SECCIN V: CAPITULO 30: -ANTIBITICOS BETALACTMICOS. PENICILINAS CEFALOSPORINAS. INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS. NUEVOS BETALACTAMICOS: CARBAPENEMS Y MONOBACTAMS.

Malgor-Valsecia

PENICILINAS Las Penicilinas son el grupo de antibiticos ms importantes. Varias de ellas poseen ventajas nicas y son drogas de eleccin para muchas enfermedades infec ciosas. HISTORIA En el ao 1928, Sir Alexander Fleming, durante una investigacin bacteriolgica de un cultivo de estafilococos en el Hospital de Santa Mara, de Londres, descubre que al ser contaminado el cultivo por un moho (hongo), en torno a ste, los estafilococos, no desarrollan colonias. Debido a que el hongo perteneca al gnero Penicilium, Fleming denomin a la sustancia: PENICILINA A pesar de que sta observacin fue confirmada por otros investigadores, pasaron ms de 10 aos antes que su uso comenzara a generalizarse en la clnica humana. En 1939, Florey y col., trabajaron en la biosntesis y extraccin de la penicilina a partir de cultivos de Penicilium notatum, describiendo sus propiedades fsicas y qumicas, su actividad y potencia antibacteriana in vitro y su escasa actividad txica, en animales de laboratorio. En 1940, el mismo grupo, demuestra la curacin de ratones severamente infectados experimentalmente con estreptococos, y en 1941, comienza a extenderse su utilizacin teraputica a pacientes gravemente infectados, demostrndose su actividad teraputica en forma incuestionable. ORIGEN Y QUMICA

Las dos especies de hongos, ms conocidos, y ms utilizados, para la extraccin de penicilina son el Penicilium notatum, y Penicilium chrisogenum, especialmente ste ltimo, del cual una cepa mutante por exposicin a los rayos x, produce una cantidad ms elevada de Penicilina. La penicilina, se obtiene en la actualidad de cultivos sumergidos en tanques de 30.000 a 60.000 litros de un medio de cultivo lquido, que luego se filtra, extrayndose la penicilina del filtrado con disolventes orgnicos a un pH determinado. En 1949, los mtodos de fermentacin mejoraron significativamente, disponindose desde e ntonces de cantidades ilimitadas para su uso. La penicilina natural que gan preferencia mdica, es la Bencilpenicilina o penicilina G, ha demostrado ser superior a las otras y por lo tanto es la ms utilizada . Las penicilinas constan generalmente de dos porciones: 1) cido 6 -aminopenicilnico, que resulta de la unin de un anillo de tiazolidina y uno batalactmico, 2) Una cadena lateral, unida al carbono 6 del anillo beta lactmico Todas las penicilinas comparten esta estructura qumica, con un anillo de tiazolidina (A), unido a un anillo batalactmico (B), que lleva un grupo amino secundario (R-NH). El ncleo de penicilina en s es el principal requerimiento estructural para la actividad biolgica, si el anillo betalactmico, es destruido por betalactamasas, el producto resultante, el cido peniciloico, carece de actividad antibacteriana, sin embargo lleva un determinado antgeno de las penicilinas,

actuando como estructura sensibilizante A partir del cido peniciloico, un producto de la accin de la betalactamasa, que tiene el anillo bata lactmico abierto, se ha conseguido sintetizar en el laboratorio la penicilina, pero su complejidad y costo, el mtodo no tiene aplicacin prctica. En 1957, se aisl el cido 6- aminopenicilnico (6- APA), incubando en los medios de fermentacin, los cultivos de P. chrysogenum, con la amidasa especfica. Las penicilinas semisintticas se producen a partir del 6 APA, y a travs de las modificaciones introducidas en la cadena lateral, se pueden contar ahora con penicilinas semisintticas, cido resistentes, factibles de administrar por va oral, o penicilinasas resistentes.

cuando se une a protenas plasmticas. va oral. Si se agrega un grupo carboxilo en la cadena lateral como en la carbenicilina, el espectro se altera de tal manera que resulta til c ontra la pseudomona aeruginosa. El agregado de un grupo amino en el radical fenilo de la bencilpenicilina nos da ampicilina cido- resistente , y de espectro ampliado. La ruptura del anillo betalac tmico, que se produce por accin de la penicilinasa o la prdida de la cadena lateral, por accin de una amidasa, llevan a la prdida de la actividad antibacteriana. Las nicas penicilinas naturales que se usan en la actualidad son: La Bencilpenicilina o penicilina G, y la fenoximetilpenicilina o penicilina o penicilina V, que es cido resistente, pudiendo administrarse por va oral. La cadena lateral determina muchas de las caractersticas antibacterianas y fa rmacolgicas de cada penicilina en part icular, como son la resistencia a la penicilinasa, enzima producida por muchas bacterias y la resis tencia al medio cido, lo que hace posible que sean usados por va oral, sin ser degradadas en el medio gstrico, como sucede con la penicilina G.

S R H N CH B N
Stod a c d l ii e c i n e a penicilinasa (ruptura anilo-lactmico)

CH A

CH 3 CH 3

Sto d a c ii e c i n delaamidasa

C O

CH

COOH

Fig. 1 : Estructura bsica Penicilina La biosntesis de la penicilina en los grandes tanques de fermentacin y las sntesis posteriores de elaboracin de las penicilinas naturales y semisintticas. Como se dijo, con los diversos mtodos de cultivo, se identificaron varios tipos de penicilinas (G, X, F, K, etc), siendo la penicilina G o Bencilpenicilina (posee un ncleo bencilo en la cadena lateral), la que se procesa en gran escala, y se prepara en forma cristalina . En 1957 Shechan y col. sintetizaron con cido enoxiactico en el f medio de fermentacin, la Fenoximetilpenicilina , primera penicilina sem isinttica (cido - resistente). Mas tarde, se sintetiz la fenoxietilpenicilina (Feniticilina), tambin cido esistente. En 1960, la dimer toxienilpenicilina (Meticilina), primera penicilina resistente a la penicilinasa. Otras penicilinas fueron desde entonces sintetizadas, buscndose especialmente que sean resistentes a las enzimas, y al medio cido, a fin de poder administrarse por va oral. Si se agrega un grupo

La penicilina es un cido, y como tal da lugar a la formacin de sales solubles, y poco solubles. a) Solubles: Combinadas con sodio y potasio, son de accin rpida. b) Poco solubles: Combinadas con procana o benzatina (Dibenciletilenediamina). Actan en forma lenta. Se administran por va intramuscular, en suspensin, absorbindose lentamente, por lo que su accin es prolongada, sobre todo la penicilina benzatnica. La penicilina, al estado seco, inclusive, se deteriora muy rpidamente, debido a su alto poder higroscpico. Las soluciones, una vez preparadas, pierden actividad rpidamente, por ej. en 24 hs. a 20 C, esto

implica que se deben usar inmediatamente una vez preparadas. ESTANDARIZACIN: UNIDAD DE PENICILINA La unidad de Penicilina G, es la unidad Oxford, en la cual un ug. de penicilina equivale a 1667 unidades (1 U= 0.6 ug. del preparado standard internacional ). Los preparados comerciales de penicilina deben tener una potencia de por lo m enos 1500 unidades por miligramo. Todas las dems penicilinas son manufacturadas sobre la base de su peso (mg.) y no de unidades.

Oral) - Fenoxietilpenicilina o Feneticilina - Azidocilina (Astracilina) 1) GRUPO PENICILINAS PENICILINASA- RESISTENTE Son penicilinas semisintticas, resistentes a la accin a la penicilinasa de los estafilococos. Su indicacin ms importante, es por ende, en infec ciones producidas por estafilococos productores de penicilinasas . Poseen menor potencia antibitica que la penicilina G, en cepas sens ibles - Meticilina (Penaureus).Uso parenteral - Oxacilina (Resistopen) - Cloxacilina - Dicloxacilina (Soldak) - Nafcilina

PENICILINAS (hidrlisis enzimtica)

Amidasa R+ c.6- amino co penicilnico

Penicilinasa c. peniciloi3) GRUPO PENICILINAS DE ESPECTRO AMPLIADO Son penicilinas semisintticas, son activas contra bacilos Gram -, del tipo de H. influenzae, E. coli, Proteus mirabilis, y especies de Neisseria, tambin actan c ontra cocos Gram+ y Gram -, y bacilos Gram+. Son inactivadas por la penicilinasa, son penicilinas de espectro ampliado y de usos especia les . - Ampicilina (Trifacilina). - Ampicilina Benzatnica - Hetacilina (Versapen ). - Metampicilina (Ocelina) - Amoxicilina (Amoxidal). - Pivampicilina - Bacampicilina A las siguientes penicilinas, se las llama tambin de espectro dirigido, debido a que la carbenicilina y ticarcilina son especialmente activas contra Pseudom onas, Proteus y Enterobacter. La mezlocilina y piperacilina deben reservarse para infecciones causadas por muchas especies de Klebsiella, Enterobac ter y Pseudomonas. - Carbenicilina (Pyopen) - Ticarcilina (Ticar)

CLASIFICACIN Y ESPECTRO ANTIMICROBIANO 1) GRUPO PENICILINA G: Principalmente activas contra cocos Gram + y Gram -; y sobre bacilos Gram +. Son destruidas por la penicilinasa de los estafiloc ocos, y de bacilos Gram -, que tambin producen esta enzima. - Bencilpenicilina o penicilina G (sales sdicas o potsicas) - Benzilpenicilina Procana (Despacilina). - Benzilpenicilina Benzatina (Benzetacil L.A.)(Pendiben). CIDO RESISTENTES (uso oral) - Fenoximetilpenicilina o Penicilina V (Cliacil, Pen-

- Mezlocilina (Baycipen) -Piperacilina (Pipril) MECANISMO DE ACCIN DE PENICILINAS Y CEFALOSPORINAS Las penicilinas actan interfiriendo la sntesis de la pared bacteriana. Son BACTERICIDAS, en las dosis adecuadas y bacteriostticas en bajas concentraciones. En los cultivos de bacterias pasan por cuatro fases: 1) 2) 3) 4) Fase de retardo Fase de crecimiento logartmico Fase estacionaria Fase de declinacin

entre s transversalmente mediante otras cadenas peptdicas (pptidoglucano). Los pptidos que forman stas cadenas de unin son los que le otorgan las caractersticas ndividuales de cada bacteria. La i biosnteis del pptidoglucano involucra a 30 enzimas diferentes que actan en 3 etapas: La primera etapa : Es la sntesis de los precursores en el citoplasma: formacin del nucletido de Park o UDPacetilmuramil-pentapptido y UDPacetilglucosamina. En la segunda etapa : Se produce la unin de la UDP -acetilmuramilpentapptido y UDP-acetilglucosamina con liberacin de los nucletidos de uridina, formando polmeros largos, incluyndose con los fosfolpidos de la membrana celular. La tercera etapa: Es la trans peptidacin, con formacin de la ligadura cruzada por fuera de la membrana. La transpeptidasa bacteriana est ligada a la membrana y es esencial en ste proceso. Este proceso de TRANSPEPTIDACIN es el que inhiben los antibiticos betalactmicos, fijndose e inhibiendo las enzimas transpeptidasa y carboxipeptidasa de la membrana bacteriana, interfiriendo en las reacciones terminales de sntesis de la pared celular. La cicloserina es un inhibidor de las r a cemasas y sintetasas de la 1a. etapa, citoplasmtica de la formacin de la pared bacteriana. La vancomicina , acta en la segunda etapa impidiendo la separacin del polmero peptdico de la membrana celular, para constituir la pared. La penicilina y las cefalosporinas (betalactmicos) inhiben las transpeptidasas y carboxipeptidasas, que actan como dijimos, en la ltima etapa de la formacin de la pared celular. Se ha determinado la existencia de v arias enzimas esenciales para la sntesis de la pared en la 3a. etapa, enzimas denominadas Protenas Fijadoras de Pe nicilina o PBPs (protein binding penicilinas). Existen por lo menos 9 PBPs:

Las penicilinas actan en fase de crec imiento rpido. La pared bacteriana es de importancia fundamental para la bacteria porque de ella depende, en gran parte su potencialidad infecciosa. Constituye una pieza fundamental en la fisiologa bacteriana, a la que le confiere resistencia o smtica, formndole un microambiente que lo relaciona con el entorno desde t do o punto de vista. Esencialmente las penicilinas interfieren la sntesis de un polmero polipeptdico, compuesto por acetilglucosamina, cido acetilmurmico, y pequeos pptidos. El mucopptido murena forma, sobre todo en las bacterias Gram +, el nico soporte rgido de la pared de dichas clulas. Este pptidoglucano (cadenas polipeptdicas con cordones de aminoazcares) asegura estabilidad mecnica y proteccin celular a la clula bacteriana. En grmenes Gram + la pared tiene un espesor de 50 a 100 molculas, por lo que es una estructura de gran m portancia p i ara el grmen. En Gram - el espesor de la pared es de 1 a 2 molculas. El mecanismo de accin bactericida : es incompleto su conocimiento, pero el fenmeno bsico consiste en el deterioro de la pared celular del microorganismo. La pared celular se compone de cadenas de glucano, que son cordones lineales de piranosanida con dos aminoazcares alternados: N-acetilglucosamina y Nacetilmurmico . Estas cadenas se ligan

PBP1a, 1b, 2a, 2b, 3, 4, 4', 5 y 6. Todas las bacterias contienen varias PBPs. Por ejemplo exis ten 7 PBPs en la E.coli y solo 4 en el S.aureus. Las PBPs 1a y 1b son transpeptidasas que intervi enen en la sntesis final del pptido glucano. Los antibiticos betalactmicos, inhiben primariamente estas enzimas. Las PBPs 2 cumplen roles en la sntesis de la pared, necesarios para el mantenimiento de las formas bacterianas y su inhibicin produce formas bacterianas r dondeadas e u ovoides. La inhibicin de las PBP3 produce formas bacterianas filamentosas. La inhibicin de las PBPs 4, 5 y 6 no desarrolla un efecto bactericida muy intenso. Son carboxipeptidasas relacionadas con la formacin de los enlaces cruzados del pptidoglicano. La afinidad de los betalactmicos por las PBPs es variable y de ello depende su actividad antibacteriana especfica. Las penicilinas inhiben las PBPs 1a, 1b, 2, 3, y 4. La cefalosporinas principalmente las de amplio espectro inhiben las PBP 1,2 y 4. El resultado final de las inhibiciones es la formacin de una pared bacteriana d efectuosa, prdida de la proteccin frente a un medio hiper o hipotnico, aumento de la masa citoplasmtica y de la presin intracelular, lisis de la pared y finalmente la muerte celular. Muchos datos sugieren que la lisis de la bacteria, se debe adems, a la actividad de autolisinas (por ej. murenas hidrolasas), que actan sobre la pared bacteriana y que normalmente estn inhibidas por inhibidores especficos. Los betalactm icos inhiben al inhibidor de murena hidrolasa, entonces la enzima destruye la pared y consecuentemente a la bacteria. Algunas cepas de S. aureus, y Strep. neumoniae, no poseen a utolisinas y en estas bacterias, los antibiticos betalactmicos inhiben el crecimiento, pero no producen la lisis, por lo tanto estas bacterias, son t olerantes a la penicilina. En estos casos, se deben utilizar otros antibiticos como: vancomicina, rifampicina o aminoglucs idos, que actan por un mecanismo de accin diferente a los betalactmicos. Los betalactmicos, son bactericidas, slo si se est llevando a cabo la sntesis pro-

teica de los pptidoglucanos en forma activa, es decir en la fase de crecimiento logartmico de la reproduccin y desarrollo bacteriano. Es diferente cuantitativamente, la actividad de las distintas penicilinas frente a los microorganismos, por ej. la Penicilina G, es bactericida, para la mayora de los grmenes Gram +; sin embargo la nafc ilina, y otras penicilinas resistentes a las betalactamasas son 10- 100 veces menos activas contra estos mismos grmenes; la ampicilina, es activa contra las b acterias sens ibles a penicilina G, pero adems es activa contra Gram -; la carbenicilina y ticarcilina, son activas contra pseudomonas y la piperacilina contra muchas cepas de Klebsiella, etc. La diferencia en susceptibilidad de los Gram + y Gram -, depende del nmero y afinidad de los receptores para los antibiticos, de la cantidad de pptidoglucanos presentes (los Gram + poseen ms), de la cantidad de lpidos de la pared celular, y de otras diferencias qumicas que d eterminan la unin. RESISTENCIA BACTERIANA La sntesis y la produccin de gran cantidad de agentes antibiticos en los ltimos 20-30 aos ha producido un gran ncrei mento de la resistencia bacteriana a estos agentes. La resistencia bacteriana es el resultado de cambios cromosmicos en el grmen o se adquiere a travs de intercambio de material gentico por medio de plsmidos y transposones. As por ejemplo, el Streptococo neumoniae, el S. pyogenes, y Stafilococos pr oductores de infecciones respiratorias, menngeas, de partes blandas y cutneas, y grmenes de las familias de enterobacterias y pseudom onas, N. gonorreae, N. meningitidis, Klebsiella pneumoniae, Branhamella catarrralis o Moraxella, Bacteroides fragilis y otras especies, son actualmente resistentes a los antibiticos ms antiguos. La conjugacin por plsmidos con transferencia de ADN es muy comn entre ent erobacterias, pseudomonas y especies de anaerobios. Adems las bacterias pueden poseer transposones o genes de omisin

que tienen la capacidad de transferir plsmidos o cromosomas transmisibles. La diseminacin de la resistencia bacteriana entre los distintos microorganismos puede darse entre grmenes Gram+ como estafilococos y enterococos, por ejemplo y entre enterobacterias y pseudomonas o entre anaerobios tales como los bacteroides, las especies gram + pueden transferir la resistencia a microorganismos Gram -, pero la situacin inversa es infrecuente. Por ejemplo, se ha postulado que la E. coli transfiere la resistencia por produccin de betalactamasas en Haemophilus influenzae a travs de una infeccin inicial en Haemophilus parainfluenzae. En el ao 1941 todas las cepas de S. aureus eran ampliamente sensibles a la penicilina G. En la actualidad a travs de la produccin de betalactamasas el 95% de las cepas de S.aureus son resistentes a la penicilina, ampicilina e incluso a las nuevas penicilinas. Esta situacin fue en principio revertida con la sntesis de la metic ilina, una penicilina semisinttica resistente a las betalactamasas. En la dcada del 80 se detect la presencia en forma de creciente de S.aureus meticilino resistentes, lo cual origin un grave problema sobre todo en medios hospitalarios y en unidades de cuidados crnicos. El S. aureus meticilino resistente es resistente a todos los betalactmicos, ya sean penicilinas, cefalosporinas y carbapenems, ya que un gen denominado mec A induce la sntesis en la bacteria de una nueva protena PBP2a que tiene muy baja afinidad para los antibiticos batalactmicos. Otro ejemplo de resistencia bacteriana es el Streptococo pneumoniae. En 1941, 10000 U de penicilina i.m. cada 6 hs curaban a pacientes que padecan neum ona pneumoc cica. Debe recordarse que los neumococos son la causa ms importante de neumona extrahospitalaria y un agente muy comn en otitis media, sinusitis y meningitis. Actualmente un paciente puede llegar a recibir 24 millones de U de penic ilina por da y an as fallecer por una meningitis pneumoccica. La resistencia a este germen se ha convertido en un problema mundial. Las cepas resistentes a la penicilina generalmente tambin lo son a cefalosporinas como ceftriax ona y cefotaxima. El mecanismo de resistencia del

S.pneumoniae a los betalactmicos ocurre por la sntesis de PBPs modificadas con escasa afinidad para los betalactmicos. El S. pyogenes del grupo A ha permanecido sensible a la penicilina a travs de los aos aunque las concentraciones a ntibiticas requeridas se han incrementado marcadamente en las ltimas 2 dcadas. La resistencia bacteriana puede ser natural o adquirida. Este ltimo caso suele ser el resultado de uso inadecuado o abuso de antibiticos, dosis insuficientes y corta duracin de los tratamientos. El uso de antibiticos para la conservacin de alimentos o en medicina veterinaria puede tambin aportar pequeas dosis de antibiticos, capaces de generar los mecanismos de resistencia en los grmenes. La resistencia a las penicilinas se produce de diferentes maneras: a) Muchas bacterias (S. aureus, H. ni fluenzae, gonococo y la mayor parte de bacilos entricos Gram -), producen betalac tamasas o penicilinasas que inactivan a muchas penicilinas por ruptura o hidrlisis del anillo batalactmico. Las bacterias Gram+ producen lactamasas en cantidades variables, a veces en grandes cantidades, que se concentran en el medio extracelular. El control gentico de las lactamasas, reside en plsmidos transmisibles a otras bacterias mediante bacterifagos. Estos plsmidos portadores de genes estn sobre todo en estafilococos y enterobacilos Gram - . La produccin de las betalactamasas puede ser inducida por los mismos antibiticos. En otras ocasiones la resistencia puede ser intrnseca, por mutacin y generacin de cepas m utantes productoras de betalactam asas. En grmenes Gram negativos las lactamasas se encuentran localizadas en e l medio periplsmico, en la cara externa de la membrana interna del germen, brindando de esta manera una mxima proteccin al microorganismo. Las lactamasas de los m icroorganismos Gram negativos e stn codificadas en plsmidos o en crom osomas. En este caso las enzimas pueden ser inducibles. Es comn que las bacterias Gram negativas produzcan cantidades muy pequeas de betalactamasas que ante la exposicin de antibiticos betalact-

10

micos se incrementa en forma significativa y reversible. b) Otras bacterias no producen betalactamasas, pero son resistentes a las penicil inas, porque no tienen permeabilidad en las capas exteriores, y la droga no a lcanza las PBPs. Adems las PBPs pueden modificarse en su tipo estructural o en su concentracin o por desaparicin de alguna de ellas. En este caso la resistencia surge a travs del mecanismo de las PBPs. Por ejemplo la resistencia del Staphylococcus aureus meticilino resistente, se desarrolla por la sntesis de una PBP2a supernumeraria que prcticamente carece de afinidad por los betalactmicos y que participa activamente en la sntesis de la pared c) Algunas bacterias, son resistentes porque no poseen las enzimas autolticas de la pared celular. Tales microorganismos tolerantes son inhibidos pero no destruidos (ej. e stafilococos, algunos streptoc ocos y listeria) d) Los grmenes que carecen de pared celular (Mycoplasmas y formas l), no son sensibles porque no sintetizan peptidoglucanos. e) En las bacterias Gram + el polmero del pptidoglucano est muy cerca de la superficie celular, la pequea molcula de betalactmicos penetra la membrana plasmtica, donde ocurre la sntesis final del pptidoglucano; en cambio en las bacterias Gram -, la estructura superficial es ms compleja , la membrana interna tiene lipopolisacridos y cpsula, y la membrana externa es impenetrable para ciertos antibiticos hidrfilos. En resumen: Estos antibiticos son ms activos contra bacterias en fase de crecimiento logartmico y tienen pocos efectos en la fase de retardo cuando no se sintetizan los componentes de la pared celular. FARMACOCINTICA (Absorcin, distribucin, metabolismo, y excrecin) Despus de la administracin la absorcin de la mayora de nas es completa y rpida. Por ducen dolor, es por ello que parenteral, las peniciliva IM procuando se

necesitan grandes dosis se utiliza la va intravenosa. Despus de su administracin oral, la absorcin de las diferentes penicilinas, es variable y depende parcialmente de su estabilidad en medio cido y de su unin a las protenas. Para disminuir al mnimo la combinacin con los alimentos las pe nicilinas orales, no deben admini strarse con las comidas, por lo menos una hora antes. Despus de su absorcin, las penicilinas, se distribuyen ampliamente en los lquidos y tejidos corporales . Son insolubles en lpidos, y no penetran la pared de las clulas vivas. La administracin de penicilina G, por va parenteral en dosis de 5-10 millones de U (3-6 g), en infusin continua o por medio de nyec cin IM alcanza coni centraciones sricas de 1 a 10 U/ml. (0.6 a 6 ug./ml) Se han elaborado formas especiales de penicilina de absorcin retardada, con el fin de obtener niveles sanguneos y tisulares bajos durante perodos prolongados, por ej. la Pe nicilina G. Benzatnica, despus de una inyeccin IM de 2.400.000 U, alcanza niveles plasmticos de 0,03 U/ml, que se mantienen durante 10 das y que son tiles para tratar e nfermedades infecciosas por Strep.beta hemoltico y conserva niveles plasmticos de 0,005 /ml durante 3 semanas, suficientes para proteger contra infecciones por Strep. beta hemoltico o para el tratamiento de la sfilis. La Penicilina G Procana, tambin tiene absorcin retar dada y produce niveles plasmticos tiles durante 24 hs. cuando se administra por va IM. En la mayora de los tejidos las concentraciones de penicilina son semejantes a las del plasma, aunque en SNC, prstata y ojos se encuentran niveles ms bajos. Sin embargo si hay inflamacin de las meni nges, los niveles de penicilina en el LCR son altos, por ej. la meningitis neumo o meningoccica, pueden tratarse por va parenteral, sin necesidad de utilizar la va intratecal, que generalmente produce convulsiones con la penicilina. Lo mismo sucede con el lquido pleural, pericrdico y

11

articulaciones, por lo que no se necesita la administracin local. La mayor parte de las penicilinas absorbidas se excretan por los riones en la orina y pequeas cantidades lo hacen por otras vas. Aproximadamente el 10 % de la excrecin renal se hace por filtracin glomerular y el 90% por secrecin tubular. La v ida media de las penicilinas es de 30-60 minutos, pero si hay insuficiencia renal es de 10 hs. La secrecin de la ampicilina es ms lenta. La nafcilina se excreta por va biliar en un 80%, el resto lo h ace por va renal, por lo tanto no se afecta la dosis de sta ltima en caso de insuficiencia renal. El Probenecid, es un agente que interacta con la penicilina y bloquea parcialmente su secrecin tubular, esto permite que se alcancen concentraciones m elevas das del antibitico a nivel general y en LCR. En el recin nacido se administran dosis ms pequeas ya que la depuracin renal es menos eficaz. La penicilina tambin se excreta por saliva y leche materna ( 3 a 15% ), esto tambin ocurre en el ganado, por lo que la presencia de penicilina en la leche de vacas tratadas por mastitis, podra producir alergia en el hombre. En todos los casos el prototipo el prototipo utilizado fue la penicilina G USOS CLNICOS Y DIFERENCIAS DE PREPARADOS Las penicilinas son los antibiticos mas eficaces que existen y son los de mayor utilizacin en teraputica antimicrobiana . Todas las penicilinas orales se deben utilizar alejadas de los alimentos (1 hora antes o 1-2 hs despus de las comidas), para disminuir su combinacin o inactivacin . La oxacilina, es la ms fuertemente unidas a los alimentos (o protenas). Los valores plasmticos de todas las penicilinas se pueden ncrementar con la adm ii nistracin simultnea de Probenecid (0.5 g/ 6 hs./ va oral), ya que este agente altera la secrecin tubular renal. Grupo Penicilina G:

La penicilina G, es cido lbil, se usa por va intravenosa o intramuscular , es de eleccin para infecciones causadas por cocos y bacterias Gram +: neumococos, estreptococos , meningococos, ,estafilococos (no productores de lactamasas), y gonococos. Es muy importante su a ccin sobre el Treponema pallidum (sfilis), y otras espiroquetas. Tambin acta sobre bacilos Gram + como: B. antracis, Listeria monocitogenes, y Clostridium. Acta sobre bacteroides (excepto el fragilis), y s obre actynomices. En general, todas estas infecciones responden a dosis IM de penicilina G. En infecciones graves (endocarditis bacteriana), se administran grandes dosis por va I.V., en infusin continua (30.000.000 U/da). La administracin oral de penicilina V , est indicada en infecciones del aparato respiratorio o estructuras asociadas como faringe, odos y senos. Los gonococos, han desarrollado resis tencia, por lo que requieren mayores dosis de penicilina o medicamentos alternativos como: espectinomicina o tetraciclinas. la penicilina G inhibe a los enterococos, pero se necesita asociarla a un aminoglucsido. La penicilina G benzatnica , se utiliza para tratar pacientes con faringitis por Str.beta hemoltico, en una sola inyeccin i.m. de 1.200.000 U. La penicilina G benzatnica: 2.400.000 U /i.m. /7 das; durante 1 a 3 semanas es eficaz y sumamente til para el tratamiento de la sfilis. Grupo Penicilinas penicilinasas - Resistentes: El prototipo es la dicloxacilina, solo deben utilizarse en caso de resistencia comprobada al grupo Penicilina G, por ej. en el tratamiento de infecciones causadas por estafilococos productores de penicilinasas. Todas, menos la meticilina, se administran por va oral, la va de administracin de sta es la i.m. Deben administrarse lejos de los alimentos, se unen fuertemente a las protenas plasmticas (90- 98

12

%). La meticilina es nefrotxica, por lo que fue desplazada por la nafcilina. Grupo Penicilinas de espectro ampliado: El prototipo es la ampicilina . La hetacilina, pivampicilina, y bacampicilina , se hidrolizan a ampicilina en el tracto gas trointestinal. Este grupo posee mayor actividad contra Gram -, que el grupo Penicil ina G ; aunque son tambin inactivadas por la penicilinasa. La ampicilina (500 mg. c/6 -8 hs.), se utiliza para infecciones de las vas urinarias por bacterias coliformes Gram -, o en infecciones mixtas de las vas respiratorias como por ej: sinusitis, bronquitis, otitis, etc. En algunas infecciones se utiliza la ampicilina, aunque el agente de eleccin sea la Penicilina G, debido a la comodidad de la administracin oral La ampicilina es ineficaz contra pseudomonas, enterobacter, y proteus indol positivos. En la fiebre tifoidea y paratifoidea, la ampicilina es una alternativa del cloramfenicol o sulfa- trimetoprima. Sin embargo no es til en las enteritis por salmonella no invasiva, pudiendo prolongar la permanencia en los portadores. En la septicemia por enterococos, la ampicilina + un aminoglucsido, tiene mayor activi dad que la penicilina G. La ampicilina aparece en bilis, sufre circulacin enteroheptica, y se excreta en parte por las heces, la mayor parte se excreta por rin. La amoxicilina, pivampicilina, y bacampicilina, poseen las mismas caractersticas que la ampicilina, aunque poseen una ventaja: pueden administrarse cada 8 hs, en lugar de cada 6 hs. Penicilinas de espectro dirigido: La carbenicilina es semejante a la ampicil ina, pero tienen mayor actividad contra Pseudomonas , Proteus. Klebsiella, es resistente. En inmunosuprimidos, y en grandes quemados se suele asociar la carbe-

nicilina con un aminoglucsido, para evitar la aparicin de resistencia y obtener efectos sinrgicos. La carbenicilina, se usa por va parenteral . la indanilcarbenicilina sdica, es cido resistente y puede utilizarse por va oral en infecciones urinarias. La ticarcilina es similar, pero ms potente a la misma dosis. La mezlocilina y piperacilina, tienen accin semejante a la carbenicilina, pero actan contra klebsiella ; siempre deben asociarse a un aminoglucsido en infecciones graves. REACCIONES ADVERSAS Las penicilinas poseen menor toxicidad que cualquier otra droga. El efecto colateral ms importante consiste en las reacciones de hipersensibilidad, que es el efecto adverso ms frecuente y hace que las penicilinas sean la causa mas comn de alergia por drogas. Cualquier preparado que contenga penicilina puede inducir sensibilizacin alrgica (incluyendo alimentos y cosmticos). Las manifestaciones alrgicas incluyen: rash mculopapular o urticarial, fiebre, broncoespasmo, enfermedad del suero, dermatitis exfoliativa, sndrome de Stevens- Jhonson y anafilaxia (la incidencia vara entre 0.7 y 10 %, segn diferentes estudios) Las siguientes caractersticas deben considerarse en lo referente a hipersensibilidad alrgica a las penicilinas: 1) Ocurren en cualquier dosis 2) la reaccin alrgica, es mayor al recibir la segunda dosis, en general . 3) En otros casos, menos f ecuentes, la r reaccin alrgica, es leve o nula, despus de recibir la 2a o 3er dosis. 4) las reacciones de hipersensibilidad alrgica, pueden aparecer sin exposicin previa conocida a la penicilina, aunque la presencia de anticuerpos, sea sin dudas, la consecuencia de contactos previos (hongos del gnero penicilium en alimentos, presencia de penicilina en la leche de

13

vaca , hongos del gnero penicilium en la piel, etc). 5) En muchos casos de reacciones alrgicas leves moderadas, hay una tendencia a su desaparicin progresiva sin necesidad de interrumpir el tratamiento (importante para el tratamiento de la sfilis). 6) En muchos casos de reacciones alrgicas graves, se debe suspender la penicilina, y solo en casos muy raros se debe prohibir su uso. 7) Las reacciones anafilcticas, son menores por va oral, que por va parenteral. EVALUACIN DE LA ALERGIA PENICILINA A LA

porinas, con una incidencia del 15- 20 %. Por eso los pacientes que han tenido una grave reaccin alrgica a las penicilinas deben recibir con extrema precaucin las cefalosporinas, o no ser tratadas con ellas en absoluto. f) El shock anafilctico que es la reaccin alrgica ms grave, aparece bruscamente, y se desarrolla en su totalidad en menos de 30 min. Las siguientes variantes pueden ocurrir; 1) Brusca hipotensin, colapso cardiovascular intenso, y muerte. 2) Predominancia de sntomas respiratorios; broncoconstriccin progresiva, obstruccin respiratoria alta, hipoxia y cianosis; edema angioneurtico, y edema de glotis. 3) Predominancia de sntomas cardiovasculares ; opresin precordial, mareos, hipotensin, sudoracin fra, colapso circulatorio, y palidez, con o sin lipotimia. 4) Predominancia de sntomas dermat olgicos; eritema, urticaria progresiva, urticaria gigante, edemas y prurito intenso. 5) Predominancia de sntomas gastrointestinales: clicos intensos, nuseas, v mitos, y diarrea. El tratamiento del shock anafilctico por antibiticos betalactmicos, debe realizarse en base a la administracin de ADRENALINA, que es capaz de antagonizar los efectos de la histamina sobre aparato respiratorio y cardiovascular, tambin se administran glucocorticoides y antihistamnicos por va parenteral, como tratamiento coadyuvante de esta grave reaccin alrgica. Para el tratamiento del shock anafilctico, pueden tambin ser importantes los procedimientos de respiracin asistida, intubacin traqueal, y cuidados intensivos cardiovasculares. Otras reacciones adversas: Salvo las reacciones de hipersensibilidad no existen prcticamente efectos txicos a la penicilina. Se han utilizado dosis tan altas como 80 millones de U/ durante 4 semanas, sin efectos txicos. Estos agentes se pueden administrar sin riesgos a la embarazada y al recin nacido. Lo ms frecuente es la irritacin local y el dolor en el sitio de la inyeccin. Si las concentraciones son muy altas pueden dar tromboflebitis. Grandes dosis intratecales pueden

a) Se deben estudiar cuidadosamente los antecedentes del paciente en lo que respecta a hipersensibilidad . b) Las pruebas cutneas con diluciones de penicilina, aunque representen la administracin de unas pocas molculas del antibitico, pueden ser peligrosas, y generar una reaccin alrgica grave. c) La prueba farmacolgica cutnea, que puede realizarse a travs de la del derivado bencil- peniciloil- polilisina. Si la prueba cutnea con este derivado es negativa, es muy difcil que el paciente haga unas reaccin alrgica a la penicilina, y si lo hace la misma ser leve. La posibilidad del desarrollo de reacciones alrgicas graves, se pondr siempre de manifiesto, a travs de una reaccin cutnea leve y evidente con este derivado. Finalmente, el bencilpeniciloilpolilisina no es peligroso desde el punto de vista alrgico, ya que nunca genera una reaccin peligrosa, c omo s, lo puede hacer la penicilina an muy diluida d) Pacientes alrgicos que deben recibir penicilina, pueden ser desensibilizados a travs de la administracin de dosis pequeas y crecientes de penicilina. El procedimiento puede ser peligroso y el paciente puede ser vigilado muy estrechamente. e) La hipersensibilidad alrgica, es cruzada para todas las penicilinas, y a raz de su parecido estructural tambin puede existir reactividad cruzada con las cefalos-

14

dar convulsiones. Grandes dosis por va oral pueden dar trastornos gastrointestinales (diarrea, nuseas y vmitos) que son ms frecuentes con las penicilinas de espectro ampliado. Tambin puede ocurrir superinfeccin o enteritis por crecimiento de grmenes resis tentes.

un plsmido, que a su vez se produce por transduccin. Los grmenes Gram negativos la adquieren por conjugacin del plsmido R o por e nzimas cromosmicas inducibles. La capacidad de producir betalactamasas ha sido muy estudiada. V ara mucho de una bacteria a otra, destacando la producida por Stafilococus aureus, Clostridium y todos los Gram negativos. Serratia marcensens posee actividad predominantemente cefalosporinasa, pero tambin posee actividad de betalactamasa producida por plsmidos que originan resistencias a penicilinas y cefalosporinas pero no a carbapenems o a las nuevas cefalosporinas. La produccin de betalactamasas puede ser inducida por los propios antibiticos. Recientemente se ha descripto la induccin producida por Im ipenem y Piperacilina en Pseudomona aeruginosa. La cefoxitina en enterobacterias y P. aeruginosa y cefoxicitina e Im ipenem en Aeromonas. Mecanismo de accin de los inhibidores de betalactamasas: Como mencionramos, cuando un antibitico betalactmico es atacado por una betalact amasa, la enzima rompe por hidrlisis el anillo betalactmico y la actividad antimicrobiana se pierde por inc apacidad posterior del antibitico para ligarse con las PBPs. Una vez terminada su accin la betalactmasa se desprende de los restos del antibitico y puede nuevamente atacar otra molcula de antibitico betalactmico. Debido a que el centro activo de la enzima est preparado para actuar especficamente en el anillo betalactmico, las sustancias inhibidoras de las betalactamasas (IBL) deben parecerse estructuralmente al antibitico. El sulbactam, el cido clavulnico y el tazobactam, por ejemplo, tienen estructuras parecidas con un anillo betalactmico que la enzima bacteriana rompe e hidroliza, pero con la diferencia de lo que sucedera con el antibitico convencional queda unida la e nzima en forma permanente y no puede seguir actuando sobre otras molculas betalactmicas, el resultado de esta reaccin es la destruccin del IBL y de la betalactamasa. Es por eso que los IBL han sido denominados inactivadores suicidas de las betalactamasas.

PENICILINA G

O -CH-CH

PENICILINA V

O -O-CH-CH C1 O CN N O

METICILINA

OC3 O --COC3

OXACILINA

C1

AMPICILINA

O -CH-CNH2

AMOXICILINA

HO--

O -CH-CNH2

La meticilina y nafcilina pueden causar granulocitopenia, principalmente en nios. La meticilina puede causar nefritis. La carbenicilina puede causar alcalosis hipopotasmica y aumento de transaminasas en plasma. La ampicilina causa frecuentemente exantemas de naturaleza no alrgica. INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS: Son un grupo de sustancias farmacolgicas que se asocian a antibiticos betalactmicos con el fin de impedir la inactivacin enzimtica del anillo betalactmico por algunos grmenes. Inhibidores de betalactama sas -cido clavulnico -Sulbactam -Tazobactam El mecanismo ms importante de resistencia a los antibiticos betalactmicos es la produccin de enzimas inactivadoras por parte de las bacterias, las lactamasas que hidrolizan el anillo beta, lactmico de penicilinas, cefalosporinas y otros betalactmicos, haciendo perder la actividad antibacteriana, como vimos, (resistencia a penicilinas, en este volumen). Los grmenes Gram + adquieren la capacidad de producir penicilinasa a travs de

15

Distribucin de betalactamasas bacteria nas

BACTERIAS GRAM+ Cromosmica: Bacillus sp (penicilinasas que hidrolizan a todos los betalactmicos) Plasmdica: S.Aureus * S.Epidermidis* S. haemoliticus* S. faecalis*

-cido clavulnico: Es producido por el Streptomices clavuligerus. Su estructura qumica es similar a la penicilina, pero no tiene cadena lateral a partir del anillo betalactmico, tiene un tomo de oxgeno en vez del tomo de azufre y otras pequeas diferencias. Posee una actividad antibacteriana dbil contra especies de Neisseria. El cido clavulnico acta como un inhibidor suicida ya que se une al sitio activo de la enzima betalactamasa en forma irreversible, inactivando a la enzima. El cido clavulnico no inhibe las betalactamasas producidas cromosmicamente en especies de pseudomonas , enterobacter y serratia. Sin embargo el c ido clavulnico combinado con amoxicilina, ampicilina, ticarcilina y piperacilina incrementa la actividad de estos agentes contra infe cciones producidas por cepas de Stafilococos, gonococos, H. influenzae, B.catarralis, Bacteroides, Klebsiella y E. coli productores de betalactamasa. La farmacocintica del cido clavulnico es muy similar a la amoxicilina. El cido clavulnico se elimina preferentemente por el rin. Su vida m edia es de aproximadamente una hora. Se liga escasamente a las protenas plasmticas y se distribuye principalmente en el lquido extracelular. La combinacin amoxicilina -cido clavulnico es especialmente til en otitis media, sinusitis, infecciones del tracto respiratorio inferior, causadas por H. ni fluenzae y B. catarralis productoras de betalactamasas. Tambin esta combinacin es efectiva para tratar infecciones de piel producidas por estafilococos y estreptococos, y se recomienda en infecciones por mordeduras de animales. La combinacin ticarcilina-cido clavulnico puede administrarse por va i.v. y es efectiva en infecciones hospitalarias respiratorias (neumonas), intraabdominales, obsttricas -ginecolgicas, en infecciones graves de piel y tejidos blandos y en osteomielitis producida por agentes multirresistentes.

BACTERIAS GRAMCromosmica: -Cefalosporinasas inducibles Enterobacter Clostridium freundi S. marcescens P.aeruginosa M.morgagnii Providencia -Cefalosporinasas constitutivas Enterobacter Clostridium freundi Acinetobacter Bacteroides* -Betalactamasas de amplio espectro Klebsiella* bacteroides sp.* Legionella sp.* Branhamella * -Cefuroximasas P.vulgaris* Ps.cepacea BACTERIAS GRAMPlasmdica -Betalactamasas de amplio espectro Enterobacterias Haemophilus Neissseria Gonorreae .Carbenicilinasa Pseudomona E.coli -Oxacilinasa Enterobacterias -Cefotaximasa Klebsiella

Asociacin de betalactmicos con n i hibidores de betalactamasas: Con el objeto de impedir la accin de las betalactamasas recientemente se postul la conveniencia de la asociacin de los antibiticos betalactmicos con inhibidores de betalactamasas como el cido clavulnico, el sulbactam y el tazoba ctam , en condiciones especiales princ ipalmente cuando se demuestra la presencia de grmenes resistentes por produccin de betalactmasa.

16

-Sulbactam: Es otro inhibidor de la betalactam asa. Es un derivado del cido penicilnico que tiene una actividad antibacteriana dbil contra cocos Gram negativos y enterobacterias. El sulbactam al igual que el tazobactam, acta como un inhibidor irreversible de las betalactamasas de la misma manera que el cido clavulnico es ligeramente menos potente que el clavulanato como inhibidor de las betalactamasas e ingresa al espacio periplsmico de algunas bacterias menos efectivamente que el cido clavulnico. La combinacin ampicilina -sulbactam en combinaciones fijas 2 se presentan -1, para uso parenteral, tambin existe disponible una formulacin por va oral que consiste en ampicilina y sulbactam unidos covalentemente formando un doble ster en una sola molcula conocida tambin como sultamicilina. La absorcin por va intramuscular de la combinacin ampicilina-sulbactam es r pida y completa alcanzandose la mxima concentracin en 30-40 minutos, la vida media plasmtica es de aproximadamente una hora. La absorcin por va oral de la sultamicilina e tambin amplia. Se diss tribuye ampliamente en fluidos y tejidos, por ejemplo lquido peritoneal, lquidos tisulares, e sputo, odo medio, mucos a intestinal, fluido alveolar, fluido prosttico, vescula y bilis y otros donde generalmente alcanza una concentracin del 53-100% de la concentracin plasmtica. La combinacin ampicilina - sulbactam se distribuye en bajas concentraciones en el LCR. Cruza la barrera placentaria rpidamente y aparece en sangre del cordn umbilical en concentraciones similares a la plasmtica. Tambin pasa a la secrecin lctea. Sulbactam-ampicilina se eliminan por filtracin glomerular y secrecin tubular. Pequeas cantidades se eliminan por heces y bilis. La eliminacin de esta combinacin se prolonga en pacientes con insuficiencia renal debiendo ajustarse la dosis. La combinacin ampicilina-sulbactam se utiliza eficazmente en infecciones causadas por grmenes productores de betalactamasa o que se sospecha que son productores de la misma. En esos casos es-

ta indicada en infecciones graves de piel, infecciones ginecolgicas e intraabdominales, en gonorrea causada por cepas de N. gonorreae productoras de penicilinasas, infecciones respiratorias, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones del SNC (meningitis), infecciones urinarias y para la profilaxis quirrgica. El sulbactam se puede combinar con otros antibiticos betalactmicos: penicilinas y cefalosporinas como: amoxicilina, cefazolina, cefonicida, cefoperazona, ceftizoxima, ceftriaxona, penicilina G , ticarcilina y piperacilina. Esta combinacin produce un efecto antibitico sinergstico y amplia el espectro de actividad de los antibiticos betalactmicos contra num erosas cepas bacterianas productoras de betalactamasas. Efectos adversos: La combinacin de inhibidores de betalactamasas con antibiticos betalactmicos es generalmente bien tolerada. Los efectos adversos pueden observa rse sin embargo en aprox imadamente 10% de los pacientes. Los efectos adversos gastrointestinales parecen ser los ms frecuentes (diarrea, naus eas y vmitos), tambin se observa flatulencia, distensin abdominal, gastritis, estomatitis. Se han descripto reacciones de hipersensibilidad en piel, como urticaria, prurito, piel seca y eritema. Ocasionalmente pueden aparecer reacciones graves de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia. La administracin parenteral de estos agentes produce generalmente dolor en el sitio de la inyeccin, tambin puede aparecer flebitis, tromboflebitis e inflamacin en el sitio de la inyeccin. Otros efectos adversos son incrementos transitorios de enzimas hepticas, disminucin de la concentracin plasmtica de albmina y del total proteico, ligero incremento de la uremia y creatininemia, disuria y hematuria. Entre los efectos hematolgicos raramente observados se ha descripto disminucin de la concentracin de hemoglobina, hematocrito y leucopenia, neutropenia, linfocitopenia, trombocitopenia. Estas reacciones son aparentemente de hipersensibilidad.

17

La utilizacin de los inhibidores de la betalactamasa-antibiticos betalactmicos debe realizarse en forma cientfica y racional, solamente en infecciones causadas fehacientemente por grmenes productores de betalactamasas. Es decir que son agentes de r eserva, de gran utilidad en infecciones muy especficas.

- Las cefalosporinas, son agentes de un costo sign ificativamente mayor, en general, que las p enicilinas. - Las cefalosporinas son los antibiticos ms comunmente prescriptos en los hospitales, aproxim adamente el 30 -50% de los antibiticos prescriptos a pacientes hospital izados son cefalosporinas.

QUMICA El uso racional de medicamentos significa: recetar el frmaco apropiado, en la dosis correcta y por el tiempo necesario, solo cuando sea indispensable. El uso racional de antibiticos ayuda a garantizar al paciente un tratamiento eficaz. El ncleo activo de las cefalosporinas es el cido 7-aminocefalospornico, cuya estructura qumica es similar al cido 6aminopenicilnico. Poseen un anillo lactmico, y en vez del anillo pentagonal de tiazolidona de las penicilinas, tienen un anillo hexagonal de dihidrotiazina. Las cefamicinas son agentes cefalosporinas producidas no por hongos t lricos sino por e algunas bacterias de la familia Streptomyces, que poseen un grupo metoxilo en posicin 7 del anillo betalactmico. Los derivados semisintticos, se obtienen a partir de sustituciones que se realizan a partir de la cadena lateral del anillo betalactmico.

CEFALOSPORINAS Las cefalosporinas son antibiticos betalactmicos, que fueron descubiertos por Giuseppe Brotzu, en aguas del mar de Sicilia entre los aos 1945 - 1948. El Cephalosporium acremonium fue la primer fuente productora de las cefalosporinas. Es un hongo de abundante crecimiento en las aguas de la costa de Cerdea . El Cephalos porium Salmosynematum, es tambin otro hongo importante en la produccin de las cefa losporinas. Las cefalosporinas naturales producidas por estos hongos, son las llamadas cefalosporina P; N, y C. De ellas derivan las cefalosporinas semisintticas que se utilizan en teraputica. Las cefalosporinas poseen, en general, las siguientes carac tersticas que la diferencian de otros agentes betalactmicos.
- Poseen un mayor espectro de actividad que las penicilinas del grupo G. Son activas tam bin c ontra microorganismos Gram ne gativos. - Son antibiticos que en general son ms r e s istentes a las betalactamasas . Alg unas cefalosporinas son fuertemente resistentes a estas enz imas. - En general, las cefalosporinas poseen m ayores efectos adversos y txicos que las penicilinas.

H R1-C-HN- C O N O

S A _ R2

Estructura qumica cefalosporinas

COO

MECANISMO DE ACCIN Las cefalosporinas son antibiticos ba ctericidas cuyo mecanismo de accin es similar al de las penicilinas, interfiriendo en la tercera etapa de la sntesis y unin de los pptidoglicanos, componentes esenciales de la pared bacteriana. Las cefalosporinas atraviesan las membranas y pared celular en formacin, ligndose a las PBPs (protena fijadoras de penicilinas), inhibiendo la accin de las mismas. Estas protenas son enzimas transpeptidasas, carboxipeptidasas, endopeptidasas, que intervienen en el proceso biosinttico de la pared. Las endopeptidasas son tambin enzimas autolticas, que al bloquearse la

18

actividad de carboxi y transpeptidasas actan libremente dando lugar a la lisis bacteriana. RESISTENCIA BACTERIANA La resistencia bacteriana a las cefalosporinas, es en general, menos frecuente que para las penicilinas. Esta resistencia bacteriana puede estar relacionada con la incapacidad natural o desarrollada por las bacterias, para atravesar la pared bacteriana o los canales (porins) por parte de las cefalosporinas. Puede tambin ocurrir alteraciones en la afinidad de las PBPs por las cefalosporinas aunque el mecanismo ms importante de la produccin de resistencia bacteriana es la elaboracin de betalactamasas especficas, stas enz imas producen la apertura del anillo betalactmico y la prdida de la actividad antibacteriana. CLASIFICACIN La clasificacin se ha orientado tradicionalmente en generaciones, basada en la aparicin cronolgica. Este es un criterio relativamente arbitrario, aunque existen diferencias en lo referente a e spectro y capacidad de resistencia a las betalactam asas, por parte de cefalosporinas de distintas generaciones. Cefalosporinas de primera generacin: Aparecieron en la dcada de 60 (19641969) Va oral Cefradina (Velocef). Cefalexina (Belian) Cefadroxilo (Cefacar) Va parenteral Cefalotina (keflin) Cefaloridina (Ceflorin) Cefapirina (Cefatrexil) Cefazolina (Cefamicin) Cefradina (Velocef) Cefalosporinas de segunda generacin: Aparecieron en la dcada del 70 (1970-79) Va oral Cefaclor (Cefral) Cefuroxima (Cefurox) Cefatrizina (Ceforexan)

Va parenteral Cefamandol (Kefadol) Cefotetam Cefuroxima Ceforanida Cefonicid Cefmetazole

Cefalosporinas de tercera genera cin: Aparecieron en la dcada del 80 (1980- 89) Va oral Cefixima (Novacef, Vixcef) Ceftibuten (Cedax) Va parenteral Cefotaxima (Claforam) (Klebsiella, E.coli, enterobacterias) Ceftriaxona (Acantex). (H. Influenzae, N.gonorreae) Ceftazidima (Fortum)>Antipseudomona Ceftizoxima (Ceftix) Cefoperazona (Cefobid)>Antipseudom. Cefamicinas: Cefoxitina (Mefoxin) (2da. Generacin)

Conceptos Generales VENTAJAS DE LAS CEFALOSPORINAS: 1. Son bactericidas al igual que las penicilinas, inhibiendo la sntesis de la pared bacteriana 2. Son efectivas con Stafilococos productores de penicilinasas, son relativamente resistentes a las cepas de Stafilococos productoras de lactamasas, a lgunas ms resistentes que otras, siendo las de primera generacin las ms activas contra S. aureus. 3. Tienen amplio espectro de actividad, son activas contra muchas bacterias Gram + y Gram -, de todos modos no son activas contra enterococos o pseudomonas (excepto algunos agentes de 3ra. generacin) 4. Poseen alto ndice teraputico, Por va parenteral proveen buenos niveles plasmticos. DESVENTAJAS DE LAS CEFALOSPORINAS:

19

1. Las cefalosporinas ms antiguas tienen inadecuada penetracin al LCR, es decir que, ni las de primera ni las de segunda generacin poseen adecuados niveles bactericidas en LCR por lo que no son recomendadas en meningitis., aunque inicialmente la cefuroxima (2a. generacin) fue recomendada p ara el tratamiento de la meningitis, algunos fracasos en los trat amiento han permitido que no se recomiende ms para este fin. Las cefalospor inas de 3a. Generacin son muy activas contra bacterias Gram negativas entricas, son activas contra patgenos que causan meningitis y proveen excelente concentracin en LCR. 2. Limitada actividad o falta de actividad contra pseudomonas y enterococos (ver ms adelante) 3. Posible aumento de nefrotoxicidad cuando se combinan con aminoglucsidos. Las cefalosporinas solas raramente causan nefrotoxicidad.

estos debe sin embargo, cons iderarse la posibilidad de incrementar la nefrotoxicidad de ambos antibiticos, por lo que su utilizacin debe ser el resultado de la evaluacin realizada. Las cefalosporinas, son usadas frecuentemente como agentes profilcticos de infecciones en: ciruga cardiovascular, en colocacin de prtesis seas y seoarticulares, en enfermedades biliares crnicas, en pielonefritis crnica, y en ciruga plvica o intraabdominal. Son tambin efectivas alternativas de las penicilinas en infecciones estafiloccicas y estreptoccicas (no enteroccicas). La cefradina, y cefalexina, son cido resistentes por lo que pueden adminis trarse por va oral. La cefalotina solo puede administrarse por v.i.v, ya que no se absorbe por va oral, y la administracin i.m. e s sumamente dolorosa. Cefalosporinas de segunda generacin: Estas cefalosporinas poseen un espectro antibacteriano mayor que las de la primera generacin. Son activas contra un mayor nmero de grmenes Gram +, y Gram especialmente estos ltimos c omo el H. influenzae, E. coli, Klebsiellas, cepas de enterobacter, cepas indol- positivos, N. gonorreae, N. meningitidis, y anaerobios. NO contra pseudomonas. La cefuroxima es activa contra algunas cepas de grmenes productores de betalactamasas, como el H. influenzae, causante de neumonas ampicilina-resistente, por ejemplo. Aunque la actividad antibacteriana y estructura qumica de la cefuroxima es similar al cefamandol, su vida media es ms prolongada (1 a 7 hs.) y puede administrarse cada 8 hs. La cefuroxima tambin atraviesa la membrana menngea alcanzando concentraciones tiles en el LCR, como para tratar meningitis a N. meningitidis, H. influenzae, o S. Pneumoniae, incluso a grmenes ampicilina- resistentes, aunque algunos fracasos en la actualidad no hacen recomendable esta indicacin. Ninguna de estas cefalosporinas son activas contra P. aeruginosa. Cefalosporinas de tercera generacin:

ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Y PRINCIPALES PARMETROS FARMACOCINETICOS: Cefalosporinas de primera generacin: Son activas contra numerosos grmenes Gram + y su espectro se extiende tambin a muchos Gram -, como cepas de E. coli, varias klebsiellas, incluso la K. neumoniae y Proteus indol negativos como el P. mirabilis. Las cefalosporinas de primera generacin no son en general, resistentes a las betalactamasas. Sin embargo la cefalotina en especial, es uno de los antibiticos ms resistentes a las betalactamasas estafilocc icas, por lo es un agente de alternativa y til en infecciones graves como endocarditis a estafilococos productores de betalactamasas. La cefazolina es la cefalosporina de primera generacin, de vida media ms prolongada, por lo que es una de la ms utilizadas porque tambin es bien tolerada por v. i. m, o v.i.m. Las cefalosporinas de primera generacin pueden ser utilizadas en combinacin con antibiticos aminoglucsidos para incrementar su espectro antibacteriano en ni fecciones graves, tales como septicemias o bacteriemias o neumonas graves. En

20

Las cefalosporinas de tercera generacin poseen, en general, similar actividad c ontra grmenes Gram +, que las de primera generacin. Sin embargo las de tercera generacin son altamente resistentes a las betalactamasas y poseen adecuada activi dad antibacteriana ante numerosas infecciones provocadas por grmenes Gram -. Cefotaxima, por ejemplo, inhibe ms del 90% de las cepas de Enterobactericeas, incluso aquellas productoras de betalactamasas y resistentes a los aminoglucsidos. Tambin inhibe a E. coli, cepas de Proteus, Klebsiella y Bacteroide fragilis . Su espectro es hacia Gram negativos y anaerobios. Ceftazidima y cefoperazona, son altamente activos contra pseudomona aeruginosa, especialmente la primera. En cambio las otras cefalosporinas de tercera generacin (cefotaxima, ceftriaxona, y ceftizoxima), son escasamente activas contra P. Aeruginosa. Ceftriaxona, es una cefalosporina especialmente activa contra N. gonorreae, con una sola dosis i.m. de 125 mg. Adems es la que posee mayor vida media, 8 hs. aproximadamente y por eso puede adminis trarse en una o dos dosis diarias, an en infecciones graves. Tambin es activa contra H. influenzae. Las cefalosporinas de tercera generacin, pueden atravesar las meninges, a e xcepcin de cefoperazona con relativa facilidad, y alcanzan importantes concentraciones en LCR. Es por eso que las cefalosporinas de tercera generacin, son agentes de eleccin, en meningitis por bacterias Gram-.(E.coli, Klebsiella y Proteus) Ta mbin son tiles en infecciones intraabdominales, bacterias multirresis tentes, bacteriemia, empiema y pneum ona. Moxalactam, que en realidad no es una verdadera cefalosporina, ya que posee un tomo de oxgeno en vez del tomo de azufre en posicin de C1 en la molcula; posee, sin embargo un espectro de actividad y parmetros farmacolgicos similares a las cefalosporinas de tercera generacin. Es relativamente menos a ctiva contra cocos Gram +, tiene variable actividad contra B. fragilis, y en tal sentido, es comparable a cefoxitina.

Cefotaxima combinada con ampicilina es el tratamiento de eleccin para la terapia emprica de meningiti s neonatal e infa ntil. Todas las cefalosporinas de tercera generacin, se eliminan por rin, ya que sta es la ms importante va de excrecin, a excepcin de cefoperazona, que posee un gran metabolismo heptico y ceftriaxona que posee 40 % de eliminacin por metabolismo heptico. Algunas cefalosporinas en especial cefoperazona, cefamandol, moxalactam y cefotetan se asocian con una mayor incidencia de hemorragias, aparentemente i nhiben la sntesis de protrombina. La cefoperazona puede producir intolerancia al alcohol (efecto antabs, tipo disulfiram) En resumen las cefalosporinas de tercera generacin, son importantes agentes antibacterianos, que poseen un espectro que debe ser orientado selectivamente para utilizaciones especficas . Poseen adem s un elevado costo.

CEFAMICINAS Las cefamicinas son similares a las cefalosporinas, pero son producidas por bacterias (Streptomyces), y no por hongos. Su estructura qumica posee un grupo metoxi en posicin 7 alfa del anillo betalac tmico. Esta estructura le confiere gran resistencia a las betalactamasas. La cefoxitina, es til en infecciones por anaerobios y en infecciones mixtas por aerobios y anaerobios, tales como abscesos pulmonares y pelvianos, y en infecciones intraabdominales. Es especialmente activa contra B. fragilis y tambin contra N. gonorreae, resistente a la penicilina. Son resistentes a la cefox itina las Pseudomonas, cepas de enter obacter y Stafilococos meticilina- resistentes.

21

CH3 O S N O
Cefamicinas

hipoprotrombinemia, que puede provocar potencialmmente hemorragia. la hipoprotrombinemia, podra d eberse a la supresin de la flora bacteriana gastrointestinal, con inhibicin de la sntesis de vitamina K, o de sus precursores, y dificultad en la produccin de factores de la coagulacin ( factor II, VII, IX, X), ante la sospecha de este efecto colateral debe a dministrarse vitamina K parenteral. Algunas cefalosporinas como la cefoperazona y el moxalactam pueden producir reacciones tipo disulfiram, es decir intolerancia al alcohol. USOS TERAPEUTICOS 1- Las cefalosporinas, son importantsimos agentes para el tratamiento de numerosas infecciones graves, sin embargo, son utilizados frecuentemente para el tratamiento de enfermedades virsicas u otras infecciones banales, para las que estn indicadas otros agentes ms especficos y de menor costo. 2- Sobre todo, las de espectro selectivo, o dirigido, estn indicadas en sepsis graves o infecciones graves a Klebsiellas, Proteus, Pseudomonas, y otros Gram - o a Estafilococos, solas o en combinacin con aminoglucsido, especialmente en pacientes debilitados o inmunocomprometidos. 3- Tambin estn indicadas en meningitis a Gram negativos, o a N. meningitidis, especialmente las de tercera generacin, que atraviesan ms rpidamente las m eninges, como cefotaxima, o ceftriaxona. 4- Otra indicacin especial de las cefalosporinas de tercera generacin, sobre todo ceftriaxona, son las infecciones a N. gonorreae, productores de betalactamasas. 5 - Las de segunda y tercera generacin, se utilizan para el tratamiento de infe cciones a Gram -, especialmente las produc idas por Enterobactericeas, incluyendo Enterobacterias poco habituales, como Citrobacter y providencia. La Ceftazidima, de tercera generacin, es especialmente activa contra P. aeruginosa. 6- Pueden tambin indicarse en infecciones a grmenes desconocidos, o en bacteriemias, o profilcticamente en el post-

COOH

EFECTOS ADVERSOS DE LAS CEFALOSPORINAS Reacciones de hipersensibilidad al rgica: Esta tipo de efecto adverso incluye rash cutneo, urticarias, edema angioneurtico, fiebre, eosinofilia, broncospasmo, y anafilaxia. Estas reacciones alrgicas son similares a las de las penicilinas, de tal manera que existe hipersensibilidad cruzada e ntre p enicilinas y cefalosporinas, es por eso que en general, las cefalosporinas, no deben usarse en pacientes alrgicos a las penic ilinas (salvo reacciones leves). Las cefalosporinas, e stn especialmente contraindicadas en pacientes que han sufrido reacciones de hipersensibilidad graves a las penicilinas o a otras cefalosporinas. Nefrotoxicidad: Las cefalosporinas, son agentes potencialmente nefrotxicos. Estos efectos ocurren con altas dosis, y son mas factibles de aparecer en pacientes con enfermedad renal preexistentes. La combinacin con otros agentes potencialmente nefrotxicos, como aminoglucsidos, incrementa la incidencia de este efecto adverso, la nefrotoxicidad, consiste principalmente en el desarrollo de necrosis tubular. Otros efectos adversos: Como puede observarse, las cefalosporinas poseen mayores efectos adversos que las penicilinas. Puede observarse tambin la aparicin de diarreas, sobre todo por Cefoperaz ona, en razn de su mayor excrecin biliar. Colitis seudomembranosa, y reacciones hematolgicas c omo: leuc openia, trombocitopenia, y trobocitosis, tambin se ha observado disfuncin plaquetaria e

22

operatorio, cuando existe fundadas sospechas de una infeccin mixta, incluyendo anaerobios, (cefoxitina y cefalosporinas de tercera generacin). 7- Finalmente, se debe enfatizar que la necesidad de preservar a las cefalosporinas, como antibiticos de reserva y usos especiales en infecciones graves, o para el tratamiento de infecciones hospitalarias, que no pueden ser tratadas con otros agentes antibiticos. La mayor parte de las infecciones adquiridas en la comunidad (las de ms elevada incidencia), pueden ser tratadas con agentes antibacterianos, antibiticos y quimioterpicos, de mucho menor costo y amplia y probada afectividad teraputica, como las penicilinas del grupo G, o de espectro ampliado, algunos aminoglucsidos, m acrlidos, o la combinacin sulfametoxazol - TMP. NUEVOS BETALACTMICOS MONOBACTAMS Constituyen un nuevo grupo de antibiticos beta- lactmicos. Qumicamente se diferencian de los otros antibiticos del grupo, en que carecen de estructura bic clica, los m onobactams solo poseen un anillo betalactmico, sobre el que se efectan sustituciones , agregando cadenas laterales, que le confieren actividad antimicrobiana. Aztreonam: ya ha sido aprobado en muchos pases, es el nico agente monobactams, en uso. Mecanismo de accin y farmacocintica: Aztreonam es resistente a las betalactamasas. Su mecanismo de accin es sim ilar a los otros betalactamicos, inhibiendo la sntesis de las paredes bacterianas. Los monobactams, atraviesan la pared y membrana celular y se unen firmemente a la PBP-3 (Protena fijadora de penicilinas N 3), enzima necesaria en las etapas finales de la transpeptidacin y formacin de la pared de las bacterias Gram - y principalmente aerbicas. Este agente se administra por i.m. o i.v., se distribuye ampliamente en todo el organismo y se elimina en su mayor parte en forma inalterada por el rin (2/3 de la dosis), por lo que es especialmente til en

infecciones urinaria. Lgicamente la eliminacin se perturba significativamente en pacientes con insuficiencia renal. Una parte sufre metabolizacin heptica y excrecin biliar. Espectro antibacteriano: El aztreonam es un antibitico de espectro relativamente reducido. Es activo pri ncipalmente contra bacilos aerobios Gram (similar a los aminoglucsidos). Es sumamente activo contra la mayora de las Enterobacteriaceae, N. gonorreae, H. influenza, especies de Citrobacter y Serratia. Tambin contra pseudomona aeruginosa. Considerando su espectro, se lo utiliza fr ecuentemente en combinacin con otros agentes activos contra anaerobios como la clindamicina por ej. o activos contra Gram + como algunas penicilinas, vancomicina o eritromicina (infecciones de v respiratoas rias: neumonas, infecciones de piel, ni trabdominales, etc. Su utilizacin como droga nica est indicada en infecciones urinarias. Efectos adversos: El aztreonam posee efectos adversos similares a los dems beta-lactmicos. Sin embargo y de acuerdo a su estructura qumica, no produce hipersensibilidad cruzada con las penicilinas y cefalosporinas, por lo que puede ser utilizado en pacientes alrgicos a otros antibiticos. CARBAPENEMS Son agentes betalactmicos recientemente incorporados a la terapetica antibacteriana. Son agentes bicclicos, similares a las penicil inas, cuya estructura bsica difiere de las mismas en que poseen un carbono en reemplazo del azufre en el anillo pentagonal que se une al anillo betalactmico. El IMIPENEM, prototipo del grupo, posee una cadena lateral hidroxietil en vez de las clsicas cadenas aminociladas de penicilinas y cefalosporinas. Debido a su estructura y tamao molecular atraviesa con facilidad las paredes bacterianas de los Gram - y por su configuracin trans adquieren fuerte resis tencia a las betalact amasas.-

23

Mecanismo de accin y cintica de Carbapenems

Farmaco El imipenem posee variables efectos indeseables, nuseas, vmitos, diarrea, ocurren en un 3-4% de los pacientes. Tambin pueden desencadenar reacciones de hipersensibilidad alrgica y superinfecciones (3%). El uso indiscriminado de este agente puede generar resistencia bacteriana al mismo, como por ej. la P.aeruginosa. Tambin se han producido convulsiones sobre todo en pacientes con desrdenes neurolgicos previos o con insuficiencia renal.
MONOBACTAMS AZTREONAM (Azactam) : Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias Gram negativas (Altamente resistente a betalactamasas) -Enterobacteriacea: E.Coli, Proteus mirabilis-vulgaris, Kelbsiella pn., Salmonella, Shigella, Morganella morganii-providencia -Neisseria:meningitidis-gonorreae (susceptible y resistente) -Haemophilus influenzae (susceptible y resistente a ampicilina) -Pseudomona aeruginosa (se necesitan dosis ms altas que ceftazidima pero es mejor que ceftriaxona, piperacilina, me zlocilina o ticarcilina) Resistentes: Pseudomona maltophila y cepacea Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes y cloacae Si se compara con AMINOGLUCOSIDOS el A ZTREONAM es efectivo en condiciones anaerbicas , pH cido y en abscesos, no produce nefrotoxic idad. En neonatos y nios de 3 meses a 2 aos penetra al LCR. til en pacientes con hemodinamia inestable, la cual predispone a nefrotoxicidad con AG. En infeccio nes mixtas se puede combinar con: eritromicina, clindamicina, metronidazol, penicilina, vancomicina.

El imipenem se liga firmemente a las PBP 1 y PBP 2, que resultan as inhibidas. Estas protenas fijadoras de penicilinas son enzimas (transpeptidasas, oxipeptidasas, endopeptidasas ) indispensables para la sntesis final de la pared bacteriana. Como mencionamos, el imipenem es resistente a las betalactamasas (excepto la producida por Pseudomonas maltophila y algunas cepas raras de B. fragilis) y sin embargo es c apaz de inducir la produccin de estas enzimas por bacterias productoras de betalactamasas, sin ser hidrolizadas por ellas. El imipenem se metaboliza por accin de dipeptidasas (sobre todo de origen renal). Por eso puede adminis trarse juntamente con cilast atin, un inhibidor de las dipeptidasas, prolongando su accin y permitiendo que sea eliminado por rin en forma inalterada en un 70%. El imipenem puede atravesar las meninges alcanzando concentraciones tiles en LCR. Espectro antibacteriano: Son agentes de amplio espectro, pos iblemente los de mayor amplitud. El imipenem posee una gran actividad contra cocos Gram +, similar a las penicilinas sobre todo contra estreptococos y estafilococos. Sin embargo cepas de S. aureus meticilina resistentes y Stafilococos epidermis son resistentes al imipenem. Ms del 90% de los microorganismos Gram- son sensibles al imipenem, incluyendo algunas cepas resistentes a otros betalactm icos y aminoglucsidos. Es muy activo contra P.aeruginosa (del mismo nivel que la ceftazidima) y posiblemente es el antibacteriano ms activo contra anaerobios comparable a metronidazol y clindamicina. A pesar de su amplio espectro y alta potencia, el imipenem, debe ser un antibitico de reserva. Es til, por ej. en infe cciones hospitalarias por mltiples agentes Gram- resis tentes, o en infecciones graves mixtas por aerobios y anaerobios (neumonas, osteomielitis, infecciones urinarias, septicemias o infecciones graves de piel o tejidos blandos) o en infecciones por anaerobios intraabdominales o pelvianas. Efectos adversos:

CARBAPENEMS: (Zienam)

IMIPENEM (+ C ILASTATIN)

Es un antibitico betalactmico de espectro y alta potencia.

amplio

Inhibe el desarrollo del 90% de las bacte rias de importanci a clnica. Se une a PBP1 PBP2 y PBP3. Se administra cada 8 hs (por efecto inhibitorio postantib itico) Espectro antibacteriano: Bacterias aerobias: Gram+: a)Muy susceptibles: Streptococo pn., Strep.A y B, Stafilococo aureus

24

b) Medianam.suscept.: Enter ococos (MIC 3ug/ml) c) Resistentes: S.aureus meticilino r e s is tente. Gram -: Neisserias meningitidis, gonorreae y H.influenzae (MIC < 0,2ug/ml) < (tanto betalactamasas + como -) Enterobacteriacea: E.c.,K,.,Salmonella, Shigella, Citrobacter, Y.enterocoltica, Ente robacter (MIC < 1ug/ml) < Proteus (MIC < 2< 4ug/ml) Pseudomona aeruginosa (MIC 5ug/ml) combinar con tobramicina P.maltophila y cepacia resistentes Acinetobacter (poco susceptible) Anaerobios: excelente actividad contra anae r obios estrictos Bacteroides fragilis y otros ba cte roides, fusobacterium y cocos anaerobios Gram+ (MIC 1ug/ml) Cl.perfringes ((MIC 4ug/ml) Cl.dificcile resistente IMIPENEM es el antibitico betalactm ico mas efectivo contra anaerobios Otros grmene s sensibles: Campylobacter, Eikenella corrodens, Actinom yces, Moraxe lla, Bruce lla, Legionella. Resistentes: Clamydiae tr. Mycoplasma, Mycobacterium fortuitum Cefalosporinas de primera generacin: (1964- 1969) Va oral Cefradina (Velocef). Cefalexina (Belian) (-activa stafilo) Cefadroxilo (Cefacar) (infec.T.U.) Va parenteral *Cefalotina (keflin) (staf. endocarditis) Cefapirina (Cefatrexil) *Cefazolina (Cefamicin) E.C. K Cefalosporinas de segunda generacin: (1970 -79) Va oral Cefaclor (Cefral) H.I. Y Moraxela Cefuroxima (Cefurox) (LCR/8hs) Cefatrizina (Ceforexan) Cefprozil (Procef) Loracarbef H.I. y moraxela

Existe antagonismo de imipenem con otros betalactmicos (induce betalact amasas) Efectos adversos: Nuseas, diarrea, vmitos, hipersensibilidad, superinfeccin, convulsiones.

Usos clnicos IMIPENEM: *Infecciones nosocomiales por microorganismos multirresistentes *Tratamiento emprico en personas que re cibie ron mltiples antibiticos *Infecciones polimicrobianas:aerobios, anaer obios, Gram -, *I. intraabdiominales,tejidos blandos, os teomielitis . *Infecciones urinarias complicadas (en lugar de quinolonas) *Pneumonias *Infecciones a pseudom onas combinar im ipenem ms AG *Monoterapia en pacientes leucopnicos f e briles NO USAR IMIPENEM: infecciones de la com unidad , profilaxis quirrgica, infecciones por Stafilococos meticilino resiste ntes, infecci ones a P.no aeruginosa
E ste es el antibitico que ms tentacin crea para uso indiscrimina do.

G+:Stafilococos, strept.pn. y piog (no enterococos) Salvo cepas resiste ntes G- (+/-) : E.Coli K, Enterobacter Anaerobios cabidad bucal (- B.frag) No pseudom No pasan a LCR Se pueden combinar con AG

Va parenteral Cefamandol (Kefadol) Cefotetam Cefuroxima Meningitis a H.I., N.Mening y Strepto pneumoniae) Ceforanida H.I. Cefonicid Cefmetazole Cefamicinas: 2da. Generacin Cefoxitina (Mefoxin) Cefotetan

> espectro que 1 g. contra GOtitis media (Moraxella, H.Infl.) G+: Streptococo A, Pneum, stafilo, anaerobios >G-: K, Pr., E.Coli (prod de betalactam), H.Infl., N.gon y mening, E. coli anaerobios No Pseudomonas Cefuroxima: activa contra cepas productoras de betalactamasas c omo H.Influenzae Espectro til: E.C., K, P, H.I, morax ela

Bacteroides Enf. inflamatoria plvica y absceso pulmonar

Cefalosporinas de tercera generacin: (1980- 89) resistentes a beta-lactamasas de G -

25

Va oral Cefixima (Novacef, Vixcef) Cocos G+ > accin enterobacterias, H.I y N. gonorreae Ceftibuten (Cedax) Cefpodoxima (=que cefiima, > activ idad stafilo) Va parenteral Cefotaxima(Claforam) (K, E.c, Proteus, enterobacterias) (Ped.) Meningitis H.I., St.pn, No bacteroides Ceftriaxona (Acantex) Ped (H.Infl, N.gon) Ceftizoxima (Ceftix)= cefotaxima Ceftazidima (Fortum) > Ped.Antipseud. Cefoperazona (Cefobid) Antipseud. (hemorragia) Cefalosporinas de cuarta generacin: (1995- 97) Cefepime (Maxcef) (MI o IV) Cefpirome (Cedixen)

G+: Strepto G.A (otros strept ococos) G-: E.C., K. P; H.Inf, Pseud.: Ceftaz. cefop. LCR: meningitis bacteriana Anaerobios: excepto bacteroides Inf. intraabdom: Bact. multirresistentes , bacteriemia, empiema, neumonia E.til: en meningitis E.C. K P) pasan bien la BHE salvo cefoperasona, tambin en infecciones intraabdominales, bacterias multirresistentes, bacteriemia, empiema, neumona

Amplio espectro (G+ y G-, pobre contra ana erobios. G+= cef triaxona y cefotaxima, stafilo y strepto A; antipseudom.= ceftaz idima (resistentes xantomona y acinetobacter) Con respecto a cef alosporinas de tercera generacin no tiene ventajas en ensayos clnicos contr olados +resistentes a betalactamasas inducibles tipo I que las de 3 Penetran bien LCR 4 = que 3 pero + resistentes a B-L

Ninguna cefalosporina es fiable contra strpto pneumoniae, estafilo met.resistente, estafilo epiderm idis y otros coagulasa negativos (todos resistentes a meticilina) Enterococos, L. monocitogenes, Le gionella pn, C. difficile, Ps. maltofila, Campilobacter jejuni, acinetobacter.

26