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fisiopatologia parkinson

fisiopatologia parkinson

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168
 Aspectos inmunológicos en la enfermedad de Parkinson
 Arch Neurocien (Mex)Vol 10, No. 3: 168-174, 2005
pdf elaborado por medigraphic
Aspectos inmunológicos en la enfermedad deParkinson
Laura Clementina González-Torres
1
, Juan Armendáriz-Borunda
1,2
 Arch Neurocien (Mex)Vol. 10, No. 3: 168-169, 2005©INNN, 2005
 Recibido: 29 noviembre 2005. Aceptado: 19 enero 2005.
1
Instituto de Biología Molecular en Medicina y Terapia Génica,Centro Universitario de Ciencias de la Salud (CUCS), Universidad de Guadalajara.
2
OPD Hospital Civil de Guadalajara. Corres- pondencia: Laura Clementina González-Torres. Instituto de BiologíaMolecular en Medicina y Terapia Génica, Centro Universitario deCiencias de la Salud (CUCS), Edificio “Q”
 
tercer piso. Universidad de Guadalajara. Sierra Mojada # 950. Col. Independencia. 44340Guadalajara, Jalisco, México E-mail: laurac74@hotmail.com
RESUMEN
La enfermedad de Parkinson es una enfermedadneurodegenerativa que afecta a 50 de cada 100,000habitantes en México y se caracteriza por unadisminución en la producción de dopamina debidoa la pérdida masiva de neuronas dopaminérgicas en lasustancia negra. Se ha postulado que la causa dela enfermedad es una combinación de procesos queincluyen:
1.
la deficiencia de factores de crecimiento,como el factor de crecimiento nervioso y el factorneurotrófico derivado del cerebro, en citocinas queprevienen y protegen del daño neuronal, median lasfunciones de la de la glia, los linfocitos T y B y favorecenlas señales de supervivencia celular;
2.
los defectosdel sistema ubiquitina- proteasoma relacionados conla histopatología de la enfermedad; y
3.
los meca-nismos excitotóxicos que favorecen la formación deradicales libres y los procesos neuroinflamatorios queconducen a una respuesta inmune inadecuada.
Palabras clave:
Parkinson, neuroinflamación, inmuni-dad, neurotrofinas.
IMMUNOLOGIC ASPECTS IN THE PARKINSONDISEASEABSTRACT
Parkinson disease is a neurodegenerative disorder thataffects 50/100,000 individuals in Mexico. Parkinsondisease is characterized by reduction in dopaminecontent of the substancia nigra pars compacta resultingin 1055 of domamine-containing neurons. The postula-ted cause of the disease includes several processes:
1.
a growth factor deficiency, such as nerve growth factor
 
Artículo de revisión
and brain-derived neurotrophic factor, cytokines whichcan prevent and protect neuronal cell death; which mayregulate glial phenotype, T lymphocytes and Blympho-cytes functions, and the surviving pathway signals;
2.
dysfunction of the ubiquitin-proteasomesystem related to the histophatology of this disease;and
3.
excitotoxic mechanisms, resulting in informationof free radicals and the neuroinflammatory processesleading to autoimmunity or a failing immune response.
Key words:
Parkinson, neuroinflammation, immunity,neurotrophins.
Epidemiología
as enfermedades neurodegenerativas (ENG)en conjunto, causan más del 50% de las consultas en el área de neurología. Pero su tras-cendencia va más allá, pues causan también cambiosimportantes en el ámbito económico, laboral y social.Las ENG provocan la muerte del 50% de las personasque las padecen y causan secuelas graves, incapaci-tantes para realizar las tareas más sencillas y vitales enel 25% de ellos. Entre las ENG, las enfermedades cere-brovasculares (ECV), originadas por un daño en losvasos sanguíneos del cerebro y por cambios en el flu-
L
 
169
 Laura Clementina González-Torres, et al.
 Arch Neurocien (Mex)Vol 10, No. 3: 168-174, 2005
pdf elaborado por medigraphic jo, ocupan la tercera causa de muerte en adultos y el50% de las hospitalizaciones en el área de neurolo-gía
1,2
.Otra patología que forma parte de las ENG esla enfermedad de Parkinson que afecta del 1 al 2%de las personas mayores de 60 años cursando conuna evolución prolongada que va de 10 a 20 años
3
.Ocupa el tercer lugar dentro de las enfermedadesneurológicas y en México 50 de cada 100,000 habi-tantes la padecerán
4
.
Fisiopatología
La enfermedad de Parkinson (EP) es una altera-ción relacionada con cambios degenerativos en lasustancia negra y
locus cereleus.
Los cambios ocurrenen la sustancia negra a nivel de las neuronas dopa-minérgicas que proyectan al estriado y se caracterizanpor una disminución de dopamina en el núcleocaudado y putamen. La disminución de dopamina cau-sa múltiples alteraciones en la actividad de lasneuronas. El paciente con EP desarrolla acinesia, rigi-dez, temblor e inestabilidad (figura 1). La acinesia semanifiesta como dificultad para iniciar el movimiento ypara realizar movimientos voluntarios como caminary escribir. Las líneas de la cara son lisas, con expresiónfija fenómeno llamado “cara de máscara” y la respues-ta emocional espontánea es escasa. El paciente sepone de pie con la cabeza y los hombros inclinadosy camina con pasos cortos, los brazos no se balan-cean y aunque tiene dificultad para iniciar la marchauna vez iniciada no puede detenerse (marcha festi-
nante)
5,6
.Estas alteraciones en el movimiento hipo-cinéticos lo hacen depender de otros para algunastareas vitales y dado que el periodo de la enfermedadva de entre 10 y 20 años los costos emocionales, eco-nómicos y sociales son realmente elevados
5,6
.El eje cardinal de la neuropatología en la EPestá caracterizado por una perdida masiva de neu-ronas dopaminérgicas de la sustancia negra y aunqueno se conoce la causa y los mecanismos exactos decómo se lleva a cabo este proceso de degeneraciónse ha postulado la existencia de genes mutados loscuales han sido identificados en algunos casos de EPfamiliar que son sólo el 10%. Otra hipótesis postulaque existe una combinación de procesos que incluyen:deficiencia de factores de crecimiento, disfunción delsistema de degradación de proteínas, específicamen-te, del sistema ubiquitina-proteasoma y mecanismosexcitotóxicos
7,8
.
Factores de crecimiento
Las neurotrofinas consideradas las citocinas delsistema nervioso son un eslabón que conecta de for-ma importante al SN con el sistema inmunitario; hayevidencias claras de que participan en la comunica-ción entre ambos sistemas
9
, debido a que promuevenla supervivencia neuronal y el mantenimiento de éstas,durante y después del daño. Además, han sido pos-tuladas como posibles alternativas de tratamiento enenfermedades neurodegenerativas e inflamatorias
9,10,11
.En general, las neurotrofinas pueden actuar enneuronas maduras después de un daño o después deun proceso degenerativo
12-14
. En modelos animalesde daño isquémico agudo, axotomía cervical y enmodelos de daño en neuronas motoras, se ha demos-trado como las neurotrofinas previenen y disminuyenla muerte neuronal y los procesos neurodegenerativosal mediar los cambios en la plasticidad neuronal
12-15
. Elfactor de crecimiento nervioso (NGF) fue la primeraneurotrofina caracterizada, tiene importantes funcionesen la supervivencia de las neuronas y funciona comoagente anti-apoptótico
16
. El BDNF o factor neurotróficoderivado del cerebro actúa sobre las neuronas en de-sarrollo con importantes funciones neurotróficas.Durante la activación antigénica aumenta de for-ma clara la secreción de neurotrofinas
9
. NGF esexpresado en linfocitos T y B, macrófagos y masto-citos, los linfocitos B expresan dos receptores paraNGF (TrkA y p75
NTR
) por lo que se piensa que puede
Figura 1.
Localización de las lesiones en la enfermedad de Parkinson(EP). La EP está relacionada con cambios en las neuronasdopaminérgicas de la sustancia negra y
locus ceruleus
que proyectan alestriado (flechas). La sustancia negra forma parte de un sistema fun-cional mayor llamado
 ganglios basales
(constituido por sustancianegra, subtálamo y cuerpo estriado). La lesión en cualesquiera de estasestructuras puede ocasionar alteraciones en el control de los movi-mientos (acinesia, inestabilidad, rigidez, temblor, etcétera).
 
170
 Aspectos inmunológicos en la enfermedad de Parkinson
 Arch Neurocien (Mex)Vol 10, No. 3: 168-174, 2005
pdf elaborado por medigraphicparticipar de forma importante en procesos como laproliferación de células B, producción de inmuno-globulinas y supervivencia celular
17-19
. Los linfocitos Bde memoria sobreviven gracias a que la proteína B semantiene íntegra, fenómeno regulado por NGF en uncircuito autocrino
20-22
.El BDNF es primeramente expresado en lascélulas nerviosas pero puede producirse en práctica-mente todas las células del sistema inmune periférico,incluyendo a los linfocitos T CD4+ y CD8+, linfocitosB y monocitos
16
. Es posible que las células inmunessean blanco de acciones paracrinas y autocrinas de lasneurotrofinas ya que estas expresan receptores paraellas
21
.Estudios del NGF Y BDNF realizados handemostrado en diferentes modelos de daño neuro-degenerativo que estos factores protegen y previenenla muerte neuronal; además inmunomodula lainteracción de la microglia local con las células inmu-nes infiltradas, evitan el proceso inflamatorio, lamigración de monotitos a través de la barrerahematoencefálica y regulan la liberación de citocinasproinflamatorias
23,24
. Algunos investigadores sustentan que la causade la degeneración de las neuronas dopaminérgi-cas de la zona nigroestriatal se debe a altos niveles decitocinas y a la disminución de algunas neurotrofinas(figura 2). Las citocinas con altos niveles reportadas enla EP son: el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa),interleucinas (IL-l,-2,-4,-6), el factor de crecimientotransformante beta (TGF-alfa, TGF-beta 1 y beta 2).neurotrofinas que se encuentran bajas, según diversosreportes son: BDNF y NGF en líquido cefalorraquídeode pacientes con la EP. Se encuentran elevadas: TNF-alfa-Rl (TNF-Rl, p55), bcl-2, Fas soluble (sFas) ycaspasa 1 y 3
25-28
.Otras neurotrofinas como el factor neurotróficoderivado de células gliales (GDNF) no sufre modifica-ciones en este tipo de procesos por lo que se piensano participa en la patogénesis de la EP
28,29
.Finalmente, dado que la producción de citoci-nas esta confinada al sitio de daño, quizá las célulasgliales cercanas a las neuronas dopaminérgicas libe-ren estas citocinas, lo que perpetúa el daño y muerteneuronal en la EP.
Sistema ubiquitina-proteasoma
Se han encontrado defectos en el sistemaubiquitina-proteasoma en forma hereditaria o esporá-dica, lo que sugiere que este sistema puede ser uncandidato para la producción de sustancias tóxicasliberadas durante el transcurso de la enfermedad
30
. Losdefectos en la estructura y función del proteasoma26/205 ocurren en la sustancia negra y puede condu-cir a la acumulación de la proteína alfa-sinucleína queforma cuerpos de inclusión
31
.En estudios
 pos mortem
de pacientes con alte-raciones en el proteasoma, se observó muerte porapoptosis de neuronas dopaminérgicas y como con-secuencia, ausencia de neuronas e inflamación en la
 pars compacta
de la sustancia negra. El análisis cui-dadoso de los defectos en este sistema podríanresponder a algunas interrogantes sobre la patogéne-sis de la EP
30
.
Mecanismos excitotóxicos
La muerte neuronal dopaminérgica en la
 pars
compacta de la sustancia negra se ha visto acompa-ñada de disminución en los niveles de glutation einhibición de la actividad del complejo I en cultivos decélulas normales o activadas. La relación entre muer-te neuronal y alteración de la función glial no seconoce con exactitud, pero puede involucrar la libera-ción de mediadores tóxicos para microglia yastrocitos. La inhibición o activación de las célulasgliales solo o en combinación con la depleciónde glutatión resulta en la acumulación extracelular deglutamato y en la formación de óxido nítrico (NO) y
Figura 2.
Mediadores inflamatorios en la enfermedad de Parkinson(EP). En el estriado (principalmente putamen y caudado) se han en-contrado altos niveles de citocinas como: el factor necrosis tumoralalfa (TNF-
α
) e interleucinas (IL-l,-2,-4,-6). En la
 pars
compacta de lasustancia negra, se han reportado altos niveles en TNF
α
, interleucina-l beta (IL1-ß), interferón gamma (IFN-
γ 
), complejo mayor dehistocompatibilidad clase 11 (MHC-II), células T CD8+ citotóxicas,óxido nítrico (NO), óxido nítrico sintasa (iNOS), ciclooxigenasa 2(COX-2) y prostaglandina E2 (PGE2). Se asocian con la enfermedad los bajos niveles de: el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF),el factor de crecimiento nervioso (NGF), el receptor-l de TNF-
α
(TNF-Rl), Fas soluble (sFas), bcl-2, glutation y caspasa-l y -3.

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