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Hipoglucemias. Orientacin diagnstica y teraputica.

Dr. Antonio Baldellou Vzquez Servicio de Pediatra Unidad de Enfermedades Metablicas Hospital Universitario Miguel Servet. Zaragoza

A. Orientacin diagnstica. Las caractersticas del metabolismo intermedio del nio, y las necesidades de glucosa relativamente ms elevadas en esta poca de la vida hacen de la hipoglucemia el error congnito del metabolismo ms frecuente durante la infancia. El uso de un sencillo algoritmo diagnstico permite en la mayora de los casos identificar su mecanismo de produccin. El diagnstico precoz y el tratamiento adecuado en cada caso, son capaces de asegurar la integridad anatmica y funcional de los nios afectos.
Clnica de Sospecha

Determinacin de glucosa y de cuerpos cetnicos (KB)

Hipoglucemia

Normoglucemia KB normales

Normoglucemia o ligera hiperglucemia KB aumentados

Si persiste clnica KB elevados KB no elevados Considerar Defectos Cetolisis Glucorraquia

Insulina FFA

Insulina FFA

Normal

Baja

Idioptica Defecto glucogenolisis Defectos contrarregulacin Otras

Hiperinsulinismo Hipopituitarismo ( < 1 ao de edad)

Def. -oxidacin Def. cetognesis

Defecto GLUT1

FFA: cidos grasos libres B. Diagnstico de hipoglucemia.

Los signos y sntomas de hipoglucemia deben alertar acerca de su existencia. En el recin nacido son muy inespecficos: letargia, apata, flacidez, apnea, llanto dbil, temblor, irritabilidad, convulsiones y coma. Despus del periodo neonatal la glucopenia cerebral se manifiesta como cefalea, trastornos de la visin, disartria, ataxia, irritabilidad, somnolencia, estupor convulsiones y coma. La glucopenia muscular en forma de hipotona, debilidad, calambres, bradicardia y trastornos del ritmo. La secrecin de factores contrarreguladores da lugar a sudoracin, palidez, taquicardia, ansiedad, nauseas, dolor abdominal y vmitos. A partir de las 3 4 primeras horas de vida, y con independencia del peso o de la edad gestacional, debe considerarse hipoglucemia todo valor sanguneo de glucosa inferior a 2.2 2.5 mmo/L (glucosa en mg/dl x 0.055 = mmol/L). En caso de duda la desaparicin inmediata de los sntomas tras la administracin de glucosa IV confirma el diagnstico. Las tiras reactivas para glucemia son un buen instrumento en manos de un observador habituado, y resultan muy tiles para la identificacin de la hiperglucemia, pero para valores inferiores a 3 mmol/L tienden a ofrecer valores inferiores a lo normal; y por ello toda hipoglucemia detectada de este modo debe ser comprobada inmediatamente en el laboratorio mediante analizador de glucosa. Los niveles de glucosa en sangre total son un 15 % inferiores a los valores sricos o plasmticos debido a la menor concentracin de glucosa en los eritrocitos, y la concentracin en sangre venosa es un 10 % inferior a la capilar o arterial. Valores de glucemia normales junto a la persistencia de clnica repetidamente sospechosa obligan a la determinacin de los niveles de glucemia en LCR. Un cociente glucosa LCR/glucosa sangunea inferior a 0.35 apoya la existencia de una hipoglucorraquia. C. Diagnstico etiolgico de la hipoglucemia. El diagnstico etiolgico se basa en la correcta interpretacin del perfil bioqumico de los pacientes en el momento de la crisis; en la prctica de algunas pruebas funcionales en situaciones muy seleccionadas; en la investigacin de la actividad de los enzimas implicados en el control de la glucemia; y en los exmenes de las anomalas gnicas responsables de hipoglucemia.

Perfil bioqumico a investigar durante la crisis de hipoglucemia Muestra Practicar Conservar

Sangre Glucosa Gases, anin GAP Lctico/pirvico Acidos grasos libres 3OH Butrico/Acetoactico Insulina Cortisol, GH, ACTH Amonio Carnitina libre/total Cuerpos cetnicos Cuerpos reductores Iones, pH Glucosa Lctico/pirvico Dry Spot 2 ml plasma 10 ml sangre EDTA

Orina

LCR

Recoger muestras antes y despus de cualquier tratamiento 2 ml

La extraccin sangunea debe practicarse a ser posible antes del tratamiento. La muestra de Dry-Spot puede ser enviada por correo a temperatura ambiente, para determinar acilcarnitinas y para estudios de biologa molecular. La cuantificacin de 3OH Butrico en sangre mediante tira reactiva tiene la ventaja de su sencillez y orienta en la cabecera del enfermo acerca de la situacin de los cuerpos cetnicos. El plasma y la sangre total recogida con EDTA deben guardarse congelados para futuras determinaciones de cidos grasos libres especficos, carnitinas y aminocidos; y para reserva de clulas y estudios enzimticos o de biologa molecular. Es muy importante la muestra de orina, y puede estar justificado sondar al paciente o practicar puncin suprapbica en caso necesario, pero sirve la recogida inmediatamente despus del tratamiento. Siempre hay que guardar congeladas alicuotas de antes y despus del tratamiento para investigar perfil de cidos orgnicos. El examen del LCR slo se realizar cuando se considere necesario, y es importante recordar que la cuantificacin de cido lctico suele ser ms fiable que en sangre. Si es necesario puede guardarse congelado para cuantificar aminocidos.

Pruebas funcionales para el diagnstico de las hipoglucemias Tipo de prueba Utilidad Sobrecarga de glucosa Glucogenosis Sobrecarga de galactosa Glucogenosis Sobrecarga de fructosa Intolerancia hereditaria a la fructosa Dficit de fructosa-1, 6-bifosfatasa Test de glucagn Glucogenosis Hiperinsulinismos Sobrecarga leucina Hiperinsulinismo/hiperamoniemia

En general las pruebas funcionales no son siempre lo suficientemente sensibles y especficas; pero pueden ayudar en ocasiones al diagnstico diferencial, pueden apoyar un diagnstico etiolgico antes de la determinacin enzimtica, o son tiles en aquellos casos en los que el estudio directo de la mutacin resulta imposible. No deben practicarse sin embargo, siempre que puedan ser sustituidas por determinaciones ms discriminativas. Hoy en da es muy difcil justificar la prctica de un test de ayuno para reproducir la situacin de crisis metablica, a causa del peligro que entraa y debido al avance experimentado en la tecnologa diagnstica. Si la evolucin clnica del paciente ha impedido el diagnstico en vida, la recogida de muestras biolgicas inmediatamente despus del fallecimiento es una adecuada alternativa metodolgica.

Diagnstico de hipoglucemias. Toma de muestras post- mortem Muestra Modo de recogida Sangre 1 ml heparinizada Puncin cardiaca Separar plasma y hemates y conservar congelados por separado Muestra de Dry-Spot Conservar a temperatura ambiente Orina Puede obtenerse por sondaje, o por puncin suprapbica. Guardar congelada Biopsia de piel para cultivo De la cara interna del brazo de fibroblastos Muestra de hgado y msculo 300 mg envueltos en papel de plata. Conservar en nitrgeno lquido

Las glucogenosis suelen acompaarse de hepatomegalia y de acidosis lctica en ayunas (tipo I) o tras sobrecarga de glucosa (tipo 0, III y IX), y estos datos, junto a la respuesta al test de glucagn en ayunas y tras ingesta, permiten una orientacin diagnstica razonable, y justifican el estudio enzimtico o molecular. Los defectos de la neoglucognesis suelen cursar con hipoglucemia severa, acidosis lctica y patrn de cidos orgnicos alterado en orina. En la intolerancia hereditaria a la fructosa la hipoglucemia se desencadena por la ingesta oral de fructosa, y puede ponerse en evidencia mediante el test de sobrecarga de fructosa por va intravenosa, y comprobarse por estudio enzimtico o molecular. Las deficiencias de los sistemas de contrarregulacin se presentan con ms frecuencia en la poca neonatal, y en ella suelen cursar con cidos grasos libres (FFA) y cuerpos cetnicos (KB) anormalmente bajos para la hipoglucemia. En edades posteriores de la vida son menos frecuentes y entonces se acompaan de una adecuada produccin de cuerpos cetnicos. Los hiperinsulinismos cursan con niveles de insulina anormalmente altos para los correspondientes de glucemia (insulina > 3 mU/L con glucosa <2.6 mmol/L), pero debido al carcter pulstil de la secrecin de insulina y al gradiente de concentraciones entre venas porta y perifricas, puede resultar muy difcil su comprobacin. En la mayora de las ocasiones y especialmente en el recin nacido, su diagnstico descansa en la comprobacin de unos requerimientos de glucosa de ms de 8-10 mg/k/minuto para mantener la euglicemia; de unos niveles de FFA y de KB anormalmente bajos (FFA < 600mol/L y KB < 0.1 mmol/L), y de una excelente respuesta a la administracin de glucagn (aumento de glucemia de 2-3 mmol/L). La existencia de un dficit de GLUT1 debe ser descartada en todos los casos con clnica de hipoglucemia y niveles normales de glucemia. Un cociente glucosa LCR/glucosa sangre inferior a 0.35 apoya este diagnstico.

Las hipoglucemias por falta de combustible alternativo cursan con un cociente FFA/KB elevado (superior a 2-3) a expensas de unos de KB anormalmente bajos, y suelen acompaarse de alteraciones neurolgicas por el efecto txico de algunos metabolitos intermedios. Es frecuente el compromiso heptico, de msculo esqueltico y cardiaco. La carnitina total est generalmente descendida (excepto en el dficit de CPTI) y el cociente acilcarnitinas/carnitinas totales aumentadas. El diagnstico viene sugerido por el patrn de acilcarnitinas especficas en sangre, de cidos grasos en plasma y de cidos orgnicos en orina. Su confirmacin precisa estudio enzimtico o molecular. En la hipoglucemia idioptica cetognica los mecanismos de regulacin y contrarregulacin de la glucemia parecen funcionar normalmente, y no se detecta la presencia de metabolitos intermedios patgenos en sangre u orina. Su diagnstico se basa en la clnica, y en la presencia de una hipoglucemia con niveles adecuados de cidos grasos libres (FFA) y de cuerpos cetnicos (KB). En todos los casos de hipoglucemia de causa desconocida debe descartarse la existencia de un txico responsable o de un Sndrome de Munchausen D. Clasificacin etiolgica

Clasificacin de las Hipoglucemias

1.Falta de aporte de glucosa endgena al torrente circulatorio Glucogenosis hepticas Defectos de la neoglucognesis Intolerancia hereditaria a la fructosa 2. Deficiencias de los sistemas de contrarregulacin Dficit de ACTH, cortisol Dficit de GH Dficit de glucagn Dficit de adrenalina 3. Hiperinsulinismos Mutaciones en el gen SUR1(AR) Mutaciones en el gen KIR6.2 (AR) Mutaciones en el gen de la glucokinasa (AD) Mutaciones en el gen de la glutamato dehidrogenasa (AD) Hiperinsulinismo AD de causa desconocida Hiperinsulinismo focal por prdida materna en 11p, y mutacin SUR1 KIR6.2 paterna 4. Defectos del transporte celular de glucosa Dficit de GLUT1 Dficit de GLUT2 ( Enfermedad de Bickel-Fanconi) 5. Falta de combustible alternativo Defectos del ciclo de la carnitina Defectos de la espiral de la -oxidacin Defectos de acoplamiento de H+ a la cadena respiratoria mitocondrial Defectos de la cetognesis 6. Hipoglucemia idioptica cetognica 7. Otras Hepatopatas graves Secundarias a la accin de txicos Sepsis Trastornos del metabolismo de aminocidos Etc.

E. Orientacin teraputica. Siempre que sea posible el objetivo fundamental es prevenir la aparicin de la hipoglucemia mediante las medidas dietticas y teraputicas indicadas en cada paciente, evitando ayunos prolongados y situaciones de catabolismo aumentado que pongan en peligro la homeostasis de la glucosa. La hipoglucemia requiere en todos los casos la recuperacin inmediata de los niveles normales de glucosa en sangre y en lquido cefalorraqudeo, o la administracin de combustible alternativo (cuerpos cetnicos) al cerebro. Excepto en los defectos de GLUT1 el tratamiento de la crisis es la administracin por va intravenosa de 2 a 4 c.c. de glucosado al 10 %, a pasar en un minuto, seguida de una perfusin que asegure las necesidades de glucosa en milgramos por kilo y minuto, en funcin de la edad del nio. De 7 a 9 durante el primer ao de vida, de 6 a 7 entre los 2 y los 6 aos, de 5 a 6 entre los 7 y 14 aos, de 4 a 5 entre los 15 y 18 aos, y entre 2 y 4 milgramos posteriormente. En los defectos GLUT1 el nico tratamiento efectivo es la dieta cetognica. Una vez superado el episodio agudo, el tratamiento a largo plazo depende de la etiologa de la hipoglucemia. Etiologa Glucogenosis Alteraciones neoglucognesis Tratamiento diettico Aporte de glucosa Restriccin proteica leve Suplemento aceite pescado Tratamiento farmacolgico Alopurinol: 10-15 mg/K/da GCSF: 2g/K/da Captopril: 1 mg/K/da Vit. D: 400 UI/da Calcio: 0.5 gr/da Trasplante heptico

Intolerancia hereditaria a la fructosa Deficiencia de los Sistemas de contrarregulacin Hiperinsulinismos

Eliminacin fructosa de la dieta Aporte de glucosa Terapia de sustitucin

Aporte glucosa

Diazxido: 8-15 mg/k/da Hidroclorotiazida: 2 mg/k/d. Nifedipina: 1-2 mg/k/da Somatostatina: 10-25/k/da Carnitina en dficit CTD Riboflavina: 100 mg/da

Dficit GLUT1 Falta de combustible alternativo

Idioptica cetognica

Dieta cetognica Aporte glucosa Restriccin de grasas en algunos casos. MCT en LCHAD/VLCAD Aporte glucosa

LCHAD: dficit de hidroxialcil CoA dehidrogenasa de cadena larga

VLCAD: dficit de acil CoA dehidrogenasa de cadena muy larga

El aporte de glucosa que asegure las necesidades diarias del paciente es fundamental en todos los casos, y si la va oral no es suficiente no debe dudarse en recurrir a la colocacin de una sonda nasogtrica, o a la gastrostoma. En funcin de la edad, y de las caractersticas del cuadro clnico, puede utilizarse la leche materna o una frmula con lactosa enriquecidas con dextrinomaltosa y cereales sin gluten; hidratos de carbono de absorcin lenta (pur de verduras, legumbres secas, pastas, arroz, etc.); o bien almidn crudo de maiz. El aporte calrico debe ser un 15-25 % superior al habitual con el fin de asegurar un anabolismo positivo, y los hidratos de carbono, las grasas y las protenas deben contribuir al total de caloras en una proporcin lo ms aproximada a lo normal; excepto en la dieta cetognica para los defectos de GLUT1, y en el tratamiento diettico de las deficiencias de -oxidacin de cadena larga en las que estas proporciones deben ser modificadas.

Bibliografa Schwartz R, Cowett RM Glucose homeostasis in the neonate and infant, in Stern C ed. Feeding the sick infant. Nestle Nutrition Workshop Series. Vol II. Nestec Ltd. Vevey/Raven Press. New York, 1987: pag 25-40. Seniors B, Sadeghi-Najad A. Hypoglicemia: A pathophysiologic approach Acta Paediatr Scand 1989; supp 352: 1-27 Spercing MA Hypoglicemia, in Behrman RE, Kleigman RM, Arvin AM ed. Nelson Txtbook of Pediatrics. W.B. Saundres Company. Philadelphia 1996; pag 420-430 Saudubray JM, de Lonlay P, Touati G, Martin D, Nassogne MC, Castelnau P, Sevin C, Laborde C, Baussan C, Brivet M, Vassault A, Rabier D, Bonnefont JP, Kamoun P Genetic hypoglicaemia in infancy and childhood: Pathophysiology and diagnosis. J Inher Metab Dis 2000; 23: 197-214. Brown CK Glucose transporters: structure, function and consequences of deficiency J Inher Metab Dis 2000; 23: 237-246