LABORATORIO DE CONTROL DE PRODUCTOS BIOLOGICOS EN AMERICA LATINA

Dr. Louis Greenberg

La jabricacin, control y empleo de productos biolgicos (vacunas, antisueros y otras preparaciones anlogas) implican riesgos especiales. La primera parte de este artculo describe en lneas generales las medidas de control necesarias para garantizar la inocuidad y eficacia de esos productos. La segunda parte da cuenta de los recientes progresos alcanzados por los Gobiernos de Amrica Latina para mejorar la aplicacin de estas medidas de control.
Introduccin

La produccin adecuada de cualquier medicamento, ya sea biolgico o farmacutico, requiere tres etapas de control: a) el que se aplica durante el proceso de fabricacin, b) el interno, y c) el nacional. Las pruebas de control en todos sus niveles deben ser practicadas meticulosamente por cientficos capacitados o bien por personal que trabaje bajo su supervisin directa. Los diferentes controles se pueden describir de la manera siguiente:
Control durante el proceso de fabricacin

Para garantizar la inocuidad y eficacia del producto se requiere una verificacin cuidadosa en cada etapa de la produccin, Ello exige que para cada preparacin se efecten por escrito instrucciones precisas y efectivas. Dichas instrucciones deben especificar con claridad y en detalle las etapas de elaboracin. Se sealan asimismo las diversas pruebas de control tales como de viabilidad, de esterilidad, de antigenicidad, de pH, etc. Luego, durante la fabricacin, se deben anotar todos los detalles de produccin y control a fin de mantener un registro permanente. El tcnico o cientfico que haya
1 Publicado en ingls en el Bdtetin of thc Pan Arnerican Healfh Or&wkwrion, Val. IX. No. 1 (1975). 2 Asesor Regional de la OPWOMS en Productos Biolgicos.

realizado el trabajo debe firmar o poner sus iniciales en cada etapa. Es de suma importancia que se registren en detalle las pruebas de control, tanto las que se realizan durante el proceso de elaboracin como las del producto terminado. As, por ejemplo, los datos de las pruebas de inocuidad deben indicar con claridad el tipo y nmero de animales utilizados, su peso y sexo, el volumen del inculo y los resultados (incluyendo prdida de peso, enfermedad o muerte). Del mismo modo, en el registro de las pruebas de esterilidad debe constar el nmero de frascos empleados, la cantidad de productos biolgicos analizados, el tipo de medio de cultivo, la cantidad de inculo, la temperatura y el tiempo de incubacin y los resultados. Igualmente se deben registrar las pruebas de la actividad del medicamento con todos los detalles pertinentes. No es aceptable el procedimiento de registrar simplemente los resultados de las pruebas como satisfactorios.
Control interno

El control interno est a cargo de una seccin, distinta de la de elaboracin de productos, si bien forma parte de la misma empresa o laboratorio. Es importante que el jefe de esa seccin d cuenta a un director que no est relacionado con la fabricacin. De esta manera se garantiza la libertad de

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DE PRODUCTOS

BIOLOGICOS

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accin, y por ende se disminuye la posibilidad de presiones indebidas para que se autoricen lotes de calidad marginal o dudosa. En trminos generales, la seccin de control interno es, o debiera ser, la encargada de inspeccionar la calidad de todas las materias primas que entran en la fbrica antes de entregarlas a la seccin de elaboracin. pruebas para el control de calidad de los materiales tales como ingredientes qumicos, medios de cultivo, envasesde vidrio, tapones de goma, etiquetas, etc. Naturalmente, esta seccin tambin ser la responsable de analizar el producto final as como de autorizar su introduccin en el mercado. Este ltimo paso estar basado en los resultados de las pruebas de inocuidad, esterilidad y actividad, as como en el cumplimiento de los requisitos de rotulacin y cualquier otra medida de produccin exigible. Una vez ms es de capital importancia que se anoten con claridad y detalle todos los procedimientos que se empleen para las pruebas. Los protocolos deben estar especificados con todos los pormenores y debe figurar la firma o las iniciales de la persona responsable de ese trabajo. De esta manera, y solo cuando se haya dado cumplimiento estricto a todos estos pasos y el producto haya pasado por todas las pruebas, se autorizar la venta del lote. Dicha autorizacin se otorga en un formulario firmado por el jefe de la seccin o bien por un sustituto por l designado. La autorizacin verbal o telefnica no es un procedimiento aceptable.
Control nacional

La manera ms eficaz de garantizar la aplicacin de un control externo apropiado consiste en establecer un laboratorio nacional de control de productos biolgicos, competente y dotado de personal idneo, y en promulgar una legislacin efectiva y rigurosa que permita a dicha institucin desempear sus funciones. As, el laboratorio nacional debe contar con personal lo suficientemente apto como para asumir la plena responsabilidad de sus funciones. Por consiguiente, las leyes que rijan sus actividades deben estar redactadas de manera tal que tengan efectividad y eviten toda o casi toda participacin poltica. Sin embargo, al promulgar leyes de esta naturaleza se debe reconocer que la autoridad decisiva de cada pas a este respecto es el

Por consiguiente,debe ocuparse de las estar lo suficientemente afianzadoy debe

A fin de verificar la inocuidad y calidad de un producto y con carcter de prueba final deben efectuarse-adems de los controles anteriormente citados-comprobaciones independientes y otros procedimientos de examen, los que estarn a cargo de un laboratorio externo. No se debe exigir que el fabricante, por ms avanzada que sea su tcnica de elaboracin, se constituya en rbitro final de sus propios productos.

Un cientfico las por pruebas la Oficina

utiliza qumicas de

un analizador de vacunas. Administracin Substancias

de aminocidos (Fotografa Biolgicas, de Divisin Alimentos

para de y

facilitada

Productos Bacterianos, Drogas, E.U.A.)

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FIGURA tipos de l-Organigrama personal y la

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los distintas

para cantidad

un mnima

laboratorio del mismo

nacional que

de

control

de para

productos efectuar

biolgicos. diversos clases

Se indican de pruebas.

se requiere

Ministro de Salud, y que el organismo nacional de control acta como su agente. La creacin y fomento de un laboratorio nacional de control de productos biolgicos puede ser una tarea difcil y lenta. En la figura 1 se presenta un organigrama que puede servir de base para estructurar un laboratorio de esta clase. Ha sido preparado de modo que permita el desarrollo progresivo de un servicio que comience con las pruebas ms sencillas y proceda luego con las ms difciles. Las pruebas ms sencillas, incluso las de esterilidad, viabilidad, inocuidad y pirogenicidad, figuran en la columna de la izquierda del grfico. Se trata de pruebas que necesitan relativamente poco personal, el que debe estar bien capacitado, y un espacio mnimo, as como bioterios y equipo. Las pruebas ms difciles, como las requeridas para determinar la actividad y para ensayar vacunas vricas, se presentan en la parte central y de la derecha del organigrama. Se indica tambin el personal mnimo necesario, y la formacin que deben poseer para realizar las diversas pruebas. Las funciones del laboratorio nacional de productos biolgicos no se limitan al anlisis

de muestras y al examen de protocolos, tarea que naturalmente les corresponde. De hecho, el mtodo ms eficaz para controlar la elaboracin de un producto biolgico es la inspeccin repetida y rigurosa de los laboratorios de produccin, a cargo de funcionarios inspectores competentes y preparados especialmente para cumplir con esa tarea. En esasinspecciones se evala el aspecto general de los laboratorios, la idoneidad del personal, las condiciones de aseo y los procedimientos de limpieza. Asimismo, los inspectores examinan y estudian en detalle las instrucciones escritas para la produccin y control, los protocolos y la adecuacin de las pruebas, los procedimientos de esterilizacin y los registros correspondientes, las instalaciones y tcnicas de asepsia, los mtodos de control de etiquetas y el proceso de rotulacin y adems, muchas otras actividades y procedimientos. Dems est sealar que el funcionario que dirige la inspeccin debe ser un cientfico de jerarqua, dotado de un profundo conocimiento del proceso de fabricacin, as como de todos los procedimientos involucrados en las pruebas de control.

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Control de

.
los

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plenamente los requisitos inherentes a inspecciones estrictas, tales como las que se llevan a cabo en pases provistos de laboraActualmente en 14 pases de Amrica torios nacionales de control bien estableciLatina, cerca de 21 laboratorios, del Go- dos. Algunos de ellos solo necesitaban bierno o subvencionados por este, fabrican modificaciones menores que ya han sido productos bioIgicos. En algunos de ellos introducidas. Con todo, incluso en los melas normas de elaboracin tienen un alto jores laboratorios, se advirti que exista una nivel, razn por la cual la OPS los ha re- evidente falta de inspeccin a cargo de funcomendado con propsitos de adiestramiento. cionarios competentes. En otros, sin embargo, el nivel vara entre Es necesario recalcar la importancia que mediocre y deficiente. se debe conceder a una inspeccin adecuada. Preocupa el hecho que en ningn pas de No solo ofrece a los laboratorios un asesoraAmrica Latina se apliquen los tres niveles miento til sino que la posibilidad de que se de control descritos. En casi todos los labo- presente un inspector sin previo aviso sirve ratorios se efecta algn tipo de control de estmulo al fabricante para asegurar que durante el proceso de fabricacin y la sus laboratorios funcionen siempre en condimayora de ellos solo de vez en cuando ciones ptimas. somete sus productos a un control externo. En los informes presentados a los MinisPor lo general, los resultados obtenidos con terios de Salud de los pases interesados, productos tales como vacunas BCG, antiuna de las recomendaciones ms enrgicas varilica y antirrbica han sido buenos. Los consista en la necesidad de que cada pas, resultados que se obtuvieron con otros prodotado de servicios para la fabricacin de ductos han fluctuado entre excelentes y productos biolgicos, contara con un laboradeficientes. torio nacional de control de productos bioLa OPS ha procurado cooperar en el lgicos bien estructurado. Correspondera, mejoramiento de la fabricacin de productos naturalmente, a este laboratorio ejercer todos biolgicos en Amrica Latina concediendo los controles esenciales sobre las importamxima importancia al control. Esta actitud ciones, as como sobre los productos de obedece a que solo mediante la adopcin fabricacin domstica. (En muchos paseslos de tcnicas de control ptimas, se puede productos importados pueden exceder la garantizar una continuidad en la elevada cantidad de los productos elaborados en el calidad de los productos finales. pas.) Este criterio ha logrado ya cierto xito. Hasta el momento, la mayor parte de las Por lo menos dos pases han implantado actividades de la OPS ha estado orientada los tres niveles de control lo que les permite acercarse a esa meta. Otros seis han hacia la promocin de laboratorios nacionaadoptado planes basadosen la estructuracin les de control de productos biolgicos en mencionada (figura 1) y estn por ponerlos aquellos pasesde Amrica Latina en los que ya existen laboratorios gubernamentales que en prctica. La OPS, cumpliendo con sus funciones de elaboran dichos productos. Los motivos son asesoramiento en este sentido y por invita- obvios, ya que estos pases cuentan con cin expresa de los Gobiernos Miembros, ha cientficos con cierta preparacin y exefectuado visitas a todos los laboratorios periencia en este difcil campo, los cuales gubernamentales de Amrica Latina que pueden constituir el ncleo de equipo de elaboran productos biolgicos. En el tiempo personal destinado al laboratorio de control. Desde luego, lo ideal sera que todos los en que esas visitas fueron realizadas, al papases estuvieran provistos de laboratorios recer ninguno de los laboratorios satisfaca
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nacionales de control de productos biolgicos, ya sea que fabriquen o no esos productos. Sin embargo, el establecimiento de laboratorios de control, incluso en aquellos pasesque tienen experiencia en este campo, ha tropezado con enormes dificultades, las que seran an mayores para los pases que no elaboran dichos productos. Aun as, no hay razn para que en estos ltimos pases no figure como un objetivo a largo plazo el establecimiento de algn tipo de laboratorio nacional de control. Muchos de los pases que no disponen de servicios oficiales de fabricacin cuentan con organismos de control de preparaciones farmacuticas. En ese caso se podra considerar la posibilidad de encomendar a esos laboratorios la ejecucin de algunas de las pruebas ms simples, como las de esterilidad, pirogenicidad y toxicidad. De todas maneras, estos procedimientos requieren gran precaucin y no se deben poner en prctica sin antes haber recurrido al asesoramiento de expertos en la materia. En efecto, esta clase de productos plantean problemas y riesgos especiales y, sean los controles deficientes o impropios, podran causar ms daos que beneficios. Antes de concluir con el tema, es indispensable llamar la atencin acerca de un punto clave. En algunos pases, los laboratorios de control estn separados administrativamente de la autoridad nacional de control. En ese caso, es esencial que ambas entidades acten en armona de manera tal que los resultados que se obtienen en el laboratorio nacional de control den origen a una accion rpida y eficaz. Por ltimo, se debe sealar que un laboratorio nacional de productos biolgicos, capaz de realizar pruebas exactas de control y de proceder a inspecciones eficaces, constituye una medida muy necesaria de proteccin de la salud que debe ser adoptada por todos los pases provistos de los recursos humanos y materiales requeridos para tal fin. Para un buen desempeo de sus funciones, este laboratorio necesita la promulgacin y obser-

vancia de las leyes rigurosas que autoricen y respalden sus actividades. Sin ellas, ningn organismo de control podra ser eficaz. Y a la inversa, las leyes por s solas tendrn escaso valor sin un laboratorio nacional capaz de aplicar sus disposiciones. Tanto las leyes como los laboratorios son de importancia vital para controlar debidamente los productos y mejorar su calidad.
Resumen

La fabricacin de productos biolgicos inocuos y eficaces, en cantidad suficiente para proteger a toda la poblacin, plantea problemas especialesen Amrica Latina. La mejor manera de garantizar la produccin consistira en establecer mecanismos de control de las pruebas. En un plano ideal, ningn programa regulador puede considerarse completo en ausencia de los tres tipos de control: el control que se aplica durante el proceso de fabricacin; el control interno, que corresponde a la seccin de produccin; y el control nacional, que inspecciona al fabricante. Si bien algunos centros de fabricacin de productos biolgicos en Amrica Latina mantienen un elevado nivel, todava ningn pas ha establecido un sistema de tres categoras de control en toda su extensin. Con todo, dos pases han acordado establecer dicho sistema, con lo que se aproximan a esa meta. Tal vez el elemento ms esencial en cualquier programa nacional de control es el laboratorio nacional de control de productos biolgicos. Dicho laboratorio bien organizadti,, debe estar dotado de personal debidamente calificado y debe estar respaldado por leyes que le permitan desempear sus funciones. En el pasado, la falta de un servicio de esta naturaleza en Amrica Latina ha creado serios problemas en la fabricacin de productos biolgicos. Planteados as los hechos, algunos pases se han dado a la tarea de establecer y estimular actividades para lograr laboratorios nacionales eficaces de estetipo. 0

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BIOLOGICOS

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America (Summary)

Laboratory

control

of biological

products

in Latin

The manufacture of safe, effective biological products in sufficient quantities to protect the entire population presents many problems in Latin America. The best way of ensuring such production would be to establish thorough control testing mechanisms. Ideally, no regulatory program should be considered complete without three tiers of controls : in-process production controls; internal controls by the manufacturer that monitor the production section; and national controls by the government that monitor the manufacturer. Although the standards maintained by some biologicals manufacturing centers in Latin America are very high, no country has yet established a full-fledged three-leve1 con-

trol system of this kind. However, two countries have decided to employ such a system and are now close to achieving that goal. Perhaps the most essential facility in any national control program is the National Biologist Control Laboratory. This laboratory must be effectively organized, properly staffed, and backed by strong implementing legislation enabling it to perform its assigned tasks. In the past, lack of such a facility has created serious problems for biological manufacturing efforts in Latin America. Aware of this, a number of countries are now in the process of setting up and developing effective national laboratories of this kind.

laboratrio

de

controle

de

produtos

biolgicos

na

Amrica

Latina

(Resumo)

Na Amrica Latina, a fabrica+0 de produtos biolgicos incuos e eficazes, em quantidade suficiente para proteger toda a populaco, oferece problemas especiais. A melhor maneira de garantir urna produco dessa natureza consistiria em estabelecer mecanismos de controle das provas. Conceitualmente, s se deveriam considerar completos os programas reguladores que apresentassem trs tipos de controle: o que se aplica durante o processo de fabricaco, o controle interno da seco de produco pelo fabricante, e o controle nacional dos fabricantes pelo governo. Embora sejam bastante altos os padres mantidos por alguns centros de fabrica@0 de produtos biolgicos na Amrica Latina, ainda no existe nenhum pas que tenha estabelecido integralmente esse sistema

de trs nveis de controle. Contudo, dois paises que decidiram empregar esse sistema esto prestes a atingir sua meta. 0 laboratrio nacional de controle de produtos biolgicos , talvez, o elemento mais essencial de qualquer programa nacional de controle. Esse laboratrio deve ser eficientemente organizado, dispor de pessoal devidamente qualificado e contar com o apoio de leis que efetivamente assegurem o desempenho de suas funces. Na Amrica Latina, a carncia de um servico dessa natureza vinha criando graves problemas para a fabrica@0 de produtos biolgicos. Conscientes desse fato, diversos pases procedem agora criaco e atualizaco de laboratrios nacionais eficazes desse tipo,

Laboratoire

de contrle

de produits

biologiques

en Amrique

latine

(Rsum)

La fabrication de produits biologiques srs et efficaces, en quantit suffisante pour protger toute la population, soulve de nombreux problmes en Amrique latine. La meilleure facon de garantir la production serait de crer des mcanismes complets de contrle des preuves. Idalement, aucun programme rgulateur ne devrait tre considr comme complet sil ne se compose pas de trois types de contrles: le contrle de la production en cours; le con-

trble interne effectu par le fabricant sur la section de production et le contrle national du fabricant par IEtat. Bien que certains centres de fabrication de produits biologiques en Amrique latine maintiennent des normes de contrale lev, aucun pays na encare mis sur pied un systme complet de contrle trois niveaux. Cependant, deux pays ont dcid demployer ce systme et ne sont pas loin dy tre parvenus. Llment le plus important peut-tre dun

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programme national de contrle est le laboratoire national de contrle des produits biologiques. Ce laboratoire doit 6tre bien organis, dot dun personnel qualifi et appuy par des lois lui permettant de remplir les tches qui lui ont t assignes. Dans le pass,

Iabsence dun te1 service a pos de srieux problmes de fabrication de produits biologiques en Amrique latine. Conscients de la situation, quelques pays se sont fix pour objectif dtablir des laboratoires nationaux efficaces de ce genre et de les mettre au point.