Medicamentele Cardiovasculare

Digoxinul, β-blocantele
Blocantele canalelor de calciu

Aaron Hexdall MD
Societatea Internationala de Medicina de Urgenta
Universitatea New York, Facultatea de Medicina
Centrul Spitalicesc Bellevue

Dr. med.Raed Arafat

UPU-SMURD MURES
 Steroizii Cardiotonici naturali

Printre cele mai frecvent prescrise

medicamente in SUA,
23 mil. Prescriptii anual.

Avantaje unice in tratamentul

aritmiilor si a insuficientei cardiace

Limita intre doza terapeutica si doza

toxica este ingusta ducind la
instalarea rapida a toxicitatii.

“Foxglove” (Sursa glicozidelor Digitalis Lanata)

Digitalis purpurea si Digitalis lanata: (European Foxglove)
Digitalis fals (Foxglove)
 STEROIZII CARDIOTONICI
Istoric

1600 i.h. Intr-un papirus Egiptean – efectele terapeutice ale plantei (ceapa marii)
1250 d.h. O carte farmaceutica Galeza mentioneaza “Foxes glofa” ca si
componenta a unor unguente utilizate in tratamentul cefaleei si a spasmelor
1542 Leonard Fuchs descrie plantele digitalis purpurea, lutea si lanata in detaliu.
Da numele stiintific al plantei “ Digitalis” si recomanda utilizarii ei ca diuretic
1785 Medicul Scotian William Withering
“O relatare a plantei “ Fox Glove” sau digitalis si a unor indicatii in utlizarea ei: cu
notiuni practice asupra hidropiziei si a altor boli”
1865 Livingstone Raporteaza ca botanistul John Kirk a avut o scadere a pulsului
in urma auto-administrarii a simburilor de strofantus
1875 Schmiedeberg izoleaza digitoxina din digitalis, un coleg ia 3.5 mg din
substanta cristalina timp de 5 zile succesive prezentind efecte adverse teribile
1916 Straub a studiat efectele digitoxinei asupra unui cord izolat

1930 Smith a izolat digoxin din frunzele plantei digitalis lanata

 SURSELE GLICOZIDELOR CARDIACE
Glicozidele cardiace se izoleaza in principiu din plante, insa mai si apar in
animale

Sursele principale
din plante: Digitalis Lanata (fox glove) Europene
Digitalis purpurea

Strofantus gratus Africane

Strofantus kombe

Preparatele medicinale sint in principal preparate din

Digitalis Lanata and Digitalis purpurea
Alte surse a glicozidelor cardiace
• Oleandrul
• Preparate herbale / afrodisiace
– Chan Su
– “Rock Hard”
• Bufotoxina- broaste
• Substante endogene digitalo-mimetice
Digitalis: Structura
 Preparatele importante medical
O O

Digitoxina CH3

OH H3C H
H3C H3C
HO O O O
H OH
O O Digitoxigenina
H3C O
OH OH H

(β-D-Digitoxoza)3

O O
HO
CH3
Digoxina
OH H3C H
H3C H3C
HO O O O
H OH
O O
H3C O
OH OH H Digoxigenina
(β-D-Digitoxoza)3
STRUCTURA SI FARMACOCINETICA
Glicozidele lipofile fara hydroxil O
Absorbtie gastro-intestinala buna O
Afinitate crescuta pt. proteinele serice (97%) CH3

OH H3C H
H3C H3C
HO O O O
H OH
O O
H3C O
Digitoxina OH OH H
Durata lunga O
Efect instalat lent O
timp injumatatire lung 5-7zile HO
CH3

OH H3C H
H3C H3C
HO O O O
H OH
O O
H3C O
OH OH H
Digoxina
Glicozidele hidrofile
Efect instalat rapid
Afinitate scazuta pt. proteinele
activitate orala scazuta (T.I. 1-2 zile)
serice (25%)
 Farmacocinetica preparatelor
digitalice
• Digoxina (hidrofilica) • Digitoxina (Lipofilica)
– Debut: 1.5-6 h po – Debut: 3-6h oral
5-30 min IV 0.5-2h min IV
– Efect maxim: 4-6h – Efect maxim: 6-12h
– Afinitate pp: 25% – Afinitate pp: 97%
– Vol. de distributie: – Vol. de distributie:
6L/KG, 16L/KG (sugar) 0.6L/KG
– Eliminare: 75% renal – Eliminare: 75% hepatic
 Na+ / K+ ATPaza ( pompa Na+ / K+ )

Pompeaza Na+ in afara si K+ in interiorul celulei

carbohydrates
Cardiac glycoside
binding sites

Outside

Inside
ATP binding sites

Glicozidele cardiace actioneaza prin inhibarea pompei de Na+ / K+

Digitalis: Mecanismul de actiune
MODUL DE ACTIUNE A GLICOZIDELOR CARDIACE
Glicozidele cardiace au efect inotrop pozitiv asupra miocardului.

Potential de membrana
Glicozidele cardiace
Inhiba schimbul de Na+/K+
Na+ intra si depolarizeaza
membrana

Stimuleaza intrarea
de Ca2+ in celula - K+ 2 K+

POMPA
Nivelele intracelulare + + Ca2+
de Ca 2+ cresc
datorita modularii Na+ 3 Na+
pompei de Na+/Ca2+
-
LOCUL DE
SCHIMB Cu fiecare potential de
actiune cantitati mai mari
3 1 Ca2+ de Ca2+ disponibile pt.
contractiii
Na+
 Digitala: manifestarile cardiace
• Inotropism crescut
• Tonus vagal crescut
• Excitabilitate crescuta
– Extrasistole, extrasistole ventriculare , tahidisritmii
• Automatism crescut
– Tahidisritmii cu bloc A-V inalt
• Conductibilitate redusa
– Bloc AV , interval P-R marit, scurtatrea intervalului QT
• Refractoritate scazuta
PAT with 2:1 block
 Toxicitatea Digitalei
• Diferenta intre doza terapeutica si cea toxica este foarte
ingusta

• Incidenta intoxicatiei digitalice pina la 20%

• Factorii care predispun la o intoxicatia digitalica

– Insuficienta renala
– Tulburarile electrolitice
– Gravitatea bolii cardiace existente
 Toxicitatea Digitalei
• Manifestarile clinice - deseori subtile
– Greturi, varsaturi si dureri abdominale
– Slabiciune generalizata, letargie, confuzie
– Tulburari vizuale tranzitorii (ingestie cronica)
• fotofobie, scotoame
• Cromatopsie, xantopsia (halouri)
 TOXICITATEA DIGITALEI

• Modificarile ECG:
– ESV (cel mai frecvent)
– Patognomonic: tahicardie atriala cu bloc
tahicardie ventriculara bidirectionala
– toxicitatea cronica: bradidisritmii
Vincent van Gogh, Starry Night, 1889
 Diagnostic
• Nivelul seric
– Nivelul digoxinei > 2.0 ng/ml intox. posibila
– Nivelul digoxinei > 4.0 ng/ml intox.
probabila
– Nivelul digitoxinei > 40ng/dl
 Digitala si potasiul
• K+ < 5.0mEq/L
– 100% supravietuire in lipsa tratamentului cu
Digibind
• K+: 5.0-5.5 mEq/L
– 50% mortalitate
• K+>5.5mEq/L
– 100% mortalitate
– Bismuth et al
 Intoxicatia cronica cu digoxin
• Nivelul K+ nu este un indicator pt.
supravietuire

– Tulburarile electolitice exacerbeaza toxicitatea

 Frag. anticorpi anti-digitala
• Indicatiile pt. administrare
– Disritmii maligne
– Bradicardie progresiva care nu raspunde la atropina
– K+ > 5.0 mEq/dl cu suspiciune de intoxicatie digitalica
– Toxicitate cronica asociata cu disritmii, simpome GI
severe,insuficienta renala sau status mental alterat
– Conc. digoxinului ≥ 15 ng/ml in orice moment sau ≥ 10
ng/ml la 6 ore de la ingestie
– Ingestia a 10 mg la adult sau 4 mg la copil
– Intoxicatia cu glicozide cardiace altele decit digoxinul
– Poate fi utilizat in scop diagnostic in conditiile clinice
potrivite
 Anticorpi anti –digitala: dozarea
• Estimati totalul saturarii cu digoxin
– mg administrate X 0.80 (biodisponibilitatea)
– obtineti nivelul seric al digoxinei
– dozare empirica
• Un flacon de Digibind
– 40mg de anticorpi purificati
– Se combina cu 0.5mg digoxina or digitoxina
Intoxicatia digitalica : Tratament
• Anticorpi specifici anti - digitala
– Se combina cu, si inactiveaza digoxina
• Doza in flacoane =
(cantitatea administrata in mg) (0.8) / 0.5 mg/vial
• Doza in flacoane =
– (Nivelul digoxinei)(greutatea in Kg)/100
• In caz de nesiguranta, doza empirica de 10-20
flacoane pt intoxicatia acuta si 3-6 pentru
intoxicatia cronica (1-2 la copil)
Intoxicatia digitalica : Tratament
• ABC
• Lavaj gastric sau emeza
• Multiple doze de carbune activat 1-2 g/kg la 2-4 h
• Colestiramina
• Fenitoina sau Lidocaina pentru aritmiile
ventriculare (evitati antiaritmicele IA)
• Bradidisrtimii- Atropina (evitati Isuprelul), pace
maker
 Intoxicatia cu β-blocante
• Bradicardie
• Hipotensiune
• Bronhospasm
 Intoxicatia cu β-blocante- manifestari

• 1/3 asimptomatici
• Bradicardie, bloc sino-atrial, oprire sinusala
∀ ↑PR, ↑QRS, ↑QT, asistola
• Delir, coma, convulsii
• Depresie respiratorie, apnee
• Hipoglicemie, hiperkalemie
Intoxicatia cu β-blocante: tratament
• Lavaj gastric ! (in primile 60 minute)

• Multiple-doze de carbune activat

• Irigare integrale intestinala in cazul

preparatelor cu eliberare de lunga durata
(retard)
 Tratament suportiv cardiovascular
• Reumplere lichidiana
• Atropina
• Glucagon
• Glucoza+Insulina
• Adrenalina
• Dopamina
• Isoproterenol
• Inhibitorii de fosfodiesteraza
• Pacemaker (stimulare cardiaca)
• Pompa de contra-pulsatie intra-aortica
 Glucagonul
• Creste producerea intracelulara a AMP - ciclic
• Cronotropism si inotropism cardiac pozitiv
• Doza: Bolus 3mg-10mg (0.05 mg/kg)
– Infuzie continua 2mg-5mg/h
 Glucagonul
• Reactii adverse:
– Greturi si varsaturi
– Hiperglicemie
– Hipokalemie
– Anafilaxie
Blocantii canalelor de calciu
 Blocantii de Calciu
• Vasodilatare periferica
– Hipotensiune
• Contractilitate cardiaca scazuta
– Hipotensiune
• Deprimarea nodurilor SA si AV
– Bradicardie

– Hiperglicemie
 Blocantii canalelor de calciu
• Tratament:
– Lavaj gastric ?
– Multiple doze de carbune activat
– Irigare intestinala integrala (pt. preparatele cu
eliberare lenta “retard”)
– Tratament suportiv cardiovascular
 Blocantii canalelor de calciu
• Calciu clorurat (13.6 mEq/10ml)
– Necesita acces intravenos central
1g lent iv pina la 3g
20 mg/kg c la copii pina la 60 mg’kgc
• Calciu gluconic (4 mEq/10ml)

• Administrati toate preparatele de Ca+ incet

in mai mult de 10 min.
 Blocantii canalelor de calciu
• Reumplere lichidiana • Adrenalina
• Atropina • Dopamina
• Calciu • Isoproterenol
• Glucagon • Pacemaker (stimulare
• Glucoza + Insulina cardiaca)
• Balon de contra-
pulsatie intra-aortica
 Blocantii canalelor de calciu
• Insulina 0,5 UI/Kg/h
• Glucoza 1g/kg/h
• Controlul glicemiei la 30 de minute in primele 4
ore
• Raspunsul la insulina poate sa fie intarziat 15-60
de minute
 Intrebari?

Sunati la centrul de informare

toxicologica!
0265-210110
0265-208001 – 002 - 003