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Papel da proteína Tau na fisiopatologia da demência frontotemporal

Papel da proteína Tau na fisiopatologia da demência frontotemporal

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alzheimer
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05/23/2012

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Revisão da Literatura
Papel da proteína Tau na fsiopatologia da demência rontotemporal
The role o TAU protein in the pathophysiology o rontotemporal dementia
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1
Aluna do Programa de Pós-graduação em Ciências, área de concentração Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo (FMUSP).
Médica residente do Instituto de Psiquiatria do Hospital das Clínicas (IP-HC) da FMUSP.
Professor colaborador médico do Departamento de Psiquiatria da FMUSP.
Recebido: 17/12/2008 – Aceito: 13/3/2009
Resumo
Contexto:
Sob a denominação demência rontotemporal (DFT) enquadram-se importantes síndromes demenciais denatureza degenerativa progressiva que acometem os lobos rontais e temporais em ambos os hemisérios. As DFTspodem ser agrupadas, segundo seus aspectos clínicos dominantes, em variante rontal, aasia progressiva não fuente edemência semântica. A proteína Tau tem papel importante na patogenia desses transtornos, e anormalidades conorma-cionais estão presentes em até 50% dos casos de DFT esporádica. Do ponto de vista neuropatológico, as DFTs podemser classicadas em Tau negativas e Tau positivas, estas últimas também classicadas entre as tauopatias.
Objetivo:
 Neste trabalho será revisto o papel da proteína Tau na patogenia das DFTs.
Métodos:
Busca simples no Scielo e na Pubmed por meio das palavras-chave: “tauopatias”, “demência rontotemporal” e “proteína Tau”. Foram revisados osartigos publicados a partir de 2000, e artigos anteriores de maior relevância, identicados a partir das reerênciasestudadas.
Resultados:
Dentre os trabalhos incluídos nesta análise, 12 abordam as tauopatias, sendo dez originais esete de revisão. Foram identicados 20 artigos sobre DFT, sendo 16 artigos originais e quatro de revisão.
Conclusão:
  A proteína Tau tem papel undamental na patogenia das DFTs e outras doenças neurodegenerativas. O conhecimentodesses mecanismos siopatológicos é o passo inicial para o desenvolvimento de estratégias terapêuticas.
 Paula VJR, Guimarães FM, Forlenza OV / Rev Psiq Clín. 2009;36(5):197-202 
Palavras-chave:
Proteína Tau, tauopatias, demência rontotemporal.
Abstract
Background:
Frontotemporal dementia (FTD) represents an important group o neurodegenerative diseases, aectingtemporal and rontal lobes o both hemispheres. FTD can be divided into three clinical subsyndromes: rontal variant,non-fuent progressive aphasia, and semantic dementia. Abnormalities o the metabolism o Tau protein are present in thephysiopathology o FTD, and is ound in approximately 50% o sporadic cases, supporting the classication o the FTDsinto Tau-negative and Tau-positive subtypes, the latter also called “Tauopathies”.
Objective:
To review the role o Tau inthe pathophysiology o FTD.
Methods:
Review o the literature on FTD published in the Pubmed and Scielo databasessince the year 2000, using the keywords: Tau, Tauopathies, rontotemporal dementia. Relevant reerences previously published, as indicated in the reerence list o selected articles, were also included.
Results:
Through electronic search we identied 12 articles addressing Tauopathies (ten containing original data and seven reviews), and 20 articles (16 with original data and our reviews) on FTDs.
Conclusions:
There is consistent evidence in the literature to support the notion that Tau protein plays a crucial role in the pathogenesis o FTDs and other neurodegenerative dementias,and the knowledge on these mechanisms is necessary or the development o more specic therapies.
 Paula VJR, Guimarães FM, Forlenza OV / Rev Psiq Clín. 2009;36(5):197-202 
Keywords:
Tau protein, tauopathies, rontotemporal dementia.
Laboratório de Neurociências – LIM 27 do Departamento e Instituto de Psiquiatria da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo.Endereço para correspondência: Laboratório de Neurociências – LIM 27 do IP-FMUSP. Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, 785, 3º andar – 05403-010 – São Paulo, SP. E-mail: vanessaj@usp.br/orlenza@usp.br
 
213
Paula VJR, Guimarães FM, Forlenza OV / Rev Psiq Clín. 2009;36(5):197-202 
Introdução
Em 1892, Arnold Pick descreveu casos clínicos que cur-savam com deterioração cognitiva, aasia progressiva emudanças de conduta social, sendo essas maniestaçõesassociadas com a atroa dos lobos temporais e rontais
1
.Um século depois, os grupos de pesquisa de Lund, na Suécia, e Manchester, na Inglaterra, publicaram crité-rios clínicos e neuropatológicos para o diagnóstico da demência rontotemporal (DFT), que ainda levam emconsideração a presença e a distribuição das células (oucorpúsculos) de Pick
2
. As DFTs têm recebido bastante atenção nos últimosdez anos. Considerando-se apenas as ormas degene-rativas progressivas, as DFTs guram entre as causasmais comuns, suplantadas em requência pela doença de Alzheimer (DA) e pela demência por corpúsculos deLewy 
3
. Segundo as maniestações clínicas, o diagnósticode DFT é usualmente proposto para classicar, aproxi-madamente, 15% a 20% das síndromes demenciais. Deacordo com critérios anatomopatológicos, estima-seque 3% a 10% dos casos diagnosticados
 postmortem
cor-respondem às DFTs, sendo esse número mais elevado(20%) nos casos de demência degenerativa pré-senil
4
. As DFTs podem ser subdivididas em três síndromesclínicas, a depender da sintomatologia predominante,conorme mostra a tabela 1. As maniestações neurop-síquicas primárias correlacionam-se com a distribuiçãoanatômica das lesões que caracterizam o processodegenerativo
5
; não obstante, ao longo da evolução da doença, uma parcela signicativa dos pacientes desen- volve síndromes secundárias ou terciárias, havendosobreposição das apresentações clínicas
6
.Nas DFTs ocorre acometimento dos córtices rontal,pré-rontal e temporal anterior. Seu início é insidioso,usualmente ocorrendo entre 45 a 65 anos de idade, nãohavendo dierença entre sexos. Os sintomas maniestam-se com alterações da personalidade, perda do cuidadopessoal, estreitamento aetivo e rebaixamento crítico.Os pacientes podem negar ou não demonstrar preocu-pação com suas deciências, e apresentam mudançasimportantes em suas crenças e comportamentos,culminando com uma mudança ou exacerbação detraços de personalidade. Tais maniestações podemestar presentes anos ou décadas antes do diagnósticode demência, e tendem a se acentuar à medida que oprocesso degenerativo evolui. A disunção na regiãoorbitobasal (ventromedial) do lobo rontal está usual-mente associada a desinibição, impulsividade, labilidadeemocional, estereotipias e comportamento antissocialou violento. Lesões nas estruturas orbitorontais alte-ram o altruísmo, a complacência, a direcionabilidadee a modéstia. Alguns pacientes podem apresentar al-terações do comportamento sexual, com desinibição egestos inadequados, incluindo masturbação em público.Podem ocorrer estereotipias, perseverações, sintomasobsessivo-compulsivos, hiperoralidade e alterações nohábito alimentar. Alterações de linguagem são requen-tes, podendo ocorrer ecolalia, discurso estereotipado oumutismo. A ocorrência de compulsões, maniestaçõesdelirantes e euoria azem com que muitos pacientessejam diagnosticados inicialmente como portadores detranstornos psiquiátricos, como o transtorno obsessivocompulsivo (TOC) e o transtorno bipolar. A apatia é umsintoma que pode ocorrer em pacientes com alteraçãono giro do cíngulo anterior e região medial do loborontal. As alterações de comportamento predominamem pacientes com alterações em hemisério direito,enquanto pacientes com alterações em hemisérioesquerdo apresentam alterações de linguagem maisprecoce. As unções executivas e a memória operacionalsão as habilidades cognitivas mais aetadas na demência rontal. A memória propriamente dita e a capacidade visoespacial estão normalmente preservadas nas asesiniciais da doença. Nesses casos, o desempenho emtestes de rastreio cognitivo, como mini-exame do estadomental, pode ser normal mesmo em casos de doença maniesta 
7
.Estudos demonstram associação entre demência semântica e atroa do lobo temporal esquerdo. Dieren-temente dos pacientes com demência rontal, pacientescom demência semântica apresentam uma atroa maiscircunscrita envolvendo predominantemente os lobostemporais anteriores, córtex perirrinal, giro usiormeanterior 
8
. Existe também comprometimento do loborontal inerior, porém a atroa temporal está maisrelacionada com a perda da unção semântica. O com-prometimento principal desses pacientes é a quebra na ormação de conceitos. A apresentação inicial maiscomum desses pacientes é anormalidade na linguagem,que inclui a perda do signicado das palavras, dislexia edisgraa. O discurso é fuente e oneticamente correto,
Tabela 1.
Classicação das síndromes clínicas na demência rontotemporal.
Síndromes com base nas características neuropsicológicas e na distribuição anatômica das lesõesSíndromeSintomas principaisSítios lesionais (patologia)
Demência do tipo rontalAlterações em personalidade e comportamentoFrontal orbitobasal bilateralDemência semânticaAasia fuente anômica com compreensãoalterada e perda do signicado das palavrasCórtex temporal polar esquerdo (ou bilateral)e ínero-lateralAasia progressiva o fuenteDiscurso distorcido, hesitante, o fuente,com compreensão preservadaRegião erisilpviana esquerda
 
214
Paula VJR, Guimarães FM, Forlenza OV / Rev Psiq Clín. 2009;36(5):197-202 
sem alterações de sintaxe e prosódia. Entretanto, ocorreo uso de palavras genéricas no lugar de vocábulos espe-cícos, uso de expressões e rases estereotipadas, troca de palavras e prejuízo na compreensão das palavras. A memória de trabalho, as habilidades visoespaciais e a capacidade de resolver problema não verbal usualmenteestão intactas. Inicialmente ocorre prejuízo na produçãode palavras, seguida da compreensão de palavras, com-preensão de sons, compreensão de objetos e, por último,ocorre comprometimento do uso dos objetos associadosàs palavras aos quais os signicados oram perdidos.Na aasia progressiva não fuente o paciente apresen-ta atroa assimétrica do hemisério esquerdo. A apresen-tação clínica caracteriza-se por diculdade na pronúncia e na fuência verbal e padrão de discurso anormal,muitas vezes evoluindo para mutismo
4
. Diculdades delinguagem incluem agramatismo, paraasias de onemas,anomia, repetição, apraxia de discurso e agraa 
7
. Para ser diagnosticado como portador de aasia progressiva não fuente o paciente deve apresentar alterações delinguagem como única alteração por, pelo menos, doisanos. No início do quadro os pacientes mantém intacta suas unções visoespaciais e são capazes de realizar asatividades do dia a dia sem intercorrências
9
. As memó-rias semântica e episódica estão preservadas, enquantoas unções executivas e a memória de trabalho podemestar prejudicadas
7
. Apesar de a DFT apresentar-se clinicamente comsintomas predominantemente do lobo rontal ou do lobotemporal, aparentemente não existem evidências clarasentre as alterações histopatológicas e as alterações clí-nicas especícas
10
. O exame do cérebro de um pacientecom DFT mostra atroa simétrica do lobo rontal, tempo-ral ou ambos. Em alguns pacientes existe a assimetria da atroa, principalmente na região perissilviana. Tambémpode ocorrer atroa macroscópica dos gânglios basais eperda da pigmentação da substância nigra. O exame docórtex cerebral mostra microvacúolos e perda neuronal.Na maioria dos casos, isso é mais evidente ao redor da camada II do tecido cortical das regiões aetadas. Emcasos mais avançados, a perda neuronal e a ormaçãode microvacúolos é transcortical. Perda de mielina na substância branca e gliose de astrócitos podem ser observadas. Pode ocorrer perda neuronal signicativa nos gânglios da base e substância nigra. A detecção de agregados proteicos anormais, tantonos neurônios quanto na glia, é necessária para o diag-nóstico neuropatológico. Entretanto, a distribuição e a densidade dos agregados anormais de proteína nemsempre se correlacionam com os achados clínicos. Ou-tros marcadores, como perdas sinápticas e neuronaisnas áreas aetadas podem ter mais correlação com ocomprometimento motor e cognitivo
11
. A patologia da DFT pode ser dividida em duas variáveis:
Tau positiva
 ou
Tau negativa
1
. O objetivo deste estudo é rever o papelda proteína Tau na patogenia da DFT.
Métodos
Foi realizada uma revisão simples da literatura médica e biológica sobre as tauopatias, em especial sobre opapel da proteína Tau na DFT. Como ontes de consulta oram utilizadas as bases eletrônicas Pubmed e Scielo,buscando-se artigos publicados em periódicos cientí-cos entre os anos de 2000 e 2008 (junho). Reerênciasadicionais oram obtidas a partir da leitura destes arti-gos, incluindo-se, de acordo com a sua relevância, arti-gos publicados em anos anteriores. As palavras-chavepesquisadas oram: proteína Tau/
Tau protein
, Taupatia/
Tauopathy 
, demência/
dementia
, rontotemporal/
 fron- totemporal 
, DFT/
 FTD
, semântica/
 semantic
, aasia/
aphasia
, além dos epônimos Pick e Lewy.
Resultados
Características bioquímicas da proteína Tau
 A proteína Tau az parte da amília das proteínas asso-ciadas aos microtúbulos ( 
microtubule-associated proteins
 – MAP). A principal unção das MAPs é estabilizar osmicrotúbulos pela agregação da tubulina 
12
. O gene da proteína Tau humana está localizado no braço longo docromossomo 17 (17q21) e possui 16 éxons. No cérebrohumano, a Tau é uma proteína solúvel, apresentando-se em seis isoormas derivadas do
 splicing 
alternativode RNAm
13
e compostas por 352-441 resíduos de ami-noácidos com peso molecular aproximado de 37 a 46KDa. O
 splicing 
alternativo dos éxons 2, 3 e 10 resulta na presença de seis dierentes isoormas que contêm,respectivamente, nenhuma, uma ou duas inserçõesno segmento aminoterminal (Figura 1). O
 splicing 
 alternativo do éxon 10 produz isoormas 4R ou 3R da  Tau, dependendo, respectivamente, da presença ouda ausência da sequência de aminoácidos codicada por ele. A expressão das isoormas da Tau é regulada durante o desenvolvimento. Em mamíeros, apenas asisoormas pequenas da Tau são encontradas no cérebroetal; essas isoormas não apresentam nenhuma inserção3R na sua estrutura primária. Já no cérebro adulto, todasas isoormas da Tau são expressas
14
. A relação entreas isoormas 3R e 4R da Tau é geralmente de 1:1, vistoque alterações nessa razão estão relacionadas a certosmecanismos de neurodegeneração
15
. Ambas isoormasocorrem nas DFTs, mas o predomínio da isoorma 4R é característico na degeneração corticobasal (DCB), na paralisia supranuclear progressiva (PSP) e na doença argilóca granular 
9
.Em células nervosas sadias, a proteína Tau énormalmente encontrada nos axônios, ao contráriodos achados descritos nas tauopatias, em que a proteína encontra-se distribuída no corpo celular enos dendritos. A proteína Tau pode ser encontrada na orma solúvel ou insolúvel; esta última é identi-cada nos lamentos helicoidais pareados (FHP),

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