Bioquímica de la Neurotransmisión

Jesús F. Torres Peraza MD PhD

L a evolución Humana
 La evolución Humana
grams
La evolución humana depende de la
medida del cerebro
La evolución de la medida del cerebro
 El aumento de la
superficie del cerebro ha
permitido aumentar
drásticamente el número
de neuronas e la corteza
cerebral

Microfotografía de una Neurona

Piramidal Gigante de la Corteza Cerebral
Microscopia Confocal de Doble Fotón
Santiago Ramon i Cajal (1852-1934)
Padre de la Teoría Neuronal
Premio Nobel en Medicina 1906
 Santiago Ramón y Cajal (1928)
Degeneration and Regeneration of the Nervous System.

“Las neuronas forman circuitos complejos”

“Las señales fluyen desde las dendritas hacia los axones”

“Cuando ternima el desarrollo del sistema nervioso las fuentes del

crecimiento y la regeneración de axones y dendritas se encuentran
irrevocablemente acabadas”

“En el sistema nervioso adulto las vías nerviosas están fijadas y son
inmutables”

Comunicación inter-neuronal

SINAPSIS
Sinapsis:
del griego “sin” juntos y “hapteina” con firmeza.

Sir Charles Sherrington (1857-1952)

Premio Nobel en
Medicina de 1932
Hay aproximadamente
100.000 millones de
neuronas en el SNC

Cada neurona
recibe de 10.000 a
150.000 contactos
sinápticos

Hay 15x1015
sinapsis en el SNC
 Sinapsis Eléctrica

Tipos de sinapsis
Sinapsis Química
 Sinapsis eléctricas
Sinapsis del axón gigante de Calamar

Se registró una despolarización simultánea en las neuronas

pre y post sinápticas
Registro de canales unitarios (Patch Clamp) SINAPSIS
ELÉCTRICAS

El impulso nervioso se
transmite por
continuidad
citoplasmática en
forma de corriente
iónica

Corriente iónica

La sinapsis
eléctrica son zonas
de baja resistencia y
alta conductancia
La comunicación citoplasmática se realiza mediante uniones tipo GAP

Las uniones GAP están formadas por

conexones (pre y postsinápticos)

Espacio sináptico: 3.5nm

Conexón Conexina Conexina

Cambios de
voltaje o las
concentraciones
de calcio
determinan la
configuración
del canal
El flujo de corriente puede ser bidireccional, pero la direccionalidad del
impulso está sujeto a características morfológicas y estructurales
1.-Para que se produzca el 2.- ΔV es directamente 3.- R es inversamente
potencial postsináptico el proporcional a la proporcional al
cambio de potencial (ΔV) corriente aplicada (ΔI) y diámetro de la neurona
debe superar el umbral de a la resistencia (R) (a menor diámetro
disparo postsináptico mayor resistencia)
ΔV=ΔI.R

Neurona Neurona
Presináptica Postsináptica
Grandes
R ΔI ΔI R Pequeñas
Baja resistencia Alta resistencia

Así, la corriente que llega a la neurona postsináptica

produce un cambio de potencial grande, ya que ésta por
ser de menor diámetro tiene mayor resistencia

TRANSMISIÓN RÁPIDA Y EFECTIVA

En estas condiciones se necesita más corriente para que el impulso se
transmita de la neurona postsináptica a la presináptica)

1.-Para que se produzca el 2.- ΔV es directamente 3.- R es inversamente

potencial postsináptico el proporcional a la proporcional al
cambio de potencial (ΔV) corriente aplicada (ΔI) y diámetro de la neurona
debe superar el umbral de a la resistencia (R) (a menor diámetro
disparo postsináptico mayor resistencia)

Neurona Neurona
Presináptica Postsináptica
Grandes
R ΔI ΔI R Pequeñas
Baja resistencia Alta resistencia

ΔV=ΔI.R
Generalmente las sinápsis eléctricas se efectúan entre grupos de neuronas…
…..se comportan como una sóla GRAN neurona presináptica

Neuronas GRAN CONDUCTOR con

presinápticas baja resistencia

Grupo de
Neuronas
ΔI Neurona
Presinápticas Postsináptica
ΔI R
MUY BAJA
RESISTENCIA
ΔI
La neurona
La ΔI presinaptico Las sinapsis
Presináptica
debe es tan alto eléctricas tienen
necesita una
que garantiza la altos potenciales de
gran corriente
excitabilidad de la disparo: Son TODO
(ΔI) para poder
postsináptica o NADA
despolarizarce.
Características de las sinapsis eléctricas
Hendidura sináptica de 3.5nm

Continuidad citoplasmática entre las células pre y postsinápticas

Agente de la transmisión: Corriente iónica

No hay retardo sináptico

Permite el paso bidireccional de las señales (dependiendo del voltaje)

Además de corrientes iónicas permite el paso de moléculas de bajo

peso molecular (AMPc)
 Sinapsis Eléctrica

Tipos de sinapsis
Sinapsis Química
Sinapsis Química

Terminal sináptica

Mitocondrias
SINAPSIS

Vesícules
sinápticas

Dendrita postsinàptica
Espacio sináptico
Receptors
Pasos de la sinapsis química
SINAPSIS QUÍMICAS
-Zonas de alta resistencia
eléctrica

-No hay continuidad

citoplasmática

-Espacio sináptico amplio (20-50nm)

-Naturaleza de la transmisión:

Glia
Sustancia química

-Transmisión Unidireccional del

impulso nervioso (polaridad
funcional)

-Retardo sináptico en el orden

de los milisegundos

-Estructuras pre- y post-

sinápticas especializadas
Tipos de sinápsis

Axo-somáticas Axo-dendríticas Axo-axónicas

(inhibitorias-GABA) (excitatorias- (inhibitorias)
Glutamato)
 Gray I
Zonas activas
Vesículas amplias
sinápticas esféricas

Densidades
postsináptica
continuas y gruesas

Zonas activas
Vesículas sinápticas pequeñas
alargadas

Gray II Densidades
postsináptica
discontinuas y finas
Ambas sinapsis con ALTA direccionalidad
Direccionalidad: Relación entre las zonas de liberación del neurotransmisor y la
ubicación de los receptores

Unión neuromuscular: alta

direccionalidad. Sinápsis Postganglionar
autonómica: Baja
Espacio sináptico estrecho direccionalidad
Estrecha relación entre las zonas activas Espacio sináptico amplio
y la disposición de los receptores
Gran difusión del
Poca difusión del neurotransmisor fuera neurotransmisor fuera de la
de la sinapsis sinápsis
 Existen diferencias
estructurales que definen la
funcionalidad de los
componentes pre- y post-
sinápticos.

Sinapsis

Dendrita
Sinapsis
 Vesículas sinápticas

Sitios de liberación de las

Elementos Pre- vesículas sinápticas
sinápticos
Partículas
intramembranosas
Elementos
estructurales de la
sinapsis químicas
Receptores
Elementos Post-
sinápticos
Densidades post-sinápticas
 Elementos estructurales Pre-sinápticos
Unión neuromuscular

Vesículas
sinápticas

Zona activa
(Barra densa)

Receptores
 Sinapsis del SNC

Vesículas
sinápticas

Zona activa
Proyeccióon
densa

Receptores
Las vesículas sinápticas se agrupan próximas a los sitios de
liberación: Las zonas activas

Barra densa
Sinapsis Central
Unión
neuromuscualr

Proyección densa
(gradilla)

Barra densa
Representación
esquemática de las
sinapsis del SNC

Proyección
densa

Proyección
Zona activa densa

Retículo sináptico
(Proyecciones
densas vista
superior)
 Membrana pre-sináptica. Micrografía electrónica de barrido

Zona activa

Vesículas S. Exocitosis

Partículas intramembranosas
(pertenecen a la barra densa)
 Reconstrucción tomográfica por microscopía electrónica de la zona activa

Membrana pre-
sináptica

Proteínas de la Zona
activa (Proyección densa)
Vesícula sináptica
 Partículas intramembranosas:
Canales para calcio dependientes de voltaje

Partículas

Zona Activa

Partículas

¿ Cual es la función de las partículas intramembranosas ?

Microdominios de
Calcio en el axoplasma
producto de las apertura
de las partículas intra-
membranosas:
Incremento
HETEROGENEO en la
concentración
axoplasmica de calcio
La liberación de la vesícula es dependiente de Calcio
Partícula intramembranosa: Canal de calcio dependiente de voltaje en la zona activa

La proximidad existente entre la partícula

intramembranosa y la vesícula sináptica
facilita la generación de un gradiente de
calcio en las zonas activas

La liberación del neurotransmisor es

inducida por el incremento en la
concentración de calcio

Tanto la vesícula como la zona
activa poseen elementos de la
maquinaria de liberación
vesicular
Canal de calcio
dependiente de voltaje lejos
de la zona activa
Sólo un incremento en las
concentraciones axoplásmicas
de calcio en las zonas activas es
capaz de inducir la liberación del
neurotransmisor
Vesículas sinápticas
Funciones:
-Almacenar el neurotransmisor una vez sintetizado: Evitar la degradación del
neurotransmisor por enzimas citoplasmáticas. INDEPENDENCIADEL
TRANSPORTE AXONAL DURANTE LA ACTIVIDAD ELEVADA
-Depósitos de neurotransmisor para garantizar la liberación del mismo incluso
en condiciones de sobre-activación.
-Permitir la liberación del neurotransmisor sólo en cuando el terminal pre-
sináptico es estimulado: Acoplamiento entre el potencial de acción pre-sináptico
y la maquinaria de liberación
Vesículas claras

Vesículas con núcleo denso

 Tipos de vesículas sinápticas

Vesículas Pequeñas (claras) Vesículas Grandes (con núcleo denso)

Vesículas Pequeñas Vesículas Grandes

-Diámetro de 40-60nm -Diámetro mayor de 80nm (grandes)

(pequeñas)
-Núcleo granula (electron-denso)
-Claras (electron-lúcidas)
-Almacenan neurtransmisores (Dopamina,
-Almacenan Noradrenalina, Serotonina) y
neurotransmisores clásicos: NEUROPÉPTIDOS (COTRANSMISIÓN)
Acetilclina, Glutmato, GABA.
-Contienen enzimas de síntesis del
-No contienen enzimas de neurotransmisor
síntesis del neurotransmisor
-Sintetizadas en el soma
-Sintetizadas en el mismo
-No se reciclan
terminal nervioso
-Liberadas con altas frecuencias de
-Se reciclan
estimulación (se liberan tardiamente)
-Liberadas con bajas
frecuencias de estimulación
(se liberan rápidamente)
Independientemente del contenido las vesículas deben presentar ciertas
proteínas (integrales o periféricas) que permitan: Almacenamiento del NT,
Transporte y anclaje vesicular a las zonas activas, Liberación de NT y el
reciclaje de la vesícula
Secreción de Neuropéptidos vs Neurotransmisores

Secreción de péptidos y neuropéptidos

Secreción de amnoácidos y aminas

 Transporte lento: Transporte rápido:

El tranporte axonal NO garantiza cubrir la demanda de NT

Las vesículas se reciclan
 Los neuropéptidos se sintetizan en el soma neuronal

Zona de
liberación

La liberación se realiza en zonas alejadas de las zonas activas

La liberación de Neuropéptidos es DEPENDIENTE de Calcio
Mecanismo
de liberación
Vesículas
Alta afinidad
Núcleo
por calcio
denso

Vesículas Baja
claras afinidad por
calcio
Almacenamiento del neurotransmisor en Terninal axonal
las vesículas sinápticas
Los neurotransmisores se
almacenan en la vesículas
sinápticas en contra de un Vesícula sináptica
gradiente químico NT NT NT
NT NT
Dependiendo del NT NT
neurotransmisor se emplea
un gradiente de pH o un
gradiente electroquímico [Glutamato]: 1000 veces
mayor en la vesícula
Cl-
Las proteinas SV-2
integrales de
membrana SV-2 y
V-ATPasa son
comunes para todas Cl- H+ V-ATPasa
Cl-
las vesículas Cl- H+ H+
NT NT
H+ ADP+Pi
ΔV:140mV
ΔpH:1.5
Vesícula sináptica ATP
Proteínas de las vesículas sinápticas
 Asp

Glutamato y GABA-Glicina y el ATP tienen transportadores VESICULARES

específicos
La neurona glutamatérgica libera Glutamato ya que posee el transportador vesicular
para Glutamato: Especificidad dependiente del transportador vesicular.
El transportador vesicular de glutamato no transporta aspartato

Las catecolaminas (Dopamina, Aderenalina y Noradrenalina) comparten el mismo

transportador VESICULAR (inespecíficos) pero se diferencian en las enzimas de
síntesis.
Especificidad dependiente de la síntesis del NT
La composición elecrtón-densa de las
proyecciones densas se debe a una
cúmulo de proteínas involucradas en
el anclaje y liberación de la vesícula
sináptica
(proteínas vesiculares y de la
memrbana pre-sináptica)

Proteínas de las vesículas sinápticas

V-ATPasa (bomba de protones) Sinapsina
SV-2 (bomba de cloruro) Sinaptobrevina (VAMP)
Trasnportadores de NT Sinaptotagmina
Sinaptofisina

Proteínas de la membrana presináptica

Canales de calcio
Sintaxina
dependientes de voltaje
(partículas SNAP-25
intra.membranosas)
 La liberación de las vesículas forma parte de un ciclo:
El ciclo vesicular

Tomar en cuenta que las sinapsis

pueden disparar a ritmos muy elevados

Generalmente las sinapsis están

ubicadas lejos de la soma de la neurona
pre-sináptica

Debe existir un mecanismo que permita

reciclar las vesículas

Las vesículas sinápticas sufren ciclos

repetidos de fusión y síntesis local
La liberación de las vesículas forma parte de un ciclo:
El ciclo vesicular

Endocitosis
Exocitosis

Zona activa
La liberación se realiza gracias a la formación del
complejo de fusión

Complejo de fusión

2 proteínas de la
membrana
presináptica

1 proteína vesicular
Vesicular

VAMP

Vesicular
(sinaptobrevina)

Sintaxina
Presináptica
Membrana

SNAP-25

Complejo SNARE: Cremallera

syntaxin 1
synaptobrevin/VAP 2
SNAP-25
NSF y α-SNAP permiten el reciclaje de los componentes del complejo SNARE
Mecanismo de acción de las Toxinas Botulínicas: Proteólisis de las proteínas
del complejo de fusión
Clostridium botulinum (bacilo gram posiivo)

Botulismo Parálisis
flácida BoNT/A
BoNT/C1
BoNT/E
BoNT/C1

SNAP-25

syntaxin 1
 Antes Después Uso clínico de la
toxina
botulínica:
-Estrabismo
-Tics
-Parálisis
espástica
(dolorosa)

Uso
cosmético
de la toxina
botulínica
 Tétanos: Clotridium tetani

¿Mecanismo de acción de la toxina tetánica?

La liberación de la vesícula es dependiente de Calcio

¿Cuál es el sensor de
Calcio?
Sinaptotagmina

Sensor de Calcio

Unida a Sintaxina
produce la inhibición
de la fusión

En presencia de
calcio no
intereacciona con
sintaxina y permite la
completar el complejo
SNARE: Exocitosis
Synapsina

Phosphorylation sites

- PKA
- CaMK I / II/ IV
La Sinasina mantiene a las vesículas ancladas al citoesqueleto de
actina: VESÍCULAS NO LIBERABLES (de reserva)
La CaM-Kinasa fosforila a la Sinapsina produciendo la
translocación de las vesículas: VESÍCULAS LIBERABLES
 La sinapsis Química

Componentes Post-sináptios
Receptores
Densidad
Post-Sináptica