FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

RASTREAMENTO DO
ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM
VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA
BAHIA

Edson Luiz Paschoalin

Ribeirão Preto
 2002
FACULDADE DE MEDICINA DE RIBEIRÃO PRETO DA
UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

RASTREAMENTO DO
ADENOCARCINOMA PROSTÁTICO EM
VOLUNTÁRIOS DE UMA REGIÃO DA
BAHIA

Tese apresentada à Faculdade de Medicina de

Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo -
Área de Concentração: Clínica Cirúrgica para
obtenção do título de Doutor.

Aluno : Edson Luiz Paschoalin

Orientador: Prof. Dr. Antonio Carlos Pereira Martins
RIBEIRÃO PRETO
2002

Esta Pesquisa foi financiada parcialmente pela

FAEPA (Fundação de Apoio ao Ensino, Pesquisa
e Assistência) do Hospital das Clínicas de
Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo.
À Deus, a quem tudo agradeço e ofereço.

Era uma vez... um velho carroceiro

viajando sozinho em sua carroça, nas
estradas do sertão. Ia pensando... e...
concluiu que era uma pessoa feliz, não
obstante a dureza natural da vida.
Sentiu que precisava agradecer a Deus
por sua felicidade. Não encontrou as
palavras... Decidido, parou sua carroça,
desceu, ajoelhou-se, e, em alta voz
pronunciou todas as letras do alfabeto.
 Ao concluir olhou para o céu e disse:
“Meus Deus, aí estão todas as letras...
faça com elas as palavras que achar
melhor”.

Dom Thomaz Murphy

História recontada - Profa. Eliane S. Azevedo -
cerimônia do Título de Professora Emérita da
Universidade Federal da Bahia

À minha esposa, Sandra Regina, pelo apoio, incentivo,

compreensão e pela constante presença amável e duradouro
amor.

Aos meus filhos, Raphael, Victor , Manuella e

Nathália, razões maiores do meu viver.
“Os propósitos do médico são:
curar, às vezes; aliviar,
freqüentemente; confortar
sempre”

Sócrates, filósofo grego, 470 – 399 A.C.

À minha mãe, Eliza, pelo extremo carinho, dedicação, amor e
presença permanente em minha vida.

Ao meu saudoso pai, Celso (in memorian), pelo

exemplo de caráter, trabalho e dedicação familiar.

Aos meus irmãos, Celso Francisco e Roberto,

pelo apoio, carinho e respeito mútuo que nos
une.

“O homem não teria

alcançado o possível, se
inumeras vezes não tivesse
tentado atingir o impossível”
Max Weber
Aos meus Pacientes, constantes motivos de estímulos
para meus aprendizados e aperfeiçoamentos
profissionais.

“Tem-se que aprender virtudes

fundamentais, e a mais
fundamental para quem quer
ser sábio é aprender a ouvir”

Aristóteles, século III A.C.

Ao Prof. Dr. Antonio Carlos Pereira Martins, meu
dileto amigo, admirado orientador, por todo estímulo,
ajuda, paciência e pelos ensinamentos à minha
formação profissional.

“Os amigos fieis são como o sol

que não precisa aparecer todos
os dias para sabermos que ele
existe”
 Noé Bonfim

AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Dr. Ruy Escorel Ferreira-Santos, com quem iniciei minhas atividades
cirúrgicas e a quem muito devo pelos ensinamentos profissionais e pessoais.

Aos Profs. Drs. Áureo José Ciconelli, Haylton Jorge Suaid, Adauto José
Cologna, Rui Yamasaki, docentes da Disciplina de Urologia do Departamento de
Cirurgia e Anatomia do HCFMRPUSP, pelos ensinamentos durante minha formação
urológica.

À Profa. Dra. Lea Maria Zanini Maciel, Coordenadora do Laboratório de

Screening/Tireóide do HCFMRP-USP, pela realização dos exames de PSA.

Ao Prof. Dr. Roberto Silva Costa, Chefe do Departamento de Patologia da FMRP-

USP, pela realização dos exames histopatológicos das biopsias prostáticas.

À Dra. Mônica Pastorello, Medica Patologista do Serviço de Patologia do

HCFMRP-USP, pela colaboração na realização dos exames histopatológicos das
biopsias prostáticas.

Aos Profs. Drs. Marco Antonio Zago, Wilson Araújo da Silva Junior e Dr
Kiyoko Abe Sândis, do Hemocentro de Ribeirão Preto, pela realização dos testes
VNTR para caracterização racial.

À Técnica Maria de Fátima Aparecida Alves, pela colaboração inestimável na

realização dos testes VNTR para caracterização racial dos voluntários, juntamente
com o acadêmico de medicina José Milton Guimarães Júnior.

Ao Prof. Dr. Takachi Moriya, pela participação na aula da monografia, para pré-
qualificação da tese.

Aos demais Professores, Funcionários e Amigos do Departamento de Cirurgia e

Anatomia do HCFMRP-USP, que tanto me ajudaram durante o período de
graduação, Residência Medica e Pós-Graduação. Aos amigos da Pós-graduação,
com os quais convivi bons momentos durante os cursos.

Às Sras. Laucéa Conrado da Silva e Maria Tereza Vilela, funcionárias do CPD do

Departamento de Cirurgia e Anatomia do HCFMRP-USP pela ajuda, atenção e
ensinamentos em informática.

Às Sras. Márcia Aparecida Baratela da Fonseca e Marlene Lúcio, secretárias da

Pós-Graduação do Departamento de Cirurgia e Anatomia do HCFMRP-USP, pela
presteza em todos os momentos, sempre atenciosas e alegres.

Às Sras. Maria Cristina Furlan, Querubina Ferraz Barbosa, Edna Márcia

Ferreira da Silva, Mônica de Almeida Scozzafave, Francisca Sandra Salomé e
Tânia Beatriz Chiari, do Departamento de Cirurgia e Anatomia do HCFMRP-USP.
Ao Dr. José de Bessa Júnior, pela amizade e ajuda na avaliação dos voluntários.

Aos Drs. José Fontes, Antônio Mário Lima Leal, Alex dos Santos Santana e
Funcionários do Laboratório José Fontes da Clínica Senhor do Bonfim, de Feira de
Santana, pela coleta de sangue para realização dos exames, ao Sr. Washington
Luis Vitório Nunes, Sr João Alves de Souza, Sra Cristina de Almeida Lima, Sra
Claudia Rios, Sr. José Pracílio da Silva Filho, Sr. Gilson Ramos da Silva pela
colaboração.

Ao Dr. Gileno Bagano, do Serviço de Ultrassonografia da Clínica Senhor do

Bonfim, de Feira de Santana e Sras Maria Andréa Vasconcelos de Araújo e
Luciana do Lago Matos Oliveira, pela realização dos exames e biópsias
prostáticas guiadas pelo ultrassom trans-retal.

À enfermeira Sra. Sumaia de Oliveira Cabral, auxiliar Sra. Clara Pinto dos
Santos na coleta de sangue para exames.

Ao Dr. José Andrade Moura Júnior pela amizade, apoio e estímulo para a
realização deste trabalho.

Ao Dr. Luis Carlos Santos Martins, Dr. Luciano Santana Galvão, Sr. André Luis
Silva de Oliveira, Sra. Maria Estela Costa Faria, Sra Claudia Araújo
Mascarenhas, aos Agentes Comunitários de Saúde de Ipirá e aos Funcionários
da Secretaria de Saúde de Ipirá (Bahia).

A todos que, de alguma maneira, contribuíram para a realização deste trabalho.

 LISTA DE ABREVIATURAS

A - Adenina
AR - Receptores de andrógenos
C - Citosina
Ca - Câncer
CI 95% - Intervalo de confiança (a nível) de 95%
d - Dalton
dNTP - 2, 3 didesoxinucleotídeos trifosfatados
DNA - Ácido desoxirribonucleico
E - Especificidade
EGF - Fator de crescimento epitelial
FGF - Fator de crescimento de fibroblastos
G - Guanina
HK2 - Calicreína hK2
HPB - Hiperplasia prostática benigna
Kb - Kilo base
KGF - Fator de crescimento de queratinócitos
ml - Mililitro
N - Número
ng - nanograma
NIH - Instituto Nacional do Câncer/Estados Unidos da América do
Norte
Pb - Pares de base
PCR - Reação em cadeia da polimerase
PIN - Neoplasia intra-epitelial prostática
PSA - Antígeno prostático específico
PSA-ACT- PSA conjugado à α1-antiquimiotripsina
PSA-AMG- PSA conjugado à α2-macroglobulina
PSAD - Densidade do PSA
PSAL - PSA livre
PSAT - PSA total (PSAL + PSA-ACT)
PSAV - Velocidade do PSA
RFLP - Restriction Fragment Length Polymorphisms
ROC - Receiver Operating Characteristic
RR - Risco Relativo
S - Sensibilidade
T - Timina
TR - Toque retal para exame da próstata
USTR - Ultra-som transretal para exame da próstata
VNTR - Variable Number of Tandem Repeats
VPN - Valor preditivo negativo
VPP - Valor preditivo positivo
 ÍNDICE

RESUMO
ABSTRACT
1 - INTRODUÇÃO..................................................................................... 2
1.1 - TESTES PARA O RASTREAMENTO .................................... 5
1.1.1 - ULTRA-SOM TRANSRETAL .............................................. 5
1.1.2 - TOQUE RETAL .................................................................. 6
1.1.3 - ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO ......................... 7
1.1.3.1 – Fatores que afetam o PSA ……………………..... 8
1.1.3.2 – Faixa de normalidade do PSA …………………… 9
1.1.3.2.1 – Nível segundo a faixa etária …………………… 10
1.1.3.2.2 – Velocidade do PSA ……………………………… 12
1.1.3.2.3 – Densidade do PSA ………………………........... 12
1.1.3.2.4 – Relação PSA livre/ PSA total …………………… 13
1.1.3.2.5 – Variação inter-ensaios ....................................... 14
1.2 – BIÓPSIA PROSTÁTICA .…………………….......................... 15
1.3 – INFLUÊNCIA GENÉTICA E AMBIENTAL …………………… 17
1.4 – MARCADORES DO DNA ...................................................... 22
2 – JUSTIFICATIVA ……………………………………………………….…. 27
3 - OBJETIVOS ...................................................................................... 32
4 - CASUÍSTICA E MÉTODOS .............................................................. 34
4.1 – VOLUNTÁRIOS ………………………………......................... 34
4.2 – CLASSIFICAÇÃO ANTROPOLÓGICA DE COR ………..… 34
4.3 – TOQUE RETAL ………………………………………………… 35
4.4 – DOSAGEM DO PSA …………………………………………… 35
4.5 – BIÓPSIA PROSTÁTICA ……………………………………….. 35
4.6 – EXAME HISTOPATOLÓGICO ……………………………….. 36
4.7 – ESTUDO DO DNA ……………………………………………… 36
4.8 – COMISSÃO DE ÉTICA .......................................................... 40
4.9 – ANÁLISE ESTATÍSTICA ………………………………………. 40
5 - RESULTADOS .................................................................................. 43
5.1 – CARACTERÍSTICAS DOS VOLUNTÁRIOS ......................... 43
5.2 – PREVALÊNCIA DO CARCINOMA PROSTÁTICO ............... 45
5.3 – PREVALÊNCIA DO CARCINOMA PROSTÁTICO
SEGUNDO A COR ................................................................ 46
5.4 – CORRELAÇÕES ENTRE CÂNCER, PSA TOTAL E
TOQUE RETAL ..................................................................... 48
5.5 – CÂNCER, PSA TOTAL E COR ANTROPOLÓGICA .….….... 50
5.6 – PSAT E COR EM VOLUNTÁRIOS SEM EVIDÊNCIA DE
CÂNCER ............................................................................... 54
5.7 – RELAÇÃO PSA LIVRE / PSA TOTAL …………………….… 56
5.8 – DENSIDADE DO PSA TOTAL ………………………….…..… 60
5.9 - COMPARAÇÃO DO DESEMPENHO DOS TESTES ........... 62
5.10 – RESULTADOS DO VNTR .................................................... 62
6 - DISCUSSÃO ...................................................................................... 65
7 - CONCLUSÕES ................................................................................... 80
8.- REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ................................................... 82
9 - ANEXOS ............................................................................................. 102
RESUMO
RESUMO
OBJETIVOS - Determinar a prevalência do adenocarcinoma prostático em
uma amostra de voluntários entre 40 e 79 anos de idade de uma região
nordestina e sua relação com o fenótipo antropológico. Verificar, ainda, a
variação do antígeno prostático específico (PSA) segundo a cor da pele e se
seu valor para o diagnóstico do câncer pode ser melhorado pelo uso de
critérios associados como a densidade do PSA e a relação PSA livre/PSA
total.
MATERIAL E MÉTODOS - O rastreamento para adenocarcinoma prostático
foi realizado no município de Ipirá, Bahia, no segundo semestre de 2000,
onde foram examinados inicialmente 499 voluntários com idade entre 40 e
79 anos. As biópsias prostáticas guiadas por ultra-som trans-retal (10
fragmentos) foram indicadas em voluntários com PSA >2ng/ml (DPC-
Immulite) e/ou toque retal alterado. Os voluntários foram classificados em
brancos, pardos e negros segundo o fenótipo antropológico associado à
pergunta da existência de pais ou avós de cor distinta. Em 120 voluntários,
sendo 40 sem câncer escolhidos ao acaso de cada subgrupo antropológico
e em todos os portadores de câncer, associou-se a análise da origem racial
pela análise genética de 5 Variable Number of Tandem Repeats (VNTRs):
APOB, F13A1, PAH, D4S43 e vW-I. As dosagens do PSA, o exame
histológico das biópsias e o estudo dos VNTRs foram efetuados no
HCFMRP-USP. Foram excluídos 26/147 voluntários com biópsias indicadas
e que não compareceram para o procedimento.
RESULTADOS - A prevalência do adenocarcinoma prostático na amostra
estudada foi de 27/473 (5,7%). Na faixa de 50-79 anos a prevalência foi de
27/341 (7,9%). As proporções de câncer nos voluntários brancos, pardos e
negros de 40 a 79 anos foram: brancos-1/148(0,6%), pardos-6/90 (6,7%) e
negros-20/235 (8,5%) (p=0,006). A prevalência entre brancos (1/148) e não
brancos (26/325) também mostrou diferença significante (p=0,0009).
Observou-se através da análise dos VNTRs que a miscigenação dos
indivíduos classificados como brancos, pardos e negros mostrou as
seguintes proporções respectivas de alelos caucasianos, africanos e
ameríndios: 67,5±8%, 20,8±8% e 11,7±7%; 54,8±9%, 36,3±5% e 8,9±7%; e,
45,3±3%, 45,9±4% e 8,8±4%. Nos portadores de câncer as proporções
respectivas desses alelos foram 50,5±9%, 49±8% e 0,5±4%, e naqueles sem
câncer foram 59,1±7%, 31,7±8% e 9,2±5%. As medianas respectivas do
PSA total em brancos, pardos e negros não portadores de câncer não
mostraram diferença quando comparadas no conjunto (p=0,73) ou quando
cotejadas por faixa etária. Entretanto, notou-se maior dispersão de valores
em negros acima de 60 anos. Considerando-se os voluntários com PSAT
entre 0 e 10ng/ml a sensibilidade e especificidade do teste para detecção do
câncer foram de 100% e 31,6% para o corte de 2,5ng/ml, e de 69,2% e
57,7% para o corte de 4ng/ml. Na faixa do PSAT entre 2,5 e 10ng/ml a
adoção do critério de corte do PSAL/PSAT em 20% elevaria a acurácia do
teste de 31,0 para 51,4, sendo que este mesmo nível de corte na faixa entre
4 e 10ng/ml causaria elevação da acurária de 59,2 para 62,1, sem perda da
sensibilidade. Usando-se o corte do PSAD em 0,08 na faixa do PSAT entre
2,5 e 10ng/ml aumentaria a acurácia para 42,7, e o corte de 0,10 na faixa de
PSAT entre 4 e 10ng/ml a elevaria para 66,9, também sem perda da
sensibilidade.
CONCLUSÕES - A prevalência do adenocarcinoma prostático em Ipirá foi de
5,7%. A prevalência do tumor foi significativamente maior em não brancos
que em brancos. O PSAT em voluntários sem câncer não variou de modo
significativo nos diversos grupos antropológicos. Tanto a fração PSAL/PSAT
quanto a PSAD podem melhorar a acurária do teste do PSAT sem afetar a
sensibilidade.
ABSTRACT
ABSTRACT

OBJECTIVES - To determine the prevalence of prostate carcinoma in

volunteers between 40 and 79 years of age from a geographic Northeastern
area of the country and to access its variability among racial subgroups; to
verify the serum levels of PSA in normal White, Mulato and Black volunteers,
and to investigate whether the performance of this tumor marker can be
enhanced by the PSAD or by the relation free PSA/total PSA.
CASUISTIC AND METHOD – The screening was carried out in Ipirá, Bahia,
in the second semester of 2000. Initially, 499 men of 40-79 years of age
underwent digital rectal examination (DRE) and serum levels determination
of total and free PSA (DPC-Immulite assay). Patients with total PSA >2ng/ml
and/or abnormal DRE were submitted to a transrectal ultrasound-directed
biopsy (10 pieces). The volunteers were split in White, Mulato or Black
phenotypes according to the physical characteristics and to the answer on
the race of their ancestors (parents and grand-parents). The following
variable number of tandem repeats (VNTR) were analyzed in 147 volunteers
(40 from each phenotype selected at random) plus in with prostate cancer:
D4S40, PAH, F13A1, APOB and vW-1. PSA testing, histologic and VNTR
analysis were carried out at HCFMRP-USP. Prostate biopsies were indicated
for 147 volunteers and 26 did not agree to perform the procedure and for this
reason were excluded from the study.
RESULTS – The prevalence of prostate cancer was 5.7% (27/143). In the
range of 50-79 years it was 7.9% (27/341). The proportions of cancer in
White, Mulato and Black samples were: 0.6% (1/148), 6.7% (6/90) and 8.5%
(20/235) (p=0,006). The prevalence of tumor among White (1/148) and Non-
White (26/325) volunteers also showed a significant difference (p=0,0009).
The VNTRs analysis revealed heterogeneity in White, Mulato and Black
phemotypes respectively with the following admixture of Caucasian, African
and Amerindian gene lineages: 67.5±8%, 20.8±8% and 11.7±7%; 54.8±9%,
36.3±5% and 8.9±7%; and, 45.3±3%, 45.9±4% and 8.8±4%. Such a mixture
was 50.5±9%, 49±8% and 0.5±4% in patients bearing cancer, and 59.1±7%,
31.7±8% e 9.2±5% in those without cancer. The median values of total PSA
in White, Mulato and Black volunteers without cancer were similar for the
entire subgroups (p=0,73) or for age range. However, a greater dispersion of
values was observed in normal Black volunteers over 60 years. The
sensitivity and the specificity of total PSA (raging between 0-10ng/ml) in the
detection of neoplasia was respectively 100% and 31.6% at a cut-off level of
2.5ng/ml, and 69.2% and 57.7% at a cut-off level of 4ng/ml. The overall
accuracy of such tumor marker would rise from 31.0 to 51.4 in the range of
2.5-10ng/ml, and from 59.2 to 62.1 in the range of 4-10ng/ml if one adopts an
additional criteria of free PSA/ total PSA at a cut-off level of 20%, with no loss
of sensitivity. On the other hand, the overall accuracy of PSA would rise to
42.7 in the range of 2.5-10ng/ml by adding PSAD at a cut-off level of 0.08,
and to 66.9 in the range of 4-10ng/ml at a PSAD cut-off level of 0.10, also
without change in sensitiviy.
CONCLUSIONS – The prevalence of prostate adenocarcinoma was 5.7%.
The prevalence was higher in Non-White than in White phenotype. The
median values of total PSA were similar in all phenotypes. The overall
accuracy of total PSA can be enhanced by the associate criteria PSAD or
free PSA/total PSA.
1 - INTRODUÇÃO
 1. Introdução 2

1 - INTRODUÇÃO

O adenocarcinoma prostático geralmente é considerado um tumor

de crescimento lento, mas é uma das causas mais freqüentes de mortes por
câncer em homens dos países ocidentais. Com o aumento da população de
idosos, em parte decorrente dos avanços no manejo das doenças
cardiovasculares, o número de mortes por câncer da próstata vem
aumentando progressivamente (Ekman et al., 1999).
Dados resultantes da análise histológica de próstatas obtidas de
necropsias ou de cirurgias prostáticas indicam que a incidência do tumor
varia nas seguintes proporções segundo a faixa etária: 40-9/4%, 50-9/7%,
60-9/12%, 70-9/18-41% e ≥80/>50% (Scott et al., 1969; Sakr et al., 1993).
Entretanto, admite-se que o câncer prostático latente, ou indolente, é muito
comum sobretudo nas idades mais avançadas (Sakr et al., 1993).
Nos Estados Unidos, após campanhas maciças de
conscientização da população e aplicação de protocolos variados de
rastreamento, o número de casos novos de câncer detectado aumentou de
85.000, em 1.985, para 317.000 em 1.996 (Mettlin et al., 1996).
Comparando-se a taxa de mortalidade causada pelo câncer em relação à
incidência observa-se 35.000 mortes/85.000 (41%) em 1.985 contra
41.000/317.000 (13%) em 1996, o que dá uma impressão falsa de melhora
no prognóstico (Ekman et al., 1999). Isso ocorre sobretudo por causa da
introdução dos rastreamentos com o antígeno prostático específico (PSA) no
final da década de 1980, que induz a erros de interpretação, uma vez que os
tumores são diagnosticados, em média, 5 anos antes do que o seriam na
ausência do PSA, e uma proporção crescente deles corresponderia aos
tumores indolentes (Ekman et al., 1999)
Em áreas geográficas onde se fez rastreamentos intensos durante
anos observou-se, nas repetições, uma redução substancial do número de
tumores diagnosticados. Em estados como o de Washington e Utah, com os
mais agressivos programas de rastreamento baseados no PSA, a incidência
de câncer caiu para números semelhantes aos relatados no período que
 1. Introdução 3

antecedeu os rastreamentos em massa. Explica-se a queda pelo diagnóstico

mais precoce dos tumores prevalentes nos programas de rastreamento, que
anteriormente passavam despercebidos, voltando-se paulatinamente à
incidência real na medida em que o estoque desses casos vai se esgotando.
E, como nestes programas são detectados tumores localizados com maior
freqüência, o número absoluto de pacientes com doença metastática no
momento do diagnóstico diminuiu substancialmente nessas regiões
(Stephenson et al., 1996).
No período 1990 - 1995, o Instituto Nacional do Câncer dos
Estados Unidos (NIH) referiu uma queda de 12% na mortalidade por câncer
da próstata ajustada por idade para homens brancos com idade inferior a 70
anos no momento do diagnóstico (Shalala, 1996; Ekman et al., 1999). A
interpretação desses dados é difícil, pois a queda da mortalidade seria muito
precoce para ser causada pelos rastreamentos baseados no PSA. Uma
possível explicação seria a expansão do tratamento local mais agressivo
durante a década anterior. Porém, uma redução semelhante da mortalidade
foi observada em áreas onde se adotou uma atitude mais conservadora para
o tratamento do câncer localizado da próstata, indicando que outras
explicações são mais plausíveis, como a mudança de hábitos ou estilo de
vida (Ekman et al., 1999). Para o ano de 2000, o NIH estimou o
aparecimento de 180.400 casos novos de câncer prostático naquele país
com a ocorrência de 31.900 mortes (Greenlee et al., 2000).
Na Escandinávia fez-se uma comparação interessante entre
Suécia e Noruega, onde a incidência de câncer prostático é elevada, e
Dinamarca, onde a incidência é comparativamente menor devido ao
pequeno esforço para o diagnóstico do câncer assintomático. A incidência
ajustada por idade e a mortalidade global por 100.000 homens no período
1983-87, foram respectivamente: Suécia – 81,6/18,2, Noruega – 71,8/19,3 e
Dinamarca – 48,9/17,4 (Ekman et al., 1999). A similaridade das taxas globais
de mortalidade por câncer é notável a despeito da incidência diferente nas
diversas populações. Dados semelhantes também foram encontrados em
populações de diversos estados norte-americanos (Lu-Yao & Greenberg,
 1. Introdução 4

1994). A interpretação desses resultados, assim como a popularidade do

tratamento conservador nos países Escandinavos, baseia-se no fato de que
a evolução do câncer prostático compete com o risco elevado de morte por
outras causas em decorrência da idade avançada dos portadores.
Ao contrário do que ocorre com o câncer do colo uterino e da
mama, o rastreamento do câncer prostático é controvertido (Woolf, 1995).
Novos casos de câncer prostático são estimados anualmente em
145/100.000 homens nos Estados Unidos e 65/100.000 na Europa (Wingo et
al., 1997; Black et al., 1997), enquanto que a taxa de mortalidade pelo
câncer se assemelha nas duas regiões, variando de 20 a 30 mortes/100.000
homens por ano (Haas & Sakr, 1997; Boyle et al., 1995). Nestes estudos, a
discrepância da incidência e mortalidade por câncer prostático nos Estados
Unidos é atribuída ao uso mais intensivo das técnicas de detecção assim
como à mistura étnica, pois os negros constituem um grupo com incidência
maior deste tipo de câncer naquele país (Standaert & Denis, 1999).
A despeito desses números impressionantes, a adoção de
rastreamentos para detecção do câncer prostático não é aceita como regra
geral em programas de saúde coletiva do exterior, porque eleva os custos
sem a correspondente comprovação de benefícios indiscutíveis na
sobrevida, na redução da mortalidade específica ou, ainda, na melhoria da
qualidade de vida, além de potencialmente poder causar danos aos
voluntários (Whitmore, 1990; Graham, 1994; Standaert & Denis, 1999).
Entretanto, deve-se salientar que há muitas opiniões discordantes sobretudo
porque já há estudos recentes mostrando os benefícios do rastreamento na
redução da mortalidade por câncer prostático. É o caso, por exemplo, da
pesquisa de Labrie et al., realizada em 1999, mostrando que no
rastreamento randômico realizado na região de Quebec, Canadá, a
mortalidade por câncer prostático nos 8 anos de acompanhamento foi de
48,5/100.000 homens/ano no grupo não triado, contra 15/100.000
homens/ano no grupo triado para o rastreamento.
Os estudos do rastreamento do câncer prostático podem ser
divididos em 2 grupos: os randômicos e os não randômicos ou
 1. Introdução 5

demonstrativos (Denis et al., 1995). Ambos tentam demonstrar o significado

ou o benefício do rastreamento sobre a redução da mortalidade específica,
ou seja, causada pelo câncer da próstata. Obviamente, os projetos
randômicos são considerados o padrão ouro na avaliação do impacto do
rastreamento na mortalidade específica (Standaert & Denis, 1999). Os
projetos demonstrativos estudam o impacto do rastreamento sobre a
mortalidade específica indiretamente, por meio dos registros históricos de
causas de morte na comunidade.

1.1 - TESTES PARA O RASTREAMENTO

Os testes, ou exames, empregados atualmente para o

rastreamento são o toque retal (TR), o ultra-som transretal (USTR) e o PSA.
Outros marcadores tumorais como o antígeno específico de membrana
prostática (PSMA), o peptídeo inibina prostática (PIP), o antígeno-1 do
câncer prostático foram, ou estão sendo investigados, mas não estão sendo
utilizados nos rastreamentos clínicos (Standaert & Denis, 1999). A calicreína
hK2 (hK2) também vem sendo testada e parece que o seu nível circulante
tem relação com o estadio patológico e a progressão do câncer prostático
(Haese et al., 2001; Shariat et al., 2001). Também há referências de que o
nível sérico da hK2 é um marcador tumoral independende do PSA e que
pode ser usado como critério adicional na indicação de biópsias para
voluntários com PSA < 10 ng/ml (Nam et al., 2001).

1.1.1 - ULTRA-SOM TRANSRETAL

Em 1988 Lee et al. usaram o USTR como método de rastreamento

para detectar 22 adenocarcinomas da próstata em 784 homens. Cooner et
al. (1990) relataram, 2 anos após, o uso do USTR na busca do câncer
prostático em pacientes urológicos. Comparado ao TR, o USTR revelou
sensibilidade superior e especificidade inferior. Devido ao acréscimo de
 1. Introdução 6

custos, problemas operacionais e desconforto causado aos pacientes ou

voluntários, o USTR geralmente não é incluído como exame inicial nos
rastreamentos em massa, mas ficou restrito aos homens selecionados para
biópsia prostática pelo TR e/ou pelo valor do PSA acima do limite fixado
como nível de corte (Bangma et al., 1997). O USTR é útil para a
determinação do volume da próstata, da zona de transição ou do tumor, bem
como para guiar as biópsias prostáticas por via transretal. Entretanto, há
referências indicando que não há diferença na detecção de câncer quando
as biópsias são guiadas pelo TR ou pelo USTR (Figueiredo et al., 1995).
Mas, também há referências que indicam o contrário, ou seja, que a biópsia
guiada por USTR é superior (Hodge et al., 1989).
Os rastreamentos freqüentemente são dirigidos para homens
assintomáticos entre 50 e 74 anos, com prevalência do câncer detectado
pelos testes correntes variando de 1 a 6% das amostras (Mettlin et al., 1996;
Bangma et al., 1997; Standaert & Denis, 1997; De Antoni, 1997; Smith et al.,
1997). O primeiro rastreamento em uma comunidade propicia prevalências
mais elevadas. Se o rastreamento é anual, a prevalência cai para 1% em
poucos anos (Standaert & Denis, 1999). O tipo de câncer detectado nos
diferentes rastreamentos também muda: no primeiro rastreamento são
diagnosticados mais freqüentemente tumores agressivos (tipo T3, Gleason
>5), e nos subseqüentes observa-se mais comumente tumores menos
agressivos (T1c, Gleason <5) (Standaert & Denis, 1999).
O teste mais freqüentemente usado nos rastreamentos é o PSA
com nível de corte de 4ng/ml, seguido pelo TR e USTR. Na comparação
isolada, os 3 testes mostram VPP semelhantes variando na faixa de 25 a
40%. A sensibilidade, assumindo a prevalência situada entre 1 e 6%, varia
de 45% para o TR a 91% para o USTR, ficando o PSA com o valor
intermediário de 75%. A especificidade, que por razões éticas é mais difícil
de determinar, mas que talvez seja o valor mais importante de um teste em
rastreamentos, pode variar de 65% para o USTR a 90% para o TR,
enquanto que para o PSA gira ao redor de 91% (Bangma et al., 1997;
Standaert & Denis, 1999).
 1. Introdução 7

1.1.2 - TOQUE RETAL

A dosagem sérica do PSA e o TR é considerada a combinação

mais útil na previsão da existência do câncer prostático (Arcangeli et al.,
1997). A probabilidade da existência do câncer é proporcional ao grau de
elevação do PSA e aumenta quando o TR é suspeito. A proporção de
homens com câncer na faixa de PSA entre 0 e 4ng/ml é de 4 a 9% quando o
TR é negativo e de 13 a 17% quando o TR é positivo; na faixa de 4 a
10ng/ml os percentuais correspondentes são 24 a 25% e 41 a 62%; e, acima
de 10ng/ml esses percentuais são 31 a 42% e 67 a 77% (Hammerer &
Huland, 1994; Colberg et al., 1993; Brawer et al., 1992; Catalona et al.,
1994a; Cooner et al., 1990).
Nem todos os homens com câncer possuem PSA elevado, sendo
que a incidência de tumor na faixa de 0 a 4ng/ml é referida por outros
autores como sendo variável de 18 a 32% (Arcangeli et al., 1997; Catalona
et al., 1994a; Siegal & Brawer, 1999). Daí a importância da inclusão do TR
nos programas de rastreamento, uma vez que é um exame simples e de
baixo custo. Não obstante, na Holanda tem sido recomendado o TR e o
USTR somente nos casos com PSA acima de 1ng/ml, pois abaixo deste
nível a incidência do tumor é muito baixa (Bangma et al., 1997). Já na
Áustria, região de Tirol, o TR e o USTR são recomendados apenas nos
homens com PSA de nível superior aos limites ajustados por faixa etária
(Reissigl & Bartsch, 1997).

1.1.3 - ANTÍGENO PROSTÁTICO ESPECÍFICO

Em 1971, Hara et al. descreveram uma proteína extraída do

sêmen dotada de antigenicidade específica para o ser humano que oferecia
perspectivas de uso forense e que atualmente é reconhecida como sendo o
PSA. Mas, foi somente em 1979, que Wang et al. mostraram que o PSA é
encontrado no tecido prostático, e, em 1980, Papsidero et al.,
documentaram a presença do PSA no soro de homens com câncer da
 1. Introdução 8

próstata. O PSA é uma glicoproteina constituída de 240 aminoácidos e peso

molecular variável de 26.000 (sem o carboidrato) a 34.000d conforme o
método de análise (Sokoll & Cham, 1997). Exibe atividade proteolítica
semelhante à tripsina, pertence à família das calicreínas e, no sêmen, tem a
função de produzir a liquefação do coágulo.

1.1.3.1 – Fatores que afetam o PSA

Após o desenvolvimento de testes sensíveis para a detecção do
PSA, o entusiasmo inicial sobre a utilidade dos mesmos para o diagnóstico
do câncer prostático foi contrabalançado por relatos mostrando elevação de
seus níveis em portadores de hiperplasia prostática benigna (HPB) (Ercole et
al., 1987; Ferro et al., 1987). Mas, logo se verificou que a HPB produz um
efeito menos pronunciado sobre a elevação do PSA, uma vez que volume a
volume, o adenocarcinoma prostático eleva 10 vezes mais o nível sangüíneo
do PSA do que a HPB (Stamey et al., 1987). Em parte, foi com base na
freqüência crescente da HPB a partir dos 40 anos e conseqüente aumento
do volume prostático não associado necessariamente à doença maligna na
maioria dos homens, é que foram feitas proposições de testes adicionais
visando a melhoria da especificidade e VPP do PSA, a saber: velocidade do
aumento do PSA, densidade do PSA e nível de normalidade variável
conforme a faixa etária.
É importante ressaltar que o PSA também pode estar alterado em
outras condições, o que deve ser levado em consideração na escolha do
momento mais adequado para a realização do exame, assim como na
interpretação do resultado. A massagem prostática vigorosa eleva os níveis
do PSA, enquanto que o TR rotineiro não causaria elevação (Thomson &
Clejan, 1992; Bossens et al., 1995). A biópsia prostática se associa a
aumento dos níveis séricos do PSA (Bossens et al., 1995; Yuan et al., 1992).
O USTR também pode elevar transitoriamente os níveis séricos do PSA
(Yuan et al., 1992; Delivliotis et al., 1994). A ejaculação, em alguns estudos,
causou elevação do PSA por um período de 24 a 48 horas. (Herschman et
al., 1996; Tchetgen et al., 1996). A retenção urinária aguda em portadores de
 1. Introdução 9

HPB causa elevação aguda do PSA que se reduz posteriormente à

resolução através de cateterismo vesical (Tchetgen & Oesterling, 1997).
A prostatite aguda causa elevação dos níveis séricos do PSA
(Neal et al., 1992), mas a prostatite crônica não causaria essa elevação
(Brawer et al., 1989). Segundo outros autores mesmo a inflamação crônica
da próstata promove elevação do PSA (Tchetgen & Oesterling, 1997). O
tratamento da prostatite aguda com antimicrobianos resulta em redução dos
níveis do PSA (Neal et al., 1992). Isso não ocorre em homens com suspeita
de prostatite crônica, e PSA moderadamente elevado, tratados com
ciprofloxaxina por 3 semanas, sendo que biópsias posteriores revelaram
carcinoma ou neoplasia intra-epitelial prostática (PIN) em 2/3 deles e no 1/3
restante inflamação (Tchetgen & Oesterling, 1997).
Pacientes com PIN apresentam elevação do PSA para níveis
intermediários, entre o dos homens com histologia prostática benigna e
aqueles com adenocarcinoma (Siegal & Brawer, 1999; Reissigl & Bartsch,
1997). Mas, outros autores concluíram que a PIN não ocasiona aumento dos
níveis sangüíneos do PSA (Ronnet et al., 1993). Outros, ainda, sugerem que
a elevação do PSA em portadores de PIN é causada por carcinoma oculto e
não pela PIN (Brawer et al., 1991). Alguns estudos indicam que a relação
PSA livre/PSA total é mais útil na distinção entre PIN e carcinoma do que o
PSA total (Marley et al., 1997; Reissigl & Bartsch, 1997).
A ressecção transuretral da próstata se associa à elevação
expressiva do PSA nas primeiras semanas, mas a longo prazo a queda é
proporcional à quantidade de tecido removido, com o nível se estabilizando
dentro da faixa da normalidade (menor que 4ng/ml) (Aus et al., 1996).

1.1.3.2 – Faixa de normalidade do PSA

A definição da faixa de variação normal do PSA é problemática
porque nem sempre é fácil excluir a existência de doença prostática que
pode causar sua elevação. Admite-se que 1/3 dos homens acima de 50 anos
apresentam carcinoma prostático oculto, e o efeito desses tumores
subclínicos sobre o PSA não é claro (Siegal & Brawer, 1999).
 1. Introdução 10

A metodologia para definição da faixa da normalidade do PSA,

publicada em 1986, por Myrtle et al. é amplamente aceita atualmente. Esse
grupo da Hybritech, usando o ensaio Tanden-R, estabeleceu como faixa de
normalidade o intervalo entre 0 e 4ng/ml. Um em cada 3 homens com nível
superior a esse demonstrará carcinoma na biópsia prostática (Siegal &
Brawer, 1999). A Tabela 1 mostra o desempenho do PSA encontrado por
diversos autores.

Tabela 1 – Desempenho do PSA no diagnóstico de câncer prostático usando nível

de corte > 4ng/ml.

Sensibilidade Especificidade VPP VPN Acurácia

Estudo N
(%) (%) (%) (%) (%)
Babaian & Camps, 1991 362 81 82 33 97 81
Cooner et al. 1988 1.807 80 75 35 96 76

Labrie et al. 1992 1.002 72 91 33 98 90

Lee et al. 1986 240 92 40 52 88 -

Antonopoulos et al., 2002 2.795 66 89 51 94 86

Martins et al., 2000 1.079 81 92 24 - -

VPP – valor preditivo positivo; VPN – valor preditivo negativo

Enquanto o nível de corte de 4ng/ml é considerado como de

excelente para aumentar a sensibilidade do teste, pelo menos 2 em cada 3
homens com o PSA acima deste valor vão apresentar biópsias negativas
(Brawer et al., 1992; Catalona et al., 1994b). Essa falta de especificidade
encorajou esforços para melhorar o desempenho do teste. Parâmetros
adicionais começaram a ser investigados, como associação com o TR, a
idade e a raça do paciente. Em relação ao PSA, 4 refinamentos têm sido
investigados: nível segundo a faixa etária, velocidade de elevação,
densidade e relação PSA livre/total. Esses refinamentos geralmente não são
considerados em pacientes com PSA acima de 10ng/ml porque a
prevalência do câncer neste grupo é mais elevada, podendo ultrapassar os
50%, dependendo da série (Arcangeli et al., 1997).
 1. Introdução 11

1.1.3.2.1 – Níveis segundo a faixa etária

A elevação do PSA com a idade é devida primariamente ao
aumento concomitante da prevalência da HPB. O uso do corte do PSA
segundo a faixa etária aumenta a sensibilidade do teste em homens mais
jovens e melhora a especificidade em homens mais idosos (Siegal & Brawer,
1999; Oesterling et al., 1993). A faixa da normalidade varia não apenas com
a idade, mas também com a raça. Na Tabela 2 estão os valores normais
propostos para 3 raças.

Tabela 2 – Limites superiores da normalidade do PSA (ng/ml) de acordo com a

raça e a faixa etária.

Idade Branco Negro Oriental

40 – 9 2.5 2.0 2.0
50 – 9 3.5 4.0 3.0

60 – 9 4.5 4.5 4.0

70 – 9 6.5 5.5 5.0

Fonte : Oesterling et al., 1993; Morgan et al., 1996; Oesterling et al., 1995

Até agora não se conseguiu demonstrar de modo indiscutível a

melhora do valor preditivo do PSA usando o corte por faixa etária em
comparação com o corte padrão de 4ng/ml (Metlin et al., 1994a; El-Galley et
al., 1995). Parece não ser interessante usar o corte do PSA por faixa etária
em homens acima de 60 anos pois o ganho de especificidade é
contrabalançado pela perda de sensibilidade, ou seja, reduz-se as
indicações de biópsias mas com omissão do diagnóstico de câncer em
proporção não desprezível de casos (Siegal & Brawer, 1999). Ainda assim,
há rastreamentos de massa, envolvendo 21.078 voluntários, que suportam
esse tipo de corte, sobretudo para homens com idade entre 45 e 59 anos
(Reissigl & Bartsch, 1997). Neste estudo, de 66 homens de 45 a 59 anos,
com TR insuspeito e PSA entre 2,5 e 4,0ng/ml, que se submeteram à
biópsia, encontrou-se câncer em 16 (24%), sendo que 2/18 (11,1%) com 45-
 1. Introdução 12

9 anos e 14/48 (29,1%) com 50-9 anos de idade. Por outro lado, Colberg et
al. (1993) encontraram câncer em 7% de 111 homens com TR insuspeito e
PSA entre 2,9 e 4ng/ml. Em seguimento durante 4 anos, mais 15% desses
homens tiveram câncer prostático diagnosticado (Catalona et al., 1996).
Gann et al. (1995) mostraram que homens com PSA entre 2 e 4ng/ml têm
uma probabilidade 12 vezes maior de desenvolver câncer prostático em
comparação com outros de PSA abaixo de 1ng/ml, quando seguidos por um
período de 10 anos. Esses dados fizeram com que muitos profissionais
passassem a indicar biópsias em homens com PSA acima de 2,5 ng/ml,
sobretudo nos Estados Unidos (Arcangeli et al., 1997).

1.1.3.2.2 – Velocidade do PSA

Carter et al. (1992) foram os primeiros a usar a variação dos níveis
do PSA ao longo do tempo (PSAV) tentando distinguir os portadores de
tumor. Em 3 medidas do PSA num intervalo de 7 anos definiram um
aumento anual de 0,75ng/ml como sugestivo de câncer, com o PSAV
mostrando especificidade de 90%, consideravelmente melhor que a do PSA
(60%) na amostra de 20 pacientes estudados. Smith & Catalona (1994)
estudando 984 homens, com dosagens bi-anuais do PSA, definiram como
níveis ótimos de corte o crescimento de 0,75ng/ml para o grupo com PSA
inicial >4ng/ml e de 0,4ng/ml naqueles com PSA inicial <4ng/ml. A
velocidade de aumento anual correspondente fixada em 20% do valor de
referência individual parece não oferecer a mesma especificidade dos
valores absolutos (Siegal & Brawer, 1999).
O PSAV parece útil quando são feitas 3 dosagens consecutivas do
PSA num intervalo de 2 anos. Dosagens diárias, ou semanais, mostram
flutuação do PSA que pode chegar a 50%, indicando que o PSAV em
intervalo curto de tempo não tem utilidade (Siegal & Brawer, 1999).

1.1.3.2.3 – Densidade do PSA

O conceito de densidade do PSA (PSAD), que consiste na relação
PSA/volume prostático, foi usado inicialmente por Benson et al. (1989).
 1. Introdução 13

Relatos subseqüentes mostraram PSAD mais elevada em portadores de

câncer do que HPB (Veneziano et al., 1990; Seaman et al., 1993). A PSAD
com nível de corte em 0,15 poderia identificar a maioria dos portadores de
câncer com elevação intermediária do PSA, entre 4 e 10ng/ml (Seaman et
al., 1993; Bazinet et al., 1994; Rommel et al., 1994). De modo contrário, em
outros estudos a PSAD não demonstrou utilidade na detecção de câncer
quando comparado ao PSA (Akdas et al., 1996; Brawer et al., 1993;
Cookson et al., 1995).
A PSAD se baseia no princípio de que a HPB preserva a
arquitetura prostática durante o crescimento o que resultaria num
extravasamento relativamente pequeno do PSA produzido nas células
epiteliais dos ácinos, para a corrente sangüínea, enquanto no carcinoma o
extravasamento seria maior. O acréscimo do nível circulante de PSA seria de
0,3ng/ml para cada grama de HPB e de 3,5ng/ml para cada grama de
carcinoma (Babaian et al., 1990; Stamey et al., 1987).
As controvérsias sobre a utilidade clínica do PSAD correriam por
conta de variações individuais na relação estroma/epitélio da HPB e
conseqüente produção variável de PSA, assim como pelas imprecisões na
determinação do volume prostático pelo USTR (Siegal & Brawer, 1999). Por
essa razão, foi introduzida a densidade do PSA medida em relação ao
volume da zona de transição, local habitual de origem da HPB. Neste
estudo, este novo parâmetro demonstrou maior acurácia que a PSAD na
detecção do câncer prostático. Em pacientes com PSA menor que 10ng/ml o
nível de corte recomendado para a densidade do PSA em relação à zona de
transição é de 0,35, o que confere ao teste sensibilidade e especificidade
respectivas de 90% e 93%, na detecção de câncer (Zlotta et al., 1997). São
recomendáveis, porém, mais estudos sobre este parâmetro antes de sua
adoção em larga escala.

1.1.3.2.4 – Relação PSA livre/ PSA total

No sangue o PSA pode ser encontrado na forma livre (PSAL),
conjugado com a α1-antiquimiotripsina (PSA-ACT) ou ligado à α2-
 1. Introdução 14

macroglobulina (PSA-AMG), mas o PSAL representa apenas uma pequena

fração do PSA circulante (Lilja et al., 1991; Stenman et al., 1991). O PSAL
possui 5 epitopos, 3 dos quais ficam encobertos no complexo PSA-ACT. No
PSA-AMG todos os epitopos são encobertos e esta forma não é detectada
pelos ensaios comerciais. Estes estudos demonstraram que o PSA-ACT é a
forma predominante nos portadores de carcinoma prostático. Um estudo
subseqüente mostrou que a adoção de um nível de corte para a fração
PSAL/PSAT de 0,18 (18%), em pacientes com PSA menor que 10 ng/ml,
aumenta a especificidade do teste do PSA de 50 para 70%, sem afetar a
sensibilidade, mantida em 90% (Christensson et al., 1993).
Mais recentemente, Luderer et al. (1995) concluíram que o corte
de 0,20 (20%) para a fração PSAL/PSAT é o nível que oferece a maior
sensibilidade e especificidade para o diagnóstico do câncer em pacientes
com PSA entre 4 e 10 ng/ml. Vashi et al. (1997), estudando 413 homens com
PSA entre 2 e 20 ng/ml, concluíram que a fração PSAL/PSAT é mais útil na
faixa entre 3 e 10ng/ml empregando-se nível de corte de 0,18 (18%).
Catalona et al. (1995) investigaram a influência do volume prostático na
fração PSAL/PSAT de 50 homens com PSA entre 4 e 10ng/ml tendo
concluído que em glândulas de volume inferior a 40ml o nível de corte deve
ser 0,14 (14%), enquanto que naquelas com volume superior deve ser de
0,21 (21%). Rastreamentos envolvendo grande número de voluntários
caucasianos também mostram que a fração PSAL/PSAT com nível de corte
de 18 ou 20% melhora a sensibilidade e especificidade do PSA na detecção
do câncer prostático (Bangma et al., 1997; Reissigl & Bartsch, 1997).
Observa-se, pois, que ainda não há consenso sobre o melhor nível de corte
para a fração PSAL/PSAT embora se reconheça a utilidade do teste.

1.1.3.2.5 – Variação inter-ensaios

Há diversos ensaios, ou “kits”, para dosagens do PSA mas não há
uma padronização internacional, e variações consideráveis existem entre os
testes (Siegal & Brawer, 1999). Essa inconsistência decorre da capacidade
diversa dos testes em medir as diferentes formas do PSA (livre e conjugado)
 1. Introdução 15

em cada amostra. O coeficiente médio de variação dos resultados chega a

28% na comparação entre 9 testes (ou marcas) disponíveis nos Estados
Unidos e Europa, mas com pico individual de até 42%. Esta variação seria
reduzida para 9,5% caso se usasse uma solução padrão contendo 9 partes
de PSA-ACT para 1 parte de PSAL para calibração dos aparelhos antes das
dosagens (Stamey, 1997). A variação fisiológica anual do PSA, em
combinação com a dos inter-ensaios, pode chegar aos 30% para 95% dos
casos, e acima disso nos 5% restantes (Prestigiacomo & Stamey, 1996). As
implicações clínicas dessa variação são óbvias.
Numa comparação entre os testes Tandem-E (Hybritech,
SanDiego, CA, ACS (Chiron Diagnostics, Walpole, MA) e IMx (Abbott, North
Chicago, IL) constatou-se equivalência substancial entre o Tandem-E e o
ACS, e diferença significativa entre estes e o IMx, com o IMx dando
resultados mais baixos (Siegal & Brawer, 1999). O significado clínico desta
investigação é que o teste IMx permite a omissão do diagnóstico de câncer
em proporção significativa de casos com PSA limítrofe ao nível de corte.
Recentemente, fêz-se a comparação entre os testes IMx e o DPC-Immulite
tendo sido encontrada uma correlação positiva muito significativa entre os
métodos, nas faixas de 0-10ng/ml, 10-20ng/ml e 20-100ng/ml, muito embora
também se tenha observado tendêndia do IMx de oferecer resultados mais
baixos, o que reduziria a indicação de biópsias nos pacientes com PSA
limítrofe ao nível de corte em relação ao teste DPC (Maciel et al., 2001).

1.2 – BIÓPSIA PROSTÁTICA

A biópsia prostática transretal em sextante guiada por ultra-som é

a técnica mais utilizada (Stamey, 1995; Jarmulowicz, 1999). Realizada pela
primeira vez a biópsia em sextante revelou câncer em 38% de 62.537
pacientes (Orozco et al., 1998). A sensibilidade desta técnica para o
diagnóstico do câncer numa primeira sessão é referida como sendo de 60 a
65% (Shinghal & Terris, 1999; Terris et al., 1999).
 1. Introdução 16

Keetch et al., 1994 encontraram câncer prostático em 19% de 427

homens sujeitados a uma segunda sessão de biópsia em sextante,
enquanto que Roehrborn et al., 1996 encontraram 23% de positividade para
câncer em 123 homens na repetição da biópsia em sextante. Isto indica que
um número significativo de tumores não é diagnosticado na primeira sessão
da biópsia em sextante.
Embora a biópsia em sextante seja considerada padrão, discute-
se a conveniência do acréscimo do número de punções para retirada de
fragmentos adicionais. A biópsia em sextante não inclui a zona de transição.
Bazinet et al., 1994, encontraram apenas 1% de tumores localizados
exclusivamente na zona de transição em 847 pacientes nos quais se incluiu
a biópsia rotineira desta região. Outros estudos mostraram índices
semelhantes (Cam et al., 2001; Terris et al., 1997). Assim, muitos autores
advogam que biópsias da zona de transição não devem ser rotineiras, mas
restritas aos casos suspeitos em que a biópsia em sextante seja negativa.
(Jarmulowicz, 1999; Fleshner & Flair, 1997). Outros autores, no entanto,
estudando casos em que a biópsia em sextante foi negativa, concluem que
numa nova biópsia a inclusão da zona de transição diagnostica 20% de
tumores que não seriam diagnosticados pela re-biópsia em sextante
convencional (Tan et al., 2001).
Eskew et al., 1997, mostraram que o mapeamento de 5 regiões
prostáticas, empregando biópsias adicionais, leva a um acréscimo de 35%
na detecção de câncer em comparação com a biópsia em sextante. Presti et
al. (2000) estudando 494 homens executaram 10 biópsias exclusivamente
em zona periférica e compararam com os resultados que seriam obtidos
com os fragmentos da biópsia em sextante. A taxa de positividade para
câncer foi de 51% para 10 biópsias e de 43% para o que seria as biópsias
em sextante. Gore et al., 2001, mostraram em 100 pacientes submetidos à
biópsia em sextante e mais 6 biópsias adicionais em zona periférica, que a
detecção de câncer ocorreria em 26% dos casos pela biópsia em sextante e
em 36% na biópsia com 12 fragmentos.
 1. Introdução 17

Levine et al., 1998, revelaram que a execução de 2 séries de

biópsia em sextante (12 fragmentos) numa única sessão leva a um aumento
de 30% na detecção de câncer prostático. Mas, há a preocupação de que o
aumento do número de fragmentos retirados eleve a proporção de tumores
insignificantes (indolentes) diagnosticados. Brössner et al., 2000, mostraram
que o volume médio dos tumores diagnosticados através de biópsias de 12
fragmentos é menor que o observado em biópsias em sextante, mas que os
tumores eram de volumes significantes. A tendência atual é de se retirar
mais do que 6 fragmentos por sessão, mas o objetivo de qualquer modelo,
ou técnica, seria o de diagnosticar o maior número possível de tumores com
a retirada do menor número possível de fragmentos (Fink et al., 2001).
Num modelo laboratorial e matemático a biópsia em sextante
detectaria 36%, 44% e 100% dos casos quando o tumor ocupa,
respectivamente, 2,5%, 5% e 20% do volume da glândula (Stricker et al.,
1993). Mas, este modelo assume que tanto o tumor quanto as biópsias são
distribuídos ao acaso no parênquima prostático. A realidade é que 80% dos
tumores se originam na zona periférica e 20% na zona de transição (McNeal
et al., 1988).
Em 91 espécimes de prostatectomia radical devido a neoplasia,
empregando uma simulação In Vitro de biópsia guiada por ultra-som, Fink et
al., 2001, compararam biópsias em sextante e biópsias com retirada de 10
fragmentos. As biópsias em sextantes, na 1ª e 2ª séries (1 repetição),
revelaram tumores respectivamente em 60,4% e 74,7% dos casos. Para as
biópsias de 10 fragmentos os resultados positivos respectivos ocorreram em
78% e 90,1% dos casos. Outro estudo mostra que a biópsia de 10
fragmentos permite uma estimativa melhor do volume tumoral do que a
oferecida pela biópsia em sextante (Jarmulowicz, 1999).
 1. Introdução 18

1.3 – INFLUÊNCIA GENÉTICA E AMBIENTAL

A incidência do adenocarcinoma prostático é 50% maior em

negros norte-americanos que em brancos caucasianos, e chega a ser 3 a 4
vezes maior quando comparada aos chineses e japoneses (Chiarodo, 1991;
Oesterling et al., 1995). No momento do diagnóstico em negros, o estádio já
está mais avançado, a mortalidade pode ser até 3 vezes maior que em
brancos caucasianos, sendo desproporcional à incidência, razão porque se
preconiza o início mais precoce dos rastreamentos entre negros (Ndubuisi et
al., 1995; Krongad et al., 1996; Lawton et al., 1994; Myers et al., 1994).
Powell et al., 1995, comparando populações brancas e negras num período
de 20 anos, com equivalência em idade, proporção de tumores localizados e
poder aquisitivo (facilidade semelhante de acesso ao tratamento), notaram
que a evolução da doença é mais agressiva em negros, com disseminação
significativamente mais freqüente. A incidência de câncer prostático
incidental em negros nigerianos é comparável à dos negros norte-
americanos, mas nos últimos a doença clinicamente evidente seria mais
freqüente (Jackson et al., 1977), fato este contestado em publicação mais
recente (Osegbe, 1997).
A incidência do adenocarcinoma prostático latente na China
corresponde à metade daquela observada no ocidente (Gu et al., 1994), o
que se reflete em menor mortalidade pelo câncer, mas em imigrantes
chineses de New York a mortalidade por esta neoplasia aumenta e se
aproxima da verificada na população branca, indicando que não apenas
fatores genéticos seriam importantes, mas também fatores ambientais ou
alimentares (Stellman & Wang, 1994).
A despeito da prevalência do carcinoma histológico, ajustada por
idade, ser semelhante em japoneses que vivem no Japão ou nos Estados
Unidos, observa-se que o carcinoma clínico é 20 vezes mais freqüente
naqueles que vivem na América, porém a prevalência do carcinoma em
japoneses que vivem no Hawai é 50% menor que a observada em brancos
(Horm et al., 1984).
 1. Introdução 19

A probabilidade de morte por câncer prostático em brancos norte-

americanos é maior do que a observada em indígenas, hispânicos e
orientais vivendo naquele país (Creagen & Fraumeni, 1972; Fraumeni &
Mason, 1974; Menck et al., 1975). Homens que vivem no sul da Europa e
América do Sul ocupariam uma posição intermediária entre a maior
prevalência observada na Europa Ocidental e Estados Unidos, e a menor
observada na Europa Oriental e Ásia (Wingo et al., 1995).
Essas diferenças observadas na incidência do câncer conforme a
raça e a região geográfica têm sido atribuídas a fatores genéticos e
ambientais ou alimentares. A hipótese dos fatores genéticos é reforçada pelo
fato da neoplasia ser influenciada pela história familiar (Carter et al., 1993).
Além disso, sabe-se que a mutação do gene p53 é importante para a
progressão de diversos tipos de tumores incluindo o da próstata, e esta
mutação é infreqüente em japoneses (Watanabe et al., 1994; Konishi et al.,
1995). Takahashi et al., 1995, demonstraram que as mutações dos
receptores andrógenos (AR) são mais comuns nos carcinomas latentes que
nos clínicos. Repetições curtas de bases CAG (citosina, adenina, guanina)
microssatélites do AR se associam à progressão do câncer; encontrou-se
repetições curtas CAG em afro-americanos, intermediárias em brancos não
hispânicos e longas em chineses e japoneses (Irvine et al., 1995).
Recentemente, descreveu-se, no Brasil, que a mutação do gene
COL18A1, situado no cromossomo 21, eleva em 2,5 vezes o risco de câncer
prostático em 379 homens analisados (Lughetti et al., 2001), mas nenhuma
investigação foi dirigida ainda para verificar seu impacto inter-racial. Este
gene codifica a síntese do ácido aspártico, mas com a mutação ocorre a
produção da asparagina que por sua vez eleva a fabricação da endostatina,
um poderoso fator anti-angiogênico. A pista para essa descoberta, resultou
da observação de que os portadores de síndrome de Down (mongolismo),
reconhecidos por apresentarem baixa incidência de tumores sólidos
incluindo o da próstata, possuem trissomia do cromossomo 21 e elevados
níveis circulantes de endostatina.
 1. Introdução 20

A influência dos níveis circulantes de andrógenos também tem

sido investigada uma vez que reconhecidamente o tumor é hormônio
dependente. Diversos autores procuram explicar a prevalência maior (assim
como a agressividade) do carcinoma prostático em negros norte-americanos
devido a níveis circulantes mais elevados de testosterona neste grupo étnico
que em brancos ou asiáticos (Ross et al., 1992; Shaneyfelt et al., 2000).
Todavia, embora os níveis de testosterona sejam mais elevados em negros
que em brancos menores de 40 anos, os níveis de testosterona são iguais
em homens com ou sem câncer sejam eles brancos ou negros (Kubricht et
al., 1999).
A radiação ultravioleta também teria influência sobre o câncer
prostático. Há uma relação inversa entre a exposição à radiação ultravioleta
e a incidência do tumor nas diversas regiões geográficas do globo (Pollard &
Luckert, 1985; Schwartz & Hulka, 1990). A explicação presumida é a oferta
adicional de vitamina D causada por esta radiação. A vitamina D3 inibe a
proliferação celular In Vitro e In Vivo, e em câncer de roedores torna as
células mais diferenciadas e inibe a expressão do oncogene c-myc. (Chida
et al., 1985; Reitsma et al., 1983).
Durante muitos anos tem sido dada atenção ao conteúdo rico em
gorduras da dieta do mundo ocidental. O risco do câncer prostático em
homens obesos é em média 1,2 vezes maior (Key, 1995). Este risco estaria
associado ao consumo de leite, carne e gordura animal, enquanto que a
gordura vegetal não mostraria esta associação (Kolonel, 1996; Morton et al.,
1996; Grönberg et al., 1996). Evidências experimentais suportam essa
hipótese, pois o crescimento de carcinomas prostáticos em ratos é mais
lento quando os animais são alimentados com dieta livre de gordura (Pollard
& Luckert, 1985).
O efeito protetor do selênio é difícil de comprovar em estudos de
observação pela dificuldade de estimar a ingestão real deste elemento na
dieta. Há uma variação geográfica significativa no conteúdo de selênio no
solo, que resulta em conteúdo variável do selênio nos alimentos. Mas, um
estudo prospectivo em 2 grupos de homens, distribuídos aleatoriamente,
 1. Introdução 21

comparando a administração de 200µg de selênio ou placebo mostrou

redução de 63% da incidência de câncer prostático no grupo usuário do
selênio (Clark et al., 1996).
Demonstrou-se também em estudos caso controle e coorte, que o
consumo de carotenóides encontrados em tomates ou derivados, como o
licopeno, apresenta relação inversa com a incidência de câncer da próstata
(Giovannucci, 1999).
Tem-se investigado ainda determinados componentes das dietas
asiáticas e mediterrâneas que poderiam refrear o surgimento e a progressão
do câncer prostático (Oata & Misu, 1958; Breslow et al., 1977; Yatani et al.,
1986). A atenção está voltada para constituintes da soja, grãos integrais,
frutas e vegetais, que são fontes de isoflavonóides, flavonóides e ligninas.
De particular interesse seriam os isoflavonóides genisteina, daidzeina, e a
lignina enterolactona. Alguns destes compostos polifenólicos possuem
atividade estrogênica fraca (Griffiths & Morton, 1999). A soja é
particularmente rica em isoflavonóides, e faz parte da dieta regular de
chineses e japoneses. Muitos flavonóides, como a apigenina, são
encontrados em muitos vegetais, incluindo várias folhas como a do chá, e
possuem efeito estrogênico. (Miksicek, 1993). A concentração de
isoflavonóides é alta na urina e plasma de chineses e japoneses, e o nível
de ligninas é elevado na urina de vegetarianos, e há uma interessante
distribuição geográfica que se associa a hábitos alimentares (Adlercreutz et
al., 1991, 1993; Morton et al., 1997; Wynder & Flair, 1996). Ademais, esses
compostos aumentam a síntese de globulina que se liga a hormônios
sexuais, a enterolactona inibe a enzima aromatase e os isoflavonóides
inibem a 5-α redutase e a 17β-hidroxiesteróide desidrogenase (Griffiths &
Morton, 1999; Evans et al., 1995). A genesteina é capaz de inibir fatores de
crescimento como o epitelial (EGF), de queratinócitos (KGF) e de
fibroblastos (FGF), (Akiyama et al., 1987), promove a apoptose (Kiguchi et
al., 1994) e inibe a angiogênese (Folkman et al., 1989), fatores esses de
reconhecida importância para o desenvolvimento ou evolução das
neoplasias. Algumas destas substâncias foram capazes de inibir a
 1. Introdução 22

carcinogênese experimental, a ativação de agentes carcinogênicos potentes

como o benzopireno e do tabaco (Messina et al., 1994; Chae et al., 1992;
Shi et al., 1994). A análise de todos esses conhecimentos não permite deixar
de considerar que os fatores alimentares podem afetar a incidência e a
progressão do câncer prostático (Griffiths & Morton, 1999)

1.4 – MARCADORES DO DNA

Entre 1.600 e 1.870, o Brasil recebeu aproximadamente 4 milhões

de escravos (Curtin et al., 1991). Isso corresponde a 38% do total de
escravos introduzidos nas Américas. Para fins comparativos, neste mesmo
período foram levados para os Estados Unidos cerca de 300.000 africanos
(Curtin, 1969). Entretanto, por se tratar de um comércio ilegal durante um
período, o número de africanos introduzido no Brasil não é conhecido com
exatidão. Os registros históricos indicam que os escravos aqui introduzidos
tinham origem diversa, mas 70% deles provinham de Angola, Congo e
Moçambique, (Curtin, 1969; Curtin et al., 1991) onde predomina o haplotipo
Banto (Lavinha et al., 1990).
O contingente imigratório europeu integrado na população
brasileira é avaliado em 5 milhões de pessoas, quatro quintas partes das
quais entraram no país no último século (Ávila, 1956; Diégues Jr, 1964;
Willems, 1946). É composto principalmente por 1,7 milhão de portugueses,
que se juntaram aos povoadores dos primeiros séculos, tornados
dominantes pela multiplicação operada através do caldeamento com índios
e negros. Seguem-se os italianos, com 1,6 milhão; os espanhóis com 600
mil; os alemães com 250 mil; os japoneses com 230.000; e outros
contingentes menores, principalmente eslavos (Ribeiro, 1995).
Esses registros históricos apontam para a peculiaridade dos
habitantes do país, cuja raça e cultura se distinguem daquelas existentes
nos países nórdicos da Europa Ocidental e da América de colonização
Gótica.
 1. Introdução 23

Como a prevalência do câncer prostático pode variar com a raça,

assim como os níveis de normalidade do PSA, a análise deste aspecto é
desejável em nosso meio.
Embora a classificação antropológica dos indivíduos seja muito
útil, a análise genética oferece maior precisão sobretudo em decorrência da
miscigenação existente. Medidas de variação gênica têm sido usadas para
estudar as afinidades e a origem das populações humanas. Antes dos
recentes progressos da genética molecular, o estudo da variabilidade
genética se baseava em um número reduzido de polimorfismos protéicos,
denominados de marcadores clássicos. O estudo dos polimorfismos do DNA
revelam diretamente a variação do genoma e oferece a vantagem de contar
com um grande número de variantes. Este estudo sugere que a espécie
humana é relativamente jovem, sendo as populações africanas as que
apresentam maior diversidade genética. Este achado, revelado por todos os
polimorfismos de DNA nuclear e mitocondrial, apontam a África como o
centro de irradiação da espécie humana (Silva Jr., 1999).
Uma das técnicas utilizadas para análise do DNA consiste no
emprego de endonucleases (chamadas de enzimas de restrição) capazes de
clivar o DNA em sítios, ou pontos específicos, chamados sítios de restrição.
Os fragmentos resultantes têm tamanhos definidos e são analisados por
eletroforese em gel de agarose ou policrilamida (High et al., 1985). Eventos
como mutações de ponto (substituição de um ou mais nucleotídeos),
inserções (acréscimo de um ou mais nucleotídeos) ou deleções (um ou mais
nucleotídeos são eliminados da seqüência do DNA) originam fragmentos de
tamanhos diversos. Os polimorfismos resultantes das diferenças de tamanho
desses fragmentos são chamados de “Restriction Fragment Length
Polymorphisms” (RFLP). O primeiro RFLP identificado em humanos situa-se
no complexo β das globinas, e foi através da análise deste complexo que
Zago et al., em 1996 mostraram que 73% dos negros brasileiros são do
haplotipo Banto (haplotipo é a combinação de resultados das análises de
vários sítios polimórficos).
 1. Introdução 24

Atualmente, a maioria dos ensaios para detecção de mutações ou

polimorfismos do DNA envolve a técnica da reação em cadeia da polimerase
(PCR). Esta técnica é capaz de amplificar seqüências gênicas específicas a
partir de uma pequena quantidade de DNA. A DNA polimerase utiliza uma
fita simples do DNA como molde para sintetizar uma fita complementar. Essa
enzima requer um pequeno segmento de DNA de fita dupla para que, a
partir desse ponto, ela possa iniciar a síntese. Este pequeno segmento será
formado pelos iniciadores (oligonucleotídeos) que são escolhidos para
flanquearem uma região específica do DNA que será então amplificada. Há
vários métodos para analisar os produtos do PCR, como o seqüenciamento
de bases, ou a mobilidade eletroforética dos fragmentos em gel.
O ácido nucléico que constitui o cromossomo – DNA – é
organizado em segmentos lineares de bases nucleotídicas. Quando a
seqüência representa o código da informação para a produção de uma
determinada proteína, é denominada de gene, sendo o conjunto de todos os
ácidos nucléicos da célula denominado genoma. Os genes correspondem
aproximadamente a 10% do genoma. Os restantes 90% são compostos de
seqüências repetidas de nucleotídeos que não codificam proteínas, e por
isso muitos os chamam de “lixo” genético. Sabe-se que essas seqüências
repetidas apresentam similaridade em diferentes espécies e parecem
desempenhar importantes funções no desenvolvimento, pois regiões não
codificantes podem sofrer mutações sem comprometimento da
funcionalidade do gene (Trent, 1995).
O DNA repetitivo pode ser dividido em duas classes: as
seqüências repetidas aleatoriamente (tandem), ou DNA satélite, e as
repetições intercaladas. O DNA satélite pode ser classificado em
microssatélite, minissatélite e macrossatélite conforme o tamanho das
seqüências. Nos microssatélites são encontrados polimorfismos, geralmente
com menos de 1kb de tamanho. Devido a disposição aleatória das unidades
repetidas, estes polimorfismos são chamados de repetições aleatórias de
número variável (VNTR) (Rossi & Pinho, 1999). Individualmente, os
microssatélites são considerados como sendo VNTR de um lócus, porque
 1. Introdução 25

cada um pode identificar um segmento do genoma. Avalia-se que o genoma

contenha cerca de 50.000 dessas repetições, sendo altamente informativas
nos estudos familiares e no prognóstico de alguns tipos de tumores.
Estudos de PCR baseados nos polimorfismos do VNTR e do DNA
mitocondrial ressaltam o papel do intenso processo de miscigenação sofrido
pelas populações afro-brasileiras (urbanas ou isoladas – remanescentes de
quilombos) em que a taxa média de mistura de genes africanos, europeus e
ameríndios atinge proporções respectivas de 53%±5%, 36%±3 e 13%±2%.
(Silva Jr., 1999).
 26

2 - JUSTIFICATIVA
 2. Justificativa 27

2 - JUSTIFICATIVA

A revisão da literatura mostra que a prevalência do

adenocarcinoma prostático varia em diversas raças e depende de fatores
ambientais ou alimentares. O marcador tumoral PSA também parece variar
conforme a raça. Isto significa que dados obtidos em um país, ou região, não
têm validade automática para outros.
No Brasil, os estudos sobre o adenocarcinoma prostático são
muito escassos. Em decorrência da maior longevidade e redução dos
índices de natalidade ocorre o aumento progressivo da idade média da
população com a conseqüente alteração do perfil nosológico. Para 2002, o
Instituto Nacional do Câncer estimou 25.600 casos novos com projeção de
7.870 mortes pela doença, sendo a 2ª causa de morte por câncer no país.
(INCA – 2002). A Figura 1 apresenta a estimativa do Ministério da Saúde da
ocorrência do câncer da próstata por 100.000 homens para as diversas
regiões do país. A Figura 2 mostra a mortalidade causada pelas neoplasias
mais comuns em homens.

Figura 1 – Estimativa da ocorrência do câncer prostático para cada 100.000

homens segundo a região.
 2. Justificativa 28

Figura 2 – Mortalidade causada pelos tumores mais comuns do homem.

O nível mais aceito como limite superior da normalidade para o

PSA é de 4ng/ml (Arcangeli et al., 1997; Myrtle et al., 1986). Nada obstante,
uma proporção significativa dos tumores diagnosticados estão associados a
níveis de PSA menores que 4ng/ml (Catalona et al., 1994a; Siegal & Brawer,
1999; Arcangeli et al., 1997).
Outra questão que se levanta é que cerca de 30 a 40% dos
tumores diagnosticados através de rastreamento, tomando-se como nível de
corte do PSA o valor de 4,0ng/ml, já não estão mais confinados à glândula
prostática (Arcangeli et al., 1997). Portanto, o diagnóstico já é tardio numa
proporção significativa de casos, e não se sabe se a redução do nível de
corte do PSA iria alterar esse quadro. Por outro lado, a redução do nível de
normalidade do PSA para 2,0 ou 2,5ng/ml precisaria ser avaliada em termos
de custo/benefício pois aumentaria a proporção de casos sujeitos a biópsias
desnecessariamente.
Assim, a adoção no Brasil do limite superior da faixa de
normalidade do PSA (4,0ng/ml), definida inicialmente nos USA, talvez seja
empírica por carecer de fundamentação científica, pois há poucos estudos
envolvendo voluntários em nosso meio, e em nenhum deles se abordou a
faixa de PSA entre 2,0 e 4,0ng/ml.
 2. Justificativa 29

Em uma região do nordeste do Estado de São Paulo (Ribeirão

Preto), um estudo envolvendo 1100 voluntários demonstrou que a
prevalência do câncer prostático é comparável às relatadas para os USA e
Europa, mas não mostrou diferença significativa entre brancos, mulatos e
negros (Martins et al., 2000). Também não se verificou variação significativa
nas medianas ou percentis 95% do PSA em brancos, mulatos ou negros
(Martins et al., 2000), o que contradiz a literatura norte-americana
(Richardson & Oesterling, 1997). Nesta pesquisa, empregou-se como critério
de indicação de biópsia a alteração da próstata ao toque retal (TR) e/ou PSA
>4,0ng/ml, que neste nível de corte apresentou sensibilidade, especificidade
e valor preditivo positivo dentro da faixa de variação referida para
caucasianos. As dificuldades apontadas no estudo brasileiro foram as
seguintes: a classificação antropológica de cor é sujeita a falhas, a
miscigenação é relevante, a proporção de negros e mulatos no estudo foi
pequena e diminuiu acentuadamente nas faixas etárias mais elevadas.
Essas restrições apontadas dificultam a interpretação científica dos
resultados, não se podendo afirmar com segurança se o achado é casual ou
resultante de diferenças genéticas.
Outro estudo, realizado na cidade de São Paulo, envolvendo
2.795 voluntários, mostrou que a prevalência de câncer prostático é 1,6
vezes maior na população não branca (negros e mulatos) que na branca,
mas a diferença não foi estatisticamente significante (Antonopoulos et al.,
2001) Neste estudo, também empregou-se o nível de corte de 4ng/ml para o
PSA que mostrou sensibilidade, especificidade e VPP compatível com os
referidos para brancos nórdicos.
Em outro estudo, publicado recentemente, em 1432 voluntários da
cidade de São Paulo, a prevalência de câncer foi de 1,3% e não diferiu em
brancos dos não brancos (Glina et al., 2001).
Já mencionamos que cerca de 70% dos negros brasileiros
originaram-se de Angola, Congo e Moçambique onde o haplotipo Banto é
predominante (Curtin et al., 1991; Lavinha et al., 1990). O estudo dos genes
β da hemoglobina confirmam que no Brasil 73% dos haplótipos são do tipo
Banto sendo que o haplotipo Senegal é praticamente inexistente (Zago et
 2. Justificativa 30

al., 1992). Esses dados revelam que a população negra brasileira é

geneticamente distinta da população negra norte-americana, na qual
predomina o haplotipo Benin (59%) e freqüências equivalentes dos
haplótipos Banto e Senegal (Antonarakis et al., 1984). Acrescente-se que
estudos baseados no polimorfismo do DNA nuclear e mitocondrial ressaltam
o papel do intenso processo de miscigenação sofrido pelas populações afro-
brasileiras (urbanas ou isoladas – remanescentes de quilombos) (Silva Jr.,
1999). O componente africano nas populações negras pode variar de 46 a
67% em áreas “rurais” mas esses dados não têm validade universal para as
populações urbanas (Bortolini et al., 1998). Obviamente, a mistura étnica
não é restrita aos descendentes afro-brasileiros mas se estende aos
caucasóides.
Seria pois de interesse científico caracterizar melhor a população
brasileira quanto à prevalência do adenocarcinoma prostático, assim como
quanto aos níveis de normalidade do PSA em amostras de voluntários
melhor definidos do ponto de vista racial. Para isso são necessários projetos
de rastreamento em voluntários com idade superior a 40 anos (por causa da
miscigenação), empregando-se como nível de corte do PSA o valor de 2,0
ng/ml, envolvendo regiões diversas do país em decorrência das variações
étnicas. Além da alocação dos participantes segundo a classificação
antropológica de cor ou raça seria interessante a confrontação desses dados
com a classificação genética.
Nesta pesquisa, o rastreamento do adenocarcinoma prostático foi
efetuado em Ipirá, região de Feira de Santana, Bahia, reconhecida por
possuir uma população com contingente importante de ancestrais africanos.
O conhecimento de parâmetros extraídos da nossa população,
assim como de seu perfil nosológico, é de interesse não apenas para a
conduta médica cotidiana, mas para a formulação de políticas de saúde,
uma vez que com o aumento da idade média e longevidade dos homens, o
câncer da próstata dada a sua freqüência passa a ser um problema de
saúde pública.
 31

3 - OBJETIVOS
 3 - Objetivos 32

3 - OBJETIVOS

Nesta pesquisa tentar-se-á responder às perguntas seguintes:

1. Qual a prevalência do adenocarcinoma prostático em

voluntários do município de Ipirá, região de Feira de Santana,
Bahia?

2. Há diferença da prevalência do câncer segundo a raça,

naquela região?

3. O PSA total em voluntários sem câncer varia com o fenótipo

antropológico?

4. O desempenho do PSA total para o diagnóstico de câncer

prostático pode ser melhorado empregando-se critérios
associados, tais como a densidade do PSA e a relação PSA
livre/PSA total?

5. Dada a miscigenação existente no país, há alguma correlação

entre a classificação antropológica de raça e a classificação
genética?
 33

4 - CASUÍSTICA E MÉTODOS
 4 – Casuística e Métodos 34

4 – CASUÍSTICA E MÉTODOS

4.1 - VOLUNTÁRIOS

O projeto de rastreamento para adenocarcinoma prostático foi

planejado para o município de Ipirá (Anexo 6), região de Feira de Santana,
Bahia. Contou com o apoio da Secretaria de Saúde daquele município, que
prestou auxílio no recrutamento de voluntários com idades variáveis de 40 a
79 anos. Para o recrutamento foi utilizada a divulgação através da imprensa
leiga, além de se contar também com a colaboração de Agentes de Saúde
Comunitária. Todos os voluntários foram examinados muito embora se tenha
adotado os seguintes critérios de exclusão: homens acima de 80 anos de
idade e homens com biópsias indicadas mas que se recusaram a fazê-la.
Segundo o IBGE (2000), a população do município de Ipirá é
constituída de 61.746 habitantes. Mas, dados do município sobre a
distribuição da população segundo a faixa etária, sexo e localização da
moradia (zona urbana ou rural) não foram fornecidas pelo referido Instituto.
O rastreamento foi realizado no segundo semestre do ano 2000 e
foram examinados 499 voluntários, durante 2 dias previamente
programados. Todos foram submetidos ao TR e coleta de sangue para
dosagem do PSA. Marcadores genéticos de raça foram realizados em 120
voluntários, não portadores de câncer, escolhidos ao acaso dentre os 3
grupos raciais. Foram realizados também em todos os voluntários
portadores de neoplasia.

4.2 – CLASSIFICAÇÃO ANTROPOLÓGICA DE COR

Os voluntários foram classificados em brancos, pardos ou negros.

Para a classificação levou-se em conta não apenas o aspecto da cor da
pele, anotada pelo examinador, mas também a ascendência racial. Essa
 4 – Casuística e Métodos 35

ascendência foi considerada até o 3o grau (bisavós). Brancos foram

considerados aqueles de pele branca e com ancestrais brancos. Negros
foram considerados aqueles de pele negra e ancestrais negros. Pardos
foram classificados aqueles com matizes variadas de cor de pele, e que
tinham conhecimento da miscigenação de seus ancestrais.

4.3 – TOQUE RETAL

O toque retal foi realizado pelo mesmo urologista em 90% dos

voluntários, o restante por outro urologista com a mesma formação
acadêmica.
Para a indicação da biópsia considerou-se os seguintes atributos
ao TR da próstata: consistência endurecida, nódulo endurecido e assimetria
de lobos.

4.4 – DOSAGEM DO PSA

Para a dosagem do PSA foram colhidos 5ml de sangue sem anti-

coagulante, de todos os voluntários. Após retração do coágulo, o soro foi
aspirado e transferido para tubo Ependhorf e congelado a –20o C. O
transporte foi feito por via aérea e os exames efetuados sempre no dia
seguinte ao da coleta.
Todas as dosagens do PSA livre e total foram efetuadas no
Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da
Universidade de São Paulo. Esses testes estão padronizados e são
realizados rotineiramente com “kits” da DPC-Immulite.
 4 – Casuística e Métodos 36

4.5 – BIÓPSIA PROSTÁTICA

Os voluntários com TR suspeito e/ou com PSA total >2,0 ng/ml

foram submetidos à biópsia prostática. As biópsias foram realizadas por via
trans-retal, guiadas por ultra-som, com obtenção de 5 fragmentos de cada
lobo, para exame histológico. Todos os pacientes submetidos a biópsia
foram tratados com ciprofloxaxina na dose de 500 mg VO, de 12/12 h,
durante 3 dias, que foi iniciada 6h antes do exame. Imediatamente antes da
execução das biópsias mediu-se o volume prostático com o ultra-som trans-
retal para cálculo posterior da densidade do PSA (valor do PSA total /
volume da próstata em ml) (Figura 3).

Figura 3 - Locais de biópsias prostáticas

4.6 – EXAME HISTOPATOLÓGICO

Os fragmentos prostáticos para histologia foram imersos em

formol a 10% imediatamente após a retirada, e assim conservados até o
momento do processamento. Os fragmentos foram incluídos em parafina e
cortes de 5 micra foram corados em hematoxilina-eosina. Todo o
processamento foi efetuado no Departamento de Patologia da Faculdade de
Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo. Cada fragmento
foi analisado isoladamente por um mesmo observador do referido
Departamento, em estudo cego.
 4 – Casuística e Métodos 37

4.7 – ESTUDO DO DNA

A diversidade genética foi estudada através do VNTR (Variable

Number of Tandem Repeats) no DNA obtido dos voluntários. O estudo foi
feito numa amostragem desses voluntários selecionados ao acaso da
seguinte forma: a escolha foi feita pela técnica que processou as amostras,
e portanto não teve contato com os voluntários; foram selecionados 40
voluntários brancos sendo 10 de cada faixa etária, e da mesma forma 40
pardos e 40 negros, assim classificados pelo critério antropológico, não
portadores de câncer; e, todos os portadores de câncer comprovado pelas
biópsias.
Para o estudo do DNA foram colhidas amostras de 10ml de
sangue, colocadas em tubos Vacutainer com anticoagulante EDTA e
congeladas imediatamente a –20ºC, e transportadas por via aérea até o
Hemocentro de Ribeirão Preto. O DNA genômico foi obtido dos leucócitos
por extração com fenol-clorofórmio e precipitação com etanol (Sambrook et
al., 1989).
As reações de amplificação em cadeia pela polimerase (PCR)
foram executadas pelo método proposto por Saiki et al., 1992. O DNA foi
amplificado usando “primers” ou iniciadores específicos e complementares à
região de interesse (Tabela 3): Apo B (Boerwinkle et al., 1989), Fator vW-I
(Peake et al., 1990), D4S43 (Horn et al., 1991), PAH (Goltsov et al., 1992) e
Fator 13A1 (Polymeropoulos et al., 1991). Em cada caso, as condições de
amplificação foram modificadas para obter especificidade e rendimento
máximos conforme padronização rotineira adotada no Laboratório de
Genética do Hemocentro de Ribeirão Preto. Todas as reações foram
realizadas em volume total de 25 µl contendo 100ng de DNA, 10mM tris-HCl
pH 8,5, 50mM KCl, 1,5mM MgCl2, 0,01% gelatina, 200mM de cada dNTP,
0,25mM de cada “primer”, e 1U de Taq DNA polimerase em termociclador
marca “Perkin Elmer-Cetus”. Usou-se a média de 35 ciclos na condição
inicial de amplificação: 94oC por 20s, 55oC por 20s e 72oC por 60s.
 4 – Casuística e Métodos 38

Tabela 3 – “Primers” para análise de 5 VNTRs e tamanho dos fragmentos.

VNTR “Primers” Tamanho

P1 5’- CCT TCT CAC TTG GCA AAT AC – 3’

APO B 500-1000pb
P2 5’- ATG GAA ACG GAG AAA TTA TG – 3’
P1 5’- AGC TAT ATA TCT ATT TAT CAT – 3’
Fator vW-I 110pb
P2 5’- GAT ACA TAC ATA GAT ATA GG – 3’
P1 5’- GAC CAC TTC ACT GAC ATC CAC ATC T – 3’
D4S43 190-480pb
P2 5’- GAC CAC AGA GAG CTT AGT GGA GCT T – 3’
P1 5’- GCT TGA AAC TTG AAA GTT GC – 3’
PAH 380-650pb
P2 5’- GGA AAC TTA AGA ATC CCA TC – 3’
P1 5’- ATG CCA TGC AGA TTA GAA A – 3’
Fator 13A1 180-204pb
P2 5’- GAG GTT GCA CTC CAG CCT TT – 3’

Os produtos de cada amplificação foram submetidos diretamente a

eletroforese em gel de poliacrilamida (bis-acrilamida 19:1) a 6%, por 6h a
80V. Após a eletroforese, o gel foi analisado sob luz ultravioleta, fotografado
ou submetido a coloração por prata para verificar a amplificação
(Figuras 4 e 5).

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Figura 4 – Foto do gel após eletroforese de produtos do PCR para o VNTR vW-I.
Na coluna 1 está o marcador (fragmentos de DNA de tamanho
conhecido) e na 13 o branco (controle sem DNA). Notar que a banda
(indicada pela seta) da coluna 8 não é tão evidente quanto nas
demais.

1 2 3 4 5 6
 4 – Casuística e Métodos 39

Figura 5 - Foto do gel após eletroforese de produtos do PCR para o VNTR 13A1.
Na coluna 1 está o marcador (fragmentos de DNA de tamanho
conhecido) e na 6 o branco (controle sem DNA). As bandas indicadas
pela seta são nítidas nas colunas 2 a 5 mostrando amplificação
adequada das 4 amostras.

Os diferentes alelos foram reconhecidos pelas diferenças de peso

molecular, caracterizando o número de repetições de cada VNTR. Para isso
o material de PCR da amostra respectiva foi colocado com o Kit Gene
ScanTM 2500 ROXTM (Size Standard 2,5µl formamida/blue dextran 0,8 µl –
padrão ROX2500 marcado com fluorocromo) no termociclador por 5 minutos a
94oC para desnaturar o DNA. O ROX é um padrão de tamanho de fragmento
conhecido. Após, o material foi colocado em gelo e em seguida aplicado em
gel de poliacrilamida 4% por 4h. Usamos esse gel no aparelho seqüenciador
ABIPrism 377. Neste aparelho um feixe de laser coleta a intensidade
luminosa emitida pelo “primer” marcado com fluorocromo e juntamente é
utilizado o ROX, que também é marcado com fluorocromo. Essa análise é
convertida em um gráfico pelo “software” do próprio aparelho, que compara
a amostra com o padrão ROX, dando então o tamanho do fragmento VNTR
(Anexos 1 e 2). Os diferentes alelos são reconhecidos pelas diferenças de
peso molecular, caracterizando o número de repetições de cada VNTR
(Silva Jr., 1999).
As características dos VNTRs são as seguintes:
APO-B – Lócus hipervariável situado a menos de 100 bases da
região 3’ do gene da apolipoproteína B no cromossomo 2. Sua unidade de
repetição é caracterizada por duas seqüências ricas em AT de 14 a 16 pb.
 4 – Casuística e Métodos 40

Os alelos foram tipados com base em controles fornecidos pelo Dr JE

Hixson (Ludwig et al., 1989).
Fator vW-VNTR I – Situado no ‘intron’ 40 do gene do Fator de von
Willebrand, este VNTR é caracterizado por uma unidade de repetição de 4
pb. Oito alelos foram caracterizados com unidades que variaram de 5 a 12
repetições (Peake et al., 1990).
D4S43 – Locus situado no cromossomo 2 (2p16.3), muito próximo
ao locus para a doença de Huntington. Os alelos são caracterizados por
uma região rica em GC imperfeita de 14 pb (Horn et al., 1991). Um novo
alelo foi identificado e caracterizado por apresentar mobilidade eletroforética
menor que o alelo 1. O sequenciamento revelou que a diferença entre os
dois alelos já descritos é causada por uma inserção de 2 bases GA. Esse
novo alelo foi caracterizado em detalhes por Zago et al., (1996).
PAH VNTR 3’ – Situa-se a aproximadamente 3 kb do gene da
fenilalanina-hidroxilase (12q24.1) em uma região rica em AT. Múltiplos de 30
pb (unidade de repetição) originam os diferentes alelos deste VTNR (Goltsov
et al., 1992).
F13A1 VNTR – Localizado no domínio A1 do fator XIII da
coagulação (6p24-p25), o locus F13A1 caracteriza-se por apresentar uma
unidade de repetição de 4 bases (AAAG), com alelos que variam de 3 a 13
repetições e heterozigose de 78% (Polymeropoulos et al., 1991).

4.8 – COMISSÃO DE ÉTICA

Apesar do rastreamento ser uma recomendação médica destinada

ao diagnóstico precoce do câncer prostático, o projeto de pesquisa foi
submetido e aprovado pela Comissão de Ética do HCFMRP-USP. Contou
também com o apoio e aprovação da Secretaria Municipal de Saúde do
Município de Ipirá, Bahia.
 4 – Casuística e Métodos 41

4.9 – ANÁLISE ESTATÍSTICA

Para a análise dos parâmetros relacionados à prevalência do

câncer prostático e valores do PSA empregou-se o programa de informática
Graph Prism (versão 3.0, San Diego, CA). As medidas de centralização dos
parâmetros de variação contínua e distribuição normal foram comparadas
pelo teste t não pareado bi-caudal ou ANOVA para comparações múltiplas
conforme o número de grupos. Para três grupos ou mais empregou-se o
pós-teste de Tukey para comparação da médias entre os grupos. As
variáveis que não passaram pelo teste da normalidade foram analisadas por
testes não paramétricos assinalados nos resultados. As variáveis
representando atributos classificatórios ou qualitativos foram analisadas pelo
teste exato de Fisher ou pelo teste do χ2. O nível de significância foi fixado
em p<0,05. A interpretação dos resultados do PSAT foi efetuada através da
lógica Bayesiana (Motulsky, 1995). A influência do PSAD e da razão
PSAL/PSAT foi analisada pela “receiver operating characteristic curves”
(ROC) (Hanley & McNeil, 1983).
A organização do banco de dados com freqüência dos alelos para
comparação entre grupos foi realizada pelo programa GDA (Lewis & Zaykin,
1997). Empregou-se como referência o banco de dados dos VNTR,
informatizado, dos descendentes de caucasianos de origem européia
(portugueses, espanhóis, italianos e alemães - região urbana de Ribeirão
Preto), dos afro-brasileiros da região urbana de Ribeirão Preto, dos africanos
do Congo e Camarões (origem: Lubumbashi e Yaoundé) e dos ameríndios
brasileiros Arara, Wayana-Apalai, Wayampi, Yanoman e Kayapo, todos de
tribos isoladas do Pará (Silva Jr., 1999). A estimativa de mistura étnica foi
calculada através do programa ADMIX3, que utiliza o método de identidade
gênica (Chakraborty et al., 1986) .
 42

5 - RESULTADOS
 5 - Resultados 43

5 – RESULTADOS

5.1 – CARACTERÍSTICAS DOS VOLUNTÁRIOS

Foram avaliados 499 voluntários sendo a biópsia prostática

indicada em 147 (29,4%). Vinte e seis (17,7%) dos 147 negaram-se a
executar o exame. A Tabela 4 mostra as proporções de indicações, assim
como a realização ou não das biópsias conforme a classificação
antropológica de cor. As proporções de indicações em brancos, pardos e
negros pelo teste χ2 para independência mostrou p=0,02 indicando que as
variáveis apresentam associação significante para 2 graus de liberdade. As
proporções das biópsias realizadas nos 3 grupos antropológicos também
mostrou tendência semelhante (p=0,04).

Tabela 4 – Proporções de indicações e de execução da biópsia prostática nos três

grupos de voluntários*.

BIÓPSIAS BIÓPSIAS BIÓPSIAS

COR N** INDICADAS REALIZADAS NÃO REALIZADAS
F1** F1/N (%) F2** F2/F1(%) F3** F3/F1 (%)
Branca 152 37 24,3 33 89,1 4 10,8
Parda 93 21 22,5 18 85,7 3 14,2

Negra 254 89 35,0 70 78,6 19 21,3

Total 499 147 29,4 121 82,3 26 17,7

* A comparação das proporções entre os grupos pelo χ mostrou associação significante tanto para
2

indicação (p=0,02) quanto para realização das biópsias (p=0,04); N, F1, F2 e F3 = número de
voluntários.

Levando-se em conta os critérios de inclusão, os 26 pacientes que

se negaram a executar as biópsias foram excluídos das análises
subseqüentes. Dos 473 voluntários incluídos, 148 eram brancos, 90 pardos
e 235 negros, assim classificados pelos critérios antropológicos (Figura 6). A
idade desses voluntários variou de 40 a 79 anos. As médias de idade e
desvio padrão para brancos, pardos e negros foram respectivamente: 56,8±
9,5 anos, 54,7±10,7 anos e 57,9±9,5 anos. As medianas respectivas de
 5 - Resultados 44

brancos, pardos e negros foram: 57 anos, 54 anos e 58 anos. A comparação

simultânea das idades médias desses três grupos pela análise de variância
(ANOVA) mostrou p=0,03 (Figura 7).

Brancos
31%

Negros
50%
Pardos
19%

Figura 6 – Distribuição dos 473 voluntários segundo a cor antropológica.

75 n=148 n=90 n=235

50
Idade

25

0
Brancos Pardos Negros
Cor

Figura 7 – Idades médias dos brancos, pardos e negros. O teste ANOVA mostrou
p=0,03 na comparação simultânea das médias de idade dos três grupos.

Na comparação das médias de idade entre brancos e pardos pelo

teste de Tukey de comparações múltiplas encontrou-se p>0,05. Entre
brancos e negros o mesmo teste revelou p>0,05, enquanto que entre pardos
e negros foi p<0,05.
 5 - Resultados 45

A idade mediana dos 325 voluntários não brancos (conjunto de

pardos e negros) foi de 56 anos enquanto a média e respectivo desvio
padrão foram de 57,0±10,5 anos (Figura 8). A comparação das médias de
idade entre brancos e não brancos pelo teste t não pareado bi-caudal
revelou p=0,8.

Brancos (n=148)
p=0,8
75 N. brancos(n=325)

50
Idade

25

0
Brancos N. brancos
Cor

Figura 8 – Representação da idade média de brancos e não brancos, com

respectivos desvios padrões. O valor de p foi calculado pelo teste t não
pareado.

5.2 – PREVALÊNCIA DO CARCINOMA PROSTÁTICO

Na Tabela 5 é mostrada a distribuição dos 473 voluntários por

faixa etária, proporções de biópsias realizadas e diagnóstico histológico. O
adenocarcinoma prostático foi encontrado em 27/473 (5,7%) dos homens. A
prevalência do tumor por faixa etária variou conforme segue: 40-9 = 0/132
(0%), 50-9 = 6/143 (4,1%), 60-9 = 11/127 (8,6%) e 70-9 = 10/71 (14%). A
análise dessas proporções pelo χ2 mostrou p=0,0002 indicando diferença
muito significativa da prevalência nas diferentes faixas etárias.
 5 - Resultados 46

Tabela 5 - Distribuição dos voluntários por faixa etária, proporção de biópsias e

histologia.

Faixa Biópsias Graduação Gleason

Nº HPB Câncer
Etária Nº <5 5-6 >6

40-9 132 10 10 0 0 0 0
50-9 143 27 21 6 2 3 1

60-9 127 49 38 11 7 4 0

70-9 71 35 25 10 1 7 2

Totais 473 121 94 27 10 14 3

A prevalência da graduação Gleason nos 27 tumores foi: <5=10,

5-6=14 e >6=3.
A prevalência da HPB nas diferentes faixas etárias das amostras
foi respectivamente de: 40-9, 10/132 (7,5%); 50-9, 21/143 (14,6%); 60-9,
38/127 (29,9%) e 70-9, 25/71 (35,2%).
A prevalência do adenocarcinoma prostático nas diferentes faixas
etárias das amostras foi respectivamente de: 40-9, 0%; 50-9, 6/143 (4,1%);
60-9, 11/127 (8,6%) e 70-9, 10/71 (14,0%).

5.3 – PREVALÊNCIA DO CARCINOMA PROSTÁTICO

SEGUNDO A COR

A Tabela 6 expõe a prevalência do adenocarcinoma prostático

segundo a faixa etária e a classificação antropológica de cor dos voluntários.
Observa-se que nenhum voluntário abaixo de 50 anos apresentou
carcinoma.
A comparação simultânea da prevalência do tumor nos três
subgrupos de voluntários pelo χ2 mostrou diferença significativa (p=0,005,
Figura 9). O cotejamento grupo a grupo pelo teste exato de Fisher mostrou
os resultados seguintes: brancos versus negros – p=0,0008, brancos versus
pardos – p=0,01 e pardos versus negros – p=0,65.
 5 - Resultados 47

Tabela 6 – Prevalência do câncer prostático segundo a cor (critério antropológico)

e faixa etária.*

Faixa Voluntários Cor dos Voluntários Voluntários com Câncer

Etária Nº B P N B P N

40-9 132 36 35 61 0 0 0
50-9 143 55 20 68 0 0 6

60-9 127 39 24 64 0 4 7

70-9 71 18 11 42 1 2 7

Totais 473 148 90 235 1 6 20

B – Branca, P – Parda, N – Negra

300
Câncer HPB/Normal

p = 0,005
200
Número

100

0
Brancos Pardos Negros
Cor

Figura 9 – Prevalência do câncer prostático segundo a cor antropológica. O valor

de p foi calculado pelo teste χ2.

As proporções de câncer nos voluntários brancos, pardos e negros

de 40 a 79 anos, e de 50 a 79 anos foram, respectivamente: brancos - 1/148
(0,6%) e 1/112 (0,9%); pardos - 6/90 (6,7%) e 6/55 (10,9%); e, negros -
20/235 (8,5%) e 20/174 (11,4%). No intervalo de idade 50-75 anos essas
proporções foram: brancos – 1/109 (0,9%); pardos – 5/54 (9,2%); e, negros
– 17/165 (10,3%). Na faixa entre 50 e 75 anos, a comparação da prevalência
de câncer em brancos, pardos e negros pelo teste χ2 também revelou p bi-
caudal igual a 0,009.
 5 - Resultados 48

A comparação da prevalência do câncer em brancos (1/148) e em

não brancos (26/325) pelo teste exato de Fisher revelou p bicaudal de
0,0009. A prevalência do tumor em não brancos foi 16,4 vezes maior que em
brancos na faixa de 40 a 79 anos, e de 11,3 vezes na faixa entre 50 e 79
anos.

5.4 – ASSOCIAÇÃO ENTRE CÂNCER, PSA TOTAL E

TOQUE RETAL

As médias e desvios padrões do PSAT nos grupos de voluntários

sem evidência de câncer e com câncer comprovado pela biópsia foram,
respectivamente: 1,5±1,8ng/ml (variação de 0,04 a 14,8 ng/ml) e 34,9±
52,2ng/ml (variação de 2,5 a 150 ng/ml). As medianas respectivas dos dois
grupos foram: 0,9ng/ml e 11,3ng/ml. A comparação do PSAT desses grupos
pelo teste de Mann-Whitney revelou p bi-caudal <0,0001.
A relação entre a prevalência de câncer e os exames diagnósticos
PSAT e TR está disposta na Tabela 7. Nota-se que nenhum dos voluntários
com PSAT < 2,0ng/ml submetido à biópsia apresentou câncer.
Na faixa entre 2,1 e 4ng/ml 6/62 (9,67%) homens revelaram
câncer à biópsia, ou seja, para cada 10,3 voluntários sujeitos à biópsia 1
apresentou câncer. Neste subgrupo, 2/6 (33,3%) voluntários com TR
suspeito apresentavam câncer enquanto que 4/56 (7,14%) com TR
insuspeito portavam neoplasia. Ressalte-se que 4/6 (66,6%) das neoplasias
diagnosticadas nesta faixa de PSAT estavam associadas ao TR normal.
Na faixa de PSAT entre 4,1 e 10ng/ml 7/35 (20%) homens
revelaram câncer à biópsia, ou seja, 1/5 dos voluntários sujeitos à biópsia
apresentou câncer. Neste subgrupo, 0/5 voluntários com TR suspeito
apresentavam câncer enquanto que 7/30 (23,3%) com TR insuspeito
portavam neoplasia.
Na faixa de PSAT >10ng/ml, 14/18 (77,7%) voluntários
apresentavam câncer. Neste subgrupo, 10/10 (100%) pacientes com TR
 5 - Resultados 49

suspeito apresentavam câncer, ao passo que 4/8 (50%) daqueles com TR

não suspeito portavam a neoplasia.

Tabela 7 – Distribuição dos voluntários segundo o diagnóstico, nível de PSA total e

achado do toque-retal (TR).

PSA TR + TR -
ng/ml Ca S/Ca Ca S/Ca

< 2,0 0 6 NB NB (352)

2,1 - 4,0 2 4 4 52

4,1 – 10,0 0 5 7 23

>10,0 10 0 4 4
TR +: Toque retal suspeito para câncer; TR -: Toque retal insuspeito para câncer;
Ca: Com câncer; S/Ca: Sem câncer; NB: não biopsiados

Para interpretação dos resultados do PSAT ou parâmetros

associados (PSAD e PSAL/PSAT) foram considerados apenas os voluntários
submetidos à biópsia prostática por ser este o padrão ouro na distinção
entre doença prostática maligna e benigna.
O desempenho do teste PSAT variou com o nível de corte. A
Tabela 8 compara o desempenho do teste nos níveis de corte de 2ng/ml e
4ng/ml caso este tivesse sido empregado nesta amostra. Na Tabela 8 foram
incluídos também os parâmetros que caracterizam o desempenho do TR.
Se o nível de corte de 4ng/ml fosse o adotado nesta amostra, 4/27
(14,8%) tumores não seriam diagnosticados pois os portadores
apresentavam PSAT inferior a 4ng/ml e o TR não era suspeito ou sugestivo
de adenocarcinoma.
Nesta amostra, o menor valor do PSAT encontrado em paciente
com câncer foi 2,5ng/ml.
 5 - Resultados 50

Tabela 8 – Desempenho do PSAT de acordo com o nível de corte e do TR

considerando-se todos os voluntários.

Parâmetro S% E% VPP% VPN% Acurácia

PSAT > 2ng/ml 100 6,3 23,4 100 27,2
PSAT >2,5ng/ml 100 27,9 28,7 100 43,8

PSAT > 4ng/ml 81,8 69,2 45,7 92,3 81,8

Toque retal 44,4 96,6 44,4 96,8 93,6

S – sensibilidade VPP – valor preditivo positivo
E – especificidade VPN – valor preditivo negativo

5.5 – CÂNCER, PSA TOTAL E COR

ANTROPOLÓGICA

A Tabela 9 mostra a prevalência do adenocarcinoma prostático

segundo a cor antropológica e o nível do PSAT.

Tabela 9 – Prevalência do câncer segundo o nível do PSAT e a cor antropológica.

Brancos Pardos Negros

PSA ng/ml
Câncer S/Câncer Câncer S/Câncer Câncer S/Câncer

<2 0 118 0 72 0 168

2,1 – 4 0 19 2 11 4 26
4,1 – 10 0 10 2 0 5 18

>10 1 0 2 1 11 3

Totais 1 147 6 84 20 215

Chama a atenção a baixa prevalência de câncer nesta amostra de

148 brancos. As causas de indicações de biópsias e os resultados deste
subgrupo estão detalhados na Tabela 10. Foram submetidos à biópsia 33
voluntários para o diagnóstico de neoplasia em 1 portador. Caso se
considerasse os voluntários maiores de 50 anos esta proporção seria de
29/1 para nível de corte do PSAT de 2ng/ml e de 11/1 para o nível de 4ng/ml.
 5 - Resultados 51

Na Tabela 11 constam as indicações de biópsias prostáticas e os

resultados da histologia nos voluntários pardos. No conjunto de pardos, a
proporção de biópsias por tumor diagnosticado foi de 3/1. Caso se
considerasse apenas os pacientes com mais de 50 anos essa proporção
seria de 2,6/1 para nível de corte de PSAT de 2ng/ml sem omissão de
diagnóstico de neoplasia. Na faixa de idade acima dos 50 anos, caso se
adotasse o corte em nível de 4ng/ml a proporção de biópsias por tumor
diagnosticado seria de 1/1, mas com omissão do diagnóstico em 1 caso (1/6
= 16,6%).

Tabela 10 – Indicações de biópsias em brancos e resultados histológicos.

PSA Toque retal suspeito Toque retal não suspeito

ng/ml <2 2,1 - 4 4,1-10 >10 2,1- 4 4,1-10 >10

Idade Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB

40 –9 0 1 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0

50 –9 0 1 0 1 0 1 0 0 0 1 0 3 0 0

60 –9 0 0 0 1 0 0 0 0 0 7 0 5 0 0

70 – 9 0 1 0 1 0 0 0 0 0 5 0 1 1 0
Ca – Câncer HPB – Hiperplasia prostática benigna

Tabela 11 – Indicações de biópsias em pardos e resultados da histologia.

PSA Toque retal suspeito Toque retal não suspeito

ng/ml <2 2,1 - 4 4,1-10 >10 2,1- 4 4,1-10 >10

Idade Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB

40 – 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0

50 – 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 0 0 0 1

60 – 9 0 0 1 0 0 0 1 0 1 5 1 0 0 0

70 – 9 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0
Ca – Câncer HPB – Hiperplasia prostática benigna
 5 - Resultados 52

No subgrupo de negros (Tabela 12) a proporção de voluntários

submetidos à biópsia para cada tumor diagnosticado foi 3,4/1. Em homens
acima de 50 anos essa proporção seria 3,1/1. Caso se adotasse nível de
corte do PSAT de 4ng/ml, a proporção de homens acima de 50 anos sujeitos
à biopsia por tumor diagnosticado seria de 2/1, mas com a omissão do
diagnóstico em 3 casos (3/20 = 15%).

Tabela 12 – Causas de indicações de biópsias e resultados da histologia em

negros.

Toque retal suspeito Toque retal não suspeito

PSA
ng/ml <2 2,1 – 4 4,1-10 >10 2,1- 4 4,1-10 >10

Idade Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB Ca HPB

40 – 9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0

50 – 9 0 1 0 1 0 0 1 0 1 6 3 0 1 0

60 – 9 0 1 1 0 0 1 3 0 1 10 1 8 1 2

70 – 9 0 1 0 0 0 2 4 0 1 5 1 7 1 1

Tabela 13 – Distribuição dos voluntários não brancos segundo a faixa etária, nível
de PSA total, achado do toque retal, realização ou não de biópsias e
diagnóstico*.

PSA Toque retal suspeito Toque retal não suspeito

ng/ml <2,5** 2,5 - 4,0 4,1-10 >10 <2,5*** 2,5-4,0 4,1-10 >10

Câncer - - + - + - + - - + - + - +

40 – 9 0 0 0 0 0 0 0 3/92 4 0 0 0 0 0

50 – 9 2 (1) 0 0 0 0 0 1 3/73 6 1 0 3 1 1
60 – 9 1 (1) 0 2 2 0 0 4 7/57 8 2 7 2 2 1
70 – 9 1 (1) 0 0 2 0 0 5 0/27 6 1 7 2 1 1
* Números em negrito indicam voluntários sujeitos a biópsia.
** O ( ) indica voluntários com PSAT <2,0ng/ml.
*** A fração indica os voluntários sujeitos a biópsia em relação ao total do subgrupo etário.
 5 - Resultados 53

A Tabela 13, que mostra a distribuição dos voluntários não brancos

segundo a faixa etária, níveis do PSAT, resultados do toque retal, realização
ou não de biópsias, assim como o diagnóstico, permite calcular o
desempenho do marcador PSAT em vários níveis de corte. Os resultados
dos cálculos para voluntários com PSAT <10,1ng/ml são apresentados na
Tabela 14.
O único voluntário branco com câncer apresentava PSAT de
11,8ng/ml. Através das Tabelas 9, 10, 11 e 12 pode-se calcular o
desempenho do PSAT na faixa <10,1ng/ml para o conjunto dos voluntários,
que é apresentado na Tabela 15.

Tabela 14 – Desempenho do teste PSAT em diferentes níveis de corte para

voluntários não caucasóides com PSAT <10,1ng/ml.

Nível de corte S% E% VPP% VPN% Acurácia

2,0ng/ml 100 4,9 18,3 100 22,5
2,5ng/ml 100 28,8 23,6 100 42,2

4,0ng/ml 68,4 69,4 41,9 87,2 76,0

S – sensibilidade VPP – valor preditivo positivo
E – especificidade VPN – valor preditivo negativo

Tabela 15 – Desempenho do teste PSAT em diferentes níveis de corte para todos

os voluntários com PSAT <10,1ng/ml.

Nível de corte S% E% VPP% VPN% Acurácia

2,0ng/ml 100 6,6 13,4 100 18,4
2,5ng/ml 100 27,7 16,6 100 36,8

4,0ng/ml 53,8 51,1 13,7 88,8 51,4

S – sensibilidade VPP – valor preditivo positivo
E – especificidade VPN – valor preditivo negativo
 5 - Resultados 54

5.6 – PSAT E COR EM VOLUNTÁRIOS SEM

EVIDÊNCIA DE CÂNCER

As medianas do PSAT dos 147 brancos, 84 pardos e 215 negros

sem evidência de câncer foram, respectivamente: 1,0 , 0,9 e 0,9. A
comparação dessas medianas pelo teste de Kruskal-Wallis (não paramétrico
ANOVA) mostrou p=0,73. A elevação do PSAT segundo a faixa etária tanto
em brancos como em não brancos analisada pelo teste de Kruskall-Wallis
revelou p para ambos grupos < 0,0001.
A Figura 10 representa a evolução das medianas do PSAT dos
voluntários brancos e não brancos.

1,5
PSA
1
ng/ml Brancos
0,5 N.Brancos

0
40-9 50-9 60-9 70-9
Idade

Figura 10 – Medianas do PSAT em brancos e não brancos de acordo com a faixa

etária.

Na Tabela 16 são apresentadas as médianas PSAT dos

voluntários sem diagnóstico de câncer. A comparação dos valores do PSAT
entre brancos, pardos e negros, por faixa etária, foi feita pelo teste não
paramétrico de Kruskal-Wallis e não mostrou diferença significante.
 5 - Resultados 55

Tabela 16 – Medianas do PSAT de acordo com a cor e a faixa etária em voluntários

sem indícios de câncer.

Brancos Pardos Negros Valores

Idade
PSAng/ml PSAng/ml PSAng/ml de P
40 – 9 0,63 0,90 0,83 0,23
50 – 9 0,98 1,20 0,77 0,13

60 – 9 1,78 0,86 1,10 0,23

70 – 9 1,90 0,75 1,80 0,20

P – calculado pelo teste de Kruskal-Wallis.

A Tabela 17 apresenta algumas características dos resultados do

PSAT observadas em brancos, pardos e negros sem evidência de câncer.
Embora as medianas por faixa etária sejam equivalentes nos três
subgrupos, nota-se que a dispersão dos valores do PSAT em negros, a partir
dos 60 anos, é mais acentuada que em brancos ou pardos.

Tabela 17 – Características do PSAT em brancos, pardos e negros sem evidência

de câncer.

Quartil Quartil Percentil

Cor N Mínimo Mediana Máximo
25% 75% 95%
Branca
40 – 9 36 0,04 0,39 0,63 1,1 2,15 3,7

50 – 9 55 0,13 0,67 0,98 1,55 4,30 5,2

60 – 9 40 0,40 1,00 1,78 2,30 5,63 9,6

70 – 9 17 0,34 0,70 1,90 2,50 3,76 6,0

Parda

40 – 9 35 0,12 0,51 0,90 1,30 2,11 3,2

50 – 9 20 0,29 0,76 1,20 1,72 3,68 14,8

60 – 9 19 0,29 0,68 0,86 1,90 3,41 3,6

70 – 9 10 0,11 0,43 0,75 1,60 2,50 3,20

Negra

40 – 9 61 0,18 0,49 0,83 1,10 2,10 3,1

50 – 9 63 0,08 0,50 0,77 1,37 2,59 4,0

60 – 9 57 0,59 0,68 1,10 2,70 8,40 12,9

70 – 9 36 0,50 0,90 1,80 5,42 8,92 12,2

 5 - Resultados 56

5.7 – RELAÇÃO PSA LIVRE / PSA TOTAL

A Tabela 18 mostra os resultados da relação PSAL/PSAT em

associação com 6 faixas de variação do PSAT e com o diagnóstico.
A Tabela 19 mostra como a aplicação da razão PSAL/PSAT afeta o
desempenho do PSAT, corte de 2,5ng/ml, em voluntários com PSAT menor
que 10,1ng/ml. A escala de nível de corte da fração PSAL/PSAT abrangeu
toda a faixa entre os valores máximo e mínimo dos portadores de
adenocarcinoma. A correspondente curva ROC é apresentada na Figura 11.

Tabela 18 – Resultados da relação do PSAL/PSAT em voluntários com PSAT maior

que 2,0ng/ml.

Voluntários com câncer Voluntários sem câncer

Faixa do
Média M Percentil M Média M Percentil M P
PSAT N Min. N Min.
±SD éd. 95% ax. ±SD ed. 95% ax.
2,1 – 4,0 6 8 13±6 10 22 24 56 4 16±6 16 27 35 0,23
2,5 – 4,0 6 8 11±3 11 16 24 37 3 9±3 9 25 21 0,14

2,1 – 10 13 6 12±6 10 21 24 84 4 16±6 16 27 35 0,01

2,5 – 10 13 6 12±5 10 22 24 65 4 16±6 14 26 33 0,05

4,1 – 10 7 6 10±5 9 18 20 28 7 16±7 15 29 33 0,03

>10,0 14 0 3±4 0 9 11 4 4 14±8 16 21 22 0,01

Min. – mínimo; Med. – mediana; Max. – máximo; P – bi-caudal calculado pelo teste t não pareado,
exceto para a faixa >10,0 que foi calculado pelo teste de Mann-Whitney.

120

100
Sensibilidade %

80

60

40

20

0
0 10 20 30 40 50 60 70 80
(1-Especificidade) X 100

Figura 11 – Curva ROC dos cortes seqüenciais da fração PSAL/PSAT para a faixa
do PSAT entre 2,5 – 10ng/ml.
 5 - Resultados 57

Tabela 19 – Influência da razão PSAL/PSAT em diferentes níveis de corte sobre o

desempenho PSAT com nível de corte de 2,5ng/ml em voluntários com
PSAT ≤10ng/ml.

Nível de corte Biópsias* Tumores Desempenho do PSAT

PSAL/PSAT Evitadas Omitidos S% E% VPP% VPN% Acurácia
6 (25+70)/103 11/13 15,3 94,4 28,5 88,5 84,4
7 (25+67)/103 10/13 23,0 92,2 30,0 89,2 83,3

8 (25+65)/103 9/13 30,7 91,1 33,3 90,1 83,4

9 (25+61)/103 7/13 46,1 88,8 37,5 91,9 83,4

10 (25+54)/103 5/13 61,5 83,3 34,7 93,7 80,5

11 (25+48)/103 4/13 69,2 77,7 31,0 94,5 76,6

12 (25+44)/103 4/13 69,2 73,3 27,2 94,2 72,8

13 (25+36)/103 4/13 69,2 64,4 21,9 93,5 65,0

14 (25+33)/103 4/13 69,2 61,1 20,4 93,2 62,1

15 (25+30)/103 3/13 76,9 58,8 21,2 94,6 61,1

16 (25+26)/103 2/13 84,6 55,5 18,0 96,1 59,2

17 (25+22)/103 2/13 84,6 51,1 20,0 95,8 55,3

18 (25+19)/103 2/13 84,6 47,7 18,9 95,5 52,4

19 (25+19)/103 2/13 84,6 47,7 18,9 95,5 52,4

20 (25+16)/103 1/13 92,3 44,4 19,3 97,5 50,4

21 (25+14)/103 1/13 92,3 42,2 18,7 97,4 48,5

22 (25+13)/103 1/13 92,3 41,1 18,4 97,3 47,5

23 (25+10)/103 1/13 92,3 37,7 17,6 97,1 47,5

24 (25+09)/103 0/13 100 37,7 18,8 100 45,6

* O corte do PSAT em 2,5ng/ml evitaria 25 biópsias às quais se adicionam as biópsias evitadas pela
aplicação do coeficiente PSAL/PSAT; S – sensibilidade; VPP – valor preditivo positivo; E –
especificidade; VPN – valor preditivo negativo.

A Tabela 20 mostra a influência da relação PSAL/PSAT sobre o

desempenho do PSAT (nível de corte de 4ng/ml) em voluntários com PSAT
<10,1ng/ml. A escala de nível de corte da fração PSAL/PSAT abrangeu toda
a faixa entre os valores máximo e mínimo dos portadores de
adenocarcinoma.
A Tabela 21 compara os resultados da fração PSAL/PSAT em
brancos e não brancos sem câncer por faixas do PSAT.
 5 - Resultados 58

A Tabela 22 explora as correlações entre a fração PSAL/PSAT e o

volume prostático em voluntários normais ou com câncer. Na faixa de PSAT
entre 2,5 e 10ng/ml, próstatas menores que 40,1ml, a média da razão
PSAL/PSAT em portadores de câncer não foi estatisticamente diferente à
dos voluntários sem neoplasia (p= 0,45, bi-caudal calculado pelo teste t não
pareado). Na faixa entre 4,1 e 10ng/ml o teste não foi aplicado por causa do
número reduzido de tumores em próstatas maiores que 40ml (apenas 2
casos).

Tabela 20 – Influência da razão PSAL/PSAT em diferentes níveis de corte sobre o

desempenho PSAT com nível de corte de 4ng/ml em voluntários com
PSAT ≤10ng/ml.

Nível de corte Biópsias* Tumores Desempenho do PSAT

PSAL/PSAT evitadas omitidos S% E% VPP% VPN% Acurácia
6 (52+45)/103 11/13 15,3 100 100 89,1 89,3
7 (52+42)/103 10/13 23,0 97,7 60,0 89,7 88,3

8 (52+41)/103 10/13 23,0 96,6 50,0 89,6 87,3

9 (52+38)/103 9/13 30,7 94,4 44,4 90,4 86,4

10 (52+37)/103 8/13 38,4 94,4 50,0 91,3 87,3

11 (52+36)/103 8/13 38,4 93,3 45,4 91,3 86,4

12 (52+32)/103 8/13 38,4 88,8 33,3 90,9 82,5

13 (52+30)/103 8/13 38,4 86,6 29,4 90,6 80,5

14 (52+28)/103 8/13 38,4 84,4 26,3 90,4 78,6

15 (52+27)/103 7/13 46,1 84,4 30,0 91,5 79,6

16 (52+25)/103 7/13 46,1 82,2 27,2 91,3 77,6

17 (52+25)/103 7/13 46,1 82,2 27,2 91,3 77,6

18 (52+24)/103 7/13 46,1 81,1 26,0 91,2 76,6

19 (52+24)/103 7/13 46,1 81,1 26,0 91,2 76,6

20 (52+16)/103 6/13 53,8 80,0 28,0 92,3 76,6

* O corte do PSAT em 4,0ng/ml evitaria 52 biópsias às quais se adicionam as biópsias evitadas pela
aplicação do coeficiente PSAL/PSAT; S – sensibilidade; VPP – valor preditivo positivo; E –
especificidade; VPN – valor preditivo negativo
 5 - Resultados 59

Tabela 21 – Comparação da relação PSAL/PSAT (valores percentuais) entre

brancos e não brancos com PSAT entre 2 e 10ng/ml, sem evidência de
câncer.

Brancos sem câncer Não Brancos sem câncer

Faixa do
PSAT Média Percentil Média Percentil
N Min. Med. Max. N Min. Med. Max. P
±SD 95% ±SD 95%
2,1 – 4,0 19 4 17±6 17 27 35 37 6 15±5 15 25 29 0,34

2,5 – 4,0 13 4 16±6 17 24 27 24 7 14±5 13 25 29 0,44

2,1 – 10 29 4 16±6 17 28 35 55 6 16±6 16 26 33 0,89

2,5 – 10 23 4 15±6 14 26 31 42 7 16±6 14 26 33 0,65

4,1 – 10 10 7 14±7 12 26 31 18 7 18±7 18 27 33 0,19

Min. – mínimo; Med. – mediana; Max. – máximo; P – bi-caudal calculado pelo teste t não pareado

Tabela 22 – Comparação da fração PSAL/PSAT em função do volume prostático e

diagnóstico.

Menor que 40,1ml Maior que 40ml

Voluntários
N Média±SD Mediana Média±SD Mediana P
PSAT 2,5-10: sem câncer
Brancos (B) 23 11±3 12 18±5 18 0,002
Não Brancos (NB) 43 14±5 13 18±7 20 0,02
Todos (B+NB) 66 13±5 13 18±6 19 0,0004
PSAT 4,1-10: sem câncer
Todos (B+NB) 29 11±2 11 18±7 18 0,02
PSAT 2,5-10: com câncer
Todos (B+NB) 13 12±5 10 10±4 9 0,55
P – bi-caudal calculado pelo teste t não pareado

Tabela 23 - Densidade do PSA total em voluntários sujeitos à biópsia prostática.

Voluntários com câncer Voluntários sem câncer

Faixa do
Média Percen Média Percen P
PSAT N Min. Med Max. N Min. Med. Max.
±SD til 95% ±SD til 95%
0,08±
2,0 – 4,0 6 0,08 0,11± 0,03 0,11 0,15 0,16 56 0,03 0,08 0,14 0,21 0,03
0,03
2,5 – 4,0 6 0,08 0,11,± 0,03 0,11 0,15 0,16 37 0,03 0,09± 0,03 0,09 0,14 0,21 0,14
2,0 – 10 13 0,08 0,14± 0,06 0,12 0,2 0,28 84 0,02 0,09± 0,04 0,09 0,17 0,21 0,002*
2,5 – 10 13 0,08 0,14± 0,06 0,12 0,28 0,28 65 0,02 0,10± 0,04 0,10 0,19 0,21 0,01*
4,1 – 10 7 0,10 0,17± 0,07 0,12 0,27 0,28 28 0,02 0,11± 0,04 0,10 0,20 0,21 0,01*
P – calculado pelo teste t não pareado exceto nos subgrupos assinalados em que a distribuição dos valores não
passou pelo teste da normalidade; * P calculado pelo teste de Mann-Whitney; Min. – mínimo; Med. – mediana;
Max. - máximo
 5 - Resultados 60

5.8 – DENSIDADE DO PSA TOTAL

A densidade do PSAT em voluntários com ou sem câncer é

mostrada na Tabela 23.
As Tabelas 24 e 25 apresentam os resultados da avaliação da
PSAD na redução do número de biópsias e como sua aplicação iria afetar o
desempenho do PSAT. Os intervalos analisados compreendem a média e o
desvio padrão dos portadores de câncer na respectiva faixa do PSAT
considerada.

Tabela 24 – Avaliação do PSAD na redução do número de biópsias e omissão do

diagnóstico em voluntários com PSA total entre 2,5 e 10ng/ml e sua
influência no desempenho do PSAT.

Biópsias* Tumores Desempenho do PSAT

PSAD
evitadas omitidos S% E% VPP% VPN% Acurácia
0,08 (25+15)/103 0/13 100 37,7 16,4 100 45,6
0,09 (25+23)/103 2/13 84,6 44,4 18,0 95,2 49,5
0,10 (25+31)/103 3/13 76,9 52,2 18,8 94,0 55,3
0,11 (25+45)/103 4/13 69,2 66,6 23,0 93,7 66,9
0,12 (25+52)/103 5/13 61,5 73,3 25,0 92,9 71,8
0,13 (25+54)/103 7/13 46,1 73,3 20,0 90,4 69,9
0,14 (25+58)/103 8/13 38,4 76,6 19,2 89,6 71,8
0,15 (25+64)/103 8/13 38,4 83,3 25,0 90,3 77,6
0,16 (25+65)/103 9/13 30,7 83,3 21,0 89,2 76,6
0,17 (25+66)/103 10/13 23,0 83,3 16,6 88,2 75,7
0,18 (25+68)/103 10/13 23,0 85,5 18,7 88,5 77,6
0,19 (25+69)/103 10/13 23,0 86,6 20,0 88,6 78,6
0,20 (25+69)/103 10/13 23,0 86,6 20,0 88,6 78,6
* O corte do PSAT em 2,5ng/ml evitaria 25 biópsias às quais se adicionam as biópsias evitadas pela
aplicação da PSAD; S – sensibilidade; VPP – valor preditivo positivo; E – especificidade; VPN –
valor preditivo negativo
 5 - Resultados 61

Tabela 25 – Avaliação do PSAD na redução do número de biópsias e omissão do

diagnóstico em voluntários com PSA total entre 4,1 e 10ng/ml e sua
influência no desempenho do PSAT.

Biópsias* Tumores S E Acurácia

PSAD VPP% VPN%
evitadas omitidos % % %
0,10 (52+7)/103 0/7 53,8 76,6 25,0 92,0 73,7
0,11 (52+18)/103 1/7 53,8 87,7 35,2 91,8 82,5
0,12 (52+22)/103 2/7 46,1 87,7 35,2 91,8 82,5
0,13 (52+24)/103 4/7 38,4 91,1 38,4 91,1 84,4
0,14 (52+25)/103 4/7 23,0 91,1 27,2 89,1 82,5
0,15 (52+26)/103 4/7 23,0 93,3 33,3 89,3 84,4
0,16 (52+26)/103 4/7 23,0 93,3 33,3 89,3 84,4
0,17 (52+26)/103 4/7 23,0 93,3 33,3 89,3 84,4
0,18 (52+28)/103 4/7 23,0 95,5 42,8 89,5 86,4
0,19 (52+29)/103 4/7 23,0 96,6 50,0 89,6 87,3
0,20 (52+29)/103 4/7 23,0 96,6 50,0 89,6 87,3
0,21 (52+31)/103 4/7 23,0 98,8 75,0 89,8 89,3
0,22 (52+33)/103 5/7 15,3 100 100 89,1 89,3
0,23 (52+33)/103 5/7 15,3 100 100 89,1 89,3
0,24 (52+33)/103 5/7 15,3 100 100 89,1 89,3
* O corte do PSAT em 4,0ng/ml evitaria 52 biópsias às quais se adicionam as biópsias evitadas pela
aplicação da PSAD; S – sensibilidade; VPP – valor preditivo positivo; E – especificidade; VPN –
valor preditivo negativo.

A Tabela 26 apresenta a comparação da PSAD em função do

diagnóstico e do volume prostático. A comparação das medianas da PSAD
de voluntários com câncer e sem câncer e próstatas de volume inferior a
40ml, e com PSAT entre 2,5 e 10ng/ml, pelo teste de Mann Whitney, mostrou
p bi-caudal de 0,06.

Tabela 26 – Comparação da PSAD em função do volume prostático e diagnóstico.

Menor que 40,1ml Maior que 40ml

Voluntários
N Média±SD Mediana Média±SD Mediana P

PSAT 2,5-10ng/ml: sem câncer 66 0,11±0,03 0,11 0,08±0,04 0,09 0,003

PSAT 4,1-10ng/ml: sem câncer 29 0,15±0,03 0,15 0,10±0,04 0,10 0,004
PSAT 2,5-10ng/ml: com câncer 13 0,16±0,07 0,14 0,10±0,05 0,10 0,16
P – bi-caudal calculado pelo teste de Mann Whitney
 5 - Resultados 62

5.9 – COMPARAÇÃO DO DESEMPENHO DOS

TESTES

Nesta análise será apresentada a compração entre os diversos

marcadores utilizados para indicação da biópsia prostática considerando
apenas os voluntários com PSAT de 0 a 10ng/ml (Tabela 27). Uma parte dos
dados apresentados na Tabela 26 já foi calculada anteriormente.

Tabela 27 – Alguns parâmetros de desempenho de métodos de indicação de

biópsias prostáticas, isolados ou em associação, para o conjunto de
voluntários com PSAT de 0 a 10 ng/ml.

Biópsias Nº Biópsias
Tumores
Método S% E% por Tumor
Feitas Evitadas Omitios
Diagnosticado

TR 15,3 83,3 17 86 11113 8,5

PSAT 2ng/ml 100 46,1 97 6 0/13 7,4
PSAT 2,5ng/ml 100 32,2 72 31 0/13 5,5
PSAT 4ng/ml 53,8 68,8 35 68 6/13 5,0
TR + PSAT 2ng/ml 100 0 103 0 0/13 7,9
TR + PSAT 2,5ng/ml 100 31,6 84 19 0/13 6,4
TR + PSAT 4ng/ml 69,2 57,7 47 56 4/13 5,2
TR + PSAT 2,5ng/ml + PSA/PSAT 16% 92,3 53,3 54 49 1/13 4,5
TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAL/PSAT 20% 100 44,4 63 40 0/13 4,8
TR + PSAT 4ng/ml + PSA/PSAT 20% 69,2 61,1 44 59 4/13 4,8
TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAD 0,08 100 34,4 72 31 0/13 5,5
TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAD 0,10 84,9 50,0 56 47 2/13 5,0
TR + PSAT 4ng/ml + PSAD 0,10 69,2 66,6 39 64 4/13 4,3
TR + PSAT 4ng/ml + PSAD 0,15 38,4 76,6 25 77 8/13 5,0
TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAD 0,08 +
100 47,7 60 30 0/13 4,6
PSAL/PSAT 20%

5.10 – RESULTADOS DO VNTR

As freqüências dos alelos APOB, D4S43, 13A1, vW-I e PAH em

brancos, pardos e negros de Ipirá estão expostos nos Anexos 3, 4 e 5. Para
efeitos de comparação foram usados os bancos de dados informatizados do
Laboratório de Hematologia do Hemocentro de Ribeirão Preto – FMRP –
USP de populações parentais caucasiana (Ribeirão Preto), africana (Congo
 5 - Resultados 63

e Camarões) e ameríndia (Arara, Wayana-Apalai, Yanomam, Wayampi e

Kayapo – Pará) (Silva Jr. – 1999). Os valores médios da taxa de mistura de
genes africanos, europeus e ameríndeos nas amostras classificadas do
ponto de vista antropológico como de brancos, pardos e negros de Ipirá
estão expostos na Tabela 28. Nesta Tabela foi apresentada também a
mistura de genes em voluntários de Ipirá com ou sem câncer independente
do fenótipo antropológico.

Tabela 28 - Análise da mistura de genes em “brancos”, “pardos” e “negros” de

Ipirá, assim classificados do ponto de vista antropológico.

Residentes de Ipira
Parentais Brancos Pardos Negros C/ câncer S/ câncer
% % % % %
Calcasianos 67,5±8 54,8±9 45,3±3 50,5±9 59,1±7
Africanos* 20,8±8 36,3±5 45,9±4 49,0±8 31,7±8
Ameríndios 11,7±7 8,9±7 8,8±4 0,5±4 9,2±5
Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
* Congo e Camarões
 64

6 - DISCUSSÃO
 6 - Discussão 65

6 – DISCUSSÃO

A biópsia prostática foi indicada em 147/499 (29,5%) dos

voluntários que compareceram para a avaliação. Na literatura esta
proporção varia de 8,8% a 22,7% (Bangma et al., 1997; Martins et al., 2000;
Fonseca et al., 2001; Reissigl & Bartsch, 1997). As diferenças nas
proporções de biópsias indicadas podem ser explicadas por variações nas
características das amostras, como idade média por exemplo, nível de corte
do PSA e exposição ou não dos voluntários a rastreamentos prévios.
Considerando-se os 473 voluntários deste estudo, que atenderam aos
critérios de inclusão, as proporções respectivas de biópsias indicadas para
níveis de corte do PSA de 2ng/ml e 4ng/ml foram de 25,5% e 13,7%. Como
era de se esperar o emprego do nível do corte do PSA em 2ng/ml elevou o
número de biópsias de 65 (se fosse utilizado o nível de 4ng/ml) para 121
(acréscimo de 86,1%). Caso se considerasse o corte em 2,5ng/ml o número
de biópsias seria 78, ou 16,4% dos 473 voluntários.
Dos 147 voluntários com biópsias indicadas, 26 (17,7%) negaram-
se a executar o procedimento. Em outras séries, em que esse parâmetro é
referido, nota-se variação de 17,2 a 52% nas abstenções (Antonopoulos et
al., 2001; Reissigl & Bartsch, 1997). Este fato obviamente interfere nos
resultados pois uma proporção não desprezível de voluntários com suspeita
de câncer é excluída do estudo, pois não se pode considerá-los portadores
de câncer ou não portadores de câncer. A abstenção subestima a
prevalência da doença. Mas a prevalência real da neoplasia em todos os
estudos é subestimada pois, além da abstenção, nem todos os voluntários
são biopsiados por razões éticas, e a biópsia em sextante (ou com maior
número de fragmentos) não diagnostica 100% dos tumores. Nada obstante,
apesar dessas limitações, esses estudos são importantes pois permitem
fazer comparações razoavelmente precisas entre populações.
As proporções de biópsias indicadas ou realizadas nos 3 grupos
étnicos apresentaram a mesma tendência, ou seja, não mostraram diferença
estatística. Por outro lado, o comportamento semelhante exibido pelos 3
grupos frente à indicação e conseqüente aceitação para execução das
 6 - Discussão 66

biópsias exclui esta variável como fator responsável por variações na

prevalência da neoplasia.
A comparação da idade média dos brancos, pardos e negros
incluídos no estudo (473 indivíduos) mostrou diferença significativa pelo
teste ANOVA (p=0,03). Isto poderia explicar uma eventual diferença na
prevalência da neoplasia entre os grupos. Por essa razão, empreendeu-se a
comparação grupo a grupo usando o teste de Tukey que mostrou diferença
significante apenas da idade média entre pardos e negros, enquanto que
para brancos e negros ou brancos e pardos não houve diferença. Ademais,
a diferença da idade média dos brancos e não brancos (conjunto de pardos
e negros) não foi significativa (p=0,8). Isto indica que a variação da
prevalência do carcinoma entre brancos e os demais grupos étnicos não
poderia ser explicada por diferenças da idade média entre eles.
A prevalência do adenocarcinoma prostático para nível de corte do
PSAT de 2 ou 2,5ng/ml foi de 5,7%, ou 27/473 homens, com idades
variáveis de 40 a 79 anos, e de 7,9% ou 27/341 voluntários com idades
entre 50 e 79 anos. Caso se considerasse o nível de corte do PSAT de
4ng/ml a prevalência seria de 23/473 (4,8%) entre 40 e 79 anos, e 23/341
(6,7%) de 50 a 79 anos. Na literatura internacional a prevalência do
carcinoma prostático é referida como variando de 1 a 6% (Mettlin et al.,
1996; Bangma et al., 1997; Standaert & Denis, 1997; De Antoni, 1997, Smith
et al., 1997).
Os resultados deste rastreamento em conjunto com outros
realizados na região sudeste (Martins et al., 2000; Fonseca et al., 2001;
Antonopoulos et al., 2001; Glina et al., 2001) sugerem que a prevalência do
adenocarcinoma prostático na população brasileira é comparável à existente
no norte da Europa e Estados Unidos e contradiz a generalização feita por
Wingo et al., 1995 de que a ocorrência da neoplasia em nosso país
ocuparia posição intermediária entre a alta taxa existente nessas regiões
nórdicas e a baixa taxa existente na Ásia. Estudos em necrópsias também
mostram que a prevalência do câncer prostático no Estado de São Paulo é
semelhante à encontrada na população dos países desenvolvidos (Billis et
al., 2002). Nada obstante, diferenças na incidência, ou seja na proporção de
 6 - Discussão 67

casos clínicos/100.000 homens/ano entre as regiões geográficas do globo,

poderiam ser explicadas por divergências censitárias relativas à idade média
das populações, mas não por conta da prevalência ou proporções ajustadas
segundo a idade.
A prevalência encontrada na comunidade baiana, objeto desta
pesquisa, parece um pouco superior à referida em estudos com populações
do sudeste brasileiro: Martins et al., 2000, (1.079 casos de 40 a 89 anos) –
2,5% (Ribeirão Preto, SP), Antonopoulos et al., 2001, (2795 casos de 50 a
70 anos) – 2,8% (São Paulo, SP), Glina et al., 2001, (1432 casos de 40 a 90
anos) – 1,3% (São Paulo, SP) e Fonseca et al., 2001, (465 casos de 40 a 99
anos) – 3,2% (São Paulo, SP). A prevalência do tumor na região nordestina
chega a ser o dobro da observada na região sudeste. Se por um lado os
achados obtidos em uma comunidade do interior baiano não devem ser
extrapolados para todo o Estado da Bahia, por outro, não se pode deixar de
cogitar que a ocorrência de câncer prostático naquela região foi subestimada
pelo INCA (Figura 1). INCA –2002 Caso haja erro nas estimativas do
Ministério da Saúde para a ocorrência do câncer da próstata naquela região,
a razão mais plausível não seria de natureza biológica, mas estaria na sub-
notificação, num eventual preconceito contra os exames para o diagnóstico
precoce e/ou na dificuldade do acesso da população à informação e ao
sistema de saúde. Reforça esta hipótese o estudo epidemiológico de
Brumini (1982) baseado em resultados histológicos de biópsias e peças
cirúrgicas fornecidos por Laboratórios de Patologia de todo o território
nacional no período 1976 a 1980. Ainda que com limitações científicas
importantes (pois não leva em conta as variações na conduta médica nem
as variações regionais dos serviços de saúde), esta pesquisa mostra que a
proporção de material histológico com diagnóstico de câncer prostático nos
Estados de São Paulo e da Bahia são semelhantes.
Como em outras pesquisas, nossos resultados mostram aumento
da prevalência do câncer em função da idade. A associação entre
longevidade e tumor não constitui novidade, mas é importante sobretudo na
caracterização da amostra de voluntários para efeitos de comparação com
outros estudos. As idades médias das amostras de voluntários brancos e
 6 - Discussão 68

não brancos deste estudo foram respectivamente de 56,8 e 57 anos. Nos

estudos efetuados no sudeste a idade média das diversas amostras variou
de 56,8 a 59,5 anos (Martins et al., 2000; Glina et al., 2001; Antonopoulos et
al., 2001). Assim, parece improvável que a aparente divergência da
prevalência do câncer nas 2 regiões do país possa ser explicada por
diferenças na composição etária das amostras.
O número de biópsias prostáticas realizadas em cada voluntário
deste estudo poderia responder em parte pela diferença na prevalência
observada entre regiões nordeste e sudeste. O emprego de 10 a 12 biópsias
por voluntário aumenta o índice de detecção em cerca de 10% (Gore et al.,
2001; Presti, 2000) em comparação com a biópsia em sextante, sendo esta
a utilizada nos estudos do sudeste. Mas, a prevalência da doença em
brancos nordestinos não foi superior à observada nos brancos do sudeste.
Por outro lado, o fato da prevalência da doença em voluntários brancos ser
relativamente baixa (0,9% na faixa etária entre 50 e 79 anos) parece indicar
que a causa da maior prevalência encontrada na região nordestina estudada
não se deve a fatores ambientais ou alimentares, visto que tanto brancos
quanto não brancos que participaram do rastreamento convivem no mesmo
ambiente, partilham de costumes e hábitos comuns. Como rastreamentos
sucessivos intensivos reduzem a prevalência da neoplasia, (Mettlin et al.,
1996; Bangma et al., 1997; Standaert & Denis, 1997; De Antoni, 1997; Smith
et al., 1997) essa hipótese também deve ser explorada. A baixa prevalência
de câncer em brancos de Ipirá oferece argumentos contrários à
desigualdade de oportunidades de exposição a rastreamentos prévios entre
as regiões. De modo contrário, as estimativas do INCA para o ano 2002
apontam o sentido oposto, ou seja, que a exposição da população aos
rastreamentos é menor na Bahia que na região sudeste. Não se pode excluir
ainda que a oportunidade e/ou a atitude dos brancos frente aos
rastreamentos naquela região seja diferente da exibida pelos não brancos. A
amostra estudada em Ipirá foi constituída por 69% de não brancos,
enquanto que nos estudos da região sudeste esta proporção foi inferior,
variando de 13,4% a 23,5% (Martins et al., 2000; Glina et al., 2001;
Antonopoulos et al., 2001). A composição étnica diversa talvez também
 6 - Discussão 69

possa responder pelas diferenças de prevalência do câncer prostático nas 2

regiões. Por fim, não se deve desconsiderar que a prevalência divergente
entre as regiões seja uma mera casualidade apesar dos diversos estudos
envolverem números expressivos de voluntários.
A prevalência do tumor em negros e pardos, isoladamente ou em
conjunto, foi estatisticamente superior à encontrada em brancos de Ipirá. Já
a prevalência em negros e pardos foi semelhante. Chama a atenção que a
prevalência do tumor foi 11,3 vezes maior em não brancos que em
caucasóides na faixa entre 50 e 79 anos. Como se viu, essa diferença não
pode ser explicada com base na diferença de idade entre os grupos ou na
recusa da execução da biópsia prostática. Embora ela possa ser casual,
julgamos como hipótese mais provável que seja conseqüência de fatores
genéticos ou raciais. A maior tendência de afro-americanos apresentarem
carcinoma prostático já está bem estabelecida na literatura internacional
(Wingo et al., 1996, Pienta et al., 1995). Mas, os afro-americanos são
descendentes predominantes da etnia Benim (Antonarakis et al., 1984).
Curiosamente, os 3 estudos da região sudeste do Brasil que abordaram o
aspecto étnico, envolvendo um total de 5.326 voluntários, não conseguiram
demonstrar de maneira cabal a maior prevalência do tumor em afro-
brasileiros (Martins et al., 2000; Glina et al., 2001; Antonopoulos et al.,
2001). E, os afro-brasileiros são predominantemente descendentes da etnia
Banto (Zago et al., 1992). Em razão disso, levantou-se a dúvida sobre se o
perfil nosológico do Banto seria o mesmo do Benim e sobre qual a influência
da miscigenação nos resultados.
Nosso estudo parece indicar que o afro-brasileiro (negro ou pardo)
da região nordeste estudada também apresenta maior prevalência de câncer
prostático que o caucasóide brasileiro. Outro estudo efetuado na cidade de
São Paulo envolvendo 1.773 homens com sintomas do trato urinário inferior,
dos quais 201 (14,1%) foram classificados como negros (não brancos),
também mostrou maior prevalência do tumor em negros, sendo este grupo
étnico também o mais sintomático (Antonopoulos et al., 2001). Mas, este
estudo oferece limitações importantes para efeitos comparativos por usar um
critério de recrutamento completamente diferente daquele usado nos demais
 6 - Discussão 70

estudos, pois os pacientes procuraram o hospital por causa de queixas

urinárias. E, os pacientes com queixas urinárias apresentam maior
prevalência de câncer prostático independente da etnia (Lepor et al., 1994;
Antonopoulos et al., 2001). Assim o significado deste estudo brasileiro pode
indicar que o doente sintomático tem mais câncer que aqueles com menos
sintomas, e não que os negros brasileiros são mais sucetíveis à doença.
Não temos dados científicos para explicar essa aparente diferença
de prevalência do adenocarcinoma prostático em voluntários afro-brasileiros
do sudeste e da região nordeste. Pode ser uma mera casualidade
estatística, pois num dos estudos feitos na cidade de São Paulo, com 2.795
voluntários, a prevalência do tumor em não brancos foi 1,6 vezes maior que
em brancos, mas sem atingir a significância estatística (Antonopoulos et al.,
2001). Mas, nos outros 2 estudos na mesma região, englobando um total de
2.498 voluntários, nem essa diferença sem significância estatística foi
observada (Martins et al., 2000; Glina et al., 2001). Notou-se ainda num dos
estudos, (Martins et al., 2000) a tendência dos negros apresentarem menor
longevidade, o que afetaria a comparação da prevalência entre os grupos
étnicos. Outra explicação possível seria uma miscigenação mais acentuada
no sudeste que tenderia a fazer convergir o perfil nosológico das etnias.
Essa miscigenação maior também traria maiores dificuldades para a
classificação antropológica das etnias tornando os dados imprecisos. Este
trabalho aborda esta questão e mostra que a classificação antropológica
apresenta limitações importantes, mas é capaz de distinguir grupos étnicos
geneticamente distintos. As limitações provavelmente não se restringem à
miscigenação, pois sabe-se que o fenótipo (cor da pele) não depende
exclusivamente do genótipo mas também da influência do meio
(luminosidade solar). A Tabela 29 apresenta uma comparação dos grupos
étnicos analisados em Ipirá com os grupos correspondentes da região
urbana de Ribeirão Preto. Os dados para comparação foram obtidos de
Silva Jr., 1999. Observa-se que a influência indígena é mais acentuada na
formação da população “branca” daquela região nordestina que parece
distinta da homônima ribeirãopretana. Mas, não é possível saber qual o
reflexo desta herança asiática sobre a prevalência do câncer neste grupo
 6 - Discussão 71

étnico. Tanto pardos quanto negros de ambas regiões também apresentam

intensa miscigenação, devendo-se assinalar a semelhança da contribuição
da herança indígena em ambos grupos da 2 regiões. Os fenótipos pardos e
negros de Ipirá parecem apresentar o reflexo mais intenso do cruzamento
dos ancestrais africanos com os caucasianos que na região urbana de
Ribeirão Preto, pois as amostras desses grupos mostram uma proporção
maior de genes caucasianos. Esses dados parecem dificultar a explicação
da diferença de prevalência de câncer prostático em afro-brasileiros de
ambas regiões com base em diversidade genética, pois a prevalência da
neoplasia foi aparentemente maior na amostra que contém maior proporção
de genes caucasianos.

Tabela 29 – Comparação de genes caucasianos, africanos e ameríndeos entre

grupos étnicos de Ipirá e Ribeirão Preto com fenótipo antropológico
branco, pardo e negro.

Residentes Em Ipirá Residentes Em Ribeirão Preto

Parentais Brancos Pardos Negros Brancos Pardos Negros
Caucasianos 67,5±8 54,8±9 45,3±3 71,4±5 49,5±8 36,4±3
Africanos 20,8±8 36,3±5 45,9±4 23,9±6 40,1±4 52,5±4
Ameríndeos 11,7±7 8,9±7 8,8±4 4,6±4 10,3±6 10,9±4
Total 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0

Como se observa, a interpretação dos resultados cotejando a

prevalência do câncer prostático e a herança genética não é simples. Mas, o
dado que parece demonstrar a associação entre maior prevalência de
câncer e genes africanos é obtido pela comparação dos grupos com
neoplasia e sem neoplasia (Tabela 28). Em portadores de câncer a
proporção média de genes africanos foi de 49% enquanto que naqueles sem
câncer foi de 31,7%. Talvez esta seja a primeira vez que se possa afirmar
que os genes africanos Banto se associam a uma maior prevalência de
câncer prostático. Mas, chama a atenção outra característica. O grupo
 6 - Discussão 72

portador de câncer possui uma proporção de genes asiáticos muito menor

que a existente no grupo sem câncer.
Como em outros estudos (Fonseca et al., 2001; Martins et al.,
2000) o PSAT de nossa amostra foi mais elevado em portadores de
neoplasia. Nenhum homem com PSAT menor que 2,0ng/ml apresentou
câncer, apesar de 6 deles apresentarem TR alterado. Mas, em outros
trabalhos refere-se uma pequena proporção de casos de câncer com PSAT
abaixo deste valor (Antonopoulos et al., 2001; Martins et al., 2000; Bangma
et al., 1997). Na faixa entre 2,1 e 4ng/ml, 9,67% dos voluntários
apresentavam câncer enquanto que na faixa entre 2,5 e 4ng/ml essa
proporção foi de 13,9% (6/43). Esses resultados são compatíveis com os
referidos na literatura (Colberg et al., 1993; Reissigl & Bartsch, 1997). Note-
se ainda que 6/27 (22,2%) voluntários com câncer apresentavam PSAT
inferior a 4ng/ml, o que também está de acordo com a literatura (Bangma et
al., 1997; Reissigl & Bartsch, 1997). Segundo Potter et al., 2001, a
probabilidade da existência de câncer em voluntários com TR insuspeito e
PSAT abaixo de 4,1ng/ml aumenta com a idade, e varia de 9% aos 40 anos
a 20% aos 80 anos. Para Cooner et al., 2002, essa proporção varia de 4 a
11% dos 50 aos 60 anos à 14 a 25% na década dos 80 anos.
Na faixa de PSAT entre 4,1 e 10ng/ml, 20% (7/35) dos casos
estavam com câncer. Nesta faixa do PSAT, a prevalência de
adenocarcinoma referida na literatura varia de 24% a 25% em voluntários
com TR insuspeito e de 41% a 62% para aqueles com TR suspeito
(Arcangeli et al., 1997; Catalona et al., 1995). Em nossa amostra, nenhum
dos 5 voluntários com TR suspeito nesta faixa de PSAT apresentou câncer
enquanto que 7/30 (25%) com TR não suspeito estavam com câncer. A
divergência deve ser conseqüente a uma casualidade estatística, pois há
outras pesquisas mostrando que o tumor é mais freqüente nos voluntários
com TR suspeito. Um estudo recente, com 2.054 homens caucasianos
austríacos de 40 a 80 anos, e PSAT entre 4,1 e 10 ng/ml, demonstrou que a
probabilidade de câncer em voluntários com TR não suspeito vai de 10% na
faixa dos 40 anos até 25% para a faixa dos 70 anos, ao passo que naqueles
com TR suspeito a variação iria de 41% a 50% (sem levar em conta os
 6 - Discussão 73

dados do TR esse percentual iria de 12% aos 40 anos a 29% acima dos 70
anos) (Potter et al., 2001). Outra série nesta faixa do PSA (Cooner et al.,
2002) mostra a variação da prevalência do câncer de 33 a 55% na década
dos 50 anos à 52 a 67% aos 70 anos. Pelas Tabelas 10, 11 e 12 não
observamos a tendência da elevação da prevalência da neoplasia com a
idade ao se estratificar os pacientes em faixa de PSAT entre 2 e 4ng/ml ou
4,1 e 10ng/ml, mas nossa casuítica é pequena para este tipo de análise, não
permitindo inclusive o tratamento estatístico adequado. Mas, esta tendência
pareceu existir na faixa do PSAT acima de 10ng/ml.
Como em outros estudos, em nossa amostra a prevalência de
câncer nos voluntários com PSAT acima de 10ng/ml é elevada. Nesta série
foi de 77,7% enquanto que em outras varia de 33 a 77% (Arcangeli et al.,
1997; Bangma et al., 1997; Reissigl & Bartsch, 1997).
A análise do desempenho do PSAT para o conjunto dos pacientes
mostra que o nível de 4ng/ml oferece melhores resultados que o nível de
2ng/ml, exceto no parâmetro sensibilidade e valor preditivo negativo (Tabela
8). A adoção do corte em 4ng/ml reduziria o número de biópsias de 127 para
65 (redução de 27,5%) com omissão de 14,8% dos tumores. Mas, a
sensibilidade do PSAT diminui significativamente quando se exclui da
análise os portadores de PSAT >10ng/ml, passando de 81,8% para 69,2%
(Tabelas 8 e 15). A análise do desempenho do PSAT para o conjunto de
voluntários não brancos e PSAT abaixo de 10,1ng/ml (Tabela 14) também
mostra melhores resultados para o nível de corte em 4ng/ml, muito embora
às custas de redução importante da sensibilidade em comparação com o
nível de corte de 2 ou 2,5ng/ml.
A análise das medianas do PSAT dos voluntários sem evidência
de câncer não mostrou diferença entre os grupos étnicos. O mesmo se pode
dizer do coeficiente PSA livre/total que foi semelhante em brancos e não
brancos (Tabela 21). Nada obstante, observa-se uma tendência do PSAD
ser discretamente mais elevada em não brancos que em brancos (Tabela
26). Por outro lado, as medidas de dispersão dos valores individuais do
PSAT (sobretudo o Percentil 95% porque elimina 5% dos resultados
superiores díspares) mostram maior dispersão entre negros a partir dos 60
 6 - Discussão 74

anos de idade. Esses resultados sugerem que os caucasóides brasileiros se

comportam de maneira semelhante aos brancos norte-americanos. O
mesmo ocorre com os afro-brasileiros em relação aos afro-americanos
(Morgan et al., 1996). A razão da maior dispersão dos valores do PSAT em
negros não está clara até o momento.
Pela Tabela 18 nota-se que a relação PSAL/PSAT na faixa de
PSAT entre 2,1 e 4,0ng/ml ou 2,5 e 4,0ng/ml é semelhante entre voluntários
sem evidência de câncer ou com câncer. Portanto, nesta faixa do PSAT esta
relação seria de pouca, ou nenhuma utilidade. Já na faixa entre 4,1 e
10ng/ml essa fração mostrou diferença estatística entre os grupos de
pacientes com câncer e sem câncer. Isto sugere que a diferença estatística
observada na faixa entre 2,1 e 10,0ng/ml ou 2,5 e 10ng/ml se deve
sobretudo aos resultados obtidos na faixa entre 4,0 e 10ng/ml.
Pelas Tabelas 19 e 20 observa-se que à medida que se eleva o
coeficiente PSAL/PSAT a sensibilidade aumenta enquanto que a
especificidade do teste diminui. Para a faixa do PSAT entre 2,5 e 10ng/ml o
nível de corte para uma sensibilidade acima de 90% seria de 20%. Caso se
adotasse este nível de corte o número de biópsias cairia para 52 (contra 84
do PSAT, corte de 2,5ng/ml), com reflexos positivos sobre o desempenho do
PSAT, cuja especificidade passaria de 31,6% para 44,4%. Para manter a
sensibilidade em 100% o corte seria em 20%, situação em que a
especifidade passaria a ser de 44,4% (nenhum tumor deixaria de ser
diagnosticado e o número de biópsias seria de 63).
Na literatura, observa-se a recomendação geral de que a maior
utilidade do coeficiente PSAL/PSAT seria para a faixa do PSAT entre 4 e
10ng/ml, porque nesta faixa a sensibilidade e especificidade do teste não
são totalmente satisfatórias, enquanto que acima dela a prevalência do
tumor é elevada e a não execução da biópsia envolveria um risco exagerado
da omissão do diagnóstico (Arcangeli et al., 1997; Bangma et al., 1997;
Siegal & Brawer, 1999). Na faixa do PSAT abaixo de 4ng/ml os estudos são
escassos e o tema é controvertido porque nos estudos clínicos iniciais o
intervalo de 0 a 4ng/ml foi definido como normal (Myrtle et al., 1986), e
pequisas posteriores confirmaram que a especificidade do PSAT é baixa
 6 - Discussão 75

neste intervalo (Hammerer & Huland, 1994; Colberg et al., 1993; Rommell et
al., 1994). Catalona et al. (1996) investigando voluntários com PSAT
(Hybritech Tandem E) entre 2,5 e 4ng/ml encontraram uma fração
PSAL/PSAT média de 16% em portadores de câncer e de 20% em
portadores de HPB, e concluíram que um corte em 23% melhora a
especificidade do PSAT. Bangma et al., 1997, analisaram a razão
PSAL/PSAT, através da curva ROC, teste ProStatus, e concluíram que o
nível de corte em 20% reduz o número de biópsias desnecessárias e
melhora a especificidade do PSAT para o diagnóstico de câncer tanto na
faixa de 2 – 10ng/ml quanto na faixa de 4 – 10ng/ml. Reissgl & Bartsch
(1997) estudando voluntários com PSAT entre 2,6 e 28,2ng/ml (teste IMX e
DELFIA PSA) notaram que somente 4% das neoplasias apresentavam
razão superior a 18% e concluíram que o PSA livre melhora a especificidade
do PSAT.
Em nossa amostra, na faixa de PSAT entre 4,1 e 10ng/ml o nível
de corte da fração PSAL/PSAT de 20% manteria a sensibilidade do PSAT
em 53,8% e reduziria o número de biópsias em 7,4%. Nesta circunstância, a
especificidade do PSAT aumentaria de 57,7% para 61,1%. Na literatura,
para essa faixa do PSAT, empregando-se nível de corte do coeficiente PSA
livre sobre total de 18 a 20%, a perda de sensibilidade é referida como
sendo de 0 a 10% enquanto o ganho na especificidade seria de 15 a 38%
(Arcangeli et al., 1997; Abrahamsson et al., 1997; Luderer et al., 1995).
Outros referem que é possível manter a sensibilidade do PSAT acima de
90% usando-se o ponto de corte da fração PSAL/PSAT em 20 – 22% (Partin
& Carter, 1996; Smith et al., 1996; Egawa et al., 2002). Deve-se salientar, no
entanto, que ao contrário de nossa pesquisa, os estudos em que a
sensibilidade do PSAT é superior a 90%, para a faixa de 4 – 10ng/ml, corte
de 4ng/ml, utilizam para os cálculos na faixa entre 0 – 4ng/ml apenas os
pacientes com alteração ao toque retal, como se representativos fossem de
todos os casos nesta faixa do PSAT. Como há tumores nesta faixa de PSAT
(0 – 4ng/ml) sem alteração ao TR a sensibilidade do teste é elevada
artificialmente ou por vício metodológico. Acrescente-se que o nível do corte
 6 - Discussão 76

do coeficiente PSAL/PSAT para melhorar a especificidade do PSAT, faixa de

4 – 10ng/ml, corte de 4ng/ml, capaz de manter a sensibilidade acima de 90%
numa mesma amostra de pacientes pode variar com a marca dos reagentes
utilizados, sendo de 22% para a Hybritech, 25% para a Immunocorp e
34% para a Cris Bio (Taille et al., 1998). Em outra série de pacientes, para a
mesma faixa de variação e corte do PSAT, o teste da DPC Immulite revelou
sensibilidade de 71% e especificidade de 61% para um nível de corte da
fração livre/total de 12%, enquanto que para o nível de 25% a sensibilidade
foi de 87% e a sensibilidade de 14% (Klingler et al., 1998).
Na Tabela 23 verificamos que a média do PSAD é maior em
portadores de câncer do que naqueles sem suspeita de neoplasia sugerindo
que pode ser útil na discriminação entre doença benigna e maligna. Esse
achado corresponde ao relatado para caucasóides de outros países
(Seaman et al., 1993).
Assim como para a análise da fração PSA livre/total, na análise do
PSAD foram considerados apenas os casos com PSAT ≤10ng/ml. Pela
Tabela 24 nota-se que para um nível de corte do PSAT de 2,5ng/ml, o PSAD
de 0,08 apresentou sensibilidade de 100% e especificidade de 34,4%. Caso
se adotasse este nível de corte, a redução do número de biópsias seria de
14,2% sem omissão do diagnóstico de tumores, mostrando que o
desempenho da fração PSA livre/total (corte de 20%) é um pouco superior.
Para o corte do PSAT em 4ng/ml (Tabela 24) o PSAD de 0,10 ofereceria a
sensibilidade de 53,8% para uma especificidade de 76,6%, com redução de
17,1% no número de biópsias. Em nossa amostra, a adoção do nível de
corte em 0,15 deixaria sem diagnóstico 61,5% dos casos com PSAT entre
2,5 e 10ng/ml, e 57,1% dos casos com PSAT entre 4 e 10ng/ml. Em outros
estudos realizados no sudeste, nenhum voluntário com câncer apresentou
PSAD <0,12 (Martins et al., 2000) ou 0,10 (Glina et al., 2001).
Em vários estudos realizados no exterior com caucasianos os
resultados do PSAD são controvertidos. A adoção do PSAD em 0,15 como
nível de corte se associa a uma omissão do diagnóstico em 30 a 50% dos
portadores de câncer (Catalona et al., 1994b; Keetch et al., 1996). Mas, em
 6 - Discussão 77

outros estudos essa proporção de perdas de diagnóstico neste nível de corte

é consideravelmente inferior, sendo referida como de 6% (Arcangeli et al.,
1997) Klingler et al., 1998, trabalhando com voluntários com PSAT na faixa
de 4,1 a 10ng/ml, encontraram para níveis de corte do PSAD de 0,15 uma
sensibilidade de 71% e especificidade de 61%. Smith et al. (1996)
encontraram sensibilidade de 90% e especificidade de 39% ao se usar o
corte do PSAD de 0,09 em pacientes com PSAT entre 4 e 10ng/ml. Outras
pesquisas em caucasianos do exterior mostram que a redução do nível de
corte do PSAD para 0,10 propicia ao teste a sensibilidade de 75% em
voluntários com PSAT entre 4 e 10ng/ml (Mettlin et al., 1994a). Para Maeda
et al. (1997), consideraram o corte do PSAZ (densidade do PSA em relação
ao volume da zona transicional) de 0,30 como uma medida mais precisa
para a previsão da existência de neoplasia em voluntário com PSA entre 4 e
10ng/ml. Mas, para Egawa et al. (2002) o corte de 0,14 para o PSAD, de
0,27 para o PSAZ e de 22% para a fração do PSA livre/total se equivalem na
faixa do PSAT de 4 a 10ng/ml.
Alguns autores consideram que o PSAD seria mais útil na decisão
de uma nova biópsia para aqueles casos suspeitos em que a primeira
biópsia foi negativa, pois a probabilidade da existência do câncer seria 3
vezes maior naqueles com PSAD >0,15 (Arcangeli et al., 1997).
Catalona et al., (1995) estudando a utilidade da fração
PSAL/PSAT, em homens com PSAT entre 4 e 10ng/ml, acrescentaram a
variável volume prostático para testar a hipótese de que em paciente com
câncer associado à HPB a fração livre do PSAT (produzida pela HPB) seria
proporcionalmente maior que no paciente com câncer mas sem a HPB. Esta
hipótese teria sido confirmada ao se constatar que uma sensibilidade de
90% do PSAT requeria um nível de corte de 14% para a fração PSAL/PSAT
para próstatas menores que 40 ml enquanto que para próstatas maiores o
nível de corte teria de ser de 21%. Já Haese et al. (1997) não encontraram
correlação entre o volume prostático e a fração PSAL/PSAT em portadores
de HPB e que esta fração foi semelhante em portadores de câncer ou HPB
em próstatas menores que 60ml e diferente em próstatas maiores que 60ml.
Meyer et al. (1997) estudando a influência do volume prostático sobre o PSA
 6 - Discussão 78

livre concluem que a fração livre/total é capaz de distinguir câncer e HPB

somente quando as próstatas são menores que 40ml. Stephan et al. (1997)
também não encontraram relação entre PSA livre e volume prostáticos em
portadores de HPB, mas que a fração livre/total discrimina câncer e HPB em
próstatas menores que 40ml. Nossos resultados mostram (Tabela 22) que
tanto na faixa de 2,5-10ng/ml quanto 4-10ng/ml a fração livre do PSA é
influenciada pelo volume prostático em homens sem câncer, mas que essa
razão não é afetada em portadores de câncer com PSAT entre 2,5-10ng/ml.
Em nossa amostra, a razão PSAL/PSAT não distingue os carcinomas em
homens com próstatas menores que 40ml e PSA total entre 2,5 e 10ng/ml.
Essa comparação não foi possível em próstatas maiores que 40ml devido ao
pequeno número de casos com câncer. Nossos resultados também mostram
que o volume prostático afeta a PSAD em homens sem evidência de câncer,
mas a PSAD não distingue os portadores de câncer e da HPB quando a
próstata é menor que 40ml.
A decisão sobre o nível de corte do PSAT para prosseguir na
investigação do câncer depende do balanço custo/benefício (para os
voluntários e para a comunidade). Na amostra estudada o corte em 4ng/ml
mostrou sensibilidade relativamente baixa enquanto que o de 2ng/ml revelou
epecificidade nula quando associados ao toque retal. O corte em 4ng/ml
omitiria o diagnóstico de 4/27 tumores e exigiria em média a biópsia de 5,2
homens por tumor diagnosticado. Tanto a fração PSA livre/total quanto a
densidade do PSAT mostraram valor para a melhoria do desempenho do
PSAT. A associação do corte do PSAT em 4ng/ml ao coeficiente PSAL/PSAT
de 20% manteria a sensibilidade do PSAT e reduziria a proporção de
biópsias necessárias por tumor diagnosticado para 4,8. Essa proporção
seria reduzida para 5,0 se ao corte do PSAT de 4ng/ml se associasse a
PSAD de 0,10, também sem perda de sensibilidade. Por outro lado, as
combinações que mostraram sensibilidade acima de 90% associadas ao
menor número de homens biopsiados por neoplasia diagnosticada foram: TR
+ PSAT 2,5ng/ml + PSAL/PSAT de 16% (1/27 tumor omitido; 4,5 biópsias por
tumor diagnosticado); TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAL/PSAT de 20% (0/27
tumor omitido; 4,8 biópsias por tumor diagnosticado); TR + PSAT 2,5ng/ml +
 6 - Discussão 79

PSAD de 0,08% (0/27 tumor omitido; 5,5 biópsias por tumor diagnosticado);
e, TR + PSAT 2,5ng/ml + PSAL/PSAT de 20% + PSAD de 0,08 (0/27 tumor
omitido; 4,6 biópsias por tumor diagnosticado).
 80

7 - CONCLUSÕES
 7 - conclusões 81

7 - CONCLUSÕES

1 – A prevalência do adenocarcinoma prostático em Ipirá foi de 5,7% na

faixa de idade entre 40 e 79 anos e de 7,9% entre 50 e 79 anos.

2 – Naquela região a prevalência do câncer prostático foi maior em negros

e pardos que em brancos.

3 – As medianas do PSAT em voluntários sem evidência de câncer foi

semelhante em brancos, pardos e negros. Nada obstante, a dispersão
dos valores parece maior em negros a partir dos 60 anos de idade.

4 – Nos voluntários com PSAT ≤10ng/ml a razão PSAL/PSAT de 20%

melhorou a especificidade e a acurácia do teste do PSA sem afetar a
sensibilidade tanto para o corte de 2,5ng/ml quanto para o de 4ng/ml.

5 – Nos voluntários com PSAT ≤10ng/ml a PSAD melhora a especificidade

e acurácia do PSAT sem afetar a sensibilidade tanto para o corte de
2,5ng/ml quanto para o de 4ng/ml.

6 – Observa-se uma correspondência entre a classificação antropológica e

a prevalência dos gênes africanos e europeus nos diversos grupos,
muito embora a classificação genética mostre que nesses grupos a
miscigenação é importante.

7- Em portadores de câncer a proporção média de genes africanos foi de

49%, enquanto que naqueles sem câncer foi de 31,7%.
7 - conclusões 82