Cermin

No.25, 1982 Dunia Kedokteran

International Standard Serial Number : 0125—913X

Majalah triwulan
diterbitkan oleh :
Pusat Penelitian dan Pengembangan P.T. Kalbe Farma dan
dipersembahkan secara cuma-cuma.

2 EDITORIAL

ARTIKEL
3 PRINSIP DASAR UJI KLINIK
8 FASE - FASE DALAM UJI KLINIK
10 PENGGUNAAN DAN PENGGUNASALAHAN STATISTIK
DALAM PERCOBAAN KLINIK
22 TITIK LEMAH DALAM PERCOBAAN KLINIK
27 UJI KLINIK MULTI - CENTER
31 MASALAH UJI KLINIK OBAT-OBATAN PADA ANAK
34 UJI KLINIK DALAM NEFROLOGI-HIPERTENSI : Praktek dan
kesulitannya.
36 KESULITAN PERCOBAAN KLINIK DALAM ILMU PSIKIATRI
39 PERCOBAAN PADA MANUSIA DAN ETIKA KEDOKTERAN

42 SURVEI EPIDEMIOLOGIK
45 PHARMACO-CHEMISTRY : A new dicipline
49 AIHA : ASPEK SEROLOGI DAN TERAPI

SEJARAH KEDOKTERAN
55 KISAH RAUWOLFIA

57 RESENSI BUKU : Sari Ilmu Penyakit Mata; Kedaruratan dan

Kegawatan Medik; Obesitas; Penatalaksanaan Kegawatan Pediatrik.
58 CATATAN SINGKAT
59 HUMOR ILMU KEDOKTERAN
60 ABSTRAK-ABSTRAK
 Sekitar separuh dari penelitian-penelitian yang dimuat dalam majalah-majalah terkenal di dunia
menggunasalahkan statistik, demikian dikutip Dr. Arini Setiawati dalam tulisannya pada nomor
ini. Mungkin sedikit mengagetkan kita, tetapi sekaligus ini juga membuka mata kita mengenai
sulitnya melakukan penelitian kedokteran secara benar. Itu pun baru satu aspek dari penelitian,
segi statistiknya, belum aspek lainnya. Dengan harapan mengembangkan kualitas serta kuantitas
penelitian kedokteran di Indonesia, nomor CDK kali ini menyorot uji klinik secara khusus.
dr. Armen Muchtar mengawali nomor ini dengan membahas Prinsip Dasar Uji Klinik. Prinsip-
prinsip dasar ini harus dipahami benar-benar. Melakukan uji klinik secara sembarangan berarti
membuang biaya besar, memboroskan waktu, membahayakan subyek manusia dalam uji klinik
itu, serta hasilnya menyesatkan dokter-dokter lain yang mempercayai hasil uji tsb, sehingga akhir-
nya dapat membahayakan banyak orang.
Artikel berikutnya diajukan oleh Dr. Arini Setiawati, membahas Penggunaan dan Pengguna-
salahan Statistik dalam Percobaan klinik. Statistik memegang peranan yang sangat penting dalam
uji klinik, dalam stadium perencanaan maupun penyelesaian. Maka agar suatu uji klinik efisien dan
efektif, metoda statistik perlu dimengerti sebaik-baiknya.Dalam pendidikan pada fakultas kedok-
teran, mata pelajaran statistik terutama diberikan pada tingkat awal sekali dalam pendidikannya.
Maka tidak sedikit dokter yang telah lupa sama sekali mengenai cara-cara menggunakan metoda
statistik dalam mempraktekkan uji klinik. Artikel ini dimaksudkan untuk menyegarkan, sekali-
gus memperdalam pengetahuan kita akan penggunaan statistik dalam uji klinik.
Kemudian dr. Bambang Suharto dari R & D Kalbe Farma membahas titik lemah-titik lemah
dalam percobaan klinik. Kelemahan-kelemahan itu dapat ditelusuri dari (1) latar helakang dan
permasalahan yang mendorong dilakukannya percobaan klinik itu, (2) tujuannya, (3) perencana-
annya , (4) pengorganisasiannya, (5) koordinasi pelaksanaan percohaan tsb, (6) pengendalian
pelaksanaan, serta (7) penilaian (evaluasi) hasil percobaan klinik itu. Kelemahan-kelemahan itu
perlu diketahui sejak awal perencanaan suatu uji klinik, karena sekali uji klinik telah dimulai,
kelemahan tsb. sering tak dapat diperbaiki.
Uji klinik sering memerlukan banyak penderita scbagai subyek percobaannya. Maka untuk
menyingkat waktu, kadang kala dilakukan uji klinik multi-center. Ini dihahas oleh dr. Iwan
Darmansjah. Karena pelaksanaannya melihatkan banyak orang, maka masalah organisasi sangat
menonjol. Dikatakan sebenarnya suatu uji klinik multi-center lebih sedikit menggunakan pengeta-
huan klinik daripada organisasi.
Kemudian dr. Su tan Assin membahas masalah uji klinik obat-obatan pada anak, dr. RP Sidabu-
tar membahas uji klinik dalam nefrologi & hipertensi. Dan Prof. Dr. Kusumanto Setyonegoro & dr.
Yul Iskandar membicarakan kesulitan percobaan klinik dalam ilmu psikiatri. Pembicaraan dalam
nomor ini diakhiri dengan masalah etika dalam percobaan pada manusia, yang terutama bertujuan
melindungi subyek-subyek penelitian yang perlu dilindungi, seperti anak-anak, wanita hamil,
penderita gangguan jiwa, serta masyarakat yang terbelakang.
Di samping pembahasan uji klinik, diturunkan juga artikel-artikel menarik tentang Survei Epide-
mikologik, Farmako-kimia, AIHA, serta kisah mengenai rauwolfia, obat kuno yang masih kita
pergunakan itu. Semoga bermanfaat.

2 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

 artikel
Prinsip Dasar Uji Klinik
dr. Armen Muchtar
Bagian Farmakologi Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia, Jakarta.
PENGANTAR
Uji klinik yang direncanakan dengan cermat pada sejumlah
penderita guna menentukan nilai terapeutik obat atau cara
pengobatan lainnya merupakan salah satu ciri dan langkah
maju dalam perkembangan Ilmu Kedokteran Modern dewa-
sa ini. Pengujian ini berusaha menjembatani hasil penelitian
yang diperoleh dalam laboratorium dengan penggunaan
obat dalam praktek.
Uji klinik tidak mudah dikerjakan karena memerlukan
keahlian dan ketrampilan, menelan banyak biaya, menyita
banyak waktu dan mengandung bahaya bagi penderita. Baha- •
ya ini dapat timbul sewaktu penderita terikut dalam pene-
litian atau terjadi dalam praktek karena pengobatan penderita
didasarkan atas kesimpulan hasil-hasil uji klinik yang tidak
benar. Dengan demikian berarti mutu ilmiah dan efisiensi
uji klinik merupakan hal yang pokok.
YANG DIMAKSUD DENGAN UJI KLINIK
Dalam sejarah perkembangan ilmu pengobatan ada dua
buah tulisan yang dianggap merupakan laporan uji klinik
pertama kali.
Ambroise Pare (1510 — 1590), seorang dokter ahli bedah
militer, dalam suatu pertempuran melaporkan sebagai berikut:
".................... at lenght may oil lacked and I was constrained
to apply in its place a digestive made .of yolks of eggs, oil
roses, and turpentine. That night I could not sleep at my ease,
fearing that by lack of cauterization I would find the wounded
upon which I had not used the said oil dead from the poison.
I raised myself early to visit them, when beyond my hope
I found those to whom I had applied the digestive medicament
feeling but little pain, their wound neither swollen nor in-
flamed, and having slept through the night. The others to
whom I had applied the boiling oil were feverish with much
pain and swelling about their wounds. Then I determined
never again to burn this so cruelly the poor wounded by
arquebuses "(1 ).
James Lind (1716 — 1794), karena merasa ngeri atas
kematian tiga perempat awak kapal Anson yang pulang menge-
lilingi dunia, merencanakan suatu uji klinik komparatif pengo-
batan scorbut. Pada tanggal 20 Mei 1747, dia melaporkan :
"
I took twelve patients in the scurvy on board the Salisbury
at sea. The cases were as similar as I could have them .........
they lay together in one place...................and had one diet
common to them all.
To two of them was given a quart of cider a day, to two an
elixir of vitriol, to two vinegar, to two oranges and lemons,
and the remaining two "an electuary recommended by an
hospital surgeon". The most sudden and Visible good effects
were perceived from the use of the oranges and lemons, one
of those who had taken them being at the end six days fit
for duty " (1)
Dari kedua laporan "uji klinik " yang sudah tua ini, sesung-
guhnya dapat ditarik kesimpulan uji klinik mempunyai ciri-
ciri sebagai berikut :
• merupakan penelitian yang bersifat prospektif dan ex-
perimental
• bertujuan menyembuhkan penderita
• merupakan penelitian komparatif/harus ada pembanding.
Perkembangan baru dalam ilmu kedokteran modern menam-
bahkan perlunya syarat-syarat berikut yang harus dipenuhi,
yaitu :
• uji klinik harus bebas dari segala bias
• analisa data harus dikerjakan menurut metode statistik.
Berikut ini akan diuraikan secara singkat dasar-dasar pemi-
kiran bagi perlunya ciri dan persyaratan diatas dalam uji
klinik.
MERUPAKAN PENELITIAN PROSPEKTIF DAN EXPE -
RIMENTAL
Penelitian prospektif—experimental harus dibedakan
dari penelitian retrospektif dan survey. Prospektif berarti
setiap subjek/penderita yang terikut dalam penelitian diikuti
kedepan sesuai dengan perjalanan waktu, mulai dari diberi-
kannya pengobatan sampai timbulnya respons. Sebaliknya
penelitian dinyatakan bersifat retrospektif bila perjalanan
klinik penyakit penderita ditelusuri kebelakang, mulai dari
respons sampai pada saat mulai diberikan pengobatan atau
stimulus lainnya.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 3
 Suatu penelitian dinyatakan bersifat experimental bila
obat/stimulus yang diterima penderita sengaja direncanakan
dan ditentukan sendiri oleh peneliti. Sebaliknya dalam suatu
survey jenis pengobatan/stimulus yang diterima penderita
adalah bersifat "rutin" berdasarkan ketrampilan dan penge-
tahuan yang dimiliki dokter pada saat itu.
Fungsi peneliti pada survey adalah pasif, yaitu hanya menga-
mati respons yang timbul (2).
Karena uji klinik bersifat prospektif-experimental, maka
persiapan yang cermat dapat dilakukan, dan biasanya ditu-
angkan dalam bentuk protokol yang lengkap. Kemudian
protokol uji klinik itu perlu diuji dan disempurnakan melalui
penelitian pendahuluan (pilot study). Dalam penelitian penda-
huluan dapat ditentukan ketepatan pemilihan penderita,
kelancaran wawancara, ketepatan pengukuran respons pende-
rita dan kerja sama antar peneliti. Disamping itu dari pene-
litian pendahuluan dapat diramalkan jumlah penderita yang
dapat diikutkan dalam penelitian. Hukum Lasagna menya-
takan bahwa jumlah subjek yang dapat diikutkan adalah
sepersepuluh dari jumlah penderita yang sehari-hari keli-
hatan di klinik untuk penyakit yang hendak diteliti (3).
Seandainya jumlah penderita yang diharapkan tidak mencu-
kupi, maka penelitian multiklinik perlu dipertimbangkan.
BERTUJUAN MENYEMBUHKAN PENDERITA.
Dalam sejarah perkembangan ilmu pengobatan tercatat
bahwa experimentasi pada manusia tidak selalu bertujuan
untuk penyembuhan. Pada zaman Romawi kuno misalnya,
penguasa dan dokter mencobakan zat racun dan sekaligus
meneliti khasiat antidot pada narapidana atau tawanan perang.
Dalam era Kedokteran Modern , kengerian akan experimentasi
yang dilakukan oleh Nazi terhadap orang Yahudi telah men-
dorong lahirnya Kode Nuremberg, yang kemudian disempur-
nakan menjadi Deklarasi Helsinki (4). Dalam deklarasi itu
antara lain dinyatakan :
— experimentasi klinis harus memenuhi prinsip-prinsip moral
dan ilmu pengetahuan, dan hanya boleh dikerjakan atau
diawasi oleh orang-orang yang mempunyai keahlian.
— manfaat yang hendak diperoleh penderita harus jauh
melebihi risiko yang terkandung.
— penderita harus diberitahu tentang seluk beluk peneli-
tian yang hendak dijalani, dan ia harus babas untuk meno-
lak atau menerima keikutsertaannya dalam penelitian itu.
— setiap saat penderita boleh menarik diri atau peneliti
harus segera menghentikan penelitian bila timbul gejala
gejala yang mengancam kesehatan dan jiwa penderita.
Bertitik tolak dari Deklarasi Helsinki, seorang peneliti
yang menerima atau ikut menyelenggarakan uji klinik dapat
dianggap tidak etis bila ia tidak mampu memenuhi persya-
ratan-persyaratan moral dan ilmiah. Peneliti yang mendahu-
lukan kepentingan pribadi dari kepentingan penderita atau
tidak menjaga mutu ilmiah penelitian adalah peneliti yang
kurang etis.
HARUS ADA PEMBANDING
Pembanding atau kelola adalah kelompok subjek/penderita
yang mempunyai kondisi kesehatan/penyakit dan perlakuan
4 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
yang sepadan dengan kelompok experimentasi, kecuali dalam
hal obat yang hendak diteliti manfaatnya. Sudah dimaklumi
bahwa respons penderita terhadap pengobatan bukan saja
berasal dari obat yang hendak diberikan, tetapi dapat pula
berasal dari tindakan lain yang diberikan bersama obat.
Disamping itu respons penderita ditentukan pula oleh kepa-
rahan penyakit serta kondisi lainnya yang menyertai penya-
kit penderita. Istirahat ditempat tidur, diet, nasihat dokter
dan perawat, fisioterapi dan kepatuhan ikut pula menentukan
respons penderita terhadap pengobatan. Untuk menentukan
berapa besar sesungguhnya peranan obat dalam usaha pe-
nyembuhan penderita, maka dalam suatu uji klinik harus
ada kelompok kelola yang dalam segala hal menyamai kelom-
pok experimentasi, kecuali dalam hal obat yang diteliti.
Sehingga bila dalam analisa data ditemui adanya perbedaan
respons yang nyata antara kedua kelompok, dengan yakin
dapat dinyatakan bahwa perbedaan respons yang timbul
adalah karena perbedaan obat yang diberikan.
Pengobatan
— istirahat, diet
— psikoterapi, fisioterapi
— kepatuhan
— obat obatan
Jenis pengobatan mana yang berperanan
menyembuhkan penyakit penderita ?
Sebagai pembanding terhadap obat yang diteliti biasanya
kelompok kelola menerima obat lain (obat standard) atau
placebo. Kegunaan placebo dalam uji klinik terutama adalah
untuk memisahkan "placebo effect" dari efek obat yang
sesungguhnya (5).
Dalam uji klinik dibedakan dua macam bentuk kelola
yaitu kelola yang bersamaan waktunya ( concurrent ) dan
kelola historik, tetapi yang dianggap memenuhi standar ilmiah
adalah kelola "concurrent". Kelola historik hanya dapat
dibenarkan pada uji klinik terhadap penyakit-penyakit yang
selama ini belum ada obat yang efektif, kasus-kasus penyakit
yang jarang dijumpai, atau pada pengukuran efek farmakologik
pada uji klinik fase I dan II. Berdasarkan perjalanan klinis
dan tujuan pengobatan maka pengikutsertaan kelompok
kelola ke dalam uji klinik dapat dilakukan secara paralel,
menyilang dan sekuensial.
Dengan adanya kelompok pembanding dalam uji klinik, maka
dapat diketahui pengobatan mana yang lebih efektif dan
lebih aman, sehingga kemajuan dalam pengobatan yang rasi-
onal dapat terjamin perkembangannya.
HARUS BEBAS DARI BIAS
Bias adalah tiap proses pada setiap tahap penentuan sikap
dan pendapat yang cendrung memberikan hasil dan kesim-
pulan yang secara sistematik berbeda dari yang sebenarnya.
Dalam setiap studi analitik ada beberapa tahap kegiatan
yang harus dilalui, dimana pada setiap tahap ada berbagai
prosedur yang dapat menjadi sumber bias (6).
Uji klinik adalah salah satu bentuk studi analitik yang diang-
gap paling sempurna rancangannya, tetapi dapat memberikan
dua bentuk bias yang tidak dimiliki oleh jenis studi analitik
lainnya, yaitu kemungkinan timbulnya bias sewaktu alokasi
penderita kedalam kelompok-kelompok experimental dan
kelola, dan sewaktu mengukur dan membandingkan efek obat.
Kemungkinan timbulnya bias sewaktu alokasi penderita
dapat diatasi dengan cara melakukan alokasi secara acak (ran-
domized allocation).Alokasi teracak merupakan prosedur yang
menjamin setiap subjek mempunyai peluang ( "chance" ) yang
sama besarnya untuk dapat masuk kedalam setiap kelompok
pengobatan yang ada dalam uji klinik. Jaminan ini hanya dapat
diberikan bila untuk prosedur alokasi penderita ini digunakan
"random tabel". Sedangkan prosedur lain misalnya alokasi
penderita secara sistemik atau bergantian, kocokan angka,
atau lambungan uang logam dianggap tidak bebas dari bias,
memakan waktu, atau hanya bermanfaat untuk alokasi tera-
cak yang sederhana. Karena alokasi secara acak membebaskan
peneliti dari bias, maka biasanya akan didapat kelompok
experimental dan kelola yang mempunyai data dasar ( " base-
line data") yang seimbang. Data dasar dalam kelompok ex-
perimental dan kelola dinyatakan seimbang bila analisa sta-
tistik menunjukkan tidak ada perbedaan yang bermakna
antara data dari kedua kelompok.
Bila dalam suatu uji klinik disimpulkan bahwa satu obat
lebih baik dari yang lainnya, maka hal ini mungkin timbul
karena, a) kelompok experimental dan kelola tidak mempu-
nyai data dasar yang sama (tidak seimbang), b) obat yang
diselidiki lebih superior dari obat standar atau placebo, c) ada-
nya perbedaan yang kecil dari efek obat yang berubah menja-
di nyata karena efek obat yang satu diperkuat oleh faktor-
faktor dalam kelompok yang menguntungkan. Faktor a dan c
ini adalah merupakan bias yang hanya dapat disingkirkan
dengan alokasi teracak.
ANALISA DATA SECARA STATISTIK
Penggunaan metoda statistik dalam pengumpulan dan
pengolahan data uji klinik bertujuan untuk menentukan
apakah perbedaan atau persamaan hasil pengobatan pada ke-
lompok experimental dan kelompok kelola terjadi karena
peranan faktor-faktor kebetulan ( " chance factor "), obat
atau prognosis.
Peranan faktor kebetulan dalam menimbulkan persamaan
atau perbedaan hasil pengobatan antara kelompok expert
mental dan kelola tidak dapat disingkirkan sama sekali, tetapi
kemungkinan peranannya dapat diperkecil dengan menyerta
kan jumlah sampel yang cukup untuk setiap kelompok. Me
tode statistik yang digunakan untuk menentukan jumlah
sampel yang mencukupi adalah dengan terlebih dahulu mene-
tapkan taraf kemaknaan statistik dan klinis dari perbedaan
hasil pengobatan antara kelompok experimental dengan
kelompok kelola.
Taraf kemaknaan statistik dalam analisa data dihubungkan
dengan simbul alfa dan beta, dimana alfa menyatakan besarnya
kemungkinan (probability) dari hasil uji klinik tersebut ber-
sifat positif semu ( " false positive"), sedangkan beta menya-
takan besarnya kemungkinan hasil uji klinik ini bersifat
negatif semu ("false negative"). Bila alfa dinyatakan sama
dengan 0,05 , berarti selalu ada kemungkinan 1 dalam 20
uji klinik yang serupa yang perbedaan hasil pengobatan antara
kelompok experimental dan kelola timbul secara kebetulan
dan bukannya karena obat. Bila beta dinyatakan sama dengan
0,1 berarti selalu ada kemungkinan I dalam 10 uji klinik
yang serupa yang kebetulan tidak memperlihatkan perbe-
Tabel I : Analogi antara konklusi diagnostik dengan
pemikiran statistik
JALAN PIKIRAN DIAGNOSTIK

Kemungkinan timbulnya bias sewaktu mengukur efek Hasil Penyakit yang sesungguhnya
obat atau respons penderita dapat dihindari dengan cara mela- tes diagnostik ADA TIDAK ADA
kukan observasi atau pengukuran dalam keadaan tersamar
Positif diagnosis benar diagnosis salah
ganda (double—blind). Pada keadaan ini penderita dan pene- (positif semu = alfa)
(sensitivitas =
liti yang memberi obat sama-sama tidak dapat membedakan 1 — beta)
obat manakah yang mereka minum, apakah obat yang hendak
Negatif diagnosis salah diagnosis benar
diteliti ataukah obat standar/placebo. Supaya kedua jenis (spesifisitas =
(negatif semu =
obat tersebut betul-betul tidak dapat dibedakan oleh pen- beta) 1 — alfa)
derita dan peneliti, maka bentuk, ukuran, rasa dan bau,
cara dan frekuensi pemberian obat harus dibuat sama, mi-
salnya dengan jalan memasukkan obat yang bersangkutan JALAN PIKIRAN STATISTIK
kedalam "wafer capsules".
Hasil Perbedaan yang sesungguhnya
Disamping itu jenis tindakan lain yang diterima kedua kelom- analisa data ADA TIDAK ADA
pok penderita harus sama kualitas dan kuantitasnya. Dengan
cara ini bias yang berasal dari perasaan entusiasme terhadap kekeliruan jenis I/
Ada perbedaan yang Tidak keliru
obat baru, atau skeptis karena efek samping salah satu obat, bermakna , tolak H. (probability = positif semu
dapat ditiadakan pengaruhnya terhadap penilaian efek obat 1 — beta) (probability = alfa)
atau respons penderita. Suasana tersamar selama penelitian
Tidak ada perbeda- kekeliruan jenis tidak keliru
dapat terungkap bila timbul efek samping atau efek lain
an yang bermakna, II/negatif semu (probability = 1 — alfa)
yang khas untuk satu macam obat. Bila diduga keadaan ini terima Ho (probability= beta)
dapat terjadi selama penelitian, maka disamping peneliti
yang menangani penderita harus ada peneliti lain yang khu-
Ho = hipotesa nol.
sus menilai respons penderita saja.

Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 5

daan hasil pengobatan yang bermakna antara kelompok ex-
perimental dan kelola, padahal dalam 9 uji klinik lain yang
serupa perbedaan yang bermakna itu selalu dijumpai.
Pengertian positif semu dan negatif semu dari uji klinik akan
lebih mudah difahami bila uji klinik dianggap analog de-
ngan tes diagnostik (7). Suatu test diagnostik dinyatakan
positif semu bila tes menunjukkan hasil yang positif, tetapi
penyakit yang sesungguhnya tidak ada. Misalnya hasil peme-
riksaan sputum menunjukkan adanya sel-sel ganas, tetapi
pemeriksaan lebih lanjut (dengan foto- dan biopsi) tidak me-
nunjukkan adanya kanker paru. Bila dalam tes diagnostik
ini besarnya hasil positif semu adalah alfa = 0,05 , maka
nilai 1—alfa (= 0,95) mencerminkan spesifisitas dari test
diagnostik yang bersangkutan.
Dengan menganggap beta sama dengan nilai negatif semu
dalam tes diagnostik, maka dengan jalan pikiran yang sama
dengan diatas, nilai 1 — beta mencerminkan sensitivitas dari
tes diagnostik.(Lihat Tabel I). Dengan demikian, sesungguh-
nya uji klinik adalah suatu alat ukur yang digunakan untuk
menilai manfaat pengobatan, yang sensitivitas dan spesifi-
sitasnya ditentukan oleh besar sampel. Makin besar jumlah
sampel makin spesifik dan makin sensitif hasil yang diperli-
hatkan oleh uji klinik yang bersangkutan, dan berarti pula
makin kecil peranan faktor kebetulan dalam mempengaruhi
hasil uji klinik. Besar sampel yang memadai untuk suatu uji
klinik adalah :
Biasanya jumlah sampel yang diperlukan untuk suatu uji
klinik sudah tersedia dalam bentuk tabel (8).
Ada atau tidaknya peranan faktor prognostik dalam mem-
pengaruhi hasil pengobatan dapat ditentukan bila si peneliti
tidak lupa mengelompokkan penderita atas beberapa sub-
kelompok berdasarkan tingkat prognosis penyakit yang sama,
dan kemudian melakukan analisa statistik atas data yang
berasal dari subkelompok yang sama, masing-masing dari
kelompok experimental dan kelola. Suatu hasil uji klinik
mungkin saja memberikan perbedaan yang bermakna antara
kelompok eksperimental dengan kelompok kelola, tetapi
perbedaan yang bermakna itu tidak terlihat bila hasil pengo-
batan dibandingkan dalam subkelompok yang sama tingkat
prognostiknya. Misalnya, adalah hasil uji klinik dibawah ini.
(Lihat Tabel II).
Dalam contoh uji klinik ini sekaligus juga terlihat bahwa
penderita dalam kelompok obat A dan B tidak sebanding
dimana dalam kelompok A tercakup lebih banyak penderita
yang penyakitnya berat, sedangkan pada kelompok B terca-
kup lebih banyak penderita yang lebih ringan penyakitnya.
Hasil pengobatan total memberi kesan obat B lebih baik
daripada obat A. Sebaliknya suatu uji klinik yang memberikan
hasil pengobatan yang sama pada kelompok experimental
dan kelola, dapat mengungkapkan perbedaan hasil yang ber-
makna bila dibandingkan dalam tingkat prognostik yang sama.
Lihat hasil analisa uji klinik dibawah ini. (Lihat Tabel III).

Dalam contoh uji klinik ini terlihat bahwa ada perbedaan

n = besar sampel perkelompok; . perbedaan hasil pengobatan yang hasil kesembuhan antara placebo, obat A dan obat B, pada
diduga secara klinis bermakna. tingkat prognosa yang sama.
Zα,β = nilai yang didapatkan pada tabel distribusi normal sesuai de- Dari uraian diatas dapat diringkaskan bahwa dalam uji
ngan α dan β klinik, analisa statistik diperlukan untuk :
p1 = proporsi kesembuhan dengan obat I; p 2 = proporsi kesembuhan • menilai kesebandingan ("comparability ") antara kelompok
dengan obat II, p = 1/2 (p1 + p 2 ). experimental dangan kelompok kelola.

TABEL II : Perbedaan hasil kesembuhan karena penderita kelompok A & B tidak sebanding
OBAT A OBAT B
jumlah pasien sembuh jumlah pasien sembuh

Penyakit ringan 30 24(80%) 70 56(80%)

(prognosa baik)
Penyakit berat 70 14(20%) 30 6(20%)
(prognosa buruk)

Total 100 38(38%) 100 62(62%)

TABEL III : Hasil total pengobatan sama, namun ada perbedaan hasil pada tingkat
prognostik yang sama

PLACEBO OBAT A OBAT B

jumlah pasien sembuh jumlah pasien sembuh jumlah pasien sembuh

Prognosa baik 50 35(70%) 50 45(90%) 50 25(50%)

Prognosa jelek 50 15(30%) 50 5(10%) 50 25(50%)

Total 100 50(50%) 100 50(50%) 100 50(50%)

6 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

• menilai apakah ada perbedaan hasil pengobatan yang ber-
makna antara kelompok experimental dengan kelompok
kelola
• menilai peranan faktor prognostik terhadap hasil pengo-
batan.
PENUTUP
Uji klinik yang telah selesai dikerjakan biasanya diberi-
takan atau dibacakan dalam majalah atau pertemuan ilmiah.
Seorang peneliti harus bersifat jujur dan cermat, dimana ia
harus meninjau kembali secara kritis pekerjaan yang telah
dilakukannya, dan berusaha menghindari interpretasi yang
berlebihan dari hasil uji klinik yang telah dikerjakannya.
Hanya dia yang sesungguhnya mengetahui kualitas dan keter-
batasan data yang diperoleh. Seringkali seorang peneliti tidak
mengindahkan masalah "drop outs", tidak mencatat dan
tidak menganalisa data efek samping, keliru dalam memilih
parameter (variable) yang sesuai, salah menggunakan tes
statistik yang sesuai, dan lain sebagainya.
Di Indonesia pemberitaan tentang hasil uji klinik ini cukup
banyak, dan telah dilakukan pengamatan terhadap persya-
ratan yang harus dipenuhi dalam mengerjakan uji klinik.
Ternyata sedikit sekali dari uji klinik tersebut yang memenuhi
persyaratan (9). Kekurangan utama yang terlihat adalah uji
klinik tersebut tidak mempunyai kelola, alokasi random
tidak dikerjakan, jumlah sampel tidak memadai, dan tidak
ada analisa statistik. Hasil-hasil uji klinik seperti ini tentu
saja mudah memberikan kesimpulan yang menyesatkan.
Agaknya kebanyakan dari uji klinik yang ada di Indonesia
digolongkan sebagai " promotional trial" atau merupakan
"testimonial report" yang disponsori perusahaan farmasi,
sehingga seringkali mengabaikan persyaratan ilmiah yang
harus dipenuhi. Seharusnya seorang peneliti sanggup membuat
rancangan percobaan sendiri, dan berani menolak rancangan
percobaan yang disodorkan sponsor bila dianggap kurang
bermutu.
Dr. D. L. Sackket (6) telah menghitung bahwa dalam me-
laksanakan penelitian klinik yang bersifat analitik ada 56 je-
bakan yang dapat menjadi sumber bias.Sumber kesalahan ke-
banyakan terjadi pada fase-fase perencanaan dan pelaksanaan,
dimana kesalahan ini tidak dapat diperbaiki lagi setelah uji
klinik selesai dilaksanakan.
Banyaknya kemungkinan kesalahan yang dapat terjadi pada studi
analitik.
Melihat begitu banyaknya jebakan-jebakan yang dapat men-
jadi sumber kekeliruan, dan mengingat masih rendahnya mutu
uji klinik di Indonesia, maka seorang peneliti harus berusaha
memperbaiki sikap, meningkatkan ilmu serta ketrampilan
dalam penyelenggaraan uji klinik.
Uji klinik adalah sesuatu yang mudah diucapkan tetapi
memerlukan pengorganisasian yang rumit dan harus ditangani
secara cermat oleh peneliti ahli.
KEPUSTAKAAN
1. Bull JP. The historical development of clinical therapeutic trials.
J Chronic Dis. 1959; 10: 218 -248.
2. Feinstein AR. Statistics versus science in the design of experiments.
Clin Pharmacol Ther. 1970; 11: 282 — 292.
3. Gore SM. Assessing Clinical Trials, First step. Brit Med J. 1981;
282: 1605 — 1607.
4. Goldstein A, Aronow L, Kalman JM. Principles of Drug Action
The Basis of Pharmacology. Dalam chapter 14. Drug Evaluation
in Man, 779—832. Wiley Int. Ed. , 1974.
5. Goodman LS, Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics,
5 th edition, Mc. Milian, New York, 1975.
6. Sackett DL. Bias in analytic research. J Chronic Dis 1979; 32 :
51—63.
7. Feinstein AR. Clinical biostatistics XXXIV. The other side of
statistical significance : alpha, beta, delta, and the calculation of
sample side. Clin Pharmacol Ther. 1975; 18: 491 — 504.
8. Rumke CL. Uncertainty as to the acceptance or rejection of the
prsence of an effect in relation to the number of observations in
an experiment. Triangle 1968; 8: 284 — 289.
9. Muchtar A, Syamsudin U, Sardjono SO, Setiawan B. Assessment
of Clinical Trial Reports. Report Cases from University of Indonesia
School of Medicine. The 2 nd Asian/Western Pasific Regional Meet-
ing of Pharmacologists, Yogyakarta, Indonesia June 1979.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 7
 Fase-fase dalam Uji Klinik
Suatu uji klinik sebenarnya bertujuan meng-kuantifikasikan
tingkat manfaat dan risiko suatu obat baru. Setiap zat yang
aktif untuk terapi pasti mengandung sejumlah risiko akibat
aktivitasnya dalam mempengaruhi fungsi-fungsi tubuh. Dalam
perkembangan penelitian klinik, mula-mula kita praktis
tidak mengetahui sama sekali seluk beluk suatu obat. Maka
tujuan penelitian adalah memperoleh pengetahuan lengkap
tentang obat itu, kalau mungkin. Dan ini memakan waktu
yang lama sekali. Ini dapat digambarkan sbb. (Lihat Gambar 1)
Dalam percobaan pre-klinik belum dipakai subyek manu-
sia. Pengaruh-pengaruh suatu obat-baru diselidiki pada hewan
percobaan. Begitu obat mulai dicoba pada manusia, dimulailah
suatu uji klinik, uji klinik fase I.
Penelitian Fase I
Pada hewan, dalam penelitian pra-klinik, telah diteliti
sifat-sifat farmakologik suatu obat baru. Namun sulitnya tidak
semua sifat farmakologik yang terlihat pada hewan juga terli-
hat pada manusia. Misalnya Litchfield (1962) menunjukkan
bahwa dari 89 pengaruh obat yang berbeda-beda, 33 hanya
terlihat pada manusia.
Jadi tujuan penelitian fase ini ialah meneliti sifat-sifat
farmakologik obat tsb. sehingga tercapai efek terapetik maksi-
mum. Dalam prakteknya, pertama-tama harus diperoleh data
farmakokinetik yang sederhana, misalnya waktu paruh dan
"volume of distribution," disamping efek-efek farmakodina-
mik lainnya. Penelitian yang lebih rumit boleh ditinggalkan
untuk fase berikutnya.
Fase ini menggunakan subyek manusia sukarelawan yang
sehat. Namun demikian, hubungan antara fase I dan pra-klinik
erat. Hasil-hasil penelitian di sini dapat merangsang penelitian
baru pada hewan
Pengetahuan leng-
kap tentang penga-
ruh obat pada ma-
nusia
Tak ada pengetahu-
an tentang pengaruh
obat pada manusia
8 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
Karena selalu ada bahaya pada percobaan pertama, sebaik-
nya percobaan dilakukan di rumah sakit, yang siap menanggu-
langi bahaya efek samping yang mungkin timbul.
Sukarelawan biasanya diambil dari karyawan industri
farmasi yang ingin mengembangkan obat itu (biasanya dengan
imbalan uang). Sulitnya sumber subyek ini biasanya terbatas
jumlahnya. Bagaimana bila dipakai mahasiswa kedokteran?
Banyak fakultas kedokteran di luar negeri yang melarang
mahasiswanya menjadi sukarelawan di fakultasnya sendiri,
karena mahasiswa tidak berada dalam posisi yang enak untuk
menolak permintaan dosennya. Menjadi sukarelawan di fakul-
tas lain diperbolehkan.
Penelitian fase II
Tujuan utama dari percobaan-percobaan di sini ialah meneliti
apakah suatu obat baru berguna untuk satu (atau lebih) indika-
si klinik. Fase ini dimulai ketika orang sakit (pasien) pertama
kali digunakan sebagai subyek dan bukan sukarelawan sehat.
Penelitian-penelitian awal mungkin bersifat tanpa - kontrol
(uncontrolled). Dulu penelitian begini sering dikecam, namun
sebenarnya bila dilakukan dengan benar, banyak informasi
berharga yang dapat diperoleh. Penelitian di sini harus cukup
memadai agar perkiraan perbandingan keuntungan : kerugian
dapat diketahui seawal mungkin. Dapat diperoleh pula infor-
masi tentang efek samping serta perkiraan manfaat klinik
dalam hubungannya dengan konsentrasi obat dalam cairan
tubuh dan jaringan-jaringan (farmakokinetik). Eliminasi
obat dari tubuh (yang juga dilakukan pada penelitian fase I)
harus dicheck juga pada pasien karena pada orang sakit
mungkin eliminasi obat berbeda akibat perubahan fungsi
tubuh (farmakodinamika)
 Penelitian yang cermat pada tahap awal ini kadang kala
dapat menunjukkan adanya indikasi baru. Penemuan ini dapat
terjadi pada setiap tahap penelitian (termasuk fase IV akhir)
dan kemungkinan ini harus selalu diingat.
Penelitian awal ini biasanya cukup arnan karena dimulai
dengan obat yang meskipun baru, tapi dengan dosis yang kecil
dan dosis tunggal, pada beberapa orang pasien yang dimonitor
dengan ketat. Penambahan dosis, penambahan frekuensi
pemberian, dan penambahan populasi pasien hanya dilakukan
bila penelitian awal ini memberi hasil yang baik.
Penelitian fase III
Keputusan untuk memasuki fase III diambil bila para
peneliti yakin bahwa rasio manfaat : risiko obat baru itu dapat
diterima. Karena itu pemberian secara lebih meluas obat baru
itu dapat dibenarkan, dengan jumlah pasien yang lebih banyak
dan supervisi yang kurang ketat. Perubahan dari fase II ke fase
III ini berlangsung berangsur-angsur: supervisi pasien pada awal
fase III sama ketatnya dengan fase II. Sementara keyakinan
meningkat dan lebih banyak pasien yang terlibat, supervisi
dengan sendirinya makin berkurang. Tapi harus dijaga juga
agar pasien tidak dalam bahaya. Ketatnya supervisi ini tidak
hanya tergantung pada perkembangan tahap penelitian, tapi
juga pada sifat obat yang diuji. Sementara fase III berlangsung,
berbagai jenis disain penelitian dapat diujikan.
Pada akhir uji klinik seharusnya seorang dokter telah dapat
menggunakan suatu obat baru dengan cukup kompeten sampai
manfaat maksimumnya. Untuk ini dia harus dapat menimbang
secara tepat perbandingan keuntungan dan kerugian/risiko
penggunaan obat itu pada berbagai kasus. Pada akhir fase III
harus telah ada bukti-bukti tentang indikasi-indikasi dan dosis
obat, juga tentang keamanannya untuk penggunaan jangka
panjang bila ada indikasi untuk itu. Untuk menjawab perta-
nyaan-pertanyaan : Apakah obat berakumulasi dalam tubuh?
Apakah toksisitas meningkat dengan penggunaan jangka
panjang? insidensi dan tingkat beratnya efek samping harus
dimonitor dengan cermat.
Penelitian fase IV
Dapat dikatakan bahwa fase IV mencakup semua penelitian
yang dilakukan setelah obat baru mendapat izin untuk pema-
sarannya.
Menurut pendapat saya, dokter membunuh orang
sebanyak kita jenderal jenderal.
Biasanya dokter itu seperti anggur, terbaik bila telah tua.
Penelitian pra-pemasaran masih meninggalkan beberapa
pertanyaan penting yang belum terjawab. Sebagai contoh,
toksisitas suatu zat tak mungkin dinilai secara tepat dalam
fase-fase sebelumnya bila insidensi agranulositosis adalah 1 :
20.000. Namun demikian penting diketahui apakah efek
tersebut memang ada. Ada beberapa kekurangan dalam fase II
dan III, yaitu terutama :
* Jumlah pasien terbatas
* Lama pemberian obat terbatas
* Populasi pasien terbatas
Oleh sebab itu penelitian fase IV harus di-disain untuk me-
ngungkapkan :
- Efek samping akibat penggunaan kronik
- Manfaat obat dalam penggunaan jangka panjang.
- Data-data komparatif lainnya dalam penggunaan jangka
panjang.
- Non-responder
- Penggunaan-penggunaan baru dan indikasi baru.
- Penilaian kemungkinan penyalahgunaan obat
- Penilaian kemungkinan penggunaan obat secara berlebihan
atau kesalahan dalam penggunaannya.
Interaksi obat dan kompatibilitasnya dengan zat-zat lain
karena :
1. Metabolisme mungkin meningkat atau menurun
2. Perubahan pH urin mungkin mengubah ekskresi obat
3. Mungkin ada sekresi tubuler aktif
4. Mungkin ada hambatan pada absorpsi dalam usus.
5. Perubahan motilitas usus mungkin terjadi
6. Interferensi farmakologik, misalnya pada ujung saraf,
dapat terjadi.
Jadi, ada sejumlah alasan untuk membenarkan dilakukannya
penelitian fase IV; alasan yang tak ada hubungannya dengan
motivasi komersial, meskipun tak dapat dipungkiri bahwa
hasil-hasil penelitian itu sering dipakai untuk menunjang
pemasaran. EN.
KEPUSTAKAAN
Good CS. Principles and Practice of clinical trials, Edinburgh : Chur-
chill Livingstone, 1976.
Napoleon Bonaparte
Thomas Fuller
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 9
 Penggunaan dan Penggunasalahan Statistik
dalam Percobaan Klinik
Dr. Arini Setiawati
Bagian Farmakologi, Fakultas kedokteran,
Universitas Indonesia, Jakarta.

PENDAHULUAN
Statistik memegang peranan yang sangat penting dalam perco-
baan klinik, yakni dalam stadium perencanaan maupun dalam
stadium penyelesaian. Dalam stadium perencanaan, kontribusi
statistik adalah dalam menentukan jumlah sample, cara rando-
misasi, cara pengumpulan data agar dapat dianalisa dan dalam
pemilihan tes statistik yang akan digunakan. Kontribusi sta-
tistik dalam stadium penyelesaian adalah dalam analisa data
serta presentasi dan interpretasi hasilnya (1).
Penggunasalahan statistik merupakan hal yang sering ter-
jadi. Para kritikus makalah kedokteran telah menemukannya
pada kira-kira separuh dari artikel-artikel yang menggunakan
metode statistik dan dimuat dalam majalah-majalah kedok-
teran yang terkemuka di dunia seperti British Medical Journal
(BMJ), Circulation, Circulation Research, Annuals of Medi-
cine, New England Journal of Medicine (NEJM), American
Journal of Medicine, Archives of Internal Medicine dll (Lihat
Table 1). Hal ini disebabkan karena tidak banyak peneliti
di bidang kedokteran yang telah memperoleh pendidikan
formal dalam biostatistik, kebanyakan mungkin hanya mem-
peroleh penataran statistik yang minimal. Disamping itu peme-
riksaan statistik oleh staf editor pada kebanyakan jurnal bu-
kan merupakan prosedur yang formal ( 2,6 ). Mungkin di anta-
ra staf editor tidak ada yang menguasai statistik, dan naskah
yang dikirimkan secara rutin kepada ahli biostatistik untuk
diperiksa hanyalah naskah-naskah yang penuh dengan penje-
lasan-penjelasan statistik karena salah seorang penulisnya
ahli statistik, sehingga seringkali tidak memerlukan pemerik-
saan statistik. Naskah-naskah yang hanya menyebutkan bebe-
rapa nilai p (probabilitas) dan tidak memberikan penjelasan-
penjelasan statistik yang diperlukan adalah naskah-naskah
yang paling memerlukan pemeriksaan statistik. Tetapi justru
naskah-naskah ini tidak dikirimkan kepada ahli biostatistik
sehingga luput dari pemeriksaan statistik (4).

Tabel 1. Contoh penggunasalahan statistik dalam majalah-majalah kedokteran yang terkemuka

Majalah kedokteran yang disurvei

Jumlah makalah tanpa statistik dan
Jumlah makalah yang disurvei Keputusan
dengan penggunasalahan statistik
Jenis Periode

Circulation Juli - Desember 142 39% - tanpa statistik Glantz,

1977 (total) 27% - t - tes yang tidak benar 1980 (2)
Circul - Res. Januari - Juni 79 25% - tanpa statistik Glantz,
1977 (total) 46% - t - tes yang tidak benar 1980 (2)
BMJ Januari - Maret 77 19% - tanpa statistik Gore,
1976 (total) 42% - statistik dengan sedikitnya 1977 (3)
satu kesalahan
10 jenis : Januari - Maret 295 47% - metode statistik Schor & Karten,
1964 (sampel tidak benar 1966 (4)
—Ann Med acak)
—NEJM
—Amer J Med
— Arch Int Med
—J Clin Invest
— dll
5 jenis : Januari - Juni 1165 65% - tanpa statistik Feinstein
—BMJ 1973 (total) 35%-757 prosedur statistik, 1974 (5)
—JAMA 20% diantaranya tidak
—NEJM dikenal
—Lancet
—Canad Med
Assoc J

10 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

 Tabel 2.. Besar sampel acak yang diperlukan untuk masing-masing dari
2 kelompok pengobatan dalam suatu percobaan klinik (aa = 0,05 dan ß=0,05)

Persentase kesembuhan dengan obat II ** Persentase

kesembuhan
10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 dengan obat I

53 26 17 12 9 7 – – – – 0
270 83 42 26 18 13 9 7 – 10
402 111 53 31 20 14 9 – 20
494 128 58 32 20 13 – 30
539 134 58 31 18 7 40
539 128 53 26 9 50
494 111 42 12 60
402 83 17 70
270 26 80
53 90

* Dikutip dari Rumke CL (11). Uncertainty as to the acceptance

or rejection of the presence of an effect in relation to the number
of observations in an experiment. Triangle 1968 ; 8 ( 7) : 288.
** Bila α = 0,01 dan β = 0,01, angka-angka dalam tabel harus dikalikan 2.
Bila α = 0,01 dan β = 0,05, angka-angka dalam tabel harus dikalikan 1,5.
Bila α = 0,05 dan β = 0,10, angka-angka dalam tabel harus dikalikan 0,8.

A B C

Gambar 1.Besar sampel yang diperlukan dalam suatu percobaan klinik yang membandingkan
2 pengobatan, dimana Cl dan C2 adalah persentase kesembuhan dengan obat I dan obat II, C2
– Cl = perbedaan persentase kesembuhan dengan obat II dan obat I, N = besar sampel yang di-
perlukan untuk masing - masing kelompok pengobatan I dan II.

A. α = 0,05 dan β = 0,50

B. α = 0,05 dan β = 0,25
C. α = 0,05 dan β = 0,10
(Dikutip dari Boag JW, Haybittle JL, Fowler JF, Emery EW. The number of patients required in
a clinical trial. Brit J Radiol. 1971; 44 : 123).

Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 11

 Akhir-akhir ini beberapa jurnal telah menyadari perlunya
memperbaiki kualitas statistik dalam makalah-makalah yang
dimuat dalam jurnalnya. Untuk melaksanakan hal ini, ahli
biostatistik akan memeriksa aspek statistik dari semua naskah
yang akan dimuat dalam jurnalnya (7 -9).
BESAR SAMPLE
Besar sample yang diperlukan untuk suatu percobaan klinik
dapat dihitung dengan rumus (10) yang dicantumkan dalam
makalah dr. Armen ( lihat halaman 3 ), atau dapat dilihat
dari tabel (Tabel 2), grafik (Gambar 1) atau monogram
(Gambar 2).
Arti α dan β telah dijelaskan dalam makalah dr Armen.
Hanya kepentingan dan interpretasinya mungkin masih perlu
sedikit penjelasan. Nilai α = 0,05 berasal dari kebiasaan RA
Fisher yang kemudian diikuti oleh seluruh dunia statistik
sebagai nilai α yang biasanya dipilih (14). Tetapi peneliti atau
editor boleh saja memilih nilai α yang lain, seperti 0,01 atau
0,001. Bila dari perhitungan diperoleh nilai P> α, maka kita
mengambil kesimpulan bahwa keadaan yang teramati antara
hasil pengobatan I dan hasil pengobatan II secara statistik
tidak bermakna ("not significant"). Kesimpulan tersebut be-
nar. Kesimpulan yang salah adalah bahwa perbedaan tadi ti-
dak berarti ("insignificant")sehingga kita menerima hipotesis
nol. Dengan menyimpulkan bahwa perbedaan tadi tidak ber-
makna, berarti kita gagal untuk menolak hipotesis nol, tetapi
bukan berarti bahwa kita menerima hipotesis nol! Untuk me- Gambar 2. Monogram untuk menentukan besar sampel yang diperlukan
nerima hipotesis nol, masih diperlukan perhitungan β , yakni dalam suatu percobaan klinik yang membandingkan 2 pengobatan,
kemungkinan membuat kesalahan negatif semu, yaitu kesa- dimana parameter yang diukur merupakan skala interval, d = perbedaan
lahan menyimpulkan tidak ada perbedaan bila sesungguhnya hasil pengobatan I dan II, SD = standar deviasi dari hasil pengobatan I
(biasanya sudah diketahui dari penelitian-penelitian sebelumnya atau
perbedaan itu ada. Inilah yang disebut kesalahan tipe II, dari penelitian pendahulu), N = besar sampel yang diperlukan untuk
dan kemungkinannya dinyatakan dengan besarnya nilai β , kedua kelompok pengobatan (merupakan titik potong antara yang
yakni kemungkinan kegagalan untuk menemukan perbedaan menghubungkan s/SD dan 1 — β dengan garis α).
yang ada. Besarnya nilai β yang diterima untuk percobaan (Dikutip dari Altman DG [ 13 ]. Statistics and ethics in clinical research.
klinik biasanya berkisar antara 0,05 — 0,20 (13,15). III. How large a sample. Brit Med J 1980; 281 : 1337.)
Dengan memperhitungkan β untuk menentukan jumlah
sampel, misalnya diambil nilai β = 0,10, maka terdapat 90% ada/tidaknya perbedaan hasil pengobatan antara 2 obat
(1 —β ) kemungkinan untuk menemukan perbedaan hasil yang dibandingkan, tetapi makin besar jumlah sampel yang
pengobatan bila memang ada, pada tingkat kemaknaan =α . dibutuhkan. Karena itu dalam praktek, nilai-nilai α dan β
Bila ternyata diperoleh nilai P > α , kita dapat menerima hipo- disesuaikan dengan (i) jumlah pasien yang sesungguhnya
tesis nol (bahwa tidak ada perbedaan hasil pengobatan atau dapat diperolah untuk percobaan klinik tersebut, dan (ii) be-
bahwa perbedaannya tidak berarti) dengan kepercayaan sarnya dana yang tersedia untuk percobaan klinik tersebut (10).
yang cukup besar karena kemungkinan kesalahannya sudah Dari uraian diatas jelaslah bahwa besar sampel yang diper-
diperhitungkan = 10% ( β ). lukan harus diperhitungkan terlebih dahulu sewaktu menren-
Dalam rumus untuk perhitungan besar sample, terlihat fak- canakan suatu percobaan klinik. Faktor-faktor yang diper-
tor Zαdan Zβ. Bila β tidak ikut diperhitungkan, Zβ = 0, maka lukan untuk perhitungan besar sampel tersebut, seperti nilai-
jumlah sample yang dibutuhkan menjadi jauh lebih kecil. nilai α dan β yang dipilih, perkiraan nilai-nilai pr, A atau
Dalam hal ini β = 0,50, berarti bahwa kemungkinan untuk d/SD, harus dilaporkan sewaktu hasilnya dipublikasi. Tetapi
menemukan perbedaan yang sesungguhnya ada, hanya 50%. rupanya perhitungan besar sampel ini jarang sekali dilakukan.
Bila nilai β > 0,50%, maka Zβ negatif sehingga jumlah sample Di antara 172 "randomized control trials" yang dimuat
yang dibutuhkan lebih kecil lagi. Jadi jelaslah bahwa makin dalam New England Journal of Medicine dan Lancet dari
kecil jumlah sampel makin besar risiko untuk tidak menemu- tahun 1973 s/d 1976, tidak ada satupun yang menyebutkan
kan perbedaan yang ada, atau dengan perkataan lain makin perkiraan besar sampel yang dibutuhkan sebelum trial dimulai,
kecil kemungkinan untuk dapat menemukan perbedaan yang dan juga tidak ada satupun yang menetapkan besarnya perbe-
sesungguhnya ada. Kesimpulan yang sama juga dapat ditarik daan yang akan diterimanya sebagai perbedaan yang berarti
dari tabel (Table 2), grafik (Gambar 1) maupun monogram dalam klinik (16). Jelaslah bahwa dalam kebanyakan trial
(Gambar 2) yang digunakan untuk perhitungan jumlah sample. tersebut perhitungan-perhitungan demikian tidak dilakukan.
Makin kecil nilai-nilai α dan β , makin tinggi specificitas Tidak dilakukannya perhitungan jumlah sampel yang dibu-
(1 —α) dan sensitivitas (1 — β ) percobaan klinik dalam mencari tuhkan sering kali mengakibatkan sampel yang diambil terlalu

12 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

sedikit jumlahnya. Telah disebutkan bahwa sampel yang ter-
lalu kecil meningkatkan risiko untuk tidak menemukan
perbedaan-perbedaan yang sesungguhnya ada. Hal ini jelas
terlihat dari hasil suatu survei mengenai 71 "randomized con-
trol trials" yang memberikan hasil "negatif" dan berasal dari
20 jenis jurnal tetapi terutama dari Lancet, NEJM dan JAMA
selama periode tahun 1960 — 1977 (kebanyakan dari tahun
1970 — 1977). Bila 25% dianggap sebagai perbedaan (antara
pengobatan dan kontrol) yang bermakna secara klinik dan
dipilih nilai α = 0,05, maka dari besar sampel yang digunakan,
nilai β dapat dihitung. Ternyata daai 71 trial tersebut, hanya
4 yang mempunyai nilai β ≤ 0,10. Ini berarti bahwa diantara
71 trial dengan hasil "negatif" tersebut, hanya 4 yang mem-
punyai jumlah sampel yang cukup sehingga hasil negatif untuk
menemukan perbedaan 25% tadi cukup dapat dipercaya
(kemungkinan kesalahannya ≤ 10%). Bila perbedaan diambil
50% dan nilai α = 0,05, maka dari 71 trial tersebut ada 21 de-
ngan nilai β ≤ 0,10. Bial untuk setiap trial dihitung 90%
"confidence interval" dari perbedaan antara pengobatan dan
kontrol, ternyata pada 57 trial (80%) interval tersebut men-
cakup perbedaan 25%, dan pada 34 trial (49%) mencakup
perbedaan 50%; semua ini termasuk yang mempunyai nilai
β > 0,10. Dengan demikian dapat disimpulkan bahwa di
antara 67 trial dengan nilai β (risiko untuk tidak menemukan
perbedaan 25%) > 10%, 57 trial (85%) mempunyai potensi
untuk menemukan perbedaan 25% tersebut tetapi gagal akibat
jumlah sample terlalu kecil. Demikian juga dengan 50 trial
dengan nilai β (risiko untuk tidak menemukan perbedaan
50%) > 10%, 34 trial (68%) mempunyai potensi untuk mene-
mukan perbedaan 50% tersebut tetapi gagal akibat jumlah
sampelnya terlalu kecil. Sebagaimana telah disebutkan, jum-
lah sampel yang terlalu kecil umumnya disebabkan karena
tidak dilakukan perkiraan jumlah sampel yang dibutuhkan
sebelum trial dimulai. Ternyata memang hanya satu diantara
71 makalah tersebut diatas yang menyebutkan bahwa α
dan β dipertimbangkan sebelum trial dimulai, dan hanya pada
14 makalah disebutkan perlunya jumlah sampel yang lebih
besar.
Dari survei tersebut diatas jelaslah bahwa untuk semua
trial dengan hasil negatif, dalam laporannya perlu dicantum-
kan "confidence interval" dari perbedaan yang diamatinya.
(17,18). Letak dan lebarnya confidence interval ini dapat
memberikan gambaran tentang kemungkinan adanya perbe-
daan dan jumlah sampel yang dibutuhkan untuk dapat mene-
mukan perbedaan tersebut (15). Dengan demikian trial-trial
dengan hasil negatif tidak dibuang begitu saja, tetapi masih
dapat dilihat kemungkinannya bahwa hasil negatif tersebut
semu. Sayangnya para editor majalah-majalah kedokteran
tidak mengharuskan para penulis makalah untuk melaporkan
"confidence interval" dalam trial-trial dengan hasil negatif
(Rose, 1980). Tampaknya hanya satu jurnal, yakni British
Journal of Surgery, yang mengharuskan "confidence interval"
dicantumkan dalam makalah-makalah hasil trial yang akan
dimuatnya (17). Disamping itu masih ada masalah etik. Mela-
kukan suatu trial yang kecil kemungkinannya untuk menda-
patkan hasil negatif, misalnya untuk dapat menemukan suatu
efek pengobatan, jelas tidak etis, apalagi bila prosedur trial
menimbulkan risiko dan rasa tidak enak pada pasien (13,19).
RANDOMISASI
Proses randomisasi dalam uji klinik digunakan untuk alokasi
penderita kedalam kelompok-kelompok yang sebanding
(1,20). Penggunaan lain dari proses randomisasi adalah untuk
memilih sampel dari populasi, dengan maksud untuk memper-
oleh sampel yang representatif (21). Dalam uji klinik, sampel
penderita tidak pernah dipilih secara random dari populasi
penderita yang memenuhi persyaratan trial dan bersedia ikut
serta dalam trial tersebut, melainkan diambil semuanya sampai
tercapai jumlah yang dikehendaki. Dengan demikian sampel
uji klinik sebenarnya tidak mewakili populasi penderita de-
ngan penyakit yang sama, melainkan mewakili diri mereka
sendiri (20). Dasar penggunaan tes statistik adalah untuk
dapat mengekstrapolasikan hasil yang diperolah pada sampel
kepada populasinya. Itulah sebabnya untuk menggunakan tes
statistik disyaratkan pemilihan sampel yang dapat mewakili
populasinya, yakni sampel yang dipilih secara random dari
populasinya. Akibatnya, hasil suatu uji klinik hanya dapat
digunakan/diekstrapolasikan pada penderita-penderita yang
kondisinya persis sama dengan kondisi penderita-penderita
yang diobati dalam trial tersebut (20).Dengan demikian kon-
disi masing-masing penderita dalam trial harus dijelaskan beser-
ta hasil pengobatan masing-masing. Hal ini dapat dilaksanakan
dengan membagi penderita dalam strata (subkelompok-
subkelompok) prognostik, seperti misalnya prognosis baik,
prognosis sedang ("fair") dan prognosis buruk. Bila strati-
fikasi ini dapat ditetapkan sebelum trial dimulai, randomisasi
dilakukan dalam setiap stratum, sehingga akan diperoleh
kelompok-kelompok pengobatan yang komposisi prognostik-
nyabenar-benar sebanding. Bila prestratifikasi tersebut tidak
dapat dijalankan, randomisasi dilakukan secara keseluruhan,
dan stratifikasi dilakukan belakangan. Meskipun komposisi
prognostik dari kelompok-kelompok pengobatan benar-benar
sebanding, hasil pengobatan harus dianalisa dalam masing-
masing stratum (22). Hasil pengobatan dari masing-masing stra-
tum inilah yang dapat diekstrapolasikan pada penderita-
penderita prognosis yang sama.
Dalam kebanyakan uji klinik, sampel tidak digunakan
untuk memperkirakan parameter populasi (dengan meng-
ekstrapolasikan hasil yang diperoleh pada sampel), melainkan
untuk membandingkan 2 atau lebih jenis pengobatan (21).
Si peneliti jarang peduli akan parameter populasinya yang
hipotetik dan biasanya hanya memperhatikan hasil pada sam-
pelnya. Karena itu dalam pemilihan sampel harus diperoleh
kelompok-kelompok pengobatan yang sebanding, sehingga
bila diperoleh hasil yang berbeda, perbedaan tersebut bukan
disebabkan oleh perbedaan dalam komposisi kelompok melain-
kan disebabkan oleh perbedaan dalam pengobatan atau oleh
faktor kebetulan. Besarnya kemungkinan (probabilitas) bahwa
perbedaan tersebut akibat faktor kebetulan dapat diperhi-
tungkan dengan tes statistik yang sesuai. Besarnya risiko yang
kita bersedia tanggung untuk membuat kekeliruan dengan
menerima faktor kebetulan sebagai perbedaan yang sebenar-
nya, kita tetapkan sebagai nilai α(biasanya0,05). Bilakemung-
kinan perbedaan tadi akibat faktor kebetulan (dari perhi-
tungan statistik) lebih kecil dari risiko yang kita bersedia
tanggung, dikatakan bahwa perbedaan tersebut bermakna seca-
ra statistik. Jadi kebanyakan tes statistik hanya boleh digu-
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 13
nakan untuk membendingkan hasil dari 2 . atau lebih jenis
pengobatan, bila kelompok-kelompok pengobatannya se-
banding, terutama dalam komposisi prognostiknya. Sebagai
kekecualian adalah berbagai tes permutasi, atau disebut juga
tes randomisasi, yang tidak memerlukan persyaratan terse-
but (22). Untuk memperoleh kelompok-kelompok pengobatan
yang sebanding, maka alokasi penderita harus dilakukan
secara tidak "bias", yakni dilakukan secara random (20).
Hal ini berlaku terutama untuk disain perbandingan kelompok
(group comparison), yakni disain yang paling sering digunakan
dalam uji klinik. Untuk disain menyilang ("cross-over"),
alokasi random juga diperlukan karena urutan atau waktu
pemberian obat mungkin juga mempengaruhi hasilnya. Untuk
disain pasangan serasi ("matched—pair"), alokasi random ini
tentu saja tidak diperlukan, tetapi disain ini jarang sekali
dilakukan karena kesulitan dalam pelaksanaannya.
Kesalahan yang sering kali dilakukan sehubungan dengan
randomisasi ini ialah bahwa peneliti hanya menyatakan "alo-
kasi penderita dalam kelompok-kelompok pengobatan dila-
kukan secara random", tanpa memberikan penjelasan tentang
cara yang dipilih dan bagaimana melaksanakannya (3). Selain
itu masih banyak percobaan klinik yang dilaksanakan tanpa
dilakukan randomisasi. Jarang dibenarkan untuk tidak mela-
kukan randomisasi, dalam hal ini perlu diberikan penjelasan
tentang alasan-alasan mengapa dilakukan alokasi non-random,
untuk menunjukkan pada para pembacanya bahwa alokasi
yang bias tidak terjadi (3).
PENGUMPULAN DATA
Setelah randomisasi, penderita telah resmi diikutsertakan da-
lam trial. Sekali diikutsertakan dalam trial, penderita harus
di "follow up" dengan ketat, baik penderita yang mendapat
pengobatan baru maupun penderita yang mendapat plasebo/
kontrol. Bila setelah randomisasi ternyata diagnosis penderita
salah, penderita tersebut di "drop" dan tidak diperhitungkan
dalam analisa statistik karena memang tidak memenuhi kri-
teria pemilihan penderita. Penderita yang tidak kembali
untuk "follow up" harus dihubungi (via telpon, surat menyu-
rat, atau bila perlu dengan kunjungan rumah) untuk menge-
tahui nasibnya. Hal ini juga berlaku bagi penderita yang pindah
ke luar negeri yang di "drop" dan diperhitungan statistik
berlaku sampai saat penderita tersebut berangkat (23).
Penderita-penderita yang menyimpang dari protokol trial,
seperti penderita-penderita yang menolak untuk meneruskan
partisipasinya dalam trial, yang tidak mematuhi keterituan-
ketentuan trial, yang pengobatannya dihentikan atau dialihkan
dari pengobatan yang satu ke pengobatan yang lain dalam trial
tersebut atau ke pengobatan yang lain sama sekali (diluar
trial), atau yang melakukan penyimpangan apapun juga,
harus tetap dimasukkan dalam perhitungan statistik sampai
akhir trial (tidak boleh hanya sampai saat penyimpangan
terjadi) (23). Menyajikan hasil antara penderita-penderita yang
mematuhi protokol saja yang dapat dilakukan, tetapi tidak
dapat dilakukan perbandingan dengan menggunakan tes sta-
tistik, karena materi penderitanya tidak lagi merupakan sampel
acak yang menjadi syarat digunakannyai tes statistik. Disam-
ping itu dalam mengeluarkan penderita-penderita yang me-
nyimpang dari protokol trial, mungkin masuk faktor bias.
14 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
Jadi untuk dapat membandingkan secara statistik, harus diper-
hitungkan data dari semua penderita, termasuk penderita-
penderita yang menyimpang dari protokol trial, yang dalam
perhitungan statistik tetap dimasukkan dalam kelompok
dimana mereka dialokasikan secara random pada awal trial.
Trial demikian membandingkan "policy" pengobatan yang
berbeda (23).
Pelanggaran terhadap prinsip tersebut di atas, seperti yang
terjadi pada studi Anturane untuk mencegah "sudden death"
setelah infark miokard (24), dimana penderita-penderita yang
tidak memakan obatnya selama 7 hari dikeluarkan dari analisa
statistik, menjadi salah satu alasan yang menyebabkan studi
tersebut diragukan validitasnya sehingga ditolak oleh FDA (25).
Paul Meier, ahli statistik pada University of Chicago menga-
takan bahwa : "Kebanyakan trial lainnya, dan semua trial
yang dilakukan oleh NHLBI (National Heart, Lung, and
Blood Institute di Amerika) tetap memperhitungkan pen-
derita-penderita yang tidak mematuhi aturan pengobatannya"
(25). Salah satu contoh adalah trial yang membandingkan
pengobatan antara 2 jenis beta-blocker untuk infark miokard
yang "suspected" (26), dimana penderita-penderita yang
dihentikan pengobatannya karena alasan efek samping, tetap
diperhitungkan dalam analisa statistiknya.
Kesalahan lain yang sering dilakukan peneliti dalam proses
pengumpulan data adalah membuang hasil observasi yang tam-
paknya jauh berbeda dari data lainnya. Dalam hal ini hasil
observasi tersebut harus diperiksa kembali untuk melihat
apakah ada kesalahan pencatatan. Bila ternyata tidak ada
bukti salah catat, dan nilai tersebut memang mungkin maka
tidak boleh dikeluarkan dari analisa statistik. Janganlah
sekali-kali membuang nilai-nilai demikian hanya atas dasar
bahwa nilai tersebut merupakan angka terbesar atau ter-
kecil (27).
Kesalahan lain lagi dalam pengumpulan data adalah keal-
paan mencatat data, kesalahan pencatatan dB yang biasanya
tidak banyak sehingga tidak banyak mempengaruhi hasilnya.
Disamping itu masih ada data yang tidak dapat dicatat karena
nilainya berada dibawah sensitivitas alat ukur yang digunakan
(misalnya kadar obat dalam plasma), atau karena penelitian
telah dihentikan sebelum peristiwa yang harus dicatat terjadi
(misalnya kematian). Dalam hal ini mungkin datanya perlu
dianalisa secara non-parametrik (27).
Kesalahan-kesalahan dalam pengumpulan data sering kali
akibat kegagalan pada stadium pencernaan dalam memperki-
rakan masalah-masalah yang akan timbul dalam pelaksana-
annya. Karena itu untuk trial-trial yang besar perlu dilakukan
suatu percobaan pendahuluan untuk dapat menemukan keku-
rangan-kekurangan yang utama. Karena kita tidak dapat me-
ramalkan gejala-gejalanya yang mungkin relevan, maka penting
sekali untuk melakukan randomisasi dan berpegang teguh
padanya (27).
ANALISA DATA
Ada 3 jenis data berdasarkan skala pengukurannya, yakni
skala nominal atau klasifikasi (misalnya mati/tidak - mati,
sembuh/tidak sembuh, berhasil/gagal, jenis-jenis golongan
darah dll), skala ordinal atau ''ranked" (misalnya sakit sekali-
sakit—sakit sedikit—tidak sakit, yang dapat diberi skor 3+, 2+,
1+, dan 0) dan skala interval atau numerik (misalnya nilai Hb,
nilai tekanan darah,-nilai kadar kolesterol dll). Jenis data ini
menentukan prosedur statistik yang akan digunakan.
1. Nilai Sentral dan Dispersi
Dispersi atau variasi data dalam penelitian kedokteran paling
sering dinyatakan sebagai SD ("standard deviation") atau
SEM ("standard error of the mean") (5,28), tetapi rupanya
pengertian akan SD dan SEM ini masih belum difahami sepe-
nuhnya (2,28,29,30).
SD dan SEM hanya dapat digunakan untuk data numerik
dan tidak boleh digunakan untuk data yang berupa skor
(kecuali bila nilai skor merupakan fungsi linier sehingga me-
nyerupai nilai interval). SD menunjukkan variabilitas dari
data yang diperoleh, sedangkan SEM menunjukkan presisi
dari nilai rata-rata sampel terhadap nilai rata-rata yang sesung-
guhnya (nilai rata-rata dari populasi). Pada umumnya peneliti
harus memberikan gambaran tentang data yang diperolehnya.
Untuk maksud ini peneliti harus melaporkan nilai rata-rata dan
SD. Nilai rata-rata ± 2 SD menunjukkan "range" yang meli-
puti 95% dari data, dengan batas-batas yang sama jauh dari
nilai rata-rata. Gambaran data demikian tentu saja hanya
berlaku bila datanya mempunyai distribusi yang kurang lebih
normal. Bila distribusi data menyimpang jauh dari normal
(dapat diperkirakan misalnya dari nilai median yang jauh
berbeda dari nilai rata-rata, atau dari nilai 2 SD yang jauh
lebih besar dari nilai rata-rata sehingga batas bawah dari range
data bernilai negatif suatu hal yang tidak mungkin), SD tidak
dapat menggambarkan penyebaran data. Dalam hal ini untuk
memberikan gambaran tentang datanya, peneliti harus mela-
porkan nilai median dan nilai persentil (10% dan 90% atau
5% dan 95% untuk sampel yang lebih besar). Nilai persentil
ini sekarang banyak dianjurkan untuk menggambarkan penye-
baran data karena dianggap lebih realistik, tidak tergantung
pada asumsi tentang distribusi data, dan dapat digunakan juga
untuk data ordinal. Penyebaran data dapat juga dinyatakan
dalam "range" tetapi nilai-nilainya sangat tergantung pada
nilai-nilai ekstrim atau nilai-nilai yang menyimpang sehingga
kurang renresentatif.
Meskipun SEM dihitung dari SD (SEM = dimana
n = jumlah sampel), tetapi SEM sama sekali tidak menggam-
barkan penyebaran data melainkan menunjukkan besarnya pe-
nyimpangan nilai rata-rata sampel dari nilai rata-rata yang se-
sungguhnya. Dengan demikian SEM ini diperlukan dalam per-
hitungan-perhitungan tes-tes statistik dan perhitungan "con-
fidence interval". Nilai rata-rata ± 2 SEM menunjukkan
"range" dimana kita pe-rcaya 95% terletak nilai-nilai rata-rata
yang sesungguhnya, "range" ini disebut juga "95% confi-
dence interval". Berbeda dengan "range" nilai rata-rata ± 2 SD,
yang hanya berlaku untuk menggambarkan data bila distri-
busi datanya kurang lebih normal, "range" nilai rata-rata
± 2 SEM tetap berlaku untuk memperkirakan letak sesung-
guhnya meskipun distribusi datanya tidak normal (30,31).
Sejalan dengan paling seringnya SD dan SEM digunakan
untuk menyatakan dispersi, dapat diperkirakan (meskipun
tidak disebutkan) bahwa nilai sentral paling sering dinyatakan
sebagai nilai rata-rata ("mean"). Analog dengan SD dan SEM,
nilai rata-rata hanya boleh digunakan untuk data numerik
dan tidak boleh untuk data skor kecuali bila nilai skornya
merupakan fungsi linier. Untuk data ordinal, nilai sentral
" "
dapat dinyatakan sebagai median atau mode , sedangkan un-
tuk data nominal hanya dapat digunakan "mode" (32).
Kesalahan-kesalahan yang sering terjadi dalam penggunaan
maupun presentasi nilai sentral atau dispersi adalah :
a) Nilai rata-rata digunakan untuk menghitung nilai sentral
dari data berupa skor yang bukan merupakan fungsi linier.
b) SD digunakan untuk menyatakan variabilitas data yang dis-
tribusinya menyimpang jauh dari normal.
c) SEM dinyatakan sebagai indeks dispersi data.
d) Data dituliskan misalnya : "tekanan darah distolik 150
± 20 mmHg" tanpa menyebutkan apa yang dimaksudkan.
Nilai 150 dapat diperkirakan nilai rata-rata, tetapi nilai
20 dapat berarti SD, atau SEM, atau 2 SD, atau 2 SEM dll.
Untuk rnenghindarkan kesalahpahaman mengenai penger-
tian SD dan SEM, Bunce dkk (28) mengusulkan agar selalu
melaporkan SD (bersama nilai rata-rata dan jumlah sampel )
untuk menggambarkan variabilitas data pasien, dan bila
SEM dilaporkan agar dinyatakan bahwa SEM ini tidak meng-
gambarkan variabilitas data pasien.
2. Tes Statistik
Pemilihan tes statistik dalam uji klinik didasarkan atas:
(a) jenis skala pengukuran : nominal, ordinal atau numerik.
(b) jumlah kelompok/jenis pengobatan : 2 atau lebih.
(c) kelompok berkaitan ("related") atau tidak ("inde-
pendent").
(b) dan (c) tergantung pada disain uji klinik :
— perbandingan kelompok ("group comparison")
— disain menyilang ("cross-over design")
— pasangan serasi ("matched pairs")
— "randomized block design"
— "Latin square design"
(d) besar sampel
Jenis-jenis tes statistik yang digunakan dalam uji klinik serta
syarat-syarat penggunaannya dapat dilihat pada Table 3.
Kesalahan yang terjadi umumnya adalah kesalahan dalam
pemilihan tes statistik yang tepat karena kebanyakan peneliti
tidak mengetahui/memperhatikan syarat-syarat penggunaan-
nya, serta tidak menyadari akibat-akibatnya. Kebanyakan
peneliti (termasuk para editor! )juga tidak menyadari bahwa
tes statistik tidak selalu diperlukan. Analisa statistik dimak
sudkan untuk membantu presentasi dan interpretasi data.
informasi terletak didalam datanya sendiri. Bila percobaan
direncanakan dengan baik, biasanya interpretasi datanya
jelas. Bila demikian halnya, analisa statistik (meskipun tes
statistiknya tepat) tidak diperlukan karena tidak menambah
sesuatu yang berarti pada presentasinya. Manfaat statistik
yang sesungguhnya terletak bukan pada analisanya tetapi
pada perencanaannya (38).
Selain itu sering terjadi pada penulis makalah hanya menulis
nilai p (probabilitas), tanpa menyebutkan tes statist ik apa
yang digunakannya. Feinstein (5) menunjukkan bahwa dari
389 makalah kedokteran yang menggunakan tes statistik.
128 (33%) diantaranya tidak menyebutkan tes statistik apa
yang digunakannya, sehingga pembaca harus memperkirakan
sendiri dari presentasi datanya.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 15
 Tabel 3. Berbagai tes statistik yang digunakan dalam uji klinik serta syarat-syarat penggunaannya,disamping syarat bahwa alokasi
penderita ke dalam kelompok-kelompok pengobatan harus dilakukan secara random (31 - 37).

JUMLAH KELOMPOK/JENIS PENGOBATAN

Jenis Skala 2 Kelompok/Jenis Pengobatan > 2 (m) Kelompok/Jenis Pengobatan

Tidak Berkaitan Berkaitan Tidak Berkaitan Berkaitan

Pengukuran ("Independent " ) ("Related") ("Independent") ("Related " )

NOMINAL Tes X 2 (tabel 2 x 2) Tes McNemar (Tabel 2 x 2) Tes X2 (tabel m x k) Tes Cochran
N = total jumlah sampel. - data : frekuensi dalam ka- = tes X 2 yang berkaitan - data : frekuensi dalam - data : nilai nominal
tagori nominal ("Paired x2 test") kategori nominal - n jumlah sampel per
E = "Expected value" - N > 40 = "Paired alternatives" - semua E ≥ 1 dan E <5 kelompok) tidak terlalu ke-
n1 dan n2 = jumlah - gunakan koreksi Yates - data : frekuensi dalam hanya pada ≤ 20 % kotak cil (Cochran tidak menye-
sampel masing - bila N ≥ 100 dan semua katagorei nominal - tanpa koreksi Yates but beberapa minimal).
E ≥ 10 boleh tanpa korek-
masing kelompok.
si Yates. -E≥5
n = jumlah sampel per
kelompok Tes X2 (tabel 2 x k) - gunakan koreksi Yates
p = proporsi/persentase - data : idem
SD = deviasi standar -semua E ≥ 1 dan E < 5
hanya pada <20 % kotak
tanpa koreksi Yates
Tes eksak Fisher (tabel 2 x 2)
- data : idem
-N<20
- N 20-40 dan E <5
Perbedaan proporsi
- data : proporsi/persentase
- n l dan n 2 masing-masing
> 30.
- dengan/tanpa koreksi Yates
- p gabungan/masing-masing

ORDINAL Tes Kolmogorov-Smirnov
( tabel 2 x k )
- data : frekuensi dalam ka-
tegori ordinal
- N kecil maupun besar
Tes Mann - Whitney
- data : nilai skor
- N kecil maupun besar
Tes " Sign " Tes Kruskal - Wallis Tes Friedman
- data : nilai skor - data : nilai skor - data : nilai skor
- N kecil maupun besar - N kecil maupun besar - N kecil maupun besar
Tes Wilocxon
- data : nilal skor
-- N kecil maupun besar

INTERVAL - Tes t Tes t yang berkaitan Analisa Varians Analisa Varians

NUMERIK - data : nilai numerik yang ("Paired t test ") - data : nilai numerik yang - data : nilai numerik yang
distribusinya kurang - data : nilai numerik yang distribusinya kurang lebih distribusinya kurang lebih
lebih normal distribusinya kurang lebih normal. normal.
- n l dan n 2 masing-masing normal - varians per kelompok tidak - varians per kelompok tidak
≤ 30 - n kecil maupun besar berbeda bermakna. berbeda bermakna
Varians l dan varians2 ti-
dak berbeda bermakna
- SD gabungan
Tes Z
- data : idem
- n l dan n 2 masing-masing
>30
- SD masing-masing

Disain Uji Klinik * Perbandingan kelompok * Pasangan serasi * Perbandingan kelompok * " Randomized block design"
* Disain menyilang * "Latin Square design"

16 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

 Dalam makalah ini hanya akan dibahas kesalahan-kesalahan
2
yang sering kali menyertai penggunaan tes t dan tes x , yakni
2 tes statistik yang paling banyak digunakan dalam penelitian-
penelitian kedokteran (5).
2.1 Tes t (dari Student). Ini adalah tes statistik yang paling
populer dalam penelitian kedokteran (5). Syarat-syarat peng-
gunaannya dapat dilihat dalam Tabel 3. Kesalahan-kesalahan
yang biasanya dibuat serta akibat-akibatnya ialah :
• (a) Alokasi penderita tidak dilakukan secara random. Bila
alokasi random benar-benar diperlukan (seperti pada per-
bandingan kelompok) tetapi tidak dilakukan, maka akan
masuk faktor "bias" dan diperoleh kelompok-kelompok
pengobatan yang tidak sebanding, sehingga bila diperoleh
hasil yang berbeda , perbedaan tersebut mungkin disebab-
kan oleh kelompoknya yang berbeda dan bukan oleh
pengobatannya.
• (b) Distribusi data tidak normal. Dalam praktek tidak ada
data yang benar-benar normal, dan meskipun beberapa
jauh data menyimpang dari distribusi normal dapat diuji,
misalnya dengan menggunakan kertas probabilitas normal
(31),atau lebih sederhana dengan melihat perbedaan antara
nilai rata-rata dan median, atau dengan melihat "scatter
diagram" dari datanya (3) tetapi dalam praktek peneliti
lebih sering hanya menggunakan pertimbangannya saja (39).
Bila distribusi data menyimpang jauh dari normal, harus
dilakukan transformasi ke bentuk logaritmanya, yang se-
ring kali menghasilkan distribusi yang mendekati normal
(3).
• (c) Tes digunakan untuk nilai skor yang bukan merupakan
fungsi linier.
Untuk ini tes t tidak boleh digunakan sama sekali.
• (d) Varians kedua kelompok berbeda bermakna (diuji
dengan tes F). Bila diperoleh hasil yang berbeda, perbe-
daan tersebut mungkin akibat variansnya yang berbeda dan
bukan karena nilai rata-ratanya (yakni pengobatannya)
yang berbeda. Dalam hal ini tidak boleh digunakan SD
gabungan, tetapi harus SD masing-masing, dan df-nya ha-
rus dikurangi (3,31).
• (e) Tes digunakan untuk data yang berpasangan (berka-
itan). Dalam hal ini harus digunakan tes t yang berkaitan
("paired t test") karena tes t yang biasa (tes t untuk 2
sampel) kurang sensitif untuk menemukan perbedaan
pada data yang berpasangan.
• (f) Tes t digunakan untuk membandingkan lebih dari
2 kelompok, misalnya beberapa kelompok pengobatan
Tabel 4 .Probabilitas untuk mencapai nilaiα (batas kemaknaan) setelah suatu tes statistik diulang n ka-
li, bila tidak ada perbedaan efek antara kedua pengobatan (dinyatakan dalam %) * (40%).
Nilai
(Batas Kemaknaan)
(%) 1 2
1 1 1,8
5 5 8,3
10 10 16,0
* Dikutip dari McPherson K. Statistics : the problem of examining accumulating data more than once. N Engl J Med. 1974; 290:502.
yang berbeda atau beberapa kelompok respons pada waktu
yang berbeda. Dalam hal ini harus digunakan analisa vari-
ans, karena bila tes t digunakan untuk membandingkan
kelompok-kelompok tersebut sepasang-sepasang, maka
nilai p (probabilitas) yang besarnya kira-kira = penjum-
lahan nilai p dari tiap pasangan kelompok. Misalnya bila
tes t digunakan untuk membandingkan 3 kelompok pengo-
batan (misalnya A,B, dan C), maka ada 3 tes t yang dapat
dilakukan (antara A dengan B, B dengan C, dan A dengan
C). Bila dalam hal ini dilaporkan bahwa ada perbedaan
dengan nilai p < 0,05, maka nilai p yang sebenarnya kira-
kira = 3 x 0,05 = 0,15 (tepatnya 0,13) (2).
Dalam trial suatu pengobatan baru, etik merupakan salah
satu pertimbangan utama; dimana harus diusahakan agar pen-
derita yang mendapat pengobatan yang inferior seminimal
mungkin jumlahnya maupun lamanya pengobatan. Hal ini
seringkali menyebabkan peneliti tergoda untuk menganalisa
datanya berulang-ulang sebelum jumlah sampel yang telah
diperhitungkan tercapai, dan menghentikan trialnya pada
saat hasilnya memberikan perbedaan dengan p < 0,05. Tin-
dakan ini tidak benar karena dari trial dengan jumlah sampel
yang telah ditentukan lebih dahulu, hasil trial direncanakan
hanya untuk dianalisa satu kali, yakni setelah jumlah sampel
tercapai. Bila dianalisa lebih dari satu kali, maka probabilitas
untuk mencapai nilai α (batas kemaknaan) tidak lagi = 0,05,
tapi makin meningkat dengan makin seringnya tes statistik
dilakukan (Lihat Table 4) (40).
Dari Table 4 dapat dilihat bahwa nilai α yang 5% bila tes
statistik dilakukan satu kali setelah jumlah sampel tercapai,
akan meningkat menjadi 19,3% bila tes tersebut diulang un-
tuk ke-10 kalinya.
Sebaliknya, peneliti yang ingin menganalisa datanya lebih
dari satu kali sehingga dapat menghentikan trialnya lebih
awal, dapat menggunakan Table 5 dimana tercantum analogi
α (batas kemaknaan) untuk lebih dari satu kali analisa diban-
dingkan dengan nilai a untuk satu kali analisa (40). Jadi, Ta-
bel 5 menunjukkan bahwa peneliti yang sebelum trial dimulai
telah memutuskan untuk menganalisa datanya secara statistik
sebanyak 5 kali, harus mencapai nilai p <= 0,0159 pada salah
satu dari ke-5 tes yang dilakukan agar hasilnya benar-benar
bermakna pada p < 0,05. Yang penting di sini adalah berapa
kali data akan dianalisa dan berapa nilai α nya telah ditetap-
kan sebelum trial dimulai. Bila kedua hal tersebut belum dipu-
tuskan, peneliti kadang-kadang tergoda untuk setiap saat
melakukan analisa statistik, sedangkan makin sering dia mela-
kukan analisa statistik makin kecil nilai p yang harus diperoleh
untuk mencapai kemaknaan.
Jumlah Pengulangan Tes Statistik (n)
3 4 5 10 25 50 200
2,4 2,9 3,3 4,7 7,0 8,8 12,6
10,7 12,6 14,2 19,3 26,6 32,0 42,4
20,2 23,4 26,0 34,2 44,9 52,4 65,2
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 17
 α
Tabel 5. Nilai (batas kemaknaan) yang diperlukan untuk mencapai nilai yang sebenamya, bila tes statistik diulang n kali (dinyatakan dalam %) *
(40).
Nilai
Sebenamya
(%) 1 2 3 4
1 1 0,56 0,41 0,33
5 5 2,96 2,21 1,83
10 10 6,01 4,62 3,85
* Dikutip dari McPherson K. Statistics : the problem of examining accumulating data more than once. N Engl J Med. 1974 ; 290 : 502.
2.2. Tes X . Tes ini menempati urutan kedua dalam popula-
2
ritasnya di kalangan para peneliti kedokteran (5). Syarat-
syarat penggunaannya tercantum dalam Tabel 3. Kesalahan-
kesalahan yang sering kali dilakukan pada penggunaan twe
ini adalah :
• (a) Alokasi penderita ke dalam kelompok-kelompok pengo-
batan tidak dilakukan secara random. Bila diperoleh hasil
pengobatan yang berbeda, mungkin akibat perbedaan dalam
kelompoknya dan bukan akibat pengobatannya (Lihat
keterangan pada 2.1a).
• (b) Tes digunakan pada penelitian dengan jumlah sampel
(N) dan/atau "Ekspected value" (E) yang terlalu kecil.
Dalam hal ini, untuk tabel 2 x 2 harus digunakan tes eksak
Fisher (Lihat Tabel 3 untuk batas-batas N dan E). Untuk
tabel 2 x k, nilai E dapat diperbesar dengan menggabungkan
kategori-kategori yang berdampingan, asalkan penggabung-
an tersebut tidak menyebabkan data menjadi tidak berguna.
Hal ini dapat dihindarkan dengan perencanaan jumlah sam-
pel yang cukup untuk masing-masing kategori (35). Dalam
perhitungan X2, nilai E menjadi penyebut, sehingga nilai E
yang terlalu kecil akan memperbesar nilai X2 dan dengan
demikian akan memperbesar kemungkinan membuat kesa-
lahan positif semu (menyatakan ada perbedaan, bila sebe-
narnya tidak ada).
• (c) Koreksi Yates tidak digunakan bila seharusnya diguna-
kan. Koreksi Yates harus digunakan pada tes x2 tabel 2 x 2
yang tidak berkaitan maupun yang berkaitan, kecuali bila
N >= 100 dan semua E >= 10 boleh tanpa koreksi Yates2
(lihat Tabel 3). Koreksi Yates memperkecil nilai-nilai x
sehingga memperkecil kemungkinan membuat kesalahan
positif semu pada sampel-sampel yang relatif kecil.
• (d) Tes x 2 yang tidak berkaitan digunakan untuk data yang
2
berpasangan. Dalam hal ini harus digunakan tes x yang
2
berkaitan karena tes x yang tidak berkaitan kurang sensi-
tif untuk menemukan perbedaan pada kata yang berpa-
sangan.
• Tes x 2 digunakan untuk data ordinal (frekuensi dalam kate-
gori ordinal). Untuk ini lebih baik digunakan tes Kolmo-
gorov - Smirnov.
3. Korelasi dan regresi
Meskipun korelasi dan regresi cukup sering digunakan un-
tuk menyatakan asosiasi dalam penelitian kedokteran (5), te-
tapi rupanya perbedaan keduanya masih belum jelas bagi
banyak peneliti (41).
18 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
Jumlah Pengulangan Tes Statistik (n)
5 6 7 8 9 10 15 20 100
0,25 0,23 0,21 0,20 0,19 0,15 0,13 0,06
0,28
1,59 1,42 1,30 1,20 1,13 1,07 0,86. 0,75 0,32
3,37 3,04 2,80 2,60 2,45 2,32 1,88 1,66 0,72
Koefisien korelasi(r), menunjukkan derajat hubungan linier
antara 2 variabel numerik. Syarat penggunaannya adalah bah-
wa variabel tersebut mempunyai distribusi kurang lebih nor-
mal, sehingga "scatter diagram"nya kira-kira berbentuk elips.
Bila tidak demikian halnya, tes kemaknaan dari r tidak valid.
Regresi menunjukkan ketergantungan dari satu vanabel
pada satu/lebih variabel lain. Pada regresi linier kita hitung per-
samaan garis lurus yang menghubungkan variabel yang "de-
pendent" (y) terhadap variabel yang "independent " (x).
Syarat penggunaannya adalah bahwa variabel y mempunyai
distribusi yang kurang lebih normal dengan varians yang sama
untuk tiap harga x. Penyimpangan dari kondisi ini biasanya
dapat dilihat dari "scatter plot" nya. Persamaan garis regresi
dapat digunakan untuk memperkirakan nilai variabel y dari
nilai variabel x.
Kesalahan-kesalahan pada penggunaan korelasi adalah (41) :
• (a) Koefisien korelasi r dihitung untuk variabel yang distri-
businya meyimpang jauh dari normal. Dalam hal ini harus dila-
kukan transformasi data , misalnya salah satu variabel dijadi-
kan bentuk logaritmanya, yang biasanya akan meyebabkan
distribusi menjadi kurang lebih normal. Bila tidak, dihitung rs
(koefisien korelasi "rank" dari Spearman) yang tidak memerlu-
kan distribusi yang mormal.
• (b) Tanpa "melihat scatter diagram" datanya, koefisien
korelasi tidak berarti apa-apa karena r dapat rendah semu bila
hubungan antara kedua variabel berupa garis lengkung, atau r
dapat tinggi semu bila ada beberapa olservasi yang sangat me-
nyimpang dari kebanyakan dara lainnya.
• (c) Korelasi digunakan untuk menghubungkan berbagai
kelompok subyek yang mempunyai sifat-sifat yang berbeda,
maka akan diperoleh r yang tinggi semu karena misalnya ke-
lompok 1 mempunyai nilai-nilai yang rata-tara tinggi untuk
kedua variabel, sedangkan kelompok 2 mempunyai nilai-
nilai yang rata-rata rendah untuk kedua variabel.
• (d) Korelasi sering kali digunakan secara berlebihan, mung-
kin karena mudahnya menghitung koefisien korelasi. Seha-
rusnya korelasi digunakan terutama untuk merintis peneli-
tian selanjutnya.
• (e) Korelasi digunakan untuk membandingkan 2 metode
pengukuran atau 2 jenis alat ukur. Dalam hal ini seharusnya
digunakan tes t yang berkaitan.
Penggunasalahan persamaan regresi adalah (41) :
(a) Persamaan regresi digunakan untuk memperkirakan nilai
y dari nilai-nilai x diluar batas-batas dari aslinya (mela-
kukan ekstrapolasi).
 (b) Menghitung persamaan regresi linier untuk data yang
berupa garis lengkung.
(c) Menggunakan regresi sederhana untuk berbagai sub-
kelompok yang heterogen.
Dalam hal ini seharusnya digunakan analisa kovarians.
(d) Persamaan regresi y terhadap x digunakan untuk mem-
perkirakan nilai x dari nilai y (kecuali dalam keadaan-
keadaan tertentu).
Kebanyakan penggunasalahan tersebut diatas mungkin tidak
terlihat dalam makalah bila " scatter plot " datanya tidak
diberikan.
Data yang dianalisa pada prinsipnya adalah data yang dapat
menjawab pertanyaan-pertanyaan yang diajukan sebelum trial
dimulai. Trial didisain untuk menjawab pertanyaan-pertanyaan
tersebut, maka analisa data harus dilakukan sesuai dengan hi-
potesis dan disain trial aslinya. Data tambahan yang ditemukan
secara kebetulan tidak menjawab pertanyaan tetapi justru me-
nimbulkan pertanyaan baru, sehingga menjadi petunjuk un-
tuk penelitian lebih lanjut (38,41).
PRESENTASI HASIL
1. Grafik
Grafik dimaksudkan untuk memberikan efek visual, karena
itu skalanya tidak boleh ditransformasikan karena akan mem-
beri efek visual yang berbeda sehingga menimbulkan interpre-
tasi yang berlainan. Kecuali bila hendak dilakukan analisa
terhadap data yang telah ditransformasi misalnya menjadi
bentuk logaritmanya, maka data lebih baik digambarkan da-
lam bentuk "scatter diagram" dengan skala logaritma untuk
menunjukkan bahwa data yang telah ditransformasi tersebut
memenuhi syarat distribusi normal (30).
2. "Scatter Diagram"
Untuk data yang sederhana, gambaran data dalam bentuk
"scatter diagram" sangat membantu pembaca dalam mengeva-
luasi analisa yang dilakukan. Titik-titik yang berimpit harus
diperhatikan. Bila terdapat berbagai sub-kelompok, maka
harus ditunjukkan dengan simbol yang berbeda-beda, agar
dapat dievaluasi tepat tidaknya melakukan analisa data secara
keseluruhan atau untuk masing-masing sub-kelompok secara
terpisah (30).
Menggambarkan "scatter diagram" bukan berarti harus
menghitung koefisien korelasi dan menggambarkan garis regre-
si, karena belum tentu salah satu atau keduanya relevan
atau dapat dilakukan (memenuhi syarat-syarat pengguna-
annya) (30).
3. Garis Regresi
Persamaan garis regresi barulah ada gunanya dihitung dan
regresinya digambarkan bila hubungan antara kedua varia-
belnya cukup kuat, yakni bila koefisien korelasinya bermakna
(30,32).
Bila persamaan garis regresi (y = a + bx) diberikan, maka ha-
rus diberikan juga " standard error" dari "slope" (SEb), jumlah
observasi, dan SD "residual" ("residual mean square"). SEb
memberikan gambaran tentang kemaknaan "slope". SD "re-
sidual" menunjukkan variabilitas dari perbedaan antara nilai
observasi dan nilai yang diperkirakan dari garis regresi, dengan
demikian menunjukkan berapa dekat garis regresi dari datanya.
Garis regresi tidak boleh digambarkan melewati "range" data-
nya, karena diluar "range" datanya belum tentu garis regresi
tersebut berlaku (30).
4. Garis SEM ("error bar")
Garis SEM merupakan cara yang populer untuk menggam-
barkan nilai rata-rata ± SEM secara visual. Garis SEM ini, seper-
ti halnya dengan SEM sendiri, tidak dapat digunakan untuk
menunjukkan kemaknaan perbedaan nilai rata-ratanya karena :
(a) Garis SEM, seperti halnya dengan SEM dari masing-ma-
masing-masing nilai rata-rata, hanya berguna untuk menun-
jukkan presisi nilai rata-rata, dari kelompok-kelompok yang
tidak berkaitan, tetapi tidak berguna untuk kelompok-
kelompok yang berpasangan, yang kemaknaan perbedaan-
nya tidak dihitung dari masing-masing SEM tersebut.
(b) Garis SEM yang tidak "overlap" belum tentu menunjuk-
kan bahwa perbedaan nilai rata-ratanya bermakna. Hanya
garis SEM yang "overlap" yang pasti menunjukkan bahwa
perbedaan niali rata-ratanya tidak bermakna. Karena itu
kemaknaan perbedaan nilai rata-rata harus dilaporkan
tersendiri, atau bila hendak digambarkan secara visual, garis
SEM tersebut diganti dengan garis "confidence interval"
(30).
5. Angka-angka
Angka-angka untuk nilai rata-rata, SD, SEM dll biasanya cu-
kup diberikan dalam 3 digit, terutama untuk tabel, agar
terlihat lebih jelas.
Pada prinsipnya, dalam presentasi hasil harus jelas dise-
butkan :
— apa satuannya (mmHg, SEM, mg, ug/ml dll)
— apa yang dimaksud (SD, SEM, 2 SD, 2 SEM dll)
— tes statistik yang digunakan
— informasi minimal yang diperlukan agar pembaca dapat
melakukan perhitungan statistik yang digunakan, misalnya ni-
lai rata-rata, SD, jumlah observasi dll (38).
INTERPRETASI DATA
Berbagai jenis kesalahan yang telah disebutkan sebelumnya
dapat menimbulkan hasil yang salah dan akibatnya interpre-
tasi/konklusi yang salah. Disini akan dibicarakan kesalahan-
kesalahan yang khusus terdapat pada interpretasi datanya
sendiri.
1. Bermakna dan tidak bermakna
Arti interpretasi ini telah dijelaskan dalam pembicaraan
"Besar Sampel", dan juga telah disinggung dalam "Randomi-
sasi". Dari keterangan-keterangan tersebut jelaslah bahwa
interpretasi tersebut berdasarkan probabilitas atau kemung-
kinan, bukannya kepastian. Makin kecil nilai p, makin kecil ke-
mungkinan bahwa hipotesis nol (Ho), yang menyatakan tidak
ada perbedaan antara kedua pengobatan, adalah benar. Tetapi
berapapun kecilnya nilai p, kemungkinan bahwa Ho benar sela-
lu ada. Sebab itu tidak semua hasil yang dinyatakan bermakna
adalah benar. Karena batas kemaknaan 0,05 berarti 1 diantara
20 kali trial yang sama akan memberikan hasil yang bermakna
meskipun sebenarnya tidak ada perbedaan antara kedua pe-
ngobatan yang dibandingkan. Demikian juga tidak semua hasil
yang dinyatakan tidak bermakna berarti hasilnya tidak ada
atau tidak penting. Karena hasil yang tidak bermakna hanya .
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 19
 berarti bahwa hasilnya tidak cukup kuat untuk menolak hipo-
tesis nol. Hal ini dapat disebabkan oleh jumlah sampel yang
terlalu kecil (lihat pembahasan pada "Besar Sampel"). Dalam
hal-hal demikian, hasil yang tidak bermakna tersebut seba-
iknya dianggap sebagai tidak konklusif, dan diperlukan pe-
ngumpulan data lebih lanjut.
Karena anggapan yang salah bahwa hasil yang tidak ber-
makna berarti hasilnya tidak ada atau tidak penting, maka
banyak peneliti tidak suka melaporkan trial dengan hasil
yang tidak bermakna, dan cenderung untuk hanya melapor-
kan hasil-hasil yang bermakna. Hal ini dapat menyebabkan
suatu obat yang sebenarnya tidak berguna dianggap berguna,
berdasarkan adanya beberapa publikasi yang menunjukkan
hasil yang bermakna, serta karena tidak adanya/jarangnya
publikasi yang menunjukkan hasil yang tidak bermakna, mes-
kipun sebenarnya banyak trial mengenai obat tersebut telah
dilakukan dengan hasil negatif tetapi trial-trial tersebut tidak/
sedikit sekali yang dipublikasi. Telah disebutkan bahwa mes-
kipun suatu obat tidak berguna, ada kemungkinan 1 kali
dalam 20 kali trial akan memberikan hasil yang bermakna.
Karena itu sangat dianjurkan untuk mempublikasi trial-trial
dengan hasil negatif ( p > 0,05 ) dan untuk mengulang trial-
trial yang sama serta melaporkan hasilnya (38).
2. Korelasi dan Hubungan Kausal
Adanya korelasi tidak otomatis menunjukkan adanya
hubungan kausal. Banyak contoh menunjukkan adanya kore-
lasi antara 2 variabel tanpa adanya hubungan kausal, misalnya
bila kedua variabel tersebut mempunyai penyebab yang sama,
sebagai contoh adalah berkurangnya nafsu makan dan sukar-
nya tidur pada perokok. Seringkali dilupakan bahwa tidak ada
tes statistik yang dapat menguji adanya hubungan kausal ;
tes statistik yang ada hanya dapat menguji adanya korelasi.
Tapi kenyataannya, Schoolman (38) menemukan pada 72
(36%) diantara 202 makalah penelitian kedokteran yang dimu-
at dalam Journal of Laboratory and Clinical Medicine selama
1 tahun, penggunaan beberapa tes statistik yang menyimpul-
kan kemungkinan adanya hubungan kausal.
3. Prediksi
Dalam pembahasan tentang " Randomisasi" telah disebut-
kan bahwa sampel dalam uji klinik mewakili diri mereka sen-
diri dan bahwa hasil pengobatan dalam trial hanya dapat
digunakan untuk melakukan prediksi pada penderita-pende-
rita dengan kondisi yang persis sama dengan penderita-pende-
rita dalam trial. Demikian juga dengan persamaan regresi
hanya dapat digunakan untuk prediksi pada penderita-pende-
rita dengan kondisi yang persis sama dengan penderita-pende-
rita yang digunakan untuk membuat persamaan regresi ter-
sebut (18).
4. Kemaknaan Statistik vs Kemaknaan Klinik
Kemaknaan statistik tidak identik dengan kemaknaan
klinik. Kemaknaan statistik barulah ada artinya bila disertai
dengan kemaknaan klinik. Karena itulah dalam perencanaan
suatu uji klinik harus ditentukan lebih dulu berapa besar per-
bedaan yang dianggap berarti secara klinik antara obat lama
dengan obat baru yang akan diuji. Setelah batas kemaknaan
klinik ditetapkan, barulah dihitung besar sampel yang diper-
20 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
lukan untuk dapat mencapai kemaknaan klinik tersebut secara
statistik, yakni dengan memperhitungkan juga batas-batas
kemaknaan statistik yakni nilai-nilaiα dan β . Cara perhitungan
besar sampel ini telah dibahas dalam bab "Besar Sampel " .
Dengan demikian bila kemudian diperoleh hasil yang perbe-
daannya bermakna secara statistik, perbedaan tersebut juga
bermakna secara klinik.
5. Kesimpulan yang tidak didukung oleh Data
Gore (3) menemukan pada 5 (85) diantara 62 makalah
penelitian kedokteran yang dimuat dalam British Medical
Journal selama 3 bulan (Januari s/d Maret 1976), kesimpulan/
pernyataan yang tidak didukung oleh datanya, kesimpulan
demikian tentunya tidak valid.
PENUTUP
Penggunasalahan statistik dapat menimbulkan kesimpulan
dan jawaban yang salah atas permasalahan yang diteliti.
Dengan demikian penelitian tersebut tidak berguna sehingga
tidak etis untuk dilakukan karena (18,42) :
(a) menggunasalahkan penderita dengan menimbulkan risiko
dan rasa tidak enak tanpa ada gunanya.
(b) menghamburkan berbagai sumber, termasuk waktu peneli-
tian, secara sia-sia.
(c) publikasi dari hasil/kesimpulan yang salah dapat menye-
satkan praktek kedokteran dan penelitian selanjutnya.
KEPUSTAKAAN
1. Breslow N. Perspectives on the statistician's role in cooperative
clinical research. Cancer 1978; 41 : 326—332.
2. Glantz SA. Biostatistics : How to detect , correct and prevent errors
in the medical literatur. Circulation 1980; 61 : 1—7.
3. Gore SM, Jones 16, Rytter EC. Misuse of statical methods : cri-
tical assessment of articals in BMJ from January to March 1976.
Brit Med J 1977; i : 85—87.
4. Schor S, Karten J. Statistical evaluation of medical journal manu-
scripts. JAMA 1966; 45 : 1123—1128.
5. Feinstein AR. Clinical biostatistics : XXV A survey of the statis-
tical prosedures in general medical journals. Clin Pharmacol Ther
1974; 15 : 97—107.
6. Altman DG. Statistics and etics in medical research : VIII Improv-
ing the quality of statistics in medical journal. Brit Med J 1981;
282 : 44—47.
7. Shuster JJ, Brnion J, Moxley, J et al. Stastical review process : Re-
commended procedures for Biomedical research articles. JAMA
1976; 235 : 334—5.
8. Rosen MR, Hoffman. BF. Statisticals, biomedical Scientist, and
circulation Research. Ciro Res 1978; 42 : 739.
:
9. Rennie D. Vive la diffence ( P< 0,05). N. Engl J Med 1978:299
828-9.
10. Feinstein AR. Clinical biostatistics : XXXIV The other side of sta-
tistical significance : alpha, beta. delta and the calculation of sample
size. Clin Pharmacol Ther 1975; 18 (4),491—505.
11.Rumke CL. Uncertainty as to the accoptance or rejection of the
presence of an affect in relation to the number of observations in an
experiment. Triangle 1968; 8 (7) : 284—9.
12.Boag JW, Haybittle JL, Fowler JF, Emery EW. The number of
patients required in clinical trial. Brit J Radiol-1971; 44 122—125.
13. Altman DG. Statistics and ethics in medical research : III How
large a sample ? Brit Med J 1980; 28J : 1336—1338.
14.Feinstein AR. Clinical biostatistics : XXXII Biologic dependency,
'hypothesis testing' , unilateral probabilities, and other assues in
scientific direetion vs statistical duplexity. Clin Pharmacol Ther
1975; 17 : 449—513.
15.Freiman JA, Chalmers TC, Smith H Jr, Kuebles RR. The importance
of beta, the type II error and sample size in the design and inter-
pretation of the randomized control trial. N Engl J Med 1978;
299: 690-694.
16.Ambros A, Chalmers TC, Smith H, Schroeder B, Freiman JA,
Shareck EP. Deficiencies of randomized control trials. Clin Res
1978; 26 : 280 A. Dalam : Kepust no 14.
17.Anonim. Interprating clinical trials. Brit Med J 1978; ii : 1318.
18.Altman DG. Statistics and ethics in medical research : VII Inter-
preting result. Brit Med J 1980; 281 : 1612—4.
19.Newell DJ. Type II errors and ethics. Brit Med J 1978; IV : 1789.
20.Feinstein AR. Clinical biostatistics : XXIII The role of randomi-
zation in sampling, testing, allocation, and credulous idolatry
(Part 3). Clin Pharmacol Ther 1973; 14 (6) : 1035—1051.
21.Feinstein AR. Clinical biostatistics : XXII The role of randomiza-
tion in sampling, testing, allocation, and credulous idolatry (Part 1).
Clin Pharmacol Ther 1973; 14 (4) : 601-615.
22.Feinstein AR. Clinical biostatistics : XXIII The role of randomiza-
tion in sampling, testing, allocation, and credual idolatry (Part 2).
Clin Pharmacol Ther 1973;14 (5) : 898—915.
23.Peto R, Rike MC, Armitoge P, Breslow NE, Cox DR, Howard SV,
Mantel N, McPherson K, Peto J, Smith PG. Design and analysis of
randomized clinical trials requiring prlonged observation of each
patient: 1. Introduction and design. Brit J Cancer 1976; 34 :585-612.
24.The Anturane Reinfarction Trial Research Group. Sulfinpyrasone
in the prevention of sudden death after myocardial infarction.
N Engl J Med 1980; 302: 250—256.
25. Kolata GB. FDA says no to Anturane. Scince 1980;208:1130—1132.
26.Wilcox RG, Roland JM, Banks DC, Hampton JR, Mitchell JRA.
Randomized trial comparing propranolol with a enolol in immediate
treatment of suspected myocardial infarction. Brit Med J 1980;
280 : 885-888.
27.Altman DG. Statistics and ethics in medieal research : collecting
and screening data. Brit Med J 1980; 281 : 1399-1401.
28.Bunce H, Hokanson JA, Weiss GB. Avoiding ambiguity when
reporting variability in biomedical data (editorials). Amer J Med
1980; 69 : 8-9.
29.Gardner JM. Understanding and presenting variation. Lancet 1975;
i : 230-231.
30.Altman DG. Statistics and ethics in medical research : VI Presen-
tation of results. Brit Med J 1980; 281 : 1542—1544.
31.Dixon WJ, Massey FJ Jr. Introduction to statistical Analysis. New
York McGrawhill, 1969.
32.Meddis R. Statistical Handbook for Non-statisticians. London :
McGraw-Hill, 1975.
33.Colguhoun D. Lectures on.Biostatistics. London : Oxford University
Press, 1971.
34.Swinscow TDV. Statistics at Square One- British Medical Asso-
ciation, London, 1976.
35. Siegel S. Nonparametric Statistics : For the Behavioral Sciences.
Tokyo : McGraw-Hill Kogakusha, 1956.
36.Talogo RW. Statistik nonparametrik. Dalam : Naskah Lengkap
Penataran Farmakologi Klinik, Suherman SK & Syamsudin HU
(editor), Jakarta : Bagian Farmakologi FKUI, 1980; hal. 134—146.
37.Basuki B. Membandingkan proporsi dan "mean". Dalam : Metodo-
logi Penelitian Bidang Kedokteran, Tjokronegoro A & Purwanto SL
(editor), Jakarta : Komisi Pengembangan Riset dan Perpustakaan
FKUI, 1979; hal 178—183.
38.Schoolman HM, Becktel JM, Best WR, Johnson AF. Statistics in
medical research : Principles versus praetices. J Lap Clin Med 1968;
71 (3) : 357—367.
39.Anonim. Statistical errors. Brit Med J 1977; i : 66.
40.McPherson K. Statistics and ethics in medical research : collecting
data more than once. N Engl J Med 1974; 290 (9) : 501—502.
41.Altman DG. Statistics and ethics in medical research : V Analysing
data. Brit Med J 1980; 281 : 1473—1475.
42.Altman DG. Statistics and ethics in medical research : I Misuse of
statistics in unethical. Brit Med J 1980; 281 : 1182—1184.

MELATIH KERA SEBAGAI PEMBANTU PARA CACAT JASMANI

Sejenis kera kecil, yang sering terlihat sebagai pemungut uang dari pemain-pema-
in organ putar di pinggir-pinggir jalan di luar negeri, dalam waktu yang tak lama lagi
akan memainkan peranan yang lebih penting sebagai pembantu beribu-ribu orang lum-
puh yang terdapat di dunia ini.
Jenis kera ini, capuchin (Cebus capucinus), yang berasal dari Amerika Tengah
dan Selatan, terbukti memiliki ketrampilan, kecerdasan dan loyalitas seperti anjing-an-
jing penuntun para tunanetra, bahkan melebihinya.
Kera-kera ini dapat membuka lemari es, membuka atau menutup pintu dengan
kunci, bahkan dapat dilatih sampai dapat mengambil piringan hitam dari album dan
memasangnya di atas alat pemutarnya.
Keuntungan dibanding dengan anjing penuntun ialah biaya yang harus dikeluar-
kan untuk melatih kera ini kurang lebih sama besar, tetapi kera ini dapat hidup lebih
kurang 30 tahun dalam pemeliharaan (lebih kurang 3 X umur anjing).
Sesungguhnya beberapa jenis kera di Indonesia juga sudah dapat dilatih untuk
maksud-maksud tertentu, seperti beruk pemetik kelapa dan sebagai penari dalam rong-
geng monyet.
Apakah kera-kera Indonesia tidak dapat juga dimanfaatkan untuk tugas yang le-
bih mulia?

International Exchange News Winter 1980 — 1981.

Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 21

 Titik Lemah dalam Percobaan Klinik
dr Bambang Suharto
Manager R & D, PT Kalbe Farma, Jakarta.
Percobaan klinik adalah percobaan yang melibatkan manusia
(sehat - sakit) sebagai objek, dalam usaha mencari jawaban atas
pertanyaan-pertanyaan tentang kegunaan atau bahaya suatu
obat, alat ataupun cara untuk pencegahan, diagnosa, terapi
ataupun rehabilitasi suatu penyakit ataupun gangguan kesehat-
an lainnya.
Tujuan penyajian makalah ini adalah menginventarisasi
kelemahan yang sering terjadi dalam percobaan klinik yang
dapat menyebabkan kegagalan percobaan klinik tsb. Suatu
percobaan klinik dapat dianggap gagal bila :
• Tidak berhasil mencapai tujuan percobaan klinik yang telah
tercantum dalam protokol yang baik.
• Tak dapat menjawab pertanyaan-pertanyaan pokok tentang
permasalahan percobaan klinik tsb.
• Penyakit penderita yang diikutsertakan dalam percobaan
klinik itu umumnya jadi lebih parah. Ini seharusnya sudah
dapat diramalkan dari percobaan pra-klinik.
• Penderita mati karena intoxikasi obat yang sedang diuji
sekalipun segalanya telah menuruti protokol.
Di Indonesia, percobaan klinik pra-pemasaran belum pernah
dilakukan (Percobaan klinik fase I, II dan III). Mungkin baru
beberapa tahun lagi percobaan klinik pra-pemasaran akan dila-
kukan di sini, tergantung pada sarana dan kemampuan personil
yang ada. Yang lebih mudah dilaksanakan dahulu adalah fase
IlI untuk obat-obat yang telah melewati fase I dan II di luar
negeri.
Percobaan klinik yang telah dilakukan di negara kita, semua
termasuk pasca - pemasaran, dalam arti di luar negeri obat tsb.
telah dinilai dan boleh dipasarkan di negara yang bersangkut-
an. Jadi percobaan klinik yang dilakukan di negara kita umum-
nya pada saat ini bukanlah untuk memperoleh nomor registra-
si, tetapi sekedar menyakinkan dan memberikan pengalaman
pada dokter dalam menggunakan obat tsb. bagi pasien-pasien-
nya. Percobaan klinik semacam ini biasanya banyak kelemah-
an-kelemahannya, sering tidak memakai pembanding, proto-
kolnya kurang baik, pelaksanaan sering menyimpang dari
protokol, dsb.
22 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
Percobaan Klinik dalam Pengembangan Obat Baru
Dalam pengembangan obat baru, tahap percobaan klinik baru
dikerjakan bila percobaan pra-klinik pada hewan telah selesai
dengan kesimpulan : obat yang sedang diteliti memiliki perim-
bangan positif perihal khasiat dan keamanannya sehingga patut
dilanjutkan penelitiannya pada manusia.
Percobaan klinik fase I, II dan III tujuannya harus jelas
agar data yang terkumpul benar-benar mantap dan dapat
menjawab pertanyaan-pertanyaan tentang farmako-dinamika,
toxikologi (khasiat & keamanan) dan farmako - kinetika
(absorpsi, distribusi, biotransformati, dan exkresi) pada orang
sehat dan penderita. Data tersebut mutlak dibutuhkan sebelum
suatu obat diizinkan untuk dipasarkan. Setelah obat dipasar-
kan sebenarnya masih perlu percobaan klinik fase IV, pasca -
pemasaran, karena justru setelah digunakan secara luas, fre-
kuensi atau persentasi tentang efektivitas dan keamanan obat
itu dapat diketahui secara lebih tepat. Mungkin muncul khasiat
baru ataupun efek samping baru yang belum diketahui dalam
fase percobaan klinik sebelumnya.
Secara garis besar kelemahan-kelemahan suatu percobaan
klinik dapat ditelusuri dari :
1. Latar belakang dan pemasalahan yang mendorong
dilakukannya percobaan klinik tsb.
2. Tujuan percobaan klinik
3. Perencanaan percobaaan klinik
4. Pengorganisasian percobaan klinik -
5. Koordinasi pelaksanaan percobaan klinik
6. Pengendalian (kontrol) pelaksanaan percobaan klinik
7. Penilaian (evaluasi) hasil percobaan klinik
1. LATAR BELAKANG PERCOBAAN KLINIK
Latar belakang percobaan klinik perlu dikemukakan berdasar-
kan atas data ilmiah untuk memberikan sandaran yang kuat
bagi percobaan klinik itu sendiri. Hal-hal yang patut diajukan
adalah :
— Frekuensi kejadian atau penyakit tsb. yang akan ditanggu-
langi dalam masyarakat.
— Akibat lanjut yang dapat terjadi bila tidak ditanggulangi
— Hasil studi praklinik dan klinik berikut kepustakaan ilmiah
yang menunjang.
— Permasalahannya sekarang apa.
Tanpa adanya latar belakang yang kuat dan permasalahan
yang jelas sukar dipahami mengapa percobaan klinik itu
perlu dilakukan dengan mengorbankan biaya yang cukup
besar dan mempertaruhkan keselamatan sekian banyak
manusia, apalagi bila misalnya dari hasil studi pra-klinik
telah dapat diramalkan bahwa obat yang akan ditest itu tidak
lebih superior daripada obat yang telah ada dipasar.
2. TUJUAN PERCOBAAN KLINIK
Tujuan percobaan klinik yang akan dilakukan harus jelas dan
spesifik, sebaiknya secara tepat dikemukakan dalam satu atau
dua kalimat saja, tak perlu panjang lebar dan berbelit-belit.
Berikut ini adalah beberapa contoh tujuan, percobaan klinik
yang kurang jelas dan tidak spesifik :
• Menentukan efektivitas terapi hipertensi dengan obat X
• Mengetahui mekanisme kerja efek samping obat X terhadap
susunan saraf pusat.
• Menetapkan keamanan penggunaan obat X pada orang
dewasa.
Peneliti harus mengetahui bidang cakup permasalahan dan
hendaknya menyadari bahwa tak mungkin menjawab terlalu
banyak pertanyaan sekaligus, apalagi dengan pelbagai sarana
yang terbatas.
3. PERENCANAAN PERCOBAAN KLINIK
Kunci keberhasilan percobaan klinik sebagian besar terletak
pada perencanaannya, dan seluruh perincian seluk-beluk
rencana percobaan klinik tercantum dalam protokol. Protokol
yang tidak lengkap hanya akan menghasilkan data yang tak
lengkap dan meragukan, sehingga dapat menjurus pada kesim-
pulan yang salah dan membahayakan penderita.
Beda pendapat perihal efektivitas anti-koagulan dalam
terapi infark miokard akut amat mungkin disebabkan oleh
ketidaksempurnaan protokol dalam hal seleksi penderita yang
diikutsertakan dalam percobaan klinik itu. Berikut ini adalah
contoh hal-hal pokok yang harus tercantum dalam suatu
protokol percobaan klinik :
1. Judul penelitian
2. Latar belakang dan permasalahan
3. Tujuan Percobaan Klinik (umum dan khusus)
4. Populasi Percobaan Klinik :
* Seleksi penderita
* Kelompok pembanding
5. Pengecualian penderita
6. Disain Percobaan Klinik (cara penyamaran, cara
pengelompokan, dsb.)
6. Rencana dosis dan pemberian obat
7..Parameter untuk menilai respons dan efek samping obat
8. .Pengembalian obat dan sebab-sebabnya
9. Drop - out
10. Evaluasi hasil (tabel-tabel, kurva dan cara statistik yang
akan digunakan)
11. Persetujuan subjek (voluntir sehat atau penderita)
12. Formulir laporan kasus
Hal lain penunjang Percobaan Klinik :
• Daftar alat dan jumlahnya yang tersedia di laboratorium
dan akan digunakan dalam percobaan klinik tsb.
• Daftar personil :
— tugas/peranan tiap personil
— kualifikasi personil
— pengalaman dan publikasi personil
Protokol yang sama sekali tidak lengkap ternyata masih
terjadi, sekalipun di USA, seperti contoh di bawah ini yang
pernah disampaikan pada FDA :
Study Design :
Open evaluation of Drug X in the treatment of myoclonic and
akinetic seizure disorders in children that are refractory to recently
available agents.
Patient Selection :
An indefinite number of patients will be treated with the drug.
Clinical Record :
Comprehensive clinical and laboratory reports will be furnished
by the company.
Populasi Percobaan Kilnik
Seperti halnya dengan penelitian-penelitian lain, batasan
populasi percobaan klinik harus jelas, menyangkut jenis
penyakit, umur, sex, berat badan, lokasi, ras, jumlah, dsb.
Ini penting karena hasil suatu percobaan klinik, hanya akan
dapat menjawab pertanyaan dalam ruang lingkup populasi
itu saja, dan tidak dengan sendirinya dapat berlaku untuk
segala macam populasi. Tambahan lagi yang dapat dijawab
adalah hanya yang sebelumnya sudah direncanakan (yang
tercantum dalam protokol percobaan klinik itu). Bila perlu,
stratifikasi populasi harus dilakukan untuk meningkatkan
kecermatan penelitian.
Dalam suatu percobaan klinik adanya pembanding mutlak
diperlukan untuk memperoleh kebenaran. Pembanding seha-
rusnya menjalani perlakuan yang persis sama dan serentak
bersama kelompok yang diuji. Pembanding ini seringkali
dilupakan atau tidak mengalami perlakuan yang sama dan
serentak dengan kelompok yang diuji; sehingga hasil percobaan
klinik itu sendiri jadi tidak bernilai ilmiah, karena kita tetap
dihadapkan pada keraguan. Untuk meningkatkan kecermatan
percobaan klinik selain ada kelompok pembanding, percobaan
klinik tsb. sebaiknya dilakukan secara acak tersamar ganda
(Random and double blind).
Memang dalam setiap percobaan ataupun penelitian,
"
Controlled trial " selalu lebih baik daripada "uncontrolled
trial " . Yang penting dalam hal ini ialah secara cermat harus
dapat dibandingkan antara dua tindakan : diberi obat dan
tidak diberi obat; atau diberi obat A dan diberi obat B. Bahwa
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 23
"
controlled group" diambilkan dari suatu "prospective trial"
ataukah "retrospective trial" tidak masalah selama semua
variable yang dapat mempengaruhi hasil percobaan dapat
dikendalikan.
Kegagalan dalam menetapkan faktor yang harus dikendali-
kan tentu dapat mengakibatkan penyimpangan hasil kompara-
si. Dalam kehidupan sehari-hari sebenarnya banyak sekali
usaha mengkomparasi percobaan prospektif dengan hasil
retrospektif, baik yang hanya berupa pengalaman biasa yang
tidak disusun secara sistimatik terencana, maupun suatu studi
retrospektif yang terencana dan amat sistematik. Contoh
bahan-bahan retrospektif yang amat berguna untuk studi
komparatif adalah medical record penderita di Rumah Sakit.
Untuk meningkatkan kecermatan dan sistematika agar tercapai
manfaat studi retrospektif yang maksimal dapat saja digunakan
komputer misalnya.
Formulir Laporan Kasus Klinik.
— Merupakan laporan pelaksanaan protokol
— Isinya tentu saja harus sesuai protokol
— Hal yang diamati, skala pengukuran, tes laboratorium,
waktu dan jadwal pengukuran dsb. semua harus sesuai
protokol .
— Tambahan pengamatan baru sebenarnya tidak perlu lagi
apalagi bila "sekedar ingin tahu" dan tak ada dasar ilmiah
atau administratif yang kuat.
Dari satu ke lain kasus, laporan ini harus seragam. Penyimpang-
an dari protokol dapat berakibat kesulitan besar keseluruhan
percobaan kilnik.
Persyaratan dari segi Hukum.
Penelitian klinik untuk obat baru diatur oleh DepKes yang
pasti dasarnya tak akan berbeda dengan peraturan FDA di
USA, karena tujuannya sama yaitu melindungi keselamatan
penderita dan masyarakat. Hal-hal yang menyangkut segi
hukum tentu juga harus tercantum dalam formulir laporan
kasus tsb. Ini mencakup semua kelompok termasuk kelompok
pembanding, meliputi umur, kelamin, penyakit dengan tingkat
keparahannya, obat lain yang sedang atau pernah diperoleh
sebelumnya, efek samping yang pernah dialami dsb.
Disain dan Biostatistik.
Ini adalah jantungnya percobaan klinik. Membuat disain dan
memilih perhitungan statistik suatu percobaan klinik adalah
seperti membuat disain suatu bangunan, perlu jelas dahulu :
— tujuan penggunaan bangunan tsb. (untuk pabrik : pabrik
apa? untuk RS : RS apa? untuk sekolah : sekolah apa?
untuk laboratorium kimia : lab kimia apa? dsb.)
— bagian esensial & non esensial apa yang harus ada?
— daya tampung optimal
— kwalitas bahan yang ingin dipakai & alat-alat apa yang
direncanakan ada di sana.
— daya tahan yang diharapkan
— perlengkapan yang diinginkan
— bahan apa yang akan disimpan dalam bangunan itu
— urutan proses kegiatan dalam bangunan itu
— keadaan lingkungannya
24 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
— sumber-sumber yang ada (kualitas &kuantitas)
— masukan dan keluaran/buangan yang diperhatikan sesuai
dengan ciri & sifat masing-masing bahan.
Hal-hal esensial yang harus terpenuhi bila bangunan itu selesai
juga harus dijelaskan, misalnya :
• harus memenuhi syarat kesehatan bagi yang tinggal atau
bekerja dalam bungunan itu ataupun bagi lingkungannya.
• harus dapat berfungsi dengan baik sesuai tujuan semula,
untuk masa kini dan masa mendatang untuk kurun waktu
yang telah ditentukan sebelumnya.
• memiliki nilai arsitektur/seni/model yang telah ditentukan
sebelumnya.
Ini semua tentu saja harus direncanakan meliputi tempat, alat,
manusia dan dananya. Tentu saja ada variasi dalam kualitas
dan kuantitas dari satu kelain bangunan. Nah, demikian pula
halnya dengan percobaan klinik.
Jumlah dan jenis variable dapat ditentukan sekehendak
hati, asalkan direncanakan sebelumnya — sama halnya dengan
jumlah dan macam fasilitas yang diinginkan untuk suatu
bangunan. Semakin banyak pertanyaan yang ingin dijawab
dalam suatu percobaan klinik, semakin banyak pula variabel
yang harus diamati dan semakin banyak sarana dan dana yang
dibutuhkan.
Dimanakah peranan ahli biostatistik dalam suatu percobaan
klinik? Ahli biostatistik harus terlibat dari sejak awal sampai
tahap terakhir percobaan klinik, dari tahap perencanaan,
pembuatan protokol sampai evaluasi hasil; analog dengan
peranan "quality & quantity surveyor & controler" dalam
proyek bangunan.
Dalam percobaan klinik beberapa hal memang analog, seperti
misalnya :
• Alat-alat percobaan untuk studi farmakodinamika (khasiat
& keamanan) jelas berbeda dengan alat studi farmakokine-
tika, demikian pula halnya dengan alat untuk studi toxiko-
logi.
• Kualitas alat yang tersedia juga bermacam-macam, bervaria-
si dari yang murah sampai yang mahal, dari yang tidak
cermat sampai yang amat cermat, dari yang mudah rusak
sampai yang awet dsb. Demikian pula halnya mengenai
variasi kualitas bahan-bahan lain.
• Urutan kegiatan dalam percobaan klinik harus disusun
sedemikian rupa sehingga melancarkan pengerjaan misal-
nya : kriteria seleksi penderita harus dijelaskan dahulu
sebelum kita melakukan pemberian obat yang akan ditest.
Pembahasan terperinci tentang titik lemah dalam disain dan
biostatistik percobaan klinik dicakup dalam makalah Dr. Arini
Setiawati.
Kualifikasi pelaksana Percobaan Klinik.
Kualitas dan kuantitas pengetahuan dan pengalaman pelaksana
percobaan klinik amat menentukan kualitas percobaan klinik -
dan hasilnya.
Untuk percobaan klinik fase I yang ingin ditentukan adalah
aktivitas biologik dan kinetika obat yang sedang diuji pada
manusia sehat.
 Fase II awal bertujuan menentukan potensi kegunaan dan
batasan dosis obat tsb. pada penderita. Dalam fase ini juga dila-
kukan review perihal kemungkinan toksisitas lain obat itu pada
hewan dan melakukan percobaan khusus misalnya efeknya
terhadap sistim reproduksi, sebelum melangkah lebih lanjut
ke fase percobaan klinik selanjutnya. Fase II akhir bertujuan
menentukan bentuk dan besarnya dosis yang tepat untuk
tiap indikasi beserta penelitian yang lebih mendalam perihal
biotransformasi obat itu atau pengaruhnya terhadap metabo-
lisme tubuh.
Pengetahuan dan pengalaman yang dibutuhkan untuk me-
mimpin dan melakukan Fase I,11 awal dan II akhir adalah :
— Fisiologi dan Farmakologi komparatif pada hewan percoba-
an.
— Fisiologi dan Farmakologi pada manusia
— Patologi, patofisiologi dan farmakologi klinik
— Melakukan penelitian yang baik pada manusia
Tugas itu biasanya dipikul oleh seorang ahli farmakologi
klinik
Fase III bertujuan mempelajari khasiat dan keamanan obat
itu pada jumlah populasi penderita yang lebih besar. Dalam
fase ini dicoba diketahui perkiraan kejadian efek samping
yang sering terjadi serta berapa tinggi efektifitas obat itu
terhadap indikasi-indikasi yang telah ditetapkan. Percobaan
klinik Fase III ini sebaiknya dilakukan oleh dokter spesialis
di klinik yang berpengalaman dalam merencanakan, melaku-
kan dan menilai percobaan klinik yang baik.
Berikut ini adalah daftar bidang keahlian yang perlu diikut
sertakan dalam team percobaan klinik :
1. Ahli Farmakologi Klinik
2. Ahli Biostatistik
3. Ahli Patofisiologi
4. Ahli Patologi Klinik atau Kimia Klinik
5. Ahli Biokimia
6. Ahli Bidang-bidang Klinik yang sesuai dengan arah
indikasi penggunaan obat yang akan dites (Kardiolog,
Neurolog, Psikiater, Opthahnolog, dsb.)
Mereka ini perlu duduk bersama merundingkan dan merenca-
nakan segala sesuatunya yang relevan dengan percobaan klinik
yang ingin dilakukan. Tentu saja kemampuan dan kesediaan
menyisihkan waktu yang tepat, sesuai jadwal yang disepakati
bersama merupakan syarat mutlak yang harus dipenuhi demi
suksesnya percobaan klinik itu.
4. ORGANISASI DAN KOORDINASI PERCOBAAN KLINIK
Seperti halnya dengan organisasi lain, team percobaan
klinik hanyalah merupakan sarana untuk mencapai tujuan.
Agar hasilnya dapat diperoleh secara optimal, cepat, dan
bermutu tinggi maka anggota organisasi itu terdiri dari spesi-
alis-spesialis yang memang ahli dan berpengalaman dalam
bidangnya masing-masing. Dalam organisasi percobaan klinik
kedudukan seseorang ahli, tidak lebih rendah ataupun leibh
tinggi dari ahli . yang lain. Jadi janganlah beranggapan bahwa
ketua team percobaan klinik itu dianggap lebih pandai dan
lebih penting dengan ahli yang lain. Anggapan semacam itu
dapat mengganggu kelancaran kerja team percobaan klinik,
yang pada akhirnya dapat menggagalkan percobaan klinik
itu sendiri.
Sebaiknya ketua team dipilih berdasarkan :
(a) Fase Percobaan Klinik yang akan digarap. Ini erat berhu-
bungan dengan titik berat permasalahan yang dihadapi.
Misalnya pada fase I titik berat masalahnya terletak pada
farmakologi dan ini masa peralihan dari fase percobaan
pada hewan ke percobaan pada manusia, manusia sehat
belum pada manusia sakit. Jadi sebaiknya fase ini dike-
tuai oleh seorang ahli farmakologi klinik.
Fase III, titik berat masalah lebih pada klinik, mengetahui
derajat efektivitas dan keamanan obat yang dites pada
populasi penderita yang lebih besar. Jadi fase ini sebaik-
nya dipimpin oleh seorang dokter spesialis tertentu dalam
bidang klinik yang relevan dengan indikasi penggunaan
obat tsb.
(b) Kemampuan manajemen percobaan klinik yang baik, amat
dibutuhkan, mencakup seluruh aspek manajemen mulai
dari Planning, Organizing, Coordinating, Control dan
Evaluation.
(c) Memiliki ciri kepemimpinan yang baik, misalnya :
• Tidak selalu merasa bahwa dirinyalah yang paling
benar
• Tidak meremehkan peranan anggota team,bagaimanapun
sederhananya pekerjaan dia, dsb.
(d) Berpandangan luas meliputi bidang ldinik dan praklinik.
5. PENGENDALIAN PERCOBAAN KLINIK.
Dalam pengendalian selalu perlu diperiksa/dilihat lagi apakah
pelaksanaan percobaan klinik arahnya menyimpang dari tujuan
atau tidak. Apakah tiap anggota team benar-benar melaksana-
kan tugasnya sesuai jadwal waktu yang tercantum dalam
protokol; bila tidak, mengapa dan bagaimana mengatasi masa-
itu.
Peranan umpan balik amat penting dalam keseluruhan
manajemen percobaan klinik. Ini mencakup banyak aspek
yang menuntut kecepatan dan ketepatan informasi, baik aspek
manusia, manajemen, material, machine (alat) metode,
ataupun money (dana).
Sistem informasi timbal balik vertikal dan horizontal harus
ditata dan direncanakan dengan baik agar percobaan klinik
tidak gagal.
6. PENILAIAN (EVALUASI) HASIL PERCOBAAN KLINIK
Sebaiknya semua variabel yang ingin diukur dalam suatu
percobaan disusun dan dicantumkan dalam suatu daftar
bersama dengan metoda pengamatan, alat yang akan diguna-
kan, jadwal waktu pengamatan variabel-variabel tsb.
Parameter hendaknya dipilih yang spesifik dan selektif
mengukur apa yang ingin diukur, merupakan akibat atau hasil
langsung dari proses, keadaan atau penyakit yang sedang diuji.
Umumnya semakin jauh hubungan antara gejala dan kausa,
semakin tidak spesifik gejala itu dan semakin tidak teliti
percobaan klinik tsb. Sedapat mungkin harus diusahakan agar
parameter itu objektif, tidak subjektif. Bila perlu dilakukan
Cermin Dunia Kedokteran No. 2 5, 1982 25
 penilaian bertingkat tetapi kriterianya harus jelas dan semua-
nya harus tercantum dalam protokol. Usahakanlah pula agar
pengamatan dan penilaian hasil dilakukan oleh satu orang
untuk mengurangi variasi penilaian antara satu kelain penilai-
an.
Janganlah menggunakan metoda pengukuran yang belum
terbukti kebenarannya, atau belum memberikan hasil yang
konsisten untuk suatu hal yang tidak berubah.
Selalu harus diuji apakah hasil akhir percobaan klinik
benar-benar sudah menjawab secara memuaskan pertanyaan-
pertanyaan yang sebelumnya telah disiapkan dalam penyusun-
an protokol. Bila belum, dimana kekurangannya.
Peninjauan menyeluruh oleh semua anggota team perlu
diadakan untuk menyempurnakan hasil, kadang-kadang
diperlukan orang dari luar team itu untuk memberikan kritik
tentang percobaan klinik tsb.
7. PENGERTIAN ISTILAH DAN PENYELESAIAN LAPOR-
AN.
Dari sejak awal sebelum percobaan klinik dimulai, pengertian
setiap istilah penting yang menyangkut percobaan klinik itu
harus disamakan dahulu. Sulit dibayangkan betapa kacaunya
pembicaraan percobaan klinik itu bila masing-masing anggota
team mempunyai pengertian yang berbeda-beda tentang
istilah-istilah pokok dalam percobaan klinik itu sendiri.
Seandainya telah mulai berjalan dan informasi vertikal
ataupun horizontal antara bagian dalam organisasi percobaan
klinik itu telah mulai sibuk, maka akan terasa sekali kebutuh-
an pengisian kartu laporan yang benar. Kesalahan pengetikan
kata dan angka potential dapat mengacaukan evaluasi hasil.
Pengetikan laporan hendaknya dilakukan oleh orang yang
tepat, yang tidak hanya mementingkan kecepatan, tetapi
juga kecermatan diutamakan. Demikian pula halnya dengan
pengetikan laporan akhir bila percobaan klinik telah selesai,
kejelasan ketelitian dan kecermatan tetap dibutuhkan; karena
memang percobaan klinik sendiri bertujuan menjelaskan hal
yang tidak jelas dan bukan mengaburkan hal yang sudah tidak
jelas itu.
PENUTUP
Sekalipun Indonesia pada saat ini belum mampu menciptakan
senyawa kimia baru yang dapat digunakan untuk pencegahan,
diagnosa, terapi ataupun rehabilitasi penyakit tetapi saatnya
telah tiba untuk kita mempelajari cara-cara melakukan perco-
baan klinik yang baik dan benar. Untuk itu maka pengalaman
negara-negara maju baik yang positif maupun yang ,negatif
patut dikaji agar kita dapat menghemat waktu dan biaya dalam
mencapai keadaan yang lebih baik.
KEPUSTAKAAN
1. Martin EW (Ed.) Hazards of Medication. Philadelphia — Toronto :
JB Lippincott Co.
2. Mc Mahon FG (Ed.). Principles and Technique of Human Research
and Therapeutics. A series of Monographs — Vol. IV. New York :
Futura Pub. Inc, 1974.
3. Cranberg L. Do retrospective controls make clinical trials inhe-
rently fallacious ? Brit Med J. 1979; 2 : 1265 — 1266.

SEBAB — SEBAB KEMATIAN PARA AHLI ANESTESI

Dengan makin sering dan makin banyak dipergunakanya gas-gas pembius yang
berunsur fluor, maka timbul dugaan bahwa gas-gas ini merupakan faktor pengganggu
kesehatan khususnya bagi para ahli anestesi.
Oleh Dr. Linde dkk. dari Northwestern University USA telah dibandingkan
sebab-sebab dan angka-angka kematian para ahli anestesi diantara tahun 1930 s/d 1946
dengan sebab-sebab dan angka-angka yang sama setelah tahun-tahun itu.
Angka kematian diantara tahun 1930 — 1946 kurang lebih sama dengan angka
kematian diantara tahun 1947 — 1956, akan tetapi lebih besar dari angka kematian
dari tahun 1957 — 4971.
Sebab kematian utama para ahli anestesi ialah penyakit kardio-vaskuler dan
tumor ganas.
Dari jenis tumor ganas, tumor yang berasal dari traktus digestivus merupakan
yang paling sering ditemukan sedangkan tumor-tumor dari traktus respiratorius justru
paling sedikit !!.
Hasil-hasil penelitian ini memberi kesan bahwa gas-gas pembius berunsur fluor
yang mulai dipergunakan sejak tahun 1950—an mungkin tidak membahayakan kese-
hatan.
OLH
NTIS, Medicine & Biology, Aug. 11, 1981

26 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

 Uji Klinik Multi-Center
dr.Iwan Darmansjah
Bagian Farmakologi
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta.
PENDAHULUAN
Uji klinik adalah suatu cara menguji secara experimen,
mengenai keampuhan suatu pengobatan pada kohort penderita
dengan maksud mendapatkan hasil bukti ilmiah tentang man-
faat dan kerugian dari pada metode pengobatan yang diguna-
kan. Dalam melakukan percobaan ini selalu dikerjakan per-
bandingan antara dua atau lebih cara pengobatan. Sehingga
pada akhir uji klinik kita dapat mengetahui status pengobatan
tertentu untuk dipakai sebagai dasar pertimbangan dalam
mengambil kebijakan pengobatan penderita selanjutnya. Cara
pendekatan mengobati penderita seperti ini adalah yang ter-
baik, dan cara ini perlu menggantikan cara-cara yang lama
yang didasarkan semata-mata atas pengalaman dan empiri
tanpa diuji kebenarannya (1).
Percobaan seperti diatas biasanya dikerjakan oleh satu atau
lebih penyelidik dalam satu center, rumah sakit atau klinik
atau tempat praktek dokter. Lokasi yang tunggal ini dapat
lebih menjamin uniformitas dalam menerapkan kriteria untuk
seleksi dan evaluasi penderita, yang merupakan syarat penting
dalam menegakkan mutu uji klinik yang baik.
Namun bila diperlukan jumlah penderita yang banyak
untuk memenuhi syarat uji klinik dan lagi untuk memper-
singkat waktu penyelidikan, maka dapat digunakan lebih
dari satu center. Uji klinik jenis ini disebut Uji Klinik Multi—
Center (UKM). Jumlah penderita yang diperlukan untuk
suatu uji klinik sehingga memenuhi syarat telah dikemukakan
oleh Clark & Downie (2).
ORGANISASI
Karena dalam UKM diikutsertakan banyak penyelidik
maka perlu dibentuk suatu organisasi kecil untuk mengatur
jalannya penyelidikan. Tujuan terpenting dari organisasi
ini ialah untuk menjaga supaya semua kriteria penilaian
dilakukan se-uniform mungkin. Suatu UKM dipimpin oleh
suatu coordinating center yang biasanya terpisah dari center
klinik, dan mempunyai tugas merencanakan, mengkoordinasi
dan mengontrol seluruh UKM.Selain itu ia harus menerima,
memproses, dan menganalisa data yang masuk dari center-
center yang berpartisipasi, serta bertanggung jawab dalam
publikasi makalah yang dihasilkan. Coordinating center ini
harus diketuai oleh satu orang yang menentukan mengenai
segala kebijakan, yang tentunya dapat dibantu oleh orang-
orang lain dalam pekerjaannya. Selain itu pembantu-pembantu
diatas perlu mengadakan hubungan dengan center-center
klinik dan karena itu perlu memiliki pengetahuan cukup
untuk dapat memberikan bimbingan dan kepemimpinan.
Dalam melakukan uji klinik sering sesuatu yang sudah dipu-
tuskan perlu diubah karena kondisi lapangan lain sekali de-
ngan apa yang telah direncanakan. Hal ini terutama terjadi
pada UKM dan ini memerlukan kebijakan yang menyeluruh,
diikuti oleh center-center yang lain.
Anggota coordinating center dalam bentuk yang sederhana
dapat terdiri dari 1 — 2 orang namun dalam uji klinik yang
besar dan lama perlu diikutsertakan 4 — 8 orang. Siapa
saja yang mengerti mengenai seluk beluk uji klinik dapat
duduk dalam coordinating center ini, tetapi biasanya menyang-
kut keahlian seperti drug—epidemiologi, farmakologi (klinik),
klinik dan statistik (tidak disebut dalam urutan pentingnya
disiplin). Harus dijaga supaya coordinating center ini tidak
terlalu banyak orang sehingga kehilangan efisiensi dan kese-
ragaman dalam berfikir.
Mereka yang bertanggung jawab dalam pelayanan pasien
didalam center (klinik) juga diikutsertakan sebagai tenaga
eksekutif dan membentuk semacam sub—panitya dari co-
ordinating center.
Suatu advisory committee bisa melengkapi struktur organi-
sasi ini dan berguna untuk menanggapi jalannya trial dari
segi-segi lain yang belum terpikirkan, namun tidak mempunyai
hak untuk mengubah jalannya trial. Gambar 1 memperli-
hatkan suatu contoh struktur organisasi suatu UKM yang
sederhana.
Gambar 1 : Contoh struktur organisasi suatu UKM
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 27
 Bila sponsor yang membiayai UKM ini mempunyai ahlinya
maka sebaiknya tidak dimasukkan dalam Coordinating Center,
namun dalam Advisory Committee. Hal ini untuk mencegah
tanggapan terhadap credibility dari hasil UKM tersebut.
Didalam UKM yang telah diadakan untuk menguji keam-
puhan obat-obat antidiare (3,4) telah ditempuh organisasi
yang sederhana dengan hanya 2 orang di dalam Coordinating
Center. Sedangkan Sub—Panitya tidak ada. Koordinator
mempunyai hubungan langsung dengan para penyelidik
dalam 16 — 120 center klinik. Semakin sederhana hubungan
organisasi memang semakin praktis dalam pelaksanaannya.
Namun pengalaman menunjukkan bahwa koordinator benar-
benar harus berfungsi sebagai pembimbing dan penghubung.
Tidak hanya pada permulaan uji klinik, tetapi sewaktu-waktu
perlu diadakan pertemuan bersama dengan penanggung jawab
di center klinik untuk menilai dan mendiskusikan seluruh
kegiatan. Suatu organisasi yang baik akan menjamin keberha-
silan UKM dan tanpa adanya kerja sama seperti diatas tidak
mungkin UKM dapat dipercayai hasilnya.
Kerja sama seperti ini menjadi lebih sulit bila berbagai
center klinik letaknya berjauhan dan sering malahan di negara-
negara lain. Dua jalan dapat ditempuh untuk mengatasi ini,
yaitu dengan mengadakan pertemuan berkala dan/atau pembu-
atan protokol tertulis yang ketat.
Organisasi seperti digambarkan diatas tidak selalu harus
diikuti secara mutlak, karena jenis uji klinik tentu berbeda-
beda dan karena itu bisa ditempuh modifikasi lain.
LAIN PERBEDAAN
Prosedur, protokol dan pelaksanaan suatu UKM sebenarnya
pada prinsip sama dengan suatu uji klinik biasa. Namun selain
perbedaan dalam organisasi yang telah dikemukakan, ada
beberapa hal yang perlu kita perhatikan.
1. Objektif
Berhubung dengan banyaknya center klinik yang ikut
serta, objektif dari penelitian perlu lebih jelas dirumuskan
hitam atas putih. Walaupun tujuan suatu uji klinik biasanya
jelas dan tidak sulit —misalnya membandingkan efektivitas
suatu pengobatan dengan yang lain— namun selain ini selalu
masih ada tujuan-tujuan sekunder. Misalnya, efek samping
merupakan sesuatu yang perlu sekali dinilai, karena walaupun
efektivitas pengobatan<sangat berhasil, pertimbangan benefit-
risk ratio selalu adalah penilaian terakhir.
Bila suatu skedule pengobatan sangat ruwet, harus dinilai
apakah ketidakpatuhan penderita tidak merupakan sesuatu
yang akan memberi hasil berlainan jika nanti akan dipakai
dalam pengobatan rutin (dalam suatu uji klinik akan tercipta
suasana penyelenggaraan yang lebih baik).
Penilaian dari hal-hal seperti diatas perlu sekali diadakan
dan karena itu sebelum uji klinik dimulai sudah harus diru-
muskan dan kemudian diperhitungkan dalam membuat kartu
status penderita. Hal-hal ini mempakan sebab mengapa tujuan
suatu UKM harus jelas dijabarkan.
2. Alasan untukmembuat UKM
Suatu UKM yang dikerjakan dengan baik memerlukan
biaya yang besar. Karena itu seorang penyelidik harus mem-
pertimbangkan dengan masak sekali, alasan-alasan apa yang
menyebabkan ia melakukan suatu UKM. Sebagian besar dari
28 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
UKM yang dikerjakan di Indonesia menurut perkiraan, berasal
dari inisiatif produsen guna menunjang pemasaran produk-
sinya. Tidak ada pelanggaran etik dalam mengerjakan uji
klinik semacam ini, namun hasil yang diperoleh harus mengan-
dung kebenaran. Banyak uji klinik, single - dan multi - cen-
tered, telah menyalahi prinsip ini sehingga menjerumuskan
sejawat yang tidak kritis menilai hasilnya. (5)
Banyak alasan bisa diambil untuk memulai suatu UKM.
Seorang bisa saja berpendapat bahwa suatu pengobatan ter-
tentu perlu dibuktikan apakah efektif dan superior terhadap
suatu pengobatan lain. Dibawah ini terdapat alasan-alasan yang
berguna dalam pertimbangan kita mengadakan suatu UKM.
a) Penyakit menyangkut masyarakat luas. (Antihypertensive
study)
b) Kondisi penyakit atau reaksi obat berbeda-beda dalam
masyarakat. (asetilasi INH)
c) Penyakit berat, terutama yang belum established pengobat-
annya perlu dicari pengobatan yang terbaik, bila ada.
(karsinoma)
d) Penyakit yang mempunyai dampak besar terhadap masalah
kesehatan masyarakat. (diare)
e) Adanya keraguan efektivitas suatu pengobatan tertentu,
karena efek penyembuhan tidak dramatis dan sulit terlihat.
(hepatitis akut & kronik)
f) Pembuktian efektivitas jamu -
g) Memastikan efektivitas suatu obat untuk suatu indikasi
lain (Beta—Blockers untuk hipertensi)
h) Kecurigaan bahwa efek obat mempunyai hasil lain pada
kohort-kohort penduduk tertentu. (acceptability Depo —
provera)
i) Efektivitas obat tidak jauh berbeda dengan plasebo.(diare
non—spesifik)
Dengan mengambil alasan yang baik untuk mengadakan
UKM, maka penyelidik menjamin kemanfaatan dari uji klinik
dan tidak semata-mata untuk kepentingan produsen obat.
3. Perencanaan UKM
Merencanakan suatu UKM lebih sulit dari pada uji klinik
yang dilakukan dalam satu center. Hambatan dalam pelaksa-
naan sangat besar dan terjadi dalam bidang apa saja. Dalam
suatu trial yang kami lakukan untuk mengetahui kadar kotri-
moksasol pada penderita typhoid, terjadi hal yang aneh
dimana kadar kotrimoksasol tidak menentu, kadang-kadang
tinggi sebelum obat diberi dan rendah setelah obat diberikan.
Setelah diusut, ternyata perawat tidak mematuhi jam jam
pemberian obat dan pengambilan darah, walaupun semua telah
diinstruksikan (dan diberi insentif ). Ini menandakan bahwa
pegawai paramedis perlu sekali dikhususkan bila akan diikut-
sertakan claim suatu uji klinik, dilatih dan diberi pengertian
mengenai pentingnya kepatuhan.
Prosedur dan formulir isian harus dibuat sebaik mungkin,
tetapi keruwetan harus dihindarkan dan kelebihan informasi
yang tidak akan dipakai harus dibuang. Banyak penyelidik
tidak merencanakan protokol dengan baik, dan sering mema-
sukkan data yang tidak relevan dengan objektif, tetapi dengan
alasan " siapa tahu akan dipakai nanti", dimasukkan dalam
formulir isian. Hal ini menambah beban penyelidik dengan
akibat kurang cermatnya pelaksanaan.
4. Pemilihan penderita dan kriteria penyembuhan sama banyaknya dalam segala kemungkinan.
Suatu uji klinik memerlukan penderita-penderita tertentu Contoh
untuk dinilai keberhasilan pengobatan tertentu. Namun Misalkan terdapat 2 jenis pengobatan A dan B untuk 24
bila penderita yang diobati tidak seragam sakitnya, bisa ter- penderita. Dengan menggunakan block randomization kita
dapat kesalahan dalam mengambil konklusi. Spesifikasi yang dapat membagi 24 penderita ini dalam 6 block dari 4 pen-
cermat dari penyakit yang akan diselidiki perlu sekali diru- derita. Enam kelompok penderita ini diberi pengobatan se-
muskan dan disetujui bersama. Hal-hal seperti umur, kelamin, bagai berikut:
lama penyakit, berat penyakit, penyakit yang menyertai,
pengobatan yang telah diterima (pada penyakit kronis), harus 1 2 3 4 5 6
ditentukan dalam seleksi penderita dan kriteria ini tidak boleh A B A B A B
sampai disalahartikan (ambiguous) oleh para sejawat dalam A B B A B A
center-center klinik. B A A B B A
Juga kriteria penyembuhan harus jelas sehingga semua B A B A A B
center mempunyai satu tolok ukur, karena apa yang dianggap
sembuh oleh seorang penyelidik mungkin tidak dianggapnya Kemudian 6 kelompok ini diacak untuk menemukan urutan
demikian oleh sejawat lain. pengobatan menurut datangnya penderita di klinik. Rando-
misasi ini misalnya memberikan hasil sebagai berikut : 2, 6,
5. Pemilihan center
4, 3, 1, 5.
Center harus dipilih sedemikian rupa supaya tidak saja
Maka penderita 1 — 24 mendapat pengobatan sebagai berikut :
peneliti ada ditempat, tetapi jumlah penderita yang akan
diselidiki mencukupi. Bila jenis penderita yang diingini tidak Penderita No. 1 2 3 4 5 6 7 8
tersedia cukup, maka waktu penyelenggaraan akan diperpan-
jang dengan segala konsekuensinya. Pengobatan B B A A B A A B
Kadang-kadang suatu center tidak perlu terletak dalam Block 2 6
suatu rumah sakit yang besar, bila kita hendak menyelidiki
tentang hipertensi, diare, influenza dan lain-lain penyakit Penderita No. 9 10 11 12 13 14 15 16
yang memang pertama-tama akan dilayani oleh puskesmas Pengobatan B A B A A B A B
atau dokter umum. Seorang penderita hipertensi yang sudah
lama menderita dan diobati di rumah sakit, mungkin mempu- Block 4 3
nyai ciri-ciri lain dari pada penderita yang datang berobat Penderita No. 17 18 19 20 21 22 23 24
ke puskesmas. lnilah alasan mengapa puskesmas atau praktek
dokter umum adalah tempat yang baik sekali untuk UKM Pengobatan A A B B A B B A
seperti diatas (6, 3). Selain itu penyakit yang diselidiki adalah Block 1 5
yang mencerminkan keadaan sebenarnya.
Selain center klinik, suatu UKM memerlukan juga fasilitas Dengan demikian setiap penderita yang datang sudah dapat
untuk membuat foto rontgen, pemeriksaan laboratorium, diberi jenis pengobatan A atau B dengan menjamin randomi-
pemeriksaan kardiogram, pembuatan sediaan patologi, dan sasi yang baik . Sedangkan tidak akan dikhawatirkan bahwa
sebagainya. Bila mungkin semua pemeriksaan seperti ini dila- pengobatan A akan jauh lebih banyak dari pada pengobatan B,
kukan di satu tempat. Maksudnya tentu untuk menjaga karena setelah setiap 4 penderita, perlakuan A atau B adalah
uniformitas prosedur dan penilaiannya. Penilaian kardiogram sama. Dalam UKM block—randomization ini dapat dikerjakan
sebaiknya tidak dikerjakan oleh dokter yang juga memeriksa untuk tiap center.
klinis penderitanya, tetapi oleh seorang lain guna mengurangi Tiap penderita sudah harus disediakan obat yang akan diuji,
bias. dengan disertai nomor kode, sebanyak jumlah penderita.
Kunci dari nomor kode ini disimpan oleh penanggung jawab
6. Kode obat
dalam coordinating center dalam suatu amplop tertutup,
Karena double—blind, controlled, randomized clinical trial
dan hanya boleh dibuka sesudah pendataan penderita selesai
adalah yang paling baik untuk menjamin hasil penelitian, maka
atau dalam kasus darurat.
obat yang dipakai termasuk plasebo, harus dibuat dalam ben-
tuk dan warna yang sama. Ini dapat dikerjakan di pabrik obat, PENGUMPULAN DAN PENGOLAHAN DATA
tetapi jika tidak ada persoalan dalam bioavailability, semua Bila jumlah penderita masih dalam batas-batas 100—300,
obat dapat dimasukkan dalam kapsul oleh hospital pharmacy. maka pengumpulan data belum merupakan beban yang berat.
Untuk menjaga supaya jumlah penderita dalam tiap kelom- Sebaiknya semua data dikumpulkan sedikit demi sedikit
pok perlakuan tidak terlalu banyak berbeda, maka sebaiknya dan diolah sekalian, dan jangan menunggu sampai seluruh
dilakukan block-randomization (7). Hal ini dikerjakan trial selesai. Bila digunakan komputer—dewasa ini di Indonesia
sebagai berikut : bisa diperoleh "Microprocessors " untuk kira-kira Rp. 5 juta —
• Bagilah penderita dalam beberapa block atau kelompok Rp. 11 juta — maka data dapat langsung dimasukkan dan
yang sama besarnya. disortir olehnya. Walaupun demikian anggota Coordinating
• Tetapkanlah perlakuan pengobatan sedemikian supaya Center perlu melihat status satu per satu untuk memperoleh
dalam tiap block penderita terdapat jenis pengobatan yang impresi tentang variasi data yang ada.

Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 29

 Untuk pengolahan data selanjutnya pembaca dipersilahkan
melihat makalah Dr. Arini Setiawati.
Draft akhir yang akan dipublikasi sebaiknya diperlihatkan
sedikitnya pada para penanggung jawab di tiap center untuk
diperoleh komentar dan kemudian diolah kembali dalam
makalah final.
PENUTUP
Dalam karangan pendek ini belum dijelaskan segala detail
mengenai UKM. Sebagai tambahan dapat dipelajari tulisan-
tulisan lain dalam nomor ini, serta rujukan, oleh karena
dalam prinsip suatu UKM tidak banyak berbeda dengan uji
klinik satu center. Namun birokrasi suatu UKM lebih banyak,
sehingga dapat dikatakan bahwa suatu UKM lebih sedikit
menggunakan pengetahuan klinik dari pada organisasi. Menu-
rut Johnson (6) : "It is probably not an exageration to say
that a trial is one-tenth medicine and nine-tenths bureaucracy";
apalagi suatu UKM.
Akhirul kata biarlah Johnson meneruskan pendapatnya :
"Clinical trials are not for the faint—hearted. They demand
of the persons organising them a rare combination of qualities.
Enthusiasm, energy, a sense of purpose, clinical acumen,
perspicacity,* organisational skills, the ability to get on with
people, and familiarity with statistical techniques, are merely
basic requirements. It is also useful to have some of the
* "Wisdom and understanding in dealing with people or with facts"
30 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
qualities of an economist, a politician and a slave master.
A finely developed sense of optimism is essential, and the
ability to work miracles (even minor ones) helps."
KEPUSTAKAAN
1. Darmansjah I. Evaluasi Ilmiah hasil pengobatan. Med Hosp. 1981 ;
54: 2 – 4.
2.Clark C J, Downie CC. A Method for the rapid determination of the
number of patients to include in a controlled Clinical Trial. Lancet
1966; ii: 1357 – 1358.
3.Muchtar, A. Darmansjah I . Treatment of Non specific Diarrhea
with Enteridex ®. A comparative study amongst General Practi-
tioners. MKI. 1981; 31, 3 – 8.
4.Wilmana F, Suyatna D, Darmansjah I. A double-blind, placebo
controlled trial on acute non–specific diarrhea. Asian J of Clin
Sc (in press).
5.Muchtar A dkk.An assessment of Drug Trial Reports.(unpublished).
6.Murphy J E. Clinical Trials in General Practice. Dalam : Clinical
Trials, editors : Johnson & Johnson. Blackwell Scientific Public
1977.
7.Zelen M. The Randomization and Stratification of Patients to
Clinical Trials. J Chron Dis 1974; 27: 365 – 375.
RUJUKAN
8.Friedman LM, Furberg CD, DeMetz DL. Fundamentals of clinical
trials. John Wright, 1981.
9.Controlled Clinical Trials, Design and Methods. Official Journal
of the Society for Clinical Trials. 1981, Vol. 1, Number 4.
l0.Importance of Experimental Design and Biostatistics. Ed: F. Gil-
bert McMahon, Futura publishing Company, 1974.
TAHUKAH ANDA ?
Beginilah peta angka kematian bayi
di Asia Tenggara.
 Masalah Uji Klinik Obat- Obatan Pada Anak
dr. M. Sutan Assin
Bagian Ilmu Kesehatan Anak
Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia/RSCM, Jakarta.
"The adult may be safely treated as a child;
The converse can lead to disaster"
Sir Lancelot Barrington — Ward.
Setiap dokter sewaktu memberikan obat atau resep pada
penderita, akan bertanya pada diri sendiri :
1. Tepatkah obat ini ?
2. Akan efektifkah obat ini ?
3. Tepatkah dosisnya ?
4. Berapa lama perlu diberikan ?
5. Apakah akan ada efek samping ?
6. Bagaimana pengaruh obat ini terhadap pertumbuhan
dan perkembangan si penderita kelak ?
7. Apakah ada pilihan lain ?
8. Apakah akan mempengaruhi kekebalan alaminya (na-
tural immunity) ?
Seorang dokter, baik dokter umum maupun dokter spesialis,
senantiasa akan berhadapan dengan masalah-masalah ini.
Apalagi kalau mengobati seorang anak, tidak jarang seorang
dokter menjadi ragu-ragu, karena tidak selalu dapat menjawab
pertanyaan-pertanyaan di atas dengan tepat.
Di mana sebenarnya letak kesulitan-kesulitan dalam terapi
seorang anak ? Faktor-faktornya banyak, tetapi pada da-
sarnya perlu disadari bahwa anak itu selalu dalam proses per-
tumbuhan dan perkembangan dan dalam proses ini selalu
akan terjadi perubahan-perubahan dari waktu ke waktu. Te-
tapi juga akan ada hambatan-hambatan yang dapat meng-
ganggu keseimbangan kesehatan si anak, baik karena faktor-
faktor lingkungan ataupun penyakit-penyakit. Dengan mem-
berikan obat kita bertujuan dan berusaha mengembalikan
keseimbangan itu, supaya proses tumbuh kembang akan da-
pat berlangsung secara optimal, agar kelak si anak itu menjadi
seorang dewasa yang optimal pula. Tetapi sebaliknya kita
mengetahui, bahwa obat itu sendiri, kalau penggunaannya ti-
dak tepat, akan dapat mengganggu fungsi-fungsi dalam badan.
Jadi obat itu di satu pihak kita perlukan untuk terapi, te-
tapi di lain pihak kita takuti karena sifat racunnya. Oleh ka-
rena itu tiap obat perlu mengalami uji klinik yang teliti sebe-
lum digunakan pada manusia, lebih-lebih pada anak dan ibu
hamil. Masih segar diingatan kita bagaimana akibat kelalaian
dalam hal ini, yaitu lahirnya bayi-bayi cacat karena obat thali-
domide. Atau bagaimana tetrasiklin merobah warna gigi pada
anak-anak yang baru diketahui bertahun-tahun kemudian.
Memang uji klinik obat-obatan pada anak dan janin enggan
dilakukan. Shirkey menyebutnya "the therapeutic orphans",
suatu golongan manusia yang dalam segi obat-obatan tidak
cukup mendapat perhatian. Masih terlalu banyak obat-obatan
dipasarkan oleh pabrik-pabrik obat yang produsennya tidak
atau kurang tahu penggunaannya pada anak-anak dan wanita
hamil, sehingga untuk menghindarkannya mereka memakai
filsafah burung onta dengan melarangnya untuk golongan
penderita ini. Tidak jarang kita menemukan pada pamflet
obat-obatan tulisan-tulisan seperti : " ...............tidak dianjurkan
untuk anak-anak " atau "............tidak dianjurkan untuk anak-
anak di bawah umur 2 tahun " atau ".................penggunaan
untuk bayi baru lahir tidak dianjurkan " atau " ........... hanya
untuk orang dewasa " dsb, dsb, tetapi hampir semuanya
tanpa data yang jelas.
Rupanya produsen obat lebih cenderung untuk melarang
atau membatasi penggunaan suatu obat pada anak dan ibu
hamil daripada menghadapi suatu risiko yang tak terduga,
karena tiadanya data uji klinik. Tetapi mengapa ada keeng-
ganan untuk melakukan uji klinik pada anak-anak ? Ternyata
banyak faktor-faktor yang menyulitkan suatu uji klinik pada
anak. Marilah kita membahas beberapa faktor penyulit ini :
A. Faktor orang tua.
Pada umumnya orang tua menentang kalau anaknya diikut-
sertakan dalam suatu uji klinik. Dan, kalaupun bersedia, mere-
ka mengharapkan suatu imbalan yang menarik, karena mera-
sa dirugikan. Lebih-lebih kalau anaknya masih kecil. Ber-
beda dengan orang dewasa, sukarelawan hampir tidak ada.
B. Faktor anak.
Selain adanya perbedaan antara orang dewasa dan anak ("A
child is not an adult in pocket size"), juga terdapat perbe-
daan antara kelompok umur. Biasanya kita membaginya sbb. :
1. Janin. Bayi masih dalam kandungan dan 100 % masih ter-
gantung pada ibunya.
2. Bayi baru lahir (Neonatus) : sejak lahir sampai umur 28 hari
3. Masa bayi (Infant) : 1 bulan sampai 12 bulan.
4. Balita (Toddler) : 1 — 5 tahun.
5. Anak sekolah : 6 — 13 tahun.
6. Remaja (Puber) : 11 — 18 tahun.
Tiap kelompok umur mempunyai kekhususan tersendiri.
Di sini hanya akan disebut beberapa contoh :
• Perbedaan cairan badan total : prematur 86 %; bayi 70 %;
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 31
 remaja 55 %. Cairan ekstra-selular : prematur 50 %; bayi
30 %; dewasa 20 %.
• Kadar lemak : prematur 1 %; neonatus normal 15 %.
• Blood-brain barrier ; makin muda makin peka, umpa-
manya untuk barbiturat, morphine dll.
• Metabolisme hepar : fungsi pada neonatus masih rendah,
contoh : khloramfenikol bisa menyebabkan "gray babies".
• Ekskresi ginjal : pada neonatus masih rendah, suatu hal
yang sangat penting pada ekskresi obat-obatan.
• Pengaruh hormon kelamin (sex hormones) : pada remaja
normal, pada bayi dan anak abnormal.
• Prevalensi suatu kelompok umur untuk suatu penyakit um-
pamanya : Rubeola, yang sangat berbahaya untuk janin
muda.
Di samping perbedaan antara kelompok umur, juga ada per-
bedaan lain yang penting seperti :
• Keadaan gizi : kurus, normal, sangat gemuk.
• Tinggi badan : pendek, normal, tinggi.
• Kecerdasan dan ketrampilan.
• Perilaku (attitude).
• Lingkungan.
• Ada atau tidak adanya cacat bawaan, a.l. inborn errors
of metabolism, coeliac disease, malabsorpsi, defisiensi
G—6PD dsb.
C. Faktor Obat.
1. Indikasi pemberian obat. Hanya diagnosis yang tepat
merupakan indikasi untuk pemberian suatu obat.
2. Pilihan jenis obat. Penentuan dalam memilih jenis obat
tergantung pada :
• Diagnosis.
• Ringan beratnya penyakit.
• Daya racun dan efek samping dari obat.
• Penerimaan oleh si anak.
• Daya guna obat itu dalam jangka waktu tertentu.
• Pengaruh obat terhadap tumbuh kembang dan imuni-
tas anak.
3. Saat dan lamanya pemberian obat.
4 .Dosis obat. Selama manusia minum obat, penentuan
dosis pada anak-anak merupakan masalah yang tiada akhirnya,
karena adanya keadaan-keadaan yang berbeda seperti umur,
berat badan, tinggi badan, keadaan gizi, berat ringannya pe-
nyakit dsb. Berbagai macam formula dicari dan diciptakan,
tetapi ternyata tidak ada satupun yang sempurna. Disini
akan diberikan beberapa contoh :
• Dosis berdasarkan berat badan. Cara ini paling populer
di Indonesia, tetapi ketepatannya mulai diragukan, lebih-
lebih untuk bayi-bayi. Perhitungan menurut berat badan
menghasilkan suatu ketimpangan antara dosis anak dan
dosis dewasa, sehingga kurang jelas yang mana menjadi
kriteria.
• Dosis berdasarkan umur. Karena proses tumbuh kembang
anak itu tidak sama pada anak-anak dalam kelompok
umur yang sama, maka ketepatan dosis atas dasar umur
juga diragukan.
• Dosis berdasarkan luas badan (body — surface). Pada saat
ini dianggap yang paling tepat karena ketimpangan antara
dosis anak dan dosis dewasa lebih kecil. Untuk perhi -
32 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
tungan dipakai Nomogram West.
• Dosis menurut formula Pincus Catzell, yaitu : Persentase
dari dosis dewasa,umpama : bayi baru lahir 12½ %; 1 -12
bulan 15 — 25 %; 1 — 5 tahun 25 — 40 %; 5 — 12 tahun
50 — 75 % dsb. Cara ini sangat praktis, tetapi kelemah-
annya sama seperti pada yang berdasarkan umur.
• Dosis berdasarkan formula formula lain seperti formula
Clark x dosis dewasa ); Formula Young :
x dosis dewasa ( n = umur ); metode Gaubius dll.
Karena proses tumbuh kembang ini, maka senantiasa terjadi
perubahan-perubahan dalam metabolisme dan bentuk badan.
Bagaimana pengaruhnya terhadap biotransformasi obat-obat
karenanya belumlah jelas. Maka dalam penentuan dosis, ma-
sih perlu diperhitungkan faktor-faktor lain seperti :
• Anak gemuk, karena lemak tidak berperan pada meta-
bolisme.
• Dehidrasi atau hypovolemic shock; konsentrasi obat dalam
darah lebih tinggi.
• Oedema; konsentrasi obat lebih rendah.
• Fungsi hati dan ginjal.
• Adanya kelainan genetik : G—6—PD, porphyria dll.
• Pengaruh preparat hormon, seperti anabolik dan hormon
kelamin yang dapat mempengaruhi pertumbuhan anak.
5. Cara pemberian obat. Pilihan cara pemberian obat
— parenteral, enteral, anal, atau topikal — sangat tergantung
pada keadaan penderita, ketrampilan orang tua yang mem-
berikannya, rasa obat, selera atau daya terima anak dan selera
dokter yang mengobatinya.
D. Faktor lingkungan
1. Keadaan sosio - ekonomi penderita. Anak dalam keadaan
sakit gawat tidak mempunyai alternatif dalam terapi. Obat
yang terbaik, terkuat dan sering termahal perlu digunakan.
Tetapi kalau penyakitnya ringan atau sedang, pengobatan
dapat disesuaikan dengan daya belinya.
2. Agama, adat istiadat, kebiasaan hidup dapat mempe-
ngaruhi pemberian obat. Orang yang hidup di desa atau di
kota mempunyai ciri-ciri yang berbeda.
3. Rawat jalan atau rawat menginap di klinik atau rumah
sakit. Kalau rawat jalan ketepatan pemberian obat tidak se-
lalu dapat diandalkan, lebih-lebih pada yang berpendidikan
rendah.
4. Etik kedokteran merupakan suatu unsur yang penting
dalam pengobatan. Pemerintah dan masyarakat menghendaki
adanya norma-norma, juga untuk uji klinik.
E. Efek plasebo
Disamping efek farmakologik, obat juga mempunyai efek
plasebo yang berlatar belakang kepercayaan pada dokter dan
obat tertentu. Efek plasebo ini dapat berguna pada pengo-
batan, tetapi juga dapat disalahgunakan. Obat tradisional
mempunyai efek plasebo yang kuat.
Jadi kalau dilihat berapa banyak faktor-faktor yang ber-
peran dalam pengobatan anak, maka tidaklah heran, kalau
melakukan suatu uji klinik obat-obatan pada anak tidaklah
mudah. Memang pengalaman kami di RSCM demikianlah.
Lebih mudah melakukan uji klinik pada penderita yang dira-
wat daripada yang berobat jalan, karena yang dirawat lebih
mudah dikontrol secara teliti dan dapat dilakukan tanpa
banyak kesulitan penolakan dari penderita atau orang tuanya.
Tetapi kondisi penderita yang dirawat tentu tidak sama,
maka hasil penelitian tetap masih bisa dipersoalkan. Suatu
penelitian pada anak yang berobat jalan mengalami kesu-
karan, karena enggan kembali secara teratur, kecuali kalau
motivasinya kuat.
pelayanan kesehatan primer :
Salah satu tugas pertama dari setiap departemen kesehatan
yang ingin menerapkan strategi nasional untuk "Kesehatan
bagi Semua" ialah meninjau kembali bagaimana cara me-
reorganisasi sistem kesehatan agar ini didasarkan pada pelayan-
an kesehatan primer. Bertahun-tahun yll. daerah ini adalah
tempat lahirnya pola yang jelas bagi puskesmas, yang waktu
itu merupakan sumber harapan. Apa yang terjadi dengan ide
tsb ? Mengapa kini terjadi krisis kepercayaan padanya ? Dan
pelajaran apa dapat kita timba dari apa yang telah terjadi ?
Puskesmas-puskesmas ini, meskipun namanya puskesmas,
memusatkan perhatian pada pemberian pelayanan medik
setempat selain usaha KB. Hanya terbatas saja mereka me-
nangani kesehatan masyarakat.Dan bag a- imanabentuk pelayan-
an medik yang mereka berikan ? Dengarkan beberapa abstrak
dari Laporan Institut Manajemen dalam salah satu negara
besar di kawasan ini :
......puskesmas-puskesmas itu, yang tidak mempunyai fasilitas diag-
nostik, diharapkan memberikan pengobatan untuk penyakit-pe-
nyakit yang biasa. Kasus-kasus yang memerlukan diagnosis seharus-
nya dirujuk ke rumah sakit terdekat. Budget untuk obat-obatan
dan supply lain untuk setiap unit lapangan adalah demikian kecil.
Pemberian obat-obatan itu dilakukan oleh dokter yang cukup
"qualified".
" lah kesehatan utama mereka.
Ya, itulah yang dikatakannya : dokter yang cukup qua-
lified" ! Saya lanjutkan :
Karena kebanyakan perusahan farmasi melakukan strategi pemasa-
Bahwa uji klinik obat-obatan pada anak itu sangat panting,
kita sadari semua untuk menghilangkan "Therapeutic orphans"
itu. Bagaimanapun juga, janganlah anak itu menjadi korban
dari obat yang digunakan secara "trial—and-error":
KEPUSTAKAAN
1. Catzell P. The Paediatric Prescriber. Oxford : Blackwell Scientific
Publications, 1974.
2. Nelson W E. Texbook of Pediatrics. Philadelphia : WB Saunders Co,
1975.
3. Shirkey HC. Pediatric Therapy. Saint Louis : CV Mosby Co, 1972.
Pelajaran dari masa lalu
ran yang agresif, dokter-dokter itu senang memberi resep obat
spesiality.
Kebetulan, laporan itu selanjutnya menyatakan bahwa dari
126 obat yang direncanakan sampai pada unit-unit lapangan,
hanya 70 yang benar-benar sampai, dan setelah ditinjau
benar-benar, ternyata hanya 30 yang diperlukan.
Bagaimana anda mengharapkan masyarakat mempercayai
sistem kesehatan dalam suasana demikian ? — dan saya perlu
menambahkan bahwa laporan itu sengaja menyajikan gambar-
an yang "menggembirakan" dari puskesmas rata-rata di negara
tsb. Bagaimana anda mengharapkan mereka memperhatikan
petunjuk-petunjuk tentang kesehatan mereka, betapapun
baik maksud anda, yang tidak mengenai sasaran dari pers-
pektif mereka, karena tidak cukup memperhatikan diare
bayi-bayi mereka, air yang mereka minum, makanan yang me-
reka makan, rumah tempat mereka tinggal atau tiadanya
rumah, dan lingkungan tak sehat yang sudah nasibnya menyer-
tai mereka. Dan obat yang mereka perlukan bila mereka
sakitpun tak ada.
Maka mereka mem "by-pass" puskesmas-puskesmas tsb,
pergi ke rumah sakit sebagai pasien berobat jalan ...................
Demikian lingkaran setan ini berputar tanpa menangani masa-
Half dan Mahler. Sambutan pada WHO Regional Committee for South-
East Asia. WHO chronicle 1981 ; 35 (6) : 208 - 212.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 33
 Uji Klinik dalam Nefrologi-Hipertensi:
Praktek dan Kesulitannya
R. P. Sidabutar
Sub Bagian Ginjal/Hipertensi, Bagian Ilmu
Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran
Universitas Indonesia/RSCM, Jakarta.
PENDAHULUAN
Dari seorang dokter si sakit mengharapkan suatu obat atau
tindakan yang dapat membebaskannya dari keluhan penya-
kitnya. Bila si sakit tidak memperolehnya dia akan kecewa.
Demikian pula sang dokter akan menjadi kecewa bila menya-
dari tidak ada obat atau tindakan yang dapat ia lakukan
menghilangkan penyakit atau mengurangi keluhan si sakit.
Dalam keadaan demikian beberapa hal dapat terjadi. Perta-
ma sang dokter akan pasrah saja; kedua, dia akan memberi
sesuatu yang sebenarnya ia tidak yakin akan manfaatnya;
dan ketiga, timbul itikad untuk mencoba sesuatu yang nan-
tinya dapat memberi hasil yang diharapkan.
Untuk memperoleh keyakinan tentang manfaat obat
yang telah dipergunakan untuk sesuatu penyakit di tempat
lain, dengan kondisi yang berbeda ia ingin pula "mencoba"
nya dahulu sebelum mendapat keyakinan dan bila perlu
dengan penyesuaian seperlunya.
Penyakit ginjal umumnya potensial berbahaya, ditambah
lagi dengan kenyataan bahwa banyak yang resisten terhadap
pengobatan. Banyak penyakit ginjal yang untuk masa yang
sangat lama hanya diobati simtomatik. Untunglah pada masa
sekarang ini kemajuan dalam pengetahuan patofisiologi dan
bidang pembuatan obat mengurangi hal ini. Dari semua obat-
obat yang muncul tidak seluruhnya aman dan tidak semu-
anya pula mempunyai efek terapetik yang nyata. Orang
klinik harus mengetahui mana yang efektif, mana yang tidak
dan mana yang relatif aman, mana yang tidak. Kesimpulan
seperti itu tak dapat ditarik berdasarkan teori saja maupun
dari eksperimen farmakologik. Banyak penyakit ginjal dan
tentunya hipertensi esensial, memberikan perburukan sesu-
dah periode yang panjang, sehingga sesuatu obat yang memang
berkhasiat, misalnya menurunkan tekanan darah, belum
tentu mempunyai akibat yang nyata menguntungkan dalam
jangka panjang.
KEBUTUHAN
Permasalahan seperti diuraikan diatas tidak selalu membu-
tuhkan uji klinik formal, barangkali observasi klinik yang
cermat akan memberikan petunjuk yang memadai. Misalnya
tidak perlu membuktikan lagi melalui uji klinik bahwa dia-
lisis akan berakibat baik dan menghindarkan maut pada
gagal ginjal akut. Demikian pula bahwa furosemid lebih
34 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
efektif dari diuretik merkuri dalam menghilangkan udema
tak perlu dibuktikan melalui uji klinik.
Sesuatu uji klinik terkontrol dibutuhkan bila :
1. Tanpa uji klinik yang baik sukar dinilai sesuatu faktor
kebetulan atau khasiat obat.
2. Besar kegunaan obat perlu dinilai kuantitatif.
3. Terjadinya efek samping dan komplikasi perlu diukur.
Kesulitan yang dapat menghalangi suatu uji klinik yang baik,
timbul karena jumlah orang sakit yang sedikit. Walaupun
demikian uji klinik terkontrol dan random harus diusaha-
kan untuk perbandingan yang tepat.
TUJUAN UJI KLINIK
Niat untuk melakukan sesuatu uji klinik pada umumnya
didasari dua alasan,
(i) Uji klinik memungkinkan menguji sesuatu hipotesa me-
ngenai etiologi,
(ii) Memberikan jawaban yang bermanfaat untuk operasional
misalnya apakah sesuatu penyakit harus diobati dengan
obat tertentu dan cara tertentu.
Bila azatioprin ternyata memperlambat progresi glomerulo-
nefritis proliferatif, ini menyokong kemungkinan faktor
"alergi" dalam patogenesisnya. Dalam hal kedua, permasa-
lahan bukanlah apakah suatu cara atau obat berkhasiat, te-
tapi berapa besarkah keuntungan yang diperoleh, dibanding-
kan dengan kerugian yang timbul. Keuntungan dan kerugian
ini harus dinyatakan kuantitatif. Dalam uji klinik penyakit
ginjal, yang pada umumnya menahun dan progresinya ber-
beda dan bahkan tidak mempunyai akselerasi yang berpola
tertentu, maka dengan sendirinya penilaian keuntungan
dan kerugian ini menjadi sulit dan membutuhkan suatu masa
uji yang lama. Tidak jarang dalam nefrologi hasil yang baik
atau menguntungkan dalam jangka pendek, tidak mengun-
tungkan bahkan merugikan dalam jangka panjang. Sebagai
contoh dapat dikemukakan suatu uji klinik pengobatan
sindrom nefrotik dengan prednison oleh Black, Rose
& Brewer (1).
RANCANGAN
Berbagai rancangan uji klinik dapat dipilih. Yang paling
efisien secara statistik adalah uji bersilang (cross-over trial).
 Uji seperti ini walaupun ideal sudah jelas sukar diterapkan
pada banyak penyakit nefrologik. Uji bersilang yang mem-
pergunakan penderita sendiri sebagai kontrol, dapat diper-
gunakan dalam uji klinik obat anti—hipertensi. Yang diana-
lisa adalah perbedaan antara dua periode pada penderita
yang sama, periode pengobatan dan periode tanpa pengobatan.
Rancangan ini mempunyai keterbatasan yaitu (2) :
• Keadaan penyakit harus stabil selama periode uji dan
respons terhadap pengobatan tidak lambat (segera).
• Efek pengobatan harus reversibel dan dihindarkan kelan-
jutan efek pengobatan pada periode tanpa obat.
Pembatasan ini khususnya dalam penyakit ginjal, mengaki-
batkan lebih sering dipilih uji dengan kelompok kontrol
terpisah. Biasanya satu saja kelompok diobati, tetapi bila
jumlah penderita memungkinkan beberapa kelompok diobati,
dapat dibandingkan dengan satu kelompok kontrol. Kelompok
diobati ini dapat menerima pengobatan yang sama atau tidak
sama dengan kelompok diobati pertama. Dalam hal sama
maka dosis obat misalnya dapat diubah demikian juga lama
periode diobati dapat dirubah.
Rancangan lain yang efisien misalnya adalah rancangan
faktoral. Penderita dibagi empat kelompok ( O, A, B, AB )
kelompok O merupakan kontrol, A mendapat pengobatan
pertama, B mendapat pengobatan kedua dan AB mendapat
pengobatan pertama dan kedua. Analisis pengobatan pertama
diperoleh dengan membandingkan kelompok O + B terhadap
kelompok A +AB dan efek B membandingkan O + A terha-
dap B + AB. Disamping itu masih dapat diperoleh analisis
dari perbandingan terhadap AB. Tentu saja ada pembatasan
rancangan ini yaitu :
(i) Semua penderita harus sesuai dengan kedua pengobatan,
(ii) Harus memungkinkan memberi kedua pengobatan seka-
ligus.
Rancangan seperti ini dapat dilakukan pada pengobatan
hipertensi tetapi sukar pada penyakit ginjal menahun seperi
glomemlonefritis.
Berapa jumlah orang sakit yang dibutuhkan ? Pertanyaan
ini sering diabaikan sehingga dapat terjadi uji klinik menjadi
tak ada hasilnya karena jumlah yang terlalu sedikit atau
terlalu banyak penderita yang disertakan padahal sebenar-
nya tidak perlu.
PERMASALAHAN ETIK.
Suatu uji klinik yang terancang baik, harus dapat di pertang-
gungjawabkan secara etik. Hampir semua keputusan mengo-
bati si sakit merupakan eksperimen. Beda pengobatan dalam
uji klinik dan diluar uji klinik adalah : pada uji klinik eks -
"Tiadakah harapan," si sakit bertanya,
Dokter itu diam menggelengkan kepala,
Dan mohon diri dengan sedih hati,
Entah bagaimana rekeningnya esok hari
perimen dilakukan menurut rencana dan mengarah ke suatu
kesimpulan yang logik, sedangkan diluar uji klinik hampir
sebaliknya. Keamanan penderita terletak terutama pada
hati nurani pelaksana uji klinik yaitu menjaga keselamatan
penderita yang telah memberikan kepercayaan dan harapan
padanya (3).
Pada dasarnya dua keadaan dapat menjadi dasar apakah
sesuatu uji klinik dapat dilaksanakan mengingat hal tersebut
diatas. Pertama apabila dua cara pengobatan yang akan diuji,
dinyatakan secara tersendiri memberikan hasil yang hampir
sama. Kedua, suatu cara pengobatan baru akan diuji apabila
diharapkan hasil yang lebih baik daripada cara pengobatan
yang telah ada sebelumnya. Didalam protokol selalu harus
dicantumkan suatu pokok yang menyatakan bahwa pelak-
sana uji klinik akan mengubah pengobatan yang direncanakan
bila hal-hal tertentu timbul yang dapat merugikan penderita.
Pengobatan yang memberi harapan seharusnya dapat diterus-
kan setelah masa uji klinik berakhir. Khusus dalam penyakit
ginjal dan hipertensi, yang sering membutuhkan pengobatan
yang lama dan bahkan seumur hidup pokok ini tak boleh
dilupakan.
Sudah jelas tidak bertanggungjawab bila cara pengobatan
yang disimpulkan baik atau lebih unggul, setelah masa uji
klinik tidak dilanjutkan pada penderita yang bersangkutan.
Uji klinik di bidang nefrologi dan hipertensi di Indonesia
cukup berkembang secara kuantitatif, tetapi harus dinilai
lebih hati-hati apakah uji klinik yang bertambah banyak
itu dapat dipertanggungjawabkan secara kualitatif. Keba-
nyakan uji klinik dalam bidang ini sebenarnya merupakan
pengalaman klinik dan mungkin sekali memang itulah yang
dibutuhkan serta yang mungkin dilaksanakan, akan tetapi
kadang-kadang tanpa disadari diberi penamaan uji klinik.
Uji klinik mengenai obat tradisional perlu mendapat perha-
tian, untuk memberi keyakinan yang berdasar kepada pro-
fesi kedokteran untuk mengatakan secara lebih tegas "ya"
atau "tidak" pada cara pengobatan yang bersangkutan. Terlalu
sering kita melihat penggunaan pengobatan ini dilakukan
tanpa dasar dan keyakinan yang sebenarnya dibutuhkan se-
belum menggunakannya.
KEPUSTAKAAN
1. Black DAK, Rose G, Brewder DB. Controlled trial of prednisone
in adult patients with nephrotic syndrome. Brit Med J. 1970; 3:421
2. Rose GA. Therapeutic trials and renal disease, in: Renal Disease,
3rd ed. Black D. Oxford London Edinburgh Melbourne : Blackwell
Scientific Publications, 1972, 841.
3. Smith R N. Ethical aspects of drug evaluation, in : Clinical trials,
first Ed. Johnson NF & Johnson S. Oxford, London Edinburgh
Melbourne : Blackwell Scientific Publications, 1977, 162.
John Gay
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 35
 Kesulitan Percobaan Klinik dalam Ilmu Psikiatri
(PENGALAMAN PERCOBAAN KLINIK SELAMA 1961 — 1981 )

Prof. Dr. Kusumanto Setyonegoro dan dr. YuI Iskandar

Direktorat Kesehatan Jiwa
Dit. Jan. Pelayanan Kesehatan Dep. Kes. RI.

PENDAHULUAN PROBLEMA DESIGN (DESIGN OF PROBLEM)

Pemakaian obat di bidang psikiatri sebenarnya belum cukup Dalam menentukan design dari clinical trial maka ada bebe-
lama. Chlorpromazine dan imipramine baru dikenal sebagai rapa hal yang perlu diperhatikan.
obat anti-psikotik dan anti—depresan pada awal tahun—50—an. a). Seleksi dari pasien
Percobaan klinik di Indonesia dengan obat-obat yang di-
pakai di bidang psikiatri sebenarnya telah dimulai awal tahun Pada penelitian yang telah dilakukan, untuk obat anti-psikotik
1960 di bagian psikiatri FKUI (waktu itu penulis senior (KS) dipilih kasus . skizofrenia, untuk anti-anxietas dipilih kasus
menjabat kepala bagian psikiatri), walaupun hal tersebut neurosa dan untuk anti-depresan dipilih kasus depresi. Dalam
sebenarnya masih merupakan barang baru. Percobaan klinik penelitian-penelitian tersebut ada beberapa kategori yang
dengan kontrol yang baik baru pertama kali dilakukan oleh biasanya berlaku umum yaitu :
Kenning, Richardson dan Tucher pada tahun 1961. Begitu — Pasien yang diperiksa laki-laki dan wanita
pula Friedman, Nowbray dan Hamilton baru pada tahun 1961 — Umur 20 — 65 th
melakukan penelitian dengan Instrument Hamilton Rating — Tidak terdapat gejala penyakit fisik
Scale (1960) yang dapat diterima secara universal. Penelitian — Tidak terdapat riwayat kejang
klinis yang sistematik di Indonesia dan dipublikasikan secara — Tidak hamil
luas baru dilakukan tahun 1968. — Tidak sedang menyusui
— Tidak retardasi mental
Tabel 1 : Obat-obat yang telah dilakukan percobaan Klinik.
Tahun Pada umumnya penelitian obat-obat di bidang psikiatri adalah
Obat Tahun Obat
1). Fluphenazine 1968 9). Sulfiride 1974 untuk orang dewasa. Tidak diindikasikan untuk anak-anak
2). Thioridazine 1969 10). Clozapine 1974 dan untuk orang tua. Hal ini didasarkan pada pemikiran bahwa
3). Trifluperazine 1969 11). Oxazepam 1976 pada pengobatan penderita gangguan jiwa perbedaan antara
4). Levomepromazine 1970 12). Perazine 1976 wanita dan laki-laki tidak ada; disamping itu harus dihindari
5). Haloperidol 1971 13). Prazepam 1977
penderita gangguan jiwa yang disebabkan sebab-sebab organik
6). Thiopropazate 1972 14). Clobazam 1978
7). Ro :5 — 3350 1972 15). Nomifensine 1979 (ketuaan, epilepsi, atau retardasi mental) dan dihindari pula
8). Temazeman 1974 16). Propizepine 1981 kemungkinan terjadinya efek teratogenik atau terjadinya gang-
guan pada anak melalui air susu ibu. Di bidang psikiatri tidak
ada kriteria diagnostik yang secara universal dapat diterima.
Penelitian-penelitian tersebut pada umumnya dilakukan Penelitian yang telah dilakukan biasanya mengambil ICD.
penulis senior dengan bantuan beberapa kolega lain. Pada (PPDGJ ) * sebagai kriteria diagnostik. Untuk penderita
umumnya mereka tidak pernah mengalami formal training depresi diambil beberapa patokan tambahan selain dari
untuk clinical trial ataupun clinical (psycho) pharmacology. PPDGJ, yaitu bahwa yang dimaksud depresi ialah suatu
Oleh sebab itu penulis senior pada th 1976 memerintahkan gangguan yang terus menerus dari mood yang ditunjukkan
pada penulis junior (Y I) untuk belajar dalam bidang clinical dengan adanya kesedihan yang jelas terlihat oleh pemeriksa
(psycho) pharmacology di Universitas New South Wales di dan merupakan gambaran yang umum dari penyakitnya.
bawah pimpinan Prof. Wade di Australia selama 1 tahun Selain gangguan afektif tersebut harus ada gejala tambahan
(1976 — 1977). lagi dari salah satu atau lebih dari gejala dibawah ini : penye-
Dalam hal ini pengalaman-pengalaman yang telah dibuat, salan diri, hypochondriasis, retardasi atau agitasi. Dari kese-
baik yang baik maupun yang buruk, dengan kondisi yang ada luruhan gangguan jiwa maka hanya pada penderita depresi
pada saat yang lampau maupun pada saat ini dapatlah dipakai
sebagai pelajaran dalam menyusun metodologi penelitian * I.C.D. = International Clasiffication of Disease Ed. VIII (WHO, 1965)
klinik khususnya untuk obat-obat yang dipakai di bidang PPDGJ = Pedoman Penggolongan Diagnosa Gangguan Jiwa di Indone-
psikiatri. sia ed. ke I, 1973.

36 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

yang dapat dibuat kriteria yang universal, sedangkan untuk
skizofrenia dan neurosa agak sulit. Selain itu pada penderita
depresi dapat dibuat skala intensitas penyakit, dari yang berat
sampai yang ringan (secara kuantitatif) akan tetapi bagi pen-
derita skizofrenia dan neurosa hal itu belum mungkin hingga
penilaian biasanya semi-kuantitatif.
b). Kontrol dalam Trial
Penelitian klinis dapat dibagi atas beberapa phase seperti
yang pernah disarankan oleh FDA.
Phase I, adalah suatu penelitian permulaan, dimana obat
pada pertama kali diajukan pada manusia, terutama pada
normal voluntir, dengan tujuan utama adalah menentukan
toxisitas, dosis kira-kira, dan faktor-faktor lainnya yang teru-
tama untuk menentukan keamanan dari obat tersebut. Jum-
lah pasien pada penelitian ini berkisar antara 20 — 80 orang.
Phase II, merupakan phase yang paling penting karena pa-
da phase ini diuji baik efektivitasnya maupun keamanan rela-
tif dari obat tersebut. Pada phase ini penelitian harus dilaku-
kan dengan kontrol yang ketat. Kontrol tersebut dapat berupa
obat standar yang telah ada, atau dapat pula dipakai plasebo.
Pada Phase III, dapat dilakukan penelitian baik dengan
clinical trial yang terkontrol, maupun tidak. Phase III ini
dikerjakan setelah efikasi dari obat telah ditemukan dan diten-
tukan pada phase II. Penelitian terutama bertujuan untuk
mendapatkan data-data tambahan baik mengenai efektivitas,
maupun efek samping pada jumlah pasien yang lebih besar,
serta dosis obat pada populasi yang berbeda.
Phase IV, yang dinamakan post-marketing clinical, trial,
terutama bertujuan melanjutkan penelitian pada phase III,
menunjukkan insidensi dari efek samping, serta mungkin
pula dilakukan penelitian mencari efek farmakologik yang
khusus. Penelitian-penelitian yang telah dilakukan oleh pe-
nulis pada umumnya berkisar pada phase III, dan phase IV.
Penelitian pada phase I dan II, akan dikembangkan oleh
Direktorat Kesehatan Jiwa, dengan membangun suatu bangsal
khusus untuk penelitian, dengan tenaga-tenaga yang telah
terlatih dan terdidik.
Pada penelitian sebelum ini penelitian yang bersifat terkon-
trol belum dapat dilakukan oleh sebab :
1. Tenaga peneliti pada umumnya disibukkan oleh tugas-
tugas lain, seperti mengajar, public service dll.
2. Instrument penelitian yang standar, dimana sensitivitas,
reliabilitas dan validitasnya yang telah diselidiki belum ada.
Suatu clinical trial yang terkontrol baik, akan tetapi dengan
instrument yang buruk tidak akan menghasilkan peneli-
tian yang baik.
3. Tujuan penelitian bukanlah menentukan efektivitas obat,
karena hal tersebut telah dibuktikan di negara lain. Dupli-
kasi penelitian yang demikian hanya membuang waktu
dan tenaga. Tujuan penelitian pada waktu itu hanyalah
menentukan dosis yang tepat pada penderita di Indonesia,
dan pula melihat kemungkinan adanya toxisitas dan efek
sniping.
c). Randomization
Untuk mengurangi bias pada penelitian klinik, dimana kontrol
dipergunakan maka perlu pemilihan pasien secara random.
Seperti telah dikemukakan penelitian-penelitian yang telah
dilakukan randomization dari pasien tidak mungkin diker-
jakan, karena kuantifikasi (misalnya seriously ill, moderately
ill, dan mild) dari pasien sulit dikerjakan dan pasien yang
datang untuk berobat yang memenuhi kriteria pun sangat
sedikit. Untuk mendapat populasi dari satu macam penelitian
diperlukan waktu 6 — 12 bulan. Disamping itu karena hanya
ada satu macam cara pengobatan, maka dengan sendirinya
randomization tidak dilakukan.
d). Blind design
Untuk penelitian obat-obatan maka adanya blind design meru-
pakan hal yang ideal. Dalam hal ini, dapat pasiennya yang
tidak mengetahui obatnya (single blind) atau dokter (evalua-
tor) dan pasien yang tak mengetahui obat yang diberikan
(double blind). Blind design ini sebenarnya penting untuk
mencegah bias dari pemeriksa maupun pasien dalam menge-
valuasi obat. Karena faktor subjektif pemeriksa akan mempe-
ngaruhi sekali hasil dari tiap-tiap penelitian terutama pene-
litian di bidang psikiatri.
Penelitian-penelitian yang telah dilakukan pada umumnya
tidak memakai blind design, akan tetapi walaupun demikian
bias yang terjadi karena faktor subjektif pemeriksa dikurangi
dengan memakai evaluator yang lebih dari 2 orang, dengan
demikian diperkirakan bahwa bias yang bersifat menggan-
tungkan hasil obat akan dikompensasi oleh bias yang ber-
sifat merugikan.
EVALUASI HASIL
Pada penelitian klinik dengan obat-obat di bidang kedokteran
pada umumnya evaluasi hasil tidak terlalu sulit. Pengobatan
malaria misalnya dapat dinilai berdasarkan hilangnya gejala
klinik ( panas turun ), atau hilangnya/tidak terdapat lagi pa-
rasit. Pengobatan dengan anti-hipertensi dapat dilihat dari
menurunnya tekanan darah. Sedangkan pengobatan dengan
obat anti diabetes, dapat diperlihatkan dengan menjadi nor-
malnya kadar gula darah. Evaluasi hasil pengobatan pada
penderita gangguan jiwa lebih sulit.
Biasanya evaluasi hasil dibicarakan dengan para peneliti
dan dibuat suatu kriteria yang dapat diterima oleh semua
pihak. Pada umumnya hasil evaluasi merupakan suatu skala
semikuantitatif yang dinilai berdasarkan pola-pola tertentu.
Walaupun penilaian agak subjektif akan tetapi telah dibuat
pegangan pokok. Skala ini misalnya untuk evaluasi global :
+++ (+3) : Excellent improvement
++ (+2) : Good improvement
+ (+1) : Fair improvement
0 ( 0) : No improvement
Kriteria improvement, berubah-ubah dari waktu ke waktu,
dapat merupakan suatu parameter dipulangkannya pasien
atau apakah dia dapat bekerja kembali sebagaimana biasa.
Misalnya :
+++ (+3) : Kebanyakan target symptom Mang baik
subjektif maupun objektif
++ (+2) : Kebanyakan target symptom berkurang
+ (+1) : Beberapa target symptom mengurang
0 (+0) : Tidak ada perubahan
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 37
Antara tahun 1966 — 1976, evaluasi hasil terutama ,secara
global, hal ini disebabkan karena sibuknya para peneliti, ka-
rena haru s mengerjakan tugas-tugas lain, seperti public service
dan pendidikan. Pada penelitian setelah 1976, telah ada kema-
juan yaitu hasil-hasil penelitian tidak hanya secara global.
akan tetapi juga telah secara mendetail dikemukakan.
Penelitian dengan anti-psikotik selain memakai evaluasi
yang global juga hasil-hasil dengan memakai BPRS *) dinilai.
Untuk anti-anxietas dipakai HRS **) for anxiety dan untuk
anti-depresan dipakai HRS for depression.
Penelitian yang memakai instrument yang lebih sensitif
dan lebih objektif ini serta defmisi dari pasien yang lebih
ketat, menyebabkan jumlah pasien pada penelitian menjadi
lebih sedikit.
EFEK SAMPING
Walaupun efek samping merupakan bidang perhatian yang
paling panting pada penelitian klinik di Indonesia, akan tetapi
sebenarnya bidang ini yang paling sulit diselidiki. Penderita
skizofrenia tidak akan banyak mengeluh walupun terdapat
banyak gangguan efek samping, seperti tremor, rigiditas dll.
Sebaliknya penderita neurosa, terutama yang menderita
hipochondria sangat sensitif sekali terhadap perubahan. Aliran
darah yang sedikit cepat akan menyebabkan dia merasa ber-
debar-debar dengan hebat. Sering mengeluh sakit kepala, enek
dan muntah, yang barangkali bukan oleh pengaruh obat. Pen-
derita depresi lebih sulit lagi, karena banyak gejala depresi
seperti mulut kering, sakit kepala dB. yang mirip dengan pe-
ngaruh obat. Secara ideal memang kita bisa membuat daftar
efek samping yang panjang dan menjelimet, akan tetapi
pada prakteknya sukar sekali dilakukan dan akan banyak
sekali membuang waktu. Dengan demikian efek samping yang
diperiksa pada clinical trial adalah toxisitas obat tersebut,
apakah fatal atau tidak.
Pada umumnya obat-obat yang telah dilakukan trial oleh
penulis, toleransinya baik. Kemudian dilihat apakah ada gejala-
gejala yang hebat tapi tak berbahaya seperti gejala extrapira-
midal dB. Baru kemudian dicatat keluhan-keluhan subjektif
dari pasien setelah menerima obat. Dengan demikian gejala
efek samping yang dilaporkan adalah semua gejala yang dike-
luhkan setelah meminum obat, baik disebabkan oleh obat
maupun oleh sebab lain.
PENUTUP
Penelitian klinik di bidang psikiatri merupakan bidang yang
paling banyak tantangannya dan kesulitannya. Kriteria seleksi
dari pasien untuk orang Indonesia masih harus dilakukan.
Instrument-instrument penelitian, seperti rating scale, tidak
dengan mudah diadaptasikan di Indonesia. Tenaga-tenaga
khusus yang terlatih baik dari paramedis dan tenaga medis
masih kurang. Dengan kesulitan-kesulitan yang demikian
maka penelitian yang baik dengan kontrol dan design yang
baik serta analisa statistik masih merupakan suatu langkah
yang harus dikerjakan. Dalam hubungan ini Direktorat Kese-
hatan Jiwa berusaha keras, untuk mewujudkan suatu fasilitas
dimana penelitian klinik dapat dilakukan dengan lege-artis,
dengan harapan agar dimasa mendatang apresiasi ilmiah dan
finansil terhadap usaha penelitian dan percobaan klinik dalam
bidang ilmu psikiatri akan makin meningkat.
KEPUSTAKAAN
1. Hamilton M.J Neurol Neurodrug Psychiat 1960; 23 p 56—62.
2. Kenning et al . Canad Psychiat Ass J 1960; 5 p 60 — 64.
3. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1969; 2/II,
4. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1969; 3/II.
5. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1972; 4/V.
6. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1972; I/V.
7. Kusumanto Setyonegbro et al. Jiwa, 1972; 3/V.
8. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1972; 2/V.
9. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1975; 1/VIII.
10. Kusumanto Setyonegoro et al, Jiwa, 1975; 2/VIII.
11. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1975; 4/VIII.
12. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1977; 3/IX.
13. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1977; 3/X.
14. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1978; I/XI.
15. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1978; 2/XI.
16. Kusumanto Setyonegoro et al. Jiwa, 1981; 1 /XN.
17. Salan R, Gardjito. Jiwa. 1971; 2/N.

ANALISA STATISTIK
Dalam setiap penelitian maka design dan analisa statistik
merupakan 2 pokok penelitian yang menunjukkan baik atau
buruknya percobaan. Akan tetapi seperti dikemukakan dalam
tulisan-tulisan diatas pada beberapa penelitian tidak dapat
dibuat analisa statistiknya. Baru pada penelitian-penelitian
yang terakhir dibuat analisa statistik secara sederhana, yaitu
melihat perubahan gejala sebelum dan sesudah pengobatan.
Hal ini baru dapat dilakukan setelah instrument-instrument
penelitian lebih teliti dilakukan.

•) BPRS : Brief Psychiatric Rating Scale

••) HRS : Hamilton Rating Scale

38 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

 Percobaan pada Manusia
dan Etika Kedokteran
Prinsip-prinsip utama dalam riset biomedik yang menyangkut
manusia tercantum dalam Deklarasi Helsinki-nya World Me-
dical Association, yang kemudian direvisi oleh Sidang Kedok-
teran Dunia (World Medical Assembly) di Tokyo pada tahun
1975. Akan tetapi, penerapannya tidaklah sederhana. Perkem-
bangan riset kedokteran, terutama ke negara-negara berkem-
bang, menimbulkan kebutuhan suatu penelitian mengenai
bagaimana cara menerapkan prinsip Helsinki dengan memper-
timbangkan provisi hukum dan pengaturan administratif untuk
meyakinkan bahwa hak azasi manusia dan kesejahteraan sub-
yek penelitian cukup terlindungi.
Penelitian semacam itu mula-mula dilakukan tahun 1976
oleh the Council for International Organizations of Medical
Sciences (CIOMS), diikuti oleh proyek gabungan WHO/CIOMS
awal tahun 1978. Hasil-hasilnya dikukuhkan pada Konpe-
rensi Meja Bundar CIOMS ke XV di Manila (13—16 Septem-
ber 1981) dan pada pertemuan WHO Global Advisory Com-
mittee on Medical Research di Geneva pada tanggal 12—15
Oktober 1981.
Di negara-negara berkembang terdapat masalah-masalah
khusus. Dari kuestioner yang dikirimkan kepada 45 jawatan
kesehatan nasional dan 91 fakultas kedokteran di negara-
negara berkembang, didapatkan kesan adanya kerbedaan yang
besar dalam pendekatan nasional terhadap peninjauan etika
(ethical review) dalam riset yang menyangkut manusia. Mes-
kipun sampai taraf tententu perbedaan itu mencerminkan
perbedaan struktur konstitusi dan administrasi pada masing-
masing negara, namun kebanyakan peninjauan diserahkan pada
masing-masing peneliti dan bukan pada "komite yang inde-
penden yang ditunjuk secara khusus" seperti dianjurkan oleh
deklarasi Helsinki.
Penelitian tadi mengungkapkan 4 pertanyaan utama yang
sejauh ini belum terjawab sepenuhnya, yaitu.:
■ konsep dan validitas informed consent
■ masalah etika dalam riset pada masyarakat (community
based)
■ prosedur pengawasan etika untuk riset biomedik yang me-
nyangkut subyek manusia
■ perlindungan subyek yang diteliti.
Terhadap empat pertanyaan ini, dianjurkan respons demikian.
Informed Consent
Deldarasi Helsinki menegaskan kembali doktrin informed
consent (izin pasien setelah menerima informasi secukupnya).
Disamping itu dianjurkan bahwa dalam hal inkompetensi
hukum, informed consent harus diperoleh dari wali yang
berwenang sesuai denan perundang-undangan nasional. Bila ke-
tidakmampuan fisik atau mental tidak memungkinkan pembe-
rian informed consent, atau bila subyek seorang anak kecil,
izin diminta dari keluarga yang bertanggungjawab, sesuai
dengan undang-undang nasional.
Yang menjadi masalah ialah beberapa kelompok masya-
rakat belum terbiasa dengan konsep dan teknik kedokteran
eksperimental. Individu-individu anggota masyarakat tsb
mungkin belum memiliki kesadaran sepenuhnya akan impli-
kasi keikutsertaannya dalam suatu riset, sehingga tak dapat
memberi informed consent yang memadai. Maka bila ada
kebutuhan untuk melakukan riset terhadap penyakit-penyakit
yang menyebabkan banyak mortalitas, morbiditas, atau
inkapasitas dalam masyarakat itu, dianjurkan agar keputusan
dari individu untuk ikut atau tidak ikut diminta melalui peran-
taraan pemimpin masyarakat yang dipercaya. Harus dijelaskan
bahwa keikutsertaan itu benar-benar sukarela dan bahwa
setiap subyek bebas menarik diri dari percobaan setiap saat.
Cara memperoleh informed consent dari anak-anak dan
orang berpenyakit jiwa atau terbelakang juga menimbulkan
masalah. Belum ada kesepakatan mengenai umur yang me-
nurut hukum masih dianggap anak-anak, tetapi dianggap cu-
kup mampu menentukan bagi dirinya sendiri untuk ikut
serta dalam riset. Tapi orang yang telah mencapai usia wajib
militer atau telah diperbolehkan ikut pemilu harus dianggap
mampu memberi informed consent, Bagaimanapun juga seba-
iknya diusahakan kerjasama sukarela dari si anak, dan lebih
baik lagi kalau ada juga izin dari orang tua atau walinya.
Riset pada Masyarakat
Suatu riset mungkin dilakukan terhadap seluruh masyarakat,
misalnya pengolahan air minum, riset tentang pelayanan kese-
hatan, pengujian insektisida, pengujian obat profilaktik atau
vaksin baru dsb. Selain. itu, meskipun tidak secara khusus
ditujukan untuk meningkatkan kesehatan, usaha-usaha lain
seperti manipulasi lingkungan dapat secara tak langsung mem-
pengaruhi kesehatan manusia.
Dalam banyak hal tidaklah praktis untuk memperoleh
informed consent dari semua individu yang terlibat. Maka
peneliti baru boleh memulai risetnya setelah mengadakan pe-
nilaian secermat-cermatnya, setelah memperoleh nasihat
teknik dari pihak-pihak yang kompeten, dan mendapat izin
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 39
dari badan wakil masyarakat yang independen yang ditugas-
kan melindungi kepentingan bersama.
Prosedur Peninjauan Etika (ethical review)
Sekitar 20 tahun terakhir ini dalam banyak negara cara utama
untuk menjalankan peninjauan etika pada usulan riset bio-
medik ialah melalui komite peninjau etika atau majelis penin-
jau institutional, yang didirikan pada tingkat lokal, institusional
atau regional. Keanggotaannya terdiri dari peneliti-peneliti
yang independen dengan tambahan anggota awam. Badan-
badan itu dikuasakan untuk meneliti semua usulan riset
biomedik, baik terapetik maupun non-terapetik, yang berman-
faat bagi subyek pasien maupun yang tak ada manfaatnya
bagi subyek sukarelawan yang sehat. Yang ditinjau termasuk
juga usulan riset mengenai obat profilaktik atau vaksin baru.
Peninjauan secara prospektif yang independen dan adil itu
harus disesuaikan dengan masing-masing negara agar cocok
dengan sistem eksekutif atau administrasi nasional,dengan
memperhatikan tingkat sentralisasi atau desentralisasi riset.
Tapi komite di daerah/perifer (pada tingkat lembaga atau
regional) biasanya lebih banyak mengetahui dan memahami
faktor-faktor lokal, maka lebih baik daripada badan di pusat
untuk menilai aspek dari penelitian dan memonitor perkem-
bangannya.
Apapun prosedur yang diambil, peninjauan etika tadi
harus didasarkan pada protokol yang cermat, yang mencan-
tumkan pernyataan yang jelas mengenai tujuan penelitian,
deskripsi yang saksama dari semua intervensi yang diusulkan,
rencana statistik, dan kriteria untuk menentukan pemasukan
atau penarikan diri subyek secara individual.
Masalah yang berulang kali timbul ialah sejauh mana ko-
mite peninjau etika tadi harus mempertimbangkan aspek
ilmiah dan etika dari suatu usulan. Tidaklah mungkin mem-
beri suatu garis batas yang jelas antara peninjauan ilmiah dan
peninjauan etika. Sebagai prinsip umum, komite seharusnya
tidak mempersoalkan metoda ilmiah yang diusulkan, tapi
meninjau disain ilmiah/statistik dari usulan yang diserahkan
padanya.
Adanya anggota awam dalam komite dapat berguna ka-
rena kadang-kadang ada aspek etika dari penelitian yang tidak
segera disadari oleh klinikus. Anggota awam tadi boleh jadi
seorang pengacara, kaum alim ulama, pemimpin masyarakat,
atau anggota profesi kesehatan lainnya. Sebaiknya anggota-
komite terdiri dari pria dan wanita. Karena tanggung jawab
etik akhirnya harus dipikul oleh si peneliti, para mahasiswa
kedokteran harus diberi pengertian dan kesadaran mengenai
masalah ini selama masa pendidikan dan latihannya.
Perlindungan terhadap Subyek dalam Riset
Persyaratan untuk peninjauan harus ketat untuk usulan-
usulan riset yang melibatkan anak-anak, wanita hamil/menyu-
sui, orang yang tak waras ingatan atau terbelakang, anggota
anggota masyarakat yang tidak biasa dengan konsep klinik
modern (masyarakat yang terbelakang), serta setiap riset
invasif yang non-terapetik.
Mengenai anak-anak, ada suatu aksioma, yaitu anak-anak
tak boleh menjadi subyek riset yang dapat sama baiknya dija-
lankan pada orang dewasa. Namun jelaslah keikutsertaan mere-
ka tidak dapat dielakkan dalam riset tentang penyakit anak
40 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
atau keadaan-keadaan yang mudah mengenai anak. Sejalan
dengan itu, orang yang tak waras ingatannya atau terbela-
kang tidak boleh menjadi subyek riset yang sama baiknya dija-
lankan pada orang dewasa yang waras. Tapi jelaslah mere-
kalah satu-satunya subyek untuk penelitian mengenai sebab-
sebab dan pengobatan gangguan kejiwaan.
Wanita hamil dan menyusui tak boleh menjadi subyek riset
non-terapetik, kecuali bila dimaksudkan untuk membikin
jelas masalah-masalah kehamilan dan menyusui. Riset tera-
petik hanya boleh dilakukan bila bertujuan meningkatkan
kesehatan ibu, meningkatkan viabilitas (kemampuan hidup)
fetus, membantu perkembangan kesehatan bayi, atau mem-
bantu kemampuan ibu memberi makan bayinya.
Dalam konperensi Manila ditunjukkan bahwa anggota-
anggota dari masyarakat yang terbelakang mungkin percaya
bahwa setiap riset yang dilakukan terhadap mereka pasti
membawa manfaat bagi mereka. Harapan-harapan itu mungkin
akhirnya tidak terkabul. Maka dalam peninjauan etik dalam
usulan demikian harus dipertimbangkan benar-benar manfaat
apa yang akan diperoleh masyarakat tsb. Ini untuk mencegah
kekecewaan mereka sehingga menimbulkan sikap yang tak
menguntungkan bagi penelitian.
Mengenai masyarakat yang terbelakang, riset tak boleh
dibatalkan hanya karena alasan keterbelakangan masyarakat
tsb. Sebaliknya, tidaklah etis menggunakan masyarakat yang
terbelakang itu untuk riset yang tidak akan membawa manfaat
bagi mereka, yang dapat dilakukan pada subyek sehat dalam
masyarakat lain.
Dalam hal percobaan obat profilaktik dan vaksin baru ter-
hadap manusia, sebelum dimulai harus ada penilaian ilmiah
yang cermat mengenai keamanannya. Hal ini sering ditekan-
kan dalam konperensi Manila. Juga ditekankan perlunya
negara-negara mengembangkan kebijakan (policy) riset nasio-
nal, perundang-undangan dan pedoman pelaksanaan untuk
tujuan itu.
Bila riset disponsori dari luar, artinya dilakukan di suatu
negara, tapi direncanakan, dibiayai, dan kadang-kadang dilak-
sanakan sebagian atau seluruhnya, oleh badan intemasional
atau lembaga dari negara lain, ada dua syarat yang harus dipe-
nuhi. Usulan riset harus dimintakan peninjauan etiknya
oleh lembaga yang merencanakan sendiri, dan disamping itu,
penguasa negara tempat riset dilakukan harus meneliti apakah
riset itu memenuhi persyaratan etika negara itu sendiri.
WHO Chronicle 1981; 35 : 212—215
Untuk surat menyurat, gunakan alamat :
Redaksi Cermin Dunia Kedokteran
P.O. Box 3105 — Jakarta

Recommendations guiding medical doctors in biomedical research involving human subjects
Adopted by the Eighteenth World Medical Assem-
bly, Helsinki, Finland, 1964, and revised by the
Twenty-ninth World Medical Assembly; Tokyo,
Japan, 1975
Introduction
It is the mission of the medical doctor to safe-
guard the health of the people. His or her knowled-
ge and conscience are dedicated to the fulfilment
of this mission.
The Declaration of Geneva of the World Medical
Association binds the doctor with the words,
"The health of my patient will be my first conside-
ration", and the International Code of Medical
Ethics declares that, "Any act or advice which
could weaken physical or mental resistance of a
human being may be used only in his interest."
The purpose of biopredical research involving
human subjects must be to improve diagnostic,
therapeutic and prophylactic procedures and the
understanding of the etiology and pathogenesis
of disease.
In current medical practice most diagnostic,
therapeutic or prophylactic procedures involve
hazards. This applies a fortiori to biomedical re-
search.
Medical progress is based on research which
ultimately must rest in part on experimentation
involving human subjects.
In the field of biomedical research a fundamental
distinction must be recognized between medical
research in which the aim is essentially diagnostic
or therapeutic for a patient, and medical research,
the essential object of which is purely scientific
and without direct diagnostic or therapeutic value
to the person subjected to the research.
Special caution must be exercised in the conduct
of research which may affect the environment,
and the welfare of animals used for research must
be respected.
Because it is essential that the results of labora-
tory experiments be applied to human beings to
further scientific knowledge and to help suffering
humanity, the World Medical Association has
prepared the following recomendations as a guide to
every doctor in biomedical research involving
human subjects. They should be kept under review
in the future. It must be stressed that the standards
as drafted are only a guide to physicians all over
the world. Doctors are not relieved from criminal,
civil and ethical responsibilities under the laws of
their own countries.
I. Basic principles
1. Biomedical research involving human subjects
must conform to generally accepted scientific
principles and should be based on adequately per-
formed laboratory and animal experimentation
and on a thorough knowledge of the scientific
literature.
2. The design and performance of eachexperimen-
tal procedure involving human subjects should
be dearly formulated in an experimental protocol
which should be transmitted to a specially appointed
Declaration of Helsinki
independent committee for consideration, comment '
and guidance.
3. Biomedical research involving human subjects
should be conducted only by scientifically qualified
persons and under the supervision of a clinically
competent medical person. The responsibility
for the human subject must always rest with a me-
dically qualified person and never rest on the sub-
ject of the research, even though the subject has
given his or her consent.
4. Biomedical research involving human subjects
cannot legitimately be carried out unless the impor-
tance of the objective is in proportion to the inhe-
rent risk to the subject.
5. Every biomedical research project involving
human subjects should be preceded by careful
assessment of predictable risks in comparison
with foreseeable benefits to the subject or to
others. Concern for the interest of the subject
must always prevail over the interests of science
and society.
6. The right of the research subject to safeguard
his or her integrity must always be respected. Every
precaution should be taken to respect the privacy
of the subject and to minimize the impact of
the study on the subject's physical and mental
integrity and on the personality of the subject.
7. Doctors should abstain from engaging in research
projects involving human subjects unless they are
satisfied that the hazards involved are believed
to be predictable. Doctors should cease any
investigation if the hazards are found to outweigh
the potential benefits.
8. In publication of the results of his or her re-
search, the doctor is obliged to preserve the accura-
cy of the results. Reports on experimentation not
in accordance with the principles laid down in this
Declaration should not be accepted for publication.
9. In any research on human beings, each potential
subject must be adequately informed of the aims,
methods, anticipated benefits and potential hazards
of the study and the discomfort it may entail.
He or she should be informed that he or she is at
liberty to abstain from participation in the study
and that he or she is free to withdraw his or her
consent to participation at any time. The doctor
should then obtain the subject's freely-given in-
formed consent, preferably in writing.
10. When obtaining informed consent for the re-
search project the doctor should be particularly
cautious if the subject is in a dependent re-
lationship to him or her or may consent
under duress. In that case the informed consent
should be obtained by a doctor who is not engaged
in the investigation and who is completely indepen-
dent of this official relationship.
11. In the case of legal incompetence informed
consent should be obtained from the legal guardian
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
in accordance with national legislation.Wherephysi-
cal or mental incapacity makes it impossible to
obtain informed consent, or when the subject is
a minor, permission from the responsible relative
replaces that of the subject in accordance with
national legislation.
12. The research protocol should always contain
a statement of the ethical considerations involved
and should indicate that the principles enunciated
in the present Declaration are complied with.
11. Medical research combined with professional care
(clinical research)
I. In the treatment of the sick person, the doctor
must be free to use a new diagnostic and thera-
peutic measure, if in his or her judgement it offers
hope of saving life, reestablishing health or allevi-
ating suffering.
2. The potential benefits, hazards and discomfort
of a new method should be weighed against the
advantages of the best current diagnostic and thera-
peutic methods.
3. In any medical study, every patient—including
those of a control group, if any—should be assured
of the best proven diagnostic and therapeutic
method.
4. The refusal of the patient to participate in a
study must never interfere with the doctor-patient
relationship.
5. If the doctor considers it essential not to obtain
informed consent, the specific reasons for this
proposal should be stated in the experimental
protocol for transmission to the independent
committee (1, 2).
6. The doctor can combine medical research with
professional care, the objective being the acquisi-
tion of new medical knowledge, only to the extent
that medical research is justified by its potential
diagnostic or therapeutic value for the patient.
Ill. Non-therapeutic biomedical research involving
human subjects (non-clinical biomedical research)
1.1n the purely scientific application of medical
research carried out on a human being, it is the duty
of the doctor to remain the protector of the life
and health of that person on whom biomedical
research is being carried out.
2. The subjects should be volunteers—either heal-
thy persons or patients for whom the experimental
design is not related to the patient's illness.
3. The investigator or the investigating tear
discontinue the research if in his/her or their judge-
ment it may, if continued, be harmful to the indivi-
dual.
4. In research on man, the interest of science and
society should never take precedence over conside-
rations related to the well-being of the subject.
41
 Survei Epidemiologik
dr. H. R. Widodo Talogo, MPH
Bagian Ilmu Kesehatan Masyarakat dan Ilmu Kedokteran
Pencegahan, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia,
Jakarta.
PENDAHULUAN
Menurut " International Epidemiological Association" (1)
epidemiologi ialah ilmu yang mempelajari faktor-faktor yang
berpengaruh kepada frekuensi dan penyebaran penyakit pada
penduduk. Sedangkan survei menurut Abramson (2) dinyata-
kan sebagai suatu penelitian yang mengumpulkan informasi
secara sistematik. Oleh karena itu survei epidemiologik jang-
kauannya mungkin satu penderita, beberapa penderita, le-
tusan suatu jenis penyakit (= wabah), satu daerah tertentu
beserta penduduknya yang diselidiki selama jangka waktu
tertentu (3). Hal tersebut di atas dibahas lebih lanjut pada
uraian berikut.
1. SURVEI EPIDEMIOLOGIK SATU PENDERITA (KASUS)
Hal ini lazim dilakukan pada penderita penyakit yang
sangat menular, misalnya penderita penyakit karantina atau
penyakit yang tercakup dalam suatu sistem pengamatan
(= "survellance system").
Contoh. Di rumah Sakit dirawat seorang anak yang menderita
demam berdarah, maka oleh Dinas P3M diusut tempat tinggal
anak tersebut. Kemudian diselidiki kemungkinan penularan
demam berdarah di rumah anak tersebut. Bila ternyata vektor
demam berdarah ditemukan sangat banyak di rumah anak itu,
dapat dilakukan penyemprotan serta pembasmian tempat
perindukan vektor tersebut. Penduduk di sekitarnya diamati
terhadap timbulnya penderita baru.
2. SURVEI EPIDEMIOLOGIK BEBERAPA PENDERITA
Hal ini sering dilakukan bila beberapa penderita penyakit
yang tidak lazim timbul di suatu daerah.
Contoh. Di sebuah rumah sakit di Jakarta timbul beberapa
penderita penyakit malaria, sedangkan orang tersebut tidak
pernah keluar kota Jakarta, sesudah diusut lebih lanjut, ter-
nyata orang itu memperoleh transfusi darah yang mengan-
dung parasit malaria.
3. SURVEI LETUSAN SUATU JENIS PENYAKIT (WABAH)
Definisi wabah atau epidemi memang beraneka ragam dan
tidak mudah diberikan. Mungkin epidemi dapat dinyatakan
sebagai "keadaan darurat kesehatan masyarakat " , dan survei
epidemiologik yang dilakukan pada wabah itu ialah sebagai
berikut :
(a) Konfirmasi diagnosa penyakit itu (klinik dan lab.).
(b) Menetapkan prevalensi dan insidensi penyakit yang berke-
lebihan (dibandingkan dengan keadaan normal atau sebe-
lumnya).
42 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
(c) Penderita dipelajari atas dasar : who, where, when (siapa,
dimana dan kapan). Variabel yang ditanyakan : Umur,
jenis kelamin, pekerjaan, golongan etnik (ras).
(d) Penerangan tentang penyakit diberikan kepada masya-
rakat dan pihak yang berkepentingan.
(e) Kartu survei epidemiologik yang standard dipakai dalam
survei ini yang bertujuan menetapkan sumber sebab tim-
bulnya wabah dan mencari orang lain yang sudah terjang-
kit penyakit tersebut (kontak).
(f) Hasil analisa survei itu akan menghasilkan tindakan pen-
cegahan di masa depan.
4. SURVEI PENDUDUK DALAM DAERAH TERTENTU
Baik pada survei dengan dan tanpa kelola, penyelidik
mengajukan pertanyaan-pertanyaan tertentu kepada penduduk
atau masyarakat. Pertanyaan itu mungkin dapat berupa
(i) Wawancara, (ii) Kuesioner, (iii) Pemeriksaan medik atau
laboratorium, dan (iv) Peninjauan kartu sakit atau kartu
kesehatan (=" records " ).
Contoh :
Wawancara
"Bagaimana pendapat bapak tentang pendidikan seksual untuk
anak remaja?"
( CATAT JAWABAN ITU KATA DEMI KATA).
Kuesioner
"Apakah bapak memiliki barang kesejahteraan sebagai berikut?"
– Radio – Sepeda – Mesin Jahit
– Stereo-system – Sepeda motor/Scooter – Rice-cooker
– Televisi – Mobil – Lemari es
– AC.
Pemeriksaan Laboratorium dan klinik
Kolesterol darah :...................................................................
Tekanan darah : . . . / . . . . mmHg (sistolik/diastolik).
Kartu Kesehatan
Jenis Kelamin : .......................................Berat Badan : ................
Tinggi Badan :.........................................
Sebelum survei dilaksanakan, perlu diperhatikan langkah
berikut:
(1) Tujuan survei
(2) Kapan survei dilaksanakan
(3) Cara survei yang dipakai
(4) Susunan pertanyaan untuk survei
(5) Penduduk dan sampel yang diperiksa
(6) Kelola (=" kontrol")
Contoh : Survei bertujuan menetapkan jumlah penderita
Diabetes mellitus pada orang dewasa berumur 30 tahun ke atas
dalam hubungannyan dengan berat badan lahir. Survei dilak-
sanakan pada musim panas, bulan Ap ril—Juli. Cara survei :
pemeriksaan laboratorium dan wawancara. Jumlah pertanyaan
yang diajukan 20 buah. Penduduk Jakarta yang diperiksa
dan sampel ialah sebesar 3000 orang. Tidak ada kelola pada
survei ini.
Kemudian dikenal berbagai jenis survei penduduk :
(1) Survei tanpa kelola
(a) survei deskriptif sederhana
(b) survei prevalensi (cross-sectional survey).
(c) survei longitudinal (incidence survey).
(2) Survei dengan kelola
(a) survei deskriptif kompleks
(b) studi kohort = Studi Etiologi
(c) studi kasus-kelola
• Survei deskriptif sederhana ialah survei penderita penya-
kit sejenis yang dibandingkan dengan ciri-ciri asal penduduk.
Contoh : Survei keputihan pada peserta KB berbagai golongan
masyarakat dan cara KB yang dipakai. Survei diare pada anak
Balita berbagai golongan sosial-ekonomi masyarakat.
• Survei prevalensi ialah survei penduduk yang singkat,
misalnya 1 — 3 minggu.
Contoh : Survei penduduk dengan keluhan TBC paru dan
sputum BTA positif. Survei pemakaian antibiotika pada
penduduk berdasarkan resep dokter.
• Survei longitudinal ialah survei penduduk dalam waktu
yang lama : 5 — 15 tahun dan sebenarnya terdiri atas survei
prevalensi yang diulang-ulang;
Contoh : Survei kematian bayi dan sebab kematian. Survei
prevalensi dilakukan berulang yaitu tiap awal tahun dan
pertengahan tahun.
Ketiga survei tersebut di atas tidak sama tujuannya. Survei
deskriptif sederhana bertujuan, untuk mempersiapkan studi
deskriptif yang lebih kompleks atau studi etiologi. Studi
prevalensi bertujuan menetapkan beban penduduk akibat
penyakit serta distribusi penyakit; mempelajari sebab penya-
kit, mencari penderita yang belum didiagnosis, membanding-
kan beberapa penyakit bersama-sama. Survei longitudinal
bertujuan menetapkan insidensi penyakit, dan menetapkan
perkembangan alamiah penyakit.
• Survei deskriptif kompleks ialah survei penduduk dengan
instrumen yang kompleks. Oleh karena berbagai golongan
masyarakat tercakup di dalamnya, maka salah satu golongan
dapat dijadikan kelola.
Contoh : Survei deskriptif kompleks tentang filariasis di
P. Buru.
• Studi kohort ialah survei penduduk yang terpapar dan
yang tidak terpapar.
Contoh : Studi kohort golongan masyarakat yang makan
tempe dan oncom dengan golongan masyarakat yang tidak
makan tempe dan oncom terhadap karsinoma hati dan atau
sirosis hepatis.
• Studi kasus-kelola ialah survei penduduk yang menderita
penyakit tertentu dan yang tidak menderita penyakit itu.
Contoh : Studi .kasus-kelola orang yang sakit karsinoma hepatis
dan orang tanpa karsinoma hepatis terhadap kontak dengan
virus hepatitis.
Pada survei penduduk ada beberapa masalah pokok yaitu
(i) masalah medik, (ii) masalah etik, (iii) masalah ekonomi
atau biaya.
MASALAH MEDIK
(A) Kapan seseorang menderita suatu penyakit. Empat
pendekatan dapat dicoba:
(1) Pendekatan statistik, bila data itu numerik atau interval
maka data di atas nilai rata-rata + 2 deviasi standard dianggap
abnormal.
(2) Pendekatan klinik, bila pada seseorang tampak gejala
tertentu.
(3) Pendekatan prognostik, bila pada seseorang ditemukan
gejala yang memberikan prognosis buruk, walaupun orang
itu sekarang tampak sehat.
(4) Pendekatan operasional, bila seseorang masih dapat dio-
bati dengan hasil baik.
(B) Kualitas peneriksaan pada survei sangat penting dan
dikenal pertama-tama kualitas cara pemeriksaan ( = validity=
sensitivity dan specificity). Kemudian dikenal variabilitas
pada subyek dan dokter. Pada dokter selalu ada kemungkinan
kesalahan secara "random" dan ada kesalahan antar dokter.
Masalah pokok ialah kesalahan antar dokter seperti pada
contoh pemeriksaan tekanan darah ini :
dokter A dokter B
penderita 1 160 / 90 140 / 80
penderita 2 170 / 100 140 / 90
MASALAH ETIK
Pada tiap-tiap studi bila penduduk mengalami sesuatu tindakan
yang dapat merugikannya, maka timbul masalah etik. Dalam
hal ini perlu diperhatikan :
(1) subyek harus tahu, bila ikut suatu studi mengenai akibat
studi tersebut dan memberikan persetujuannya;
(2) Studi harus ditinjau komisi etik dan ditetapkan peri-
zinannya;
(3) Studi yang validity rendah dibatalkan (tidak berguna).
Contoh : Pada studi perilaku seksual dijamin kerahasiaan
subyek. Pada survei filariasis, ditinjau aktbat sampingan tes
provokasi.
MASALAH EKONOMI
Besar sampel menjadi masalah survei, apalagi bila prevalensi
penyakit sangat rendah. Sering penyelidik kecewa, karena
sesudah melakukan suatu survei epidemiologik. hanya dite-
mukan 2 — 3 penderita. Dibedakan 2 cara untuk menetapkan
sampel :
(1) berdasarkan data ordinal pada penduduk atau prevalensi.
(2) berdasarkan data numerik/interval pada penduduk atau
nilai rata-rata.
Pada survei penduduk masalah lain pula ialah cara pengambilan
sampel. Cara yang lazim dipakai ialah : (1) Random sampling
atau simple random sampling, (2) Stratified random sampling,
(3) Systematic sampling, (4) Cluster sampling, (5) Multistage
sampling.
Hal lain yang perlu diperhatikan pula pada survei penduduk
ialah variabel (= ciri yang diperiksa atau diukur). Biasanya dibe-
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 43
dakan variabel universil yang selalu diikutsertakan pada semua s = deviasi standard
survei yaitu : N = besar sampel
Jenis kelamin Etnik Misalnya deviasi standard hemoglobin diduga 3 gram% dan pa-
Umur Agama
da survei diinginkan SE sebesar 0.1%, maka menurut rumus :
Jumlah kelahiran Status kawin
Sosial ekonomi/pekerjaan/pendidikan
Index kepadatan keluarga
Tempat tinggal/kota/pedesaan
Penduduk asli/pendatang
KESIMPULAN
Kemudian dapat ditambah variable yang diperlukan secara Dalam uraian tersebut di atas telah dibahas berbagai bentuk
khusus untuk tujuan survei tersebut Misalnya pada survei
survei epidemiologik serta kegunaannya. Salah satu hal yang
diabetes mellitus : kadar glukosa darah, kadar glukosa urin, perlu diperhatikan ialah cara interpretasi yang perlu diberikan
jumlah kalori yang dimakan sehari dan seterusnya. Kadang- kepada data yang dihasilkan. Sebab biasanya hal itu tidak
kadang bariabel itu kompleks dan perlu diuraikan menjadi mudah atau seperti kata Voltaire dalam Dictionnaire Phi-
beberapa komponen, misalnya gambaran EKG menjadi pola losophique : "Common sense is not so common". Sering
Q dan QS, pola S—T dan seterusnya.Tiap-tiap variabel kemu- penyelidik tertarik oleh pendapat sendiri, sehingga menga-
dian diberi definisi dan skala pengukurannya. baikan keanehan pada data yang diperolehnya atau lebih
Contoh : Kepuasan seksual. Jawaban ibu terhadap pertanyaan tepat penyelidik terjerumus dalam sindroma "The Self-ful-
khusus di klinik K.B. filling Prophecy". Oleh karena itu sikap obyektif terhadap
Skala : 1. sangat puas data hasil penyelidikan sangat penting dan perlu diingatkan
2. puas
kata-kata Einstein. "Dalam dunia modern dewasa ini mene-
3. agak puas
4. kurang puas mukan sesuatu yang baru sama sekali tidaklah mudah".
5. tidak puas
6. sama sekali tidak puas KEPUSTAKAAN
1. Lowe CR, Kostrzenski (ed). Epidemiology. A guide to teaching
methods. Geneva : The International Epidemiological Association &
Pada ad. 1 dapat dipakai rumus SE = the World Health Organization, 1971.
2. Abramson JH. Survey methods in Community Medicine. Edinburgh:
p = prevalence Churchill Livingstone, 1979.
N = besar sampel 3. Zhdanov V. Epidemiology. Moscow : Foreign Languges Publishing
Misalnya penyakit X prevalence rate diduga 30% dan pada sur- House.
4. Aryatmo Tjokronegoro, Purwanto SL. (ed). Metodologi Penelitian
vei diinginkan SE sebesar 2.5% saja, maka menurut rumus : Bidang Kedokteran. Jakarta : Komisi pengembangan Riset dan
Perpustakaan, Fak Kedokt Univ Indonesia, 1979.
5. Barker DJP, Rose G. Epidemiology in Medical Practice. Edinburgh :
Chruchill Livingstone, 1979.
6. Hanlon JJ. Public Health. Administration and Practice. Sixth ed.,
Pada ad. 2. dapat dipakai rumus SE m =, Saint Louis : C.V. Mosby company, 1974.

Kamillosan ® baik untuk ibu, aman bagi bayi

Mencegah fisure dan rhagaden dari niple, sehingga ibu-ibu
terhindar dari Mastitis pada masa Iaktasi.
Komposisi : Setiap 100 g salep mengandung :
Camomile dry extract 400 mg
Essential oil 20 mg
Chamazulene 0,4 mg
Bisabolol 7 mg

Indikasi : Keadaan iritasi kulit seperti pada : luka-luka

parut, Iuka lecet, luka sayat, luka bakar, ter-
kena sinar matahari yang terlalu terik, iradiasi
sinar X, ultra violet, eksema, dermatitis, pruri-
tus (terutama pada kulit yang kering), abses,
bisul, rhinitis, herpes labialis, perawatan dan
perlindungan kulit bayi, perawatan puting
buah dada semasa kehamilan dan Iaktasi.

Kemasan : Tube 10 g , botol 10 cc dan 30 cc

44 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

 PHARMACO-CHEMISTRY: a New Dicipline
Prof. H. Timmerman
Vrije Universiteit, Dept. Pharmacochemistry, AMSTERDAM.
Ever since there are people in the world there have been
diseases and medicaments. The first medicaments were pri-
marely used for combat of pain, later more precise products
come along.
The eldest medicinal products are of natural origin, mainly
from plants (e. g. rhubarb); isolation (originally of mixtures)
was done by pharmacists. In the nineteenth century the
synthesis of analogues of isolated natural products started
to come in use. Gradually parts of the task of the pharmacist
(synthesis) was taken over by chemists, making a cooperation
between the disciplines.necessary. At that time pharmaceutical
industries started to become (partly) research based.
At the same time (± 1900) the idea that biological res-
ponses due to chemical agents are caused by an interaction
between these agents and an active site (receptor) became
more and more accepted (Ehrlich). It is very important that
parallel to this new development, pharmacology matured
into a science.
In our century the development of new drugs reached
its peak after the second world war, with the introduction
of many drugs which are still in use now. In this essay I would
like to describe briefly the "classical' way of doing pharma-
ceutical research as it was done in its golden age (1945—1970)
and to depict modern research programmes, in which biologi-
cal and chemical disciplines are strongly integrated.
Pharmaceutical research in the recent past.
Already in the 19th century some scientists (e.g. Brown
and Fraser) advocated the relation between chemical structure
and biological activity. They made little progress for two
reasons. The chemical structures at that time were ill defined
(mainly two dimensional structures), as were the biological
effects (reached by different mechanisms, interactions with
different active sites). Activity was attributed to certain parts
of the molecules (therapogenic groups), but in 1937 Clark
wrote still : "Relations between chemical constitution of
drugs and pharmacological actions have been examined so
extensively that we have a fairly clear idea of the extend of
our ignorance". The Dutch pharmacologist De Jong however
denied such a relation absolutely as he could not understand
the same grow activity caused by either Mg 2+ or d-tubocura-
rine; his misbelief was of course caused by the misunder-
standing that the muscle relaxation seen after d-tubocurarine
or Mg 2+ should be due to an interaction with one and the
same active site, which of course is not true.
2 Cl Mg ++
tubocurarine
It is conceivable that in the time that the state of deve-
lopment had reached this level only, new medicaments could
be found solely by synthesizing large numbers of analogous
molecules (generic series), which had to be screened afterwards
by the pharmacologists. When leads (a certain activity in
a certain class of compounds) were detected, an optimal
activity was aimed at by further synthesis. Another way
was to investigate large numbers of bacterial brothes in search
for new antibiotics.
In the already mentioned golden age period new, very
active agents were developed in this way. A group of spe-
cialized chemists (mainly organic chemists) from that time on
called " medicinal chemists", produced large numbers of
compounds. The pharmacologists screened the compounds
and established the desired possibly beneficial properties
(or other !). In a rather short period of time it proved to
be possible to find medicaments for most, if not all, of the
diseases of which a fair understanding of the underlying
cause was known. The amount of luck in finding new mole-
cules remained high however; a lot of products came in use
because of biological properties completely different from
those actually expected (e. g. diphenylhydantoin, the pheno-
tiazines, several sedatives, the antidiabetic sulphonamides).
For several reasons (e. g. the severe unexpected problems
with thalidomide) gradually more and more research became
necessary before a product could be given to men : toxicology
(later on including e. g. teratology, research after carcinogenic
or mutagenic effects), metabolism of the compounds and
its pharmacokinetic properties had to be established etc.
This happened in the late sixties.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 45
Modern pharmaceutical research
The increased requirements (= costs for the developer) caused
a sharp drop in the introduction of new molecules in medical
practice. Other reasons for this drop are the higher thresholds
used by the authorities (safety, is there a need?) and the,
related to the above, saturation of the market (for most
diseases a product was available).
In the seventies we can indicate three developments which
are meant to make successful research in this field possible.
• More fundamental research into the cause of diseases and
physiological mechanism and the mechanism of action of
pharmaca.
• Advanced studies into the Structure Activity Relationships,
done in a quantitative way with the aid of modern techniques
(computer), the development of QSAR.
• The integration of the several disciplines involved : chemi-
cal (analytical, synthetic, physical and theoretical) and biolo-
gical (pharmacology including toxicology, immunology,
microbiology etc.). For the biological disciplines the mole-
cular approach is used. For the new field the term pharmaco-
chemistry comes in use.
In the next paragraphs I will expatiate on the three deve-
lopments in a reversed order.
Modern pharmacochemistry
The complexity of pharmaceutical research makes an inte-
grated approach a must. In the following scheme I have
indicated how this should be arranged for.
It should be clear that in such a set up only the selection
of a new molecule can be reached, but it does not involve
the more or less routine investigations needed for the deve-
lopment of a marketable product.
The important difference with the old fashioned way is
the integration between the disciplines as well as the possi-
bility offered to start a project on basis of for instance toxi-
cological findings. The scientists working in the field should
have a training which allows for working in integrated research
teams. The pharmacologist should be able to speak with and
listen to the synthetic chemist a. s. o.
It is beyond the scope of this essay to mention many
examples of recent successes on the basis of an integrated
research program. I just give a few.
46 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
— The new benzodiazepines have not been synthesized
for obtaining a molecule with higher activity but on basis
of studies into the relationship between the structure and the
pharmacokinetic profile e. g. in order to get drugs with a
short biological half life.
— Understanding of the S. A. R. of the carcinogenic pro-
perties of the naphthalene derivatives made it possible to use
a safe way for the synthesis of 2—aminonaphthalene—6,
8—disulfonic acid (di Na—salt) used in the dye industry.
This is depictured in the next scheme.
(N.B. Pharmacochemistry does concern the investigation
in general of molecules with a certain biological property,
not restricting itself to pharmaceuticals !)
A : dangerous route
B : safe route
— For topical use of drug (e. g. skin, lungs) molecules
can be designed and have been synthesized that are active
locally, but become inactivated e. g. by hydrolysis as soon
as they reach the general circulation; steroids for use in derma-
tology or for treatment of asthma by aerosols are successful
due to their biological instability.
— Understanding of the metabolic pathway can make it
meaningful to prepare compounds that cannot follow that
pathway if the metabolite is inactive or toxic; in case the me-
tabolite is active the metabolite might be the wanted molecule.
The wellknown anthelmintic levamisole is an example of a
product being originally an active metabolite only.
New QSAR techniques
As already mentioned one has tried to find Structure
Activity Relationships (SAR) since long; the main reasons not
to find them but in qualitative way have also been explained.
Conditions to find SAR are :
a) the biological parameter should be the true reflection of
the pharmacon—receptor interaction;
b) the compounds investigated should therefore belong to
a pharmacologically congeneric series.
It should be not too difficult to obey both conditions, especial-
ly when for the biological experiments isolated systems (e. q.
isolated organs, even better cells or cultures of microorganisms)
are used. Experiments have never been very productive how-
ever, which has, in my opinion, been caused by the fact
that interactions between pharmacon—receptor are ruled
by several, molecular properties of the pharmacon : one can
differentiate between ionic interactions, Vander Waals forces,
hydrophobic interaction hydrogen bonds and electron-transfer
complexes. Keeping this in mind it is obvious that the relation
between structure and activity but for some exemptions,
always is determined by several parameters; the human mind
however is limited in its possibilities to detect on its own
relationships between more than 2 — 3 properties.
When the computer was introduced in the modern labo-
ratories new possibilities were offered. In the late sixties
it was Hansch who reached successes with so—called multiple
regression analysis with the aid of a computer. In its simpliest
form the end result of such an analysis as a statistical re-
lation as
log BR =aX+bY+cZ ................. +d
in which BR is a biological response in for instance the form
of a minimal active concentration.
a, b, c, ..................and d are constants and
X, Y, Z are parameters for the individual members of a
series.
Parameters for the description of a series of molecules might
be molecular properties such as lipophilicity or constants for
substituents such as the Hammet constant. Generally spoken
we can use parameters for structural (size, orientation), for
electronic, or for lipophilic properties of the molecule or
the subtituent.
The quality of the relation is expressed by the so—called
regression coefficient which denotes the percentage of va-
riance explained by the regression equation; the missing part
(from 100) giving a good indication of the inaccuracy caused
by the experiment.
— The multiple regression analysis technique can be used
therefore to find the optimal activity in a series. But as the
usefulness of a compound is not determined by the wanted
activity per se, but also by e. g. toxic potentials, more ad-
vanced approaches, using not one biological property, but
e. g. the difference between two properties, are need and
used therefore.
Next to the multiple regression analysis other techniques
become important. These are e. g. pattern recognition, cluster
analysis, receptor mapping and computer graphics (making
the structure of a compound —from calculations— visible
on a screen and allowing to view the influence of subtituents
immediately).
In industrial laboratories —in universities the cooperation
between ' different institutes is not always easily achieved—
the use of these modern techniques are more or less common
nowadays.
Fundamental research in pathophysiology.
Even for laboratories which have established integrated
research teams with access to the sophisticated techniques
it is difficult to find better (not "more active" only !) mole-
cules, when starting from existing possibilities. It does not
make much sense to try to produce better anti—ulcer medi-
caments on the basis of atropine-like properties or a new
ampicillin-like product with slightly more than ampicillin
with a little lower dosage :
For new medicaments we should obtain more information
on causes of diseases. (It is not surprising that for diseases
we know the cause very precisely, the infections, we have
almost perfect agents). Another possibility might be a better
understanding of phusiological systems.
One can say that as soon as more of the cause of a certain
disease becomes know, new therapeutic agents will be deve-
loped. An example is the use of 1—dopa for supplying dopa-
mine to parkinson patients soon after the role of dopamine
as neurotransmitter became understood. Another example
of making use of new information is to be found in β —lac-
tamase inhibitors. The penicillin resistent infections due to
bacteria originally sensitive to the agents can be treated
successfully by the use of a penicillin combined with an
enzyme inhibitor. The loss of sensitivity has —most often—
been caused by the development of strain containing a β —lac-
tamase, which opens the β —lactam ring of the penicillin
molecule, inactivating it as a bactericidal compound. Peni-
cillin—like molecules of a suitable structure inactivate the
enzyme by a chemical reaction after the enzyme has been
reacting with the enzyme e. g. due to alkylation (see scheme).
Product C inactivates the enzyme by means of a chemical
reaction.
This type of products, is known as "suicidal enzyme inhi-
bitors" of which principle more and more use is made. The
recent combination of amoxycillin and the lactamase inhi-
bitor clavulonic acid seems to be a very active bactericidal
principle.
Examples of new products following better understanding
of physiological processes are the so—called Histamine—2
(H—2) blockers (after the existence of a second type of
histamine receptor became known), the selective 13—blockers
(after the differentiation of this class of receptors was esta-
blished) and the antihypertensive angiotensine coverting-
enzyme inhibitors (after more become known about the role
of the renin—angiotensin system for the control of blood
pressure).
Sometimes the developments take a reverse way. Not
long ago a so—called benzodiazepine receptor has been esta-,
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 47
 blished, being a receptor for which no natural agonist was
(is) known. Very recently some natural occuring compounds,
e. g. β —carboline derivatives, proved to have a high affinity
for these receptors. It is conceivable that on basis of these
findings principally new medicaments are to be obtained.
Another examples, a bit less recent, is that on the opioid recep-
tors, found many years after the introduction of the mor-
phines, for which neuropeptides are established as being
natural substrate now.
Other approaches in pharmaceutical research
Next to the above mentioned approaches there is another
way that might lead to really new drugs. In many societies
or cultures there is well spread use of products of traditional
medicine; sometimes these products are used against affec-
tions for which no rational therapy is available. Moreover exam-
ples are available of traditional products that proved to contain
very useful compounds; the best known one is formed by
the heart glycosides from digitalis. As tradition seldom comes
into being without sense, it is almost necessary to start a
rational program for the investigations of such traditional
products.
When setting up such a program however one should never
do so in carrying out the investigations in not the most
rational way, thinking this not being necessary for this type
of mixtures. No, these products should be handled with
techniques as advanced as possible. One has to isolate the
active principle, to establish the activity on a molecular
level after having elucidated the chemical structure; the
results of such programs, if activity is found and the active
principle has been isolated can be used as lead for a project
to be carried out in a way as described above.
The richness of the traditional products as source for new
pharmaceutical products might be underestimated.
48 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
Teaching in pharmacochemistry
Most of the scientists working in pharmaceutical research
institutes obtained their training either in a chemical or in
a biological oriented discipline. Indeed, despite of its name,
the university is not known for having established a good
deal of integration in the teaching programme in the chemico-
biological field. For the future such integrated programmes
have to be established, just because the society is asking for it.
The Vrije Universiteit of Amsterdam has already a depart-
ment for the training of pharmacochemists. In the curri-
culum which leads to the degree "doctorandus " in pharmaco-
chemistry courses are given in synthetic and physical chemis-
try and structure elucidation, (molecular) pharmacology
and toxicology, pharmacokinetics and metabolism of phar-
maca, S. A. R. techniques. The students entering the courses,
which last 2—2—5 years and include ± 15 months laboratory
training must have obtained the "candidaats" degree in che-
mistry or pharmacy (2—5—3 years). It is my personal opinion
that this type of an integrated curriculum should be stimulated.
Conclusion
Pharmacochemistry is the new branch of science aimed at
getting a better understanding of mechanism of action of
pharmaca (not only pharmaceutical products) and to obtain
better products (by which in no way more active products
only are meant). This new discipline is characterized by an
integrated approach from the site of biology and chemistry.
Training programmes in this sense have been set up or should
have been set up.
Better products might be obtained from a more precise
understanding of (patho) physiological processes and making
use of the possibilities offered by modern techniques for
studying the relationships between structure and activity.
Next to this, tradional products should be used as a source
for finding new principles.
 AIHA: Aspek Serologi dan Terapi
dr. Putrasatia Irawan
Lembaga Pusat Transfusi Darah— Palang Merah Indonesia, Jakarta
Pada tahun 1946, Boorman, Dodd dan Loutit, jugs Loutit &
Mollison melaporkan bahwa eritrosit para penderita acquired
hemolytic anemia dapat bereaksi dengan antiglobulin serum.
Kemudian Dacie menemukan bahwa eritrosit para penderita
AIHA (Auto—Immune—Hemolytic—Anemia) reaksinya tidak
sama kuat dengan antiglobulin serum. Bila ditambah sedikit
gamma globulin ke dalam antiglobulin serum, maka dapat
menekan reaksi terhadap eritrosit dari AIHA type hangat
(Warm AIHA), tetapi tidak mempengaruhi reaksi terhadap
eritrosit dari AIHA type dingin (cold agglutinin syndrome).
Oleh karena itu dapat diketahui, auto-antibody yang me-
lekat (sensitized) pada sel "AIHA type dingin" bukan gamma
globulin, kemudian ditemukan bahwa sebetulnya hanya
komplemen yang melekat pada sel AIHA type dingin tsb.
Komplemen yang paling sering ditemukan ialah C3d, satu
bagian dari C3, maka bila Direct Antiglobulin Test (DAT) po-
sitif dengan polyspecific antiglobulin serum harus diteruskan
reaksinya dengan anti-IgG dan anti-C3 (yang mengandung
C3d) untuk mendapatkan kesan pertama apakah itu zat anti
dari AIHA type yang hangat atau yang dingin.
Diagnosa untuk AIHA selain dari serologi, juga didasarkan :
1. Harus dicocokkan dengan keadaan klinik, karena Direct
Antiglobulin Test yang positif belum tentu pasti hemo-
lytic anemia.
2. Pemeriksaan DAT dimulai dengan poly—specific anti-
globulin serum dan diteruskan dengan mono-specific anti-
IgG dan anti-C3 . Sebanyak 50% auto antibody type hangat
positif dengan anti-IgG dan anti-C3, sedangkan 30% hanya
positif dengan anti-IgG dan 20% hanya positif dengan
anti-C3. Sementara itu antibody type dingin hanya positif
dengan anti-C3.
Paroxysmal cold haemoglobulinuria yang disebabkan zat
anti-IgG yang melekat dengan komplemen, hanya positif
dengan anti-C3, negatif dengan anti-IgG.
3. Titer agglutinasi dari type yang dingin bisa sangat tinggi,
pada 4° C (1000) bahkan bisa bereaksi pada 30° C, dapat
digolongkan AIHA type dingin atau cold agglutinin syn-
drome.
4. Melalui screening zat anti dalam serum pasien pada suhu
20° C dan 37° C terhadap eritrosit normal dan eritrosit
yang telah dikupas oleh enzyme kemudian dilihat reaksi/
lysis, agglutinasi atau non reaktif, dapat membedakan
auto antibody type hangat atau type dingin.
AIHA dapat dibagi menjadi 2 kelompok :
A. AIHA type hangat (warm AIHA)
1. Primer (idiopatik)
2. Sekunder (Lymphoma, SLE, infections, carcinoma, dll)
B. AIHA type dingin (cold agglutinin syndrome)
1. Primer (idiopatik)
2. Sekunder (syphilis)
Dalam pemeriksaan serologi untuk mendapatkan diagnosa
yang tidak keliru, beberapa pertanyaan dibawah ini harus
jelas terjawab.
I. Apakah sel darah merah pasien telah dilekat oleh protein?
Hal ini dapat dijawab dengan dilakukannya DAT dengan poly-
specific atau broad-spectrum antiglobulin.
Auto-antibody juga seperti allo-antibody, sama-sama termasuk
golongan Gamma-globullin. Coombs serum tsb dibuat dari
kelinci yang telah disuntik human gamma-globulin. Sifat
dari anti-human-gamma globulin ini dapat dikelompokkan
poly-specific yang Broad spectrum dan mono-specific, misal-
nya anti-IgG, anti-IgM, anti-IgA dan anti-C3.
IgM antibody dapat langsung agglutinasi sel dalam saline,
malah ada juga yang lysis. IgG antibody tidak -bisa langsung
agglutinasi sel dalam saline tetapi sempat melekat sel
atau bisa juga langsung agglutinasi dengan sel yang telah diku-
pas dengan enzyme (enzyme treated cell).
Sel yang telah dilekat, bila ditambah anti-globulin serum,
baru terjadi agglutinasi.
Anti-IgG (anti-gamma-globulin serum) reaksi dengan heavy
chain (bagian FC fragment)-nya IgG molekulgamma globulin
yang melekat pada sel, dengan demikian terjadilah agglutinasi.
Polypeptide chains adalah unit struktur IgG dari immuno-
globulin. Struktur yang terdiri dari 2 heavy chains dan 2 light
chains bentuknya seperti letter T waktu bebas (Gambar I)
dan bisa berubah jadi letter Y waktu mengikat dengan antigen
dan pada waktu itu terbukalah tempat untuk mengaktifkan
komplemen (Gambar 2).
Bila IgG melekul ini dikupas dengan enzyme papain, dapat
dipecah jadi 2 potong Fab fragment yang terdiri dari 1 light
chain dan 1/2 H chain dan 1 potong Fc fragment yang terdiri
dari 2 buah "1/2H chain" (Gambar 3). Ujungnya Fab yang
terdiri dari 1/4H chain dan 1/2 light chain, mempunyai sifat
specificity antibody untuk mengikat antigen, dinamakan
Variable region, sisanya disebut constant region yang menen-
tukan macam-macam immunoglobulin IgG, IgA, IgE dan
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 49
 III. Apakah ada zat anti yang bebas (free antibody) dalam
serum penderita ?
Bila ada, tergolong agglutinine "complete" atau "incomplete"
subclassnya IgG1, IgG2, IgG3, 1gG4, dan IgA1 serta IgA2.
dan apakah sifatnya hemolytic ? Pada suhu berapa zat anti
Fc fragment dari sebagian constant region itu mempunyai
tsb beraksi paling baik ? Dan apa pula specificitynya ?
tempat respon untuk komplemen dan tempat hubungan
Pertanyaan ini akan dapat jawabannya dengan teknis yang
dengan macrophage dalam limpa (Gambar I).
biasa dipakai oleh Bank Darah. Serum penderita yang asli dan
Di situlah komplemen mengikat antibody dan sel yang telah
yang telah diasamkan dengan 0,2 N HC1 , sehingga pH nya
dilekat oleh zat anti akan dirusak oleh macrophage dalam
diantara 6,5 — 6,8 dan serum yang diasamkan itu lalu ditam-
li mpa di tempat hubungannya tersebut.
bah komplemen yang diasamkan pula. Ketiga macam serum
Zat anti type hangat biasanya dari IgG1 dan IgG3. Semua
penderita tsb ditest dengan sel panel yang normal dan sel
IgG3 me-lysis sel. Bila hasil DAT tsb positif, berarti mungkin
panel yang telah dikupas dengan enzyme masing-masing dalam
menderita AIHA. Tetapi bukan setiap DAT yang positif
suhu 20° C dan 37° C. Dari hasil lysis, agglutinasi atau tiada
dikarenakan AIHA, bisa juga morbus haemolyticus neona-
reaksi, akan dapat disimpulkan zat anti type hangat atau
torum (HDN), reaksi transfusi yang lambat atau hemolytic
type dingin (Lihat Tabel 1 & 2).
anemia yang disebabkan obat-obatan (drugs induced immune
hemolytic anemia). Bila antibody type hangat yang ditemukan, specificity
Sebaliknya biarpun DAT negatif bila syndrome dari klinik test harus dilakukan dari eluate dan serum. Biasanya karena
jelas mendukung AIHA, tetap tidak lepas dari AIHA. sel darah merah telah dilekat oleh auto-antibody dalam serum:

II. Protein jenis apa yang melekat pada sel darah merah ? TABEL 1. HASIL SCREENING SERUM PENDERITA
Setelah DAT positif dengan poly-specific antiglobulin serum, ZAT ANTI DARI TYPE HANGAT YANG TYPIKAL
anti-IgG dan anti-C3 dapat membedakan protein tsb, termasuk
gamma globulin atau non gamma globulin (komplemen).
S AS AS+AC
Dalam kasus-kasus tertentu bila perlu juga dipakai anti-IgA
dan anti-IgM. 20 °C sel normal
lysis 0 0 0
agglutinasi 0 0 0
20° C sel yang dikupas dengan enzyme
IgG FOLLOWING BINDING TO ANTIGEN lysis 0 0 0
agglutinasi 1+ 1+ 1+
37 ° C sel normal
lysis 0 0 0
agglutinasi 0 0 0
ind irect A.T. 2+ 2+ 2+
37 °C sel yang dikupas dengan enzyme
lysis 1/2 + 1+ 2+
agglutinasi 3+ 3+ 3+
Complement activation site
S = Serum Pasien
AS = Serum pasien yang diasamkan dengan 1/10 vol 0—2 N HCl
menjadi pH 6,5—6,8
AS + AC = Serum pasien tambah serum segar yang diasamkan.

50 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

TABEL 2. HASIL SCREENING SERUM PENDERITA—ZAT ANTI
DARI AIHA TYPE DINGIN (COLD AGGLUTININE
SYNDROME) YANG TYPIKAL
S AS
200 C sel normal
lysis 1+ 1+
agglutinasi 4+ 4+
20 °C sel yang telah dikupas dengan enzyme
3+
lysis 2+
agglutinasi 4+ 4+
37 °C sel normal
lysis 0 0
agglutinasi 0 0
Indirect AT 0 0
37 0C sel yang telah dikupas dengan enzyme
lysis 0 0
agglutinasi 0 0
X = tidak dapat dicatat karena semua sel telah lysis.
Sebaliknya bila masih terdapat banyak free antibody dalam
serum, ini menunjukkan antibodynya banyak dan titernya
tinggi sekali, prognosisnya tentu turut gawat. Eluate dan serum
sama-sama ditest dengan sel panel maka dapat diketahui
apakah ada juga alloantibody disamping auto antibody. Bila
serum dan eluate dititer dengan sel cde/cde, cDE/cDE dan
cDe/cDe, dapat diketahui pula specificitynya.
Bila cold antibody yang ditemukan, serum penderita diti-
ter dengan sel orang dewasa, sel talipusat dari bayi pada suhu
4° C, 25° C, 30° C dan 37° C, maka dapat diketahui specifi-
city IgM antibody dalam Ii system. Titer dari cold agglutinin
syndrome pada 4° C umumnya lebih dari 1000, ada yang men-
capai 500.000 dan bisa reaksi pada suhu 32° C. Bila ditambah
30% albumin malah bisa bereaksi pada suhu 37°C.
Kalau sel darah merah penderita dikupas dengan enzyme,
hampir semua kasus hemolyse pada 20° C. Anti pr juga salah
satu specificity dalam cold antibody yang jarang ditemukan;
pr antigen mudah dirusak oleh enzyme dan tidak akan terjadi
reaksi dengan anti pr. Sedangkan anti I malah bereaksi lebih
keras dengan sel yang telah dikupas dengan enzyme. Paroxys-
mal cold hemoglobulin uria yang juga dikelompokkan dalam
AIHA type dingin amat jarang. Specificitynya IgG anti P
dapat dibuktikan dengan biphasic Donath Landsteiner test.
IV. Apa keistimewaan daripada eluate antibody ini ?
Bila DAT hanya positif dengan anti-C3 berarti komplemen-lah
yang ada pada sel dan tak ditemukan antibody. Bila DAT
positif dengan anti-IgG berarti ada IgG molecule yang lekat
pada sel. Maka eluate dari sel tsb akan bereaksi dengan nor-
mal cells.
Specificity dari antibody tsb bisa juga ditetapkan bila ditest
dengan sel panel. Bila DAT positif dengan anti-IgG tetapi
tidak terlihat reaksi dengan sel normal dalam eluate, dapat
diduga keras karena Drugs Induce Immunohemolytic Anemia.
CARA PENGAMBILAN SAMPLE DARAH UNTUK PENE-
LITIAN AIHA
Biasanya serum diambil dari darah beku dalam suhu 37° C
dan sel darah merah diambil dalam EDTA untuk keperluan
AS+AC golongan darah. DAT dan eluate, dari pengambilan dalant
spuit sampai pemutaran disentrifugasi dan pemisahan sel
darah merah, harus dilakukan dalam suhu 37° C pula.
3+
4+
4+ PENETAPAN GOLONGAN DARAH ABO DAN RH FACTOR
X Tidak jarang dialami kesukaran untuk menetapkan golo-
ngan darah dari penderita AIHA. Pemanasan dan pencucian
0 sel dalam 37°C tidak selalu dapat melepaskan zat anti yang
0 melekat pada sel, ada yang perlu dipanaskan 45°C selama
0 5 — 30 menit ada juga yang sampai 50°C selama 3 — 10 menit,
baru berhasil menetapkan golongan darahnya setelah zat
0 anti dilepas dari sel. Tetapi pemanasan 56°C dapat melemah-
0
kan antigen dalam Rh system. Bila tidak dengan prosedur tsb
banyak golongan darah dari penderita AIHA diperkirakan AB.
Baik pada AIHA type hangat maupun AIHA type dingin,
tidak ada darah donor yang kompatible, dengan kata lain tidak
ada darah yang cocok untuk penderita AIHA ini.
TERAPI
Terapi dengan steroid dapat menekan zat anti sehingga sel
darah merah penderita tidak lagi banyak dilekat oleh zat anti.
Dalam satu minggu Hb sudah mulai perlahan-lahan bertambah.
Dosis permulaan sebaiknya 60 — 80 mg tiap hari pada orang
dewasa dan dengan demikian 80% penderita akan mengalami
perbaikan. Rusaknya sel darah merah mengurang dengan
cepat. Kemajuan dalam data-data hematologi cukup jelas,
hanya dalam satu minggu. Bila respons terapi ini tetap kecil
sesudah 3 minggu dapat dikatakan gagal. Pengalaman klinisi
menunjukkan dosis yang lebih besar ( ± 1,5 mg /kg/hari)
tidak membawa efek yang lebih baik.
Biasanya perbaikan dan kemajuan simptom lebih cepat
daripada respons hematologi, tetapi bila kortikosteroid dengan
dosis yang lebih tinggi akan terjadi efek samping. Untuk itu
perlu menurunkan dosis sedikit demi sedikit secara bertahap.
Menurut pengalaman para klinisi, dosis pertama sebaiknya
diteruskan sampai 3 minggu. Kemudian dosis tsb diturunkan
10 atau 15 mg dalam satu hari setiap minggu, sampai dosisnya
mencapai 30 mg per hari. Lalu dikurangi lagi 5 mg dalam satu
hari setiap satu atau dua minggu sampai dosis itu tinggal
15 mg per hari. Dan diteruskan lagi pengurangan 2,5 mg tiap
dua minggu.Maka satu periode terapi paling sedikit 3 sampai
4 bulan. Bila dosis maintenance korticosteroid lebih dari
15 mg per hari untuk mempertahankan hematokrit di atas
30, perlu dipertimbangkan splenectomy atau obat-obat
i mmunosuppressive.
KEPUSTAKAAN
1. Lawrence Petg, George Garratty. Acquired Immune Hemolytic
Anemia.
2. Peter D Issit, Charla H Issitt. Applied Blood Group Serology.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 51
 PER KEMBANGAN
Sindroma Disuria-Piuria
Biasanya dokter segera mencurigai diagnosis "cystitis
bakterial" pada wanita yang menderita disuria dan sering
kencing, tapi tak ada tanda-tanda infeksi traktus urinarius
bagian atas. Namun demikian penelitian menunjukkan bahwa
30 - 50% wanita yang berobat dengan keluhan tsb. biakan
urinnya tidak positif berdasarkan kriteria tradisional : isolasi
patogen yang dicurigai, dalam biakan murni, dengan konsen-
trasi > 10 5 bakteri per ml urin pada spesimen yang diambil
secara bersih. Ada peneliti yang menerangkan bahwa disuria
mungkin akibat infeksi vagina, bukan infeksi traktus urina-
rius. Tapi meskipun vaginitis telah disingkirkan, masih banyak
wanita simtomatik yang biakan urinnya negatif. Pasien-pasien
tsb. biasanya diberi nasihat, "tak ada yang berbahaya, tak
apa-apa." Lalu para peneliti mencurigai ada sesuatu yang tak
benar — mungkin infeksi yang terbatas pada uretra — dan
diperkenalkanlah istilah "sindroma uretra" bagi pasien-pasien
tsb. Apa penyebab sindroma ini ? Dapatkah diagnosis di-
tegakkan berdasarkan penemuan positif dan bukan cuma
secara "per exclusionem" ? Apa implikasinya bagi terapi ?
Stamm dkk. dari Seattle, Amerika Serikat, memberikan
beberapa jawaban menarik terhadap pertanyaan-pertanyaan
itu. Sumbangan berharga pertama yang ditemukan mereka
ialah : banyak pasien (46%) menderita infeksi bakterial meski-
pun biakan urin mereka negatif. Dengan mengambil urin lewat
aspirasi suprapublik, ditemukan bahwa wanita-wanita dengan
sindroma uretra sering menderita bakteriuria, namun kurang
dari 10 5 . Pasien-pasien ini menunjukkan gejala-gejala klinik
yang sama seperti pasien dengan > 10 5 bakteri, dan organis-
menya sama : terbanyak E. coli, kadang kala coliform lainnya
dan Staphylococcus saprophyticus. Tampaknya tak masuk
akal bahwa radang hanya terbatas pada uretra, karena sering-
nya hematuria dan nyeri suprapublik menunjukkan peradang-
an kandung kencing.
Penemuan adanya infeksi bakteri dengan konsentrasi-
rendah ini memaksa kita meninjau kembali definisi tradisional
mengenai biakan urin "positif' pada wanita simtomatik.
Tidak banyak yang ingat bahwa batas konsentrasi > 10 5
bakteri per ml urin didasarkan pada penyelidikan pada wanita
asimtomatik. Sejak awal mula para peneliti yang merintis
perhitungan kuantitatif bakteri itu telah mengetahui bahwa
wanita simtomatik kadang-kadang konsentrasi bakterinya
rendah. Jadi, penemuan Stamm dkk. itu bukan bertentangan
dengan pendapat para peneliti perintis itu dan bahkan mem-
buktikan bahwa biakan < 10 5 bakteri tak boleh diabaikan
pada wanita simtomatik.
52 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
Sumbangan kedua dari peneliti Seattle itu ialah pembuktian
/penemuan bahwa Chlamydia trachomatis adalah salah satu
kuman penyebab pada, pasien-pasien itu, seperti pada non-
gonococcal urethritis (NGU) pada pria. Seperti infeksi bakteri,
infeksi Chlamydia biasanya disertai piuria. Sebelas dari 59
pasien dengan biakan "negatif" (19%) mempunyai infeksi
chlamydia, 10 dari 11 ini menderita piuria. C. trachomatis
dapat ditularkan secara seksual dan kepekaannya terhadap
obat antimikroba agak berbeda dengan bakteri coliform.
Jadi mungkin ada gunanya membedakan infeksi chlamydia
dari infeksi bakterial.
Pada penelitian itu ada 21 pasien (36%) tanpa piuria di
mana tak ditemukan penyebab infeksi walaupun telah diselidi-
ki dengan cermat. N. gonorrhoeae, kendati tak ditemukan
dalam penelitian ini, mungkin punya peran penting pada
kelompok populasi lain. Pada pasien dengan disuria yang
membandel, dengan biakan steril, harus dipikirkan kemungkin-
an diagnosis "cystitis interstitial"; penyakit yang tak dike-
tahui penyebabnya ini dapat didiagnosis dengan cystoscopy.
Peranan bakteri lain serta virus pada penelitian Seattle ini
masih bersifat spekulatif, tapi cukup menarik bahwa 2 pasien
pada kelompok "tanpa infeksi " itu menderita herpes simplex
genitalis.
Jadi, para peneliti Seattle menemukan bahwa wanita
dengan disuria dan sering kencing tapi tanpa gejala klinik
pyelonephritis dapat dibagi menjadi 4 kelompok : 3 kelompok
dengan infeksi yang secara potensial dapat diobati (dengan
> 10 5 bakteri [ " cystitis" ] , mereka yang dengan < 105
bakteri, dan mereka yang menderita infeksi chlamydia) dan
satu kelompok lain yaitu yang penyebabnya tidak diketahui.
Masih perlu diselidiki apakah pasien dengan < 10 5 bakteri
atau dengan infeksi chlamydia perlu diobati dengan anti-
mikroba, dan apakah pasien yang penyebabnya tak diketahui
tak perlu diobati dengan antimikroba. Sementara menunggu
penyelidikan-penyelidikan itu, lebih baik diambil sikap di atas.
Bagaimana dokter dapat menggunakan penemuan-penemu-
an itu dalam diagnosis dan terapi ? Riwayat penyakit lebih
panting daripada pemeriksaan fisik. Semua pasien disuria
harus ditanyai dengan jelas ada tidaknya gejala "keputihan"
atau iritasi vagina. Menurut penelitian Komaroff, "disuria
eksternal" (nyeri terasa pada labia 'vagina yang meradang bila
arus kencing melewatinya) menunjukkan infeksi vagina, dan
"disuria internal" (nyeri dirasakan di dalam) menunjukkan
infeksi traktus urinarius. Dokter harus bertanya apakah
partner seksual menderita urethral discharge atau disuria; bila
demikian biakan untuk GO baik dilakukan dan infeksi chlamy-
dia perlu dipikirkan. Menurut penelitian Seattle, partner
seksual yang baru dan gejala yang lebih lama tampaknya me-
nunjukkan infeksi chlamydia, sedang riwayat hematuria dan
gejala yang datang tiba-tiba menunjukkan infeksi bakteri
konsentrasi-rendah.
Penemuan Stamm dkk. ini juga menunjukkan bahwa
urinalisis penting sekali. Infeksi yang dapat diobati ditemukan
pada 95 pasien disuria & piuria, tapi jarang ditemukan pada
mereka yang tidak menderita piuria. Maka pasien dengan
sindroma disuria & piuria mungkin perlu segera mendapat
pengobatan antimikroba. Peneliti Seattle ini melakukan
urinalisis dengan menaruh urin yang belum di-centrifuge pada
kamar hitung hemositometer. Metoda ini dapat menghindar-
kan kelambatan akibat proses pemusingan (centrifugation) dan
memberi ukuran piuria yang lebih dapat dipercaya daripada
pemeriksaan biasa pada sedimen urin yang telah di-centrifuge.
Ruginya : kesempatan mencari silinder dan bakteri pada
sedimen hilang.
Apa peranan biakan urin pada pasien itu ? Kini pembedaan
"cystitis" dan "sindroma uretra", yang didasarkan pada biakan
urin, kurang penting. Tapi hasil tes kepekaan pada biakan itu
penting sekali bagi beberapa pasien yang tak mempan terhadap
antimikroba. Yang diberikan segera setelah diagnosis klinik
ditegakkan.
Sebelum hasil biakan diketahui,dianjurkan pemberian terapi
tetrasiklin dan sulfonamida. Obat-obat ini biasanya manjur
untuk patogen bakteri pada umumnya dan juga untuk chlamy-
dia. Manfaat ampisilin terhadap chlamydia masih belum pasti.
Dengan hasil-hasil penelitian itu kini dokter-dokter dapat
memberi pelayanan yang lebih rasional pada berjuta-juta
wanita yang menderita penyakit ini setiap tahun.
N Eng J Med 1980 ; 303 : 452 - 453.
Depresi & Kecemasan :
Perlukah dibedakan ?
Pada hakekatnya, sifat gangguan afektif kronik yang ringan
belum berubah selama 200 tahun belakangan ini tapi penge-
lolaannya sudah berubah. Gejala-gejala demikian dianggap
merupakan tanggung jawab psikiater, meskipun sebagian besar
ditemui dan diobati oleh dokter umum. Tak banyak yang
berani mengatakan bahwa psikiatri telah berhasil mengambil
alih tugas ini. Kategorisasi resmi kini penuh dengan kontro-
versi. Kecemasan, depresi dan keluhan-keluhan psikosomatik
merupakan kelompok utama tetapi klasifikasi yang seragam
belum ada; salah satu yang paling banyak digunakan, me-
nyerahkan pada penginterview untuk memutuskan apakah
dalam keadaan campuran yang terpenting kecemasan ataukah
depresi. Pengobatannya bahkan lebih kontroversil dan meliputi
segala hal dari "encounter group" sampai kepada pengobatan
fisik. Karena keadaan ini banyak dijumpai, timbul desakan
komersil untuk mengadakan pasar-pasar baru untuk obat-obat
psikotropik, dan bila kita menengok farmakope terbukti hal
ini benar-benar tercapai. Obat-obat untuk mengobati kecemas-
an-dan-depresi banyak tersedia, dapat berupa senyawa ter-
sendiri atau obat kombinasi, dan menjadi obat-obat yang
paling banyak ditulis dalam resep. Pada hakekatnya obat
kombinasi tersebut menunjukkan bahwa industri obat-obatan
menganggap kecemasan dan depresi merupakan fenomena
campuran, bukan sendiri-sendiri. Obat campuran itu kebanyak-
an terdiri dari obat anti-depresi dan anti-kecemasan dan,
walaupun sering dicela oleh ahli farmakologi, penggunaan
obat-obat itu kian meluas. Pemisahan kecemasan dari depresi
dapat dibenarkan bila ada bukti nyata bahwa terapi obat akan
berbeda-beda hasilnya tergantung diagnosisnya. Hasil dari
beberapa penyelidikan mendukung pendapat bahwa keadaan
cemas cocok diobati dengan obat anti-kecemasan dan keadaan
depresi cocok dengan obat anti-depresi; tetapi juga menjadi
nyata obat anti depresi juga mengurangi kecemasan, terlepas
dari sifat anti depresinya. Penelitian ini sekarang dibahas
lebih lanjut dengan cara membandingkan obat anti-depresi
(amitriptyline) dan obat anti-kecemasan (diazepam) pada
pasien-pasien yang mengalami gejala-gejala afektif campuran
tersebut. Dr. Eve Johnstone dkk. secara random membagi
pasien-pasien neurotik yang menunjukkan gejala kecemasan
dan depresi dalam kelompok-kelompok yang diobati dengan
amitriptyline, diazepam, gabungan kedua obat tersebut dan
plasebo selama 4 minggu. Amitriptyline (dengan dosis 100 —
150 mg sehari) menghasilkan perbaikan yang jelas lebih bagus
daripada obat-obat lainnya, dan apakah kecemasan atau depre-
si yang merupakan gejala utama nampaknya tidak mempenga-
ruhi respons obat itu. Johnstone dkk. juga mencatat bahwa
semua kelompok dengan cepat membaik dan secara umum
pengaruh obat sedikit sekali; ini merupakan senjata bagi
mereka yang berpendapat bahwa obat-obatan sedikit gunanya
pada pengelolaan pasien-pasien tersebut. Dokter Johnstone
dkk. menyatakan "tidak perlu memisahkan pasien-pasien yang
mengalami kecemasan dari pasien depresi neurotik karena
pembedaan diagnosis ini tidak mempunyai implikasi pada cara
pengobatan maupun hasilnya". Jadi apakah dokter yang meng-
hadapi pasien-pasien demikian tidak perlu lagi membuat diag-
nosis dan tinggal memberi amitriptyline ? Ada beberapa alasan
yang menunjukkan bahwa kesimpulan itu sudah terlalu jauh.
Peneliti-peneliti lain telah menemukan hasil yang berbeda
antara keadaan cemas dan keadaan depresi, dan respons ter-
hadap amitriptyline pada pasien-pasien depresi dapat berbeda
bila kecemasan dan gejala-gejala lain diperhitungkan. Pasien-
pasien Johnstone tidak didiagnosis dengan cara resmi sebelum
diobati, meskipun mereka dinilai gejala-gejala cemas dan
depresinya.
Bila penyelidikan-penyelidikan lain juga menunjukkan
hasil yang sama, banyak sekali implikasinya bagi pengelolaan
kelainan-kelainan neurotik. Perlu kita ketahui apakah mem-
baiknya penderita anxietas dengan amitriptyline semata-mata
karena akibat sifat sedatif, dan apakah diagnosis yang lebih
sistematik yang melibatkan kepribadian seseorang sebelumnya
akan mempengaruhi hasilnya. Dalam keadaan yang tidak
menentu ini kita hanya dapat menyimpulkan bahwa pembeda-
an kecemasan dan depresi masih belum dapat dipastikan ber-
guna atau tidaknya.
Lancet 1980; 2:897
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 53
Hepatitis Kronik Aktif
Hepatitis kronik aktif didefinisikan sebagai peradangan
pada hati yang berlangsung tanpa perbaikan selama sekurang-
nya 6 bulan, dengan gambaran histologi infiltrasi sel bulat pada
traktus portal dan bercak-bercak nekrosis sedang atau berat
dari sel-sel hati menjangkau keluar sampai parenkhim. Meski
telah dikenal pada awal tahun 1950-an, pengertian mengenai
patogenesis dan perjalanan alamiahnya masih memakan waktu
lama. Dikenal subgroup-subgroup dengan mekanisme peng-
rusakan yang berlainan, dan ini mempunyai implikasi penting
untuk pengobatan.
Ada dua penyebab utama hepatitis kronik aktif, yaitu
infeksi kronik dengan virus hepatitis-B dan penyakit autoimun.
Keduanya berbeda distribusi geografiknya, rasio seks, petun-
juk serum, prognosis dan pengobatannya. Infeksi virus hepa-
titis -B adalah penyebab tersering hepatitis kronik aktif di
Timur Tengah dan Asia, di mana karier kronik lebih banyak
daripada di Eropa, lelaki lebih banyak dari wanita. Virus
hepatitis-B biasanya dideteksi dengan menemukan HBsAg
dalam serum, namun pada beberapa kasus kadar antigen virus
tadi mungkin terlalu kecil sehingga tidak terdeteksi dengan
metoda yang ada dewasa ini. Dalam keadaan ini antigen virus
dapat diidentifikasi dalam sel-sel hati dengan cara-cara imuno-
logik, dan biasanya didapatkan titer serum yang tinggi dari
antibodi terhadap core antigen (Anti—HBc).
Sebaliknya, hepatitis aktif jenis autoimun lebih sering
didapatkan pada wanita dan kerap kali mempengaruhi sistem
lain, dan dikaitkan dengan sindroma sicca, artralgia, penyakit
tiroid, anemia hemolitik, penyakit usus inflamatorik, dan
asidosis renal tubular. Antibodi otot polos dan antinuklir
secara karateristik ditemukan dalam serum, dan biasanya
tingkat hipergamaglobulinemia lebih besar daripada pada
pasien-pasien dengan infeksi virus kronik.
Prognosis pasien hepatitis kronik aktif yang membawa
HBsAg tidak pasti : ada yang menyatakan lebih baik, ada yang
menyatakan dalam jangka panjang lebih jelek . dibandingkan
dengan jenis autoimun. Yang nyata ialah bahwa penyakit ini
sering berkembang perlahan-lahan menjadi sirosis. Pengobatan
jenis autoimun telah dipastikan dalam 3 percobaan terkontrol
prospektif. Semuanya menunjukkan bahwa pengobatan
dengan kortikosteroid (dengan atau tanpa azathioprin) banyak
mengurangi kematian dalam fase aktif awal dari penyakit ini.
Keuntungan pengobatan ini baru-baru ini telah dikonfirmasi
dengan follow-up jangka panjang pasien - pasien pada Royal
Free Hospital. Sebaliknya, pada pasien dengan penyakit virus
penggunaan kortikosteroid mungkin tidak mempengaruhi
keberhasilan; bahkan imunosupresi mungkin mempermudah
replikasi virus dan meningkatkan infektivitas pasien. Namun
demikian, hasil-hasil percobaan terkontrol yang formal masih
harus ditunggu. Pendekatan yang lebih logis mungkin dengan
mencoba membasmi virus dengan meningkatkan mekanisme
imun tubuh atau dengan menggunakan obat anti-virus yang
efektif; pada masa ini interferon memberi harapan terbesar.
Laporan -laporan baru-baru ini menyorot kesulitan mem-
bedakan hepatitis aktif kronik dari penyakit Wilson — pem-
bedaan yang amat vital karena kedua penyakit itu berbeda
54 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
terapinya dan karena tersedia terapi yang efektif dan spesifik.
Pasien dengan penyakit Wilson mungkin tidak menunjukkan
gejala khas seperti cincing Kayser-Fleischer dan perubahan-
perubahan neurologik
Obat-obat dapat juga menyebabkan kerusakan hati kronik
maupun aktif. Hepatitis kronik aktif pernah dilaporkan terjadi
setelah pemberian laksatif oksifenisatin, metildopa dan INH.
Beberapa laporan menyalahkan ekpose berulang terhadap
halotan dan pengobatan dengan dantrolen. Belakangan ini
beberapa kasus hepatitis kronik aktif dihubungkan dengan
pemakaian nitrofurantoin jangka panjang. Pengenalan obat
penyebab itu sangatlah penting, karena penarikan obat biasa-
nya menghentikan perkembangan penyakit. Obat mungkin
bukan penyebab yang penting dari hepatitis kronik di Inggris
(di mana oksifenisatin tidak beredar), namun para dokter
harus waspada terhadap kemungkinan ini.
Alkoholisme dapat juga disertai dengan penyakit hati
dengan gambaran histologi hepatitis kronik aktif. Perubahan
histologik khas penyakit hati alkoholik kadang kala hanya
sedikit atau sama sekali tak terlihat. Mungkin alkohol merusak
hati pada kasus-kasus itu dengan mencetuskan respons imun
abnormal.
Beberapa pasien dengan penyakit hati yang berhubungan
dengan defisiensi alfa-l- antitripsin menunjukkan gambaran
hepatitis kronik aktif yang nyata pada biopsi hati. Tanda
penyakit ini ialah adanya globul alfa -l-antitripsin dalam sel
hati, namun ini bisa meleset kecuali kalau dipergunakan
pewarnaan yang tepat. Sirosis bilier primer adalah . keadaan lain
yang kadang kala sulit dibedakan dari hepatitis kronik aktif
karena gambaran klinik, biokimia, serologik, dan morfologik
antara kedua penyakit ini ada persamaannya. Tapi pasien
dengan hepatitis kronik aktif biasanya dapat dikenal karena
respons mereka yang baik terhadap kortikosteroid.
Kini tinggal pasien -pasien dengan hepatitis kronik aktif
yang penyebabnya sampai kini belum diketahui. Tidak ada
bukti untuk menyalahkan virus hepatitis-A, tapi penyelidikan-
penyelidikan menunjukkan kemungkinan adanya virus non-A
non-B. Hepatitis akibat virus ini ditemukan secara sporadik
dan dewasa ini merupakan penyebab terbanyak kasus-kasus
hepatitis post transfusi. Tanda yang khas ialah penyakit ini
enteng atau asimtomatik dan karena kebanyakan pasien tidak
ikterik keadaan ini sering lewat tanpa diketahui. Namun demi-
kian follow-up jangka panjang menunjukkan bahwa 25 sampai
50% pasien- pasien itu tes faal hatinya masih abnormal sesudah
satu tahun; biopsi hati pada banyak pasien ini menunjukkan
hepatitis kronik aktif, beberapa dengan sirosis. Tes untuk
autoantibodi negatif. Kelainan biokimiawi cenderung untuk
hilang sendiri tanpa pengobatan, tapi apakah akan terjadi
kerusakan hati menetap atau progresif masih belum pasti:
penyelidikan follow-up dengan biopsi hati masih ditunggu.
Belum ada percobaan pengobatan yang telah selesai, sehingga
peranan kortikosteroid belum diketahui. Tes yang sensitif
untuk virus hepatitis non-A non-B serta antibodinya masih
sedang dikembangkan. Ini nanti akan mencegah hepatitis
post transfusi dan menunjukkan sampai di mana virus ini ber-
tanggung jawab atas hepatitis kronik aktif dan sirosis.
Br Med J 1980 ; 281 : 258—9
 SeJarah Kedokteran
Kisah Rauwolfia
Alkaloid rauwolfia punya riwayat yang menarik. Sejarah pe-
ngembangannya di India akan memperkenalkan kita dengan
keajaiban serta potensi-potensi bahan obat yang kuno ini.
Catatan-catatan kuno di India menggambarkan sejumlah be-
sar tanaman obat yang dipergunakan untuk meringankan
penderitaan manusia, di samping untuk praktek okultisme.
Survei secara cepat dalam Ayurveda (sistem kedokteran India)
menunjukkan bahwa sebagian besar preparat tanaman tsb.
digunakan dalam kombinasi (kadang-kadang suatu resep
mengandung 25 — 50 obat atau lebih) dan obat biasanya
harus mengalami berbagai proses — pengeringan, penggi-
lingan, dididihkan, disaring dsb. Oleh karena itu sulit dike-
tahui tanaman mana yang berguna untuk penyakit tertentu
dan interaksi apa yang terjadi (menguntungkan atau meru-
gikan) antara berbagai tanaman obat tsb. dalam proses-proses
itu. Inilah salah satu sebab (mungkin) mengapa dari farmakope
India yang mengandung sekitar 2000 macam obat, hanya rau-
wolfia yang diakui statusnya dalam percaturan internasional.
Menurut dongeng, 8000 tahun yll orang-orang bijaksana di
negara itu, setelah berkonsultasi di kaki gunung Himalaya,
mengirimkan wakil mereka Bharadwaja untuk pergi ke Dewa
Indra guna mempelajari ilmu pengobatan. Bharadwaja berhasil
mempelajarinya dan menurunkan ilmunya pada Atreya, yang
kemudian sebagai "bapak ilmu kedokteran India". Atreya
mendirikan sekolah kedokteran di Taxila dan menulis banyak
tulisan mengenai subyek tsb. Dalam perkembangan selanjut-
nya, Charaka mengumpulkan dan merevisi tulisan-tulisan itu.
Bukunya sendiri, Charaka Samhita (600 sebelum Masehi),
adalah karya yang komprehensif dan monumental, meliputi
berbagai bidang ilmu kedokteran, dan telah diterjemahkan
ke dalam berbagai bahasa, termasuk Inggris, Arab dan Cina.
Pada masa itu juga hiduplah Sushruta, ahli bedah yang ter-
kenal itu. Dia menulis buku Sushruta Samhita. Kedua buku
kuno itu melukiskan penggunaan rauwolfia (dikenal dengan
nama Sarpagandha atau dengan nama lain) untuk berbagai
penyakit seperti gigitan ular, sengatan serangga dan kalajeng-
king, epilepsi, demam, malaria, dan juga untuk penyakit
gila. Jadi, tampaknya rauwolfia telah dikenal selama beribu-
ribu tahun dalam ilmu kedokteran India.
Pada abad-abad pertengahan (masa post Budhis) rauwolfia
hilang tak diketahui jejaknya. Dalam masa itu India diserbu
oleh bangsa Yunani, Mogul, Portugis, Perancis, dan Inggris,
yang masing-masing membawa sistem kedokterannya sendiri.
Ini mengakibatkan kemerosotan kedokteran Hindu. Selama
masa itu penyimpanan catatan-catatan kedokteran tidak
diperhatikan dan kitab-kitab Ayurveda yang ada banyak
yang rusak atau hilang. Sekolah-sekolah kedokteran India yang
pernah jaya itu mulai ditinggalkan orang dan hanya ada se-
dikit dokter India yang qualified yang bekerja sebagai dokter
menjadi dongeng rakyat dan tabib palsu bermunculan. Sangat-
lah mungkin bahwa karena identifikasi yang tidak cermat,
banyak tumbuhan lain yang disangka sebagai rauwolfia dan
dipakai untuk mengobati berbagai jenis penyakit, dari keke-
ruhan kornea sampai eksema. Namun demikian beberapa pu-
blikasi asli mengenai ilmu kedokteran India masih juga diha-
silkan, mungkin melalui contoh yang diberikan oleh beberapa
penguasa Hindu yang tertinggal (misalnya, Bhoja-Prabandha,
tahun 980). Untunglah pada bagian akhir dari masa tsb. ba-
nyak orang asing, ahli botani, dan dokter-dokter mengunjungi
India. Maka rauwolfia tetap hidup dalam memoir dan tulisan-
tulisan mereka yang dipublikasikan dari abad 15 dan seterus-
nya. Aktivitas ini meningkat dengan mendadak pada abad
ke 18 dan 19, dimana rauwolfia banyak disebut-sebut dalam
berbagai farmakope, farmakografi, dan atlas-atlas yang diter-
bitkan pada masa itu, terutama oleh penulis Barat.
Karena menyadari pentingnya tumbuhan obat India dan
sadar akan kenyataan bahwa kehidupan sistem kedokteran
Barat di India tergantung banyak pada kerjasamanya dengan
sistem kedokteran setempat, pemerintah Inggris di India
Charaka, dokter India yang termasyhur.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 55
mengorganisasi sejumlah komite, badan peneliti, dan pameran
untuk mendiskusikan masalah kedokteran pada akhir abad
19 dan awal abad 20. Nadkarni, Kirtikar, Basu dan Chopra
di sini patut dicatat karena sumbangan mereka dalam menyu-
sun kompendium yang lengkap mengenai tumbuhan obat
India, dalam kerja sama dengan penulis Inggris. Naskah ilmiah
khusus mengenai rauwolfia mulai muncul dalam majalah-
majalah India pada tahun 1931. Masih merupakan teka-teki
mengapa dari begitu banyak tumbuhan yang dicatat, hanya
rauwoltia yang dipilih peneliti India untuk dianalisa secara
cermat. Mungkin mereka terkesan oleh Gracia ab Horto
yang pada tahun 1563 menggambarkan rauwolfia sebagai
"obat India yang paling terkemuka dan patut dipuji"
Cuplikan dari Charaka Samhita menggambarkan penggunaan rauwolfia
untuk berbagai penyakit seperti demam, malaria, epilepsi dsb).
Pengaruh besar lainnya berasal dari tabib Hakim Azmal
Khan, yang mempraktekkan sistem kedokteran Yunani—Ayur-
veda. Dia sering menggunakan rauwolfia untuk pasiennya dan
kemudian mendirikan Institut Penelitian untuk Kedokteran
Yunani—Ayurveda di Delhi. Dia mendapat penghargaan yang
selayaknya pada tahun 1931 ketika alkaloid pertama yang
diperoleh dari rauwolfia oleh peneliti - peneliti di institut itu
dinamakan ajmaline, menurut namanya.
Ahli botani Perancis, Plumier memberi nama rauwolfia
pada abad 17, sebagai penghargaan terhadap Leonard Rauwolf,
Berhati-hatilah terhadap dokter yang muda dan tukang cukur tua.
Corpus valet sed aegrotat crumena (Badan sehat namun kocek sakit)
56 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982
dokter dan ahli botani Jerman yang mengunjungi India dan
menulis tentang tumbuhan itu pada tahun 1582. Namun
tumbuhan itu dikenal dengan 15 nama botani yang berbeda-
beda (dalam bahasa Inggris) sampai tahun 1890-an. Diskusi
mengenai ejaan yang benar dari rauwolfia (pakai w atau v
setelah u) terus berlangsung sampai tahun 1950. Pada masa itu
tumbuhan tsb. disebut dengan sekitar 75 nama dalam bahasa
Sanskrit, Hindi dan bahasa-bahasa India lainnya. Tumbuhan
itu dipakai untuk mengobati tak kurang dari 30 macam
penyakit di berbagai daerah di India. Belakangan diketahui
bahwa kadar alkaloid dalam tumbuhan tsb. berbeda-beda
dari musim ke musim, dari tempat satu ke tempat lain.
Pada tahun 1931 Sen dan Bose di Calcutta menulis tentang
ekstraksi dua alkaloid dari akar tumbuhan itu dan manfaatnya
bagi pasien yang gila dan hipertensi. Juga pada tahun 1931,
Siddiqui dan Siddiqui dari Delhi menerbitkan hasil peneli-
tian analitiknya yang komprehensif mengenai akar rauwolfia.
Mereka melaporkan keberhasilannya mengisolasi 5 alkaloid
(ajmaline, ajmalinine, ajmalicine, serpentine, dan serpenti-
nine). Antara tahun 1931 dan 1939 mereka menganalisa
akar-akar yang diperoleh dari berbagai tempat yang berbeda,
dan meneliti lebih jauh tentang struktur kimia, komposisi
dan reaktivitas berbagai alkaloid tsb., dan menemukan bebe-
rapa alkaloid lagi.
Farmakologi rauwolfia digambarkan oleh Chopra dkk.
di Calcutta. Antara tahun 1933—34 mereka menunjukkan bah-
wa beberapa alkaloid dalam tumbuhan itu punya sifat anti-
hipertensif yang kuat (bekerja melalui pembuluh darah perifer
dan pusat vasomotor) dan bahwa ada sesuatu dalam ekstrak
kasar tsb yang punya daya sedatif yang kuat (sesuatu yang lain
daripada alkaloid-alkaloid yang telah ditemukan pada masa
itu). Vakil, ahli kardiologi dari Bombay, menulis tentang pe-
ngaruh rauwolfia serpentina dalam British Heart Journal
tahun 1949. Dari seri 50 pasien yang ditelitinya disimpulkan
bahwa peranan rauwolfia dalam penanggulangan hipertensi
tak perlu diragukan lagi.
Alangkah baiknya bila nanti pada suatu saat 1999 tumbuh-
an obat India lainnya mendapat perhatian yang sama besar
seperti rauwolfia.
TIPS, 1980; Dec. viii — x
Benjamin Franklin
GD Erasmus

SARI ILMU PENYAKIT MATA
Oleh : Sidarta Ryas dkk. Jakarta : Fakultas Kedokteran UI,
1981. 238 halaman.
Sesuai dengan judulnya, buku ini merupakan sari atau ring-
kasan dari ilmu penyakit mata. Namun pembahasan yang sing-
kat itu diimbangi dengan luasnya bahan yang dibicarakan.
Penulis telah berusaha memasukkan sebanyak mungkin judul
penyakit mata (182 buah), dari yang banyak ditemukan sam-
pai yang jarang terlihat seperti sindroma Marfan, sindroma
Marchesani dsb.
Penyusunan buku ini berdasarkan organ jaringan mata yang
terkena, dan dibagi dalam 12 bab : (i) refraksi, (ii) palpebra-
adneksa, (iii) konjungtiva-sklera, (iv) kornea. (v) uvea-pupil,
(vi) lensa, (vii) retina-badan kaca, (viii) saraf optik, (ix) glau-
koma, (x) orbita, (xi) strabismus, (xii) kelainan sistemik.
Walaupun buku ini dimaksudkan untuk konsumsi segala
golongan dari mahasiswa sampai ahli penyakit mata, tampak-
nya yang akan banyak mengambil manfaat darinya ialah maha-
siswa dan dokter umum. Oleh sebab itu ada baiknya bila
kelainan-kelainan yang banyak dijumpai mereka dibahas
secara lebih mendalam, misalnya masalah refraksi, pembedaan
berbagai konjungtivitis dsb. Defisiensi vitamin A banyak di-
jumpai di daerah-daerah, maka foto-foto kelainan ini ada
baiknya dicantumkan dalam edisi mendatang.
Dicetak diatas kerta HVS tebal, dengan mutu cetakan yang
bagus, buku ini juga dihiasi dengan 30 foto berwarna yang
sangat ilustratif.
KEDARURATAN DAN KEGAWATAN MEDIK
Editor : Dr. Arjatmo Tjokronegoro, Dr. AH Markum. Jakarta,
Fakultas Kedokteran UI, 1981. 170 halaman.
Buku ini merupakan kumpulan naskah simposium yang dise-
lenggarakan pada tanggal 28 Nopember 1981.
13 masalaah dibahas dalam buku ini, yaitu (i) resusitasi
kardiopulmonal dan serebral pada orang dewasa, (ii) resusitasi
kardiopulmonal dan serebral pada anak, (iii) koma, (iv) edema
otak, (v) pengobatan trauma kapitis, (vi) hiperpireksia, (vii)
status konvulsif, (viii) kedaruratan kardiosirkulasi, (ix) dengue
shock syndrome, (x) gambaran klinis payah jantung pada
bayi dan anak serta penatalaksanaannya, (xi) status asmatik,
(xii) kegawatan pernapasan pada anak, (xiii) gawat darurat
perut non-bedah.
Dapat dikatakan bahwa masalah yang dibahas dalam buku
ini umumnya dibahas secara mendalam dan sangat berguna
bagi para dokter, baik dalam praktek umum maupun di ru-
mah sakit, di daerah terpencil maupun dikota besar. Beberapa
contoh tindakan yang sangat perlu segera dilakukan (yang
mungkin belum diketahui oleh beberapa teman sejawat di
daerah) ialah :
■ Berikan 50 — 100 ml larutan glukosa 20 — 40 % pada
setiap penderita koma, bila penyebabnya belum diketahui.
Ini mengingat hipoglikemia merupakan salah satu penyebab
koma yang dapat diobati.
■ Keampuhan diazepam untuk status konvulsif kini tak perlu
dipersoalkan lagi. Tapi pemberian pada bayi yang kejang
pemberian sering sulit. Cara pemberian yang sederhana,
mudah dan efektif ialah per rektum. Dosisnya 5 mg untuk
berat badan kurang dari 10 kg dan 10 mg untuk yang
lebih dari 10 kg.
■ Pada status asmatikus sering diperlukan ekspektoran.
Yang termurah dan terbaik ialah air. Maka perlu dipasang
infus pada pasien.
Satu hal yang dapat mengiritasi sebagian dokter ialah disisip-
kannya banyak iklan obat-obatan dalam buku ini, suatu hal
yang tidak begitu lazim dalam dunia perbukuan. Tapi secara
uraum dapat dikatakan bahwa buku ini pantas dimiliki oleh
setiap dokter.
OBESITAS
Editor : Dr. Arjatmo Tjokronegoro. Jakarta : Fakultas Kedok-
teran UI, 1981. 73 halaman.
Buku ini merupakan kumpulan naskah lengkap dari Simpo-
sium Obesitas tanggal 6 Juhi 1981. Tujuh aspek dibahas dalam
simposium tsb: (1) mekanisme dan patofisiologi obesitas,
(2) ketidakseimbangan energi dan obesitas, (3) pengaturan
diet, (4) obesitas pada anak, (5) obesitas pada orang dewasa,
(6) obat anti-obesitas, dan (7) aspek psikosomatik obesitas.
Dr. DB Lubis, salah seorang pembicara, menyatakan,
"Yang mengherankan pula ialah bahwa 'pengobatan' terhadap
obesitas sebetulnya nampak mudah dan sederhana : mengu-
rangi makanan atau menambah gerakan fisik .............Tetapi
kenyataannya ialah bahwa banyak orang yang gemuk tidak
mempunyai ketahanan untuk melaksanakan itu secara disi-
plin dan konsekuen".
Oleh sebab itu dapat dikatakan bahwa simposium ini sebe-
narnya membahas masalah yang sederhana tapi sulit. Seder-
hana, karena terbukti orang yang kekurangan makanan (ta-
hanan kamp konsentrasi Nazi misalnya) tak mungkin gemuk.
Namun sulit, karena terbukti tidak banyak orang yang berhasil
mengatasi obesitasnya. Maka dokter-dokter yang tertarik
dengan masalah ini ada baiknya membaca buku ini, untuk
memahami persoalannya secara lebih mendalam. Itu saja.
PENATALAKSANAAN KEGAWATAN PEDIATRIK
Editor : Rusepno Hassan dkk. Jakarta : Fakultas Kedokteran
UI, 1981, 160 halaman.
Buku ini diterbitkan dalam rangka memperingati 5 tahun
berdirinya ICU Bagian Anak RS Cipto Mangunkusumo.
Sesuai dengan misinya, terutama buku ini ditujukan bagi
dokter yang berminat atau bekerja di ICU. Namun ada juga
bab yang berguna untuk dokter umum atau pun mahasiswa,
seperti cara penanggulangan shock dan hiperpireksia.
Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 57
 Catatan singkat
Telah lama diketahui bahwa gejala-gejala premens-
truasi dapat tetap ada setelah histerektomi. Adanya
uterus dan berlangsungnya menstruasi tidak diper-
lukan untuk timbulnya gejala -gejala itu. Peneliti-
peneliti dari Inggris berpendapat bahwa gejala itu
lebih banyak disebabkan oleh faktor hormonal dari-
pada faktor psikologik
Brit J Obstet Gynaecol 1981; 88: 530—6
Ada yang menganjurkan agar penderita akne men-
jalani diet rendah—lemak rendah—gula. Meskipun
secara individual penderita-penderita itu tidak banyak
menunjukkan perbaikan dengan diet itu, penelitian
epidemiologik memberi petunjuk bahwa anjuran
diet itu benar.
Arch Dermatol 1981; 117: 193—5
Pasien - pasien hiperlipidemia yang memakan 1 kg.
kacang setiap bulan kadar kholesterol serumnya
turun dengan 16%, demikian hasil penyelidikan di
Sichuan Medical College. (Apakah tidak lebih baik
pasien - pasien kita anjurkan banyak makan kacang
daripada obat-obat penurun kholesterol ?)
Chinese Med .J 1981; 94(7) : 455
Umumnya diakui bahwa penggunaan ikat - pinggang
pengaman akan menurunkan mortalitas dan morbi-
ditas akibat kecelakaan lalu-lintas. Namun Menteri
Perhubungan Inggris, Norman Fowler, membuat
kejutan : ia menentang rancangan peraturan yang
mengharuskan penggunaan ikat - pinggang pengaman
Brit Med J 1981; 283: 443
Untuk mencegah dengkur sewaktu tidur, gunakan
resep lama : buat kantong pada punggung piyama,
isilah dengan kelereng, dan jahitlah kantong itu.
Si pemakai piyama akan sulit tidur telentang dan
dengkurnya akan menghilang.
JAMA 1981; 245: 1729—30
Tahukah anda berapa jumlah majalah biomedik di
dunia ini ? Ternyata tak kurang dari 84.000 jenis
58 Cermin Dunia Kedokteran No. 25. 1982
Penelitian pada tikus-tikus menunjukkan bahwa
tikus yang dibutakan matanya akan berusia lebih
panjang . Mungkin ini adalah akibat pengaruh kelenjar
pineal. Pada manusia kebutaan umumnya dianggap
memperpendek umur, tapi ini mungkin akibat penya-
kit yang menyebabkan kebutaan itu seperti diabetes
dsb. Bila faktor - faktor itu diperhitungkan, tampaknya
data untuk tikus dan untuk manusia sama saja.
(Rupanya menutup mata —untuk berdoa, berkonsen-
trasi, atau tidur— menyehatkan badan)
J Chronic Dis 1981; 34: 427—9
Kini diketahui ada indikasi baru untuk histerektomi :
bila seorang wanita ingin menjadi penjinak singa!
Ternyata singa cenderung menyerang wanita yang
sedang menstruasi.
Med J Austr 1981; 2 : 209
Kecurangan ada di mana-mana, juga di Jepang. Untuk
tahun 1978 diperkirakan dokter dan dokter-gigi di
Jepang menipu pihak asuransi kesehatan sejumlah
I milyar Yen ( US $ 4,38 juta ). Caranya a. l . meng-
klaim mengobati pasien yang telah meninggal, mengu-
bah rekening obat dari miligram menjadi gram, dsb.
Modern Asia, Oct 1982, 31
Almarhum Franz Ingelfinger, bekas editor New Eng-
land Journal of Medicine, pernah membuat perhitung-
an ini : setiap tahun masyarakat Amerika memakan
lebih dari 20.000 juta tablet aspirin, yang menyebab-
kan 10 juta liter darah masuk ke lubang WC.
Gut 1980; 21 : 602—6
Untuk screening biasanya visus 6/6 atau 20/20 diambil
sebagai patokan visus normal, meskipun ada (terma-
suk WHO) yang mengambil angka 20/70. Sebenarnya
untuk visus 20/20 diperlukan tidak lebih dari 44 %
saluran saraf foveokortikal sedang untuk 20/70 per-
lu tak lebih dari 5 %. lndividu yang benar-benar nor-
mal punya tajam penglihatan yang jauh lebih baik da-
ri 20/20.
Brain 1980; 103:639
ADIL TIDAK ?

Tugas medical representative —atau lebih dikenal dengan istilah detailer— memang
lumayan berat, apalagi kalau harus menghadapi "ulah" sementara dokter yang kadang-
kadang memang memusingkan.
Ketika memperkenalkan obat "kanamycin injection" seorang detailer pernah
"kena batunya";
+ Untuk GO, dokter, kita berikan 2 gram. 1 gram di kiri dan 1 gram lagi di kanan.
—Wah, kok aneh. Ini tidak adil.
+ Kenapa aneh dokter.
— Kalau GO (gonorhoe) kan yang bersalah yang "tengah", kenapa yang kiri dan
kanan yang disuntik. Harusnya yang tengah dong !
dr. Tjandra Yoga Aditama
Puskesmas Kecamatan Bukit Batu Kab. Bengkalis — Riau.

PASIEN ORTODONTIK
Seorang anak diantarkan ayahnya ke tempat praktek saya. "Dok. anak saya ini se-
jak SD sampai SMP tidak pernah dipanggil namanya, tetapi teman-temannya me-
manggilnya Tuju. Maka kami minta tolong untuk mengundurkan gigi-gigi anak saya
yang mrongos (tonggos) ini."
Berhubung saya tidak begitu mengerti apa yang dimaksudkan si ayah tadi, saya
menanyakan apa hubungan antara nama anak itu dengan keadaan giginya. Sambil
menundukkan kepala dengan agak malu-malu si anak menjawab, "Teman-teman
memanggil saya si Tuju karena untu saya maju." (untu = gigi).
Saya jadi kasihan, tetapi tidak dapat menahan ketawa. Akhirnya seluruh ruangan
tertawa semua.
drg. Haryono X DKT, Salatiga

PENOLONG
Pengalaman ini saya alami pada suatu pagi ketika sedang berjalan di suatu jalan-
terbuka di tingkat empat gedung sebuah rumah sakit. Dengan tenang saya berjalan,
tapi tiba-tiba seorang gadis yang juga berjalan searah menyekap erat-erat tangan saya.
Saya menjadi makin tak mengerti karena pegangannya makin erat dan langkahnya
ditegap-tegapkan, tapi jelas kelihatan gontai. Sampai di ujung lift baru tanganku dile-
paskan.
" Mas maaf, saya tadi pusing dan gemetaran melihat kebawah ". Saya baru tahu
gara-gara vertigo saya jadi " penolong darurat ". Lumayan !
SRI

Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982 59

 ABSTRAK - ABSTRAK
TETRASIKLIN DALAM TULANG-TULANG ANTIK
Antibiotika tetrasiklin mulai dipergunakan di dalam ilmu kedokteran modern sejak
tahun 1950. Mengherankan sekali, bahwa antibiotika ini dapat ditemukan di dalam
tulang-tulang suku Nubia (Sudan) yang hidup antara tahun 350 s/d 550 sebelum
Masehi di dataran sungai Nil.
Oleh peneliti-peneliti dari Universitas Massachusetts dan Henry Ford Hospital,
USA antibiotika ini ditemukan secara kebetulan pada pemeriksaan tulang-tulang kuno
melalui mikroskop fluorescensi di bawah penyinaran cahaya ultraviolet.
Menurut para peneliti tadi, antibiotika ini berasal dari suatu jenis bakteri, Strepto-
myces, yang tumbuh pada gandum, barley dan millet yang disimpan didalam tempat-
tempat penimbunan yang terbuat dari lumpur. Dan Streptomyces yang merupakan
60 — 70% dari bakteri-bakteri yang terdapat dalam tanah di Nubia (Sudan) ini memang
penghasil alamiah tetrasiklin.
Penemuan ini dapat menerangkan angka infeksi yang rendah dan resistensi terhadap
antibiotik tertentu pada beberapa golongan penduduk yang hidup dijaman dahulu.
OLH
International Exchange News, Spring 81

ANTIBIOTIKA YANG MURAH : MADU

Untuk mempercepat penyembuhan luka dengan cara yang sederhana, efektif, dan
murah, gunakan madu — kata PJ Armon. Dia pertama kali mendengar khasiat madu
ini dari seorang desa di Inggris tahun 1966. Setelah itu telah dicobanya berulang
kali dengan hasil yang memuaskan. Cavanagh dkk (1970) pernah juga mencoba meng-
gunakan madu untuk pengobatan luka setelah pembedahan radikal pada karsinoma
vulva. Luka-luka itu ternyata secara bakteriologik menjadi steril dalam 3 — 6 hari
dan sembuh dengan cepat. Komplikasinya coma dehidrasi jaringan sekitarnya, yang
dengan mudah dapat diatasi dengan kompres cairan garam faali. Pengobatan dengan
cara ini dikatakan lebih efektif daripada penggunaan antibiotika yang mahal-mahal.
Dalam percobaan in-vitro madu memang berkhasiat bakterisidal terhadap banyak
macam bakteri, termasuk Streptococcus beta-hemolytious, Staphylococcus coagulase
positif, Proteus mirabilis, E coli. dan Candida albicans.
Madu juga telah digunakan untuk pengobatan luka-luka yang terinfeksi pada
kasus-kasus obstetri-ginekologi 4 tahun ini dengan hasil yang memuaskan.
Tapi diingatkan, prinsip-prinsip ilmu bedah tak boleh dilupakan. Toilet luka perlu
dilakukan dan semua kantong-kantong nanah mesti dibuka. Setelah semua itu dila-
kukan, pengolesan madu akan mempercepat proses penyembuhan.

PJ Armon. Tropical Doctor 1980; 10:91

60 Cermin Dunia Kedokteran No. 25, 1982

 RALAT : Penggunaan dan Penggunasalahan Statistik dalam Percobaan Klinik.
Oleh : Dr Arini Setiawati

Karena kesalahan teknis, hasil setting (proof) naskah ini "lolos" dari bagian koreksi sehingga banyak
salah cetak yang sangat mengganggu, untuk itu Redaksi mohon maaf.

Halaman Kolom Baris ke (dari Tercetak Seharusnya

atas/bawah)
10 3 (bawah) Annuals Annals
10 Tabel 1, kolom 5 1 (atas) Keputusan Kepustakaan
11 Ket. Gambar 1 2 (atas) dna dan
11 - „- 2 (atas) obat II, C2 Obat II,
- „- 3 (atas) — C1 = perbedaan C2 — C1 = perbedaan
11
12 Kiri 10 (atas) monogram nomogram
12 Kiri 19 (atas) keadaan perbedaan
12 Kiri 10 (bawah) 13 `I 0,50% Q ~ 0,50
12 Kiri 4 (bawah) monogram nomogram
12 Ket. Gambar 2 1 (atas) Monogram Nomogram
12 - „- 6 (atas) pendahulu), pendahuluan),
- „- antara garis yang
12 4 (bawah) antara yang
- „- d/SD
12 3 (bawah) s/SD
13 Kiri 18 (atas) Bial Bila
13 Kiri 3 (bawah) negatif positif
13 Kanan 3 (atas) kelompok-kelompok kelompok-kelompok pengobat-
yang sebanding an/kontrol, dengan maksud
untuk memperoleh kelompok-
kelompok yang seban ding
13 Kanan 22 (bawah) penderita prognosis penderita dengan prognosis
14 Kiri 1 (atas) membendingkan membandingkan
14 Kiri 18 (bawah) ke luar negeri yang di ke luar kota. Hanya penderita
"drop" dan diperhitung- yang pindah ke luar negeri yang
kan statistik di "drop" dan perhitungan sta-
tistik
14 Kiri 6 (bawah) saja yang dapat dilakukan saja dapat dilakukan,
14 Kanan 9 (bawah) gejala-gejalanya segala-galanya
15 Kid 27 (atas) bernilai negatif suatu hal bernilai negatif — suatu hal
15 Kiri 7 (bawah) letak sesung- letak nilai rata-rata yang sesung-
15 Kanan 12 (atas) distolik sistolik
15 Kanan 7 (bawah) terjadi pada penulis terjadi penulis
16 Tabel 3, kolom 1 3 (bawah) Interval - Interval =
16 Tabel 3, kolom 2 5 (atas) tagori nominal tegori nominal
16 - „- antara 6 dan 7 — N 20—40 dan semua E / 5
(atas)
16 - „- 14 (atas) pada < 20% kotak pada <= 20% kotak
16 - „- 19 (atas) dan E < 5 dan ada E < 5
16 Tabel 3, kolom 3 8 (atas) katagori kategori
16 Tabel 3, kolom 5 8 (atas) beberapa minimal) berapa minimalnya)
17 Kiri 18 (atas) meskipun beberapa meskipun berapa
17 Kanan 5 (atas) yang besarnya yang sebenarnya
17 Kanan 13 (bawah) a (bates kemaknaan) nilai IX (batas kemaknaan)
 Sambungan

Halaman Kolom Baris ke (dari Tercetak Seharusnya

atas/bawah)
17 Ket. Tabel 4 2 (atas) dalam %)*(40%) dalam %)*
17 Tabel 4, kolom 1 1 (atas) Nilai Nilai IX
18 Ket. Tabel 5 1 (atas) nilai yang sebenarnya nilai a yang sebenarnya
18 Tabel 5, kolom 1 1 (atas) Nilai Nilai Ct
-„- 2 (atas) Sebenarnya sebenarnya
18
18 Kiri 4 (atas) twe tea
18 Kiri 10 (bawah) pada kata yang pada kata yang
18 Kanan 3 (atas) wa variabel wa kedua variabel
18 Kanan 6 (atas) vanabel variabel
18 Kanan 19 (atas) saru satu
18 Kanan 21 (atas) rs rs
18 Kanan 24 (atas) "melihat scatter diagram" melihat "scatter diagram"
18 Kanan 27 (atas) olservasi observasi
18 Kanan 28 (atas) dara data
18 Kanan 30 (atas) mempuiurai mempunyai
18 Kanan 2 (bawah) dart aslinya data aslinya
19 Kiri 22 (bawah) diperhatikan diperlihatkan
19 Kiri 10 (bawah) regresinya digambarkan garis regresinya digambarkan
19 Kanan 18 (atas) perbedaan niali perbedaan nffai
19 Kanan antara 26 dan 27 satu spasi dua spasi
(atas)
19 Kanan 29 (atas) (mmHg,SEM,mg,ug/ml dll) (mmHg,mg,ug/ml dB)
20 Kanan 9 (atas) 5(85) 5(8%)
20 Kanan 13 (atas) tentunya tentu saja
20 Kanan 22 (atas) tian, secara ti, secara
20 Kepust. No 3 Jones 16 Jones IG
20 — „ — No 4 JAMA 1966;45: JAMA 1966;195:
20 — „ — No 7 Stastical Statistical
JAMA 197235:334-5. JAMA 1976;235:534-5.
20 —„— No 8 Ciro Res 1978; Circ Res 1978;
20 —„— No 9 Vive la diffence Vive la difference
21 —„— No 19 1978; IV:1789. 1978; iv:1789.
21 —„— No 20 XXIII The role XXIV , The role
21 —„— No 25 Scince 1980 ; Science 1980;
21 —„— No 33 Colguhoun D. Colquhoun D.
21 —„— No 38 J Lap Clin Med J Lab Clin Med
21 —„— No 40 Statistics and ethics Statistics : the problem
in medical research: collec- of examining accumulating
ting data more than once. data more than once.
21 —„— No 42 statistics in unethical statistics is unethical