metro cin\u00e9tico, referido a la concentraci\u00f3n del t\u00f3xico en un compartimento. As\u00ed encontramos que hay 3 \u00f3rdenes:
1.Procesos de Orden Cero: Se caracterizan porque la velocidad de cambio es constante y no depende de otros
factores. Estos procesos son frecuentes en toxicolog\u00eda. Un claro ejemplo es la biotransformaci\u00f3n del etanol, luego
de la saturaci\u00f3n enzim\u00e1tica.
2.Procesos de Orden Uno: Se caracterizan porque la velocidad de cambio var\u00eda con la concentraci\u00f3n del t\u00f3xico. Son
los procesos m\u00e1s comunes en nuestra fisiolog\u00eda. Todos los fen\u00f3menos cin\u00e9ticos que exigen el paso de la
membrana y se realizan por mecanismos de difusi\u00f3n pasiva o filtraci\u00f3n, siguen este orden.
3.Procesos de Orden Dos: Se caracterizan porque la velocidad de cambio con relaci\u00f3n a la concentraci\u00f3n del t\u00f3xico
var\u00eda notablemente m\u00e1s que en el proceso de orden uno. Son infrecuentes.
Liberaci\u00f3n

Es el conjunto de modificaciones de estado que experimenta un t\u00f3xico para posibilitar su absorci\u00f3n. En la mayor\u00eda de
los compuestos, la liberaci\u00f3n consiste en una solubilizaci\u00f3n. As\u00ed, por ejemplo, una ingesta intencional de varios
comprimidos de aspirina o fenotiazinas, que tienden a formar conglomerados en el est\u00f3mago, sigue un patr\u00f3n de
absorci\u00f3n err\u00e1tico, dependiendo de la irregular disoluci\u00f3n del f\u00e1rmaco en el l\u00edquido g\u00e1strico.

Absorci\u00f3n

La absorci\u00f3n es el paso del t\u00f3xico desde el sitio de administraci\u00f3n a la sangre y el grado o la medida en que lo hace.
Con la excepci\u00f3n de la administraci\u00f3n parenteral (intravenosa, intramuscular, etc.) en la que no se puede hablar de
absorci\u00f3n, s\u00f3lo un determinado porcentaje de la dosis administrada llega a absorberse.

El concepto deBiodisponibilidad se refiere a la fracci\u00f3n o porcentaje de f\u00e1rmaco que alcanza inalterado la circulaci\u00f3n
sist\u00e9mica y la velocidad a la que ocurre el proceso. Esta biodisponibilidad est\u00e1 influenciada por varios factores entre
los que se encuentra un proceso conocido como \u201cEfecto de primer paso\u201d.

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