1.

Escreva um texto falando das funes e demonstrando a importncia do tecido

adiposo branco para nosso organismo. O tecido adiposo branco (TAB) atua como principal reservatrio energtico do organismo, pois consegue armazenar energia na forma de triacilgliceris, se tem armazenamento de molculas com poder de gerar bastante energia e que no ocupam tanto espao, pois como so hidrofbicas no retm gua. O TAB age como importante isolante trmico, pois conduz apenas um tero do calor que os outros tecidos so capazes de conduzir. Tambm serve como amortecedor de choques mecnicos, como por exemplo, os coxins de gorduras que temos nas palmas de mos e nas plantas dos ps, j o tecido adiposo que se dispe em torno dos rgos e msculos do suporte e proteo mecnica contra choque e traumatismos externos, permitindo um adequado deslizamento entre vsceras e feixes musculares, sem comprometer a integridade e a funcionalidade dos mesmos. Outra funo que compreende um importante sistema de tamponamento para o balano energtico, atravs das atividades lipognicas e lipolticas. O TAB libera diversas citocinas denominadas de adipocinas que atuam de forma parcrina, autcrina e endcrina no funcionamento de vrias outras clulas do organismo. por meio da atuao destas adipocinas que o tecido adiposo branco possui importante papel no controle da ingesto alimentar e do gasto calrico, na funo reprodutiva, no metabolismo de lipdios, na homoestase da glicose, no sistema imunitrio, na angiognese e em alguns fatores de risco para a sndrome metablica, para o diabetes tipo 2 e para problemas cardiovasculares, como o desencadeamento da resistncia insulina, na hipertenso e nos processos trombticos e inflamatrios.

2. Quais as principais caractersticas de um adipcito maduro que o distinguem de

um pr-adipcito? As principais diferenas compreendem o formato dessas clulas, os pradipcitos, ou clulas adiposas precursoras nos primeiros estgios de diferenciao tm forma alongadas, com vrias projees citoplasmticas e complexo de golgi e retculo endoplasmtico desenvolvido. Os pr-adipcitos so multiloculares, ou seja, apresentam vrias gotculas de gordura. Os adipcitos maduros so uniloculares, ou seja, contm uma grande gota de gordura que empurra seu ncleo alongado contra a membrana plasmtica, quando isolado esfrico e, quando agrupado assume a forma oval ou polidrico. Estas clulas

se organizam em lbulos para formar o tecido adiposo, mas tambm podem estar isoladas ou em pequenos grupos no tecido adiposo frouxo. O citoplasma perinuclear contm poucas e pequenas organelas, como algumas mitocndrias, pequeno complexo de Golgi, cisternas do retculo endoplasmtico e ribossomos. A membrana apresenta invaginaes para auxiliar a captao de material para ser sintetizado em lipdios.

3. Porque o armazenamento de triacilgliceris (TGA) uma forma eficiente de

armazenar energia? Explique porque o armazenamento de TGA pode causar lipotoxicidade em outras clulas, como por exemplo, na clula heptica e muscular, mas no causa no adipcito? Porque os triacilgliceris (TAG) constituem a principal reserva energtica do nosso organismo, pois as propriedades qumicas dos lipdios os tornam molculas mais vantajosas de armazenamento pelo valor energtico produzido aps o processo de oxidao dos TAG, que superior quando comparada aos carboidratos. Como tambm pelo fato de que os TAG serem molculas hidrofbicas e quase isentos de gua em sua molcula, permitindo assim maior armazenamento deste substrato. A lipotoxicidade no ocorre no adipcito porque este uma clula especializada em armazenar TGA, as gotculas de gordura ficam envoltas por uma capa de protenas, as perilipinas, este fato contribui para a ausncia de lipotoxicidade nestas clulas. No entanto em outras clulas como heptica e muscular as gotculas de gordura no possuem esta capa protetora e o acmulo de TGA no citoplasma permite que estes sejam metabolizados, e com isto ocorre formao de produtos como ceramidas que propiciam ativao da sntese de xido ntrico induzida, e como conseqncia a formao de NO e induo do processo de apoptose atravs da ativao de fator nuclear Kb.

4. O tecido adiposo pode aumentar por hipertrofia e por hiperplasia. Qual o

significado destes dois termos. Explique como ocorre o desenvolvimento deste tecido no ser humano. O termo hipertrofia significa o aumento no tamanho das clulas adipcitas, j hiperplasia o aumento no nmero destas clulas, estes dois processos ocorrem nos dois primeiros anos de vida.

No ser humano os adipcitos derivam de clulas precursoras embrionrias com capacidade de diferenciarem-se em clulas mesodermais do tipo condrcitos, osteoblastos, micitos e adipcitos. Os adipcitos aparecem na 15 semana de gestao. O neonato possui pouco depsito de gordura, mas ocorre a sua expanso aps o nascimento, como resultado da hipertrofia e da hiperplasia dos adipcitos at os dois anos de vida. J na puberdade ocorre um substancial aumento hiperplsico, processo este que tambm pode ocorrer em indivduos adultos. Aps atingir um determinado tamanho devido o preenchimento do citoplasma com lipdios, as clulas precursoras so estimuladas a se diferenciarem e ocorrendo assim aumento no nmero de adipcitos.

5. Qual a principal enzima envolvida na atividade lipognica do tecido adiposo e

como a insulina controla este processo? Explique tambm porque o transporte de glicose para dentro da clula adiposa necessrio para o processo de armazenamento de gordura no tecido adiposo? A principal enzima envolvida na atividade lipognica do tecido adiposo a Lpase de lipoprotenas (LPL), est e a mais importante reguladora para a deposio dos TGA no tecido adiposo. A LPL hidrolisa os TGA dos quilomcrons e das VLDL, liberando os cidos graxos que so captados pelo adipcitos. Esta enzima esta localizada na membrana basal dos capilares prximos do adipcito e estimulada pela insulina. A insulina tambm muito importante para a atividade lipognica porque a esterificao e armazenamento dos cidos graxos captados da circulao requer fornecimento adequado de glicerol-3-fosfato, que um produto da via glicoltica, portanto, dependente da captao de glicose. O transporte da glicose para dentro da clula adiposa realizado por difuso facilitada atravs de protenas transportadoras especficas denominadas GLUTs 1 e 4, e este processo controlado pela insulina. A insulina secretada no perodo prandial estimula a translocao de GLUT4 para membrana celular, e com isso aumenta o transporte de glicose e sua metabolizao, gerando mais glicerol-3-P e, com isso mais cido graxos so armazenados, por isso necessrio que a glicose entre na clula.

6. A liplise compreende o processo de hidrlise de TAG armazenados no tecido

adiposo para gerar cidos graxos livres e glicerol, que so liberados na vasculatura para serem utilizados por outras clulas.

a) Cite situaes do cotidiano onde temos a ativao da liplise e explique a participao do sistema nervoso simptico neste processo. A ativao da liplise depende da enzima lpase hormnio-sensvel. Sua ativao se d por meio da fosforilao em serina pela ao da PKA, este processo estimulado principalmente por adrenalina e noradrenalina, e ocorre no jejum ou em condies de grande demanda de energia metablica, como exerccio fsico e em certas situaes de estresse, como vestibular, nas quais h uma imensa solicitao simptica. A estimulao simptica produz ativao da liplise devido liberao de noradrenalina nos terminais simpticos prximos aos adipcitos. Dessa forma, a estimulao simptica aumenta a permeabilidade dos capilares do tecido adiposo, facilitando a penetrao de albumina no espao intercelular. A albumina transporta os cidos graxos livres que so formados pela liplise, e facilita o transito pelo espao intercelular permitindo assim a remoo dos cidos graxos para circulao, evitando um acmulo, que poderia ter um efeito inibitrio sobre a liplise. O sistema simptico tambm atua estimulando no tecido adiposo processos de diferenciao e proliferao de adipcitos.

b) Como a insulina controla a liplise?

A liplise controlada principalmente pela atividade do sistema simptico e pelos valores de insulina plasmtica. A insulina alm de estimular a lipognese o mais importante inibidor fisiolgico da liplise, antagonizando os efeitos das catecolaminas. Esta inibio se d pelo seguinte mecanismo: a insulina ao se ligar ao receptor na membrana da clula adiposa desencadeia uma cascata de fosforilaes intracelulares, recrutando determinadas protenas que causam diminuio dos nveis de AMPc e, em conseqncia a diminuio da atividade da PKA (protena cinase dependente de AMPc), uma vez que a taxa de liplise depende do estado de fosforilao da HSL (lpase hormnio-sensvel) e das perilipinas, e estas dependem da atividade da PKA, a insulina atravs deste mecanismo impede a liplise.

c) Explique porque a regulao deste processo de mobilizao dos AGL

do tecido adiposo fundamental para a sade.

Uma regulao apropriada na mobilizao dos AGL fundamental para sade humana, pois, o excesso de AGL pode induzir resistncia a insulina por causar reduo na captao de glicose pelos msculos e diminuir a sensibilidade heptica insulina, reduzindo a habilidade deste hormnio em suprimir a neoglicognese. Outras conseqncias que o aumento do AGL plasmtico pode causar incluem a hipertrigliceridemia, aumento na sensibilidade dos receptores -adrenrgicos dos vasos sanguneos, reduo no clearance heptico de insulina e alterao na secreo de insulina pelas clulas pancreticas.

d) Porque os depsitos de gorduras viscerais so mais lipolticos que

os depsitos subcutneos? Em ambos os sexos e independente do grau de obesidade os adipcitos localizados nos depsitos femurais e glteos apresentam uma resposta lipoltica s catecolaminas mais amena que os adipcitos viscerais. Isto ocorre porque os adipcitos viscerais apresentam maior expresso dos receptores adrenrgicos (1, 2 e 3), que so receptores dos hormnios glicorticides, andrognicos e angiotensina II que so lipolticos, enquanto que nos adipcitos subcutneos predominam receptores 2adrenrgicos, receptores estrognicos que so antilipolticos.

e) Quais as principais alteraes na atividade lipoltica que ocorrem no

indivduo obeso? A obesidade est associada com um aumento na liplise basal, mas diminuio na liplise estimulada por catecolaminas. A diminuio na sensibilidade dos adipcitos aos sinais insulnicos, incluindo os efeitos antilipolticos deste hormnio, pode contribuir para aumentar a liplise basal na obesidade. A obesidade est associada tambm com a reduo da atividade lipoltica adrenrgica no tecido adiposo. A liplise estimulada por receptores beta adrenrgicos est prejudicada na obesidade. Adipcitos de pessoas obesas apresentam baixos nveis de atividade da adenilato ciclase, quando comparados com adipcitos de pessoas no obesas, portanto, alteraes da via de sinalizao adrenrgica podem contribuir para este efeito.

7. Resumidamente explique a participao do tecido adiposo no controle da ingesto alimentar e do gasto energtico. O peso tende a ser estvel tanto em magros quanto em obesos. Esta estabilidade relativa do peso corporal indica que o balano energtico deve ser controlado por uma ala de feedback que mantm a constncia das reservas energticas. As reservas de gordura so controladas pelo gene ob e da protena leptina por ele codificado, que informa o crebro sobre as reservas de gordura corporal. A leptina um peptdeo, uma adipocina que desempenha importante papel na regulao da ingesto alimentar e no gasto energtico, atuando em clulas neuronais do hipotlamo no sistema nervoso central. A ao da leptina no sistema nervoso central (hipotlamo), em mamferos, promove a reduo da ingesto alimentar e o aumento do gasto energtico, gerando um aumento na queima de energia e diminuindo a ingesto alimentar, alm de regular a funo neuroendcrina e o metabolismo da glicose e de gorduras.

8. Como o tecido adiposo interfere na reproduo? A obesidade interfere de maneira mltipla no eixo hipotlamo-hipfise-ovariano, resultando em alteraes puberais, alteraes menstruais, anovulao hiperandrognica, hiperinsulinismo, diminuio na taxa de fecundidade, menopausa precoce, esterilidade e abortamento. A alterao nos nveis de insulina liberada pelo pncreas na mulher desencadeia uma superproduo de hormnios masculinos pelos ovrios e, por sua vez, a interrupo da liberao de vulos. E o excesso de tecido gorduroso aumenta a produo de estrognio, que pode alterar o equilbrio hormonal feminino e dificultar a gestao. As adipocitocinas (leptina, adiponectina e resistina) influenciam a homeostasia e afetam a fertilidade feminina. A leptina altera a produo de Gnrh e gonadotrofinas, e tem uma ao complexa sobre o funcionamento dos ovrios e endomtrio, bem como no desenvolvimento do embrio.

9. Explique porque a obesidade, em especial a visceral, estabelece um estado de inflamatrio crnico. A obesidade caracterizada como estado de inflamao crnica de baixa intensidade. A inflamao responde de forma diretamente proporcional ao aumento da

adiposidade corporal. Ou seja, a maior infiltrao de macrfagos em proporo ao aumento do tamanho dos adipcitos pode aumentar a produo de citosinas prinflamatrias e protenas de fase aguda. O tecido adiposo visceral conhecido como mais metabolicamente ativo por liberar cidos graxos livres (AGL) e adipocinas pr-inflamatrias diretamente na veia porta. A participao do tecido adiposo visceral na induo da inflamao e da obesidade por liberar citosinas envolvidas no processo de regulao do metabolismo e ingesto alimentar, contribui para a expanso do tecido adiposo que, por sua vez, gera a hipxia que responsvel pelo estmulo de citosinas pr-inflamatrias. Assim cria-se um ciclo vicioso entre obesidade e inflamao induzidas por alterao no tecido adiposo.

10. Atravs das adipocinas liberadas pelo tecido adiposo possvel compreender a
estreita associao entre obesidade e as diversas doenas associadas. Fale resumidamente a respeito, mencionando algumas destas citosinas e sua relao com a resistncia insulina, aterosclerose, dislipidemias e hipertenso. Sabe-se que h diferenciao na expresso e secreo dessas adipocinas de acordo com o compartimento do tecido adiposo, ou seja, a localizao dos adipcitos influencia sua caracterstica metablica.

A resistina uma adipocina envolvida no processo inflamatrio e promove

a resistncia insulina, modulando negativamente uma ou mais etapas da sinalizao da insulina envolvida na captao de glicose pela clula. Tambm aumenta a gliconeognese heptica, contribuindo na hiperglicemia.

A adipocina TNF (fator alfa de necrose tumoral) causa a supresso da

sinalizao da insulina por reduzir a fosforilao do substrato do receptor de insulina e da fosfatidil-inositol-3-cinase, levando a reduo na sntese e translocao do transportador de glicose, diminuindo assim a captao de glicose. Tambm atua na migrao de moncitos e sua converso em macrfagos na parede endotelial, inibe a adipognese e estimula apoptose de pr-adipocitos e adipcitos.

A resistina plasmtica esta altamente correlacionada com diversos

marcadores inflamatrios, dentre eles IL-6, PCR, ICAM-1 e que preditiva da aterosclerose em humanos. Assim a resistina pode ser um elo entre sinais metablicos, inflamao e aterosclerose.

O inibidor do ativador de plasminognio (PAI-1) promove a formao de

trombos e ruptura de placas aterognicas, contribui para a remodelao da arquitetura vascular e processo aterosclertico.

Alm de atuar no desenvolvimento do tecido adiposo, o aumento da

secreo do angiotensinognio, via angiotensina II, poderia induzir um aumento da tenso arterial observado com freqncia na obesidade.

A IL-6, produzida pelo tecido adiposo, tem a sua concentrao plasmtica

proporcional massa de gordura. Entre as aes da IL-6 est reduo da atividade da lpase lipoprotica, assim mostrando uma ao local na regulao da captao dos cidos graxos pelo tecido adiposo, em conjunto com o TNF-alfa ("adipostato"), resultando em maior afluxo de cidos graxos para o fgado, no caso da gordura visceral abdominal, que de particular importncia, considerando que a IL-6 aumenta a secreo de triglicerdeos pelo fgado. Assim, esta citosina contribuiria para a hipertrigliceridemia associada com a obesidade visceral.

11. Qual a funo do tecido adiposo marrom e quais as caractersticas que o

diferenciam do tecido adiposo branco? O tecido adiposo marrom um tecido adiposo especializado e tem como principal funo a participao no controle da temperatura corporal atravs da produo de calor, a termognese. O adipcito marrom tem cerca de 60 m de dimetro, sendo menor que o adipcito branco, possui vrias gotculas lipdicas citoplasmticas - multiloculares -, citoplasma abundante e ncleo esfrico e ligeiramente excntrico. As mitocndrias no possuem o complexo enzimtico necessrio para sntese de ATP, e assim utiliza a energia liberada da oxidao de metablicos provenientes dos cidos graxos, na parte interna da mitocndria h protena desacopladora - UCP-1 - que atua como canal prton que descarrega a energia gerada pelo acmulo de prtons no espao intermembranoso das mitocndrias durante as reaes oxidativas do ciclo de Krebs, impedindo a sntese de ATP, permitindo que esta energia se dissipe na forma de calor.