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11 - Medicamentos 2

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PRIMERA CATEDRA DE TOXICOLOGIA \u2013 FACULTAD DE MEDICINA - UBA
Carlos Damin, Marina Risso, Diego Laino
DIGITAL

Los gluc\u00f3sidos card\u00edacos, de los cuales la digital es la m\u00e1s com\u00fanmente usada, tienen una larga historia en la
terap\u00e9utica.
Ladigoxina es la preparaci\u00f3n digit\u00e1lica m\u00e1s usada en nuestro pa\u00eds, existiendo tambi\u00e9n ladigitoxina, el

lanat\u00f3sido C, el deslan\u00f3sido, pero con un uso m\u00e1s restringido.

Se extraen de diferentes plantas, siendo las m\u00e1s comunes las Digitalis Purpurea y Digitalis Lanata.
La digital y los gluc\u00f3sidos card\u00edacos aumentan la fuerza de contracci\u00f3n del miocardio. En dosis excesivas, estos
compuestos aumentan la irritabilidad del miocardio ventricular, dando extras\u00edstoles, luego taquicardia ventricular
y finalmente fibrilaci\u00f3n ventricular.
Por todo lo anterior es que se us\u00f3 mucho tiempo en los cuadros de insuficiencia card\u00edaca. Pero tambi\u00e9n tienen
efectos sobre la electrofisiolog\u00eda, produciendo un enlentecimiento de la conducci\u00f3n el\u00e9ctrica y un incremento del
periodo refractario, por estimulaci\u00f3n del tono vagal (propiedad parasimp\u00e1tico mim\u00e9tica).

Mecanismo de acci\u00f3n:
1-Los gluc\u00f3sidos card\u00edacos inhiben la bomba de Na+/K+ ATPasa dependiente, llevando a un incremento del Na+
intracelular y del K+ extracelular. Esto afecta la relaci\u00f3n Na+/Ca++ causando un aumento del Ca++ intracelular y
por ende aumenta la contractilidad.
2- Los digit\u00e1licos producen hipersensibilizaci\u00f3n de los receptores del seno carot\u00eddeo y estimulaci\u00f3n del n\u00facleo
central vagal.
3- Causan vasoconstricci\u00f3n directa a nivel arterial y venoso, aunque esto es controvertido.
Toxicocin\u00e9tica:
Absorci\u00f3n:

Depende de la preparaci\u00f3n farmac\u00e9utica, si se ingiri\u00f3 con alimentos, y del pH del est\u00f3mago. Se absorbe entre el
50 - 80%, haciendo el pico efectivo entre las 3 y las 6 horas. La digoxina tiene una vida media (t \u00bd) de 30 \u2013 45
horas. La digitoxina tiene una t \u00bd mayor (100 horas).

Distribuci\u00f3n:

La digoxina tiene un gran volumen de distribuci\u00f3n aparente, siendo de 7 \u2013 8 l/Kg en los adultos y de 16 l/Kg en
los ni\u00f1os. El 65 % se distribuye en m\u00fasculo esquel\u00e9tico. La ligadura proteica es baja (25 %) a diferencia de la
digitoxina que tiene un peque\u00f1o volumen de distribuci\u00f3n con alta ligadura proteica (95 %).

Eliminaci\u00f3n:
El ri\u00f1\u00f3n excreta sin cambios el 60 \u2013 80 % de la digoxina, no presentando circulaci\u00f3n enterohep\u00e1tica en dosis

terap\u00e9uticas. La digitoxina presenta metabolismo hep\u00e1tico con gran circulaci\u00f3n enterohep\u00e1tica.
Factores predisponentes para la intoxicaci\u00f3n:
1- Interacci\u00f3n con otras drogas: La quinidina, los bloqueantes c\u00e1lcicos, la amiodarona y la espironolactona,

aumentan los niveles de digoxina, disminuyen su eliminaci\u00f3n renal y reducen el volumen de distribuci\u00f3n.
2- Disbalances electrol\u00edticos: La hipokalemia, la hipomagnesemia, la hiperkalemia, la hipernatremia y la alcalosis,
aumentan la toxicidad de la digoxina.
3- Enfermedades concomitantes: hipotiroidismo, enfermedades renales, infarto agudo de miocardio,
miocardiopat\u00eda dilatada, reducci\u00f3n de masa muscular.
Presentaci\u00f3n cl\u00ednica:
Intoxicaci\u00f3n aguda:

Los s\u00edntomas pueden aparecer a las 6 horas de la intoxicaci\u00f3n. El motivo de consulta m\u00e1s frecuente es n\u00e1useas y
v\u00f3mitos, siendo tambi\u00e9n com\u00fan visi\u00f3n borrosa, p\u00e9rdida de la agudeza visual o delirio. Al ingreso se observa en el
ECG arritmia supraventricular con bloqueo y bradicardia. No son comunes las arritmias ventriculares, aunque si las
hay son de mal pron\u00f3stico. Hay prolongaci\u00f3n del intervalo PR sin cubeta digit\u00e1lica. Los niveles de potasio suelen
estar normales o altos dependiendo de la magnitud de la intoxicaci\u00f3n.
Son signos de mal pron\u00f3stico: niveles serol\u00f3gicos superiores a 15 ng/ml (digoxina), edad superior a los 60 a\u00f1os,
hiperkalemia mayor a 6 mEq/l, bloqueo A-V completo, taquicardia ventricular (mortalidad del 60 %).
Dentro de las causas de muerte encontramos: arritmias ventriculares por aumento del automatismo (70 % de las
muertes), fallas de conducci\u00f3n con severo bloqueo A-V (20 % de las muertes), falla de bomba secundaria al
inotropismo negativo (10 %).

Datos del laboratorio:
Se considera intoxicaci\u00f3n con niveles s\u00e9ricos de digoxina superiores a 2 ng/ml y de digitoxina, superiores a 25
ng/ml. Los ni\u00f1os toleran mejor altas concentraciones.
La hiperkalemia, la hipokalemia y la hipomagnesemia deben ser corregidas r\u00e1pidamente.

Tratamiento de la intoxicaci\u00f3n aguda:
1-Estabilizaci\u00f3n del paciente:
1
-
Registrar tensi\u00f3n arterial
-
Establecer v\u00eda endovenosa perif\u00e9rica
-
Tomar muestra de sangre
-
Monitoreo card\u00edaco
2-Decontaminaci\u00f3n:
-
Provocar v\u00f3mito o realizar lavado g\u00e1strico cuando hayan pasado menos de 6 horas de la ingesti\u00f3n y si no
hay contraindicaciones.
-
Administrar carb\u00f3n activado y purgante salino
-

Administrar carb\u00f3n activado seriado por la presencia de circulaci\u00f3n enterohep\u00e1tica (50 gr en los adultos y 1 g/Kg peso en ni\u00f1os, cada 4 horas). Esta medida es m\u00e1s efectiva en la intoxicaci\u00f3n con digitoxina que con digoxina.

3-Eliminaci\u00f3n:

Por el gran volumen de distribuci\u00f3n, la diuresis forzada, la hemodi\u00e1lisis y la hemoperfusi\u00f3n no tendr\u00edan efecto,
pero \u00e9sta \u00faltima tiene indicaciones controversiales en la intoxicaci\u00f3n aguda por digitoxina con altas
concentraciones s\u00e9ricas.

4-Ant\u00eddotos:

Actualmente se dispone de un polvo liofilizado de fragmentos Fab de anticuerpos antidigoxina heter\u00f3logos. Se
producen en ovejas y son efectivos en adultos y ni\u00f1os.
Estos anticuerpos se unen a los compuestos digit\u00e1licos haci\u00e9ndoles perder su acci\u00f3n. Act\u00faan r\u00e1pidamente y
tienen un rango de acci\u00f3n de 20 a 90 minutos. Est\u00e1n indicados en ni\u00f1os con una ingesta de m\u00e1s de 0,1 mg/Kg,
en adultos con m\u00e1s de 10 mg (3 a 15 mg), en hiperkalemia superior a 5 mEq/l, en bloqueo A-V secundario a la
intoxicaci\u00f3n, en pacientes con r\u00e1pida evoluci\u00f3n de los s\u00edntomas o en shock cardiog\u00e9nico y cuando los niveles
s\u00e9ricos de digoxina est\u00e1n por encima de 5 ng/ml.
No se ha determinado con exactitud la dosis necesaria para neutralizar la digoxina y la digitoxina,
calcul\u00e1ndose que por cada 1 mg de digoxina se requieren 50 \u2013 100 mg de Fragmentos Fab para su
neutralizaci\u00f3n y por cada 1 mg de digitoxina se necesitan aproximadamente 65 mg del ant\u00eddoto. El laboratorio
productor recomienda usar 200 mg cuando la dosis ingerida es desconocida, aunque otros autores
recomiendan 400 mg como dosis emp\u00edrica, siendo la misma para adultos que para ni\u00f1os.
Debe tenerse siempre presente la posibilidad de reacciones al\u00e9rgicas por el suero heter\u00f3logo, aunque son
poco frecuentes.

5-Tratamiento de las complicaciones:
Tratamientos convencionales deber\u00e1n aplicarse para las arritmias y la hiperkalemia inducidas por la toxicidad
digit\u00e1lica.
Intoxicaci\u00f3n cr\u00f3nica:

Es com\u00fan que los s\u00edntomas iniciales sean parecidos a los que motivaron el comienzo del uso de la droga. El
paciente consulta por n\u00e1useas y v\u00f3mitos, anorexia, astenia, cefaleas, debilidad, somnolencia. Puede haber diarrea,
cambios en la visi\u00f3n de los colores y rash cut\u00e1neo. Tambi\u00e9n pueden verse parestesias, confusi\u00f3n, desorientaci\u00f3n,
alucinaciones.
Se le han atribuido a los digit\u00e1licos todas las arritmias, pero las m\u00e1s comunes son: taquicardia sinusal con
disociaci\u00f3n A-V y taquicardia ventricular bidireccional. Todos los grados de bloqueo A-V pueden ocurrir. En el
electrocardiograma se evidencia la \u201ccubeta digit\u00e1lica\u201d.
Los niveles de potasio est\u00e1n normales o levemente disminuidos. Los niveles s\u00e9ricos de digoxina pueden estar
dentro del rango terap\u00e9utico o levemente aumentados.

Tratamiento de la intoxicaci\u00f3n cr\u00f3nica

Se debe discontinuar la administraci\u00f3n de la droga, hospitalizar al paciente para un monitoreo card\u00edaco
permanente y tratar sintom\u00e1ticamente las complicaciones que pudieran aparecer hasta volver las concentraciones
s\u00e9ricas al rango terap\u00e9utico.

ACIDO ACETILSALICILICO (AAS)

El\u00e1ci do ace tilsalic\u00edli co oaspirina es el f\u00e1rmaco de venta libre m\u00e1s vendido en nuestro pa\u00eds y su ingesti\u00f3n
accidental es la causa m\u00e1s frecuente de intoxicaci\u00f3n medicamentosa en la infancia. Esto se ve favorecido por el
sabor agradable y dulce con el que se la comercializa, por el f\u00e1cil acceso a la misma, ya que no requiere de la
prescripci\u00f3n m\u00e9dica y por el tipo de envase, f\u00e1cilmente violable por los ni\u00f1os.
Los salicilatos tienen una larga historia de uso. En el a\u00f1o 1829 fue aislada la "salicilina" por Leroux quien
demostr\u00f3 sus efectos antipir\u00e9ticos. Hacia el a\u00f1o 1875 ya se utilizaba el salicilato de sodio para la fiebre reum\u00e1tica,
siendo Dreser quien la incorpora como antiinflamatorio con el nombre de aspirina en 1899, manteni\u00e9ndose su uso
hasta la actualidad.
Se indica como antit\u00e9rmico, antiinflamatorio, analg\u00e9sico y antiagregante plaquetario en dosis de 30 a 50
mg/Kg/d\u00eda, pudiendo llegar a dosis de 80 a 100 mg/Kg/d\u00eda en la artritis reumatoidea o fiebre reum\u00e1tica. La
presentaci\u00f3n farmac\u00e9utica m\u00e1s com\u00fan es en comprimidos de 500 mg para los adultos y de 100 mg para los ni\u00f1os,
encontr\u00e1ndose variedades en las concentraciones, as\u00ed como otras presentaciones con cubiertas de disoluci\u00f3n
ent\u00e9ricas, seg\u00fan los laboratorios.

2
Toxicocin\u00e9tica

La absorci\u00f3n del \u00e1cido acetilsalic\u00edlico en el tubo digestivo depende de la cantidad ingerida del f\u00e1rmaco, del tipo
de preparado y de la presencia de alimentos en el est\u00f3mago. Dado que la misma se produce por difusi\u00f3n pasiva
pH dependiente, los procesos cin\u00e9ticos siguen curvas de orden uno.
El pKa es de 3, lo que facilita su absorci\u00f3n, alcanz\u00e1ndose el pico m\u00e1ximo de concentraci\u00f3n s\u00e9rica a las 2 horas.
En grandes dosis, \u00e9sta es m\u00e1s lenta debido a la acci\u00f3n inhibidora que la aspirina posee sobre el vaciamiento
g\u00e1strico y a la formaci\u00f3n en el est\u00f3mago de aglomerados o concreciones de comprimidos. Los salicilatos con
recubrimiento ent\u00e9rico tienen una absorci\u00f3n m\u00e1s lenta e irregular.
Circula unida a prote\u00ednas en un 80 \u2013 90 % a niveles terap\u00e9uticos, disminuyendo este porcentaje en
concentraciones t\u00f3xicas. La vida media plasm\u00e1tica (t \u00bd) es de 2 \u2013 4.5 horas, pero en sobredosis se prolonga
pudiendo llegar a 18 \u2013 36 horas.
En dosis terap\u00e9uticas la aspirina se conjuga en el h\u00edgado con \u00e1cido glucur\u00f3nico para dar glucuronatos y con
glicina formando \u00e1cido salicil\u00farico, pero con dosis t\u00f3xicas estos procesos se saturan, pasando su cin\u00e9tica de orden
uno a orden cero. Esto evidencia por qu\u00e9 se producen significativas modificaciones en la salicilemia con peque\u00f1os
incrementos en la dosis ingerida.
La excreci\u00f3n es urinaria, dependiendo de varios factores: el pH de la orina (pudiendo incrementarse con la
alcalinizaci\u00f3n), los niveles de potasio, la funci\u00f3n renal y la dosis ingerida.

Mecanismo de acci\u00f3n
El mecanismo por el cual la aspirina produce sus efectos t\u00f3xicos es complejo y a\u00fan no ha sido totalmente
comprendido. Sin embargo es sabido que:

1- Estimula el centro respiratorio llevando al paciente a la alcalosis respiratoria. Esto es compensado por el
ri\u00f1\u00f3n, que incrementa la eliminaci\u00f3n de bicarbonato, aumentando tambi\u00e9n la p\u00e9rdida insensible de l\u00edquidos.
Cuando las concentraciones s\u00e9ricas de \u00e1cido acetilsalic\u00edlico son altas, produce acidosis respiratoria secundaria
a depresi\u00f3n del Sistema Nervioso Central (SNC).

2- Desacopla la fosforilaci\u00f3n oxidativa dando como resultado una acidosis metab\u00f3lica, el incremento de la
producci\u00f3n de calor (hipertermia) y la hipoglucemia.
3- Inhibe algunas enzimas del Ciclo de Krebs, ocasionando un aumento de los \u00e1cidos l\u00e1ctico y pir\u00favico y como

consecuencia una disminuci\u00f3n del pH plasm\u00e1tico.
4- Estimula la gluconeog\u00e9nesis y el metabolismo de los l\u00edpidos.
5- Interfiere en la funci\u00f3n plaquetaria y prolonga el tiempo de protrombina.

Intoxicaci\u00f3n aguda

Los efectos t\u00f3xicos de la aspirina aparecen con concentraciones plasm\u00e1ticas variables, pero hay claras
manifestaciones de intoxicaci\u00f3n con una salicilemia de 50 mg%. La muerte se produce con valores cercanos a los
130 mg%, para lo cual se necesita una dosis estimada en 200 a 500 mg/Kg.
Se puede clasificar a la intoxicaci\u00f3n aguda en leve, moderada y grave seg\u00fan la salicilemia en funci\u00f3n del tiempo
transcurrido desde la ingesta. (Nomograma de Done). Tambi\u00e9n pueden diferenciarse 3 etapas en la evoluci\u00f3n de la
enfermedad, principalmente en los ni\u00f1os. (Ver cuadro)
Los s\u00edntomas gastrointestinales van de n\u00e1useas y v\u00f3mitos a dolor epig\u00e1strico, pudiendo acompa\u00f1arse de
hematemesis y melena. Hay disminuci\u00f3n de la motilidad intestinal. Las perforaciones g\u00e1stricas se han asociado a
ingestas de grandes cantidades de aspirina, siendo poco frecuentes. Puede haber hepatotoxicidad cuando los
niveles s\u00e9ricos superan los 20 mg%.
A nivel metab\u00f3lico ocurren gran parte de las manifestaciones, habi\u00e9ndose ya comentado la fisiopatolog\u00eda. Hay
alcalosis respiratoria secundaria a la taquipnea y acidosis metab\u00f3lica con aumento del Anion Gap. En los ni\u00f1os la
acidosis metab\u00f3lica se instala m\u00e1s temprana en la evoluci\u00f3n, pudiendo no advertirse la alcalosis respiratoria y
generalmente hay hipoglucemia, mientras que en los adultos la presencia de hiperglucemia es lo m\u00e1s frecuente.
La fiebre y deshidrataci\u00f3n traen como consecuencia taquicardia e hipotensi\u00f3n ortost\u00e1tica. Tambi\u00e9n hay
alteraciones en el balance de electrolitos: hipocalcemia, responsable de la tetania y las parestesias, hipokalemia,
que puede producir arritmias card\u00edacas, hipo o hipernatremia.
En el Sistema Nervioso Central las manifestaciones son marcadas: tinnitus, disminuci\u00f3n de la agudeza auditiva,
v\u00e9rtigo, alucinaciones, agitaci\u00f3n, letargia, estupor, convulsiones, coma. Puede haber edema cerebral.
Oliguria, con da\u00f1o tubular renal y uremia pueden aparecer. Edema pulmonar e insuficiencia respiratoria son
menos frecuentes.
Aunque produce disfunci\u00f3n plaquetaria, hipoprotrombinemia, disminuci\u00f3n del factor VII e incremento en la
fragilidad capilar, estos trastornos contribuyen, pero raramente son la causa cuando hay hemorragias g\u00e1stricas,
que se atribuyen a erosi\u00f3n directa de la mucosa.

ETAPA
EVOLUCION
(en hs post-ingesta)
MANIFESTACIONES
1
0,5 a 12*
Taquipnea por estimulaci\u00f3n directa del centro respiratorio: alcalosis respiratoria y
alcaluria. P\u00e9rdida de K+ y Na+. Puede no estar presente en lactantes.
2
12 a 24*
Depleci\u00f3n renal de K+. Hipokalemia. Aciduria.
3
>24*
Acidosis metab\u00f3lica. Deshidrataci\u00f3n. Desacople de la fosforilaci\u00f3n oxidativa. Hipo
o hiperglucemia.
Cuadro. Etapas de la Intoxicaci\u00f3n Salic\u00edlica.
*En los lactantes la evoluci\u00f3n es m\u00e1s r\u00e1pida.

Diagn\u00f3stico
Debe medirse la concentraci\u00f3n sangu\u00ednea de aspirina (salicilemia) para confirmar la intoxicaci\u00f3n y tratarla
adecuadamente.

3

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