FAMILIA

RETROVIRIDAE

Los virus incluidos en esta familia presentan viroides ENVUELTOS con cápside de
simetría cúbico icosaédrica que encierra un genoma conformado por 2 copias de ARN de
hebra única de polaridad positiva que se considera diploide y requiere la actividad de la
TRANSCRIPTASA REVERSA para formar inicialmente a híbridos de ARN/ADN que
posteriormente generan ADN bicatenario circular que contiene la información viral y puede
integrarse (por la enzima INTEGRASA) a un sitio determinado del genoma celular como
un provirus. El provirus se desempeña como molde a partir del cual se sintetiza el genoma
ARN diploide de la progenie.

Los retrovirus infectan numerosas especies de vertebrados, ocasionando patologías que

son el resultado de infecciones persistentes transformantes que ocasionan NEOPLASIAS
y de infecciones lentas en células linfoides y neurales que ocasionan cuadros
NEUROLÓGICOS y de INMUNODEFICIENCIA ADQUIRIDA

En la familia Retroviridae se incluyen las siguientes subfamilias:

- Subfamilia Oncovirinae (HTLV-1 y HTLV2)

- Subfamilia Lentivirinae (HIV-1 Y HIV-2)

- Subfamilia Spumavirinae, no se conocen enfermedades en humano.

Los retrovirus se absorben a un receptor específico en la superficie celular y luego

ingresan por fusión de su envoltura con la membrana plasmática.

VIRUS HTLV-1 Y HTLV-2:

Poseen actividad ONCOGÉNICA del tipo linfotrópica ya que se correlaciona con el

desarrolla de neoplasias linfotrópicas. El HTLV-1 infecta al linfocito T CD4+ y el HTLV-2
infecta al linfocito T CD8+.

Ambos virus se pueden transmitir vía parenteral, sexual o vertical (amamantamiento).

Cuadros clínicos:

Asociados a HTLV-1, este virus se incuba de 1 a 4 años, en pacientes contagiados

transfusionalmente, y 10 o 20 años para el resto de las formas de transmisión. Se
manifiesta como una mielopatía que compromete al tracto piramidal (paraparesia
espástica tropical), también puede originar leucemias agudas, crónicas o linfomas.

Para el HTLV-2 no se le asigna un cuadro clínico en el humano.

Diagnóstico:

Screening para ambos virus por ELISA o aglutinación de partículas (detección de

anticuerpos específicos). Confirmación del diagnóstico por Western Blot (método
indirecto) o PCR.
Prevención:

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Testeo pretransfusional, control de mujeres seropositivas embarazadas, evitar
amamantamiento, métodos anticonceptivos. Evitar drogadicción endovenosa (sobre todo
HTLV-2)

VIRUS HIV-1
y HIV-2:

A diferencia de los anteriores no son inductores de neoplasias en los mamíferos que

infectan pero generan cuadros de INMUNODEFICIENCIA asociada a compromiso
neurológico como producto de la lesión de diferentes células blanco.

La infección de HIV se puede transmitir a partir de las siguientes vías:

- contacto sexual con portadores asintomáticos o enfermos por cía anal, vaginal y
oral.

- Contacto con sangre contaminada a partir de inoculación con inyectables

contaminados

- Procedimientos quirúrgicos y odontológicos realizados con material quirúrgico

contaminado

- Transfusiones o administración de hemoderivados contaminados

- Tatuajes realizados con material contaminado

- Cortes o traumatismos realizados con material contaminado (aros, maquina de

afeitar, tijeras, cepillo de dientes)

- Transmisión vertical por vía transplacentaria y perinatal por amamantamiento en

1/3 de los casos; cuando la transmisión se desarrolla a nivel intranatal en el parto la
infección se produce en 2/3 de los casos.

Estructura del HIV:

Estos virus poseen envoltura que presenta un segmento derivado de la membrana

plasmática de la célula infectada que contiene las glicoproteínas Gp120 y Gp 41. La
primera interacciona con las moléculas CD4+ para adherirse del linfocito y CCKR5; la
segunda permite la fusión de la envoltura viral con la membrana de la célula blanco.

Es un virus que posee gran variabilidad genética y puede infectar además de los linfocitos
CD4+ a:
- células dendríticas, macrófagos y células de Langerhans (cepas R5 o M-trópicas)
que se adhieren a CD4 y CCR5

- la cepa que solo infecta al CD4+ es la X4 o L-trópica que se adhiere a CD4+ y

CXCR4.

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Patogenia:

Para el establecimiento de la infección se comprobó que estos virus buscan como célula
blanco a células dendríticas inmaduras (CDI) que se detectan en números elevados en
la lámina propia cercana a las mucosas cervicovaginal y uretral, acúmulos linfoides de la
submucosa anal, recta y yugal, amigdalas y adenoides.

La cepa que causa esta infección es la R5 o M-trópica, ya que en un principio usa a los
receptores CCR5 y CR2 de quimoquinas expresadas en las superficie de las células
dendríticas inmaduras.

Una vez capturado el virus la CDI se dirige a la zona paracortical del ganglio linfático
regional y madura para expresar en su superficie las moléculas coestimulatorias CD40,
CD54 Y CD80 especialmente (CPA profesional).

El virus dentro de la célula dendrítica no hace transcripción reversa ni se multiplica, pero

una vez que la célula dendrítica interacciona con el linfocito T CD4, recibe señales de
activación mediadas por CD40, que posibilitan que el virus tenga un único ciclo de
multiplicación generando progenie.

Debido a que la célula dendrítica se halla en contacto con numerosas poblaciones de

linfocitos y ya tiene la proteína Gp120 para permitir la maduración de la progenie, se
produce la infección de los linfocitos T CD4+ fusionando ambas membranas de ambas
células e ingresando al citosol del linfocito.

El linfocito T activado determina la transactivación de los genes virales y se genera asi

una numerosa progenie que puede transferirse hacia linfocitos vecinos que ontactan con
la célula infectada.

La progenie viral puede generar cuasiespecies debido a las mutaciones producidas por
errores de la transcriptasa reversa lo que determina la aparición de nuevas cepas virales
que infectan directamente a linfocitos T. Estas cepas virales son las denominadas X4 o T-
trópicas que se adhieren irreversiblemente a las moléculas CD4 y al receptor CXCR4 de
quimoquinas presentes en la superficie linfocitaria.

Pese a que el infectado presenta tanto la cepa R5 como la X4, debe destacarse que
las cepas T-trópicas no establecen la infección a través de mucosa debido a que las
células dendríticas no expresan el receptor de quimoquinas CXCR4.

Una semana posterior a la infección se libera la progenie viral al torrente sanguíneo y se

registra un incremento explosivo en la VIREMIA. Dos semanas posteriores se registra
una disminución marcada en la viremia asociada a la actividad de los linfocitos T CD8
específicos que inducen la apoptosis de los linfocitos T CD4 infectados por HIV y liberan
INTERFERONES que bloquean la multiplicación vírica.

A medida que progresa la infección el virus continua multiplicándose en forma estable y

predominantemente en tejido linfoide lo que determina la producción diaria de millones de
viriones, que en su mayoría son capturados por las células foliculares dendríticas
(CFD) presentes en los centros germinativos de órganos linfoides secundarios. Por lo
tanto no se liberan al torrente sanguíneo y permanecen adheridos a las CFD.

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La infección de monocitos y células dendríticas circulantes NO ES PRODUCTIVA NI
CITOPÁTICA por lo que posibilita la diseminación del virus a distintos sectores del
organismo para establecer la infección de células gliales encefálicas debido a que los
mononucleares atraviesan la BHE, actividad que no hacen los linfocitos T
infectados.

Por el contrario, en los macrófagos encefálicos se registra multiplicación y actividad

citopática con posterior LISIS CELULAR que facilita la dispersión de la progenie vírica en
un sitio inmunológicamente privilegiado.

La replicación viral en el linfocito T CD4+ determina finalmente su LISIS por diferentes

mecanismos. Se destacan:

- la actividad de linfocitos T CD8+ citotóxicos y de ADCC mediada por linfocitos Tγδ,

células NK y mononucleares

- la lisis directa por acción viral, entre otros.

A medida que la infección progresa disminuye la cantidad de linfocitos T CD4+

(inmunodeficiencia celular), hay predominio de linfocitos T CD8+ (CD38+) que no son
activos para destruir células infectadas debido a que no tienen citoquinas de perfil Th1
pudiendo ser estimuladas por las citoquinas de perfil Th2, favoreciendo el desarrollo de
HIPERGAMAGLOBULINEMIA al estimular a linfocitos B. también este perfil Th2
determina la EOSINOFILIA producida sobre todo por la IL 5 de este mismo perfil.

La eosinofilia y el incremento de los IgE (hipergamaglobulinemia) posibilitan el desarrollo

de procesos alérgicos (hipiersensibilidad tipo 1) que son muy frecuentes en estos
pacientes.

En un período avanzado el sistema inmune del hospedero se altera severamente por la

gran destrucción de linfocitos T CD4+, lo que determina la diseminación continua del HIV
hacia otros órganos y el desarrollo de infecciones oportunistas severas y/o neoplasias que
ocasionan la muerte del paciente.

Cuadro clínico:

En la etapa AGUDA la infección es sintomática entre un 40-90%. Se detecta un cuadro

simil mononucleosis (fiebre, fatiga y erupción maculopapular que compromete el tronco,
y otros sintomas), que desaparece al cabo de 2 semanas. Si se extiende mas allá de 14
días se correlaciona con una PROGRESIÓN MAS RÁPIDA hacia el período de estado. Es
importante identificar esta etapa para la aplicación de la triterapia antiretroviral ya que
mejoraría el pronóstico de la enfermedad.

Luego de 21 a 28 días de la etapa aguda el paciente realiza SEROCONVERSIÓN por lo

que antes de ese tiempo se halla en el período ventana (no hay anticuerpos específicos
contra antígenos virales). En este caso la confirmación diagnóstica se hace por la
detección del ANTIGENO P24 por medio de ELISA.

Luego comienza la etapa de INCUBACIÓN ASINTOMÁTICA, donde la mayor carga viral

se detecta en órganos linfáticos secundarios, linfocitos T CD4+, mononucleares
periféricos y cerebrales. En pacientes no tratados se extendería por 4-9 años

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El período de ESTADO del SIDA se caracteriza por:

- reaparición del ANTIGENO VIRAL EN SANGRE

- descenso de anticuerpos anti core y contra otros componentes víricos.

- ACTIVACIÓN POLICLONAL de linfocitos B.

- Trastorno funcional severo de mononucleares y células NK

- Disminución profunda de linfocitos T CD4,

- Inversión del cociente CD4+/CD8+

- Incremento de la carga viral.

Clínicamente en esta etapa se presentan los pacientes con las infecciones oportunistas
y/o neoplasias.

Cabe destacar que entre un 25-65 % de los pacientes con SIDA se observa el síndrome
de encefalopatía subaguda caracterizado por alteraciones cognitivas, conductuales y
motrices, que evolucionan progresivamente en un período de 12 meses. Con un
pronóstico de vida menor a los 6 meses.

Indicadores de progresión a la etapa de estado (SIDA):

El factor pronóstico más importante es el número de linfocitos T CD4+ periférica en los

portadores asintomáticos.

- menos de 100 células CD4/ml, el 60 % evoluciona en 20 meses

- más de 350 células CD4+/ml, el 10% evoluciona en 20 meses.

Otro factor pronóstico a considerar es la CARGA VIRAL:

- carga viral mayor a 30.000 copias por ml, tiene una tasa de sobrevida de 4,4 años.

- Carga viral menor a 500 copias por ml (indetectables) tiene una tasa de sobrevida
superior a los 10 años.

Las entidades marcadoras de SIDA son:

- linfadenopatías generalizadas persistente

- fiebre o diarrea de 1 mes de duración

- infecciones oportunistas micóticas: candidiasis (bronquial, traqueal, pulmonar o

esofágica), neumonía por P. carinii, histoplasmosis diseminada, coccidiomicosis
diseminada y criptococosis diseminada.

- Infecciones oportunistas bacterianas: micobacteriosis por M.tuberculosis, Boris

y avium intracellulare y septicemia por Salmonella,

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 - Infecciones oportunistas virales: bronquitis, neumonitis esofagitis y {ulceras
crónicas por Herpes simplex, retinitis, encefalitis y neumonitis por CMV,
encefalopatía por HIV y leucoencefalopatía multifocal progresiva por virus JC.

- Infecciones oportunistas parasitarias: criptosporidiosis e Isosporidiosis crónicas

intestinales y toxoplasmosis cerebral.

- Procesos neoplásicos: sarcoma de Kaposi, cáncer cervical invasivo, linfoma de

Burkitt, linfoma primario de cerebro y linfoma inmunoblástico.

LA INFECCIÓN POR HIV EN NEONATOS:

La infección en los neonatos es particularmente severa, comprobándose que la mayoría

de los infectados se vuelven asintomáticos durante primeros 12 meses y
aproximadamente un 16 % mueren antes de los 4 años.

Se comprueba que el virus compromete con mayor frecuencia y precocidad al SNC,

ocasionando retardo madurativo y trastornos psicomotrices permanentes.

Pruebas de laboratorio para HIV:

Diagnóstico de rutina:

Se realiza tamizaje por ELISA o aglutinación de partículas. Si dicha prueba da negativo se

informa NO REACTIVO pero si se sospecha de infección aguda se realiza ANTIGENO
p24 por ELISA; si este da positivo se informa que es reactivo y se confirma con test de
máxima sensibilidad y especificidad.
Se hacen 2 determinaciones con ELISA y si da reactivo se realiza otra prueba con test
confirmatorio como Western Blot o IFI; si el resultado es positivo se confirma la infección
por HIV y se solicita citofluorometria de flujo para evaluar el nivel de células CD4+ por ml
y se realiza un método genómico cuantitativo para evaluar la carga viral.

Diagnóstico de infección congénita:

Los métodos indirectos no pueden ser empleados para el diagnóstico de infección en

niños nacidos de madres infectadas dado el traspaso de anticuerpos por vía placentaria.
Se utilizan para diagnosticar infección congénita pos HIV la PCR para ADN viral,
antigenemia p24, cocultivo de linfocitos

Tamizaje de donantes de sangre:

ELISA, antigenemia p24

Pronóstico:
Analisis de ARN viral en plasma (carga viral)

Respuesta a la terapéutica:
Analisis de ARN viral en plasma (carga viral)

Resistencia a antiretrovirales. Ensayos genotípicos o fenotípicos.