Resveratrol

Nuevos retos en el tratamiento antienvejecimiento

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Las investigaciones en torno a encontrar las dianas para controlar el envejecimiento no toman un respiro, si bien la longevidad de Adn, estimada en 930 aos, hoy por hoy sigue siendo un anhelo.

Dr. Fernando Milln Parrilla1, Dr. Gabriel Serrano Sanmiguel2 y Dra. Inmaculada L. Expsito Martn3
1. Adjunto del Servicio de Dermatologa. Hospital Arnau de Vilanova. Clnica Dermatolgica Dr. Serrano. Valencia. 2. Clnica Dermatolgica Dr. Serrano. Valencia. 3. Departamento mdico. SeSderma Laboratorios. Valencia

Nuevos retos en el tratamiento antienvejecimiento

Como ya se ha comentado en varias ocasiones, el objetivo no es solamente aumentar la esperanza media de vida de las mujeres (83 aos) y de los hombres (77 aos), sino vivirlas con la mayor plenitud fsica y mental. La prdida celular, la acumulacin de clulas, las mutaciones del ncleo celular (ADN) y de las mitocondrias, la acumulacin de toxinas intra y extracelulares y el incremento de conexiones qumicas celulares no deseadas son los pilares del proceso de nuestro envejecimiento, que se argumenta en las teoras de las mitocondrias, de los telmeros, de las membranas y, especialmente, la formacin de los radicales libres . De esta manera el proceso de envejecimiento supone una puesta en marcha de numerosos factores, difciles de controlar ya que a la vez que se imbrican muchos de ellos son desconocidos tanto en su naturaleza como en su modo de actuar. As por ejemplo, en el terreno oncolgico, eliminar la telomerasa

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Existen trabajos sobre distintas sustancias y sus efectos quiomiopreventivos y antioxidantes, pero el principal compuesto sobre el que se ha centrado el estudio para demostrar su papel en el retraso del ritmo del envejecimiento ha sido el resveratrol

dificulta la formacin de tumores, pero a la vez esta porcin cromosmica participa en la longevidad, por lo que habra que aumentar su actividad de manera controlada, sin dar tiempo a la formacin tumoral. Esto nos da una idea de lo complicado que es conseguir una sustancia que acte en la nica direccin que nos interesa, retrasar el proceso de envejecer, sin que tenga repercusiones negativas en otros rganos, sin efectos colaterales no deseables. Aunque los experimentos en ratones no han podido trasladarse a los humanos, concretndonos a realidades con evidencia cientfica, se han obtenido resultados satisfactorios en la calidad y duracin de la vida con una dieta hipocalrica, vitamina E, alta actividad neurolgica y ejercicio fsico moderado. Es indiscutible que una dieta hipocalrica, entre un 40 y un 60 por 100 inferior a la considerada normal (1800-1500 caloras diarias) prolonga la vida. Para la explicacin de este hecho hay que referirse a una familia de genes, los SIRT, y unas protenas que codifica, las sirtuinas (SIRT1). Estas protenas juegan un papel en la respuesta al dao del ADN, al metabolismo, longevidad y carcinognesis. SIRT1 regula diferentes procesos celulares como la proliferacin, diferenciacin y apoptosis a travs de la deacetilacin de importantes protenas reguladoras como p53, FOXO3a y NFkappaB. Estos genes estimulan el mecanismo de defensa ante una serie de privaciones como la comida, permitiendo la regulacin de una serie de procesos metablicos que alargan la vida. Estudios en animales han demostrado que cuando se les somete a una restriccin calrica entran en una especie de letargo, ralentizan su crecimiento, posponen la reproduccin y activan genes relacionados con la reparacin de los daos en el ADN y otras molculas clave. De esta manera, consiguen vivir ms, esperando momentos mejores para su supervivencia. Es imaginable, y a la vez fascinante, lo que supondra disponer de un manejo farmacolgico capaz de provocar que el organismo reaccionase como sometido a una dieta hipocalrica, sin estar sometido a ella. Se han presentado trabajos sobre distintas sustancias sealando sus efectos quiomiopreventivos y antioxidantes (algas pardas, punica granatum), pero el principal compuesto sobre el que en los ltimos aos se ha centrado el estudio para demostrar su papel en el retraso del ritmo del envejecimiento ha sido el resveratrol. Resveratrol Pertenece al grupo de los fitoqumicos, y dentro de ellos a los

polifenoles (flavonoides o catecinas). De manera general, a estas sustancias de metabolismo desconocido se les atribuyen funciones antioxidantes y de inhibicin enzimtica (ciclooxigenasa, lipooxigenasa y xantina), al estabilizar las especies reactivas de oxgeno, y quelar el hierro y el cobre, que facilitan acciones prooxidantes. Fuentes El resveratrol (3,5,4'-trihidroxiestilbeno) es un potente antioxidante, un polifenol natural, elaborado por ms de 70 especies de plantas en respuesta a situaciones estresantes (radiacin ultravioleta, infecciones fngicas ). Se halla en las partes leosas del pino, la vid, los frutos secos (nueces, cacahuetes), la piel de las uvas y en el vino, especialmente el vino tinto, en las moras y otros frutos silvestres. La cantidad de resveratrol en las diferentes fuentes es variable y depende de varios factores, as por ejemplo, en la piel de la uva depende del tipo de cultivo, origen geogrfico, etc. El resveratrol se encuentra en la naturaleza en forma de ismero cis- y trans, siendo la forma ms habitual en la piel de la uva el trans-reveratrol. Se considera que dos copas de vino equivalen a 400 mg de extracto de uva y que para obtener la dosis teraputica, necesitaramos tomar 1.000 botellas de vino. Metabolismo En humanos, aunque el trans-resveratrol parece absorberse bien, cuando se toma por va oral, su biodisponibilidad es relativamente baja debido a su rpido metabolismo y eliminacin renal (vida media aproximada de 8 horas) consiguiendo unos niveles muy bajos, tanto intracelularmente como en plasma . Los estudios han demostrado un polimorfismo en la absorcin intestinal, as como en la metabolizacin heptica segn las especies utilizadas en los estudios. Mecanismo de accin El resveratrol es capaz de estimular la familia de genes SIRT1, que codifican las sirtuinas (histonas deacetilasas NAD-dependientes), y por lo tanto, como hemos dicho anteriormente, poner en marcha los procesos metablicos relacionados con la duracin de la vida, que son los mismos que se desencadenan con regimenes hipocalricos, mimetizando por ello la restriccin calrica. As, una dieta baja en caloras es capaz de alargar la vida.

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Los estudios realizados con resveratrol muestran que presenta efectos antioxidantes, antitrombognicos, antiinflamatorios, antitumorales, antiosteoporticos y antimicrobianos (bacterias, virus, hongos)

loga, celebrada el pasado mes de febrero (2008), se ha presentado un estudio acerca de la expresin cutnea de SIRT1 en los queratinocitos epidrmicos de la piel humana normal, localizndose la sirtuina en los fibroblastos y queratinocitos, sugirindose como nuevas dianas en el tratamiento del rejuvenecimiento cutneo tanto sistmico como tpico. 2. Cardioprotector Tiene un papel cardioprotector, similar al que se atribuye a otros fitoqumicos, al neutralizar diversos oxidantes (radicales libres) y reducir experimentalmente los niveles de colesterol y triglicridos (al inhibir la oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad). In vitro, resveratrol inhibe la agregacin plaquetaria, de ah sus efectos antitrombticos. Tambin se ha demostrado que inhibe la expresin de las molculas de adhesin en clulas endoteliales en cultivo e inhibe la proliferacin de las clulas del msculo liso vascular, limitando uno de los primeros pasos de la formacin de aterosclerosis. Estudios con cultivos de clulas endoteliales vasculares muestran que el resveratrol estimula las enzimas catalizadoras de oxido ntrico, lo que proporciona vasodilatacin y ayuda a la prevencin de problemas cardiovasculares. Es clsico atribuir al vino un efecto cardioprotector por su contenido en polifenoles, aunque no se sabe con exactitud cunto se debe al resveratrol y cuanto a otros fitoqumicos. 3. Neuroprotector Varios estudios en modelos animales sugieren que el resveratrol, al activar SIRT1, puede reducir la incidencia de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson. Igualmente se ha observado in vitro que el resveratrol puede activar algunas de las enzimas neuronales (AMP-kinasa) que se estimulan bajo la restriccin calrica proporcionando un efecto neuroprotector . 4. Regulacin metablica Resveratrol permite mantener los efectos de una dieta hipocalrica, sin variar la ingesta, pudiendo ser beneficioso en el tratamiento de la obesidad. Estabiliza la produccin de estrgenos con un importante papel durante la menopausia. En la actualidad, parece que el resveratrol tiene potencial para actuar como un agonista o un antago-

Estudios en animales de experimentacin han mostrado unos resultados sorprendentes con molculas que activan los SIRT1, como el resveratrol. Los ratones tratados con resveratrol no engordan, aunque comen de forma normal, y corren, sin cansarse, el doble que sus congneres tratados con placebo. Adems, sus parmetros sanguneos fueron excelentes con un menor riesgo de desarrollo de trastornos diabticos. Efectos biolgicos Los estudios realizados con resveratrol muestran que presenta efectos antioxidantes, antitrombognicos, antiinflamatorios, antitumorales, antiosteoporticos y antimicrobianos (bacterias, virus, hongos). 1. Antienvejecimiento A travs de la evidencia de estudios genticos y enzimticos in Vitro, se observa que la deacetilasa Sir2/SIRT1, una enzima promotora de la resistencia al estrs y al envejecimiento, y el PI3K, son las dianas del resveratrol. El resveratrol incrementa la actividad de la va antioxidante endgena y activa la produccin de sirtuinas, observndose en animales una mejora de la capacidad fsica. In vitro es capaz de neutralizar eficazmente los radicales libres y otros antioxidantes, si bien in vivo no se revela como un antioxidante importante. Se ha demostrado que el resveratrol puede expresar tambin propiedades prooxidantes. En la ltima reunin de la Academia Americana de Dermato-

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El resveratrol, al poder estimular y actuar de manera experimental sobre las vas y las dianas (sirtuinas) de la longevidad, nos acerca la posibilidad de prolongar la vida humana previniendo las enfermedades acompaantes a la edad

nista de los estrgenos en funcin de factores como el tipo de clulas, la isoforma del receptor y la presencia de estrgenos endgenos . 5. Antiinflamatorio In vitro, resveratrol es capaz de inhibir varias enzimas antiinflamatorias, incluyendo la ciclooxigenasa y la lipooxigenasa. Tambin inhibe la formacin de edemas y la inflamacin por radiacin UVB. 6. Quimiopreventivo Resveratrol se ha mostrado eficaz en modelos murinos con diversos cnceres humanos, de forma que cuando se aade a clulas en cultivo es capaz de inhibir una gran variedad de lneas celulares cancergenas. En los cultivos celulares el resveratrol induce la detencin del ciclo celular permitiendo a) ganar tiempo para reparar el ADN daado, b) inducir la activacin de las vas que conducen a la apoptosis cuando el dao es irreversible en determinadas clulas cancergenas, c) inhibir la proliferacin de clulas neoplsicas. As, el resveratrol entrara a formar parte del grupo de componentes de la dieta que pueden regular el ciclo celular y contribuir a la prevencin del cncer . Tambin se ha comprobado que in vitro inhibe la angiognesis y las metaloproteinasas de la matriz que facilitan la invasin tumoral a los tejidos. Merece la pena destacar el efecto quimiopreventivo cutneo del resveratrol: tanto in vitro como in vivo proporciona fotoproteccin, previniendo el dao celular mediado por UVB, incluyendo el cncer de piel, y aumenta la respuesta de la terapia con radiaciones ionizantes en el tratamiento de procesos hiperproliferativos, precncer y cncer . La capacidad del resveratrol para inhibir enzimas del citocromo P450 puede tener efectos preventivos del cncer, ya que estas enzimas pueden originar metabolitos con alto poder carcinognico. No obstante, la biotransformacin en ocasiones puede eliminar sustancias con potencial txico o cancergeno. Recientemente, algunos trabajos indican que entre las numerosas funciones del gen SIRT tambin estara la tumorognesis, lo que hace necesario estudiar ms especficamente las vas concretas a estimular para prolongar la vida sin provocar efectos oncognicos. Seguridad Resveratrol no es txico ni produce efectos adversos en huma-

nos, aunque existen pocos ensayos clnicos controlados. Tampoco se ha establecido su seguridad durante el embarazo o la lactancia. De momento deberan evitarse los suplementos con resveratrol en mujeres con tipos de cncer sensible a estrgenos como cncer de mama, tero y ovario. Interacciones Se recomienda evitar el uso simultneo de resveratrol con antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes ya que podra incrementar el riesgo de sangrado. Aunque la inhibicin de las enzimas del citocromo P450 no se ha demostrado en los seres humanos, la ingesta de grandes cantidades de resveratrol podra interaccionar con numerosas sustancias que siguen esta va metablica como hipocolesteromiantes, antagonistas de los canales de calcio, antiarrtmicos, inhibidores de la proteasas, terfenadina, ciclosporina, tacrolimus, benzodiacepinas, sildenafilo. Conclusiones Las esperanzas sobre el impacto de diversos antioxidantes en el proceso de envejecimiento no han sido reales hasta el momento. No podemos olvidar que los cambios que se asocian al envejecimiento son el resultado de un balance tanto intrnseco, que viene determinado genticamente, como extrnseco, donde los factores ambientales, las enfermedades y el tipo de vida (comida, deporte) juegan un papel importante. El resveratrol, al poder estimular y actuar de manera experimental sobre las vas y las dianas (sirtuinas) de la longevidad, nos acerca la posibilidad de prolongar la vida humana previniendo las enfermedades acompaantes a la edad. No obstante no po-

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Estn en marcha ensayos clnicos para evaluar la respuesta exacta en seres humanos del resveratrol, que hasta el momento en los estudios in vivo e in vitro ha mostrado un efecto antienvejecimiento, quimiopreventivo, cardio y neuroprotector

Walle T, Hsieh F, Delegge MH, Oatis JE, Jr., Walle UK. High absorption but very low bioavailability of oral resveratrol in humans. Drug Metab Dispos. 2004;32(12):1377-1382 Labinskyy N, Csiszar A, Veress G, Stef G, Pacher P, Oroszi G, Wu J, Ungvari Z. Vascular dysfunction in aging: potential effects of resveratrol, an anti-inflammatory phytoestrogen. Curr Med Chem 2006; 13(9):989-96. Stefani M, Markus MA, Lin RC, Pineses M, Dawes IA, Morris BJ. The effect of resveratrol on cell model of human aging. Ann N Y Acad Sci 2007;5. De la Lastra CA, Villegas I. Resveratrol as an antioxidant and prooxidant agent: mechanisms and clinical implications. Biochem Soc Trans 2007; 35(pt 5):1156-60.

demos olvidar algunas premisas como que a) los efectos biolgicos expuestos en los trabajos experimentales fueron observados al utilizar cantidades mucho ms elevadas que las obtenidas en el plasma humano tras la ingesta oral de resveratrol; b) se requeriran cantidades enormes para activar los SIRT de manera eficiente, por lo que falta determinar con exactitud la dosis de resveratrol que producira en los seres humanos los efectos preventivos frente a determinadas enfermedades; c) estn en marcha diferentes ensayos clnicos para evaluar la respuesta exacta en seres humanos del resveratrol, que hasta el momento en los estudios in vivo e in vitro ha mostrado un efecto antienvejecimiento, quimiopreventivo, cardio y neuroprotector. Sin duda alguna esta molcula abre una lnea de investigacin sumamente prometedora en el campo de frenar el envejecimiento y las enfermedades que en su devenir le suelen acompaar.

Baur

JA,

Sinclair

DA.

Therapeutic

potencial

of

resvera-

trol: the in vivo ecidence. Nat Rev Drug Discover 2006; 5(6): 493-506. Zern TL, Fernandez ML. Cardioprotective effects of dietary polyphenols. J Nutr 2005; 135:2291-4. Wallerath T, Deckert G, Ternes T, et al. Resveratrol, a polyphenolic phytoalexin present in red wine, enhances expression and activity of endothelial nitric oxide synthase. Circulation. 2002;106(13):16521658 Anekonda TS, Reddy PH. Neuronal protection by sirtuins in Alzheimers disease. J Neurochem 2006; 96(2)305. Rasouri S, Lagouge M, Auwerx J.SIRT1/PGC-1: a neuroprotective axis?. Med Sci 2007; 23(10):840-4. Dasgupta B, Milbrandt J. Resveratrol stimulates AMP kinasa activity in neurons. Proc Natl Acad Sci USA 2007; 24 (104): 7217-22. Bowers JL, Tyulmenkov VV, Jernigan SC, Klinge CM. Resveratrol acts as a mixed agonist/antagonist for estrogen receptors alpha and beta.

Bibliografa
Milln F, Quecedo E, Gimeno E. Antioxidantes orales. Piel 2007; 22(2):95-9. Haigis MC, Guarente LP. Mammalian sirtuins-emerging roles in physiology, aging and calorie restriction. Genes Dev 2006; 1 (20): 2913-21. Pallas M et al. Modulation of sirtuins: new targets for antiaging. Recent Patents CNS Drug Disc 2008; 3(1):61-9. Sinclair DA. Toward a unified theory of caloric restriction and longevity regulation. Mech Ageing Dev 2005;126(9):987-1002. Burns J, Yokota T, Ashihara H, Lean ME, Crozier A. Plant foods and herbal sources of resveratrol. J Agric Food Chem. 2002;50(11):33373340.

Endocrinology. 2000;141(10):3657-3667 Das S, Das DK. Anti-inflamatory responses of resveratrol. Inflamm Allergy Drug Targets 2007; 6(3):168-73. Athar M, Back JH, Tan X, Kim KH, Kopelovich L, Bickers DR, Kim AL. Resveratrol: a review of preclinical studies for human cancer prevention. Toxicoil Appl Pharmacol 2007; 224(3): 274-83. Meeran SM, Katiyar SK. Cell cycle control as basis for cancer chemoprevention through dietary agents. Front Biosci 2008; 1 (13) :2191202. Reagan-Shaw S, Mukhtar H, Ahmad N. Resveratrol imparts photoprotection of normal cells and enhances the efficacy of radiation therapy in cancer cells. Photochem Photobiol 2008; 84(2):415-421.

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