Met|| 8ardoxo|one dan Iungs| G|n[a| da|am CkD dengan D|abetes 1ype 2

A8S1kAC1
Background
Penyakit ginjal kronis (CKD) dikaitkan dengan diabetes tipe 2 adalah penyebab utama gagal ginjal,
dengan kedua peradangan dan stres oksidatif berkontribusi terhadap perkembangan penyakit. Metil
Bardoxolone, sebuah modulator antioksidan peradangan oral, telah menunjukkan efikasi pada pasien
dengan CKD dan diabetes tipe 2 dalam studi jangka pendek, tetapi efek jangka panjang dan respon
dosis belum ditentukan.
Methods
Pada fase 2, double-blind, acak, plasebo-terkontrol, kami tugaskan 227 orang dewasa dengan CKD
(didefinisikan sebagai perkiraan laju filtrasi glomerulus [GFR] dari 20 sampai 45 ml per menit per 1,73
m
2
area permukaan tubuh) pada rasio 1:1:1:1 untuk menerima plasebo atau metil bardoxolone dengan
dosis target 25, 75 atau 150 mg sekali sehari. Hasil primer adalah perubahan dari baseline pada
perkiraan GFR dengan metil bardoxolone, dibandingkan dengan plasebo, pada 24 minggu ; hasil
sekunder adalah perubahan dalam 52 minggu.
Results
Pasien yang menerima metil bardoxolone mengalami peningkatan yang signifikan dalam rata-rata (
SD) estimasi GFR, dibandingkan dengan plasebo, pada 24 minggu (dengan perbedaan antara kelompok
per menit per 1,73 m
2
8,2 1,5 ml dalam 25-mg kelompok, 11,4 1,5 ml dalam 75 kelompok mg, dan
10,4 1,5 ml di 150-mg kelompok, P <0,001). Peningkatan ini dipertahankan melalui 52 minggu,
dengan perbedaan yang signifikan per menit per 1,73 m
2
5,8 1,8 ml, 10,5 1,8 ml, dan 9,3 1,9 ml,
masing-masing. Kejang otot, efek samping yang paling umum dalam kelompok metil bardoxolone,
umumnya ringan dan dosis-terkait. Hypomagnesemia, peningkatan ringan kadar alanine
aminotransferase, dan efek gastrointestinal lebih umum di antara pasien yang menerima metil
bardoxolone.
Conclusions
Bardoxolone metil dikaitkan dengan peningkatan GFR pada pasien dengan CKD maju dan diabetes tipe 2
pada 24 minggu. Perbaikan berlangsung selama 52 minggu, menunjukkan bahwa metil bardoxolone
mungkin memiliki fungsi untuk pengobatan CKD. (Didanai oleh Reata Farmasi; BEAM ClinicalTrials.gov
nomor, NCT00811889).

Diabetes mellitus adalah penyebab utama gagal ginjal kronis (CRF) di dunia. Komplikasi CKD (misalnya,
penyakit jantung dan kematian) terjadi sebelum gagal ginjal berkembang dan independen dari faktor
risiko yang diketahui (misalnya, hipertensi dan proteinuria). Meskipun perkembangan CKD diperlambat
dengan menggunakan inhibitor angiotensin-converting-enzyme (ACE) dan angiotensin receptor blocker
(ARB), pada banyak pasien, kondisi tersebut berkembang menjadi gagal ginjal.
CKD pada pasien diabetes berhubungan dengan inflamasi kronis dan stres oksidatif. Efek ini hasil proses
disfungsi endotel kontraksi glomerulus dan mesangial-sel dan, dengan waktu, fibrosis dan perluasan
mesangial glomerulus. Efek ini mengakibatkan penurunan fungsi ginjal.
Bardoxolone metil, sebuah modulator peradangan antioksidan, mengaktifkan jalur Keap1-Nrf2, yang
memainkan peran penting dalam menjaga struktur dan fungsi ginjal. Karakteristik kimia dan biologi
metil bardoxolone, turunan produk alami asam oleanolic. Bardoxolone metil berinteraksi dengan residu
sistein dalam Keap1, memungkinkan Nrf2 translokasi ke nukleus dan selanjutnya up-regulasi gen
cytoprotective. Struktur dan profil kegiatan metil bardoxolone mirip dengan prostaglandin
cyclopentenone, endogen Nrf2 aktivator yang mempromosikan resolusi peradangan. Seperti
prostaglandin cyclopentenone, metil bardoxolone exerts efek antiinflamasi dengan menghambat jalur kB
faktor proinflamasi nuklear.
Dalam percobaan 2 fase sebelumnya, kami menemukan bahwa pemberian metil bardoxolone setiap hari
selama 8 minggu secara bermakna meningkatkan laju filtrasi glomerulus diperkirakan (GFR). Secara
acak, plasebo-terkontrol Minggu 52- Pengobatan Metil Bardoxolone: Fungsi Ginjal di CKD / Diabetes
studi Tipe 2 (BEAM), hasil yang dilaporkan di sini, kami menilai efek dari tiga dosis metil bardoxolone
pada estimasi GFR 24 dan 52 minggu pada pasien dengan CKD dan diabetes tipe 2.
METHODS
Patients
Orang dewasa dengan moderat untuk CKD parah dan diabetes tipe 2 yang memenuhi syarat untuk
pendaftaran penelitian jika mereka memiliki GFR diperkirakan 20 sampai 45 ml per menit per 1,73 m
2

area permukaan tubuh, dihitung sebagai rata-rata dua pengukuran (kontras dengan 25% ) dalam
sampel darah dikumpulkan kurang dari 5 hari terpisah dalam skrining 3-minggu. Pengobatan dengan
dosis stabil ACE inhibitor, ARB, atau keduanya selama minimal 8 minggu sebelum skrining diperlukan,
kecuali terapi tersebut tidak akan ditolerir. Kriteria eksklusi utama adalah diabetes tipe 1, penyakit ginjal
nondiabetes, tingkat hemoglobin terglikasi lebih dari 10%, disfungsi hati, atau kejadian kardiovaskular
dalam 3 bulan sebelumnya.
Study Design
Kami telah menyaring 573 pasien di 43 lokasi di Amerika Serikat. Dari pasien ini, 227 diacak rasio
1:1:1:1 untuk menerima plasebo atau dosis oral metil, bardoxolone 25 75 atau 150 mg sekali sehari
selama 52 minggu (Gambar 2 dalam Lampiran Tambahan). Penelitian ini memiliki empat periode:
periode 21-hari skrining; 8-minggu dosis penyesuaian periode (setiap 4 minggu) yang dapat
diperpanjang sampai 20 minggu jika diperlukan untuk mencapai dosis secara acak dari metil
bardoxolone, dosis pemeliharaan penyesuaian dosis akhir periode sampai minggu ke 52; dan tindak
lanjut selama 4 minggu setelah dosis terakhir. Pasien dikelompokkan pada pengacakan menurut
perkiraan GFR (<30 ml atau l 30 ml per menit per 1,73 m 2), rasio albumin-kreatinin urin (ACR, 300
atau> 300 [dengan albumin dan kreatinin diukur dalam miligram dalam gram]), dan tingkat hemoglobin
terglikasi (<7% atau l 7%). Penggunaan obat secara bersamaan, termasuk agen antihipertensi,
disesuaikan oleh dokter yang merawat sesuai dengan pedoman yang ditetapkan. Keselamatan pasien
dinilai pada setiap kunjungan dan dipantau oleh sebuah data independen dan papan pemantauan
keamanan. Protokol penelitian (tersedia di NEJM.org) telah disetujui oleh dewan review kelembagaan
yang terkait dengan masing-masing pusat studi. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.


RESULT
Patient
Dosis meningkat untuk mencapai dosis yang terjadi secara acak selama 20 minggu pertama. Di antara
pasien yang menerima metil bardoxolone, proporsi yang menerima dosis secara acak pada 52 minggu
adalah 81% dalam 25-mg, 42% di 75 mg, dan 25% pada kelompok 150 mg. Empat kelompok penelitian
adalah sama sehubungan dengan variabel dasar (Tabel Karakteristik 1Demographic dan klinis Pasien
1TABLE.), Usia rata-rata adalah 67 tahun. Kadar glukosa darah umumnya terkontrol dengan baik.
Sebanyak 98% dari pasien yang menerima penghambat ACE, ARB, atau keduanya; pasien yang tersisa
tidak bisa mentolerir obat ini. Diperkirakan rata-rata 32,4 GFR 6,9 ml per menit per 1,73 m 2. ACR
adalah kurang dari 30 (normoalbuminuria) pada 37% pasien, 30 sampai 300 (mikroalbuminuria) di
29%, dan lebih dari 300 (makroalbuminuria) pada 34%.
Primary and Secondary End Points
GFR diperkirakan akan meningkat dalam waktu 4 minggu setelah memulai pengobatan dalam tiga
kelompok metil bardoxolone. Nilai memuncak pada 12 minggu dan tetap relatif stabil melalui 52 minggu
(Gambar 1A Pengaruh Metil Bardoxolone pada perkiraan laju filtrasi glomerulus (GFR).). Pada 24
minggu, ada perbaikan signifikan dalam titik akhir primer (perubahan dari baseline di estimasi GFR)
pada semua kelompok metil bardoxolone, dibandingkan dengan kelompok plasebo, dengan perbedaan
rata-rata per menit per 1,73 m
2
8,2 1,5 ml dalam 25-mg kelompok, 11,4 1,5 ml dalam 75
kelompok mg, dan 10,4 1,5 ml dalam 150-mg kelompok (P <0.001 untuk semua perbandingan).
Perbedaan dalam perubahan antara kelompok 25-mg dan 75 mg kelompok yang signifikan (P = 0,04),
tetapi perbedaan antara 75-mg dan 150 mg kelompok tidak signifikan (P = 0,54). Pada 52 minggu,
perbedaan dalam perubahan estimasi GFR, dibandingkan dengan plasebo (endpoint sekunder), terus
mendukung kelompok-kelompok metil bardoxolone, dengan perbedaan per menit per 1,73 m 2 5,8
1,8 ml dalam 25-mg kelompok (P = 0,002 ), 10,5 1,8 ml pada 75 mg kelompok (P <0,001), dan 9,3
1,9 ml dalam 150-mg kelompok (P <0,001). Tidak ada perubahan signifikan dari baseline pada GFR
diperkirakan pada kelompok plasebo pada 24 atau 52 minggu (Gambar 1A).
Exploratory Outcomes
Kumulatif dari perubahan dalam estimasi GFR pada pasien menyelesaikan 52 minggu terapi
menunjukkan penurunan 54% dari pasien pada kelompok plasebo, tetapi hanya 20% dari mereka dalam
kelompok menerima 25 mg metil bardoxolone, 21% dari mereka yang 75 mg, dan 27% dari mereka
dalam kelompok 150 mg (Gambar 1B). Proporsi pasien dengan penurunan GFR yang diperkirakan 25%
atau lebih pada 24 minggu adalah 13% (95% confidence interval [CI], 6 sampai 25) pada kelompok
plasebo dan 2% (95% CI, 1 sampai 6) di kelompok gabungan dari metil bardoxolone (P = 0,05)
(Gambar 1C). Empat minggu setelah pemberian terakhir dari obat studi (pada 56 minggu), GFR
diperkirakan tetap berada di atas baseline pada pasien yang menerima metil bardoxolone, dengan
perbedaan dari baseline per menit per 1,73 m 2 0,7 1,6 dalam kelompok 25 - mg, 2,5 1,6 ml dalam
75 kelompok mg, dan 2,3 1,7 ml dalam 150 kelompok mg. Pada kelompok plasebo, pasien mengalami
penurunan sederhana 0,6 1,1 ml per menit per 1,73 m
2
dari garis dasar (Gambar 1D). Perubahan
estimasi GFR 56 minggu secara signifikan berkorelasi dengan perubahan pada akhir pengobatan, pada
52 minggu (r = 0,84, P <0,001) (Gambar 1E).
Dalam analisis sensitivitas post hoc yang didasarkan pada dosis metil bardoxolone yang benar-benar
diperoleh dalam 52 minggu, bukan dosis secara acak, peningkatan GFR telah diperkirakan selama 52
minggu di kelompok 75 dan 150 mg mg, tapi tidak dalam kelompok 25 mg (Gambar 3 dalam Lampiran
Tambahan).
Pada 24 minggu pada ketiga kelompok metil bardoxolone, ada penurunan signifikan dalam tingkat
nitrogen urea darah, serum fosfor, asam urat dan magnesium, dibandingkan dengan plasebo, ini
menurun itu berkorelasi terbalik dengan perubahan dalam estimasi GFR (Tabel 1 pada Lampiran
theSupplementary). Pada 52 minggu, perubahan dalam larutan diikuti korelasi terbalik dengan
perubahan pada GFR estimasi (Gambar 4 dari Lampiran Tambahan). Dalam kelompok 75-mg dan 150
mg, ada sedikit perbaikan yang signifikan dalam ACR pada 24 dan 52 minggu (Tabel 1 pada Lampiran
Tambahan). Perubahan dalam estimasi GFR ACR dan berkorelasi positif pada 52 minggu (Gambar 5A
dalam Lampiran Tambahan). Pada 56 minggu, ACR umumnya kembali ke tingkat dasar (Gambar 5B
dalam Lampiran Tambahan). Perubahan dalam tingkat kalium, bikarbonat hormon, paratiroid utuh, dan
hemoglobin terglikasi tidak berbeda secara signifikan antara kelompok studi (Tabel 1 pada Lampiran
Tambahan).
dverse Events
Efek samping lebih sering dalam kelompok metil bardoxolone dibandingkan kelompok plasebo (Tabel 2
Adverse Peristiwa Paling Umum dan Minggu Bad Serius 56., Dan Tabel 2 dalam Lampiran Tambahan).
Sebagian besar efek samping adalah ringan sampai sedang dalam tingkat keparahan. Efek samping
yang paling umum di antara pasien yang menerima metil bardoxolone adalah otot kejang, kejadian 42%
dalam 25-mg, 61% di 75 mg, dan 59% pada kelompok 150 mg, dibandingkan dengan 18% pada
kelompok plasebo. Kejang otot, paling sering selama 12 minggu pertama studi, khususnya mereka yang
pada betis dan umumnya diselesaikan tanpa penghentian obat studi. Tingkat laktat dehidrogenase tidak
meningkat secara signifikan. Meskipun hypomagnesemia lebih umum di antara pasien yang menerima
metil bardoxolone daripada di antara mereka yang menerima plasebo, hypomagnesemia tidak hadir
sebelum atau selama kejang pada 70% dari pasien dalam kelompok metil bardoxolone yang telah
kejang otot (data tidak ditunjukkan).
Efek samping lain yang lebih umum pada pasien yang menerima metil bardoxolone adalah peningkatan
ringan kadar alanine aminotransferase dan efek gastrointestinal. Dari 170 pasien yang menerima metil
bardoxolone, 120 (71%) memiliki peningkatan aminotransferase saat puncak dalam waktu 2 sampai 4
minggu setelah memulai pengobatan atau meningkatkan dosis dan biasanya diselesaikan sementara
pasien terus minum obat. Sebanyak 18 pasien (11%) memiliki elevasi SGPT lebih dari tiga kali batas
atas kisaran normal. Peningkatan terus-menerus ke tingkat tersebut tidak diamati, dan peningkatan ini
tidak muncul kembali setelah mereka telah diselesaikan. Bilirubin total tetap tidak berubah pada pasien
dengan peningkatan aminotransferase, kecuali pada pasien dengan obstruksi posthpatiques yang
dianggap tidak berhubungan untuk belajar obat. Tanda dan gejala kerusakan hati (yaitu d, parah, nyeri
persisten dan seiring di kuadran kanan atas, ikterus, ruam, muntah dan malaise) tidak diamati. Tidak
ada kecenderungan yang jelas dalam dosis terkait tekanan darah: nilai-nilai tekanan darah variabel, dan
dosis obat antihipertensi disesuaikan selama studi pada kebanyakan pasien. Meski peningkatan tekanan
darah dicatat pada beberapa pasien, tidak ada korelasi antara perubahan dalam tekanan darah dan
perkiraan GFR (Gambar 6 dalam Lampiran Tambahan). Penurunan berat badan diamati pada semua
kelompok belajar (Tabel 1 pada Lampiran Tambahan) dan lebih jelas pada pasien dengan indeks massa
tubuh meningkat pada awal dibandingkan pasien lain (Tabel 3 di lampiran tambahan). Pada pasien yang
menerima metil bardoxolone, penurunan berat badan yang independen dari besarnya perubahan pada
GFR estimasi (Tabel 4 lampiran theSupplementary).
Total insiden efek samping yang serius adalah sama pada semua kelompok belajar (Tabel 2, dan Tabel 5
dalam Lampiran Tambahan). Diskontinuitas dan Withdrawal terjadi terutama selama 24 minggu pertama
penelitian (Gambar 7 dalam Lampiran Tambahan). Enam belas pasien metil bardoxolone dihentikan
karena efek samping atau perubahan status medis mereka, dengan sembilan pasien memiliki lebih dari
satu peristiwa. Peristiwa yang menyebabkan diskontinuitas karena kemungkinan terkait dengan metil
bardoxolone termasuk kejang otot di enam pasien (4%), mual dan muntah pada tiga pasien (2%),
perubahan berat badan dalam tiga pasien (2%), dan penurunan nafsu makan pada dua pasien (1%)
(Tabel 6 pada Lampiran Tambahan). Peristiwa ini diselesaikan setelah penghentian metil bardoxolone
pada semua pasien. Satu kematian terjadi setelah operasi cardiac-bypass pada pasien di 75 mg.

DISCUSSICN
Intervensi terapi yang menekan inflamasi dan stres oksidatif dapat mengatasi kontributor kedua
(struktural) jangka pendek (dinamis) dan jangka panjang untuk penurunan GFR pada pasien dengan
CKD dan dapat menstabilkan atau bahkan meningkatkan fungsi ginjal. Bardoxolone metil mengaktifkan
jalur Keap1-Nrf2, yang mengatur peradangan dan stres oksidatif. Penghapusan Nrf2 dalam model
murine menghasilkan cacat struktural dan fungsional dari ginjal yang berhubungan dengan peningkatan
peradangan dan stres oksidatif. Dalam model gagal ginjal akut, metil bardoxolone menginduksi ekspresi
Nrf2 (messenger RNA dan protein) dan aktivitas, yang diukur secara tidak langsung melalui ekspresi
heme oxygenase 1, yang dikenal untuk mengurangi jumlah spesies oksigen reaktif dan mengurangi
peradangan. Dalam model ini, penggunaan metil bardoxolone menyebabkan peningkatan ekspresi Nrf2
pada sel endotel, glomerulus dan kapiler peritubulus kortikal, serta peningkatan ekspresi heme
oxygenase 1 dan ginjal tubulus leukosit interstisial. Penurunan bersamaan dalam peradangan,
penurunan kadar nitrogen urea darah, dan upaya perbaikan dari kedua glomerulus dan cedera tubular
diamati.
Dalam penelitian kami, pengobatan dengan metil bardoxolone selama 52 minggu membawa perbaikan
yang signifikan berkelanjutan pada GFR diperkirakan antara pasien yang menerima perawatan medis
standar untuk CKD dan diabetes tipe 2. GFR diperkirakan akan meningkat pada sebagian besar pasien
yang menerima metil bardoxolone namun dalam waktu kurang dari setengah pasien dalam kelompok
plasebo. Estimasi waktu perjalanan perubahan pada GFR antara pasien yang menerima metil
bardoxolone menunjukkan bahwa ada efek jangka pendek selama 12 minggu pertama, diikuti dengan
efek jangka panjang. Estimasi waktu perjalanan perubahan pada GFR antara pasien yang menerima
metil bardoxolone menunjukkan bahwa ada efek jangka pendek selama 12 minggu pertama, diikuti
dengan efek jangka panjang. GFR diperkirakan tetap berada di atas baseline level 4 minggu setelah
penghentian metil bardoxolone (yaitu, sekitar 17 paruh obat). Meskipun analisis tambahan diperlukan,
kami berspekulasi bahwa peningkatan yang berkelanjutan pada GFR yang diperkirakan setelah
penghentian metil bardoxolone bisa disebabkan peradangan menurun dan stres oksidatif yang
berhubungan dengan CKD. Selain itu, estimasi GFR lebih tinggi terjadi secara independen dari
perubahan dalam ekskresi albumin, yang mirip dengan temuan yang dilaporkan untuk pasien dengan
nefropati diabetes diobati dengan pirfenidone, obat yang menghambat inflamasi sitokin. Tidak adanya
penurunan yang signifikan dalam estimasi GFR pada pasien yang menerima plasebo mungkin
mencerminkan kenyataan bahwa kebanyakan pasien tidak memiliki makroalbuminuria pada awal dan
faktor-faktor risiko penting mereka (misalnya, tekanan darah dan tingkat hemoglobin terglikasi) yang
dikontrol dengan perawatan medis standar.
Dalam studi sebelumnya, pengobatan dengan metil bardoxolone tidak berhubungan dengan peningkatan
jangka pendek biomarker pada kerusakan ginjal (yaitu, N-asetil--D-glucosaminidase dan neutrofil
lipocalin gelatinase terkait), juga tidak mengubah produksi atau ekskresi kreatinin. Kami tidak menilai
biomarker dalam penelitian kami. Secara bersamaan, perbaikan berkorelasi dengan tingkat urea
nitrogen darah, asam urat, fosfat, dan magnesium menunjukkan bahwa metil bardoxolone memiliki efek
pada nilai-nilai kimia darah ganda. Diantara langkah-langkah ini, nitrogen urea darah, yang tidak secara
aktif disekresi oleh tubulus ginjal, memiliki korelasi tertinggi dengan GFR. Meskipun kami tidak langsung
menilai fungsi tubulus, korelasi antara penurunan GFR estimasi dan tingkat asam urat, fosfat, dan
magnesium (yang ditangani oleh tubulus ginjal) menunjukkan bahwa metil bardoxolone mungkin
memiliki efek langsung pada transportasi zat terlarut dalam tubulus. Pasien yang menerima metil
bardoxolone mengalami peningkatan kecil tapi signifikan dalam rata-rata ACR, yang mekanisme tidak
diketahui. Kami berspekulasi bahwa peningkatan mungkin hasil dari filtrasi glomerulus meningkat dan
mengurangi resorpsi tubulus protein karena tingkat peningkatan transit tubular. Penurunan ACR 4
minggu setelah penghentian metil bardoxolone dapat menunjukkan bahwa perubahan dalam ACR adalah
reversibel.
Tidak ada korelasi antara perubahan dalam estimasi GFR dan tekanan darah. Selain itu, beberapa pasien
mengalami peningkatan GFR diperkirakan tanpa meningkatkan tekanan darah. Meskipun peningkatan
tekanan darah mungkin memiliki sebagian menyumbang peningkatan GFR diperkirakan pada beberapa
pasien, kami percaya itu bukan mekanisme dominan. Kurangnya korelasi antara perubahan tekanan
darah dan perubahan estimasi GFR tidak mendukung kemungkinan perubahan jangka pendek
hemodinamik glomerular (hiperfiltrasi), diikuti oleh percepatan penurunan pada GFR. Studi kami tidak
menilai massa otot, tetapi perubahan pada GFR diperkirakan tampaknya tidak tergantung pada
perubahan berat badan antara pasien yang menerima metil bardoxolone.
Beberapa efek samping yang paling umum adalah konsisten dengan efek farmakologi metil bardoxolone.
Karena ekspresi Nrf2 keseluruhan, perubahan fisiologis dan biokimia dapat diamati dalam menanggapi
beberapa metil bardoxolone dan mungkin menjelaskan, setidaknya sebagian, oleh mekanisme aksi.
Transien, diri terbatas peningkatan kadar aminotransferase pada pasien yang menerima metil
bardoxolone diselesaikan tanpa penarikan obat dan tanpa gejala. Biopsi hati dilakukan pada dua pasien
berdasarkan peningkatan kadar alanine aminotransferase; setiap pasien memiliki penyakit kronis yang
dianggap tidak berhubungan dengan penggunaan metil bardoxolone (data tidak ditunjukkan). Nrf2 telah
terbukti meningkatkan kadar alanine aminotransferase transcriptionally. Dalam penelitian praklinis
dalam model kerusakan hati, peningkatan ringan pada tingkat aminotransferase disebabkan oleh
aktivasi analog-dimediasi genetik dan metil bardoxolone Nrf2 tidak terkait dengan efek toksisitas hati.
Aktivasi Nrf2, pada kenyataannya, menghambat peradangan akut dari kerusakan hati, meskipun
peningkatan kadar aminotransferase.
Pada pasien yang menerima metil bardoxolone, kejang otot tidak berhubungan dengan peningkatan
tingkat laktat dehidrogenase, penanda kerusakan otot atau hypomagnesemia. Kejadian yang paling
umum adalah kejang otot betis. Data praklinis menunjukkan bahwa metil bardoxolone meningkatkan
penyerapan glukosa di otot betis pada tikus dengan diabetes. Selanjutnya, dimediasi insulin ambilan
glukosa yang berhubungan dengan kejang otot pada manusia. Kami berhipotesis bahwa kejang otot
pada pasien yang menerima metil bardoxolone mungkin terkait dengan mekanisme yang serupa.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan. Desain penyesuaian dosis dan niat untuk treat
menghalangi penilaian penuh berhubungan dengan dosis relatif karena banyak pasien tidak mencapai
target dosis. Keterbatasan lain adalah titik akhir primer alternatif (perubahan GFR estimasi). Pengukuran
GFR untuk memvalidasi hasil ini akan penting. Konfirmasi manfaat klinis akan membutuhkan yang lebih
besar, studi jangka panjang yang melibatkan penilaian hasil klinis.
Sebagai kesimpulan, pasien dengan CKD maju dan diabetes tipe 2 yang diobati dengan metil
bardoxolone telah mengalami peningkatan GFR diperkirakan selama periode penelitian dari 52 minggu,
sebuah temuan yang konsisten dengan peningkatan fungsi ginjal. Oleh karena itu, metil bardoxolone
tampaknya menjadi kandidat yang menarik terapi untuk studi lebih lanjut pada pasien dengan CKD.