SK E 286 T3 sLoveské reruauika | PREKLAD EUROPSKEHO |‘\) “sessnsw 9) PATENTOVEHO SPISU SK (07) EP 1 442.006 B1 E 286 (09) Cat dtu pode urs) ptexon) (13) Drab dokumentu: T3 (07) Datum vydaniaeupskeho patentoweho spi 24, 8.2005 (24) Datum nadobudnutia itinkov (51) Int cl 2006 ceurpskeho patent: 24 8.2008 (31) iso prioritnejpribtisky: 20488 62) _Détum podania prove) pritlashy: 29. 10,2001 €07€209/00 63) Krajna alebo regiondina organizicia priority: US (45) Datum spristupneni prekladu patentovchospisy URrap Verenos 5.1, 2006 PRIEMYSELNEHO i VLASTNICIVA Vestik PV SR &: 01/2006 SLOVENSKEJ REPUBLIKY (62) Cisopovodne| psy vpripade whiten] ria: (85) _Cislo podania medzinirodn)pilishy pod PCT: PCT7US20027034900 (87) slo zverenenia medzinirodns peibtshy podta PCT. WO 2003/037843, (73) Maite: Boehringer Ingelheim Chemicals, ne, 2820 North Normandy Drive, P.O. Box 168, Peterburg, VA 23808, vs: (72) Povodca: BOSWELL Robert F, Boehringer Ingelheim Chem. tne, 220 North Normandy Drive, Petersburg, VA 23805, US; LO Veung S., Boehringer Ingelicim Chemicals, In, 2820 North Normandy Drive, Petersburg, VA 23805, US: (74) Zéstupca: _Cechvatova Dagmar, Inventa Bratislava, Patentové a znémkovd kancelivia, Palisidy 80, 81106 Bratislava 1, SK; (51 Nivow: __Spésobpripravy amfetaminov zfenylpropanctaminov Pornimka: V Iehote deviatich mesiacoy odo dia zvereinenia ozndmenia 0 udeleni eurépskeho patentu méae kazd) Pda na Eurdpsky patentovy rad némietky protiudelenému eurépskemu patentu, Namietky sa podavaji pisomne musia by? oddvodnen, Némietky sa povazujd za podané az po zaplatenpoplatku za namietky (Cl. 99(1) Enropskeho patentoveho dohovora), Prekiad eurdpskeho patentoveho spisu bol predlozeny podta § 63 ods. 2 patentoveho zékona. Za sprivnest prekladu Urad priemyselného vlasinirva Slovenske republiky nezodpovedopis Doteraj&i_stav techniky Predloeny vynélez sa tka nového spésobu syntézy amfetaminu, metamfetaminu a prfbuznych zldtenin z derivatov kyslych adignych solf fenylpropanolaminu. Tento novy spésob, poutity na pripravu d- amfetaminu, m& niekolko vyhod v porovnani s postupmi pripravy d- amfetaminu podIa doterajSieho stavu techniky: krat8ie éasové cykly, mene} précne kroky a lepSiu chemicki hygienu. Uréité kombindcie farmaceuticky prijatelnych solf d,l-amfetaminu a d-amfetaminu si wyukitelné pri lieteni Yahkej mozgovej dysfunkcie Viaceré postupy pripravy amfetaminu a pribuznych zld%enin si z doterajSieho stavu techniky znéme, vratane komeréne pouZivanej Leukart-Wallachovej reakcie na pripravu racemického amfetaminu z fenylacet6nu. Napriklad, v jednom komer&nom postupe fenylacetén reaguje s formamidom a mravéou kyselinou za vzniku formylamfetaminu (racemického N-formylamfetaminu). Racemicky Ne formylamfetamin sa potom hydrolyzuje s kyselinou sfrovou, roztok sa valkalizuje a vysledny d,l-amfetamin ((+)-amfetamin; racemicky amfetamin) sa destiluje s celkovym vytazkom priblizne 60 4. V neleg&inych syntézach amfetaminu a pribuznych ziGtenin, ako 8G syntézy zfskané sa pri internetovych prieskumoch, sa fenyl- Propanolamin a pseudoefedrin, izolované z pripravkov bez lekarskeho predpisu proti kaSIu a nachladnutiu, konvertujd na amfetamin ametamfetamin (pozri napriklad otto Snow, Amphetamine Synthesis (Thoth Press: Spring Hill, Florida, 1998); http://www.hyperreal. org/drugs/synthesis/meth.synth.; alebo ht tp://hive.lycaeum.org/ book-store.htm/}. Pod¥a jedného 2 postupov pou¥ivanych pri nelegélnej vyrobe amfetamfnu a pribuanych zlitenin sad, 1-nor- efedrin refluxoval s kyselinou jodovodikovou a tervenjm fosforom, prigom sa z{skala zmes rovnakého mnoistva amfetaminu a 1dSeniny, o ktorej sa predpokladé, ze je bis-zitenina, 1-feny1-2- > (fenylizopropyl)aminopropén v rovnakych dieloch. Pri inom postupe sa zahrievanim norefedrinu s tionylchloridom pri teplote refluxy, @ nAslednou katalytickou hydrogendciou vysiedného hydrochloridu 2- ~amino-l-chlér-1-fenylpropénanu ziskal amfetamin. Aby sa zabrénilo rizikém préce s tionylchloridom, kyselinou jodovodikovou a ervenymfosforom, bol potrebny iny spésob. Preskimal sa spésob podla predlo%eného -vyndlezu, —konverzia —shydroxylovej | skupiny fenylpropanolaminu na_—benzylovy —acyloxyester 5 naslednym odstrénenim hydrogenolyzou, a zistilo sa, Ze je dobrou cestou. ‘Tieto tri diskrétne syntetické cesty si zosumarizované v prikladech na Schéme 1, prigom spéscb podla vyndlezu je zndzorneny ako spodné cesta. Na tejto Schéme sa amfetamfn pou%iva len na ilustraciu, tieto syntetické cesty sa mO%u poutit pre pribuzné 2liteniny so substitutnymi vzormi, ktoré si pre odbornikov sktsenych v odbore zrejmé. NH, SOCI, “HCI OH NH, HI, Py NH, “HCI Pd/C Pdic “HCI HCI OAc LA. ‘Ac,O/AcOH or" Schéma 1 V sG®asnosti sa dextroamfetamin ziskava 2 racemického amfetaminu © pouZitim prili8 dlhého, prdécneho postupu. Ziska sa v 23% vyta¥ku z racemického amfetaminu Stiepenim vinanove} soli es nfsledngm zalkalizovanim a destiléciou. Vv kroku Stiepenia vinanovej soli ea horici roztok 37% kyseliny chlorovodikovej, metanolu, kyseliny vinnej a racemického amfetaminu odvadza 2 reaktora do kotlov z nehrdzavejicej ocele a hortica zmes sa neché nerusene vychladmit poéas 16 odin, priéom predominantne kryStalizuje vinanovaé sol d-amfetaminu, RozpiStadlo sa potom dekantuje z kaidého z kotlov z nehrdzavejicej ocele a izolovand vinanové sol d-amfetaminu sa manudlne prenesie do centrifigy, kde sa sol odstredi do sucha, opatovne sa suspenduje = metanolom a znova sa centrifuguje do sucha. Krok Stiepenia vinanu sa potom