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Resumen - Clase Teórica de Virus Herpes Simplex y Varicela-Zóster

Resumen - Clase Teórica de Virus Herpes Simplex y Varicela-Zóster

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RESUMEN DE LA CLASE TE\u00d3RICA
(S\u00f3lo se explican los conceptos recientes. El resto de la informaci\u00f3n est\u00e1 en los libros de texto, a\u00fan
desactualizados)
HERPES SIMPLEX
Prof. Dr. Norberto Sanjuan
Caracte r\u00edsticas Del V i rus Y Su R e plicaci\u00f3n
El virus Herpes simplex (HSV) est\u00e1 clasificado, en base a su morfolog\u00eda, como un miembro de la familia
Herpesviridae, de la cual forman parte m\u00e1s de 130 virus distintos que infectan a una amplia variedad de

animales. El HSV-1 (un virus humano) fue descubierto en 1919 por Lowenstein y reci\u00e9n en 1962 Schneweiss
describi\u00f3 al serotipo HSV-2.
Estructuralmente est\u00e1 compuesto, de afuera hacia adentro:

-por una envoltura lipoproteica que se observa como una membrana trilaminar por microscop\u00eda
electr\u00f3nica de transmisi\u00f3n (MET), La envoltura, al ser la parte m\u00e1s externa de la part\u00edcula viral, no
s\u00f3lo recubre a la nucleoc\u00e1pside sino que tambi\u00e9n interact\u00faa con los receptores celulares. Est\u00e1
compuesta por 11 prote\u00ednas de las cuales 10 son glicoprote\u00ednas, denominadas gB, gC, gD, gE, gG,
gH, gI, gK, gL y gM.
-luego una zona amorfa denominada \u201ctegu mento \u201d. Contiene prote\u00ednas no glicosiladas, algunas de ellas
cr\u00edticas en los procesos de replicaci\u00f3n viral y de latencia, como VP-16 (\u201cVP\u201d indica \u201cviral protein\u201d).
-y por \u00faltimo una nucleoc\u00e1pside de simetr\u00eda icosa\u00e9drica, de 100 nm de di\u00e1metro, organizada en 162
caps\u00f3meros y con forma toroidal, que contiene al DNA viral. La c\u00e1pside es tambi\u00e9n proteica y, en
conjunto con las prote\u00ednas del tegumento, contiene los 20 p\u00e9ptidos restantes que forman el viri\u00f3n
El viri\u00f3n (que es la part\u00edcula viral infectante) mide entre 120 y 280 nm, dependiendo del espesor del
tegumento.

El DNA viral es bicatenario y lineal, compuesto por 150 Kilopares de bases (Kpb) y estructurado en dos segmentos: el \u201clargo\u201d (UL) y el \u201ccorto\u201d (US) que est\u00e1n separados por secuencias de DNA palindr\u00f3micas (es decir, repetitivas pero inversas). Estas secuencias tienen funciones regulatorias en la expresi\u00f3n del genoma.

El HSV puede infectar una amplia variedad de c\u00e9lulas in vitro, aunque in vivo se acepta que tiene un
tropismo preferencial por los tejidos derivados del ectodermo embrionario, especialmente lapiel y el
sistema nervioso.
A nivel de una sola c\u00e9lula, el HSV-1 inicia su ciclo de replicaci\u00f3n contactando las gB y gC con el
receptor celular que es el componente glicosaminoglicano del heparan sulfato ubicado en la membrana
plasm\u00e1tica.
El siguiente paso es la interacci\u00f3n de gD con un co-receptor celular que puede ser de 3 tipos.
-El primer tipo corresponde a un miembro de la familia de receptores para el TNF (factor de necrosis
tumoral). A este co-receptor originalmente se lo denomin\u00f3 HVEM (Herpes virus entry mediator) pero
posteriormente se le cambi\u00f3 el nombre por el de HveA.
-El segundo tipo de co-receptores pertenece a la superfamilia de las inmunoglobulinas y est\u00e1
relacionado con el receptor para el virus Polio. Este co-receptor puede, a su vez, tener 2
variantes: el HveB y el HveC. Se ha observado recientemente que estos co-receptores son
prote\u00ednas que intervienen como mol\u00e9culas de adhesi\u00f3n intercelulares, por lo cual se las denomin\u00f3
\u201cnectinas\u201d. De tal forma que la nomenclatura m\u00e1s actual es \u201cnectina 1-alfa\u201d para designar a HveC y

\u201cnectina 2-alfa\u201d para denominar a HveB. Estas nectinas (sobre todo la 1- alfa) son importantes no s\u00f3lo para determinar el tropismo del HSV-1 (dado que est\u00e1n presentes en la piel, el cerebro, los ganglios raqu\u00eddeos, etc) sino, adem\u00e1s, para permitir el pasaje intercelular del virus.

-El tercer tipo de co-receptor con el que HSV-1 puede interactuar es el hepar\u00e1n sulfato 3-O-sulfatado.

El \u00faltimo paso para el ingreso de la part\u00edcula viral a la c\u00e9lula es la fusi\u00f3n de la envoltura viral con la
membrana plasm\u00e1tica celular. Si en vez de ingresar por la mencionada fusi\u00f3n el virus entrara por endocitosis
la infecci\u00f3n productiva no tendr\u00eda lugar.
Posteriormente, las nucleoc\u00e1pside y algunas prote\u00ednas del tegumento son transportadas hacia los poros
nucleares, probablemente a trav\u00e9s de su interacci\u00f3n con dine\u00edna. No obstante, este punto es a\u00fan oscuro,

porque fue demostrado en pocos sistemas de cultivos celulares.
En el borde del poro nuclear, las nucleoc\u00e1psides liberan al DNA viral que, en consecuencia, ingresa al
n\u00facleo por mecanismos a\u00fan hoy poco conocidos, quedando la c\u00e1pside vac\u00eda en el citoplasma.
1
Dentro del n\u00facleo el genoma viral se circulariza uni\u00e9ndose por sus extremos palindr\u00f3micos.

El genoma del HSV-1 ubicado en el n\u00facleo celular se expresa en forma de cascada, con 3 grupos de genes diferentes que se denominan alfa (o inmediatamente tempranos), beta (o tempranos) y gamma (o tard\u00edos).

Los genes alfa y gran parte de los beta son reguladores de la s\u00edntesis del DNA viral, mientras que los
gamma son genes que codifican para la s\u00edntesis de prote\u00ednas estructurales.
Los 3 grupos de genes regulan su expresi\u00f3n entre s\u00ed, induciendo o reprimiendo la expresi\u00f3n de los otros.

El comienzo de la transcripci\u00f3n de los genes alfa est\u00e1 dado por la presencia en el n\u00facleo de la prote\u00edna
del tegumento VP-16, mientras que la prote\u00edna UL41 bloquea la s\u00edntesis de las prote\u00ednas celulares.

Una vez sintetizadas las prote\u00ednas en el citoplasma, regresan al n\u00facleo donde se unen al DNA viral que se obtuvo por replicaci\u00f3n previa y ensamblan nuevas nucleoc\u00e1psides. Inmediatamente las prote\u00ednas que formar\u00e1n el tegumento recubren a las nucleoc\u00e1psides y las part\u00edculas se acercan a la membrana interna de la envoltura nuclear, donde VP-16 es esencial para que las part\u00edculas broten desde esa membrana.

Es incierta la ruta de egreso de los viriones una vez ubicados en el espacio formado entre las

membranas interna y externa de la envoltura nuclear. La m\u00e1s aceptada afirma que las part\u00edculas envueltas migran por el citoplasma dentro de la luz del ret\u00edculo endopl\u00e1smico o en ves\u00edculas pertenecientes al aparato de Golgi o del sistema trans-Golgi, donde maduran las glicoprote\u00ednas. De esta forma el virus saldr\u00eda de la c\u00e9lula siguiendo el aparato secretor celular, a trav\u00e9s de ves\u00edculas que se fundir\u00edan con la membrana

plasm\u00e1tica y liberar\u00edan a las part\u00edculas virales o, alternativamente, cambiando su envoltura por una nueva

obtenida de la membrana plasm\u00e1tica celular.
Como consecuencia de todo este proceso, el virus induce en la c\u00e9lula infectada cambios morfol\u00f3gicos
sustanciales, tales como el redondeamiento, la eventual formaci\u00f3n de sincicios y alteraciones nucleares que,
en conjunto, constituyen el efecto citop\u00e1tico viral (ECP).

La Infecci\u00f3n L\u00edtica Y La Latencia Viral
Desde el cl\u00e1sico trabajo de Lascano y Berr\u00eda donde se aplic\u00f3 por primera vez el m\u00e9todo de
inmunoperoxidasa (PAP) para el seguimiento de una infecci\u00f3n experimental por HSV-1, se confirm\u00f3 desde
el punto de vista histopatol\u00f3gico e inmunocitoqu\u00edmico lo que hab\u00eda sido propuesto anteriormente por
m\u00e9todos no tan precisos:
-El HSV replica inicialmente en un epitelio y posteriormente avanza por el sistema nervioso perif\u00e9rico
hasta alcanzar la m\u00e9dula espinal y el enc\u00e9falo cuando el virus hab\u00eda sido inoculado, por ejemplo, en
la almohadilla plantar de la pata del rat\u00f3n.

El m\u00e9todo PAP permite realizar estudiosin situ de la presencia de ant\u00edgenos virales que son casi siempre incontrovertibles, ya que los ant\u00edgenos aparecen coloreados en los cortes histol\u00f3gicos, y los tejidos y c\u00e9lulas infectadas pueden caracterizarse simult\u00e1neamente contracoloreando t\u00e9nuemente los preparados con hematoxilina.

Este m\u00e9todo permiti\u00f3 reemplazar al cl\u00e1sico procedimiento de aislamiento de virus de cada uno de los
\u00f3rganos mediante la homogeneizaci\u00f3n de los distintos tejidos supuestamente infectados y la posterior
inoculaci\u00f3n en cultivos celulares. La aplicaci\u00f3n sistem\u00e1tica del m\u00e9todo PAP, permiti\u00f3 determinar con

precisi\u00f3n la progresi\u00f3n de la infecci\u00f3n intravaginal por el HSV-2 en ratones, el estudio experimental de la infecci\u00f3n de HSV-2 durante la pre\u00f1ez o el compromiso de los linfocitos T en la infecci\u00f3n genital a trav\u00e9s del seguimiento de la infecci\u00f3n intravaginal en ratones gen\u00e9ticamente at\u00edmicos.

Una vez alcanzado el sistema nervioso central (SNC), en los modelos murinos habitualmente el HSV-1
provoca la muerte del animal debida a una encefalitis.
En otros modelos, en cambio, se establece un tipo de infecci\u00f3n similar al que ocurre en el humano,
denominada \u201clatente\u201d. La infecci\u00f3n latente se caracteriza porque el virus se encuentra en el n\u00facleo de las
neuronas en forma episomal (es decir, circularizado y extracromos\u00f3mico), con la sola transcripci\u00f3n de 3
intrones denominados LATs (latency-associated transcripts), que tienen 8,3, 2 y 1,5 Kpb.
Es decir que el DNA viral se encuentra en el n\u00facleo de las neuronas latentemente infectadas en forma
circularizada, s\u00f3lo transcribe los LATs (que no se traducen en la s\u00edntesis de prote\u00edna alguna ya que no

tienen la polaridad del RNA mensajero) y no expresa prote\u00ednas en la membrana plasm\u00e1tica celular. Este es un verdadero mecanismo de evasi\u00f3n del virus para no ser detectado dentro de las neuronas por la intensa respuesta inmune celular y humoral concomitante que se observa durante el estadio de latencia.

Otros mecanismos de evasi\u00f3n han sido descriptos, incluyendo uno recientemente detectado que implica el aumento de la liberaci\u00f3n de Galectina-1 luego de la infecci\u00f3n por HSV-1, lo que lleva a la apoptosis de los linfocitos T. Simult\u00e1neamente los LATs contribuyen a evitar la apoptosis de la neurona que alberga al HSV-1 durante la fase de latencia, hecho que ser\u00eda esperable luego de una infecci\u00f3n viral aguda de esas c\u00e9lulas, y estar\u00edan tambi\u00e9n involucrados en el tropismo viral. Otros genes de importancia son el GRE

2
(elemento de respuesta a los glucocorticoides) que responde al contacto con el receptor de
glucocorticoides aumentando la replicaci\u00f3n viral, y el gen que codifica para la enzima Timidina Kinasa (TK).
Esta enzima es la responsable de la acci\u00f3n del f\u00e1rmaco aciclovir e interviene en la neurovirulencia del
HSV.
Los mecanismos moleculares que hacen mantener el estado de latencia son todav\u00eda desconocidos en
su mayor parte. Existen b\u00e1sicamente 2 teor\u00edas para explicarlos (seleccionadas de las m\u00faltiples
especulaciones e hip\u00f3tesis publicadas).
- Una de ellas se basa en que, dado que el DNA del HSV-1 es bicatenario y que sus genes alfa son

esenciales para iniciar la replicaci\u00f3n viral y en consecuencia un ciclo l\u00edtico, es curioso el hecho de que en la cadena complementaria a los genes alfa 0 y alfa 4 se encuentra la secuencia nucleot\u00eddica que codifica a los LATs. De acuerdo a esta teor\u00eda, la s\u00edntesis de los LATs ser\u00eda de naturaleza anti-RNA mensajero de los genes alfa mencionados, inhibiendo de esta manera el comienzo de la transcripci\u00f3n del genoma viral por la inhibici\u00f3n de la expresi\u00f3n de los genes alfa 0 y alfa 4.

- Una segunda teor\u00eda, m\u00e1s reciente, propone una mayor participaci\u00f3n de algunos factores celulares en el
mantenimiento del estado de latencia. En este sentido, es sabido que un factor cr\u00edtico para que el
genoma del HSV-1 ubicado en el n\u00facleo celular comience su transcripci\u00f3n es su activaci\u00f3n por una
prote\u00edna del tegumento del virus, la VP-16, que viaja hacia el n\u00facleo en forma independiente del trayecto
realizado por la nucleoc\u00e1pside viral.
Existen evidencias experimentales que indican la presencia de VP-16 conjugada con un factor celular
denominado \u201cOct-1\u201d y otra prote\u00edna celular denominada \u201cHCF\u201d (de \u201chost cell factor\u201d) en el citoplasma de
las c\u00e9lulas latentemente infectadas con HSV-1. Si estas c\u00e9lulas reciben en forma experimental algunos de
los est\u00edmulos conocidos para la reactivaci\u00f3n de la infecci\u00f3n herp\u00e9tica (todos ellos tendientes a un estado

de \u201cstress\u201d celular) el complejo formado por VP-16, Oct-1 y C se translada del citoplasma al n\u00facleo y act\u00faa como un factor de transcripci\u00f3n del genoma viral, especialmente sobre los genes alfa 0 y alfa 4, permitiendo iniciar de esta manera la s\u00edntesis de nuevas mol\u00e9culas de DNA viral, su posterior

encapsidaci\u00f3n intraneuronal y su migraci\u00f3n intra-axonal hacia el epitelio del dermatoma correspondiente
a la neurona infectada.
Si, en cambio, el est\u00edmulo no existiera, el complejo mencionado permanecer\u00eda en el citoplasma y, en
consecuencia, los genes alfa no ser\u00edan transcriptos, manteniendo de ese modo el estado de latencia.
Durante el a\u00f1o 2006 se descubri\u00f3 el primer factor exclusivamente neuronal humano que estar\u00eda
involucrado en la latencia viral: la prote\u00edna Zanghfei. Esta prote\u00edna act\u00faa sobre VP-16, impidiendo la
formaci\u00f3n del tr\u00edmero VP-16-Oct-1-HCF y, de esta forma, impidiendo la replicaci\u00f3n viral. Esto contribuir\u00eda
al mantenimiento de la latencia. Otro hecho reciente fue la observaci\u00f3n de que, durante la latencia, los
genes LATs promueven el ensamblado de heterocromatina celular sobre los promotores de los genes virales
involucrados en la lisis celular. Este mecanismo epigen\u00e9tico est\u00e1 asociado a la mutilaci\u00f3n de algunas
histonas celulares y tambi\u00e9n contribuir\u00eda al mantenimiento de la latencia, as\u00ed como la codificaci\u00f3n por parte
del virus de RNAs de interferencia, que anulan la expresi\u00f3n de algunos genes virales.
Cualesquiera sean los mecanismos involucrados en el mantenimiento del estado de latencia el hecho es
que, luego de su reactivaci\u00f3n, el HSV-1 migra hacia el epitelio que forma parte del dermatoma y replica
activamente en \u00e9l, provocando la lisis de las c\u00e9lulas de la capa de Malpighi y la posterior espongiosis
(edema intercelular), que llevar\u00e1 m\u00e1s tarde a la formaci\u00f3n de ves\u00edculas m\u00faltiples repletas de virus. Estas
ves\u00edculas por \u00faltimo se resolver\u00e1n con la formaci\u00f3n de costras, dando fin al episodio de reactivaci\u00f3n.
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