hl37AMlh & Ah7lhl37AMlh

l|slar|r
Senyawa normal yang ada dalam jaringan tubuh ( sel mast &
basoIil ).
Berperan thd berbagai proses Iisiologis penting yaitu
mediator kimia yang dikeluarkan pada Ienomena alergi
seperti rhinitis, asma, urtikaria, pruritis dan anaIilaksis.
Sumber histamin dalam tubuh adalah histidin yang
mengalami dekarboksilasi .
HN N
CH
2
CHCOOH
NH
2
HN N
CH
2
CH
2
NH
2
CO2
Histamin
istamin cepat dimetabolisis melalui reaksi
oksidasi, N-metilasi, dan asetilasi.
Penderita yang sensitiI thd histamin atau
mudah terkena alergi karena jumlah enzim
yang dapat merusak histamin di tubuh
(histaminase & diamino oksidase) lebih rendah
dari normal.
HN N
CH
2
CH
2
NH
2
REAKSI ALERGI
ediator reaksi hipersensitivitas : antibodi IgE
terikat pd sel sasaran, yaitu
basoIil, platelet, dan sel mast
melepaskan mediator kimia seperti
histamin
eosinoIil kemostatik Iaktor
slow reacting substance (SRS)
serotonin
bradikinin
asetilkolin
RESEPTOR HISTAMIN
H1 Receptor: Endothelial and smooth muscle cells, adrenal
medulla, brain; histamine increases Ca2 intake.
H1 receptor is the target of Antihistamines
H2 Receptor: Gastric mucosa cells; histamine induces gastric acid
released.
H3 Receptor: CNS neurotransmitter properties as a neural
presynaptic receptor; may somehow regulate histamine release.
H4 Receptor: Found in immune active cells and involved in their
chemotaxis.
10Histamin70s05to7H
1
ontraksi otot polos usus & bronki
eningkatkan permeabilitas
vaskular
eningkatkan sekresi mukus
peningkatan cGP dl sel.
Vasodilatasi arteri permeabel thd
cairan & plasma protein
sembab,
pruritik, dermatitis, & urtikaria.
EIek ini diblok oleh antagonis-

Decreases venous return

Ele| l|slar|r reseplor l
2
eningkatkan kecepatan kerja jantung
eningkatkan sekresi asam lambung
penurunan cGP dl sel & peningkatan cAP dl sel
tukak lambung
EIek ini diblok oleh antagonis-
2
R histamin.exe
Ele| l|slar|r reseplor l
3
engontrol sintesis & pelepasan histamin,
mediator alergi lain & keradangan.
EIek ini diblok oleh antagonis-

DIAGNOSIS
Skin tests
DIAGNOSIS OF SPECIFIC CAUSE OF ANAPHYLAXIS
istamin tidak digunakan dl p`obatan, garam
IosIatnya digunakan u :
engetahui ber (-)nya sekresi asam lambung
Diagnosis karsinoma lambung
ontrol pd uji alergi kulit.
Betazol.2 Cl : isomer histamin yg b`siIat sbg agonis
histamin.
Penggunaannya histamin IosIat, tapi ES-nya lebih
rendah.
HN N
CH
2
CH
2
NH
2
N
H
N
CH
2
CH
2
NH
2
ANT|h|8TAH|N
Obat yang dapat mengurangi a/ menghilangkan kerja
histamin dalam tubuh melalui mekanisme
p`hambatan bersaing pada sisi reseptor

dan
2
Antagonis-

u p`obatan gejala 2x akibat rx alergi.

Antagonis-
2
u mengurangi sekresi asam lambung pd p`obatan
tukak lambung
ardiovascular (small blood vessels)
Histamine effects:
WDilation
WIncreased permeability
(allowing substances to leak into tissues)
Antihistamine effects:
WPrevent dilation oI blood vessels
WPrevent increased permeability
mmune System
Histamine effects:
ast cells release histamine and other substances, resulting
in allergic reaction.
Antihistamine effects:
Bind to histamine receptors, preventing histamine Irom causing
the allergic response.
Smooth Muscle
Histamine effects:
Stimulate salivary, gastric and bronchial secretions.
Antihistamine effects:
Prevent salivery, gastric and bronchial secretions.
Antihistamines eIIects.
Skin:
Block capillary permeability
itching
Anticholinergic:
Drying eIIect that reduces nasal, salivary, and lacrimal gland
secretions (runny nose, tearing, and itching eyes)
Sedative:
Some antihistamines cause drowsiness (
st
generation
antihistamines)
Antagonis-H1
Management of:
Seasonal allergic rhinitis (Hay fever)
Wasal allergies
WAllergic reactions to food, microbes, dust, etc.
WMotion sickness
WSinus congestions
WSleep disorders
hubungan struktur dan akt|v|tas
antagon|s-h1:
Struktur umum : mengandung
- gugus etil amin
- gugus amina tertier
- mengikat 2 cincin aromatik
CO, adl tur. aminoalkil eter, m`timbulkan
eIek sedasi yg besar.
N, adl tur. etilendiamin, lebih aktiI, tetapi
juga lebih toksik.
C, adl tur. alkilamin, kurang aktiI, tetapi
toksisitasnya lebih rendah.
Atom X kiral :
mningkatkan potensi & selektivitas pd reseptor H
1
Bila pusat asimetrik terletak pada atom C dimana
terikat ggs dimetilamino, aktiv.nya hilang.
Cincin aromatik mbentuk ikatan hidrofob dg reseptor H
1
.
Potensi max : 2cincin aromatik tidak terletak pada
bidang yg sama
Monosubstitusi ggs yg mpy efek induktif (-),seperti Cl
atau Br,pada posisi para cincin aromatik :
mningkatkan aktivitas
Disubstitusi pada posisi para : mnurunkan aktivitas
Substitusi pada posisi orto atau meta : mnurunkan
aktivitas
Aktivitas optimal:
atom N ujung brp amin tersier, dimana bermuatan (+) pd
pH fisiologi yang mengikat reseptor H1 melalui ikatan ion.
N-dimetil : aktivitas tinggi & perpanjangan atom C :
mnurunkan aktivitas
Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik :aktivitas tinggi.
Kuarternerisasi dr N rantai samping tdk selalu m'hasilkan
senyawa yang kurang aktif
Aktivitas optimal:
atom X dan N dipisahkan oleh 2 atom C & jarak antara
pusat cincin aromatik dan N alifatik =5,6
o
A karena serupa
jarak rantai samping molekul histamin
Perpanjangan atom C atau adanya percabangan pd
rantai samping : aktiv turun
Bila gugus2 pd X dan N mbentuk konformasi trans : lebih
aktif dibanding konformasi cis.
Struktur senyawa antagonis- & senyawa pemblok kolinergik
mpy persamaan yg menarik shg antagonis- dapat menunjukkan
aktiv. antikolinergik dan sebaliknya.
Digunakan dalam bentuk garamnya untuk meningkatkan kelarutan
dalam air.
Berdasarkan struktur kimianya dibagi menjadi 6 kelompok:
Turunan amino alkil eter/ etanolamin
Turunan etilen diamin
Turunan alkil amin
Turunan piperazin
Turunan Ienotiazin
Turunan piperidin
berikan aktivitas antikolinergik&sedatiI
Turunan Ienotiazin & etanolamin mberikan eIek antiemetik
W
st
Generation or Traditional
antihistamines
W2
nd
Generation or Non-sedative
antihistamines
WOlder drugs
Work both peripherally and centrally
Wave anticholinergic eIIects, and in some cases more
eIIective than nonsedating agents
W Examples:
diphenhydramine (Benadryl),
chlorpheniramine (Chlor-Trimeton)
DiIIerent Classes:
. Alkylamines - (Chlor Trimeton)
2. Ethanolamines - Diphenhydramine Cl (Benadryl)
. Ethylenediamines
4. Piperazines ydroxyzine Cl (Atarax)
5. Phenothiazines - Promethazine Cl (Phenergan)
6. Piperidines - Azatadine (Optimine)
Turunan Am|no A|k|| Eter
Struktur umum :
Ar(Ar`)C-OC2C2-N(C)
ubungan struktur dan aktivitas :
Substitusi ggs Cl, Br, dan OC pd
posisi para cc Ar : aktiv mningkat & ES
turun.
Substitusi ggs C pd posisi para cc Ar :
aktiv. mningkat, tapi substitusi pd posisi
orto : aktiv. antagonis- hilang &
mningkatkan aktiv. antikolinergik.
py aktiv antikolinergik yg cukup
bermaknA, k` strukturnya mirip dg
aminoalkohol eter, suatu pemblok
kolinergik.
CHOCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
R
R : DiIenhidramin
RCl : lordiIenhidramin
RBr :
BromodiIenhidramin
RC :
etildiIenhidramin
ROC : edrilamin
R,garam 8-
kloroteoIilinat :
dimenhidrinat
ES :mengantuk, ES pada sal. cerna relatiI rendah.
Studi yg dilakukan o utter & ansch m`tunjukkan
bahwa siIat lipoIil dan sterik m`pengaruhi aktiv.
antihistamin & pengaruh siIat sterik lebih dominan
dibanding siIat lipoIil.
Contoh : diIenhidramin Cl (Benadryl),
dimenhidrinat (Dramamin, Antimo), karbinoksamin
maleat (Clistin), klorIenoksamin Cl (Systral),
klemastin Iumarat (Tavegyl)
Turunan Et||en d|am|n
Struktur umum : Ar(Ar`-C2)N-C2-C2-N(C)2
rp antagonis- dg keeIektiIan yg cukup tinggi,
meskipun eIek depresan SSP & iritasi lambung cukup
besar.
ubungan struktur dan aktivitas :

Substitusi isosterik ggs Ienil dg gugus 2-piridil, seperti

pd tripelenamin : aktivitas meningkat, toksisitas turun.
Substitusi ggs metoksi pada posisi para ggs benzil
tripelenamin, seperti pada pirilamin : aktivitas
meningkat & masa kerja obat lebih panjang.
Atom N mrp bag. dari struktur heterosiklik, mis. pada
antazolin : aktivitas tinggi.
N
NCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
CH
2
R
N
NCH
2
N
CH
2
R
R=H : Tripelenamin
R=OCH3 : Pirilamin
Antazolin
N
N NCH
3
CH
2
R
Mebhidrolin
Contoh : tripelenamin HCl (Azaron, Tripel),
antazolin HCl (Antistine), mebhidrolin nafadisilat
(ncidal, Histapan), dan bamipin HCl (Soventol).
Turunan A|k|| am|n
Struktur umum : Ar(Ar`)C-
C2-C2-N(C)2
erupakan antihistamin dg
indeks terapi (batas keamanan)
cukup besar dg ES dan
toksisitas relatiI rendah.
Feniramin, klorIeniramin dan
karbinoksamin mpy
stereoselektivitas thd reseptor
. Bentuk isomer dekstro
lebih aktiv dibanding levo.
Aktiv antikolinergik minimal
N
CHCH
2
CH
2
N(CH
3
)
2
X=H : Feniramin
X=Cl : klorfeniramin
X=Br : bromfeniramin
X=Cl, isomer d : deksklorfeniramin
Contoh : feniramin maleat
(Avil), klorfeniramin maleat
(Chlor-Trimeton = CTM,
Cohistan, Pehachlor),
bromfeniramin maleat,
deksklorfeniramin maleat
(Polaramine, Polamec),
tripolidin HCl, dimentinden
maleat (Fenistil).
Turunan P|peraz|n
empunyai eIek antihistamin sedang, dg awal kerja
lambat & masa kerja panjang 9-24 jam.
Terutama digunakan u mencegah & mengobati mual,
muntah, & pusing serta u me(-) gejala alergi, seperti
urtikaria
Contoh : homoklorsiklizin (omoclamin), hidroksizin
Cl (Iterax), oksatomid (Tinzet).
N
R
1
CH N NCH
2
R
2
Turunan Fenot|az|n
Turunan ini selain mempunyai eIek antihistamin juga
mempunyai aktivitas transquilizer & antiemetik, serta
mengadakan potensiasi dg analgetik dan sedatiI.
Secara umum substitusi ggs halogen atau pada posisi 2 &
perpanjangan atom C rantai samping, misal etil menjadi propil,
akan meningkatkan aktivitas transquilizer & menurunkan eIek
antihistamin.
Contoh : prometazin Cl (Camergan, Phenergan, Prome),
siproheptadin Cl (Pronicy), Isotipendil Cl (Andatol).
N
S
CH
2
CH(CH
3
)N()CH
32
N
S
CH
2
CH(CH
3
)N(CH
3
)
2
prometazin
Turunan La|n-|a|n
Contoh :
TerIenadin (iblorex, Nadane), mrp antagonis yg
selektiI, yg relatiI tidak menimbulkan eIek sedasi &
antikolinergik .
Astemizol (ismanal, Scantihis), adalah antagonis
selektiI yg kuat & relatiI tidak menimbulkan eIek penekan
SSP (sedasi) k` tidak mampu menembus sawar darah otak.
asa kerja panjang dan tidak menimbulkan eIek
antikolinergik.
WNonsedating antihistamines
WDeveloped to eliminate side eIIects, (sedation)
WBulky and not as lipophilic and thus does not readily cross BBB,
Iewer CNS side eIIects
Wonger duration oI action (increases compliance)
WBetter speciIicity Ior and/or 2 receptor to block histamines
eIIects
WExamples:
IexoIenadine (Allegra)
loratadine (Claritin)
WS depression (mainly in first generation agents).
WAppetite loss,
Wnausea and vomiting,
Wconstipation or diarrhea.
Wnsomnia
WTachycardia
Wdry mouth
Wblurred vision
WUrinary retention
WSecreted in breast milk and can cross the placenta.
Antagon|s h2
Senyawa yg m`hambat secara bersaing interaksi
histamin dg reseptor 2
`hambat sekresi asam lambung
P`obatan tukak lambung dan usus
ES :Diare, nyeri otot dan kegelisahan
e|ar|sre |erja
`hambat secara langsung kerja histamin pada
sekresi asam (eIikasi intrinsik).
`hambat kerja potensiasi histamin pada sekresi
asam, yg dirangsang o gastrin a/ asetilkolin(eIikasi
potensiasi)
|alar ooal dg reseplor l2 :
Cincin imidazol atau
bioisoteriknya dg ikatan
dipol pada sisi khas
reseptor.
Rantai samping yg tak
bermuatan dg ikatan
hidroIob & van der aals
pada sisi tidak khas
reseptor.
HN N
R
CH
2
CH
2
NH
2
2

4
hubungan struktur dan akt|v|tas
odiIikasi pada cincin

Substitusi C pada C2 cincin imidazol:

merangsang reseptor secara selektiI.

Substitusi C pada C4 cincin imidazol:

bersiIat selektiI 2 agonis dg eIek agonis
lemah.
odiIikasi yg lain tidak m`hasilkan eIek 2 agonis
yg lebih kuat.
HN N
R
CH
2
CH
2
NH
2
2

4
odiIikasi pada rantai samping

Aktivitas optimal : cincin terpisah dari ggs N oleh 4 atom C

atau ekivalennya.
Pemendekan rantai akan menurunkan aktivitas antagonis 2.
Penambahan panjang ggs metilen pada rantai samping turunan
guanidin akan meningkatkan kekuatan 2-antagonis, tp
senyawa masih mpy eIek parsial-agonis yg tidak diinginkan.
Substitusi ggs metilen pada rantai samping dg isosterik
tioeter (-S-) meningkatkan aktivitas antagonis.
HN N
R
CH
2
CH
2
NH
2
2

4
odiIikasi pada gugus N
Substitusi ggs amino rantai samping dg ggs guanidin yg b`siIat
basa kuat m`hasilkan eIek 2-antagonis lemah.
Substitusi ggs guanidin yg bermuatan () dg ggs tiourea,
seperti pada burinamid, akan m`hilangkan eIek agonis &
m`berikan eIek 2-antagonis yg kuat.
Substitusi ggs tiourea dg ggs N-sianoguanidin, seperti pada
simetidin, aktivitasnya lebih besar dan ES agranulasitosis lebih
rendah, serta penyerapan pada sal. cerna menjadi lebih besar.
HN N
CH
2
CH
2
NHC(NH
2
)
2
guanidin
HN N
(CH
2
)
4
NHC(S)NHCH
3
tiourea
Burimamid
HN N
CH
2
SCH
2
CH
2
NHC(NCN)NHCH
3
sinoguanidin
Simetidin
Contoh : Simetidin (Cimet), Ranitidin C
(Ranin, Rantin), Famotidin (Facid), Roksatidin
Asetat Cl (Roxan).
Proton pump inhibitors : omeprazol
7ebarkan iman dengan cinta
Cubahlah dunia dengan prestasi
Jadikan hidupmu penuh arti
SELAMAT BELAJAR, SEMOGA
SUKSES !