FLUJO DE LA INFORMACIÓN

GENÉTICA, CROMOSOMA Y
ADN

M.Sc. Ana Hurtado Alendes

Facultad de Medicina Humana
Universidad de San Martín de Porres
ahurtado@usmp.edu.pe
 TÓPICOS

♦ Cromosoma: morfología,
características, tipos
♦ ADN como material genético:
Estructura
♦ Flujo de la información genética
♦ Replicación y Reparación del
ADN
 ESTRUCTURA DE LOS
CROMOSOMAS
♦ El núcleo celular
contiene cromatina,
con aspecto
granuloso cuando la
célula no se divide.
♦ Con la célula en
división la cromatina
se condensa y forma
una estructura que
son los cromosomas.
 ¿Cómo el ADN y las histonas están
organizadas?
♦ La célula humana en promedio contiene 6,000
millones de pares de bases divididas en 46
cromosomas (2n)
♦ Cada par de bases ocupa 0.34 nm de long.
♦ Entonces 6,000 millones equivalen a una
molécula de ADN de 2 metros de largo
♦ El núcleo mide 6um de diámetro
♦ Para empaquetar el ADN en el núcleo y obtener
un cromosoma debe haber varios niveles de
enrollamiento y superenrollamiento
 ¿Cómo el ADN y las histonas están
organizadas?

Solenoide
 Organización en solenoide de la
cromatina
(A) (B)

(A) Micrografía electrónica

de un filamento de cromatina
de 30 nm

(B) Modelo de un filamento

de cromatina de 30 nm
Organización del ADN en cromosomas
Esquema general del
empaquetamiento del
ADN
♦ Cada molécula de ADN ha
sido empaquetada en un
cromosoma mitótico unas
10,000 veces.
♦ En los cromosomas se
encuentran los genes, que se
trasmiten de padres a hijos.
♦ Un error en los genes da
lugar a enfermedad.
♦ Los cromosomas están
formados por dos
filamentos (cromátidas),
con un centrómero.
 ESTRUCTURA DE LOS
CROMOSOMAS
♦ Los brazos de cada
cromosoma son
característicos.
♦ En el centrómero
está el cinetócoro.
♦ Los telómeros son las
zonas distales de las
cromátidas.
♦ En algunos hay
satélites.
CLASIFICACIÓN DE LOS
CROMOSOMAS
♦ Según la posición del
centrómero:
♦ Metacéntricos, en su
parte media.
♦ Submetacéntricos, más
cerca de un extremo.
♦ Acrocéntricos, muy
cerca de un extremo.
♦ Telocéntricos, en el
extremo.
Cariotipo
 DOTACIÓN CROMOSÓMICA

♦ Cada célula posee un

número constante y
característico de cada
especie.
♦ En el ser humano cada
célula es diploide, con
23 pares.
– 22 pares autosómicos.
– 1 par sexual.
– 1 cromosoma del padre
y otro de la madre.
Cariotipo
 ANOMALÍAS CROMOSÓMICAS:
CLASIFICACIÓN

Aneuploidías

En el número Poliploidías

Anomalías Mosaicismo
cromosómicas

Translocaciones
En la estructura
Deleciones
ALTERACIONES EN EL NÚMERO
DE CROMOSOMAS

♦ Lo normal en una
célula humana son 23
pares de cromosomas
(en total 46).
♦ Si es mujer se
expresa por 46, XX.
♦ Si es hombre se
representa 46, XY.
Cariotipo
 ANEUPLOIDÍAS
♦ Supone la existencia
de un cromosoma de
más o uno de menos.
♦ Si falta uno es una
monosomía (2n-1, pj:
síndrome de Turner).
♦ Si hay uno de más es
una trisomía (2n+1,
pj: síndrome de
Down).
Trisomía del 21
Síndrome de Down
 ALTERACIONES EN LA
ESTRUCTURA
♦ Se puede perder o
duplicar parte de los
cromosomas.
♦ A veces no tiene
consecuencias.
♦ Pero si no hay
equilibrio en las
ganancias y perdidas
se produce
enfermedad.
TRANSLOCACIONES

♦ Es el intercambio
de material
genético entre
cromosomas no
homólogos.
♦ Pueden ser:
– recíprocas o
– robertsonianas.
 DELECIONES

♦ Es la ruptura de un
cromosoma y
perdida de material
genético.
♦ Pueden ser:
– Terminal.
– Intersticial.
♦ Una variante es la
inversión.
 TÉCNICAS DE ESTUDIO DE LOS
CROMOSOMAS

♦ Realización del
cariotipo.
– Idiograma.
♦ Bandas
cromosómicas.
♦ Hibridación in situ
fluorescente.
 MEIOSIS I – Profase I

Leptonema

Cigonema Paquinema Diplonema Diacinesis

 CÓDIGO GENÉTICO
♦ El componente más
importante de los
cromosomas es el ADN
– Sus componentes son
nucleótidos, a su vez
formados por
nucleósidos.
– Forman cadenas de dos
en dos, en doble hélice.
– El fragmento de ADN
que codifica a una
proteína se llama gen.
ADN
ESTRUCTURA QUÍMICA DE UN
NUCLEÓTIDO
COMPOSICIÓN DE LOS ÁCIDOS
NUCLEICOS
Pentosa Base nitrogenada
Purinas Pirimidinas

Fosfato
ESTRUCTURA PRIMARIA DEL ADN

5´fosfato

Enlace fosfodiester

3´hidróxilo
 El apareamiento exacto
entre purinas y pirimidinas
para la formación de la
doble hélice del ADN
LA DOBLE HÉLICE DEL ADN
DOGMA CENTRAL DE LA BIOLOGÍA
MOLECULAR
FLUJO DE LA INFORMACIÓN
GENÉTICA
 REPLICACIÓN DEL ADN EN
EUCARIOTAS
♦ Objetivo: 2 copias exactas para 2 células hijas

♦ Fase S del ciclo celular

♦ Varios orígenes de replicación
♦ Semiconservativa, bidireccional
♦ Una cadena continua y la otra discontinua
(Okazaki)
♦ Alta fidelidad y reparación
El origen de la replicación en eucariotas
La replicación es semiconservativa

Cada célula hija está

constituída por ADN
con una hebra recién
sintetizada y una hebra
de la célula que le dió
origen.
REPLICACIÓN DEL ADN

• ADN polimerasas
añaden nucleótidos de
5’ a 3’.
• Bidireccional: sobre
ambas cadenas molde
• Semidiscontinua:
cadena lagging
(fragmentos pequeños
de ADN)
 LA REPLICACIÓN NECESITA

♦ dNTPs: dATP. dCTP, dGTP, dTTP

♦ DNA polimerasa (siempre alarga 5’ -> 3’)
♦ Origen de replicación
♦ ARN cebador (DNA pol no puede iniciar)
♦ Otras proteínas: topoisomerasas, helicasas, SSB,
primasa, ligasa, etc.
Rol de las DNAs polimerasas
Rol de las proteínas accesorias de la
polimerasa
Rol de las helicasas y las proteínas
SSB
Rol de las topoisomerasas
 ETAPAS DEL PROCESO DE
REPLICACIÓN

♦ Iniciación (origen de replicación, proteínas

de iniciación, proteínas necesarias entre la
iniciación y la elongación
♦ Elongación (cadena líder y cadena
retrasada)
♦ Terminación (replicación de los telómeros,
ligación de los fragmentos y reconstitución
de la cromatina)
PROCESO DE REPLICACIÓN:
Iniciación y elongación
PROCESO DE REPLICACIÓN:
Terminación

♦ Replicación de los telómeros

♦ La DNA ligasa une los
fragmentos de Okasaki
♦ Reconstitución de la
cromatina
 Replicación de los telómeros
Problema Solución
Acción de la telomerasa
FIDELIDAD DE LA REPLICACIÓN:
Actividad exonucleasa del ADN
polimerasa δ y ε

♦ Es muy segura:casi
no se cometen
errores
♦ Un error cada 107 bp
♦ Puede rechazar
nucleótidos impares
♦ Puede corregir
errores
 MUTACIONES
Mutaciones a Mutaciones a
gran escala pequeña escala
• Cambios en la secuencia de Translocación Sustitución
ADN
• Tipos de mutaciones
a) Mutaciones a gran escala ATCGAATC
- Ganancia o pérdida de
una regiòn cromosómica
- Translocación de partes
de un cromosoma
b) Mutaciones a pequeña
escala ATGGAATC
Sustitución, deleción o
inserción de un nucleótido
 Anemia
falciforme
 ¿ Por qué se producen?
La fidelidad de la replicación del ADN puede ser afectado por:
b) Mutaciones endógenas o espontáneas
- Incorporación de nucleótidos erróneos en la replicación (formas
imino o enólicas de las bases) que dan lugar a transiciones,
transversiones y mutaciones que cambian el marco de lectura.
- Depurinación
- Desaminación oxidativa
- Mutágenos endógenos que al ser metabolizados generan
radicales libres de oxígeno que pueden dañar el ADN (radicales
superóxido, peróxido de hidrógeno y radicales hidroxilo)
b) Mutaciones exógenas o inducidas
- Agentes químicos que reaccionan o se unen al ADN: alquilantes
(dimetilnitrosamina, dimetilsulfato,etc.), intercalantes (naranja
de acridina, nitrógeno mostaza, etc) y otros (5-bromouracilo,etc)
- Agentes físicos: radiación u.v., rayos X y radioactividad
Formas tautométicas (imino y enólico)
de las pirimidinas y purinas
Mutaciones por despurinación del ADN
Mutaciones por desaminación oxidativa
Mutaciones producidas por radicales
libres de oxígeno
Mutaciones exógenas
REPARACIÓN POR ERRORES

♦ Reparación de apareamientos
erróneos (mismatch)
♦ Reparación directa
♦ Reparación por escisión de
nucleótidos
♦ Reparación por escisión de bases
REPARACIÓN DE APAREAMIENTOS
ERRÓNEOS “mismatch”
• Muchos de los “mismatch” son
eliminados por la actividad
exonucleasa de las ADN pol.
• Con este mecanismo se elimina la
presencia de bases sin aparear que
son incorporados durante la
replicación
• La hebra con “mismatch” es
reconocida por la presencia de un
corte (el cual está presente en la
hebra recién sintetizada)
REPARACIÓN DIRECTA: Fotodímeros
de pirimidina inducidas por radiación u.v.

La reparación es realizada
por una enzima de
fotoreactivación o fotoliasa
ante la presencia de luz
blanca
 REPARACIÓN DIRECTA: O-6-
metilguanina inducidas por agentes
alquilantes

La reparación es realizada
por la enzima metiltransferasa
que transfiere el grupo metilo
de la O-6-metilguanina a un
residuo de cisteína en la proteína
REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE
NUCLEÓTIDOS

Eliminación de nucleótidos
que posteriormente se rellenan
con una DNA polimerasa y
una DNA ligasa
REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE
BASES
• El uracilo ha sido formado por la
desaminación de la citosina.
• El enlace entre el azúcar y la base es
cortado por una DNA glicosilasa dejando
al azúcar sin base (sitio AP)
• El sitio AP es reconocida por una AP
endonucleasa
• El azúcar es removido por la desoxiribosa-
fosfodiesterasa
• El espacio es llenado por la ADN pol y
sellado por la ADN ligasa, incorporándose
la base correcta C opuesta a G.
 Síndromes heredades por defectos en la reparación del ADN
Nombre Fenotipo
MSH2, 3, 6, MLH1, PMS2 Cáncer de colon
Xeroderma pigmentosum Cáncer de piel, sens. cel. a los
rayos uv, anormal. neurológ.
Variante de XP Sensib. celular a los rayos uv
Ataxia telangiectasia (AT) Leucemia, linfoma, sensib.
celular a los rayos γ, inestab.
del genoma
BRCA-2 Cáncer de mama y ovario
Síndrome de Werner Vejez prematura, cancer en
diversos sitios, inestab. del
genoma
Síndrome de Bloom Cáncer en diversos sitios, Accesorios de la ADN helicasa para la
enanismo, inestab. del genoma replicación
Anemia Fanconi Anormalid. congénitas,
leucemia, inestab. del genoma
Paciente 46 BR Hipersensib. a agentes que
dañan el ADN, inestab. del
genoma
Enzima o proceso afectado
Reparación de apareamientos erróneos
Reparación por escisión de nucleótidos
Síntesis de la ADN pol δ
Proteína ATM (proteína kinasa activ.
por lesiones en la doble hebra)
Reparación por recombinac. homóloga
Accesorios de la exonucleasa 3’ y ADN
helicasa
Reparación de enlaces cruzados entre
las hebras
ADN ligasa I