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Teorico 13 - Resumen de La Clase Sobre Vacunas Virales

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Resumenes de la cátedra - 2005
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Resumen de la clase te\u00f3rica sobre: Vacunas virales
Dictada el d\u00eda 20 de agosto de 2005. Prof. Dra. Liliana Mart\u00ednez Peralta
Este resumen no reemplaza sino complementa la lectura de lo publicado en libros de texto
para alumnos de Microbiolog\u00eda de la Carrera de Medicina.
Las finalidades de una vacuna son prevenir o modificar una enfermedad a nivel individual y evitar o
disminuir la circulaci\u00f3n de virus pat\u00f3genos en una poblaci\u00f3n.

Se debe tener en cuenta que la gran mayor\u00eda de las vacunas previene el cuadro de enfermedad sin evitar la infecci\u00f3n. Adem\u00e1s, si bien las vacunas se administran previamente a la infecci\u00f3n, tenemos casos excepcionales en los cuales se pueden administrar despu\u00e9s de la infecci\u00f3n como en el de la viruela, en que se sab\u00eda que administrada 4 d\u00edas despu\u00e9s de la infecci\u00f3n era efectiva; o bien el de la rabia, que por su prolongado per\u00edodo de incubaci\u00f3n permite el desarrollo de una respuesta inmune efectiva.

La importancia de la vacuna contra la rub\u00e9ola consiste en evitar la transmisi\u00f3n trasplacentaria del virus, pero adem\u00e1s es importante el desarrollo de una inmunidad en la comunidad (\u201cherd\u201d inmmunity en ingl\u00e9s) porque esto evita la circulaci\u00f3n del virus y la probabilidad de la transmisi\u00f3n en una mujer no vacunada.

El uso apropiado de una vacuna puede ayudar a erradicar una enfermedad cuando el \u00fanico hospedero del agente infeccioso es el hombre. Durante los a\u00f1os 1970 esto fue logrado a trav\u00e9s de la vacuna antivari\u00f3lica, habiendo sido uno de los principales \u00e9xitos de la salud p\u00fablica. Los siguientes blancos de la Organizaci\u00f3n Mundial de la Salud para la erradicaci\u00f3n son el virus polio y el sarampi\u00f3n.

Ant\u00edgenos \u201cprotectores\u201d: Para la elaboraci\u00f3n de las vacunas se tiene en cuenta la respuesta a

ant\u00edgenos llamados \u201cprotectores\u201d porque son los correlatos de la protecci\u00f3n inmune. En la mayor\u00eda de las vacunas desarrolladas hasta ahora se han tenido en cuenta las glicoprote\u00ednas de los virus envueltos o las prote\u00ednas externas de la c\u00e1pside de virus desnudos, porque se vio que despertaban la respuesta de anticuerpos neutralizantes.

Con respecto a estos ant\u00edgenos protectores y a la respuesta de los anticuerpos hacia ellos, se puede
generalizar que:
\u2022
Reconocen epitopes conformacionales.
\u2022
Reconocen numerosos sitios de las prote\u00ednas. Ej: Parainfluenza 6 sitios; de ellos 3 son
neutralizantes.
\u2022
Las Igs no tiene acceso a la mayor\u00eda de los sitios funcionales, como:
-sitios de uni\u00f3n a Receptores, sitios con act. Enz. o de fusi\u00f3n.
Entonces la acci\u00f3n de los anticuerpos se dirige a inhibir directa o indirectamente la adsorci\u00f3n a los
receptores o el denudamiento.
A veces los anticuerpos se pueden dirigir a prote\u00ednas no estructurales que est\u00e1n expuestas en la
superficie del virus como en el caso del virus dengue.

Se deben tener en cuenta fen\u00f3menos negativos como el de la vacuna inactivada para el virus sarampi\u00f3n. Esta vacuna se inactiv\u00f3 con formol, lo que provoc\u00f3 la destrucci\u00f3n de prote\u00edna de fusi\u00f3n. Se observ\u00f3 que induc\u00eda un t\u00edtulo bajo y fugaz de anticuerpos neutralizantes. Por esto se empez\u00f3 a administrar a la poblaci\u00f3n y se observ\u00f3 que si bien los primeros a\u00f1os induc\u00eda protecci\u00f3n ante un contacto posterior con el virus se induc\u00eda una respuesta Th2 que daba como resultado manifestaciones exacerbadas de la enfermedad.

Un caso similar se produjo en 1960 con la vacuna inactivada con formol para RSV. Esta vacuna
induc\u00eda Ac neutralizantes pero sin protecci\u00f3n. Ante un contacto posterior se produc\u00eda un disbalance
1

Th1-Th2, una deficiencia de CD8 espec\u00edficos y lo que es peor a\u00fan, una disminuci\u00f3n de la IgA espec\u00edfica, que es sumamente importante para la defensa en infecciones localizadas. Esto tra\u00eda aparejado tambi\u00e9n manifestaciones exacerbadas de la enfermedad debidas a la administraci\u00f3n previa de la vacuna.

En la actualidad se busca despertar la respuesta celular adem\u00e1s de la humoral para el desarrollo de
vacunas, pero se tropieza con varios problemas:
\u2022
La restricci\u00f3n MHC de la respuesta celular.
\u2022
Presencia de pocos epitopes, su cambio a trav\u00e9s de mutaci\u00f3n.
\u2022
La duraci\u00f3n limitada de la respuesta celular.
\u2022
Posibilidades de inmunopatogenia.
De todos modos, dada la importancia de la respuesta celular, se est\u00e1 intentando incorporarla en el
desarrollo de nuevas vacunas.

Se debe tener en cuenta para la vacunaci\u00f3n de ni\u00f1os menores de 1 a\u00f1o la presencia de IgG maternas: estas pueden inhibir la respuesta a una vacuna inactivada as\u00ed como inhibir el crecimiento de una vacuna atenuada. Es por esto que la vacuna de sarampi\u00f3n se da a los 12 meses, mientras que la vacuna Sabin, por no ser inhibida por las IgG maternas, se puede dar antes de esta edad.

Con respecto a proceso de atenuaci\u00f3n para el desarrollo de vacunas, tradicionalmente se realizaba en forma emp\u00edrica, a trav\u00e9s de numerosos ensayos de pasajes en cultivos celulares, a veces de especies distintas a la del hospedero natural. Las mutantes seleccionadas por pasajes m\u00faltiples en cultivos de diversas especies acumulan muchas mutaciones, haciendo que las mutantes atenuadas sean verdaderamente el producto de una ruleta gen\u00e9tica, seguida por la selecci\u00f3n de mutantes con las propiedades deseadas de atenuaci\u00f3n e inmunogenicidad. La base gen\u00e9tica de la atenuaci\u00f3n de las vacunas para sarampi\u00f3n, rub\u00e9ola, parotiditis, vaccinia y fiebre amarilla es desconocida, mientras que la base gen\u00e9tica de las cepas vacunales de Sabin est\u00e1 mejor caracterizada.

El estudio de la secuencia de virus vacunales atenuados ha demostrado, por ejemplo para el virus polio, que la zona modificada coincide para los tres serotipos en zonas no codificantes y que tienen una funci\u00f3n reguladora de la replicaci\u00f3n viral. En el caso de reversi\u00f3n a la virulencia, que para la vacuna Sabin tiene muy baja frecuencia (1 cada 103 dosis) basta simplemente el cambio de tres amino\u00e1cidos para que esto suceda.

El resultado neto de la mayor\u00eda de las mutaciones atenuantes es reducir el nivel de replicaci\u00f3n en el hospedero, en la puerta de entrada o en \u00f3rganos internos, hasta un punto en que no cause enfermedad significativa.

Con el conocimiento acabado que se tiene actualmente sobre la gen\u00e9tica viral y las funciones de
distintas prote\u00ednas las posibilidades de producir artificialmente vacunas atenuadas se acrecientan.
Las posibilidades que se est\u00e1n probando se basan en la producci\u00f3n de:
Mutantes sin sentido:
Temperatura sensibles (ts): ser\u00edan \u00fatiles por ej. en virus respiratorios
Activaci\u00f3n de proteasa: se desarrollan mutantes cuyas proteasas no responden a tripsina,
por ej. sino a otras proteasas.
Alteraci\u00f3n de fijaci\u00f3n a receptores: se seleccionan con anticuerpos monoclonales.
De todos modos el problema que tienen estas mutantes sin sentido es que son muy poco
estables.
Deleci\u00f3n: se basan en la deleci\u00f3n de zonas gen\u00f3micas \u201cindeseables\u201d, es decir que tengan
que ver con la patogenia de ese virus.
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