Disciplina de Oncologie Facultatea de Medicina UMF GR.T.

Popa Iasi

ONCOLOGIE GENERALA

Suport de curs pentru studenti

2010

CUPRINS:

Introducere

CURS 1:

1. Celula tumorala si fenotipul malign

2. Epidemiologia cancerului

3. Etiologia cancerului- factorii de risc n cancer

CURS 2:

4. Patogenia cancerului- carcinogeneza, fizica, biologica, chimica, genele cancerului

CURS 3:

5. Invazia si metastazarea

6. Preventia cancerului

7. Diagnosticul precoce si depistarea cancerului la pacientii asimtomatici (screening)

CURS 4:

8. Diagnosticul clinic, sindroame paraneoplazice, markerii tumorali

9. Stadializarea cancerelor

10. Factorii prognostici preterapeutici, decizia terapeutica si raspunsul la tratament

CURS 5:

11. Principiile chirurgiei oncologice

12. Principiile si indicatiile radioterapiei

CURS 6:

13. Tratamentele sistemice n cancer: chimioterapia, terapia biolgica, genica si hormonoterapia

14. Urmarirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice, studiilor clinice.

INTODUCERE

Omenirea se gaseste n fata unei probleme de sanatate critice: n urmatoarele decade, cancerul va deveni cea mai importanta boala mondiala. Catre anul 2010, cancerul va depasi bolile cardio-vasculare, devenind ucigasul numarul unu, cu o tendinta de dublare a numarului cazurilor si deceselor n anul 2030.Actual, cancerul omoara mai multe persoane dect SIDA, tuberculoza si malaria la un loc, fiind responsbil de 7,9 decese n anul 2007, din care 72% n tarile mediu si n curs de dezvoltare. Cancerul continua sa reprezinte o problema globala ce determinnd circa 12,5% din toate decesele pretudindeni n lume. Oncologia ((..... onkos = masa, tumora si sufixul logy= stiinta) este ramura medicinei care se ocupa cu studiul si tratamentul tumorilor maligne (bolii canceroase). Cancer este termenul global pentru o varietate de boli caracterizate de capacitatea de a induce fenotipul malign. Fenotipul malign include o serie de trasaturi precum: capacitatea de proliferare necontrolata, capacitatea de a induce angiogeneza, invazia locala si metastazare.. Oncologia generala este stiinta studiului biologiei moleculare, geneticii celulei canceroase, a epidemiologiei, procesului carcinogenezei, diagnosticului, screeningului si principiilor generale de tratament a bolii canceroase. Compartativ cu alte specialitati medicale traditionale, oncologia este o ramura tnara, dinamica si progresista care abandonaza rapid legaturile cu dogmle trecutului. Oncologul este un clinician care se ocupa de managementul pacientilor pe toata durata timpului sau de activitate. Acesta se poate forma n domeniul oncologei medicale, radioterapiei sau chirurgei oncologice.

Oncologia medicala este ramura oncologiei care se ocupa cu managementul complex a pacientului cu cancer incluznd tratamentele active utiliznd medicatii sistemice anticanceroase, tratamentele paliative, urmarirea pacientului oncologic, tratamentul efectelor secundare ale tratamentelor oncologice, coordonnd strategia tratamenului multimodal n cancer.

Un oncolog medical este un un medic specializat n evaluarea si investigarea pacientilor cu cancer, n administrarea si evaluarea tratamentelor sistemice incluznd chimioterapia, manipularea endocrina, utilizarea terapiilor endocrine, utilizarea terapiilor biologice, tratamentelor suportive si paliative (definitia Royal College of Physicians, UK). Siguranta si administrarea tratamentelor sistemice anticanceroase reclama ntelegerea aprofundata a biologiei tumorale, a interactiunilor intermedicamentoase, ntre tumora si pacient pentru a putea previziona, adapta si monitoriza att efectele benefice ct si cele adverse ale medicatiei anticanceroase. Practica oncologiei continua sa fie un domeniu n evolutie rapida. Volumul de cunostiinte n studiul cancerului creste foarte rapid n comparatie cu oricare alta disciplina medicala! Modificarile n ntelegerea patofiziologiei, diagnosticului si tratamentului, asociat cu descoperirea de noi medicatii si terapii, indicatiile acestora relevante pentru practica onclogica au schimbat dramatic orizontul posibilitatilor terapeutice, constrngnd la o necesitate de informare permanenta. Munca n domeniul oncologiei ofera o cariera promitatoare devenind, n mod special satisfacatoare deoarece este capabila sa ajute oamenii ntr-o perioada critica a existentei lor.

CURS 1

1. CANCERUL, FENOTIPUL MALIGN, CELULA MALIGNA

La ncepuul secolului XXI, cancerul continua sa ramna o problema globala de sanatate. n ntreaga lume, cancerul reprezinta principala cauza de deces, dupa bolile cardio-vasculare att n societatile dezvoltate ct si n cele n curs de dezvoltare. n anul 2000 au fost nregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancere pe an si 6,5 milioane de decese anuale prin cancer si, peste 25 milioane de persoane cu cancer n viata Lund n considerare o crestere anuala a incidentei si mortalitatii de 1%, se apreciaza ca n anul 2030 vor fi 25,4 milioane de cazui noi prin cancere, 16,4 milioane de decese anual si 75 milioane persoane cu cancer n viata. n 2003, n Romnia au fost nregistrate 58.251 de cazuri noi (268,02%ooo) fata de 40.317 (177,37%ooo) n 1994 si 43.330 decese prin cancer (199,37%ooo) fata de 36.519 (60,66%ooo) n 1994. Cancerul poate apare la orice vrsta si poate interesa orice tesut sau organ, determinnd o varietate de forme clinice.

Ce este cancerul ?

Cancer este termenul utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu caracteristici comune, pentru fiecare parte a organismului uman unde pot apare. Aceste boli sunt foarte diferite n natura, rata de progresie, prognostic, tratament, complicatii si rezultate. n termeni descriptivi, cuvntul cancer seveste ca termen-umbrela care reuneste un grup de boli, (mai mult de 200) care prezinta anumite caracteristici. Dificultatea termenului de cancer este aceea ca este ncarcat de semnificatii, inevitabil negative. ntelegerea a ceea ce este cancerul este astfel foarte complexa. Notiunea de tumora maligna ca o conditie patologica si patofiziolgica pune problema definirii criteriilor care caracterizeaza orice

proliferare maligna indiferent de tesutul de origine. Una dintre cele mai populare definitii ale cancerului a fost formulata de eminentul oncolog britanic, Willis (1951) ce definea neoplasmul ca o masa anormala de tesut a carei crestere se produce n exces fata de normal, este necontrolata si neconcordanta cu cea a tesuturilor normale si continua n acelasi mod progresiv dupa ncetarea stimulului care a determinat-o. Definitia pune accentul pe una din caracteristicile esentiale ale fenotipului malign, autonomia (independenta de stimulii fiziologici de crestere) desi tumorile ramn dependente de gazda prin nutritie si aport sancvin.

Tabel 1.1 Caracteristicile cancerelor umane ___________________________________________________________ . Cresterea prolifearii celulare ( adesea autonoma) . Apoptoza insuficienta . Diferentiere celulara alterata . Metabolism alterat . Instabilitate genica . Imortalizare ( crestere continua dupa senescenta replicativa) . Invazia n diferite straturi celulare si alte tesutri ( cu perturbarea arhitecturii celulare) . Metastaze n ganglionii limfatici regionali si n tesuturi la distanta

______________________________________________________________________

Progresele importante n domeniul biologiei celulare si moleculare au condus la ideea ca la nivel biologic si molecular, cancerul este un termen generic care defineste o gama extrem de larga de boli caracterizate prin alterarea proceselor de crestere si proliferare celulara. n lumina progreselor actuale n studiul biologiei tumorale, cancerul poate fi privit ca o boala rezultata prin dereglarea sistemelor de control ale celulei care actioneaza la nivelul transductiei, reglarii proliferarii si a diferentierii. Cancerul este si o boala a diferentierii

celulare, celulele neoplazice, considerate imature functional, scapa mecanismelor de control ale organismului. ntr-o tentativa de definitie completa: Cancerul reprezinta o crestere anormala de celule cauzata de modificari multiple n expresia genelor conducnd la dereglarea balantei dintre proliferarea si moartea celulara, evolund n final spre o populatie celule care invadeaza tesuturile, metastazeaza n sedii la distanta cauznd o morbiditate semnificativa si, daca nu este tratat determina

moartea gazdei.

Descriptia cancerului

Cancerul este un grup de boli ale organismelor nalt pluricelulare. Acest mare grup de boli este caracterizat de alterari n expresia genelor multiple care conduc la dereglarea programului normal de diviziune celulara si de diferentiere. Aceste alterari conduc la un dezechilibru a replicarii celulare si a mortii celulare care favorizeaza cresterea unei populatii celulare cu defecte genetice. Caracteristicile care diferentiaza o celula canceroasa de o tumora benigna sunt: capacitatea de a invada local, de a disemina n ganglionii limfatici regionali si de a migra si coloniza organe si tesuturi la distanta n organism. Pe masura ce apare evolutia tumorala, populatia tumorala care prolifereaza exprima o mare heterogenitate n caracteristici precum: antigenicitate, invazivitate, potential metastatic, rata de proliferare celulara, status de diferentiere si raspuns la agentii citotoxici. Cancerul apare ca o familie complexa de boli iar carcinogeneza este evenimentul care desemneaza procesul de transformare a unei celule normale din organism ntr-una canceroasa, ca un proces complex pluristadial. Neoplasmele maligne sau cancerele prezinta trasaturi morfologice distincte care permit morfopatologului sau biologului cancerului sa le caracterizeze ca anormale. Tumorile sunt clasificate n functie de tesuturile din care se formeaza, tipurile principale fiind: - carcinoamele derivate din epiteliile de nvelis, carcinoamele sunt cele mai frecvente tipuri de cancere (reprezinta 85-90%); dinte acestea, cancerele cu originea n tesutul glandular (ex. mamar, colorectal, prostata, etc.) sunt denumite adenocarcinoame - sarcoamele ( derivate din tesurile conjunctive, muschi, oase) - limfoamele si leucemile derivate din tesuturile hematopoietice - derivate din celulele tesutului nervos.

Proprietati caracteristice celulei canceroase

Se desemneaza sub termeul de transformare celulara maligna ansamblul de evenimente care fac ca celula normala sa treaca la un status malign. Acesta se poate manifesta n principal prin diverse modificari:

- morfologice - biochimice (pierderea mecanismlor de reglare a proliferarii, dereglarea apoptozei) - biologice ( dobndirea unui fenotip transformat) - capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente.

Celulele maligne prezinta urmatoarele trasaturi: 1. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor anormala. Morfologia celulelor maligne este obisnuit diferita de celula corespondenta normala a tesutului de origine. Celulele canceroase tind sa fie variabile n dimensiune si forma. Astfel, celula maligna tinde sa prezinte nucleul mai mare, cu mai multi nucleoli, cromatina prezinta aspectul aparent de hipercromatic dect n nucleul normal, cu mai putina citoplasma dect celula normala, raportul nucleu/citoplasma este frecvent mai mare iar n celula canceroasa nucleolii sunt mai mari si mai proeminenti.

Celulele canceroase demonstreaza o mare variabilitate n dimensiuni si forma. Acestea sunt dezorganizate n relatie cu celelalte celule si pierd unele trasaturi caracteristice celulelor normale. 2. Celulele canceroase tind sa fie mai putin diferentiate dect tesuturile nconjuratoare. Pot prezenta unele asemanari cu tesuturile nconjuratoare dar pot fi si nediferentiate, facnd dificila identificarea tesutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-si ndeplini functiile normale dar cstiga functii diferite (capacitate de migrare, sinteza de factori hormonali care amplifica activitati specifice organice). 3. Celulele canceroase si pierd capacitatea de recunoastere si aderenta la celulele aceluiasi tesut. De asemenea, si pierd capacitatea de ancorare la tesutul similar, permitnd migrarea spre alte sedii ale organismului.Celulele maligne sunt capabile sa creasca fara sa fie atasate de un substrat, exprimnd independenta de anocoraj. 4. Celulele canceroase pierd markeri si receptori de pe suprafata, modificndu-si activitatile normale si devenind de nerecunoscut de catre sistemul imun, care nu le percepe ca anormale. 5. Procentul de celule care prolifereaza ntr-o tumora este mult mai crescut dect cel al celulelor normale cu aceeasi origine tisulara. Numarul de celule n mitoza este frecvent mai crescut fata de celulele normale;

astfel, n celula canceroasa frecvent se pot identifica 20 sau mai multe mitoze la 1000 de celule n timp ce n tesutul benign sau normal, numarul mitozelor este de mai putin de 1 la 1000 de celule. Numarul de celule n

tesutul malign este obisnuit mai crescut fata de tesutul normal iar fractia ( rata) de proliferare este mai crescuta (ex. maduva osoasa hematogena, celule criptelor glandulare din mucoasa gastro-intestinala. Volumul tumoral de dedublare n timp este variabil si reflecta tipul tumoral, vascularizatia, pierderile celulare si influentele hormonale. 6. Celulele canceroase se divid n maniera ntmplatoare, dezorganizata, crend celule cu leziuni genetice si alterari structurale si functionale. Mitozele anomale si aspectul de celule gigante cu pleomorfism crescut ( variabilitate n forma si dimensiuni) sau nuclei multipli sunt mult mai frecvente n tesutul malign fata de cel normal. 7. Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea mortii programate (pierderea functiilor genelor supresoare). Aceste nu mai devin susceptibile sa sufere apoptoza, o functie care limiteaza numarul diviziunilor pe care le sufera o celula normala. Aceasta functie previne ca celulele cu defect sa se mai replice ulterior.

Celulele normale prezinta un program autonom de control a numarului finit de diviziuni dupa care devin senescente. Mecanismul de control a numarului de diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale de la capatul cromozomilor numiti telomeri, care se scurteaz cu ocazia fiecarei diviziuni. Celuleler canceroase mentin de lungimea telomerilor iar alterarea reglarii mentinerii telomerilor determina un potential replicativ nelimitat. 8. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile sa supravietuiasca cu oxigenare mai redusa dect celulele normale, permitnd proliferarea chiar n conditii de deficit de nutrimente. 9. Cresterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex. estrogeni n cancerul mamar, testosteron n cancerul de prostata), factori de crestere (ex. factor de crestere epidermal EGF), sau enzime (ex. cicline, sau ciclin-kinaze). 10. Evident, prezenta invaziei n tesutuile normale poate fi frecvent ntlnita indicnd ca tumora a devenit invaziva si poate deja metastaza. 11. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolata sunt numite n functie de tesutul de origine. Tumorile maligne si deriva numele n functie de localizare, comportament, tesut si grad de stimulare a celulelor normale (diferentiere).

Alte trasaturi unice caracteristice celulelor canceroase sunt urmatoarele: a. Originea clonala majoritatea celulelor canceroase par sa aiba originea ntr-o singura celula anormala. Unelele cancere provin din clone maligne multiple fie ca efect a cancerizarii n cmp ( n care mai multe

celule ale testului sunt esxpuse la carcinogen ( ex. mucoasa cailor aierene

la fumatori) sau ca rezultat a defectelor mostnite la nivelul anumitor gene. Toate celulele canceroase la un pacient provin dintr-o singura celula care contin o acumulare de mutatii cu rol initiator, cu alte cuvinte dezvoltarea cancerului este clonala. Este n general acceptat ca cel putin una din cele 10 la 14 celule ale organismului este necesara a se transforma pentru a crea o tumora. Celulele din clona neoplazica n formare acumuleaza o serie de modificari genetice si epigenetice ce conduc la modificari fenotipice, sunt supuse selectiei si, n final, o populatie a celulelor clonate acumuleaza suficiente modificari fenotipice pentru ca acel teritoriu sa devina un cancer. b. Instabilitatea genetica - datorita defectelor n repararea ADN a leziunilor ADN care conduc la heterogenicitatea populatiei de celule tumorale la nivelul tumorii. Celulele canceroase produc clone active devin progresiv mai putin responsive la mecanismele de control ale proliferarii prezentnd o capacitae crescuta de a supravietui n mediu strain,precum n cazul metastazelor. c. Pierderea inhibitiei de contact si cresterea independenta de substratcelulele normale din tesuturile de cultura nu se pot divide daca nu prezinta un ancoraj la un substrat solid de care acestea adera. Celulele normale si blocheaza diviziunea daca ating un substrat confluent monocelular, chiar daca mediul de cultura contine toti factorii de crestere si substantele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare. Celulele canceroase pot creste independent ntr-un mediu semisolid fara necesitatea unui substrat de aderenta; acestea continuaa sa prolifereze chiar nafara unui substrat monostrat n cultura celulara. d. Proliferarea progresiva independenta de factorii de crestere si substantele nutritive a fost observata n celulele de cultura. Celulele canceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar si dupa consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultura, necesari pentru supravietuire. Istoric Cancerul nu este o boala moderna, cu certitudine exista de mii de ani, desi astazi este mult mai frecventa dect n trecut. Cea mai veche descriptie a cancerelor umane se refera la opt cazuri de tumori mamare descrise n papirusul egiptean Edwin Smith circa 3000-1500 Cr) iar la mumiile egiptene au fost diagnosticate neoplazii precum cancerele ovariene si carcinomul nazofaringian. Cel mai vechi specimen de cancer uman a fost depistat pe cranul

unei femei datnd din Epoca Bronzului ( 1900-1600 Chr). Scheletele mumificate ale incasilor peruvieni datnd de circa 2400 ani, contin leziuni sugestive de melanom malign. n Mesopotamia antica n codul lui Hammurabi se specifica: daca un doctor a tratat o rana grava cu un instrument de bronz si acesta a murit sa i se taie minileun doctor da dovada de ntelepciune daca lasa cancerul n pace. Cuvntul cancer deriva din grecescul karkinos (rac, crab) mentionat n scrierile lui Hipocrate din Kos (460-375 .e.n.), ca si din latinescul cancrum preluat de catre Galen din lucrarile lui Hipocrate. Galen din Pergam (129-199 e.n.) mpartea tumorile n forme ulcerate (karkinos) si forme solide (karkinomas). Dupa caderea Imperiului Roman conceptiile lui Hipocrate si Galen sunt preluate de scolile bizantine, persane si arabe. Aetius din Amideea (medicul maratului bizantin Iustinian) lasa o descriere excelenta a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes descrie cancerele de piele si melanoamele. Arhigenes descrie diferitele cancere, inclusiv cel mamar; Abu-Ali al-Husayn, carturar persan musulman, cunoscut si sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie o enciclopedie monumentala numita Al-Qanum (Canon), codificare finala a principiilor medicinei greco-arabe sumeaza toate cunostintele medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice. Aspecte de anatomie patologica ale cancerelor, ntre care cele esofagiene, gastrice, rectale si pancreatice sunt descrise de Morgagni, ilustru reprezentant al Scolii Italiene de la Padova sec. XIV. Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea bazelor histologice de catre Marcello Malpighi (1628-1694) deschiznd o perioada noua n cercetarea cancerului. Primul studiu sistematic despre cancer a fost facut de catre Peyriche si publicat la Academia din Lyon sub titlul Quest-ce que cest le cancer ? Cancerul ca boala degenerativa este descris si n lucrarea Recherches sur la nature et guerison des cancers a francezului Claude Gendron (1663-1750). Procesul metastazarii este abordat de o pleiada de medici din secolul XIX precum J. Muller, Th. Schwann si Henle. n 1881, Billroth efectueaza cu succes prima gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar n 1884 Godle extirpa o tumora cerebrala. William Marsden fondeaza n 1851 la Londra primul Spital de cancer (Hospice) cu doua obiective: ngrijirea bolnavilor de cancer si

cercetarea cancerului. Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen si ale sotilor Curie ce au condus la nasterea radiodiagnosticului si a radioterapiei si cu cercetarile lui Beatson ce efectueaza prima ovarectomie ca metoda de hormonoterapie n cancerul mamar (1895). Conceptiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost formulate de R.Virchow. Dupa 1900 sunt puse bazele retelei sanitare oncologice si este fundamentat sistemul oncologic modern. Conceptul radicalitatii interventiilor chirurgicale a lui W. Halstedt domina chirurgia n prima jumatate a secolului XX, radioterapia se dezvolta dupa 1920, iar chimioterapia ia nastere dupa 1945. Dupa anul 2000, odata cu descifrarea codului genetic uman, se deschide o noua era n cercetarea cancerului odata cu descoperirea metodelor de masurare a expresiei a mii de gene tumorale si n tesuturile normale. Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin microanaliza de tip microarray este cunoscuta ca semnatura expresiei genice sau profilul molecular a tumorii respective. n ultima decada, progresele majore n genetica, biologia si descoperirea de noi molecule terapeutice ca si capacitatea de a caracteriza cancerele la nivel molecular au creat numeroase oportunitati pentru ameliorarea tratamentelor si accelerarea dezvoltarii noilor terapii moleculare tintite mult mai seletive si mai putin toxice dect chimioterapia conventionala. Dezvoltarea terapiilor moleculare tintite au mpins mai departe terapiile cancerului pe drumul medicinii individualizate. Rezumat . Cancerul reprezinta o boala planetara, n fapt, o componenta foarte importanta a patologiei umane, una din cauzele majore de deces dupa bolile cardio-vasculare. . Cancerul este un termen generic care defineste o gama extrem de larga de boli caracterizate prin alterarea proceselor de crestere si proliferare celulara. . n ciuda aspectelor foarte diverse clinico-patologice, toate cancerele prezinta mai multe trasaturi comune care sugereaza ca leziunile moleculare care conduc la transformarea maligna si progresie ce pot fi produse de alterari comune, dar nu identice ale genelor pentru ca, n final, cancerul sa reprezinte o boala a expresiei anormale a genelor.

2. EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

Epidemiologia este stiinta studiului distributiei si determinantilor bolilor (factori de raspndire, conditii, cauze) n populatia umana si a factorilor individuali (mod de viata, caractere generale) sau colective ( risc individual, mediu, etc). Epidemiologia reprezinta studiul stiintific al factorilor care influenteaza frecventa, distributia bolii n populatia umana. Epidemiologia cancerului se ocupa cu studiul raspndirii cancerului n populatia umana n functie de: sex, vrsta, profesie, spatiu si timp, precum si a factorilor de risc ce contribuie la aceste fenomene. Epidemiologia este studiul bolii n relatie cu populatia si scopusl sau este preventia sau comtrolul bolilor sau problemelor de sanatate. Informatiile obtinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica etiologia unor boli, a evalua consistenta datelor epidemiologice cu ipotezele etiologice dezvoltate fie clinic sau experimental, sa furnizeze pntru dezvoltarea si evaluarea procedurilor preventive si a masurilor de sanatate publica. Epidemiologia cancerelor Epidemilogia cancerelor studiaza distributia cancerelor n populatie si modificarile acestora n timp, privind la caracteristicile diferitelor grupe de populatie, nu numai a celor persoanae care prezinta boala ci si a celor sanatoase si cauta sa identifice care sunt difererentele ntre aceste grupe. Epidemiologia prezinta mai multe aspecte: 1. Demonstrarea variatiilor incidentei geografice si temporale; 2. Corelarea incidentei n diferite comunitati, cu prevalenta agentilor de mediu si sociali; 3. Compararea grupurilor de persoane cu si fara cancer; 4. Interventia privind nlaturarea (prevenirea primara) agentilor suspecti si observarea rezultatelor; 5. Observatii cantitative care testeaza aplicabilitatea la om a modelelor si mecanismelor prin care este produsa boala.

Schematic, epidemilogia este divizata n trei categorii n functie de scopul sau prinicipal: descriptiva (studiul distributiei cancerelor n

populatie), analitica (studiul relatiilor cauzale a unor factori de mediu asupra cancerelor) si experimentala sau de evaluare (studiul relatiilor cauzale, verifica prin experimente pe animale ipotezele identificate, prin studii teraputice, epidemioogie clinica, actiuni de sanatate publica).

Elemente de epidemiologie oncologica descriptiva - indicatorii de sanatate

n cadrul epidemiologiei descriptive se urmareste identificarea proceselor epidemiologic, urmata de masurarea si descrierea acestora. n acest scop se nregistreaza cazurile, se reconstituie evolutia fenomenului epidemiologic pna la depistare si se stabilesc criteriile de distributie ale bolii n colectivitatea implicata. Epidemiologia descriptiva realizeaza practic un repertoriu al diferitilor indicatori de morbiditate si mortalitate. Investigatiile statistice se bazeaza pe registrul national de cancer, pe incidenta (cazuri noi diagnosticate) si statisticile mortalitatii. Epidemilogia descriptiva face apel la indicatori de sanatate care permit aprecierea status-ului de sanatate a populatiilor. Masurarea numarului de cancere ( sau de deces ) sunt bazate trei tipuri de informatii diferite: numarul persoanelor afectate de boala, lungimea perioadei de timp studiate ( n general, un an) si populatia studiata. Aceste informatii permit obtinerea unor nivele ( procente cu o dimensiune dinamica ( unitatea de timp). Monitorizarea tendintelor n frecventa bolii este esentiala n studiile descriptive. Sunt diferite masuri a frecventei bolii n principal: incidenta, prevalenta si mortalitatea.

Indicatori de morbiditate (de boala)

A. Incidenta este cea mai buna masura a frecventei cancerului reprezinta numarul cazurilor noi (incidenta) ce survin ntr-o populatie, exprimata ca numar de cazuri la 100.000 de persoane anual.

Numar de cazuri noi de cancer ntr-o populatie

Incidenta . ........................ . 100.000 Populatia totala n acel moment Incidenta masoara riscul de cancer, indicator foarte sensibil n

practica diagnostica si/sau depistare.

Cele mai importante neoplazii umane n termenii incidentei, prevalentei si mortalitatii sunt: cancerul bronho-pulmonar, mamar, colorectal, cancerele genitale feminine (col, corp uterin si ovar) si de prostata. B. Prevalenta Prevalenta reprezinta estimarea numarului total de persoane (cazuri noi si preexistente) cu cancere care sunt n viata la un moment dat (prevalenta punctiforma) sau dupa o perioada definita de timp (prevalenta periodica). n mod curent, prevalenta reflecta raspndirea unei boli ntr-o populatie si este utilizata pentru a planifica distributia seviciilor de sanatate.

Numarul de persoane cu cancer ntr-un anumit moment Prevalenta . ....................... . 100.000 Populatia totala n acel moment

C. Mortalitatea Informatiile cu privire la mortalitate sunt obtinute n general avnd ca sursa certificatele de deces completate de medici. Datele de mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de incidenta. Nivelul de mortalitate este definit obisnuit pe o perioada de un an. Acesta este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt nregistrate decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numar de decese la 100.000 de locuitori pe an. Incidenta este un parametru mai fidel dect mortalitatea privind evolutia numarului de cazuri n functie de timp, ntrun anumit teritoriu sau tara urmarite.

Numar decese prin cancer ntr-un anumit moment Mortalitatea . ...................... . 100.000 Populatia totala n acel moment

Daca se considera incidenta si mortalitatea pe sediul de organ al fiecarui cancer, ignornd alte diferente clinice si biologice, cancerele se pot mparti n trei categorii: A. Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele mai prevalente cancere pretutindeni. Patru cancere sunt cele mai mai importante n termenii de incidenta si mortalitate. Cancerele bronho-pulmonare, colorectale la anbele sexe si cancerul mamar, la femei si prostata la barbati reprezinta cei patru mari

B. Al doilea grup nu att de prevalent ca grupul celor patru mari includ: cancerele de stomac, ficat, vezica urinara, pancreas, rinichi, esofag, col uter si ovar la femei, numara cteva procente fiecare don mortalitate si prevalenta. Cele mai prevalente cancere sunt cele cutanate, care sunt rareori letale ( cu exceptia melanomului malign!). C. Grupul al treilea include: cancerele de parti moi, cerebral, testicul si os sunt rare dar care reprezinta probleme semnificative de sanatate la grupe specifice de vrsta si n anumite regiuni. De exemplu, cancerul de testicul reprezinta 23% din totalul neoplaziilor dar este cea mai frecventa neoplazie a adultului tnar de sex mascullin cu vrste ntre 15-35 de ani.

Supravietuirea cancerelor Informatiile de supravietuire sunt indispensabile pentru o interpretare buna a observatiilor efectuat asupra variatiilor indiatorilor de mortalitate care depind de nivelul de incidenta si evolutie a supravietuirii. Cunoasterea supravietuirii n cancer permite de asemenea estimarea prevalentei sau, cel putin numarul de persoane cu un cancer anumit n viata. Supravietuirea specifica consta n a evidentia cauza fiecarui de deces si a nu contabiliza dect decesele atribuite afectiunii studiate ( cancerului). Decesele de alte cauze ca si cazurile pierdute din evideta sunt considerate ca cenzurate. Calculul supravietuirii speifice poate fi efectauatcu ajutorul metodelor actuariale sau medoda Kaplan- Meier. Supravietuirea la 5 ani a fost utilizata mult timp ca etapa-cheie a vindecarii n cancere si poate ramne un criteriu global-valabil, ce poate fi nuantat n functie de fiecare situatie. Astfel un pacient este considerat vindecat cnd riscul sau de deces este acelasi cu al populatiei fara cancer de aceiasi vrsta si sex pe ansamblu. Acesata definitie conduce natural la calculul supravietuirii relative: Supravietuirea relativa = supravietuirea pacientilor cu cancer / supravietuirea populatiei generale. Sisteme de supraveghere a cancerului Sursa datelor asupra cancerelor Necesitatea unor date precise despre pacientii cu cancer si certificarea diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvolarea sistemelor de evidenta bazate pe registrele spitalicesti si populationale de cancer. Registrul teritorial de cancer Registrele de cancer rearezinta un sistem complex de colectare, nregistrare si prelucrare a datelor legate de incidenta cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau spital.

Registrele de cancer pot fi populationale sau spitalicesti. Registrele spitalicesti au fost baza de date n care s-au colectat toate informatiile despre pacientii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele tratamentelor la pacientii cu cancer dintr-n anumit spital. Deoarece registrele spitalicesti nu pot masura dimensiunea cancerului pentu ntreaga populatie s-a trecut la colectarea datelor n registrele populationale. Registrele populationale contin datele unui judet sau de pe ansamblul unei tari. Aceste registre furnizeaza informatii despre o anumita populatie prin nregistrarea riguroasa a unui set de date standard despre fiecare caz nou de cancer aparut n teritoriul acoperit de registru. Registrele populationale colecteaza datele despre toate cazurile noi survenite ntr-o perioada bine definita ntr-o anumita perioada de timp.

Obiectivele registrului populational al cancerului sunt: . cunoasterea incidentei cancerului si a localizarilor anatomice pe sexe, grupe de vrsta si mediu socio-economic; . evidentierea unor schimbari de incidenta a cancerului si stabilirea tendintelor evolutive; . determinarea supravietuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi nregistrate.

Un caz raportabil este reprezentat de orice tumora primara noudiagnosticata pentru care prin metode clinice si/ sau de laborator s-a stabilit un diagnostic raportabil definit n prezentul ordin; este obligaorie raportarea nominala a tuturor tumorilor primare care fac parte din lista diagnosticelor raportabile: toate cancere in situ sau maligne/ invazive conform Clasificarii Internationalle a Maladiilor pentru Oncologie, Editia a treia ( CIM-0-3) a Organizatiei Modiale a Sanatatii, toate tumorile intracraniene si intraspinale indiferent de comportament ( benign/ incer/ malign), afectiunile boder line, iniferent de topografie. Se observa o crestere a incidentei pentru plamn, stomac, sn, cancer colorectal, cu diferente ntre tarile dezvoltate si cele n curs de dezvoltare, unde sunt mai frecvente cancerele de ficat, esofag, cap-gt, col uterin.

Epidemiologia descriptiva

Studiile descriptive Monitorizarea tendintelor frecventei bolii este esentiala n studiile descriptive. Studiile descriptive realizeaza o simpla descriere a frecventei de aparitie a bolii neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana, locul si timpul. Studiile descriptive au demonstrat variatiile importante ale populatiilor diverse si zone geografice, diferente ce au conturat ipoteze cauzale, cu verificarea si identificarea factorilor etiologici, cu ajutorul studiilor analitice.

Caracteristici de persoana

Vrsta Vrsta reprezinta cel mai important factor pentru riscul de cancer. Desi cancerele pot apare la orice vrsta, cancerul este considerat o boala a vrstnicului. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de incidenta cresc constant de-a lungul vietii. Aceasta relatie ntre vrsta si incidenta a fost interpretata ca o cumulare a efectului carcinogenic al expunerii la diferite substante exogene n cursul vietii. Riscul de cancer creste cu vrsta, vrsta medie a deceselor prin cancer fiind de aproximativ 62 de ani. La copil, predomina tumorile embrionare care au o repartitie tricincinala: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) si 10-14 ani (25%).

Sexul Una dintre trasaturile cele mai evidente ale cancerului este profilul incidentei n functie de sex: ratele de incidenta specifice vrstei sunt mai crescute la sexul masculin dect la sexul feminin. Cu exceptia unor diferente explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni, diferentele de incidenta la cele doua sexe nu pot fi explicate dect prin participarea unor factori biologici nca obscuri. Astfel, n afara de cancerul ovarian si mamar, cancerele colonului, vezicii urinare, tiroidei si melanomul malign sunt mai frecvente la femei. Incidenta cancerului de sn a crescut cu 33%, n perioada 1975-1985. Dar cresterea cea mai semnificativa este prezentata

de cancerul bronhopulmonar, a carui incidenta a crescut cu 73%, n aceeasi perioada, probabil din cauza adoptarii obiceiului fumatului de catre femei n multe regiuni ale lumii. Rasa si etnicitatea Sunt observate diferente mari n incidenta cancerelor si ratele de deces n functie de rasa si etnicitate acestea reflectnd influenta factorilor sociali, economici si culturali dect diferente n susceptibilitatea participarii factorilor genetici. Factorii genetici mosteniti sunt implicati n mai putin de 5% din toate cancerele n timp ce factorii de mediu n asociatie cu factorii genetici sunt implicati n etiologia majoritatii cancerelor. n cadrul aceleasi rase, incidenta cancerului variaza considerabil de la o regiune geografica la alta, sugernd rolul preponderent a factorilor de mediu exogen n etiologia cancerelor. n S.U.A populatia de culoare prezinta cele mai ridicate rate de mortalitate prin cancer dect oricare alta grupare rasiala. Incidenta unor cancere ( ex. cancerul de prostata) apare mai crescut la rasa neagra fata alte rase. Studiul emigrantilor au ajutat la diferentierea variatiilor cancerelor ntre tari si rase. Astfel, mortalitatea prin cancere de stomac si hepatic este mult mai rescuta la locuitorii din Japonia, n timp ce cancerul mamar este cel mai rar ca frecventa la populatia fminina. Emigrantii japonezi n California prezinta dupa a doua generatie un profil de incidenta asemanator cu a locuitorilor nativi. Astfel, riscul de cancer de colon si de cancer mamar se dubleaza dupa prima generatie de japonezi emigranti; ratele de deces prin cancere colorectale la japonezii emigranti sunt mai crescute ca la populatia alba, reflectnd participarea unor factori din dieta si activitatea fizica. Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa alba si mai mult dect dubla dect cea a populatiilor hispanice si asiatico-pacifice. Afro-americanii prezinta incidentesi mortalitate mai crescuta pentru cancerele de prostata, esofag, laringe, pancreas si mielomul multiplu: n Statele Unite, incidenta prin cancerul de prostata la rasa afro-americana este cea mai crescuta din lume!

Caracteistici de loc-variatiile geografice Fiecare tumora maligna are distributia sa particulara. Unele cancere sunt distribuite n ntreaga lume, n timp ce altele prezinta incidente crescute n unele regiuni si scazute n altele. De exemplu, cancerele pulmonare sunt frecvente la barbatii albi din America de Nord (109%ooo pe an) si foarte rare n Bombay (15,7%ooo). Cancerul de stomac este frecvent n Japonia (79,6%ooo) si rar n Bombay (8,9%ooo).

Cancerul de sn are o incidenta crescuta la femeile albe din Europa si SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o incidenta medie n Danemarca (63,1 la 100000 de locuitori) si scazuta n Japonia (22%ooo). Mai mult ca oricare alt cancer, cel esofagian este caracterizat printr-o enorma variatie a incidentei n ntreaga lume (de ex. 200 la 100.000 femei si 165%ooo la barbati n regiunile caspice ale Iranului;1,2 la 100.000 barbati si 0,2%ooo la femei n judetul Cluj, Romnia. n general, numarul de persoane care mor prin cancer pretudindeni n lume este apreciat sa creasca de la 7,6 milioane n 2007 la mai mult de 16 milioane n 2050 datorita cresterii sperantei globale de viata si adoptarii de catre tarile mai putin dezvoltate a stilului de viata vestic inclusiv fumatul de tigarete, consumul crescut de grasimi saturate, a alimentelor caloric-dense si reducerii activitatii fizice la locul de munca si n perioadele de relaxare. Scopul principal al studiilor epidemiologice n cancere este descoperirea cauzelor, depistarea si cuantificarea factorilor de risc, cresterea ntelegeriii mecanismelor cancerogenezei si evaluarea masurilor preventive si a modalitatilor de tratament.

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau prospectiv. Anchetele retrospective au demonstrat o crestere reala a cancerului aparatului respirator si a celui mamar, respectiv scaderea incidentei cancerului gastric. Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc crescut de aparitie a cancerului, pe diferite localizari, n functie de diversi factori; de fapt, depistarea n masa si diagnosticul precoce se rezuma la identificarea si precizarea grupelor de populatie cu risc crescut.

Epidemiologia cancerului n Romnia

Numarul de pacienti nregistrati cu cancer n Romnia la sfrsitul anului 2005 a fost de 354.572 ( prevalenta 1,6%ooo) din care 4.467 erau copii cu vrste mai mici de 14 ani. n fiecare an sunt depistate aproximativ 55.000 de cazuri noi de cancer din care aproximativ 165 apar la vrste sub 14 ani. Incidenta si prevalenta cancerului n general n Romnia se afla sub media europeana cu exceptia cancerului de col uterin, la care Romnia se ala pe primele locuri ( incidenta 30 de cazuri la 100.000 de femei. n anul 2003, principalele 5 cauze de deces n Romnia au fost: bolile

cardio-vasculare, cu mortalitatea de 762,07%ooo, cancerele 200,96%ooo, bolile aparatului respirator -64,68%ooo. n ultimele decenii, Romnia a nregistrat modificari profunde n structura morbiditatii si mortalitatii prin cancer. Astfel, frecventa tumorilor maligne a crescut rapid, acestea ocupnd locul doi ntre cauzele de mortalitate dupa bolile cardiovasculare. Impactul puternic al bolii canceroase n Romnia este indicat nu numai de numarul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adica 1314% din totalul deceselor) dar si de numarul cazurilor noi (aproape 60.000/an n 2007). La aceasta se adauga numarul persoanelor bolnave de cancer aflate n viata, adica aproximativ 200.000 cazuri. Din distributia pe grupe de vrsta a primilor cinci cauze deces n Romnia n anul 2003 se contata la toate grupele de vrsta ( cu exceptia grupelor de vrste extreme 0-4 ani si peste 85 de ani), cancerul a reprezentat a doua cauza de mortalitate la grupele de vrsta 5-39 de ani, dupa accidente, iar la grupele de 40-84 de ani dupa bolie cardiace. La copii ( 0-14 ani) s-au nregistrat, la baieti: leucemii (34%), tumori cerebrale (18,44%) si limfomul Hodgkin (10,61%) iar la fetite: leucemii (35,44%), tumorile cerebrale ( 10,76%) si tumorile rinchiului ( 7,6%). n 2003, n Romnia au fost nregistrate 58.251 de cazuri noi (268,02%ooo) fata de 40.317 (177,37%ooo) n 1994 si 43.330 decese prin cancer (199,37%ooo) fata de 36.519 (60,66%ooo) n 1994. Primele localizari ale bolii noplazice la toate grupele de vrsta, la sexul masculin n 2003 au fost: plamnul, colonul si rectul, stomacul si prostata (49,8% din totalul cazurilor noi diagnosticate); la femei, principalele localizari: cancerul de sn, col uterin, colo-rectal si bronhopulmonar ( 51,67% din toate cazurile noi diagnosticate). Primele cauze de mortalitate prin cancer n anull 2003, la barbati au fost: cancerul bronho-pulmonar, cancerul gastric, colo-rectal, de prostata si hepatic. La sexul feminin: cancerul mamar, cancerul colorectal de col uterin si gastric.n tara noastra se remarca valorile ridicate ale incidentei si mortalitatii prin cancer de col uterin din Europa, situatie explicata prin deficientele programului national de screening. n ultimii ani mortalitatea prin neoplazii n tara noastra este ntr-o continua crestere datorita: - scaderii mortalitatii generale; - cresterii duratei medii de viata a populatiei; - ameliorarii calitatii diagnosticului, precizarii cauzelor de deces si acuratetei raportarilor statistice

- cresterii reale a incidentei si mortalitatii prin cancer datorita schimbarii continue a conditiilor de viata si munca. Se remarca o crestere mai rapida a mortalitatii prin cancer n mediul urban comparativ cu cel rural la majoritatea localizarilor.

Tabel 1.2. Dinamica incidentei cancerului n Rommnia, anii 1994-2003. Numar cazuri noi Indici la 100.000 locuitori 1994 40217 177,37 1995 39508 174,19 1996 42338 187,27 1997 40667 180,37 1998 42708 189,79 1999 46843 208,58 2000 43941 195,86 2001 57863

258,22 2002 58751 269,56 2003 58251 268,02

Centrul de Statistica Sanitara si Documentare Medicala - Registrul National, Institutul National de Statistica. dupa Ursuleanu D., Badulescu F. Tendinte actuale ale evolutiei neoplaziilor maligne n Romnia. n vol. de rezumate la A III-a Conferinta Nationala de Oncologie Medicala 2004:104-108.

Tabel 2.2. Datele de incidenta si mortalitate la ambele sexe n Romnia n anul 2002. (date raportate de Agentia Internationala de Studiu al Cancerului GLOBOCAN). Incidenta (cazuri noi = 60.478) Mortalitate (decese = 41.287) Sediu % Nr. cazuri Sediu % Nr. cazuri Plamn 14,1 9039 Plamn 20,8 8597 Mamar

12,2 7273 Mamar 7,2 2982 Colon-Rect 10,5 6237 Colon-Rect 7 4015 Stomac 6,9 4107 Stomac 6,7 4023 Altele 52,4 32.817 Altele 52,5 21.650

Concluzii

. Epidemilogia cancerului a contribuit la cunoasterea diferentelor regionale ale evolutiei cancerelor si tendintelor acestora n lumea ntreaga. Aceasta a ajutat la identificarea factorilor de risc n relatie cu mediul, stilul de viata inclusiv

fumatul, alcoolul, obiceiuri alimentare si factorii asociati locului de munca, poluarii care sunt importanti pentru poluarea care pot explica partial diferentele de incidenta a cancerelor.

. Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea unor factori etiologici furniznd dovezi esentiale ca factorii de mediu sunt reponsabili de diferentele internationale observate, referitor la ratele de aparitie a cancerului. . Epidemiologia cancerelor a furnizat informatii remarcabile cu privire la cauzele cancerelor n diferite populatii ale lumii, contribuind la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de ani.

3. ETIOPATOGENIA CANCERELOR- FACTORII DE RISC

Cauzele majoritatii cancerelor umane ramne nedefinita, totusi studiile epidemiologice au condus la identificarea unui numar crescut de dovezi care sugereaza contributia unor factori extra constitutionali sau de mediu, n special asociati stilului de viata care participa la etiologia neoplaziilor. Acesti factori sunt numiti factori de risc. n literatura epidemioogica, un factor de risc este definit ca un eveniment binedefinit sau o caracteristica care a fost asociata cu cresterea ratelor de aparitie a unei boli subsecvente; astfel, termenul este limitat la pacientii care nu prezinta boala. Studiile epidemiologice, experimentale si clinice au condus la identificarea unui numar mare de factori etiologici ai cancerului; n functie de natura lor, acestia se pot mparti n: . exogeni, din mediul nconjurator (responsabili pentru 90% din cancerele umane) . endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici, endocrine si metabolici.

n functie de posibilitatea aplicarii strategiilor de preventie, acestia se mpart n: . modificabili: comportamentali, de mediu . nemodificabili: biologici (vrsta, sex), genetici.

Au fost demonstrate asociatii ntre factorii exogeni(de mediu) si frecventa cancerelor. Principalii agenti asociati cu o incidenta si mortalitate crescuta prin cancer, ntr-o proportie semnificativa din punct de vedere statistic, sunt:

Tabel 1.3. Aprecierea procentuala a numarului total de decese atribuite cauzelor cancerului. _______________________________________________________________ Factor de risc Procentaj _______________________________________________________________ . Fumatul 30% . Alimentatia ( dieta) si obezitatea 30% . Modul de viata sedentar 5% . Factorii ocupationali 5% . Istoricul familial de cancer 5% . Virusurile si alti agenti biologici 5% . Factori perinatali si ai cresterii 5% . Factorii reproductivi 3% . Alcoolul 3% . Statusul socio-economic 3% . Poluarea mediului 2% . Radiatiile ionizante 2% . Medicatii si proceduri medicale 1% . Sare, alti aditivi alimentari si contaminate 1% . Factorii geofizici 3%

___________________________________________________________________ aprecieri Harvard Center for Cance Prevention

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni (ocupationali, dieta, expuneri medicale). Nu este cunoscuta o cauza unica a cancerelor (cu o singura exceptie, aceea a cancerelor pulmonare a caror etiologie este n relatie cu fumul de tigara n 80% din cazuri), dar se presupune actiunea concomitenta a mai multor factori exogeni.

Factorii exogeni

Factorii exogeni pot fi grupati n cinci categorii: a. Factori ai stilului de viata(45%)- 6 factori lifestyle confirmti precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (peste sarat), obezitatea, exercitiul fizic, factori reproductivi. b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmati: aflatoxina, erionit, radon, radiatiile solare. c. Factorii ocupationali, relatie cu mediul profesional (4%)-35 de factori confirmati precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom,

nikel, beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de rumegus, gaze de coxificare, industria de coloranti, acid sulfuric, etc. d. Factori medicamentosi si iatrogeni (2%) -18 factori confirmati: substantele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida, melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan), imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni (estrogeni nesteroidieni si steroidieni, contracepive orale, tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte), e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory, virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV) tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, paraziti ( Opisthorchis viverrini, Schistosoma haematobium).

I. Factori ai stilului de viata

Factorii stilului de viata precum fumatul, dieta, obezitatea si exercitiul fizic sunt implicati n etiologia a 40% din cancerelor umane. Fumatul Fumatul reprezinta ucigasul numarul unu n lume, principala cauza de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane ( 25-35% din mortalitatea masculina si 5-10% din cea feminina). Fumatul ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de astepta ca spre anul 2020 ca acest numar sa se dubleze. Prevalenta fumatului variaza semnificativ cu: sexul, vrsta etnicitatea, statusul socio-economic si nivelul de educatie. n Europa, aproximativ 30% din populatia adulta sunt fumatori regulati. Prevalenta fumatului la persoanele de vrsta tnara este de circa 27-30%, indivizii cu vrste peste 65 de ani sau mai vrstnici prezinta o prevalenta mai scazuta dintre adulti. Aproape 38% dintre barbati fumeaza, iar ratele de fumatoare printre femei sunt de 23%. Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt: cancerul bronho-pulmonar, laringian, esofagian, oro-faringian, vezica urinara, pancreatic, renal si stomac; cancerele probabil asociate cu fumatul sunt: leucemia mieloida acuta, cancerul de col uterin, colorectal si hepatic. Relatia cauzala ntre fumat si cancer a fost prima oara stabilita n 1964 cnd fumatul a fost implicat n dezvoltarea cancerelor de laringe si bronho-pulmonar. Implicarea fumatului n dezvoltarea cancerului este sustinuta de

urmatoarele argumente: 1. Existenta unei relatii puternice ntre fumatul de tigarete si mortalitatea prin cancer pulmonar, riscul de cancer pentru toti fumatorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fata de nefumatori. 2. Existenta unei relatii doza-raspuns ntre fumatul de tigarete si riscul de a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe, fapt demonstrat de numeroase studii, cu riscul mai crescut la femeile si barbatii mari fumatori fata de non-fumatori; fumatorii moderati prezinta un risc intermediar. 3. Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuita direct fumatului de tigarete este crescuta n prezenta urbanizarii, a unor factori profesionali precum muncitorii n minele de uraniu, expunerea la azbest. 4. Abandonarea fumatului determina o descrestere semnificativa a riscului si a mortalitatii prin cancer pulmonar n comparatie cu persoanele care continua sa fumeze. 5. Studiile pe autopsii arata ca modificarile mucoasei bronsice care sunt presupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar (displazie) sunt mult mai frecvente la fumatori dect la nefumatori si exista o relatie doza-raspuns pentru aceste modficari. 6. Inhalarea cronica a fumului de tigarete sau instilarea intratraheala a diferitelor fractii din fumul de tigara determina cancer pulmonar la animalele de experienta (cini si hamsteri); 7. Studiile pe celule n cultura demonstreaza ca diversii constituenti din tabac sii fumul de tigara ca si extrasele condensate din acesta determina transformarea maligna a celulelor normale. 8. Izolarea din fumul de tigara a unor carcinogeni chimici completi si a unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolati din fumul de tigara (cu activitate certa n determinarea cancerului: hidrocarburi aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina, nichel, cadmiu, poloniu).

Cresterea spectaculoasa a incidentei cancerului pulmonar la sexul feminin este n relatie directa cu adoptarea obiceiului fumatului de catre acest sex. Din acest moment, ratele de incidenta a cancerului pulmonar la sexul feminin sunt n crestere, iar previziunile sunt n continuare sumbre n deceniile urmatoare. Desi incidenta fumatului este n scadere la barbati din 1994, cancerele pulmonare au depasit cancerele mamare la sexul masculin n anumite tari industrializate. La sexul feminin, rata deceselor

prin cancere bronho-pulmonare este n crestere continua din 1975 pna n 2003 desi rata incidentei este n declin din 1991. Alimentatia dieta Se apreciaza ca dieta, inactivitatea fizica si obezitatea sunt responsabile de 30% dintre cancere. Deficientele alimentare sunt implicate in etiologia cancerelor n regiunile n curs de dezvoltare, unde exista un dezechilibru ntre activitatea fizica si aportul energetic, n timp ce continutul crescut de zahar si grasimi reprezinta principalii factori incriminati n tarile dezvoltate. Exista numeroase date n favoarea ideii ca dieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostata. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variatiile incidentei unui anumit neoplasm n diferite tari. Consumul de peste afumat si carne conservata prin fum (Japonia) a fost incriminat n producerea cancerului de stomac. Factorii de alimentatie sunt apreciati a contribui la aproxaimatuiv 40% din toate cancerele tarilor Vestice si chiar la 60% din cancerele femeilor din tarile cu incidenta crescuta a cancerelor mamare. Alimentatia poate interveni n procesul de carcinogeneza n circumstante precum: a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce contin substante cancerigene sau acestea pot apare n procesul de prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare. b) Favorizarea formarii de substante cancerigene: nitratii si nitritii a caror concentratie poate fi ridicata n unele alimene sau n apa potabila sunt transformati n nitrozamine. c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentatia poate avea un rol protector mpotriva carcinogenilor prin continutul n fibre, vitamine si substante antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q10, melatonina, seniul, zincul). Seleniul si vitamina E reduc riscul de cancer de prostata. d) Un regim alimentar bogat n fibre vegetale scade riscul de cancere de colon, cavitate orala, esofag, stomac si plamn. e) Un numar de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic n reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de doua teorii: (1) sinteza de donori de grupari metil mediata de folat

pentru metilarea ADN-ului si reglarea expresiei genice; (2) exista o conversie a uracilului la tiamina facilitata de folat, mecanism implicat n repararea ADN-ului.

Dieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostata. Au fost formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variatiile incidentei unui anumit neoplasm n diferite tari. Substantele din alimente au fost asociate cu cancere n urmatoarele sedii: - consumul crescut de grasimi: cancere de colon, prostata, endometru si mamare. - aminele policiclice identificate n carnea bine prajita au fost implicate n dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice si mamare. - dietele cu continut caloric crescut: cancere de sn, endometru si colon, prostata si vezicula biliara - proteinele animale, particular carnea rosie: cu cancere de sn, endometru si colon - alcool: particular la fumatori: cancerele de cavitate bucala, faringe, laringe, esofag si ficat - dietele sarate, cu alimente afumate: cancere de esofag si stomac - nitratii si aditivii alimentari: cancerul de intestin.

Obezitatea International Agency for Reserch on Cancer (IARC) dupa revizuirea tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia ca obezitatea determina o legatura cauzala cu forme variate de cancer. Se considera ca obezitatea determina decesul la unu din sapte barbati si una din cinci femei n S.U.A. iar n Uniunea Europeana rerezinta 4% din canceele la barbat si 7% din cancerele la femei. Asociatia dintre obezitae si variate cancere este complexa. Crsterea ponderala cu fiecare 5Kg creste riscul relativ de dezvoltare a cancerului mamar la femeile n postmenopauza cu 1,08. Cresterea Indexului de Masa Corporala ( IMC) cu o unitate creste riscul de cancer mamar cu 3%. n S.U.A, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din toate cancerele mamare la postmenopauza si cu 50% din totalitaea deceselor prin cancer mamar n postmenopauza. Alte cancere n relatie cu obezitatea sunt:

a) cancerul de endometru- exista o relatie putrnica ntre obezitate si cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un cstig ponderal de + 20Kg dupa vrsta de 18 ani este de 5. Att obezitatea ct si cstigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de cancer endometrial. b) cancerul de colon incidenta cancerului de colon creste la barbatii si femeile obeze. c) carcinomul renal- obezitaea prezinta un mecanism nca neexplicat de crestere a cancerului renal , mai ales la femei. d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerata a creste riscul de cancer de adencarcinom esofagian odata cu cresterea prevalentei refluxului gastro-esofagian si dezvoltarea consecutiva a esofagului Barett ( leziune metaplazica precusoare) a adenocarcinoamelor. Unekle studii au indica ca obezitatea contribuiie la cresterea carcinomului esofagian independent de boala de reflux. e) Alte cancere care asociaza un risc mai scazut cu obezitatea sunt: cancerul pancreatic ( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerul gastric cardial ( datorat si metaplaziei Barett), canceru ovarian si de col uterin (date lmitate) si limfoame; sunt necesare alte studii pentru a defini complet aceste relatii.

. Activitatea fizica Activitatea fizica optima este relevanta n preventia primara si secundara a cancerelor colorectale si de sn. Expunerea la factorii exigeni incluznd produse naturale sau agenti produsi de om prezenti n apa, sol aer si alimente cresc riscul de cancer si, desi cancerele determinate de acesti agenti sunt n numar redus n comparatie cu factorii datorati stilului de viata, perceptia publica a riscului de cancer datorat poluarii mediului ramne foarte puternica. Alcoolul Barbatii consuma mai frecvent si n cantitati mai mari bauturi alcoolice. De asemenea, consumul de etanol este n relatie cu vrsta: mai crescut la adult si n descrestere la vrstnici. Clasele sociale economimce vitregite tind sa consume produse alcoolice ieftine. n Europa, limita recomandata a consumului de etanol este de 20g la barbati si 10g la femei (1 drink=10g).

Conform OMS, consumul de alcool este n primii 10 factori de risc fiind n relatie cauzala cu cancerele cavitatii orale, faringelui, laringelui, esofagului si ficatului. Alcoolul actioneaza sinergic n asociere cu fumatul n determinarea unora din cancerele mentionate. n cazul cancerelor de ficat, exista argumente puternice ca acesta determina ciroza, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorita actiunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociatie pozitiva ntre alcool si riscul decancer mamar a fost semnalat n unele studii dar nu n toate. II. Factori de mediu ambiental includ: . Poluarea atmosferica . Expunerea rezidentiala la produsii radonului . Fumatul pasiv . Cmpuri electromagnetice . Expunerea rezidentiala la azbest . Pesticidele organoclorurate si alte pesticide . Compusi de arsen anorganici din apa de baut . Compusi de dezinfectie din apa de baut . Poluanti de mediu

Poluarea atmosferica- joaca un rol minim, intervine n etiologia a mai putin de 1% din cancere. Riscul de cancer pulmonar n Europa atribuit poluarii atmosferice este de 5-7%. Alte componenete ale poluarii includ: nitrogen dioxid, hidrocarburile policiclice aromatice ( HPA), formaldehida, 1-3 butadiena si benzenul, multi dintre acestia catalogati ca si carcinogeni uani de clasa I. Desi sun dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compusi, datele privind expunrea populatiei la acesti agenti n aerul ambiental si cresterea riscului de cance sunt limitate. Poluarea atmosferica si a apelor - dovada ca potentialii carcinogeni continuti n aer sau apa pot determina cancere este bazata pe unele date epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este sustinut si de relatia liniara ntre doza de carcinogen si numarul cazurilor de cancere. Studiile actuale au estimat nsa rolul poluarii atmosferice la procente mai reduse. Desi n unele tari au fost raportate diferente ntre mediul rural si cel urban

pentru cteva cancere umane, acestea tind sa dispara n conditiile n care ceilalti factori de mediu sunt asemanatori.

Radiatiile ionizante

Radiatiile ionizante intervin n producerea cancerelor umane n circa 3% din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radiatiilor ionizante au fost descoperite n urma studiilor asupra persoanelor supuse expunerii ocupationale, n scop diagnostic sau terapeutic la radiatii precum si la supravietuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima si Nagasaki din 1945. Bombardamentele de la Hiroshima si Nagasaki au demonstrat ca radiatiile ionizante reprezinta carcinogeni universali inducnd cancere n majoritatea tesuturilor. n urma accidentului nuclear de la Cernobl s-a observat cresterea incidentei leucemiei si a cancerului tiroidian. Efectul cancerigen al radiatiilor ionizante este corelat cu tipul radiatiei, doza absorbita ( cumulativa) si fractionarea. Depinde, de asemenea de organismul iradiat: vrsta, sexul, factorii genetici si organismul iradiat. Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de latenta lunga de la cteva luni la ctiva ani, ntre expunerea la aradiatiisi aparitia cancerului. Perioada dintre iradiere si aparitia cancerului depinde de marimea suprafetei iradiate. Tumorile solide si leucemiile asociate cu iradierea prenatala devin evidente n primii 2-3 ani dupa nastere. Perioada de latenta postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de 5-10 ani pentru leucemii si de peste 20 de ani pentru tumorile solide. Cresterea incidentei leucemiilor si tumorilor solide este mai evidenta dupa iradierea prenatala dect n cazul celei postnatale. Datele actuale sugereaza ca riscul descreste odata cu cresterea vrstei n momentul iradierii. Radiatiile ultraviolete Radiatiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt ncriminate n producerea cancerelor cutanate. Argumentele care sustin asocierea ntre cancerele cutanate si radiatiile ultraviolete sunt urmatoarele: - cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la lumina solara: cap, gt, brate, mini si buze la femei, torace la barbati; - cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagra la care pigmentul cutanat protejeaza pielea de radiatiile ultraviolete; - incidenta cancerelor cutanate si nivelul de expunere la razele solare sunt ntr-o corelatie directa; - cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de

experienta prin expunerea repetata la radiatiile ultraviolete; - afectiunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor ADN determinate de radiatiile ultraviolete sunt asociate cu o frecventa crescuta a cancerelor de piele. De exemplu, pacientii cu o boala ereditara numita xeroderma pigmentosum (boala ereditara caracterizata prin deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolta frecvent cancere cutanate.

Studii recente au aratat ca radiatiile ultraviolete pot reduce riscul de cancer de colon, mamar si prostata. Acest efect preventiv poate fi explicat de rolul jucat de radiatiile ultraviolete B n sinteza vitaminei D. Datele care evidentiaza ca geneza cancerului colorectal, mamar si de prostata poate fi inhibata de vitamina D, sunt substantiale. Radonul Radonul este o cauza stabilita de cancer bronho-pulmonar. Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent n sol si ca gaz radioactiv ubicvitar n atmosfera terestra. Concentratiile n aerul rezidual sunt mai scazute fata de mediul ocupational dar durata expunerii poate fi considerabil mai lunga n zonele cu ventilatie scazuta. Cresterea incidentei cancerelor pulmonare la minerii din exploatarile de uraniu din Germania si Cehia a fost observata nca de acum 60 de ani. Ulterior, cresterea incidentei cancerelor pulmonare a fost semnalata si la minerii din exploatarile de zinc, fier si fluor. n aceste mine nivelul de radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar creste la minerii fumatori.

Azbestul Epunerea la azbest poate apare n mediul ambiental din poluarea aerului n vecinatatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare n cursu instalarii, reparatiiilor, demolarilor sau descompnerii n produsii de azbest. Expunerea rezidentiala este cu mult mai redusa si de durata scurta dect n situtia poluarii profesionale. Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural si a cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiza a studiilor expunerii casnice, majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de mezoteliom de 8,1. si pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.

IV. Factorii de risc asociati locului de munca - cancerele ocupationale

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca avnd un rol etiologic n dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupational ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer. Acesti factori au fost identificati datorita asocierii strnse ntre unele cancere si expunerea la factorii ocupationali sau la noxele industriale. Deci aceste cancere pot fi prevenite daca sunt aplicate masuri adecvate de siguranta. Relatia de asociere este sustinuta de urmatoarele argumente: - cresterea incidentei cancerelor de vezica urinara la muncitorii expusi la compusul chimic 4-amino-difenil; - expunerea ocupationala la fibrele de azbest determina o crestere a incidentei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor, cancerelor gastro-intestinale si cancere laringiene. Fumatul de tigarete si expunerea la azbest actioneaza sinergic n producerea cancerelor; - cresterea frecventei leucemiei la muncitorii expusi la benzen; - muncitorii expusi la bis-clorometileter prezinta un risc crescut pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell); - exista un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria cromului; - expunerea profesionala la 2-naftilamina este cunoscuta de mai mult timp a determina cancer de vezica urinara; - profesiile care presupun expuneri la carbune, gudron, vaselina si ulei ars (cu continut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plamn, vezica urinara si tract gastrointestinal; - incidenta crescuta a osteosarcoamelor la muncitorii din industria reclamelor fluorescente (unde se utilizeaza vopsele fosforescente ce contin radiu si mezothoriu); - incidenta crescuta a cancerului bronho-pulmonar la angajatii care si desfasoare activitatea n medii cu expunere importanta la fumul de tigara (baruri, restaurante,etc.); - cresterea incidentei cancerului nazal, nazofaringian la cei expusi la formaldehida, folosita ca fixator n laboratoarele de anatomie

patologica, la sterilizarea echipamentelor medicale sau la nhumarea cadavrelor;

- studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei n cancerele bronho-pulmonare si limfoame non-Hodgkin. - erbicidele si pesticidele - sunt un grup heterogen de substante chimice larg utilizate n agricultura, silvicultura si gradinarit, implicate n cresterea incidentei unor cancere precum cele de colon, plamn, rinofaringe, prostata, ovar, a sarcoamelor de parti moi precum si a unor hemopatii maligne ntre care leucemiile, mielomul multiplu si limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH). - praful de lemn a fost implicat la muncitorii n industria lemnului ( tmplari, taietori de lemne, fabrici de cherestea) n excesul de adenocarcinoame nazale, cancere laringiene, bronho-pulmonare si boala Hodgkin la aceste profesii ( perioada de latenta de 30 de ani). - Dioxina este un carcinogen cunoscut si un factor cauzator ntr-o varietate de cancere, produs industrial n procesele industriale care implica clorina si hidrocarbonii precum inciniratoarele si fabricile de hrtie si pulp. A fost identificaata o relatie doza-dependenta semnificativa statistic ntre expunerea la dioxina si cancerele bronhopulmonare, limfoamele non-hodgkin. - Produsele de snge infectat- medicii, personalul sanitar pot fi expusi la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infectie u virusurile hepatitei B si C. Acestea pot determina ciroza hepaica, insufiienta hepatica si cresc riscul de cancer hepatic. Virusul imunodeficientei umane (HIV) poate determina sindromul imunodeficientei umane dobndite ( SIDA) cu cresterea riscului la o varietate de tumori maligne.

Erbicidele organoclorate

Fermierii, lucratorii n agricultura care sunt expusi perioade lungi de timp la erbicide si pesticide prezinta un risc crescut de leucemie si limfoame. Erbicidele si pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor, astfel nct muncitorii impplicati n productia acestora suntexpusi la un risc crescut. Copiii expusi regulat la pesticide sunt semnificativ mai expusi la un risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene dect copii care nnu sunt expusi. Cancerul pancreatic pare asociat cu expunerea semnificativa la pesticide, anumiti coloranti si substante chimice identificate n gazolina. Compusii organoclorinati includ bifenilii policlorurati, pesticde precum DDT si dioxine clorinate si furani. Acesti compusi pezinta un inters

particular datorita persistentii n micromediu si concentratiei n alimente si proprietatilor endocrinodisruptive. Cu toate acestea nu sunt dovezi consistente cu privire la rolula acestora n a induce cancerul. Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. Au fost observate cazuri sporadice de cancere bronho-pulmonare, limfoame nonhodgkin, mielom multiplu si cancere digestive dar efectul doza efect lipseste. Aceste date sugereaza potentialul limitat carcinogen, partucular pentrugrupurile expuse la concentratii reduse de dioxina n mediu. Alte pesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut de cancer de prostata si hemopatii maligne desi aceste date sunt limitate de lipsa de specificitate a aerbicidelor. Compusii anorganici de apa de baut reprezinta o cauza stabilita de cancere de piele, plamn si cancere devezica urinara si prezinta un risc efecte sinergice cu fumatul.

Cmpul electromagnetic Cmpurile electromagnetice pot fi mpatite de extrem de joasa frecventa ( ELF, 1 Hz pna la 1kHZ) si microunde ( 1-100 GHz), radiofrecventa ( 1 MHz la 1 GHz si microunde ( 1-300 GHz). Expunerea la cmpurile electromagnetice poate fi rezultatul la vecinatatea cu retelele electrice de nalta tensiune, sursele medicale si industriale, aparatele electro-casnic, emisiile radio- si de televizuine si telefoanele mobile. Cmpurile electromagnetice au fost implicate ca un potential carcinogen umn datorita asocirii cu leucemia acuta la copil. Totusi, numai 1% din din copii din Europa sunt expusi la cmpurile electromagnetice la un nivel mediu de 0,01-0,2 T. Studii recente continua sa exploreze o posibila asociatie ntre telefoanele mobile si riscul de aparitie a tumorilor cerebrale, dar pna n prezent nivelul de evidenta nu sustine aceasta asociatie. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid n ultimii ani. Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecventa ( RF) de 800 si 200 de MHz, care plaseaza microundele n spectrul eletromagnetic. Radiatia RF prezinta caldura inducnd curenti defrecventa joasa. Un telefon celular detrmina o crestere maxima de temperatura de maxim 0,1.C are ar putea avea un oarecare efect biologic. Datorita efectului slab termic si a potentialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea a induca cancerul. Cmpurile electrice si magnetice sunt produse de instrumentele si mecanismele mecanice. Mai multe studii au investigat rolul daunator asupra sanatatii la oameni. Rezultatele cercetarilor continua sa fie

controversate: unele au aratat o crestere a incidentei cancerelor, n timp ce altele nu identificat aceasta asociatie.

III. Cancere induse de medicamente

Un numar de substante chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol n etiologia cancerelor. Dintre acestea trei clase terapeutice asociaza riscul crescut de aparitie a neroplaziilor: citostaticele citotoxice, imunosupresivele si hormonoterapia. Rolul acestor medicatii n dezvoltarea cancerului este foarte redus si riscul este depasit de beneficiile tratamentului. Agentii alkilanti (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul, Melphalanul si Busulfanul) sunt cunoscuti a actiona asupra ADN-ului ntr-o maniera similara cu aceea a carcinogenilor chimici. Alte citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) si Cisplatinul, au efecte mutagenice la animalele de experienta dar acestea nu au fost demonstrate si la om. Cancerele secundare survin dupa o perioada de latenta, n special n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilariei. S-a estimat ca 312% din copiii tratati pentru cancere vor dezvolta un nou cancer ntr-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic. Riscul este de 10 ori mai mare fata de persoanele fara un asemenea tratament. Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a determina cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori hepatice la pacienti cu afectiuni hematologice tratati perioade lungi de timp cu steroizi androgenici precum oximetholona. Mai multe studii indica faptul ca abuzul de analgetice continnd fenacetina determina necroza papilara renala. S-a sugerat ca aceasta este n legatura cu dezvoltarea ulterioara a carcinomului renal ntr-un numar de cazuri. IV. Factorii biologici

Cancerele datorate factorilor infectiosi reprezinta 28% din cazurile nregistrate n tarile putin dezvoltate si mai putin de 8% n tarile dezvoltate.

Cancerul nu este o boala infectioasa n adevaratul sens al cuvntului. Unele cancere sunt asociate cu infectii predominant virale, dar si de alte etiologii. Amintim asocierea ntre infectia cu virusul Epstein-Barr (EBV) si limfomul Burkitt sau ntre virusul hepatitei B si cancerele de ficat, ntre infectia cu HTLV-1 si leucemie sau ntre infectia cu virusurile Papilloma si cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii sunt asociate cu infectia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele nonhodgkiniene cerebrale si boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii aflati n stadiul SIDA. Virusurile herpetice umane avnd ca prototip virusul EBV sunt implicate n geneza limfomului Burkitt si a cancerului rinofaringelui. Infectiile cu anumiti paraziti par sa fie capabile sa initieze o serie de evenimente celulare care culmineaza cu dezvoltarea neoplaziei la anumiti indivizi. Cea mai cunoscuta asociere este aceea dintre cancerul de vezica urinara si infectia cu Schistosoma haematobium sau ntre infectiile parazitare cu Clonorchis sinensis si Opistorchis felineus si cancerele de cai biliare (colangiocarcinom) frecvente n unele regiuni din China. Alte infectii schistosomiale (S. mansoni si S. japonicum) au fost asociate cu un risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate. Dintre infectiile bacteriene, trebuie amintita asocierea ntre Helicobacter pylori si riscul crescut de cancer gastric.

B. Factorii endogeni

Factorii endogeni sunt reprezentati de terenul genetic, starea imunologica si factorii endocrini. Dovezile actuale indica ca un anumit tip de cancer provine dintr-o singura celula care sufera mutatii ce conduc la fenotipul malign. Fenotipul malign confera un avantaj de crestere si supravietuire fata de celulele normale. a.Factorii genetici Cancerul este o boala cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la un tesut normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari precum, modificarile genetice somatice si mecanisme epigenetice. Mutatiile somatice rezulta din leziunile genetice care nu sunt reparate si permit modificarea functiilor celulare. Aceste leziuni somatice sunt nefamiliale si datorate factorilor de mediu.

2. Mutatiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt mostenite si manifesta tendinta familiala. Sunt necesare multiple mutatii ale genelor celulare pentru a da nastere unui cancer. Aceste mutatii nu necesita aparitia ntr-o anumita ordine dar trebuie sa afecteze tipuri specifice de gene pentru ca malignitatea sa apara. Deoarece sunt necesare mutatii multiple pentru ca un cancer sa se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere creste pe masura ce o persoana devine tot mai vrstnica. Mutatiile genetice pot fi mostenite, dar mai frecvent survin dupa expunerea la variati agenti cancerigeni. Terenul genetic intervine n etiologia cancerelor imane n aproximativ 510% a cazurilor. n cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse forme ereditare si forme cu predispozitie genetica. Singurele forme cu adevarat ereditare sunt retinoblastomul si nefroblastomul ( tumora Wilms), la care a fostt identificata localizarea cromozomiala a genelor a caror mutatie conduce la aparitia cancerului. Cancerul este o boala genetica n originile sale. Progresia de la un tesut normal la cancer invaziv are loc n circa 5 pna la 20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari ca si de modificari genetice somatice. Modificarile epigenetice se refera la modificarea ereditara a functiei genelor care nu implica o modificare a secventei ADN. Modificarile epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la cresterea necontrolata. Informatiile genetice ajuta la identificarea persoanelor cu risc crescut de cancere ereditare si ofera posibilitatea strategiilor de screening si preventie. b.Factorii imunologici Implicarea factorului imun n etiopatogenia cancerelor este sustinuta de dovezi experimentale precum: - frecventa cancerelor observate n cursul diferitelor situatii clinice asociate unui deficit imunitar de tip celular. Aceste pot fi deficite imunitare primare cu origine genetica: . Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative si calitaive ale limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice), pacientii foarte sensibili la radiatiile ionizante si prezinta o incidenta crescuta a limfoamelor si leucemiilor cu celule T.

. Sindromul Wiskott-Aldrich, boala genetica n relatie cu factorul IX manifestata prin exeme, trombopenie si infectii repetate prin anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene; mutatia genei WASP este la originea sindromulu sociat si cu un ris crescut de limfoame si leucemii. . Trisomia 21 este cea mai frecventa dintre toate deficitele functionale ale limfocitelor T asociata cu o involutie timica precoce.

Deficitele imune dobndite: . Sindromul imunodeficientei imune dobndite (SIDA) unde sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene si limfoamele Burkittsunt frecvent observate,risc crescut odata cu intensitatea imundepresei (CD4 mai putin de 200/mm3). . Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi, ciclosporina, azatioprina) sunt asociate cu incidenta crescuta a unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col uteri, cancere cutanate ( frecventa de 5-6%). incidenta cancerelor este crescut la cei cu deficite imune si exista o crestere a incidentei tumorilor maligne la pacientii care urmeaz un tratament cronic imunosupresiv pentru mentinerea allogrefelor de organ. . Fenomenul de grefa contra gazda ( graft versus host) survenit n cursul alogrefelor de maduva fara depletia de limfocite T este asociat cu un risc mai scazut de recidiva leucemica fata de alogrefele cu depletia de celule imune. Pare, astfel ca limfocitele T citotoxice si celulele NK ale donatorului exercita un efect antileucemic care reduce riscul de recidiva. . Regresia spontana a tumorilor asociata unui raspuns imunitar partial sau complet a putut fi observat la 1% pna la 2% din pacienii cu cancer renale sau melanoame. n anumite situatii clinice a putut fi evidentiata prezenta unei reactii citotoxice care a indus regresia spontana a tumorii.

c.Factorii endocrini Hormonii pot juca un rol n stimularea si cresterea tumorala n unele tumori hormonosensibile (sn, prostata, endometru). (1) Estrogenii sunt cunoscuti un rol n dezvoltarea si cresterea cancerului mamar si endometrial. Medicatia

antiestrogenica precum Tamoxifen sau Raloxifen au demonstrat capacitatea de a scadea riscul de dezvoltare a cancerului mamar. (2) Testosteronii au fost implicati n dezvoltarea si cresterea cancerului de prostata.

Mai multe studii au raportat ca utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fata de populatia generala pentru dezvoltarea cancerului de sn. Aparitia adenocarcinoamelor vaginale la femeile a caror mame au fost tratate cu DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intentia de a preveni avortul este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal. La barbat, criptorhidia (absenta coborrii testiculului n scrot) este asociata cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular. Corectarea chirurgicala a criptorhidiei determina ntr-o mica masura scaderea acestui risc. Incidenta crescuta a cancerelor testiculare la rasa neagra a fost asociata cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame n timpul sarcinii. Factorii reproductivi sunt asociati cancerelor de endometru, ovar si sn.

d. Factori metabolici Metabolismul normal genereaza componente carcinogene precum nitrozaminele precum nitrozamine, aminele aromatice, quinonele, aldehidele reactive si speciile reactive de oxigen. Concentratia acestor carcinogeni potentiali poate varia n functie de factori precum: dieta, activitatea fizica, dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de activitate metabolica si un anumit tip de dieta. Leziunile oxidative ale ADN pot surveni n cursul metabolismului proteinelor, lipidelor si altor macromolecule. Produse oxidative care pot apare n cursul proceselor metabolice normale includ radicali oxidativi ( RO) precum: superoxid ( O2 -), hidrogen peroxid (H2O2) si radicalii hidroxil (OH). Acesti radicali produsi si de radiatiile ionizante sunt capabili sa determine leziuni ale ADN si sa produca mutageneza. Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicati n lezarea ADN dar semiviata acestoa este scurta. Atomul de oxigen singur ( O2-) care este produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de ardere rspiratorie din neutrofile pot juca un rol mutagenic si prezinta o semiviata mai lunga dect radicalii hidroxil. Oxidantii endogeni pot determina lipidele si proteinele. Restrictia calorica sau proteica din dieta poate ncetini leziunile oxidative ale ADN si scade rata formarii neoplasmelor la la

rozatoare. Rezultate similare sunt obtinute prin suplimentarea dietei cu antioxidanti precum: tocoferol ( vitamina E), ascorbat ( vitamina C) si carotenoizi precum -caroten conducnd la ipoteza sugerata de studiile epidemiologice umane confornm carora un anumit tip de dieta ar putea scadea riscul de cancere umane. Trebuie reaminintit ca o sursa exogena de oxidanti exogeni este reprezentata de de oxizii de nitrogen din fumul de tigara. Concluzii

. Studiile epidemiologice au demonstrat ca factorii de mediu concretizati n asa-numitul stil de viata sunt responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor umane. De aici, concluzia ca aceeasi proportie de cancere ar putea fi prevenite. . Att factorii exogeni ct si endogeni pot fi responsabili de dezvoltarea cancerelor umane. n cazul a numeroase cancere, aceste doua categorii de factori interactioneaza, att de strns nct contributia fiecaruia este dificil de individualizat. n unele cazuri, implicarea anumitor carcinogeni determina determina mutatii caracteristice. n alte cazuri, absenta acestor markeri genetici si dovezile epidemiologice conduc catre preponderenta proceselor endogene. . Fumatul ramne cauza numarul unu a cancerlor determinnd circa 30% din toate neoplaziile umane; rolul alimentatiei n riscul de cancer este substantial. . Infectiile sunt componenete importante ale riscului de cancer ( 10-15%) si agentii etiologici majori pentru diferite organe precum virusurile ( hepatitice B si C ( carcinomul hepatocelular), virusul uman papilloma ( cancerul de col uterin si unele cancere orale), virusul Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal), bacterii ( Helicobacter pylori (gastric) si unii paraziti ( Schistostoma hematobium-vezica urinara), Clonarchis sinensis ( choloangiocarcinomul). . Avnd n vedere ca poluarea atmosferica nu poate fi evitata n totalitate (de altfel este responsabila numai de

2% din totalul cancerelor) si ca alti factori necunoscuti (inclusiv cei genetici) determina circa 4% din cancere, se presupune ca s-ar putea descreste mortalitatea prin cancere cu circa 84% prin simple actiuni de profilaxie individuale.

CURS II

4. ETIOLOGIA CANCERELOR - CARCINOGENEZA

Carcinogeneza este definita ca procesul stadial prin care o celula normala dobndeste proprietati care permit dezvoltarea fenotipui malign (proliferarea necontrolata, invazia locala si metastazarea) sau cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale, adesea o celula clonogenica (celula stem),n cancer. Carcinogenul poate fi definit ca agentul a carui administrare determina la animalele de experienta o incidenta semnificativ crescuta statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, fata de animalele care nu sunt expuse la acesti carcinogeni. Studiile epidemiologice au dovedit ca aparitia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor agenti carcinogeni care pot fi chimici, fizici si virali, asociati n masura mai mare sau mai mica cu actiunea factorilor endogeni.

Principiile carcinogenezei - carcinogeneza este un proces multistadial n care, n fiecare etapa au loc numeroase evenimente genetice. - exista o larga variatie ntre indivizi n raspunsul la expunerea de carcinogeni. - expunerea la carcinogeni este difuza afectnd suprafete mari (epitelii) care vor fi predispuse la carcinogeneza n sedii multile avnd ca rezultat aparitia unor cancere multiple sau teoria carcinogenezei n cmp ( descrisa initial n 1950 n cancerele sferei ORL).

Carcinogeneza fizica Carcinogeneza fizica este implicata n etiologia a 5% din cancerele umane.Rolul radiatiilor n producerea cancerlor este unul bine cunoscut. Radiatiile ionizante si ultraviolete (UV) sunt componente ale mediului nconjurator. Radiatia este energie. Sunt doua forme de energie: energia prin unde sau ca facicule de particule. Absortia radatiilor ionizante n materie se face prin intermediul electronilor pusi n miscare de fotonii faciculului incident prin trei mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton si generarea de perechi. Electronii rezultati prin oricare din aceste mecanisme pot provoca leziuni ale ADN printr-o interactiune directa si una indirecta prin intermediul radicalilor OH rezultati prin hidroliza apei cu prodctia abereanta de ardicali de 02 care lezeaza ADN. Leziunile ADN sunt rupturi ale catenelor de ADN ce pot fi simple ( simple strand break -SSB) cnd intereseaza o singura catena sau duble cnd sunt ntrerupte ambele catene (DSB: double strand break). Rupturile situate fata n fata sau cele separate de numai cteva baze perechi nu sunt reparabile si DSB devin cauza principala a efectelor biologice ale radiatiilor. Leziunile directe ale ADN induse de radiatiile ionizante sunt: deletia primara, translocatia, inversia seventelor de ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, translocatii sau amplificarea secventelor de ADN ( mecanisme de activare a oncogenelor). Aceste mutatii pot afecta fie gene de control a sintezei ADN sau de reparare a ADN, inducerea instabilitatii genice. Pentru radiatiile ionizante, leziunea critica conduce probabil la instabilitatea ADN iar aceasta, la rndul sau la cresterea probabilitatii erorilor n replicarea ADN n cursul ciclurilor subsevvente. Aceasta are ca finalitate modificari n expresia oncogenelor sau inactivarea genelor supresoare tumoral Cancerele induse de radiatii Experimentele pe animale ca si cele istorice umane au aratat ca expunerile la radiatii ionizante n doze suficiente pot determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea diferitelor tesuturi este variata, dar riscul de cancerizare este prezent n toate cazurile; intensitatea este independenta de doza (efect stocastic). Exista ntotdeauna o perioada de latenta ntre

iradiere si momentul aparitiei malignitatii. Tumorile solide prezinta perioade de latenta mai lungi (continua sa apara si dupa 40 de ani postiradiere) n timp ce leucemiile prezinta cele mai scurte intervale de latenta. Radiatiile ultraviolete (RUV) Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiatiilor ultraviolete (RUV). Pe plan mondial, tumorile cutanate constituie una dintre cele mai frecvente localizari, n special n regiunile geografice cu cantitati crescute de RUV. La gruparile etnice cu pigmentare cutanata melanica crescuta, incidenta cancerului cutanat este redusa datorita efectului protector al melaninei fata de RUV. UV solare reprezinta un factor de mediu potent care determina leziuni ale ADNului, inducnd cancere de piele. Studiile epidemiologice evidentiaza o relatie puternica de cauzalitate ntre expunerea la RUV (n special RUV-B) si incidenta crescuta a epitelioamelor cutanate, n special a carcinoamelor bazocelulare (incidenta de 5-6 ori mai crescuta comparativ cu tipurile scuamocelulare). Radiatiile UV nu prezinta energie suficienta pentru a produce ionizarea tesuturilor. Mecanismul carcinogen invocat este unul direct prin dimerizarea pirimidinelor care determina mutatii la nivelul genei supresoare p53 si un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor Langerhans din stratul dermic pofund care joaca rol d celule prezentatoare de antigen ( APC). Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de unda a RUV ( risc maxim ntre 190-320nm), durata si intensitatea expunerii si de anumiti factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanata care filtreaza radiatiile). Radiatiile ultraviolete induc mutatii caracteristice proceselor de fotoreactie, sub forma dimerizarii pirimidinellor de tipul CC-TT, la care se asociaza importante mecanisme de supresie imuna. Inductia tumorala creste odata o doza administrata n maniera doza-lungime de unda dependenta imilara cu situatia din arsurile solare si porin inducerea dimerilor de pirimidina n ADN.Carcinogeneza indusa de radiatiile UV necesita spre deosebire de cea indusa de radiatii ionizante, expunri multiple. Numeroase tumori cutanate contin mutatii la nivelul genei p53

care are ca si consecinta deficitul de reparare a dimerilor-perechi de pirimidina.

Expunerea la fibre minerale- rolul asbestului

Cea mai frecventa forma de cancer asociata cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. Azbestul este un grup complex de fibre minerale fiecare cu structura unica si compozitie chimica diferita. Fiecare grup difera prin reactivitatea chimica. n compozitia azbestului sunt doua subgrupe principale distincte de fibre: grupul chrisotil ( fibre sepentinate, lungi) si subgrupul amfiboli (fibre scurte, drepte cu aspect de bagheta) ce includ: crocidolit, amosit, tremolit, antofilit si atinolit. Fibrele de azbest sunt ubicvitare n anumite arii geografice si devin problematice pentru sanatatea umana atunci cnd sunt inhalate. Nu este foarte clar prin ce mecanism ajung pe suprafata pleurei si initiaza carcinogeneza. Fibele de azbest sunt citotoxice si genotoxice. Aceste pot induce leziuni ale ADN, inclusiv mutatii prin tip rupturi duble catenare ( double strand breaksDSB) Sunt dovezi ca fibele de azbest perturba mitoza si segregarea cromozomilor care determina aneuploidie. Majoritatea acestor efecte sunt datorate prceselor oxidoreductive care elibereaza radicalii oxigen reactivi. Suportul acestor modificari este datorat ionilor de fier prezent n structura chimica a fibrelor de azbest. Pe lnga efectul direct a radicalilor de oxigehn reactivi, exista un efect indirect ca rezultat a fagcitozei fibrelor de azbest si inducerea unui raspuns inflamator ca rezultat a eliberarii de citokinel. Acest raspuns inflamator poate facilita cresterea, selectia clonala si expansiunea celulelor initiate. Carcinogeneza virala Cancerele datorate factorilor infectiosi reprezinta 28% din cazurile nregistrate n tarile putin dezvoltate si mai putin de 8% n tarile dezvoltate. Virusurile oncogene se pot clasifica n doua mari categorii: virusuri ADN (sau oncoadnvirusuri) si virusuri ARN (numiti initial oncoarnvirusuri iar astazi retrovirusuri oncogene). Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane. Virusuri ADN

Virusurile ADN determina de regula infectii cu caracter litic. Rezultatul integrarii genomului viral n cel al gazdei este declansarea proliferarii celulare, oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fara existenta unor corespondente celulare. Acestea vor determina transcriptia unor proteine ce interfera cu functiile normale ale celulei (antigenul T al virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).

A. Virusul Epstein-Barr

. Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor numita gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) continnd mai mult de 100 de gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris initial de D. Burkitt n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est.

Exista unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-faringian. Infectia cu EBV nu determina direct cancerul. n ntreaga lume, peste 90% din populatie poate fi infectata cu EBV naintea vrstei adulte. n unele tari endemice, ratele de incidenta se apropie de 100%. n tarile n curs de dezvoltare, infectia cu EBV apare concomitent sau ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor B si o stare de imunodeficienta ce este n relatie cu transformarea maligna si progresia tumorala. Exista si o alterare cromozomica constanta care implica genele imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la nivelul secventelor adiacente sau n interiorul locusului c-myc de pe cromozomul 8. Dovezi similare sugereaza o asociere ntre infectia EBV si inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boala Hodgkin la indivizii imunodeprimati, desi rolul EBV ramne sa fie precizat. Infectia latenta a EBV determina imortalizarea limfocitelor B care pierd capacitatea diferentiere terminala. n perioada infectiei latente EBV exprima gene: sase proteine localizate n nucleu ( EBNA) care contribuie la dereglarea cresterii celulare si oncogeneza. B. Virusul hepatitic B (VHB) Virusul hepatitei B ( HBV) si virusul hepatitei C infecteaza peste 300 de milioane de persoane si 170 de milioane, respectiv, pretudindeni n lume, mai ales n Asia si Africa. Dovezile epidemiologice sustin cu tarie o legatura ntre infectia cu HBV si carcinomul hepatocelular.

Dovezile privind rolul etiologic a HBV n inducerea hepatocarcinomului sunt: Mecanismul direct de carcinogeneza este n relatie cu integrarea genomulu HBV n ADN celular si potentialul functiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este n relatie cu expresia genei HBV numita gena X. Aceasta gena codifica o proteina mica cu rol reglator implicata n transduceea semnalului si activarea transcriptiei.Gena X poate activa transcriptional un spectru larg de gene incluznd factorul de crestere epidermal si protooncogenele celulare cmyc, c-fos si c-jun. Proteina X HBVse leaga de gena supresoare p53 si inhibnd transcriptia p53 si apoptoza; de asemenea se leaga de componentele complexului de reparare ADN. Mecanismul indirect este n relatie cu imunopatogeneza infectei cronice HBV. n cursul procesului inflamatiei coexistente si regenerarea hepatocitelor genereaza prezentei inflamatei favoriznd acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la transformarea hepatcitelor.

C. Papiloma virusurile umane

Mai mult de 35 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate dintre care tipurile HPV 16, 18,31,33,42 si 45 sunt asociate cu neeoplaziaintraepiteliala (CIN)sau cu cancerul de col uteri invaziv. Cancerul cervical este determinat de tipurile HPV de risc crescut( alfa-5,6,7,9,11) mucosotropic genus alfa. Tipurile implicate cel mai frecvent n cancerele de col ( HPV-16,18,31,33,35,45,52,58) si patru tipuri mai putin constante ( HPV-39,51,56,59) sunt clasificate a apartine grupei 1 de carcinogeneza; riscul cel mai crescut de malignitate este cel mai crescut pentru tipul HPV-16. Principalele gene transforamante aleHPV 16 sunt genele E6 si E7. . Regiunea early, E1-E7 codifica proteina virala, implicate n replicarea ADN-ului viral, reglarea transcriptiei si transformarea celulara. . O regiune tardiva late, L1 si L2 care codifica proteinele capsidei virale.

Studiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat capacitatea transformanta a doua gene: E6 si E7. Astfel:

. E5 pare sa actioneze n cooperare cu factorul derivat din plachete ( PDGF) . Gena HPV, E5 este incorporata n genomul celular si este postulat a scadea necesarul de factori de crestere a keratinocitelor infectate. . Genele E6 si E7 joaca un rol n imortalizarea keratinocitelor: - proteina E6 se combina cu protein-ligaz celulara, ubicviina E6AP si complexul rezultat E6/E6AP care actioneaza ca o ubicvitin-ligaza specifica pentru care mediaza degradarea genei supresoare p53. Semiviata biologica a proteinei p53 este redusa de la cteva ore la 20 de minute in vitro celulele imortalizate de E6. - Proteina E7 actioneaza prin intermmediul genei supresoare Rb. n starea normala, forma hipofosforilata a Rb, care este forma activa previne intrarea celulei n faza S a ciclului celular. Proteina E7 se leaga de forma hipofosforilata ( activa) si o inactiveaza, permitnd intrarea celulei n faza S si oncogeneza.

Virusuri ARN (retrovirusuri umane) Aceste virusuri alcatuiesc un grup vast care are drept caracteristica activarea reverstranscriptazei, enzima implicata n transcrierea copiei lantului ARN monocatenar viral ntr-un provirus ADN ce se integreaza apoi n genomul celulei infectate. Mecanismele cancerogenezei virale au fost elucidate initial dupa studiul retrovirusurilor. Acestea includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 si 2), Lentivirusurile si Spumavirusurile. Mecanismele posibile de oncogeneza sunt: a) direct, n cazul virusurilor acut transformante, clasa I (sarcom Rous), care poseda oncogene (v-onc) si care produc rapid cancerizarea. Actiunea directa a retrovirusurilor se bazeaza pe mecanismul de transfer (transductie) a oncogenelor virale ce determina dobndirea fenotipului malign de catre celula infectata. De regula, oncogena nlocuieste una sau mai multe gene virale esentiale, astfel ca aceste virusuri au o replicare deficitara. Pentru replicare ele necesita infectare simultana cu un virus helper, cu replicare competenta, care sa suplineasca functia lipsa. b) indirect, la virusurile lent transformante, (clasa a II-a, HIV, HTLV) cu perioada de latenta mare, de ani, cnd virusul se insera

Figura 4.3. Activarea virala aprotooncogenei

aproape de o oncogena celulara pe care o activeaza. Mecanismul activarii indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este mutageneza insertionala (promotor/enhancer insertion). Aceste virusuri nu transforma celulele din culturi de tesuturi. Mutageneza insertionala actioneaza prin promovarea si facilitarea insertiei, cedeaza factori ce stimuleaza LTR (Long Terminal Repeats) viral, care promoveaza transcrierea genei C-onc si deci, expresia directa a genei de 15-100 ori mai mare dect nivelul normal. c) transactivarea retrovirusurilor, mecanism valabil pentru HTLV l (infectie frecventa n sudul Japoniei); celulele T poarta markerul CD4. Activarea transcriptiei virale este realizata de proteina Tax care, concomitent interfereaza transcriptia unor factori celulari Tax, determina supresia genei IL-2 si a receptorilor pentru IL-2, ducnd la o stimulare autocrina, necontrolata a celulei.

Carcinogeneza chimica

Carcinogenii chimici sunt cunoscuti ca afecteaza ADN-ul celular si induc mutageneza n anumite conditii. Mecanismele de actiune ale carcinogenilor chimici Carcinogenii descoperiti pna n prezent se prezinta ca o varietate de structuri chimice fara similitudini aparente. Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti sa sufere metabolizarea de catre organism pentru ca ulterior acesti metaboliti chimici activi sa reactioneze cu ADN-ul, ARN-ul si proteinele celulare. Cea mai mare parte a xenobioticelor (substante chimice nealimentare provenite din mediul exterior, inclusiv carcinogenii chimici) sunt putin solubile n apa si nu pot fi eliminate direct de catre rinichi. Excretia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care comporta n general doua etape de metabolizare: I. Etapa de activare - au loc o serie de reactii chimice numite reactii de faza unu care constau n oxidarea substantelor chimice, fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor P-450. n cursul acestor reactii iau nastere produsi activi intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legaturi covalente cu ADN-ul celular. Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime

de monooxigenaza care cuprinde 200 de gene a caror activitate principala este participarea la activarea substantelor procarcinogeene ( ex. din fumul de tigara). Aceste enzime sunt grupate n 17 familii cu numeroase subgrupe identificate pe baza secventei de aminoacizi omologi umanizati; familiile CYP1, CYP2 si CYP3 sunt implicate n vasta majoitate a recatilor de metabolizare a xenobioicelor dintre care isoformele CYP3A4 si CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5% din metabolismul uman al substantelor. Formele isoforme ale P-450 prezinta profile caracteristice de inductie dar si de inhibitie. Aceste enzime sunt implicate si n sinteza endogena si desi sunt implicate n mecanismele protectoare ale xenobioticelor ca reactii de detoxifiere, totusi sistemul citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la specii intens electronofile. II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - n care are loc transformarea substantelor oxidate anterior n derivati glucuronid si sulfat sau conjugarea cu acid mercaptopuric, compusii rezultati fiind apoi rapid eliminati. Nivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice. Distributia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflecta att nivelul acestor enzime n tesuturi ct si nivelul expunerii la carcinogenii chimici. La om exista o puternica variabilitate individuala a activitatii acestor enzime, ceea ce indica un polimorfism genetic al metabolismului care se manifesta prin faptul ca numai o anumita proportie a indivizilor expusi la agresiunea xenobiotica vor dezvolta o neoplazie. Susceptibilitatea individuala pentru diverse cancere a putut fi corelata cu unele particularitati metabolice. Exemplu este relatia dintre degradarea debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat n anii 1960 n SUA) si riscul pentru cancerul pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lenta a debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P450) prezinta o probabilitate de 6 ori mai redusa fata de cei cu metabolizare rapida. Un aspect asemanator a fost descris si n cancerele de sn si colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o metabolizare rapida a arilaminei. Rolul normal al enzimelor ce actioneaza n carcinogeneza chimica este de a converti componentele straine, lipofile care s-ar acumula n organism, n forme hidrofile ce pot fi rapid excretate. n tendinta de a crea compusi hidrofili, enzimele implicate n metabolismul xenobioticelor se comporta ca o sabie cu doua taisuri. Astfel, n timp ce pe de o parte, activarea metabolica este esentiala pentru epurarea

componentele toxice, pe de alta parte metabolitii generati sunt nalt reactivi si determina leziuni celulare.

Fumatul de tigarete reprezinta un model de carcinogeneza clinica Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului si n principal fumatului de tigarete. Acesta se coreleaza n special cu neoplasmul bronho-pulmonar, dar si cu alte tipuri de cancer precum cel al cavitatii bucale, faringelui, vezicii urinare, laringelui, esofagului. Mai mult de 3000 de substante chimice au fost identificate n fumul de tigarete dintre care cel putin 60 sunt cunoscute ca si carcinogene pe animale dintre care mai mult de 20 sunt foarte puternic asociati cu dezvoltarea cancerului bronho-pulmonar. Cele mai cunoscute dintre aceste componente includ: hidrocarburile aromatice policiclice si nitrozaminele tabacospecifice ( 4-metilnitrozamino)1-(3-piridyl)-1 butanona, ambele conducnd la mutatii genetice prin formarea de legaturi (adducts).cu ADN. Sunt doua grupe de enzime sunt implicate n formarea de adducts cu ADN: sistemul enzimatic al citocromilor ( ciclooxigenaze), P450 codificat de familia genelor CYP; si glutation S transferaze (GST). Carcinogenii sunt activati de enzimele P-450 si sunt fie sintetizati, fie se leaga de ADN conducnd la formarea de adduct cu ADN. Spre deosebire de acestia, GST detoxifica carcinogenii intermediari care protejeaza mpotriva formarii de adducts. n majoritatea cazurilor adducts sunt reprati sunt reparati dar uneori cnd mutatiile ADN sunt severe, conduc la declansarea apoptozei. Expunerea cronica la componentele fumului de tigara induce mutatiile critice la nivelul p53 sau RAS, care conduc la initiere sau progresie a bolii neoplazice. Fumul de tigara induce leziuni oxidative ale ADN. 8oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) si, astfel polimorfismul la nivelul OGG1 va determina reducerea activitatii enzimatice a OGG1 care estre asociata cu cresterea riscului de cancer pulmonar. Desi este acceptat ca fumul de tigara determina cancerul pulmonar nu toti fumatoii dezvolta cancer pulmonar. Studiile epidemiologice au demonstrat ca fumatorii prezinta un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho-pulmonar fata de nefumatori, dar numai circa 11% din marii fumatori vor dezvolta cancer bronho-pulmonar n decursul vietii. Ca rezultat, unii cercetatori au

sugerat ca factorii genetici predispun la cancer pulmonr. Relatia dintre variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor fumului de tigara si caile de reparare, incluznd P450 si familia genelor GST si OGG1, si riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii nu sunt concludente. Activitatea redusa a OGG1 se coreleaza cu riscul crescut de cancer pulmonar sugerndu-se ca acele persoane cu activitate redusa a OGG1 ar pute fi bune candidate pentru programele anti-fumat. Exceptia de la activarea metabolica expusa anterior o prezinta unele substante numite agenti alkilanti (care elibereaza radicalul alkil n mediul solubil) precum azot mustarul (mecloretamina) sau nitrozureea, care sunt electrofile per se si capabile sa reactioneze covalent cu ADNul fara a necesita metabolizare celulara. Desi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau acelasi agent poate produce mai multe tipuri de legaturi, tipul leziunilor ADN este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii implicati. Principalul sediu de legare este la nivelul pozitiei O6 al guaninei, situs implicat n mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare n momentul replicarii ADN. Un alt situs de legare preferential este cel al aminelor aromatice la nivelul C8 al guaninei, care determina distorsiuni n orientarea spatiala a catenelor ADN. Natura mutatiilor reflecta specificitatea chimica a cancerigenilor si, n acelasi timp, o anumita gena poate prezenta mutatii diferite n functie de cancerigenii implicati n producerea unor tumori specifice. Carcinogeneza chimica - proces multistadial Carcinogeneza umana este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct si genetic care reflecta alterarile genetice conducnd la transformarea progresiva a celulei normale spre o celula maligna. Acest proces este unul de durata care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar mpartite n: initierea tumorala, promotia tumorala, conversia maligna si progresia tumorala.

Figura 4.1. Demonstrarea experimentala a stadiilor de initiere si promotie n carcinogeneza cutanata la soarece (Pitot): initiator - hidrocarburi policiclice promotor - ulei de croton

n urma acestor experimente pe pielea de soarece, ficatul de sobolan si utiliznd si alte modele, s-a ajuns la concluzia ca intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului si aparitia tumorii poate fi mpartit n cel putin trei etape distincte: . Initierea este primul stadiu, care rezulta din administrarea directa a carcinogenului chimic. Initierea este procesul rapid ireversibil prin care se produc modificari discrete dar permanente ale ADNului celular sau alterarea ireversibila a structurii genetice a unei celule, rezultnd o celula cu potential evolutiv spre o clona maligna. Data fiind abundenta agentilor initiatori din mediul extern (alimentari, chimici, fizici) sau intern (hormoni, particularitati metabolice) aparitia uneia sau mai multor celule initiate devine o posibilitate evidenta n toate tesuturile

cu rata crescuta de proliferare, fiind necesara cel putin o mitoza pentru fixarea unei leziuni. Cel putin trei functii celulare sunt importante n initiere: . metabolizarea carcinogenului, . repararea ADN-ului si . proliferarea celulara.

Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activati sau inactivati, repararea ADN-ului poate corecta sau introduce o baza alterata n genom iar proliferarea celulara este necesara pentu fixarea leziunii. Initierea este un proces ireversibil dar nu toate celulele initiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, deoarece multe vor muri prin apoptoza. O celula initiata NU este o celula tumorala deoarece nu a dobndit, nca, autonomie n ceea ce priveste cresterea. Alterarea ADN-ului poate ramne n stare dormanta toata viata, daca nu va fi promovata de evenimentele ulterioare (fig. 4.1). . Promotia este al doilea pas al carcinogenezei. Promotia este procesul prin care celula initiata dobndeste capacitatea de diviziune selectiva si de expansiune clonala prin dereglarea cresterii si diferentierii. Cu alte cuvinte, promotia este procesul n care este stimulata formarea tumorii n tesuturile ce au fost expuse n prealabil la un agent initiator. n general, promotia poate fi privita ca o expansiune clonala a celulei initiate, promovnd genele alterate, celula dobndind un avantaj selectiv de crestere. Promorii celulari prezinta urmatoarele trasaturi . Nu sunt mutageni si nu sunt per se carcinogeni . si mediaza efectele biologice fara activare metabolica . Determina reducerea perioadei de latenta pentru formarea tumorala dupa expunererea la un initiator tumoral. . Cresc numarul tumorilor formate . Determina geneza tumori n asociatie cu un initiator a carui actiune nu este suficienta singura sa induca carcinogeneza.

n teoria carcinogenezei generale este implicata o a treia faza numita generic progresie, n decursul careia celulele initiate si promovate achizitioneaza propritatile malignitatii ( invazivitatea locala, angiogeneza, metastazarea).Progresia tumorala cuprinde expansiunea fenotipului malign si tendinta celulelor tumorale de a achizitiona caracteristici mai agresive.

Progresia cancerului este derivata din acumularea unor modificari genetice si epigenetice. Astfel, unele modificari oncogenice contribuie la instalarea cresterii necontrolate si pierderea senescentei. Alte modificari genetice determina cresterea necontrolata prin activarea semnalelor stimulatorii de crestere si a cailor de transductie. Unele oncogene determina cresterea necontrolata prin alterarea punctelor de control a ciclului celular. Cresterea necontrolata poate fi determinata prin dereglarea nivelelor factorilor de transcriptie ADN. Alte modificari genetice (n afara celor ce determina cresterea necontrolata) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv si metastazant. Procesele de invazie si metastazare includ cascade multifazice ce implica cai de reglare pozitive si negative. Invazia cancerului si angiogeneza sunt procese fiziologice necontrolate. Instabilitatea genica predispune la diseminarea maligna. Instabilitatea poate avea loc att la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) ct si la nivel microsomal (secventa ADN, copiere, fidelitatea repararii). Mostenirea sau dobndirea de mutatii ale genelor p53, Rb sau n genele de reparare a ADN-ului pot creste rata mutatiilor altor gene (rezultnd un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea de mutatii esentiale. Substantele chimice care lezeaza ADN-ul si actioneaza ca initiatori pot accelera progresia tumorala prin cresterea posibilitatii de aparitie a mutatiilor n genele cheie

INITIEREA PROMOTIA PROGRESI Ireversibila, cu memorie Reversibila, non-aditiva Initial reversibila si influentata de factorimediu, apoi ireversib Originea ntr-o celula stem

Modificari morfologdistincte Diviziunea celulara necesara pentru fixarea leziunilor Dependenta de administrarea substantei promotor

Posibilitatea aparitiei spontane Dependenta de factori

exogeni sau endogeni promotori

Fara raspuns sau prag maxim Prag masurabil, dar efectul

depinde de doza agentilor initiatori si promotori Manifestarea leziunilor depinde de conditiile ulterioare de promotie Neoplasmul promovat este identificabil Tumori benigne sau maligne

Tabelul 1.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei Carcinogenii chimici sunt identificati prin capacitatea lor de a determina tumori maligne dupa administrare. Substantele care actioneaza att ca initiatori ct si ca promotori sunt numiti carcinogeni completi. Genele implicate n dezvoltarea cancerelor se mpart n urmatoarele categorii categorii (2) I. Protooncogenele gene ale caror functii devin amplificate n carcinogeneza. Oncogenele sunt gene care joaca un rol esential n controlarea proliferarii celulare si codificarea factorilor de crestere si factorii transcriptionali. Acestea promoveaza cresterea autonoma a celulelor canceroase iar corespondentul lor celular normal se numesc protooncogene. Oncogenele se formeaza cnd protooncogenele sunt modificate (mutate). Genele celulare normale sunt denumite protooncogene, iar variantele lor activate - oncogene celulare (c-onc). Activarea acestor gene este rezultatul unor mutatii cu cstig de functie. Aceste gene stimuleaza continuu, exagerat cresterea conducnd la cresterea necontrolata si la transformarea maligna. Oncogenele au efect dominant la nivel celular ca atare o singura alela mutanta (activata) este suficienta pentru modificarea fenotipului celular. n prezent, sunt cunoscute peste 100 de oncogene din care 70% apartin familei Ras. n functie de nivelul celular la care actioneaza proteinele codificate de acestea, oncogenele pot fi clasificate n mai multe categorii: . oncogene care codifica factorii de crestere celulari (ex. PDGFRB) . oncogene care codifica receptorii factorilor de crestere (ex. EGFR, RET) . oncogene care codifica componentele cailor de semnalizare intracelulara (ex. RAS, ABL); . oncogene care codifica proteine nucleare n special factorii de transcriptie (ex. MYC);

. oncogene care codifica proteine implicate n controlul ciclului celular (ex. MDM2).

Fiind gene dominante, majoritatea mutatiilor responsabile de activitatea oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutatiile germinale fiind probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionara. Activarea oncogenelor n celulele somatice se pot realiza prin mai multe mecanisme: . activarea oncogenelor prin mutatii punctiforme (ex. genele familiei ras; protooncogena ras codifica o proteina membranara G responsabila pentru transductia semnalului celular, produsele genei ras ramn activate n absenta unui semnal unui semnal adecvat din partea factorului de crestere; mutatiile genei ras sunt implicate n 30% din cancere inclusiv melanoame, plamn si pancreas) . activarea oncogenelor prin translocatii cromozomiale, cel mai adesea translocatiile (au fost descrise peste 40 de asemenea translocatii cu potential activator al unor oncogene, n special n limfoame si leucemii) . activare oncogenelor prin amplificare genica, amplificarea genica fiind fenomenul care are ca rezultat producerea mai multor copii ale unor oncogene normale structural (ex. oncogenele myc si erb). . Activarea oncogenelor prin insertie virala (mutatie insertionala) precum n cazul retrovirusurilor oncogene de exemplu HTLV1 (3,4).

II. Genele supresoare de tumori - gene ale caror functii sunt pierdute n cursul carcinogenezei

Genele supresoare de tumori (GST) determina inhibarea proliferarii celulare. Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierduta. Ambele copii alele trebuie sa fie inactivate nainte ca functia genei supresoare de tumori sa fie pierduta, rezultnd absenta unei proteine normale (recesive). GST sunt gene care blocheaza dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea cresterii si proliferarii celulare. GST sunt deci gene normale a caror functie este inactivata prin mutatii care trebuie sa se produca n ambele alele. Aceasta nseamna ca doua evenimente sau mutatii trebuie sa se produca n prima si apoi n a doua alela. Mutatiile cu pierderea functiei acestor gene conduc la proliferarea si cresterea celulara necontrolata si la apoptoza ineficienta. Genele supresoare a cresterii tumorale se manifesta ca gene recesive la nivel celular, pentru convertirea fenotipului fiind necesara pierderea sau mutatia ambelor alele (inactivare alelica). Studiile citogenetice au permis identificarea mai multor mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare a cresterii tumorale n cancerele ereditare: . deletii . recombinari somatice prima dovada a existentei acestui fenomen la nivelul celulelor somatice;

. pierderea unui cromozom asociata cu duplicarea cromozomului restant. . pierderea unei copii functionale a unei gene supresoare a cresterii tumorale a fost denumit pierderea heterozigozitatii (loss of heterozygosity, LOH). Pierderea heterozigozitatii este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a celei de-a doua alelele produse prin mostenirea unei gene supresoare a cresterii tumorale mutante.

Genele supresoare a cresterii tumorale codifica proteine cu functii extrem de diverse: receptorii membranari ( ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC, NF1), proteine nucleare ( p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc). Genele supresoare a cresterii tumorale au fost clasificate de Vogelstein si Kinzler (1996) n doua categorii majore: gene gate-keeper (portar) si gene caretaker (ngrijitor). Genele gate-keeper sunt gene care codifica proteine implicate direct n controlul cresterii celulare de exemplu, inhibnd mitoza sau promovnd apoptoza). Functia acestor gene este critica pentru supresia tumorala. Exemple de gene gate-keeper sunt: APC, VHL, TP 53, NF1 sau PTEN. Mutatiile germinale ale tuturor acestor gene determina producerea unor boli genetice cu risc crescut de dezvoltare a a canceruui care prezinta o transmitere dominanta ( a se vedea sindromul Li-Fraumeni) Genele caretaker sunt gene care codifica proteine implicate n mentinerea stabilitatii genomului. Alterarile acestor gene au drept consecinta cresterea frecventei mutatiilor la scara ntregului genom, inclusiv a protooncogenelor si a genelor supresoare tumorale si determina fenomenul de instabilitate genomica.

Genele de reparare a leziunilor ADN O atentie particulara este acordata genelor implicate n repararea leziunilor ADN. Genele de reparare ale ADN, ale caror functii sunt inactivate n carcinogeneza conduc la instabilitate genomica Genele de reparare ale ADN afecteaza proliferarea sau supravietuirea indirect prin influentarea capacitatii organismului de a repara leziuni neletale la nivelul altor gene incluznd protooncogenele, genele supresoare tumoral si genele care regleaza apoptoza. Unele defecte n mecanismele de reparare a ADN pot predispune la mutatii n genom si astfel, la transformarea neoplazica. Aceasta predispozitie la mutatii se numeste fenotip mutator iar genele implicate n mecanismele de reparare se numesc si gene mutator. Cu unele exceptii, sunt necesare mutatii n ambele alele ale genelor de reparare ale ADN pentru a induce ceea ce se numeste instabilitate genomica - adica capacitatea de achizitii sau reparare a mutatiilor n absenta unor factori cauzatori. n acest sens, genele mutator pot fi considerate gene supresoare. Incapacitatea mecanismelor de reparare a ADN poate predispune la mutatii

n celulele canceroase mutatiile au fost identificate n genele care regleaza ciclul celular (protooncogene si genele supresoare de tumori) sau de reparare a leziunilor ADN ( genele de reparare). Mutatiile functionale ale genelor de reparare ale ADN accelereaza acumularea mutatiile genelor supresoare si protooncogenelor.

Cancerul, boala cu mecanisme genetice si epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numar de alterari genetice. Procesul este numit oncogeneza. Alterarile genetice pot lua forma mutatiilor ( modificarea n secvent codului ADN), deletii ( pierederea une sectiuni a ADN), amplificari (copii multiple ale aceleiasi secvente de ADN), dar si modificari epigenetice ( modificari n statusul de metilare a ADN, rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune). Cteva din principiile fundamentale ale bazelor moleculare ale cancerului descifrate pna n prezent merita retinute: I. Leziunile genetice neletale reprezinta nucleul carcinogenezei. Leziunile genetice ( mutatii) pot fi dobndite dupa expunerea actiunii factorilor de mediu precum: substante chimice, radiatii sau virusuri, sau sunt mostenite pe linie germinala. Termenul mediu utilizat n context semnifica orice defect cauzat fie de factorii exogeni sau endogeni ( genetici, hormonali, imuni) concretizati n produsii metabolismului celular. Nu toate mutatiil sunt datorate mediului, ci unele pot fi spontane si stocastice. II. Tumora poate lua nastere prin expansiunea clonala a unei singure celule precursoare care prezinta leziuni genetice incurabile ( tumorile sunt monoclonale. Un neoplasm malign prezinta mai multe atribute fenotipice precum: cresterea excesiva, invazia locala, capacitatea de metastazare la distanta. Aceste caracteristici sunt dobndite n maniera treptata, n procesul numit progresia tumorala. La nivel molecular, progresia rezulta din acumularea leziunilor genetice care n unele circumstante sunt favorizate de defectele n mecanismele de reparare ale ADN. Studiul recent a celulelor stem (matca, susa) au condus la contributii importante la ntelegerea carcinogennezei. Celulele stem sunt nediferentiate si prezinta capacitatea de autorenoire producnd la progenitori diferentiati. Celulele stem normale pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeeza pentru unele cancere atta timp ct att celula canceroasa ct si cea stem

utilizeaza acelasi progam molecular de autorenoire. Celulele stem ar putea dirja procesul carcinogenezei. De altefel, cancerul este mai susceptibil sa se dezvolte n celulele cu potential replicativ (capacitate de diviziune) mai crescuta., avnd o sansa mai crescuta de acumulare a muatiilor; celulele stem normale continua sa prolifereze perioade lungi de timp. Concepele descrise pna acum sugeraza ca neoplsmul (cancerul) este o boala genetica la nivel celular. Concluzii . Carcinogeneza umana este un proces multistadial att la nivel fenotipic ct si genetic care reflecta alterarile genetice conducnd la transformarea progresiva a celulei normale spre o celula maligna. . Acest proces este unul de durata care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar mpartite n: initierea tumorala, promotia tumorala, conversia maligna si progresia tumorala. Initierea si progresia spre malignitate este bazata pe acumularea defectelor sau mutatiilor n anumite gene ce codifica factorii de crestere tumorali. . Cancerul este o boala a alterarii expresiei genice cu o arie complexa de evenimente epignetice, mutatii genice, rearanjari cromozomiale si alterare a numarului de cromozomi. . Cancerul este o boala cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de la un tesut normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani si este influentata de factori genetici ereditari precum, modificarile genetice somatice si mecanisme epigeneice. . Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui numar de alterari genetice. Procesul este numit oncogeneza. . Alterarile genetice pot lua forma mutatiilor ( modificarea n secventa codului ADN), deletii ( pierederea une sectiuni a ADN), amplificari (copii multiple ale aceleiasi secvente de ADN), dar si modificari epigenetice ( modificari n statusul de metilare a ADN, rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune). . Repararea ADN si raspunsul celular la modificarea ADN datorata surselor exogene sau endogene determina rata crescuta de mutatii, conducnd frecvent la producerea cancerului. Mutatiile mostenite ale ADN determina frecfvent susceptibilitatea la cancer.

CURS III

5. INVAZIA SI METASTAZAREA

Metastazarea este procesul de raspndire (diseminare) a celulelor maligne din tumora primara n alte compartimente (organe, tesuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau tesut cu care acesta nu este n contact anatomic. Metastazarea si invazia locala reprezinta trasaturile biologice esentiale ale fenotipului malign, responsabila pentru majoritatea esecurilor terapeutice si a deceselor prin cancer. Aproximativ 30% din pacientii cu cancer prezinta metastaze la momentul diagnosticului. Dintre pacientii oncologici fara metastaze aparente clinic, numai 50% pot fi vindecati prin tratamente loco-regionale (chirurgie si radioterapie) iar, conform datelor actuale rezulta ca aproximativ 60% din bolnavi prezinta micrometastaze n momentul diagnosticului. Metastazarea devine o boala distincta, comuna majoritatii cancerelor umane, responsabila pentru decesul a 90% din pacientii cu cancer. Metastazare reprezinta procesul fundamental care diferentiaza tumorile benigne de cele maligne si principala problema terapeutica, deoarece transforma un cancer de organ ntr-o boala a ntregului organism (sistemica); din acest motiv, terapia de succes a unui cancer trebuie sa includa si tratamente sistemice ( chimioterapia, terapii moleculare, hormonoterapia). Etapele metastazarii Metastazarea implica patru etape implicate n cascada metastatica derivate din observatiile clinice, anatomice si patologice: 1. Invazia si motilitatea; tesuturile normale necesita ca celulele componente sa adere la membranele bazale si/sau la tesuturile vecine, sa comunice unele cu altele pe calea unor semnale care asigura mentinerea homeostaziei. Celulele tumorale prezinta diminuarea adeziunii celulare, ceea ce le face mobile, o proprietate fundamentala a celulelor metastatice. Celulele

tumorale utilizeaza capacitatile migratorii si invazive pentru a acceda stroma extracelulara si a intra n vasele de snge si limfatice. 2. Intravazarea si supravietuirea n circulatie. Odata ce celulele tumorale penetreaa n vasele de snge si limfatice ( inravazare) acestea trebuie sa faca fata barierelor fizice si imune. Circulatia celulelor maligne se face frecvent sub forma embolilor tumorali care presupune ineractiunea cu elementele sancvine. 3. Blocarea (arestul) si extravazarea. Dupa blocarea n sistemul capilar al diferitelor organe la distanta, celulele m,aligne trebuie sa extravazeze sau sa parasasca circulatia. Aceasta presupune prin mijloacele fizice care pot rupe capilarele mici ar, mai ales prin expresia unor proprirati invazive pe cae celulele le dobndesc. 4. Cresterea n organe la distanta. Adaptarea cu succes la noul micromediu de organ determina cresterea celulelor maligne n sediile metastatice.Capacitatea de a creste n organele la distanta prezinta cel mai mare impact practic dintre toate etapele cascadei metastatice. Capacitatea tumorii de a adoopta sau a coopta noi semnale determina ca evolutia sa fie spre recive la distanta sau celule maligne sa treaca nstadiul de dormanta. Clinic, numerosi pacienti tratati prin excizia tumorii primare dar cu boala micrometastatica la momentul diagnosticului vor prezenta o perioada de latenta lunga nainte ca metastazele la distanta sa se dezvolte.

Didactic, etapele cascadei metastatice sunt: 1. Proliferarea tumorala necontrolata; 2. Detasarea celulelor din tumora primara; 3. Invazia matricei extracelulare; . Atasarea (ancorarea); . Distrugerea proteolitica a MB; . Migrarea celulelor maligne prin bresa membranei bazale n stroma.

4. Angiogeneza;

5. Patrunderea celulelor tumorale n vasele de snge si limfatice (metastazare limfatica si hematogena)- intravazarea; 6. Circulatia celulelor tumorale si oprirea lor n organe aflate la distanta; . Metastazarea limfatica;

. Metastazarea hematogena.

7. Supravietuirea si transportul celulelor n circulatie; 8. Extravazarea (scaparea celulelor tumorale din circulatie); 9. Cresterea si dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori secundare; 10. Interactiunea cu mecanismele imune ale gazdei si rezistenta la tratament; 11. Generalizarea metastazelor

Hipoxia tumorala este unul factorii declansatori potenti ce apartin micromediului tumoral asociat cu declansarea metatazarii si supravietuirea scazuta. Hipoxia selecteaza celulele cu potential apoptotic scazut, creste instbiltatea genomica, permitnd mutatii adaptaive rapide. Hipoxia creste expresia genelor implicate n transportul glucozei, angiogeneza, metabolism anaerobiotic, supravietuire celulara, invazie si metastazare. Un numar mare de modificari ale expresieigenice n celulele tumorale sunt mediate de factorul indus de hipoxie (hipoxia-inductible factor HIF-1), un factor de transcriptie care este activat de situatiile de privarede oxigen precum gene promotoare ale metastazarii CXCR4 ( promoveaza metastazarea organ-specifica), gena LOX (gena lisinoxidaza indusa de hipoxie) si gena c-met. Invazia Primul pas n procesul metastazarii este invazia. Invazia matricei extracelulare este reprezentata de patrunderea celulelor maligne prin membrana bazala si invazia structurilor adiacente. Organismul mamiferelor este alcatuit dintr-o serie de compartimente tisulare separate unele de altele prin matricea extracelulara. Matricea extracelulara este formata din membrana bazala (MB) si stroma interstitiala. MB este o bariera biologica foarte eficace, fiind alcatuita din: . Portiunea colagenica (formata din colagen de tip IV, rar de tip V); . Portiunea necolagenica formata din fibronectina, laminina si proteoglicani (lanturi de glicozaminoglicani legati la un nucleu protidic; n MB, tipul de glicozaminoglicani cel mai ntlnit este

heparanul.

Invazia matricii extracelulare este un proces activ care se rezolva n mai multe etape. Conform ipotezei celor trei etape, secventa evenimentelor biochimice din cursul invaziei tumorale n matricea extracelulara este urmatoarea: A. Modificari de adeziune celulara- detasarea ( loosing up) celulelor tumorale din conglomeratul tumoral si atasarea (ancorarea) de componentele matrici extracelulare; B. Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitica a MB; C. Migrarea celulelor maligne n stroma.

Primul pas n procesul metzastazarii este invazia. Celulele sufera modificari n adeziunile intercelulare si celula-matrice astfel nct pot sa se desprinda de tumora. Achizitionarea fenotipului invaziv reclama modificari n controlul genelor care controleza adeziunea intercelulara ca si degradarea matricii extracelulare ( MEC). A. Adeziunea Celulele maligne trebuie sa interactioneze cu componentele matricii extracelulare (colagen, glicoproteine si proteoglicani) n diferite etape ale cascadei metastatice. Atasarea celulei maligne la structurile MB se face n mod normal prin intermediul unor structuri numite molecule de adeziune (adhesion molecules). Dintre moleculele de adeziune exprimate la suprafata unei celule normale, care se regasesc si pe suprafata celulelor maligne, cele mai cunoscute sunt: . Receptorii pentru laminina sunt proteine cu rol n adeziunea celulara. Numeroase celule maligne contin receptori de nalta afinitate pentru laminina. Astfel, celulele canceroase din tumorile de colon si sn contin un numar mare de receptori pentru laminina (neocupati) pe ntreaga suprafata celulara. n contrast cu celulele normale, receptorii pentru laminina pe celulele intens invazive sunt amplificati si distribuiti pe ntreaga suprafata celulara. . Integrinele sunt a doua clasa de receptori de adeziune la matricea extracelulara. Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de adeziune de la suprafata celulei precum fibronectina cu componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina, ducnd la modificarea formei celulei. Celulele tumoraleca si celulele normale exprima de asemenea integrine care sevesc ca receptori pentru numeraose componente ale MEC incluznd fibronectina,

laminina, colagen si vitronectina. Celulele epiteliale neoplazice pot exprima nivele crescute de integrine si produc integrine cae nu sunt prezente si n tesuturile normale. Precum n cazul receptorilor de laminina, pare sa existe o corelatie ntre expresia anumitr integrine ( ex integrine a41 pe celulele de melanom) si capacitatea acestora e metastazare.

Moleculele de adeziune (CAM) si caderinele sunt doua familii de proteine care mediaza recunoasterea homeotipica, (celule de acelasi tip) si heterotipica (diferite tipri de celule). B. Distrugerea proteolitica a membranei bazale Membrana bazala (MB) este o bariera fizica ntre celulele epiteliale si stroma. Componentele necolagenice precum glicoproteine si proteoglicani sunt liganzii pentru integrine permitnd controlul orientarii si semnalizarii din interiorul spre exteriorul celulei. Celulele epiteliale si stromale produc o mixtura din aceste componente care formeaza o retea densa functionala n jurul celulelor epiteliale. Dupa atasarea celulelor tumorale la MB, sunt eliberate enzime hidrolitice ce vor degrada matricea extracelulara (inclusiv glicoproteinele de adeziune). Liza MB are loc ntro portiune localizata foarte aproape de zona de adeziune celulara, unde cantitatea de enzime proteolitice o depaseste pe aceea a inhibitorilor proteazici (TIMP)prezenti n matrice si ser. Enzimele proteazice sunt directionate spre cele doua componente ale MB: portiunea colagenica si portiunea necolagenica. Sistemele enzimatice implicate n proteoliza se pot mparti n: . Metaloproteaze; . Proteaze serice (serin-proteaze); . Cistein-proteaze si endoglicozidaze; . Aspartaze si treoninaze.

Invazia celulelor tumorale n tesuturile vecine reclama activitatea unor proteaze specifice care degradeaza MEC si stroma. Proteinazele serice si metaloproteinazele de matrice ( MMP) sunt doua familii importante. Activitatea proteazica a MEC este foate bine reglata de proteinele care si inhiba functia C. Locomotia celulelor maligne n stroma Mobilitatea celulelor maligne prin bresa membranei bazale n stroma este un proces de mare importanta, nu numai n invazia locala dar

si n migrarea la distanta a celulelor maligne. n etapa invaziei locale locomotia se produce prin MB spre stroma, la nivelul zonei proteolizate a matricei extracelulare. Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei. Pseudopodul serveste ca organit de directionare a miscarii celulei si ca senzor de chemotaxie. Inductia pseudopodului este directionata si reglata de suprafata celulei ligand si implica o mobilizare coordonata a elementelor citoscheletului ce interactioneaza cu suprafata interna a MB. Celula maligna trebuie sa-si adapteze forma la textura tisulara adiacenta si sa-si genereze o forta de propulsie necesara patrunderii si migrarii locale. Aceste doua activitati sunt ndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intra n alcatuirea citoscheletului. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de actina (cu proprietati contractile) si vinculina (care leaga filamentele de actina n punctele de contact). n celulele epiteliale de colon s-a demonstrat ca pierderea organizarii fibrelor de actina marcheaza tranzitia de la formele non-invazive spre formele invazive, maligne. Variantele celulare nalt metastazante si pierd punctele de adeziune determinate de placile de vinculina. Locomotia celulelor tumorale se produce prin intermediul unor factori diferiti ca origine care joaca rol de chemoatractanti. Chemotaxia semnifica mobilizarea directionata prin factori solubili, spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili sau chemochinezie ce semnifica o motilitate ntmplatoare. Aceste proprietati sunt mediate printr-o varietate de factori derivati din tumora si din tesuturile gazdei precum: . fagmente de colagen; . fragmente de complement; . factori de crestere tumorala: FGF, PDGF, TGF, IFNa si , autotaxina etc; . fragmente sau molecule intacte din matrice precum: fibronectina, laminina si colagenul.

Motilitatea celulelor tumorale poate fi directionata si de factori imobili (haptotaxie) precum laminina si fibronectina. Celulele maligne pot sa-si sintetizeze factori de stimulare a locomotiei: autocrine motility factors (AMF) ce implica activarea fosfolipazelor C si A2. Sinteza de AMF este controlata de produsul oncogenei Hras.

Angiogeneza Proliferarea si supravietuirea celulelor tumorale este dependenta de un aport corespunzator de factori nutritivi si de eliminarea catabolitilor toxici. Dupa o faza de crestere avasculara, n care nutritia s-a facut prin difuziune simpla atta timp ct MB a fost intacta, nutritia celulelor tumorale este periclitata. Tumora are nevoie de propriile vase de snge pentru nutritie si dezvoltare. Procesul de angiogeneza (neovascularizatie) este indus de tumora printr-o varietate de factori. Fenomenul de formare a unei retele vasculare tumorale proprii din vascularizatia gazdei este numit anngiogeneza. Angiogeneza este un proces normal, care intervine n numeroase fenomene precum dezvoltarea placentei, vascularizatia organelor si vindecarea plagilor. n aceste conditii fiziologice, angiogeneza este nalt reglata, fiind activata numai pentru perioade foarte scurte de timp si apoi oprita. Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemanatoare cu cele normale, dar sunt necontrolate si activate aleator. Inductia angiogenezei este mediata de o multitudine de molecule care sunt eliberate att de tumora ct si de celulele gazdei precum celulele epiteliale, celulele endoteliale, mezoteliale si leucocitele. Printre aceste molecule se regasesc membri din familia factorilor de crestere fibroblastica (FGF), din familia factorilor de crestere a endoteliilor (VEGF), familia factorilor de permeabilitate vasculara (VPF), IL8, angiogenina, angiotropina, factorul de crestere epidermal (EGF), fibrina, nicotinamidele, factorul de crestere trombocitar (PDGF), factorul de transformare (TGFa si ), factorul de crestere insulinic (IGF1) si factorul de necroza tumorala (TNF). Cascada angiogenezei 1. Celulele hipoxice sau tesuturile lezate produc si elibereaza factori de crestere angiogenetici ( proteine) care difuzeaza n tesuturile de vecinatate. 2. Factorii de crestere angiogenetici ( ex VEGF) se leaga de receptorii endoteliali localizati pe celulele endoteliale sau de vasele de snge preexistente n vecinatate. 3. Odata ce factorii proangiogenetici se leaga de receptorii lor, celulele endoteliale devin activate. Semnalele sunt

transmise de la suprafata celulei endoteliale la nucleu. Masinaria celulei endoteliale ncepe sa sintetizeze noi molecule, inclusiv enzime. 4. Enzimele dizolva mici orificii n membrana bazala a tuturor vaselor de snge de vecinatate. 5. Celulele endoteliale ncep sa se divida ( prolifereaza) si migreaza prin fantele create n membrana bazala a vaselor existente spre tesutul tumoral ( tumora). 6. Moleculele specializate numite molecule de adeziune ( CAM) sau integrinele ( avb3, avb5) servesc ca si crampoane pe care se dezvolta mugurii vasculari care sunt mpinsi nainte. 7. Alte enzime ( metaloproteinaze sau MMP) sunt produse local si dizolva tesuturile din fata mugurilor vasculari pe care acestia se acomodeaza. Pe masura ce vasele se extind, tesutul este remodelat n jurul vaselor. 8. Celulele endoteliale sub forma de muguri sunt remodelate pentru a forma un tub vascular de snge. 9. Tubi vasculari individuali se conecteaza la ansele vasculare prin care ncepe sa circule sngele. 10. n final, vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de celulele musculare specializate ( celule musculare netede, pericitele) care ofera un suport structural. Curgerea sanguina prin vase ncepe (3).

Patrunderea celulelor tumorale n vasele de snge si limfatice (intravazare) Odata aflata n stroma interstitiala, tumora ntlneste vasele limfatice si sanguine ale gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de neovascularizatie cu pereti defectuosi, usor de invadat. Intrarea celulelor tumorale n circulatie (intravazarea) si iesirea acestora din circulatie n tesutul gazdei (extravazare) reprezinta etape critice n procesul metastazarii. Procesul reclama mai multe etape: celulele tumorale se ataseaza de fata stromala a vasului, degradarea membranei bazale ( absenta n vasele limfatice) si trecerea printre celulele endoteliale ( migrarea transendoteliala) n circulata sancvina. Circulatia celulelor tumorale n vasele de snge si limfatice-

citemia maligna

Celule canceroase se pot raspndi de-a lungul planurilor tisulare, n tesuturi si cavitati diverse, dar cele doua cai majore de metastazare sunt pe calea vaselor limfatice si/sau vaselor de snge. Din ratiuni de stadializare clinica, metastazele sunt divizate n doua grupe; cele n ganglionii limfatici regionali, privite ca diseminare limfatice si cele n sedii si organe la distanta, are sunt privite ca urmare a diseminarii hematogene. Diferitele tipuri de tumori prezinta particularitati specifice de diseminare. De exemplu, cancerele sferei ORL si de col uterin disemineaza initial spre ganglionii limfatici regionali si, numai dupa stadii mai avansate, spre alte sedii la distanta, astfel terapiile locoregionale pot fi curative n stadiile initiale la aceste cancere. Spre deosebire de aceste cancere, cancerul mamar disemineaza precoce n sedii la distanta ca si n ganglionii limfatici regionali. Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice si sanguine unde acestea ntlnesc un mediu ostil, ce distruge cea mai mare parte a celulelor tumorale (10). Metastazarea hematogena Circulatia sanguina si limfatica reprezinta un mediu foarte ostil pentru celulele tumorale, 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel. Restul celulelor tumorale circula agregate ntre ele (agregare homeotipica) sau atasate de trombocite, eritrocite, limfocite (agregare heterotipica). Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o pelicula de fibrina cu rol de protectie si ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulatii. Celulele tumorale arestate n circulatia sanguina pot supravietui 2-3 saptamni. Prezenta celulelor tumorale n snge (citemia) nu semnifica neaparat metastazarea si prezinta o valoare redusa ca factor prognostic pentru metastazele clinice. Asa cum s-a mentionat, majoritatea celulelor tumorale care intra n circulatie sunt rapid distruse. Distrugerea celulelor tumorale n timpul citemiei poate fi atribuita mai multor caracteristici ale celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafata si moleculelor de adeziune, ct si a unor factori din mediul gazda, precum turbulentele sanguine, celulele NK, macrofagele si trombocitele. La fel, trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le supune la noi solicitari prin fortele de adeziune si oxidul nitric (NO) produs de celulele endoteliale. n mod special, NO determina efecte multiple ce pot influenta soarta metastazarii: vasodilatatie, agregare plachetara si efecte citotoxice asupra macrofagelor. Celulele tumorale se protejeaza prin

legarea de factori de coagulare inclsiv trombina, fibrinogenul , factorul de crestere tisular si fibrina formnd emboli. Acesti emboli tumorali sunt mult mai rezistenti att la capcanele mecanice circulatorii ct si la atacul celulelor imune. Capacitatea celulelor tumorale de a rezista mortii celulare este importanta pe parcursul mai multor etape ale cascadei metastatice. Mai nti celulele maligne trebuie sa reziste la lipsa de oxigen si nutrienti, sa fie capabi sa migreze si sa invadeze. Hipoxia creste potentialul de metastazare prin cresterea rezistentei la apoptoza. Rezistenta la apoptoza apare ca mecanism lascaderea oxigenului si nutrientilor este instalata ca pierderea functiei genei supresoare p53, cresterea expresiei moleculelor proapoptotice a familiei Bcl-2 si scaderea expresiei moleculelor proapoptotice, cresterea factorului de hipoxie tisulara (HIF). Celulele tumorale hipoxice prezinta o mare rezistenta la apoptoza si o capacitate crescuta de a supravietui perioade suficiente de timp pentru a intravaza n circulatie. Apoptoza poate juca un rol n anoikis (moartea indusa prin pierderea adeziunii celulare). Rezistenta la anoikis este importanta att n fazele de intravazare ca si n timpul procesului de intravazare si circulatie. Desi o varietate de receptori de tirozinkinaze sunt implicati n anoikis, cel mai probabil formarea de agregate homeotipice si heterotipice pot promova rezistenta la anoikis. . Metastazarea limfatica

Vasele limfatice sunt usor de penetrat pentru ca prezinta MB subtire. Diseminarea se produce prin locomotia celulelor maligne si prin fenomenul de permeatie, sub forma unor emboli tumorali compacti ce invadeaza limfaticele din aproape n aproape (permeatia limfatica). Caracteristic circulatiei limfatice este prezenta pe traseul a ganglionilor limfatici. Metastazarea ganglionilor limfatici urmeaza dispozitia anatomica n sensul drenarii limfei, n ordinea distributiei statiilor ganglionare. Considerat initial o bariera mecanica si imuna eficienta n calea diseminarii tumorale, s-a evidentiat posibilitatea distrugerii celulelor maligne de catre celulele imunocompetente din ganglion, sau dimpotriva, posibilitatea colonizarii maligne a ganglionului, constituind metastaza ganglionara, cu trecerea ulterioara din ganglion n circulatia sanguina. Ganglionii regionali sufera reactii importante n cursul evolutiei tumorii; initial, apare histiocitoza sinusala (hiperplazia histiocitara), asociata cu aparitia celulelor dendritice si a macrofagelor foliculare care

prolifereaza n centrii germinativi. Metastazarea la ganglionii regionali este considerata una din primele semneale potentialului metastatic si/sau diseminarea la distanta. Exista corelatii ntre modificarile ganglionare si prognosticul neoplaziei; astfel, prezenta unei predominante limfocitare paracorticotimodependente si hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta o activitate imunogena, cu prognostic mai bun dect n cazul ganglionilor cu depletie limfocitara. Invazia ganglionilor axilari la momentul tratamentului tumorii primare n cancerul mamar este corelata cu prezenta metastazelor la distanta, dar 25% din pacientele fara imvazia ganglionilor limfatici regionali la momentul tratamentului initial sunt ulterior identificati cu metastaze.la distanta. Acest subiect este important, deoarece problema limfadenectomiei regionale odata cu chirurgia tumorii primare a cunoscut diferite atitudini. Prelevarea adenopatiilor regionale (sampling n cancerele de colon, mamar, melanom etc.) nu are un rol terapeutic, ci ofera un bun element prognostic si de individualizare a terapiilor antineoplazice (11). Blocarea celulelor tumorale (sechestrarea), adeziunea si extravazarea Odata aflati n circulatie, embolii tumorali se ataseaza ferm de stratul intern al intimei vaselor si sunt sechestrati n teritoriile capilare ale diverselor organe. Dupa sechestrarea celulelor tumorale n snge sau limfa au loc urmatoarele evenimente: i) Aderenta la endoteliu; ii) Retractia celulelor endoteliale; iii) Distrugerea MB vasculare; iv) Locomotia celulelor tumorale n parenchimul organului gazda.

i) Aderenta la endoteliul vascular. Celulele tumorale se ataseaza foarte ferm de peretele vascular daca exista leziuni discrete ale acestuia. De asemenea, si alti factori n afara de cei mecanici sunt implicati n arestul celulelor tumorale la nivelul patului vascular. Astfel, adeziunea celulelor tumorale la endoteliul vascular se poate efectua prin mecanisme similare cu acelea utilizate de leucocite n cursul inflamatiei. Interactiunea dintre celulele maligne circulante si endoteliul vascular implica cinci familii de molecule de adeziune:

selectine, membri ai superfamiliei de imunoglobuline, integrine, proteine bogate n carbohidrati si receptori chemochimici. Suprafata celulelor endoteliale contine o varietate de componente specializate n adeziune, precum molecule de adeziune nespecifice ntre care: proteine bogate n carbohidrati ( precum CD-44), integrine, lectine (substante asemanatoare celor vegetale ce se leaga de structuri carbohidrat bine definite ce regleaza aglutinarea trombocitelor), sau specifice precum: L-CAM, N-CAM (prin mecanism heterofilic). Selectinele sunt un grup omolog de proteine care cuprine trei grupe: L-selectine, E-selectine si P-selectine. Citokinele inflamatorii determina expresia unor P-selectine pe suprafata celulelor endoteliale care permit legarea de leucocite. Astfel, s-a elaborat teoria conform careia celula endoteliala si selecteaza anumite variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor de suprafata. Mecanismele de adeziune tumorala sunt similare cu mecanismele de adeziune utilizate de leucocite precum neutrofile, monocite si limfocite. De exemplu, limfocitele T sunt stimulate sa migreze catre spatiile extravasculare unde se gasesc antigenele specifice. Celula endoteliala este stimulata sa-si exprime moleculele de adeziune de catre IL-1 si TNF. Atasarea initiala a leucocitelor de peretele vascular este reglata de o familie de molecule de adeziune numite selectine. Fenomenul de adeziune este un proces complex, ce implica cel putin patru familii de molecule de adeziune: integrine, imunoglobuline, selectine si caderine. Dintre alte numeroase clase de molecule de adeziune implicate amintim: receptorul CD-44, integrinele a51 si a61 si 4 galactozil galactina 3 ii) Retractia celulelor endoteliale Este un eveniment ce are loc la un interval de 1-4 ore de la adeziune. Retractia celulelor endoteliale expune suprafata MB (stratul subendotelial) la actiunea celulelor tumorale. Matricea extracelulara ofera un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor tumorale prin componente precum fibronectina, laminina, trombospodina si altele. iii) Distrugerea membranei bazale

Mecanismele de degradare ale MB sunt aceleasi cu cele descrise la invazia locala. Celulele tumorale nalt metastazante elibereaza o baterie de enzime proteolitice ntre care: colagenaze de tip I si III, stromelizina, elastaza, heparinaza, catepsina D si activatori de plasminogen. Dupa retractia celulelor endoteliale, expresia altor integrine favorizeaza invazia n tesuturile nconjuratoare. iv) Locomotia celulelor tumorale Un component al metastazarii este migratia celulelor tumorale. Aceasta a fost prezentata n mai multe etape ale metastazarii si are loc si acum dupa acelasi scenariu. Formarea si cresterea metastazelor n sediile secundaremetastazarea metastazelor. Celulele tumorale care au colonizat cu succes n organele secundare sunt capabile sa metastazeze si sa colonizeze alte ogane. Celulele din tumorile metastatice sunt subiectul stresului micromediului similar cu cel suferit de celulele tumoriii primare si trebuie sa se adapteze pentru a depasi obstacolele externe prezente n noul teren. Aceste celule formeaza metastaze carefiind capabile de colonizare intrinseca le permite reluarea nsmntarii n sedii secundare si tertiare. Teoria specificitatii de organ (seed and soil) n 1889, S. Paget publica n revista Lancet un studiu pe 73 de paciente decedate prin cancer mamar, semnalnd ca metastazele cele mai numeroase se ntlneau n ficat, pulmon, os, creier si suprarenale, n timp ce alte organe ca rinichii, cordul, splina si muschii nu prezentau metastaze. Paget stipula ca distributia metastazelor nu este ntmplatoare ci favorizata de anumite particularitati ale organelor. Teoria se numeste si samnta-sol (seed and soil)(1,3,4). Teoria hemodinamica (anatomica) n 1929, James Ewing (1866-1943) combatea teoria seed and soil sugernd ca specificul circulatiei dintre tumora primara si metastazare ntr-un organ secundar este suficienta pentru a explica distributia metastazelor ca rezultat a structurii anatomice a sistemului vascular (teoria hemodinamica). Ambele ipoteze sunt corecte pentru ca metastazele regionale pot fi atribuite particularitatilor mecanice si anatomice, dar metastazele la

distanta sunt n functie de tipul de cancer. Datele recente sustin ca metastazarea este un proces nalt selectiv si nu adaptativ al celulelor tumorale n ceea ce priveste angiogeneza, motilitatea, embolizarea, intravazarea, supravietuirea n circulatie, sechestrarea lor n patul capilar si extravazarea n parenchim. Celulele tumorale pot adera la microvascularizatia de organ, dar extravazarea n parenchim si cresterea n anumite organe este dictata de o multitudine de factori, ntre care si cei specifici de organ. Astfel, introducerea sunturilor peritoneo-venoase pentru paleatia ascitei maligne a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afecteaza metastazarea. n ciuda intrarii n circulatie a milioane de celule tumorale, la autopsia pacientilor nu s-a constatat o crestere a frecventei metastazelor pulmonare. Rezultatele acrediteaza ipoteza seed and soil promovata de Paget. Se presupune ca exista o modulare specifica de organ a fenotipului metastatic al celulelor tumorale . Metastazele prezinta o tendinta de afinitate tisulara si de organ: Distributia de organ a metastazelor nu este ntmplatoare. Sunt necesare modificari specifice de micromediu pentru a coloniza organe specifice. 1. Metastazele osoase sunt obisnuite pentru cancerele: pulmonar, mamar, renal, prostatic, reprezentnd 55% din total. Sunt doua tipuri de metastaze osoase: osteoblastice si osteolitice. Leziunie osteoblastice sunt observate n cancerele prostatice avansate; cele osteolitice sunt frecvente n cancerele pulmonare si mielomul multiplu. Mecanismele patogenice ale celor doua tipuri sunt diferite. 2. Metastazele pulmonare sunt mai frecvent observate la pacientii cu sarcoame, cancerele mamare, melanom, gastro-intestinal si rinichi. care totalizeaza mai mult de 50%, urmate de melanom, osteosarcom, corioepiteliom. 3. Metastazele hepatice sunt observate la pacientii cu cancere mamare, bronho-pulmonare, colorectale, gastrice si pancreatice. Particular, metastazele hepatice sunt foarte frecvente la pacientii cu cancere colo-rectale, deoarece ficatul ofera primul pat capilar pentru celulele metastatice. Sistemul circulator al ficatului, n particular sinusoidele hepatice nu prezinta o bariera care salimiteze fluxul de molecule fiind bine perfuzat si nalt permeabil, ceea ce permite metastazarea si cresterea celulelor maligne.Astfel, invazia tumorala si

supravietuirea sunt probabil determinantii-cheie ai colonizariimetastatice n ficat. Sunt doua tipuri de metastaze hepatice: unele nonangiogenetice n care celulele maligne conserva stroma si, un al doilea tip, n care metastazle mping parenchimul cu proliferarea celulelor endoteliale( molecule importante: VEGF, COX-2, integrine si oncogena Src). 4 Metastazele cerebrale sunt mai frecvent observate la pacientii cu cancere de sn, bronho-pulmonar microcelular si melanom; pot fi mai des solitare.n general , pacientii cu metastaze cerebrale prezinta un prognostic extrem de nefavorabl. 5. Metastaze cu punct de plecare neprecizat sediile primare cele mai frecvente ramn: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi. 6. Diseminarea n cavitati si suprafete- nsamntarea cavitatilor si seroaselor ( peritoneala, pleurala)poate surveni ori de cte ori celulele maligne penetreaza ntr-un cmp natural deschis. Cea mai frecventa este implicata cavitatea peritoneala (ex. n cancerul de ovar) dar orice alta cavitate naturala ( pleurala, pericardica, subarahnoidiana si spatiul articular) pot fi afectate. Acest tip de diseminare este caracteristica unor carcinoamelor ovariene, cnd toate suprafetele peritoneale devin acoperite de celulele maligne. Ceea ce este interesant, celulele tumorale ramn limitate la suprafata seroaselor fara a penetra n viscerele abdominalle. Uneori carcinoamele apendiculare secretoare dee mucus disemineaz pe suprafata peritoneala cu aspectul unei mase neoplazice numite pseudomixoma peritonei . Concluzii: . Boala metastatica determina decesul majoritatii pacientilor cu cancer. . Fenomenul de metastazare transforma cancerul dintr-o boala de organ ntr-una sistemica. . Mutatiile genetice, micromediul tumoral si interactiunile cu celulele gazdei dirijeaza diseminarea metastatica a celulelor tumorale. . Procesul de metastazare este un proces complex, selective si ineficient care poate fi mpartit n patru etape: invazia, intravazarea, supravietuirea n circulatie si extravazarea. Colonizarea celulelor tumorale necesita capacitatea de a prolifera n tesuturi straine si angiogeneza.

. Cresterea metastazelor reprezinta etapa finala a numeroase evenimente letale n urma carora supravietuiesc un numar redus de celule. . Formarea unei nise premetastatice este esentiala pentru cresterea celulelor maligne extravazate. . Specificitatea metastazelor de organ este determinata att de fluxul sangvin ct si de factorii specifici de organ. . Tumorile primare prezinta celule stem care recapituleaza formarea tumorilor dintr-o singura celula, celule care prezinta expresia modificarilor genetice cu cresterea potentialului metastatic. . Terapiile sistemice antiimetastatica vor trebui sa anihileze numeroase cai biologice care controleaza proliferaraea, invazia si angiogeneza.

6. PROFILAXIA CANCERULUI

Profilaxia cancerului semnifica totalitatea metodelor de prevenire a aparitiei bolii si este un concept n continua schimbare n ultimii ani, datorita progreselor efectuate n cunoasterea biologiei tumorale precum si a noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice si epigenetice implicate n cancerogeneza. Lupta mpotriva cancerului se face la trei nivele: 1. Preventia (trebuie sa fie prioritara !): . fumatul este responsabil de aproximativ 30% din decesele prin cancer . alimentatia cu evitarea excesului de grasimi si aport crescut de fibre . evitarea expunerii la: azbest, coloranti de anilina, benzen, etc. . reducerea consumului de alcool . evitarea expunerii excesive la ultraviolete si alte radiatii

2. Diagnosticarea precoce a cancerului Permite vindecarea n majoritatea localizarilor printr-o strategie terapeutica corecta. Aceasta impune, nsa, educarea populatiei pentru cunoasterea semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologica corespunzatoare a medicului de familie si o pregatire oncologica optima a specialistului de organ, precum si actiuni de screening pentru anumite localizari neoplazice si categorii de pacienti.

3. Tratamentul are ca principale obiective: . vindecarea; . prelungirea vietii; . asigurarea calitatii vietii.

Asigurarea asistentei oncologice se face prin reteaua oncologica, structurata pe trei nivele: 1.Asistenta primara prin medicul de familie, care are obligatia de a efectua o consultatie gratuita cu scop profilactic. Rezultatele acesteia sunt confirmate n reteaua de asistenta oncologica prin examene histopatologice. 2.Asistenta de specialitate realizata de specialistul de organ, chirurgul general si oncologul din spitalul judetean, n conformitate cu recomandarea Comisiei de diagnostic si tratament. 3.Asistenta oncologica n centre nalt specializate (institute, centre interjudetene).

Sunt identificare trei nivele de preventie corespunzatoare fazelor istoriei naturale a cancerelor: primara, secundara si tertiara. Preventia primara, conform definitiei Organizatiei Mondiala a Sanatatii (OMS) este depistarea pacientilor nainte de declansarea bolii. Scopul principal al preventiei primare l reprezinta diminuarea frecventei cancerelor prin identificarea si, eventual, suprimarea factorilor de risc. Acestia sunt foarte diversi (incluznd: modul de viata, obiceiurile alimentare, factori de mediu, profesionali, hormono-genitali si genetici) cu pondere diferita de la un individ la altul si de la o localizare canceroasa la alta ( a se vedea capitolu Preventia cancerului).. Preventia secundara presupune tratamentul unor leziuni precanceroase sau cancere n stadii precoce, fara expresie clinica, a caror eradicare poate suprima evolutia spre neoplazie invaziva si metastazanta, ceea ce corespunde depistarii precoce. Preventia secundara detecteaza boala dupa debutul patogenezei si include screening-ul ( diagnosticul bolii n faza asimptomatica ) si depistarea precoce ( diagnosticul n faza simptomelor minime de boala) si supravegherea ca scopuri ale prevenirii dezvoltarii bolii spre stadiile avansate, incurabile. Se apreciaza ca circa 1/3 din cancere ar fi vindecate daca ar fi depistate precoce. Notiunea de depistare precoce este deci diferita de aceea de diagnostic precoce sau screening, care semnifica descoperirea bolii asimptomatice, ntr-un stadiu initial, asimptomatic.

Preventia tertiara este definita uzual ca preventia recidivei locoregionale si/sau a bolii metastatice dupa terapia initiala cu intentie curativa prin chirurgie si radioterapie ca si tratamentul cancerelor deja avansate (invazive), dar asimptomatice sau n faza absentei complicatiilor. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor postterapeutice si o scadere a nivelelor de mortalitate. Particular, n oncologie, preventia tertiara este definita uzual prin preventia recidivei loco-regionale si/sau a bolii metastatice dupa tratamentul curativ primar prin chirurgie, radioterapie. Preventia tertiara presupune terapiile adjuvante ( chimio-radio- si hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boala si evental, la prelungirea supravietuirii. Unii autori includ si masurile de de reabilitare care pot conduce la ameliorarea calitatii vietii; n termenul de preventie tertiara; expertii OMS includ mentinerea calitatii vietii pacientilor ca obiectiv a preventiei suferintei ( prin durere, boala si combaterea efectelor secundare datorate tratamentului si complicatiilor) concepuute de unii ca nivelul patru a preventiei cancerului. Actiunea de depistare se poate face prin preventie individuala (n cadrul careia medicul de familie joaca un rol foarte important), sau prin controlul colectiv (depistarea de masa) ce implica interventia guvernamentala este mai eficace pentru ca exclude optiunea individuala si implica o modificare a comportamentelor. Se bazeaza pe actiuni de informare a publicului si puterea de convingere a instantelor implicate n asistenta sanitara (fumat, alimentatie). Scopul screening-ului de masa este scaderea morbiditatii si/sau a mortalitatii ntr-o populatie, prin detectia precoce la cei asimptomatici. Luarea n discutie a preventei cancerului necesita a se considera cauzele cancerului, epidemiologia cancerului ca si modul n care progreseaza de la un stadiu precoce neinvaziv, indolent la formele local-invazive si metastatice.

Preventia primara

Scopul preventei primare este reducerea incidentei cancerelor prin controlul ( ndepartarea) factorilor de risc sau prin cresterea rezistentei individuale la factorii de risc ( prin imunizare sau chemopreventie). Este evident ca primul pas n preventia primara este identificarea

expunerilor relevante si evaluarea impactului acestora asupra riscului de boala, att la nivel individual ct si populational. Odata ce expunerea este stabilita ca fiind cauzal asociata cu boala canceroasa este importanta identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina aceasta expunere. Preventia primara se poate concentra pe ntreaga populatie (strategia populationala) ca si spre populatiile cu risc (strategii populationale cu risc crescut si strategii individuale la persoanele cu risc crescut). . Strategiile individuale sunt orientate spre protectia indivizilor mai susceptibili la factorii de risc pot fi foarte eficace la persoanele cu risc crescut ( ex. pacientii cu transplant de organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice). Totusi, campaniile de preventie primara tintesc populatiile de risc ( pacientii cu organe transplantabile, implica reducerea expunerea la radiatiile solare si protectia prin creme anti-solare) desi susceptibila de beneficii mari, pot avea un beneficiu redus asupra reducerii frecventei bolii n populatia totala, datorita faptului ca indivizii cu risc crescut adesea reprezinta o fractiune redusa din ntreaga populatie. . Strategia populationala este susceptibila sa determine beneficii mai mari la nivel populational nu necesita identificarea indivizilor cu risc crescut. Aceasta strategie necesita implicarea unor grupr mari populationale cu beneficii relativ putine.

Se recomanda ca studiile interventionale trebuie aplicate naintea implementarii strategiilor primare. Aceste studii interventionale trebuie focalizate asupra faptului daca aceste strategii si ating primul obiectiv ( ex. reducerea expunerii, si daca aceasta expunere conduce la o reducere a riscului de cancer).

Clasificarea factorilor de risc n fiecare an, n lume, 65 milioane de oameni mor de cancer. Peste 40% din decesele prin cancer la nivel mondial se datoreaza celor 11 factori de risc: 1. subalimentatia, n special la femei si copii 2. comportamentul sexual necorespunzator 3. hipotensiunea 4. tabagismul 5. alcoolismul

6. lipsa igienei minime 7. poluarea surselor de apa 8. hipercolesterolemia 9. anemia feripriva 10. obezitatea 11. poluarea

De-a lungul anilor s-au acumulat dovezi despre asocierea anumitor factori care moduleaza dezvolarea cancerelor. Acestia se numesc factori de risc. Daca se considera factorii de risc principali se pot considera: - factori de risc modificabili la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentatia dezechilibrata, expunerea solara, obezitatea, absenta exercitiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din viata sexuala si reproductiva si/ sau expunereea la infectii virale, bacrteriene sau parazitare; factorii modificabili sunt deci: comportamentali sau ambientali ( de mediu). - factorii de risc modificabili la nivel colectiv, precum: expuneerea la agentii cancerigeni sau a locului de munca, n mediul general ( radiatii ionizante, cancerogeneza chimica, cmpuri electromagnetice, etc.); - factorii de risc nemodificabili n stadiul actual al cunostiintelor actuale, care ar putea fi modificati ntr-un viitor precum: factorii genetici, statusul hormonal endogen sau cresterea n vrsta); acesti factori pot fi biologici- (vrsta, sexul complexitatea) , genetici;

Efectele factorilor de risc asupra cancerogenezei sunt n relatie cu: - durata de expunere la risc

- extensia cantitativa a expunerii - efectelke cumulative si sinergice ale altor factori - evolutia

Cum pot fi factorii de risc identificati? Datele asupra factorilor de risc deriva din: Studiile epidemiologice observationale care identifica ntre factorii de risc modificabili sau expunerea la factorii de mediu ambiental si

cancerele specifice utiliznd variate statistice. Studiile randomizate controlate desemnate sa testeze daca factorii de risc modificabili sugerati sau sugerati actual pot determina reducerea incidentei cancerelor si mortalitatii. Studiile prospective pe animale sau pe modelele de cqancer in-vitro pentru a evalua potentialul carcinogenetic a substantelor chimice sau sa studieze efectele expunerii la factorii de mediu, pentru a evalua dezvoltarea viitoare a cancerelor. Studiile de genetica moleculara pentru a identifica factorii genetici care pot modula dezvoltarea cancerului. Evaluarea carcinogeniitatii chimice prin studii biologice si modele predictive precum tipurile de distributie a tolerantei sau tipurile mecanistice, modele biologice.

Etiologia cancerelor si factorii de risc.

Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin can(acceptabil estimat) - Tutun 25 40% - Alcool 2 4% - Dieta (inclusiv obezitate) 10 70% - Comportament reproductiv si sexual l 13% - Ocupatie 1 8% - Poluare 1 5% - Factori iatrogeni- medicamente 0,5 3% - Factori geofizici

2 4%

Tabelul 1.6. Proportiile deceselor prin cancer atribuabile diferitilor factori de risc

Organizatiile guvernamentale

Organizatiile guvernamentale prezinta obligatia de a sustine preventia cancerului prin legilatura. Acestea pot promova un trai sanatos si evitarea riscului de carcinogeneza prin: . Dezvoltarea programelor nationale de control a cancerelor care integreaza preventia. . Dezvoltarea programelor de screening pentru cancerele de Col uteri, sn sau cancer colo-rectal cu conditia existentei

infrastructurii, implementarea sa si diagnosticul subsecvent si de tratament a pacientului. . Masuri legislative care sa protejeze mediul nconjurator de agentii carcinogeni. . Legislatie care sa protejeze muncitorii de agentii carcinogeni. . Restrictionarea expunerii la carcinogeni n locurile publice si la locul de munca. . Reglarea manipularii si utilizarii substantelor carcinogene si drogurilor. . Restrictii publicitare la factorii carcinogeni ( ex. interzicerea reclamelor la tigari) . Crearea unor masuri financiare ( masuri de pret pentru a promova un mod de viata sanatos ( ex consumul de fructe si vegetale) si desurajarea comportamentelor de risc ( ex. consumulk dede tabac). . Cresterea gradului de alerta a consumatorului prin informatie. . Diseminarea informatiilort stiintifice. . Restrictiile temporo-spatiale a consmului de toxice ( interzicerea fumatului n locurile publice).

Programele de preventie Preventia este definita ca o reducere a mortalitatii cancerului via reducerea incidentei cancerului. Preventia poate fi obtinuta prin: . Modificarea stilului de viata sau a dietei ca reducere a expunerii la factorii cauzatori de cancer. . Identificarea acelor indivizi cu predispozitie la formarea cancerelor si screnarea acestora pentru leziunile precanceroase si depistarea precoce a cancerelor. . Chemopreventia prin subsatante naturale sau sintetice pentru a reduce riscul dezvoltarii cancerelor sau a reduce sansa ca un cancer sa recidiveze.

Publice Individual, fiecare persoana poate fi responsabila pentru prevenirea cancerelor. Oraganizatia Europe Against Cancer a dezvoltat un program numit Codul anticancer care stipuleaza: 1. A nu fuma. Daca fumati, opriti fumatul ct mai repede. Daca nu putti opri fumatul, nu fumati n prezenta nefumatorilor. 2. Evitati obezitatea

3. Intreprindeti activitate fizica n fiecare zi. 4. Cresterea consumului zilnic de legume, fructe proaspete; mncati frecvent cereale; limita-ti consumul de alimente continnd grasimi din sursa animala. Daca consumati alcool, bere, vin sau bauturi tari, lsimitati consumul la doua bauturi pe zi daca sunt sunteti barbat si numai odata pe zi daca sunteti femeie; mncati de cel putin cinci ori pe zi.. 5. Se va evita expunerea excesiva la radiatiile solare. Este important a se proteja n special copii si adolescentii. La indivizii care exista tendinta de a se arde la soare mai curnd dect a se bronza se vor intreprinde masuri active de protectie pe tot parcusrul vietii. 6. Aplicarea masurilor stricte si reglementarilor de evitare a expunerilor la substantele carcinogene cunoscute. Urmati toate masurile de igiena si securitate privind subsatantele care ar putea cauza cancere. 7. Consultati un medic daca se remarca prezenta unei tumori, o plaga care nu se vindeca ( inclusiv la nivelul cavitatii orale), un nev pigmentar care si schimba forma, dimensiunile, culoare sau n prezenta oricarei pierderi de snge anormale. 8. Consultati un medic n prezenta unor simptome precum:persistenta unei tuse, a unei modificari a vocii (disfonii), tulburari de tranzit intestinal sau urinare a unei piereri ponderale inexplicabile.

Pentru femei: 9. Supuneti-va regulat controlului medical ginecologic cu frotiu cito-vaginal. Participati la campaniile de depistare n masa a cancerului de col uterin. Femeile cu vrste cu vrste del 25 de ani trebuie sa participe la screeningul cancereului de col uterin. 10. Femeile cu vrste de peste 50 ani trebuie sa participe la screeningul cancerului mamar. 11. Femeile si barbatii cu vrste de peste 50 de ani trebuie sa participe la screeningul cancerului colo-rectal. Acesta va fi efectuat n cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de calitate.

12. Particpati la la programele de vaccinare mpotriva hepaitei B.

7. DIAGNOSTICUL PRECOCE SI SCREENING N CANCER

Screening este o forma de pofilaxie secundara ce presupune diagnosticul activ la nivelul populatiilor mari, aparent sanatoase a cancerelor.

Conditiile de depistare n actiunile ce vizeaza anumite cancere pentru depistare trebuie avute n vedere 3 categorii de conditii, care privesc: - caracteristicile cancerului; - testele de screening disponibile; - evaluarea programelor de screening.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening Desi majoritatea cancerelor prezinta un prognostic mai bun daca sunt diagnosticate precoce n istoria lor naturala, aceasta observatie nu este suficienta pentru a justifica screening pentru cancer la o populatie asimptomatica. Un numar de criterii trebuie ndeplinite pentru ca un cancer sa poata fi scrinat. Din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse screening-ului. Cum se poate decide daca un cancer poate depistat prin screening? n 1968, Wilson si Jungner au publicat criteriile pentru un program de screening n 10 puncte adoptat de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS) n 10 puncte privind conditiile pe care boala ar trebui sa le ndeplineasca pentru a fi apta de screenig eficace: 1. sa reprezinte o problema serioasa de sanatate publica la populatia vizata pentru screening. Mortalitatea este cea mai frecventa si mai serioasa consecinta, dar daca aceasta survine numai la o populatie vrstnica, rata de mortalitate este o masura mai putin relevanta a gravitatii bolii. 2. istoria naturala a cancerului respectiv sa includa progresia de la o perioada latenta la una simptomatica de boala, care trebuie nteleasa adecvat si sa permita detectarea bolii prin screening naintea diagnosticului clinic sau a aparitiei metastazelor. De exemplu, cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce naintea aparitiei simptomelor clinice, dar majoritatea acestora prezinta metastaze la acest momentul diagnosticului.

3. sa existe o perioada latenta, asimptomatica (preclinica) recognoscibila sau un stadiu simptomatic precoce de boala.

4. sa existe un tratament acceptabil si eficace pentru pacientii cu boala recognoscibila. n prezent, depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere n cancerele de sn, col uterin, colon, melanom malign si mai putin adecvata pentru cancerele de plamn, prostata, tiroida, vezica urinara, stomac, uter, ovar, orofaringe, testicul si limfoame maligne. De altfel, detectarea precoce nu implica obligatoriu si efectuarea unui tratament mai eficace. 5. sa existe teste corespunzatoare sau examinare disponibila. 6. sa existe facilitati diagnostice si de tratament, sa fie respectata calitatea metodelor de depistare. Medicii trebuie sa fie informati de conditiile de aplicare a metodelor (testelor) de depistare, a performantelor si limitelor acestora. 7. testul de examinare trebuie sa fie acceptabil att pentru populatie ct si pentru profesinistii implicati n screening. 8. trebuie sa existe o strategie de tratament a pacientilor depistati prin screening, inclusiv a bolii premaligne sau borderline. 9. costurile cazurilor depistate precoce (incluznd diagnosticul si tratamentul pacientilor diagnosticati) trebuie sa fie echilibrat economic n relatie cu costurile posibile ale ngrijirii medicale a cazului n totalitate. 10. depistarea cazurilor ntmplatoare (case finding ) trebuie sa fie un proces continuu si un proiect de tipul odata pentru totdeaun(3).

Tabel 1.7. Conditiile n care un cancer poate fi propus pentru screening - cancer frecvent; - prevalenta crescuta a formelor cu evolutie lunga preclinica; - asociere cu mortalitate si morbiditate crescuta; - evolutie preclinica detectabila, faza preclinica nemetastatica lunga;

- detectarea preclinica a cancerului sa permita ameliorarea rezultatelor; - existenta unor teste de screening eficace.

Recomandarile de screenig trebuie bazate pe dovezi stiintifice solide (rezultatele studiilor clinice randomizate) si sa fie fesabile economic: - Programele de screening trebuie sa prezinte o rata crescuta de participare din partea populatiei eligibile.

- Programele de screening pentru a o anumita regiune geografica sa prezinte resursele specifice disponibile pentru diagnostic si tratament care sa permita aplicarea recomandarilor optime bazate pe resursele disponibile. - Programele de screening sa fie sensibile la pacientii si providers. - Programele de screening sa poata asigura urmarirea periodica a persoanelor depistate cu teste pozitive, examinarea diagnostica si tratamentul promt al cazurilor. - Programele de screening trebuie sa fie cost-eficiente. - Programele de screning trebuie sa monitorizate si sa evaluate regulat (4).

Validitatea testelor Alegerea unei localizari neoplazice pentru depistare precoce presupune existenta unor teste de depistare cu urmatoarele calitati: a) confort si acceptabilitate de catre pacient orice disconfort determina un obstacol major n repetarea examinarii. b) sensibilitate reprezinta procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiti adevarati pozitivi) dintr-o populatie de adevarati bolnavi sau procentul de pacienti cu testul negativ din cei etichetati ca falsi negativi. Un examen este considerat cu o buna sensibilitate cnd nivelele de adevarati pozitivi sunt crescute si cnd falsii negativi sunt putini ntr-o populatie ce nu cuprinde dect bolnavi (ex. mamografia examen relativ sensibil pentru cancerul de sn; radiografia pulmonara sensibilitate redusa n cancerele pulmonare). c) specificitatea . semnifica probabilitatea ca un test sa fie negativ ntr-o populatie fara boala. ntr-o populatie, indivizii al caror test este negativ reprezinta adevaratii negativi, n timp ce acei ce prezinta testele pozitive reprezinta falsii pozitivi. Un examen este caracterizat printr-o buna specificitate cnd nivelul de adevarati negativi este crescut si acela de falsi pozitivi este scazut ntr-o populatie fara boala (ex. frotiul cito-vaginal examen foarte specific pentru cancerul de col uterin; mamografia nu este specifica pentru cancerul de sn pentru ca adesea identifica si leziunile benigne [microcalcificarile]). n practica depistarii, o modificare n sensibilitate este obtinuta n detrimentul specificitatii si invers. d) valoarea predictiva pozitiva reprezinta procentul de indivizi

bolnavi dintre cei ce prezinta un test negativ. Valoarea predictiva

negativa reprezinta procentajul pacientilor fara boala dintre indivizii prezentnd un test negativ. Astfel, n timp ce sensibilitatea si specificitatea sunt fixe, deoarece evalueaza o populatie de bolnavi sau sanatosi, valorile predictive negative si pozitive depind de frecventa bolii, adica de prevalenta sa n populatia supusa investigatiei. e) randamentul bun . depistarea trebuie sa posede un bun randament, adica un raport satisfacator ntre numarul leziunilor descoperite si numarul pacientilor examinati. f) fezabilitatea priveste posibilitatea de a aplica cu adevarat un program prevazut. Trebuie sa se tina cont si de gradul de acceptabilitate a testului de catre populatie, dar si de evolutia mijloacelor tehnice existente (4).

Tabel 2.7. Caracteristicile standard ale unui test de performanta __________________________________________________________

Status de boala preclinica __________________________________________ Prezent Absent Total Depistare pozitiva A B SP Depistare negativa C D SN _____ _____ ______ AB BN A = adevarati pozitivi B= falsi pozitivi Sensibilitate = A / AB C= falsi negativi D= adevarati negativi AB= adevarati bolnavi BN= pacienti fara boala Specificitate = A / BN SP= pacienti cu depistare pozitiva SN = pacienti cu depistare negativa

Valoarea predictiv poziva unui test = A / SP Valoare predictiva negativa a unui test = D / SN ___________________________________________________________ adaptat dupa Love RR. n: Manual of Clinical oncology fifth edition,1991:79

Tabel 3.7. Caracteristicile ce determina utilizarea unui test n programele de screening - sensibilitate crescuta; - specificitate crescuta; - cost convenabil;

- fara riscuri; - simplu de efectuat; - usor de administrat; - sa poata fi utilizat ca test de masa; - sa conduca la un tratament precoce si sa reduca mortalitatea specifica prin cancer; - cost scazut psiho-social si financiar asociat cu rezultate fals pozitive reduse.

Depistarea precoce poate fi efectuata ca: . depistare de masa ce poate fi realizata ca screening polivalent de masa, care poate fi inclus ntr-un examen de sanatate; aceasta comporta un examen clinic general, ca actiune tintita pe localizari (sn, col uterin, prostata) ce respecta conditiile de: frecventa a leziunii, accesibilitate anatomica si posibilitate de vindecare. . depistare individuala de catre medicul de familie, n cadrul unei consultatii motivate; prezinta dezavantajul ca nu poate desfasura metodele si testele unei actiuni sistematizate si nu trebuie deci generalizata.

Tabel. 5.6. Testele de screening mai frecvent utilizate n cancerele mamare, de col uterin, colo-rectale, de prostata Cancer Test de screening Cancer mamar Mamografie Examinarea clinica a snului Autoexaminarea snului, examenul RMN a snilor Cancer de prostata Tuseul rectal prostatic Ecografia transrectala (TRUS) Antigenul specific prostatic (PSA)

Cancere colo-rectale Testul fecal de hemoragii oculte Sigmoidoscopia Colonoscopia Cancer de col uterin Frotiul cito-vaginal (testul Papanicolau)

Tehnicile si rezultatele depistarii precoce n unele cancere

Cancerul de sn

Cancerul mamar reprezinta cea mai importanta neoplazie si principala cauza de mortalitate prin cancer la sexul feminin. Din acest motiv, interesul pentru depistarea precoce este n mod special crescut. Detectia precoce este esentiala deoarece tumorile de mici dimensiuni permit interventii chirurgicale conservatorii. Screenigul n cancerul mamar se bazeaza pe conceptul ca depistarea precoce a bolii este capabila sa modifice progresia naturala a bolii spre deces n timp ce diagnosticul tardiv nu mpiedica un prognostic nefavorabil. Procedurile actuale de screening n cancerul mamar ( tabel 2) includ: a. Autoexaminarea snilor, care este si cea mai controversata. Femeile trebuie instruite n aceasta tehnica si informate. Mai multe studii sugereaza ca femeile care si autoexamineaza atent snii pot descoperi tumorile de mici dimensiuni. Problema majora a autoexaminarii ca examen de screening este aceea ca rareori, autoexaminarea este practicata corect. Numai 2-3% din femei practica o examinare ideala dupa un instructaj corect. Factori cu impact negativ asupra autoexaminarii snilor, includ: - teama de autoexaminare; - subiectivismul examenului; - natura intima a gestului; - disconfortul produs de examinarea snilor; - frica de amputatie a snului. Instruirea n vederea autoexaminarii trebui sa prevada aceste obstacole si sa familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se vor identifica reperele anatomice normale (marginile coastelor, aria glandulara, santul submamar si vrful axilei). Se va insista asupra tehnicii executiei (presiuni adecvate si anomaliile tesuturilor subiacente) si a necesitatii de a se aloca un timp adecvat acestui examen. Se recomanda ca acest examen sa aiba loc la sfrsitul fiecarui ciclu si medicul de familie trebuie consultat n fata descoperirii oricarei anomalii.

b. Examenul clinic al snului (de catre personalul medical antrenat) Examenul clinic are un rol esential n cancerul mamar datorita eficacitatii si simplitatii sale, fiind fiabil si fezabil cu conditia ca regulile inspectiei si palparii sa fie binecunoscute. Examinarea clinica a snilor se va practica mpreuna cu anamneza detailiata si va consta din inspectie, palparea snilor si a regiunilor ganglionare regionale. Examinarea clinica poate depista ntre 14% si 21% cancere mamare. Datele actuale pledeaza pentru ideea ca aplicarea examinarii corecte a snilor determina un impact pozitiv asupra mortalitatii prin cancer mamar. Este de retinut ca examinarea clinica este benefica numai daca este efectuata foarte atent. The American Cancer Society ( ACS) recomanda ca femile sa nceapa examinarea clinica la vrsta de 20 de ani, o examinare la 3 ani ntre vrstele de 20-39 de ani si anual, de la vrsta de 40 de ani; examenul clinic se va asocia examenului mamagrafic. Daca clinicianul identifica o modificare mamara se va recomanda mamaografia diagnostica mai curnd dect de screening. c. Examenul mamografic (examinarea snului cu raze X) este o mtoda de screening bine stabilita, practicata pentru a depista un cancer mamar ocult la femeia asimptomatica. Fiabilitatea mamografiei excelenta, fiind capabil sa depisteze cancere mamare oculte, asimptomatice clinic si nedetectabile la palpare. Mamografia poate diagnostica un cancer n 30-80% din cazurile cnd este prezent (sensibilitatea sa nu este de 100%). Specificitatea la femeile sanatoase este de 91-95%. Aceasta nseamna ca 5-9% din toate femeile ce efectueaza o mamografie vor avea un rezultat pozitiv, n timp ce numai una pna la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar adevarat. Mamografia prezinta o sensibilitate de 85%-90% ceea ce nseamna ca va rata 10%-15% din tumorile mamare clinic evidente, depistnd majoritatea cazurilor cu circa 2 ani, n medie naintea perceptiei oricarui simptom sau semn clinic. Att sensibilitatea ct si specificitatea mamografiei cresc pe masura ce femeia este mai vrstnica, pentru ca snul capata un caracter mai fluid (mai ncarcat cu grasime). Screenigul mamaografic la femeile cu vrste ntre 40-50 de ani. Screening-ul femeilor cu vrste ntre 40-50 a fost timp de multi ani disputat datorita aspectelor radiologice de sn dens la femeile tinere.

Meta-analizele recente au demonstrat o reducere cu 15% a mortalitatii la caest subgrup de femei. Alte studii ce au confirmat reducerea mortalitatii prin cancer mamar la grupa de vrsta de 40-49 de ani au identificat o rata crescuta de rezultate mamografice fals-pozitive ( 20-50%) ce au condus la mai multe proceduri invazive si au crecut gradul de anxietate la acest grup de femeii care nu au prezentat cancer mamar. Se considera actual ca la femeile din acest subgrup de vrsta, riscul screeningului pentru cancer mamar depaseste beneficiile. n trecut, repetarea exagerata a mamografiei la femeile tinere sau pe snii cu aspect dens a fost acuzata a predispune la cancer datorita expunerii la radiatii. Tehnicile actuale, cu noile mamografe digitala care limiteaza examenul la doua clisee fac aceasta suspiciune nejustificata. Examinarea RMN a snilor Examenul n rezonanta magnetica nucleara ( RMN) a snilor ca metoda de screening este n curs de evaluare la femeile cu risc crescut de a dezvolta cancer mamar. Pare sa prezinte o specificitate de 95%. La femeile purtatoare de mutatii BRCA, examenul RMN poate depista de doua ori mai multe cancere dect mamografia, desi unele cancere care sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe RMN. Examinarea RMN a snilor este o metoda sensibila n depistarea cancerelor mamare oculte. Sensibilitatea examenului RMN a snului este de mai mult de 75%, n contrast cu mamografia si ecografia mamara, cvare este de aproximativ de 30%, fiecare. Datorita specificitatii limitate si costului crescut, examenul RMN a snilor este dificil de presupus ca acesta sa devina un instrument de screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. n prezent, examenul RMN si mamografia sunt privite ca metode complementare de screening la femeile tinere, cu mutatii ale genei BRCA-1 si la un subrup de femei cu mutatii ale BRCA-2 care prezinta la mamografie aspecte de sni densi. Sensibilitaea asociata a RMN si mamaografia este de circa 95% sugernd ca asocierea poate fi o strategie viabila pentru screeningul cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut. Totusi , rolul examenului RMN n depistarea cancerelor mamare la femeile cu risc crescut ( ex. cu mutatii BRCA) continua sa evolueze.

Cancerul de col uterin

Rolul depistarii precoce si tratamentul adecvat este bine stabilit n cancerul de col uterin. Mortalitatea cancerului de col uterin a scazut de la 70% n ultimii 50 de ani n tarile cu programe de screening eficiente. Cancerul de col uterin trebuie efectuat anual prin citologie cervicala conventionala sau la fiecare 2 ani utiliznd citologia pe lichid pna la vrsta de 30 de ani. Dupa vrsta de 30 de ani se poate adauga, ca alternativa, examinarea citologica anuala de rutina, asociata cu testare ADN HPV. Persoanele cu rezultate negative la cele doua teste nu vor fi rescrinate nainte de de 3 ani. Femeile cu rezultate negative la la citologie dar cu risc cresuut la testul HPV ADN ( frecvent, tipurile 16, 18) sunt de risc scazut a avea neoplazie cervicala de grad crescut iar colposcopia nu se recomanda de rutina la acest grup de femei. Cnd testarea HPV ADN si citologia cervicala trebuie repetate la aceste femei la interval de 6-12 luni. Daca rezultatele testului sau fiecare modalitate este pozitiva, se va rercomanda colposcopia. Daca o femeie prezinta 3 controale anual normale prin frotiu cito-vaginal atunci, poate fi examinata ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu exista date actuale care sa demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. n schimb, femeile ce prezinta un istoric de displazie de col uterin trebuie examinate cel putin o data pe an. Vrsta maxima pentru screeningul colului uterin nu este clar definita. Aspectele citologice sunt clasificate dupa sistemul Bethesda (displazie, CIN) sau sistemul Papanicolaou. Leziunile colului cu aspect de grad redus de risc sunt observate si urmarite periodic prin examen citologic pna la progresie. Leziunile cu grad crescut de malignitate sunt tratate prin proceduri loco-regionale ablative/ excizionale.n tarile subdezvoltate, unde testul papanicolaou nu este aplicat de rutina au fost propuse alternative de depistare precum: inspectia vizuala ( IV), inspectia vizuala cu acid acetic ( IA), inspectia vizuala cu testul cu Lugol iodina ( VILI) si inspectia vizuala u acid acetic si magnefiscenta ( VIAM). Inspectia vizuala singura este considerata inadecvata cta vreme nu identifica un cancer microscopic dar aceasta strtegie poate ajuta la scaderea srtadiului ( downstaging) bolii. Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au demonstrat ca ratele de mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt cu peste 90% mai reduse la paciente cu screening fata de cele fara screening.

Cea mai importanta problema n depistarea precoce a cancerelor de col uterin ramne aceea legata de atragerea unui numar ct mai mare de femei n actiunea de screening, mai cu seama din categoria celor cu factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale

n multe tari europene occidentale, cancerele colo-rectale ( CCR) reprezinta cea de-a II-a cauza de deces prin neoplazii, absenta unor semne cardinale conducnd frecvent la diagnosticul bolii n faze avansate. Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colorectale: . persoanele cu istoric personal si/sau familial sau cancer colorectal; . pacientii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate), care n absenta tratamentului chirurgical profilactic prezinta un risc foarte crescut de cancer; . pacientii cu colita ulcerativa; . cei cu polipi adenomatosi si vilosi; polipii vilosi se pot transforma malign n 1/3 din cazuri. Distributia topografica tumorala este utila n actiunea de screening a cancerelor colo-rectale: - 75% din cancerele colonului sunt situate deasupra unghiului splenic; - 60% deasupra jonctiunii recto-sigmoidiene si accesibile sigmoidoscopului; - 30% din tumori accesibile tuseului rectal.

Optiunile potentiale de screening pentru CCR inlud: - testul prezentei hemoragiilor oculte n materiile fecale ( FOBTfecal ocult blood testing) - testarea ADN n materiile fecale - endoscopia- proctosigmoidoscopia rigida/ sigmoidoscopia flexibila - colonoscopia

- colonografia tomografica computeizata ( colonoscopia virtuala) - examinarea digitala retala ( tuseul rectal) - irigoscopia cu bariu n dublu contrast

Fiecare optiune prezita avantajele si dezavantajele care pot varia n functie de factori individuali ai pacientului si experienta practica. Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazata pe preferinta pacientului, categoria de risc, contraindicatiile medicale, cooperarea pacientului si resursele disponibile. Terapeutii vor informa pacientii asupra beneficiilor si dezavantajele potentiale asociate fiecarei modalitati naintea alegerrii stratgiei descreening. Debutul screeningului La persoanele fara factori de risc, screening-ul CCR va debuta la vrsta de 50 de ani. La persoanee cu risc crescut ( istoric famiial de cancere colo-rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo-rectale la rude de gradul I, diagnosticate nainte de 60 de ani), screeningul CCR va fi nceput la vrste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut (istoric de polipoza familiala sau CCR non polipozic familial, sau cei cu istoric personal de boala infamatorie) se va ncepe screeningul foarte precoce cu colonoscopia si consiliere genetica ( la cei cu sindroame genetice). Mijlocul optim de depistare a cancerelor colo-rectale este cautarea unei hemoragii oculte ce poate fi realizata prin testul hemocult cu guaiac (mai ieftin dect colonoscopia, dar se asociaza cu numeroase rezultate fals pozitive si negative) sau testul imunohistochimic. Aproape toti polipii de colon si peste 50% din toate cancerele colo-rectale nu pot fi detectate caci nu sngereaza. Noile teste (Hemmocult-sensa si testele imunochimice pentru hemoglobina Heme-select) par sa aiba o mai buna sensibilitate, fara ca aceasta sa fie n dauna specificitatii.

Testele de screenig si intervale Sunt disponibile mai multe teste de screenig a CCR si intervalele de timp la care acestea sunt recomandate depind de test: - Tuseul rectal si testul hemoragiilor oculte n mateiile fecale (FOBT)prezinta beneficii limitate ca metode de screenig deoarece:

- mai putin de 10% din CCR sunt accesibile la tuseul rectal - sensibilitateaFOBT este substantial mai redusa dect testele multiple de screenig. - Practicarea testului de cautare a hemoragiilor oculte n mateiile fecale (FOBT) anual a demonstrat o reducere a

mortalitatii dar determina mai multe rezultate fals-pozitive fata de testarea bianuala. FOBT reduce riscul de CCR cu 16%. Testul cu guaiac, imunohistochimic ( utilizeaza anticorpi monoclonali/ policlonali care detecteaza portiunea de proteina globina intacta din hemoglobina umana.

Este posibila identificarea mutatiilor specifice ADN, asociate carcinogenezei detectabile n materiile fecale prin reactia de polimerizare n lant (PCR). Este posibila cu o mare sensibilitate pentru cancer si adenoamele mari. Cnd toate testele sunt pozitive se va proceda la efectuarea coonoscopiei. - Sigmoidoscopia flexibila este recomandata la fiecare 5 ani. Sigmoidoscopia flexibila asociata cu testul FOBT este preferabila fiecarei din celer doua metode separat. - Colonoscopia la interval de fiecare 10 ani a fost recomandata datorita istoriei naturale a polipilor adenomatosi. - Examenul baritat cu insuflare de aer ste recomandat la fiecare 5 ani deoarece prezinta o sensibilitate redusa. Cnd toate testarile sunt pozitive se recomanda colonoscopia. - Colonografia computerizata (colonoscopia virtuala) este o tehnologie noua considerata foarte promitatoare, dar nu a fost nca studiata ca tehnica de screening n populatie

Cancerul de prostata Cancerul de prostata (CP) este unl din cele mai frecvente cancere si a doua cauza de deces prin cancer la sexul masculin n Europa, unde se estimeaza la 2,6 milioane numarul cazurilor noi diagnosticate n fiecare an.( 11% din toate cancerele si 9% din decesele prin cancer n Europa). Screeningul CP se efectueaza prin dozarea antigenului prostatic specific ( PSA) si tuseul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt diagnosticate mai multe CP si se asista la o modificare a a stadiului clinic. n trecut, nainte de screening mai multe CP erau diagnosticate n faza a simptomelor locale si metastazelor. Punctia biopsie dupa identificarea de modificari la TR ( nodularitati sau induratia prostatei) a condus la diagnostic n numai 15%-25% din cazuri comparativ cu 5% la barbatii cu vrste similare fara modificari la TR.

PSA este o serin proteaza sintetizata de epiteliul prostatic si secretata n lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut n iinflaamatii, retentie urnara, infectii proistatice, hiperplazia benigna si tuseu prostatic. Pragul optim de la care se recomanda efectuarea biopsei este controversat. La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la barbatul cu vrste de sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml, 30% din cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber se pot diagnostica 50-60% CP prin biopsie. The American Cancer Society recomanda ca la barbatii de rasa alba, cu istoric negativ de cancer de prostata si speranta de viata de > 10 ani, depistarea precoce sa nceapa de la vrsta de 50 ani prin dozarea anuala de PSA si tuseu rectal. Pentru cei ce prezinta un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o ruda de gradul I cu cancer de prostata, vrsta de ncepere a supravegherii este de 40-45 ani cu examinari anuale ale PSA si TR.

Cancerul testicular Examinarea fizica . la cei de vrsta medie (25-35 de ani) scrotul trebuie examinat pentru formatiuni tumorale. Autoexaminarea este simpla si usor de nvatat. Raritatea bolii pune n discutie valoarea altor proceduri mai agresive n practica clinica (precum biopsia testiculara). Recomandarile American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a testiculului prevad ca toti barbatii cu vrste > 15 ani sa practice autoexaminarea testiculara n fiecare luna, n timpul sau imediat dupa un dus cald: 1. Se va observa si se va compara fiecare parte a scrotului. Se va nota orice modificare n forma si dimensiune. 2. Se va prinde scrotul cu o mna. Indexul si degetul mijlociu al celeilalte mini se plaseaza n partea superioara a scrotului iar degetul mare dedesubt. Foarte blnd se ruleaza fiecare testicul ntre degete, observnd fiecare nodul sau zona care pare de consistenta sau de volum crescut. 3. Se va identifica epididimul si se va notifica ca acesta este moale si usor mai ferm. Se va examina spatiul dintre fata testiculului si partea posterioara a epididimului. Se va nota fiecare nodul. 4. Se va identifica cordonul spermatic si se va constata ca acesta este neted, ferm si mobil. Se va consemna fiecare nodul.

5. Se va adresa medicului n ca cazul cnd se onstata orice nodul sau modificari survenite (11).

Cancerele cutanate si melanomul malign n unele tari vestice melanomul malign prezinta o rata crescuta de incidenta mai ales la sexul feminin. n ultimii ani s-au nmultit cunostintele despre aspectele melanoamelor precoce si ale leziunilor precursoare ce pot fi folosite n depistarea precoce. Desi nu sunt dovezi derivate din studii randomizate privind detectia precoce a melanomului, aceasta ar putea prezentaun impact favorabil asupra mortalitatii prin aceasta neoplazie foarte virulenta pentru care nu exista tratamente eficace n dtadiul metastatic! Biologia melanomului malign determina existenta unei perioade lungi preclinice (n special n melanoamele superficiale, ce reprezinta 70% din totalitatea melanoamelor cutanate maligne) si modificari ce pot fi usor recunoscute clinic de catre un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca si prognosticul bun dupa excizia chirurgicala, sunt argumente puternice n favoarea actiunii de depistare precoce n melanoamele maligne. n prezenta leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficienta pentru depistarea leziunilor. Pentru alte cancere cutanate, expertii nu au cazut de acord asupra unui ghid de recomandari de screening. Recomandarile ACS includ o examinare a tegumentelor la fiecare 3 ani, iar la persoanele cu risc (persoanele cu risc familial sau care au prezentat leziuni precanceroase sau cancere cutanate n antecedente, expuneri crescute la razele solare) mai frecvent. Pna n prezent un singur studiu clinic a evidentiat valoare autoexaminarii ca metoda de screening n cancerele cutanate. Elementele esentiale ale screenig-uluidiagnosticului dmelanomului malign sunt incluse n regula ABCDE: A - asimmetry - leziune asimetrica B - border - margini neregulate C - color - culoare neomogena, brun-maronie nchisa, cu zone depigmentate, formnd cruste, sngernda D - dimension - diametru > 6 mm E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, crestere recenta > 1 cm

Concluzii . Screning-ul ofera cel mai mare potential de reducere a deceselor prin cancerele de: sn, col uterin, colon si rect. Sunt n curs studii care urmaresc beneficiile screeninului la reducerea mortalitatii prin cancere precum: prostata, plamn si cancere ovariene. . Depistarea precoce nu poate fi aplicata tuturor subiectilor indiferent de cancer si vrsta. Aceasta ar trebui precedata de un studiu de morbiditate n functie de vrsta si sex pentru a permite un randament mai crescut. . ntr-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populatiile cu risc crescut, vrstele cele mai expuse, localizarile tumorale cele mai frecvente si cancerele cele mai accesibile la examenele de depistare simple si putin costisitoare. . Screeningul eficace si depistarea precoce include: examen clinic cu inspectia (piele, cancer de col uterin, cancerele orale), citologie ( cancer de col uterin), mamografia (cancerul mamar) si testul de depistare a hemoragiilor oculte n materiile fecale, sigmoidoscopia si colonoscopia ( cancerul colorectal). Screeningul pentru cancerul de prostata prin masurarea anigenului specific prostatic (PSA) a fost larg adoptata desi impactul acestuia asupra supravietuirii generale ramne incert. Nu a fost nca identificata o metoda eficace de screening n cancerul bronho-pulmonar. . Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care exista si mijloacele terapeutice mai eficace si o crestere a supravietuirii. Este necesar ca actiunile de depistare si de preventie sa implice medicul de medicina generala. Acesta poate face educatie si realiza acte de detectie si de preventie adaptata situatiei pacientilor sai.

CURS IV.

8. DIAGNOSTICUL, STADILIZAREA, MARKERII TUMORALI N BOALA MALIGNA

Diagnosticul de malignitate

Diagnosticul reprezinta procesul prin care se urmareste stabilirea certitudinii prezentei bolii. Diagnosticul reprezinta elementul de baza deoarece permite tratamentul si evaluarea prognostica a pacientilor. Diagnosticul de cancer este conditionat att de comportamentul bolnavului ct si de gradul de instructie al medicului. Pe de o parte, pacientul care trebuie sa fie constient ca prezenta unor simptome de alarma (ex. tulburari functionale, sngerari, adenopatii), nu trebuesc ignorate, si investigatiile utile unui diagnostic precoce amnate, iar medicul trebuie sa aiba cunostinte suficiente pentru a suspiciona existenta unui proces malign si a declansa procedurile diagnostice. Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este n relatie directa cu nivelul educativ al pacientilor si cu cel de instructie profesionala a medicilor. Medicul care consulta un pacient potential cu cancer poarta responsabilitatea de a facilita un diagnostic prompt, astfel nct pacientul sa prezinte sansele cele mai mari de vindecare (1,2).

Principiile diagnosticului n cancer

n oncologie, diagnosticul trebuie sa ndeplineasca urmatoarele conditii esentiale: - certitudinea diagnosticului de cancer;

- precocitatea diagnosticului; - formularea completa a diagnosticului.

Certitudinea diagnosticului de cancer Diagnosticul trebuie sa identifice prezenta cancerului, n majoritatea cazurilor prin examinarea patologica sau examinare citologica. Diagnosticul definitiv de tumora maligna sau benigna va depinde de examenul patologic al unui specimen de tesut ( tumora, adenopatie, metastaza). Echipa de tratament va depinde de confirmarea prezentei cancerului, tipului de cancer si al altor trasaturi ale cancerului. Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente, istoricul ce include date despre debut si evolutie), este sustinut de mijloacele de explorare imagistica ( ex. ecografic, computer tomografic, rezonanta magnetica nucleara si de examenul histopatologic. Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt tratamente agresive nsotite de numeroase efecte secundare de ordin functional, estetic si psihologic. Administrarea unor secvente terapeutice unor pacienti care nu exista confirmarea histologica a bolii maligne si care n realitate prezinta o alta entitate implica consecinte severe de ordin medical si juridic. Din contra, la pacientii diagnosticati cu leziuni benigne, care n realitate sunt cancere si nu au efectuat tratamentul specific, boala va continua sa evolueze pna la stadiile tardive. Exceptiile de la aceasta regula sunt unele cancere cu localizari dificil de abordat bioptic sau n stadiile avansate ce impun nceperea unui tratament. n aceste situatii se impune practicarea cel putin a unui examen citologic obtinut prin punctie aspirativa cu ac subtire. Daca citologia indica prezenta unor celule cu caractere certe de malignitate asociate cu elementele furnizate de datele examenului clinic si paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate decnde tratamentul antineoplazic. Precocitatea diagnosticului Medicul poate influenta prognosticul prin rapiditatea cu care stabileste diagnosticul n momentul n care pacientul se prezinta cu primele simptome. Importanta diagnosticului precoce nu este proprie numai cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnostic se datoreaz evolutiei aparent stadiale a cancerelor si a notiunii ca majoritatea neoplaziilor prezint n cursul evolutiei o faza localizata, suficient de lunga pentru a permite un diagnostic si un tratament precoce, cu obtinerea de rezultate mai bune.

Astfel, sansele de vindecare, de exemplu, ntr-un cancer de col uterin tratat in stadiul I sunt de 80-90% n timp ce n stadiul IV A (extensie la vezica si rect ) supravietuirea este de 10-15%. Acest concept implic precocitatea diagnosticului ca factor principal ce conditioneaz rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. In clinc, diagnosticul precoce semnific stabilirea certitudinii diagnosticului de cancer n stadiile curabile ale acestuia.

Diagnosticul oncologic complet

In oncologie, nu este suficient sa se stabileasca numai certitudinea prezentei bolii pentru luarea unei decizii terapeutic corecte. Sunt necesare mai multe informatii asupra extinderii si agresivitatii tumorii. Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapa obligatorie si trebuie precizat n cadrul fiecarei investigatii. Sunt necesare: precizarea tipului histologic si alti factori morfopatologici cu valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si juxtaregionali, invazia intravasculara, gradul de invazie in profunzime (melanom malign, tub digestiv, vezica urinara), gradul de diferentiere tumorala (G ) sau alti markeri tumorali cu valoare prognostica si in supravegherea recidivei tumorale. Diagnostic clinic Un simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. Un semn este ceea ce poate fi observat, masurat sau demonstrate de o alta persoana. Simptomele pot rezulta ca urmare a doua efecte ale canceruluimai nti, efectele locale ale cancerului nsusi, si, a doua, efecte generale ale cancerului care afecteaza corpul n totalitate ( simptome sistemice)(1,2). O tumora maligna se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot fi directe sau indirecte.

Simptomele cancerului: locale si generale Semne de debut- uzual, efectele locale ale tumorii sunt primele. Efectele principale locale pot include unul din urmatoarele simptome: o tumora, o ulceratie care nu se vindeca, o tuse persistenta posibil cu struri sancvinolente, o durere locala persistenta, o sngerare anormala de la nivel gastric, intestinal, vezica urinara, vagin sau de oriunde; perturbarea functei unui organ sau tesut precum: semne de ocluzie intestinala,

dificultate respiratorie ( dispnee) dificultatea de a nghiti ( disfonia) sau modificarea caracterului vocii ( disfonia) persistenta. A. Simptomele directe de suspiciune Semnele directe sunt expresia unei cresteri tumorale anormale care poate fi tumora primara, adenopatia regionala sau metastazarea Semnele directe sunt si cele mai sugestive fiind expresia prezentei tumorii. Adenopatia regionala tumorala reprezinta cel mai frecvent semn direct ntlnirt la 60-70% din pacientii cu cancer, reprezentnd motivul principal de prezentare la medic. De exemplu, cancerele sferei ORL, sau cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice. Masa tumorala poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale sau metastazelor si poate fi depistata ntmplator sau n contextul altor afectiuni (traumatisme minore, durere nespecifica. Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 6070% din pacienti. Circumstantele cele mai frecvente ale adenopatiilor periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele ORL, cancere mamare, bronho-pulmonare, melanoame si cancerele digestive. Palparea tumorii primare este o circumstanta relativ rara, cu exceptia tumorilor n stadiile avansate sau a organelor accesibile: sn, testicul, sarcoamele de parti moi ale trunchiului sau extremitatilor, sistem osos, tegumente si mucoase. Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid n dimensiuni, si schimba culoarea sau ulcereaza, fara tendinta de vindecare, sunt accesibile inspectiei si se pot identifica relativ usor. Un semn important care trebuie bine cunoscut de catre medici dar si de pacienti este caracterul indolor al leziunilor canceroase n stadiile initiale (tumora primara si adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele principale de ntrziere a diagnosticului. ntrzierea prezentarii la medic poate avea cauze multiple ntre care: aspectul anodin al semnelor clinice (caracterul indolor al leziunilor) precum si frica pacientilor de a fi diagnosticati cu cancer. Principalele efecte locale includ una din urmatoarele: o tumefactie ( tumora), localizata n orice segment; o ulceratie care nu se vindeca, o tuse persistenta, durerea locala persistenta, sngerari anormale din: stomac, intestin, vezica urinara, vagin sau de oriunde sau modificari functionale ale organelor si tesuturilor afectate (2,3). B. Semnelocale indirecte Semnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente dect cele directe si au un caracter functional, nelinistesc pacientul si l determina sa

se prezinte la consultatie. Se pot manifesta prin: scurgeri anormale (seroase, hemoragice, purulente) la nivelul mamelonului, vaginului, foselor nazale, semne de compresiune diverse ( la nivel mediastinal, sindrom de compresiune de cava inferioara, limedem de membre, semne de compresiune intracraniana), neurologice ( sindroame de compresiune de nervi cranieni, pralizii, nevralgii rebele, tulburari sfincteriene). Semnele indirecte mai frecvente sunt: a) secretii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavitatii bucale. Scurgerile hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii dupa menopauza n cancerul de corp uterin). b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale (sindromul de compresiune de cava superioara: edem n pelerina, turgescenta jugularelor, ectazii cutanate venoase) si neurologice etc. c) la nivel abdominal, tulburari de tranzit, icter mecanic, disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie. d) la nivel cranian sindroame de hipertensiune intracraniana. e) semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburari sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru inferior si tulburari urinare (3).

Simptome sistemice

Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia, senzatia generala de rau, oboseala sau pierderea de energie, anorexia si piederea generala. Pierdere ponderala este prezenta la circa 2/3 din pacientii cu cancer si n multe cazuri este primul simptom care determina prezentarea la medic. O pierdere involuntara mai mare de 5% din greutatea initiala n decurs de 6 luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer. Pierderea ponderala este frecvent asociata cu anorexia ( senzatia de satietate prematura sau absenta interesului pentru mncare. Cancerele precum cele: pancreatice, esofagiene, bronho-pulmonare asociaza frecvent sindromul de anorexie casexie. Alte simptome sistemice pot fi: febra prelungita, transpiratii profuze, anorexie, prurit, sunt determinate de substantele biologic active eliberate de tumora. n limfoamele maligne, asa numitele simptome B

sunt: febra, transpiratiile nocturne, scaderea ponderala si pruritul sunt expresia unei boli maligne agresive. Orice suspiciune de malignitate trebuie sa declanseze investigatii diagnostice centrate pe simptom ( ex. durerile osoase ntr-un cancer mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase). mijloacelor de diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic este esential pentru diagnosticul de certitudine. Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive si neinvazive. American Cancer Society a completat o lista de 7 simptome precoce cu care medicul de familie trebuie sa fie familiarizat. Cele 7 simptome de alarma sunt: 1) modificari ale tranzitului intestinal obisnuit, tulburari functionale digestive sau urinare; 2) modificarea aparenta a unei leziuni cutanate congenitale (nev pigmentar sau alunita); 3) o plaga care nu se vindeca, o tumefactie care nu dispare; 4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii (orice pierdere de snge neobisnuita); 5) un nodul palpabil sau o induratie n sn sau oriunde altundeva; 6) tulburari permanente de deglutitie;

persistenta disfoniei sau tusei iritative Examen fizic general Trebuie executat complet, sistematic si metodic. Initial se consemneaza naltimea, greutatea, suprafata corporala (pentru calcularea dozei de chimioterapice). La nceputul examenului se precizeaza statusul ponderal (starea generala a pacientului) apreciat fie pe scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 1)(4).

Indicele Karnofsky ECOG/OMS/Zubrod

100 = normal; fara simptome, fara semne de boala 0 = activitate normala, capabil de

90 = capabil de activitate normala dar cu semne minore performante fizice similare perioadei de boala dinainte de mbolnavire, fara restrictii. 80 = activitate normala cu efort; unele semne de boala prezente 70 = capabil sa se ngrijeasca singur, 1 = simptome usoare incapabil de activitate normala sau de munca activa activitatea fizica restrictionata la cea sedentara: casnica, de birou (capabil sa traiasca cu semne tolerabile de boala)

60 = ambulator; reclama asistenta ocazionala 2=activitate de autongrijire posibila, n activitatile zilnice si n ngrijirea proprie < 50% din timp n pat

50 = necesita frecvent asistenta medicala

40 = invalid; necesita ngrijire speciala si asistenta 3 = simptome severe, > 50% permanenta din timp n pat sau fotoliu, incapabil de activitate fizica 30 = invalidare severa; este indicata spitalizarea, totusi moartea nu este iminenta 20 = foarte bolnav; spitalizarea 4 = simptome extrem de severe, si tratament de sustinere activ necesar nu se poate ngriji, 100% din timp n pat 10 = muribund (proces fatal cu evolutie rapida) 0 = moarte 5. decedat Tabel 1.8. Indicii de performanta conform scalelor Karnofsky si

OMS//Zubrod/ECOG.

Sindroame paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice (syn = acelasi, dromos = cale, para = alaturi) sunt un grup heterogen de semne si simptome asociate cu evolutia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice directe ale tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne si simptome care nu reprezinta efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. n ciuda raritatii relative, recunoasterea SP este importanta deoarece: a) pot reprezenta manifestarile precoce a unui neoplasm ocult, recunoasterea SP permite diagnosticul ntr-un stadiu initial (SP nu sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii); b) pot mima boala metastatica si descurajeaza astfel aplicarea unui tratament curativ pentru un cancer localizat; c) complicatiile unui cancer pot fi confundate cu un SP (metastaze, infectii) contribuind la ntrzierea tratamentului; d) pot fi utilizati ca markeri tumorali pentru a urmari evolutia sub tratament sau pentru a detecta o recidiva; e) uneori, pot reprezenta o problema clinica semnificativa, care poate deveni uneori chiar letala.

SP pot evolua paralel cu boala neoplazica si tratamentul eficace al malignitatii poate conduce la disparitia acestor sindroame. Totusi, multe sindroame paraneoplazice, n special, cele cu etiologie imuna sau neurologica nu se rezolva predictibil dupa tratamentul neoplaziei (1).

Etiologia si patogeneza sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice pot avea urmatoarele mecanisme: 1. tumora pune n libertate proteine active biologic sau polipeptide, precursori hormonali, factori de crestere, citokine, prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau imunoglobuline si enzime produse si eliberate de tumora;

2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune si supresie imunologica; 3. productia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic inactivi;

4. realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri sau bariere anatomice, permitnd reactii antigenice neadecvate; 5. cauze necunoscute.

Importanta si frecventa sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice trebuie sa beneficieze de un diagnostic adecvat. Daca cauza SP este necunoscuta, acestea trebuie sa faca obiectul unui diagnostic de excludere. n general, SP trebuie diferentiate de: - prezenta unei invazii directe de catre tumora primara sau a metastazelor sale; - distructia determinata de tumora sau produsele sale; - anomalii vasculare; - infectii; - anomalii hidroelectrolitice intercurente; - toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- si chimioterapia.

Manifestarile sindroamelor paraneoplazice

SP cele mai frecvente si de importanta clinica sunt prezentate n functie de sistemele afectate:

I. Manifestarile enocrine si metabolice ale cancerelor

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame

asociate eliberarii de hormoni ectopiciprin sinteza productia de citokine, proteine, hormoni sau precursori hormonali eliberati de tumora. Rareori, cancerele pot metaboliza steroizii n forme biologice active care determina SP. n general, tratamentul neoplaziei existente pot detrmina rezolutia SP. (tabel 1). Manifestarea determinate de hipersecretia hormonala a anumitor cancere ale glandelor endocrine (precum hipoglicemie, n cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform definitiei SP. Studiile experimentale pe culturile celulare au pus n evidenta secretia in vitro a mai multor hormoni de catre celulele tumorale. Aceste observatii sustin ipoteza unei diferentieri celulare ale clonei tumorale maligne. Tabel 2.8. Sindroamele endocrine si metabolice paraneoplazice mai frecvente

Sindrom Secretia hormonala Neoplazii (frecventa) Sindromul Schwartz Bartter ADH Cancere bronho-pulmonar: 70% (carcinom cu celule mici)

Sindrom Cushing ACTH Cancere bronho-pulmonar: 50% (evolutie rapida, melanodermie) (carcinoame cu celule mici)

Hipoglicemie Insulin-like = Tumori mezenchimatoase: 40-60% NSILA - intraabdominale (65%) - intratoracice (35%)

Pubertate precoce HCG Hepatoblastom (numai la baieti)

Ginecomastie HCG si/sau Cancere bronho-pulmonare (moderata uni- sau bilaterala) HCS

Galactoree Prolactina Cancere bronho-pulmonare (rar paraneoplazica) Carcinom renal HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like activity; HCG: hormon gonatrotrofinic corionic.

II. Sindroame paraneoplazice neurologice

SP neurologice sunt numeroase, variate si se ntlnesc cu o frecventa de 4-14% din cancere. Pot afecta toate structurile nervoase periferice sau centrale. Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscuta, fiind discutate mecanisme autoimune si/sau infectii virale. Caracterul paraneoplazic al manifestarilor neurologice n sensul strict al definitiei este adesea discutabil.

Manifestarile neorologice se pot mparti n: . Neuropatii senzitive subacute si encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii multiple n interiorul sistemului nervos central si periferic. . Encefalita limbica- perturbari de memorie, agitatie si convulsii ( diagnostic diferential cu encefalita herpetica), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC. . Neuropatia autonoma- tulburari urinare, intestinale, vezicale si hipotensiune posturala. . Degenerararea cerebeloasa progresiva- dificultate progresiva la mers, diplopie si vertije. . Pierederea de vedere paraneoplazica- perturbari retineiene cu hiperpigmentare retinianaasociata cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subtire. . Opistotonus-mioclonus perturbare de motilitate oculara si mioclonus focal descrisa initial la copii cu neuroblastom. . Tulburari de neuron motor periferic paraneoplazice ( n limfoamele maligne hodgkiniene si non hodgkiniene. . Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilitatii distale progresiva la nivelul membrelor inferioare ( SCLC, prostata, endometru, limfoame si carcinom renal) . Dezordini ale jonctimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert Eaton, frecvent n SCLC. . Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate musculara- neuromiotonia paraneoplazica, sindrom de contracurii spontane si continuui cu origine periferica. . Sindroame dermatomiozitice- asociata cu cancere mamare la femei, cu cancere bronho-pulmonare si gastro-intestinale la barbati. . Tulburari de miscare sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC, LLC, carcinom renal si limfom Hodgkin).

III. Sindroamele paraneoplazice dermatologice

Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate neoplaziilor. Acestea sunt cele mai autentice SP. Aparitia lor este precoce permitnd descoperirea neoplaziei ntr-un stadiu precoce, limitat de boala. Biopsia cutanata este utila pentru a exclude prezenta unei infiltratii tumorale sau a unei etiologii nemaligne. Evolutia este paralela cu aceea a neoplaziei, diminund odata cu tratamentul curativ al procesului tumoral si reaparnd n caz de recidiva sau metastaza. Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul, sclerodermia si anumite boli buloase este discutabil. n tabelul 3 sunt prezentate cele mai frecvente sindroame paraneoplazice.

Tabel 3.8. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice Boala Neoplasme asociate Comentarii Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoza si pete Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare n axile, pliuri Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulopruriginoase ale sferei O.R.L. predominant pe palme si plante

Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron, rash-uri heliotrope si alte carcinoame si miopatie proximala

Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase sub forma unor repens Carcinoame bronho-pulmonare seminte de lemn

Amiloidoza cutanata Mielom multiplu purpura periorbitala, noduli albiciosi subcutanati

Hipertrichosis Carcinoame pulmonare si peri lungi, albi, crescuti n urechi si pe lanuginosa de colon fata dobndita

Melanoza generalizata Limfoame, hepatoame pete pigmentare cenusii Metastaze hepatice de melanom

Semnul Leser-Trlat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui numar mare de veruci seboreice Sindrom Torre Cancere viscerale exceptional; tumori multiple sebacee benigne sau maligne Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule rosii, dureroase pe fata, membre Mielom multiplu IgA secretant gt, asociate cu febra

Sindromul Trousseau Cancer pancreatic si pulmonar tromboflebita migratorie si vasculita

Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanati pe fata de extensie a membrelor, evolund spre ramolisment sau fistulizare Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloratie galbena a unghiilor, limfedem al membrelor inferioare si leziuni pulmonare Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase ale mucoaselor

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia hairy cell, papule/noduli eritematosi n tesutul Carcinoame adipos

IV. Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare

Sunt reprezentate n special de tromboflebitele paraneoplazice si sindroamele carcinoide n general foarte rare, dar ntotdeauna paraneoplazice. Ansamblul acestor simptome sunt prezentate n tabelul urmator:

Tabel 4.8. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii

Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%) multiple si recidivante Cancer pancreatic (17%)

Sindr. carcinoid Tumora carcinoida digestiva (95%) (intestin subtire) atingere cardiaca

Sindrom Raynaud

Endocardita marastica sau endocardita trombozanta Adenocarcinom bronhopulmonar atingere cardiaca nebacteriana preferential a inimii stngi Cancer gastric Cancer pancreatic

Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare ortostatica

Hipertensiune Cancer pulmonar HTA + hipokaliemie Cancer renal productie de renina Tumora Wilms regresie dupa cura neoplaziei

A. Sindromul carcinoid Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris initial de Bjorck si Thorson n 1952, este datorat hipersecretiei de serotonina si/sau a metabolitilor sai. Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide digestive (n special de intestin subtire), mai ales n stadiul metastazelor hepatice. Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) si n cursul carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene si a cancerului pulmonar cu celule mici. Se pare ca numai carcinoidele bronsice si ovariene determina un sindrom carcinoid n absenta metastazelor. Tabloul clinic asociaza fenomene diverse precum: rash-ul cutanat (bufeuri vasomotorii, paroxistice ale fetei si gtului) si diareea sunt cele mai frecvente. Diareea este cronica si de tip motor, imperioasa si independenta de bufeuri. Atingerea cardiaca este tardiva: insuficienta cardiaca valvulara

(tricuspidiana, inima stnga). Alte simptome mai rare sunt: eritemul cronic, telangiectazia fetei, bronhospasm, tulburari psihice, foarte rar manifestari articulare.

Diagnosticul este confirmat de prezenta nivelelor serice crescute de acid hidroxi-5 indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei. Prognosticul depinde de evolutia tumorii primare si de atingerea cardiaca (mortalitate 50% la 3 ani). Evolutia este lenta: supravietuirea la 5 ani de 80% si de 36% la 15 ani.

B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP) Reprezinta una dintre manifestarile foarte sugestive n anumite circumstante pentru un cancer. Pot fi superficiale si profunde, survenind dupa vrstele de 50 de ani, fara cauze favorizante cunoscute. Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o tromboflebita trebuie eliminat un mecanism tumoral direct (compresie extrinseca, invazie venoasa) si alte circumstante precum radioterapia. TP preced descoperirea unui cancer n 50% din cazuri. Originea cea mai frecventa este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%). Cauzele mai putin frecvente sunt: cancerele de colon, prostata, uter, hemopatii maligne. Patogenia ramne incerta. Diagnosticul diferential trebuie sa elimine un sindrom de coagulare intravasculara diseminata, frecvent n patologia neoplazica. Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora este inconstanta. Tratamentul neoplaziei determina prevenirea eventualelor recidive.

Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare (reumatologice) consta n faptul ca, survenind precoce, pot releva tumora. Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia hipertrofica pneumica Pierre-Marie Bamberger si hipercalcemia paraneoplazica. Alte sindroame mai rare sunt mult mai putin frecvente. Acestea sunt prezentate n tabelul 5.

Tabel 5.8. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Sindrom Neoplasme mai frecvente Comentarii

Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza radiologica este hipertrofica pneumica indispensabila diagnosticului (Pierre-Marie Bamberger)

Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic diferential: umorala Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase -adenom paratiroidian Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezistenta la tratamentele uzuale

Cancere ORL

Fasciita palmara Ovare Inflamatia minilor, Pancreas retractia flexorilor palmari Colon

Sindromul Weber-Christian Pancreas Artrita, noduli subcutanati, febra, Artropatia amiloida Mielom osteomalacie vitamino-rezistenta

Osteomalacia Prostata Hipofosforemie hipofosforemica Tumori mezenchimatoase maligne Osteoartropatia hipertrofica pneumica Pierre-Marie Bamberger

Osteoartropatia hipertrofica pneumica (OHP) este frecventa si caracteristica, afectnd sexul masculin (85%), dupa vrstele de 40 de ani (75%). Caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociaza n 80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv, cel mai frecvent epidermoid.

n forma sa clinic completa, OHP asociaza: sindromul articular, un sindrom morfologic disacromelic, tulburari vasomotorii si periostoza radiologica. Manifestarile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect inflamator), artrite subacute si cronice (simuleaza o poliartrita reumatoida). Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dupa o perioada de evolutie. Minile si picioarele sunt hipertrofiate, pseudoacromegaloide. Tulburarile vasomotorii si o hiperplazie cutanata sunt frecvente. Periostoza se poate evidentia radiologic si prezenta sa este socotita ca indispensabila pentru diagnostic, pentru cei mai multi autori (aspect radiografic de manson fin osos la nivelul corticalei de care ramne separata printr-un lizereu clar). Aceste modificari radiologice nu sunt ntotdeauna evidente. Dupa eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n timp ce hipocratismul digital persista mai mult timp. Diagnosticul diferential se face cu: hipocratismul digital simplu (fara artralgii si periostoza) secundar unor afectiuni benigne bronhopulmonare cronice, cardiopatii cianogene, reumatism inflamator cronic.

V. Sindroamele paraneoplazice hematologice- manifestarile hematologiice ale cancerelor

SP hematologice survin n cursul patologiei neoplazice si sunt mai curnd datorate efectului direct al tumorii si al metastazelor, infectiei, sau toxicitatii medicamentoase, dect unui adevarat sindrom paraneoplazic. O conditie importanta pentru diagnosticul unui SP hematologic este excluderea unei alte cauze dect aceea cu caracter cert paraneoplazic. Evolutia SP hematologice este paralela cu aceea a neoplaziei. Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitica autoimuna (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravasculara diseminata (CID), poliglobulia paraneoplazica si trombocitozele. Ansamblul acestor sindroame este prezentat n tabelul 6.7.

Tabel 6.8. Sindroamele paraneoplazice hematologice Sindroame Neoplazii mai frecvente

A. Anomalii de linie rosie

Anemii Anemii hemolitice autoimuna (AHAI) Limfoproliferari B Eritroblastopenie Timom 50% Anemie hemolitica microangiopatica Adenocarcinoame (gastric 55%) Poliglobulie Hemangioblastom cerebelos Hemangiocarcinom Carcinom primitiv renal

B. Anomalii de line alba

Hiperleucocitoza Cancere de stomac, plamn Pancreas, sn, melanom Limfom Hodgkin si non Hodgkin Neutropenie Plamn Hipereozinofilie Adenocarcinoame Hemopatii C. Anomalii de hemostaza

Trombocitemie Carcinoame Leucemii Limfoame

Trombocitopenie Limfoame maligne nonhodgkiniene Plamn, sn, rect, testicul Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26% Pancreas 17% Coagulare intravasculara Leucemia acuta (promielocitara) diseminata (CIVD) Prostata, pancreas, pulmon Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori solide

Biomarkerii tumorali

Managementul optim a pacientilor cu diferite tipuri de neoplazii reclama utilizarea biomarkerilor tumorali. Markerii tumorali, numiti si markerii cancerului sau, n anumite circumstante, antigene asociate cancerului sunt substante prezente sau sintetizate de tumora nsasi sau produsa de gazda ca raspuns la tumora care poate fi masurata n snge sau secretiii si utilizata pentru a diferentia o tumora de tesutul normal sau pentru a determina prezenta tumorii. Un biomarker reprezinta o caracteristica care poate fi masurata obiectiv si evaluata ca indicator a unui proces biologic normal, proces patologic sau ca raspuns farmacologic la o interventie terapeutica (11). Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar putea diferi de normal n celulele maligne, n tesuturi sau fluide la pacientii cu neoplazii. Un marker tumoral este util clinic daca rezultaul sau este util n a separa populatiile mari heterogene n grupuri mai mici, omogene cu rezultate mai precise si predictibile. Desi se poate vorbi de o adevarata revoutie a markerilor tumorali n ultimile decade, n ciuda progreselor impresionante n biologia tumorala, utilitatea clinica a markerilor este dezamagitoare .

Biomarkerii serici n tumorile solide Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima data de Heberman n 1975 n cadrul conferentei NCI Advances in cancer management, care a definit caracterele markerului tumoral ideal: . aplicare facila: dozaj simplu, reproductibilitate, cost redus . detectibilitate: existentaunei metode de dozaj care sa permita evidentierea unei diferente cantitative semnificative ntre valorile subiectilor normali si ai celor cu neoplazii . sensibilitate: permite recunoasterea tuturor pacientilor cu neoplazii (exista un numar redus de fals negativi . specificitate: permite excluderea cazurilor negative si indica localizarea primara (specificitate de organ)

. existenta unor corelatii cu masa de celule tumorale pentru a permite masurarea eficientei terapiei, monitorizarea bolii reziduale prin dozari repetate si detectia precoce a recidivei sau metastazarii.

n practica se atrage atentia asupra lipsei reculului clinic al markerilor tumorali si prezentei anumitor limite: . absenta unei specificitati adevarate, fiind asociati frecvent si unor patologii non-neoplazice . absenta unui paralelism adevarat ntre valoarea serica si volumul masei tumorale

n prezent nicio molecula nu poseda caracteristicile unui marker tumoral ideal (11).

Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici pot fi mpartiti n numeroase clase n functie de natura lor biochimica: antigene tumorale sau antigene carbohidrati ( CA), enzime si formele lor iso-enzimatice, hormonii ( tabel 8.7.). Aceasta lista nu poate fi exhaustiva pentru ca actual sunt propusi noi markeri. Tabel 7.8. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici ___________________________________________________________ 1. Produsii celulari specifici (proteine tisulare): 1. Proteine oncofetale: - alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom; - antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare, adenocarcinoa-me mamare, digestive, plamn, ficat, vezica, genitale; - proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom; - Ag factor VIII hemangiom, sarcom Kaposi; - Alfa-1-antitripsina, Beta-1-antitripsina hepatom; - Gonadotrofina corionica (HCG) tumori trofoblastice, testicul. 2. Hormoni cu secretie normala non-ectopica:

- Tiroglobulina cancer tiroida, mielom, sn; - Tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine; - Mioglobuline sarcoame; - SP1 placenta; - Transferina hepatom; - Ag specific prostatic (PSA) . cancer de prostata; - Beta 2 microglobuline mielom, limfoame; - Surfactant cancer bronsioloalveolar. 3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.

2. Enzime specifice de tesut: - Fosfataza acida prostatica; - Neuronspecificenolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici, melanom, hipernefrom; - Izoenzima Reagan (fosfataza alcalina placentara PLAP) n cancer de sn, ovar, testicul, seminom; - Gamma-glutamil-transpeptidaza (.GTP) n metastaze hepatice, obstructii biliare.

3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor tumori individualizate): - CA 15-3 sn, plamn, ficat, ovar; - CA 19-9 adenocarcinoame digestive; - CA 72-4 (TAG-72) gastric, colon, plamn, sn, ovar, prostata; - CA 125 ovar, sn, plamn, pancreas, ciroza, pancreatita; - NKI/C3 sau MB-5 melanom. 4. Oncogene si produsul final: 4.1. Factori de crestere: - Sis cu omologul lantului . PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul simian, leucemia mieloida cronica; - int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) n tumori mamare la soarece. 4.2. Receptori celulari: - erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviara, hepatom; - erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative; - HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar; - frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline. 4.3. Proteinkinaze: - src cu - abl cu - mos cu 4.4. GTP tirozinkinaza n sarcomul Rous; tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloida cronica; tirozinkinaze n sarcom murin Moloney. (guanozin-5-trifosfat) legat:

- H-ras cu treoninkinaza legata GTP n sarcoame umane, carcinoame, leucemii; - K-ras, n limfoame, leucemii, carcinoame; - N-ras, n neuroblastom.

______________________________________________________________________

Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de precocitatea diagnosticului. Prin urmare, este necesara dezvoltarea unor metode fiabile #i simple pentru a identifica tumorile n stadiile incipiente. Aceasta necesitate reprezinta fundamentul cercetarii markerilor tumorali biologici si masurarea acestora n fluidele organismului uman. Utilizarea markerilor n clinica are cteva aplicatii foarte importante ( table 9.7.):

. n diagnosticul precoce, screening . diagnosticul neoplazei (ex. CA125 n cancerull ovarian n postmenopauza, HCG n boala trofoblastica) . supravegherea eficacitatii terapeutice si monitorizarea clinica . selectarea proceselor patologice cu risc nalt care produc markeri tumorali tisulari, n stadiile precoce . prognosticul si predictia raspunsului la tratament . ca tinte terapeutice, studiul sistematic al markerilor tumorali a permis masurarea tintelor terapeutice intratumorale, o noua abordare a farmacologiei clinice (tabel 9.7.).

Tabel 8.8. Principalii markeri utilizati n diferite localizari tumorale

Principalii markeri utilizati Markerul Cancer Alte patologii/cancere Cresteri nespecifice Timpul de Normalizarea tratamentul chirurg CA 15-3 Mamar (monitorizare postoperatorie, monitorizarea tratamentului) Ovarian Uterin Pancreatic

Colo-rectal Bronho-pulmonar Ciroza hepatica Hepatite 5-7 zile. Normaliz CA 125 Ovar (monitorizarea tratamentului, diagnostic diferential cu tumori benigne sau maligne la femeia n postmenopauza) Mamar Colo-rectal Pancreas Bronho-pulmonar Ciroza hepatica Hepatite Pancreatita Endometrioza Serozite Perioada menstruala Sarcina 5-10 zile. Normali AFP (Alfa fetoproteina) Ovar Testicul (prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului) Hepatic (sustinerea diagnosticului, prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului)

Boli hepatice benigne 4-5 zile

HCG (gonadotropina corionica umana) Ovar Testicul (prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului) Coriocarcinom (specificitate 100%)

1-2 zile SCC-TA 4 (squamous cell carcinoma - tumor associated 4) Col uterin Esofag ORL CBP anaplazic Patologie benigna ginecologica ORL

ACE (antigen carcinoembrionar) Colo-rectal (prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizare) Tiroidian medular Gastric Ovar Hepatic Bronho-pulmonar Mamar Pancreas Tabagism Patologie benigna: respiratorie, digestiva, insuficienta renala Normalizare: 8-30 CA 19-9 Colo-rectal Pancreas Stomac Mamar Ovar Pancreatita Colecistita Ciroza 2 zile. Normalizare CA 50 Pancreas Colo-rectal Ovar

Bronho-pulmonar Patologie benigna: ovariana, respiratorie, pancreatita

CA 72-4 Gastric Colon Ovar

NSE (neuron specific enolaza) Bronho-pulmonar anaplazic cu celule mici Neuroblastom

Patologie benigna respiratorie Feocromocitom

CZFRA 21-1 Citokeratina 19 Bronho-pulmonar: epidermoid, cu celule mari, adenocarcinoame, anaplazic cu celule mici

Insuficienta renala

LDH

Tumori germinale

Rol numai progno PSA (prostate specific antigen = kalicreina) PSA total: < 4 ng/ml Raport PSAL/PSAT < 10% Prostata (screening, prognostic, supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului) Mamar Colo-rectal Pancreas Bronho-pulmonar Permanent: prostatite, adenoame Tranzitor: dupa tuseul rectal, dupa marsuri prelungite, dupa ejaculare, dupa rezectie transuretrala, dupa retentie acuta de urina 3 zile. Normalizare FAP (fosfataza acida prostatica) Prostata

Idem PSA

Tirocalcitonina Tiroidian medular

Tumori endocrine Feocromocitom Hiperparatiroidie Insuficienta renala

Tiroglobulina Tiroidian diferentiat (supraveghere postoperatorie, monitorizarea tratamentului)

Patologie tiroidiana benigna

Aplicatiile clinice ale markerilor tumorali

Depistare Datorita specificitatii si sensibilitatii insuficiente, markerii tumorali nu prezinta, n prezent, acest rol. Cu toate acestea, exista doua exceptii notabile: tirocalcitonina, n cancerele tiroidiene medulare (forma familiala) si dozarea PSA n cadrul campaniilor de depistare ale cancerului de prostata pe categorii de vrsta bine selectate.

Diagnostic

Niciun marker tumoral nu poate fi utilizat, n prezent, n scop diagnostic, datorita insuficiensei specificitatii. Totusi, dozarea markerilor tumorali trebuie luata n considerare atunci cnd se doreste orientarea diagnosticului. Stadializare Din acest punct de vedere, markerii reflecta mai mult prezenta bolii metastatice dect extensia tumorii primare. Prognostic Pentru anumiti markeri exista o relatie ntre numarul de celule tumorale secretante si valoarea serica. Totusi o relatie stricta a nu a fost demonstrata datorita dependentei de sinteza intratumorala si eliberarea prin excretie sau liza celulara. Evaluarea eficientei tratamentului Acest domeniu reprezinta, n majoritatea cazurilor, cea mai importanta aplicatie clinica. n cazul radioterapiei sau chimioterapiei, persistenta concentratiilor plasmatice reflecta rezistenta rezistenta tumorii la tratament. Depistarea recidevelor Adeseori, markerii reprezinta primul semn al unei recidive tumorale, devansnd diagnosticul clinic cu cteva luni. Totusi, putine metode terapeutice initiate n faza preclinica si-au demonstrat utilitatea, n termenii supravietuirii.

n concluzie, cea mai mare utilitate a markerilor tumorali este reprezentata de supravegherea postoperatorie si monitorizarea tratamentului la pacicentii cu boala avansata. Totusi, atunci cnd utilizam markerii tumori, trebuie amintite anumite aspecte: . Cu exceptia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut n ser la toti pacientii, chiar si n prezenta bolii avansate. Prin urmare, n anumite situatii trebuie utilizati si markeri de linia a II-a. . Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazata numai pe modificarea singulara a valorii unui marker tumoral. Toate modificarile (crestere sau scadere) markerilor tumorali trebuie confirmate printr-o noua determinare. . Cresteri tranzitorii ale concentratiilor pot fi observate dupa intreoducerea unei noi metode terapeutice. Amplificarea este datorata apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor tumorale si NU sunt datorate progresiei bolii. . Bolile benigne pot induce cresteri ale valorilor markerilor tumorali. Aceste cresteri pot fi trecatoare sau persistente, n functie de anomalie. Totusi, amplificarile observate n cazul bolii benigne sunt, rareori, de

magnitudinea celor observate n contextul bolii maligne. . Impactul determinat de masurarea seriata a markerilor tumorali nu prezinta un rol clar n ceea ce priveste rezultatul terapiei. Totusi, folosirea ACE n cadrul strategiei de urmarire a pacientilor care au beneficiat de chirurgie curativa are, are un impact modest dar semnificariv asupra supravietuirii pacientilor.

. n final, este important de mentionat faptul ca multi dintre markerii disponibi n prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilitatii clinice. Printre acestia sunt inclusi CA 19-9 n cancerul de pancreas, SCC n carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina si calcitonina n tumorile neuroendocrine si citokeratinele specifice n diferite tipuri de carcinoame (11,14).

Idei-cheie . n oncologie, diagnosticul trebuie sa ndeplineasca conditii de: precocitate, certitudine si sa fie complet. Recunoasterea precoce se refera la recunoasterea bolii de la primele semne care, n cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, n fata simptomelor de alarma trebuie s se gndeasca si la posibilitatea unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer n stadii incipiente, cnd tratamentul obtine vindecarea. . Sindroamele paraneoplazice ca manifesrtari sistemiice la distantade tumoare pot crea adevarate masti ale cancerului care comtribuie la ntrzaierea diagnosticului, tratamentul neadecvat a neoplazei; diagnosticul oricarui sindrom paraneoplazic este unul de excludere iar tratamentul acestora implica tratamentul oncologic a neoplazei de baza. . Markerii tumorali, sunt substante prezente sau sintetizate de tumora nsasi sau produsa de gazda ca raspuns la tumora care poate fi masurata n snge sau secretiii si utilizata pentru a diferentia o tumora de tesutul normal sau pentru a determina prezenta tumorii.

Un marker trebuie analizat si evaluat n functie de interesul pe care l prezinta din punct de vedere clinic: diagnostic, depistarea bolii, prognostic si supravegherea pacientilor cu cancer

9. STADIALIZAREA CANCERELOR

Stadializarea extensiei bolii (stadializare) este o etapa obligatorie si trebuie precizat n cadrul fiecarei investigatii. Stadializarea reprezinta procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne. Stadiul unui cancer este descriptia acestuia ( uzual n stadii de la I la IV) a ct de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea n consideratie marimea tumorii, ct de profund a penetrat, daca a afectat organe adiacente. Stadializarea cancerului este importanta deoarece stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor predictor pentru supravietuire si tratament, care se schimba frecvent n functie de stadiu ... ( definitia stadializarii cancerului enuntata n enciclopedia Wikipedia). Se utilsizeaza sisteme de clasificare stadiala bazate pe extensia anatomica a bolii este util pentru a crea grupe de boala cu similitudini clinice.

Metode de stadializare

Stadializarea defineste extensia unei tumori, cresterea si progresia acesteia la un moment dat n timp; n acest scop sunt utilizate patru metode diferite: 1. Stadializarea clinica: aprecierea extensei si progresiei bolii bazata pe examinarea fizica, datele de laborator clinic, imagistica si examinarea endoscopica. Examinarea fizica poate determina informatii despre localizarea tumorala si dimensiunea tumorii ca si diseminarea posibila la ganglionii limfatici regionali si/sau diseminarea la alte organe.

2. Imagistica tumorala: evaluarea tumorii: evaluarea progresei bazata pe mijloace radiografice sofisticate ( computer tomografie, arteriografie, limfografie, scanning izotopic, RMN si tomografie cu emisie de pozitroni ( PET). Studiile imagistice precum cele cu radiatii X, ecografia, computer tomografia si tomografia cu emisie de pozitroni ( PET), rezonanta magnetica nucleara ( RMN) pot preciza localizarea cancerului, dimensiunea tumorii si diseminarea cancerului (tabel 7.7).

De asemenea, odata diagnosticul de cancer confirmat, imagistica joaca un rol important n definirea extensiei tumorale locale, regionale si metastatice, anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi considerate metastaze (imagini lacunare osoase si hepatice, imagini rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomodensitometrice etc.), fara a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologica. n sfrsit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjuga cu imagistica pentru efectuarea de prelevari bioptice ghidate din organele profunde, n vederea diagnosticului.

Tabel 1.9. Explorari imagistice cu rol n stadializare .

Metoda Utilizare n oncologie Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale) Abdomen (suspiciune de ileus sau perforatie) Oase (primul examen n caz de leziuni suspecte) Sn (screening, diagnostic) Examinare cu raze X + Torace (esofag, tiroida) substante de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastrointestinale, dublu contrast posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este limitata, posibile fistule) Angiografia Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame,tumori neuroendocrine, neovascularizatie tumorala Preoperator: ex. variabilitatea vascularizatiei anatomice, infiltrarea neoplazica a vaselor mari Urografie Diagnostic: tumori solide, metastaze Preoperator: ureter/vezica urinara, anatomia ureterului, posibilele fistule Examenul computer-tomografic Diagnostic si preoperator: indicatii numeroase cu/fara (CT) substanta de contrast (intravenos, angiografic, intratecal), utilizare n ghidarea biopsiilor cu ac fin,

evaluarea adenopatiilor abdominale) Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici Dezavantaje: alergie la substanta de contrast, costul crescut Rezonanta magnetica Diagnostic si bilant preoperator: indicatii numeroase, nucleara (RMN) n special localizari SNC, sistem musculoscheletic si pelvis

Avantaje: imagini multiplane Limitari: vizualizarea slaba a ganglionilor, nu prezinta avantaje fata de CT la: torace, mediastin, timp de nregistrare mai lung, posibile interferente cu miscarile pacientului Scintigrafie Diagnostic, stadializare, monitorizare: tumori osoase si metastaze (technetiu: 99Tc), cancer tiroidian (Iod: 131I), Avantaje: sensibilitate crescuta Limite: cost crescut, specificitate scazuta, radioactivitate. Ecografie Diagnostic, preoperator, intraoperator: externa si interna, ghidarea biopsiilor cu ac fin Cap: vase, sinusuri, ganglioni Gt: ganglioni, tiroida, paratiroida Sn: tumori palpabile (solid/chistice) Torace/extremitati: tesuturi moi, ganglioni, vase mari, cord, esofag (endosonografie) Abdomen: ficat, vezica biliara, rinichi,splina, Stomac (ultrasonografie-endoscopica), pancreas,ovare,rect,vase. Pelvis: vezica urinara, prostata/vezicule seminale, vagin/col uterin/uter (transvaginal) Extremitati: tumori de tesuturi moi (sarcoam de parti moi), adenopatii, invazia vasculara, metastaze cutanate. Avantaje: cost scazut, sigura, stadializare buna pentru

infiltratia profunda si adenopatii n endosonografie Dezavantaje: utilizare limitata n explorarea tractusului respirator si digestiv. Computer tomografia cu emisie Determina imagini tridimensionale bazate pe principiul ca celule canceroase utilizeaza mai multa glucoza dect celulele normale. de pozitroni ( PET scan) PET este frecvent capabil sa ofere date despre activitatea tumorala

( rata de crestere tumorala, modificari ale tumorii dupa tratament) adica o imagine functionala spre deosebire de imagistica anatomica. Avantaje: sensibilitate crescuta, diferentierea necrozei tumorale, edemului de recidiva tumorala. Dezavantaje: pret de cost crescut.

3. Stadializarea chirurgicala: explorarea directa a extensei bolii prin proceduri chirurgicale. Raportul chirurgical va trebui sa descrie marimea tumorii, observatii despre ganglionii limfatici si organele vecine ca si opinia chirurgului privind radicalitatea interventei ( daca tumora este lasata pe loc, marimea tumorilor restane).

4. Stadializarea patologica: utilizarea procedurilor de biopsie pentru a stabili gradul de diseminare, profunzimea invazei si afectarea ganglionilor limfatici., Buletinele histopatologice trebuie sa includa informatii despre dimensiunea tumorii, cresterea tumorala n tesuturi n alte tesuturi si organe, tipul histologic, gradul de diferentiere tumorala, marginile de rezectie ale specimenului chirurgical ( margini libere, distanta de la tumora la marginile cele mai apropiate, invazia.

Scopul stadializarii A furniza o descriere precisa a extensiei bolii maligne poate servi util la urmatoarele obiective: a. ajuta clinicianul la planificarea terapeutica b. furnizeaza informatii prognostice importante c. ajuta la evaluarea rezultatelor terapeutice d. nlesneste schimbul de informatii dintre centrele de tratament diferite asupra unor gupe de pacienti similari dar tratati cu metode diverse e. contribuie la cercetarea tumorilor umane.

Sistemul de stadilizare TNM

Sistemul international de stadializare TNM a tumorilor maligne, folosit actual, este un sistem de clasificare a cancerelor bazat pe extensia

anatomica, ce satisface criteriile mentionate anterior. Sistemul de clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de Pierre Denoix (Franta) ntre anii 1943-1952, pentru ca n 1950 Uniunea Internationala Contra Cancerului (UICC) sa-l adopte n definirea generala a extensiei locale a tumorilor maligne. n 1950, la ntlnirea UICC cu Comisia Internationala a Stadializarii n Cancer s-a stabilit o tehnica generala de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se reperele furnizate de tumora primara (T), adenopatie (N) si metastaza (M) . sistemul TNM. Principii de stadializare n sistemul TNM Utilitatea clasificarii tumorilor n diverse grupe a pornit de la observatia practica a supravietuirii mai crescute n cazul bolii localizate, fata de cazurile cu boala extinsa. Stabilirea stadiului bolii este necesara att pentru definirea ratei de crestere si extensie tumorala ct si pentru tipul tumoral si relatia gazda-tumora. n clasificarea TNM intervin mai multi factori printre care: - sediul anatomic, extensia clinica, tipul histologic; - durata simptomelor sau semnelor; - sexul, vrsta pacientului; - gradul de diferentiere.

Clasificarea TNM se bazeaza pe localizarea clinica si examenul histologic. Dupa clasificare, principala preocupare a clinicianului este stabilirea prognosticului si a celei mai eficace metode de tratament. Regiuni anatomice si localizari Localizarile din clasificari sunt codificate numeric conform Clasificarii Internationale a Bolilor Oncologice (ICD-0, a doua editie, OMS, Geneva, 1990). Fiecare localizare cuprinde urmatoarele precizari: reguli de clasificare n vederea evaluarii T, N, M; localizarile si subtipurile; definirea ganglionilor regionali; clasificarea cTNM; clasificarea pTNM; grading-ul histologic; stadializarea; rezumatul pe localizari si sedii.De fapt sunt doua clasificari TNM, descrise pentru fiecare localizare neoplazica: clasificarea clinica (cTNM se bazeaza pe date obtinute n urma examenului clinic, imagistic, endoscopic, biopsiei, explorarii chirurgicale si altor determinari preterapeutice relevante pentru fiecare sediu) si clasificarea patologica

(pTNM). Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmatoarele notatii: T tumora primara Tx tumora primara nu poate fi evaluata; T0 nu exista dovada tumorii primare;

Tis carcinom in situ; T1, T2, T3, T4 cresterea si invazia tumorii primare. N ganglionii regionali Nx ganglionii regionali nu pot fi evaluati; N0 nu exista metastaze ganglionare regionale; N1, N2, N3 invadarea ganglionilor regionali n diferite grade. Nota: extensia directa a tumorii primare n ganglionii regionali nu este considerata metastaza limfatica ganglionara. Metastaza n oricare alt ganglion cu exceptia celor regionali se considera metastaza la distanta. M metastaza la distanta Mx metastazele nu pot fi evaluate; M0 nu exista metastaze; M1 metastaze la distanta. Categoriile M1 pot fi adnotate dupa cum urmeaza: Pulmonar PUL Maduva osoasa Osos OSS Pleura Hepatic HEP Peritoneu Cerebral BRA Suprarenale A Ganglioni limfatici LYM Piele

Altele OTH

Pentru localizarile cu mare specificitate exista subcategorii n stadializare (ex. T1a, T1b etc.)(6,7). Prin aceasta clasificare se face o descriere a extensiei bolii ct mai precisa. Din cele 4 categorii T, 3 categorii N si 2 categorii M rezulta 24 de combinatii care sunt sintetizate n cadrul stadiilor TNM. Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze la distanta ca stadiul IV (cu exceptia carcinomului papilar si folicular de tiroida), astfel nct si ratele de supravietuire de la stadiul 0 pna la stadiul IV difera semnificativ. Stadiul I ( T0N0M0): tumora primara este limitata la organul de origine ( cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionara sau vasculara. Tumora poate fi uzual extirpata prin rezectia chirurgicala. Supravietuirea pe termen lung este de la 70% la 90%. Stadiul II ( T2N1M0): tumora primara a invadat tesuturisle din jur si ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii ( ganglionii de statia I). Tumora este operabila, dar datorita extensei locale nu poate fi complet rezecata, pastreaza un ris crescut de metastazare la distanta. Supravietuirea este de 45% la 55%. Stadiul III ( T3 N2 M0) Tumora primara este mare, cu fixare la structurile profunde. Ganglionii regionali sunt invadati, adenopatiile sunt mai mari de 3cm. n diametru si fixate la structurile nconjuratoare.

Tumora nu estee rezecabila, uzual si rezectia nu poate fi completa. Supravietuirea este de 15% la 25%. Stadiul IV ( T4 N3 M1): tumora primara este extinsa ( mai mult de 10cm n diametru); invazia n tesuturile din jur si subjacente este prezenta. Ganglionii limfatici sunt invadati extensiv si exista o evidenta metastazelor la distanta de tumora primara. Supravietuirea este de mai putin de 5% (9).

Idei-cheie . Stadializarea cancerului joaca un rol esential n practica oncologica. Pentru a fi relevanta n practica clinica, stadializarea cancerului trebuie sa previzioneze evolutia bolii sau sa poata fi utilizata pentru a selecta metode de tratament. Este de asteptat ca n urma progreselor n tratament, ameliorarii rezultatelor si identificarii altor factori prognostici ca tratamentul sa devina tot mai individualizat, adaptat fiecarui pacient. . Cunoasterea extensei anatomice este de asemenea necesara pentru a minimaliza efectele secundare ale tratamentului, a ameliora metodele de diagnostic si, n special caracterizarea mai exacta a extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea unor grupe mai omogene de pacienti cu caracteristici similare de boala si factori de prognostic asemanatori pentru o boala specifica. n ciuda deficientelor inerente, sistemul TNM este un sistem complex ce realizeaza o legatura esentiala ntre cercetarea stiintifica si practica medicala si ofera o contributie majora la stadializarea bolii neoplazice.

10. FACTORII PROGNOSTI, DECIZIA TERAPEUTICA SI RASPUNSUL LA TRATAMENT

I. Factorii prognostici n oncologie

Practica clinica n cancer este bazata pe preventie, diagnostic si tratament. Acestea se bazeaza pe previziunea rezultatelor, adica prognostic. Termenul de prognostic n oncologie acopera un domeniu foarte vast: de la practica clinica curenta de analiza complexa a unor parametri (variabile: clinice, biologice, terapeutice) susceptibili sa influenteze evolutia bolii, decizia terapeutica sau interpretarea rezultatelor unor studii clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezinta o practica curenta si studiul factorilor prognostici este integrat n cercetarea stiintifica. Dupa stabilirea diagnosticului cert de malignitate si a extensiei bolii (stadializare), un alt moment important, naintea deciziei terapeutice l reprezinta identificarea factorilor prognostici. Stadiul bolii nu este nsa suficient pentru a determina un prognostic complet. Un factor sau un test prognostic reprezinta o conditie, o caracteristica a pacientului sau a bolii, disponibila la momentul diagnosticului care se coreleaza cu intervalul liber de boala, supravietuirea generala si istoria naturala a bolii. Practic, factorii prognostici sunt utilizati pentru a estima sansa de recuperare sau sansa de recurenta a bolii. Aceasta notiune este diferita de cea de factor predictiv, care exprima posibilitatea de raspuns la un anumit tratament. Un factor prognostic este definit ca acea variabila clinica, biologica sau terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau a tratamentului initial, care este asociata cu o influenta semnificativa statistic asupra supravietuirii generale sau a supravietuirii fara semne clinice de boala. (deci, n contextul srns a probabilitatii de vindecare sa uprelungire a supravietuitrii). Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numarul de ganglioni axilari invadati n cancerul mamar. Un numar mare de ganglioni invadati este asociat cu o supravietuire mai redusa, dar numarul de ganglioni axilari invadati are un impact minim asupra raspusului la tratment. Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice variabila asociata cu raspunsul sau absenta raspunsului dupa o anumita

terapie. Un exemplu de factor predictiv este prezenta receptorilor estrogenici si progesteronici (RE, RPg), la nivelul unei tumori mamare, ca indicator al raspunsului la terapia hormonala. Sunt factori care pot fi, n acelasi timp si prognostici si predictivi. De exemplu, status-ul Her-2 care are semnificatie prognostica nefavorabila dar este si predictiv pentru raspunsul la terapia moleculara tintita cu blocanti ai factorului de crestere epidermal. Distinctia dintre factorii prognostici si predictivi este necesara n stadializarea si prognosticul cancerului. Rolul factorilor prognostici n oncologie este concretizat n: - stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor, de predictie a raspunsului la tratament; - identificarea unor subgrupe de pacienti cu evolutie particulara care sa beneficieze de o anumita terapie (individualizarea tratamentului); - interpretarea critica a studiilor clinice prin identificarea unor factori ce pot influenta rezultatele finale n termenii raspunsurilor terapeutice si a datelor de supravietuire; - diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele oncologice minime la pacientii cu prognostic favorabil.

Grupul larg al factorilor prognostici includ: .factori legati de boala sau tumora; .factori asociati pacientului ( gazdei); .factori n relatie cu terapia (factori iatrogeni); Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate n mai multe subgrupe, desi nici o clasificare nu poate fi definitiva. Nici unul din factorii prognostici mentionati nu influenteaza independent tratamentul ci, numai n contextul unor interactiuni concomitente: prin sumarea actiunilor sau anulndu-si reciproc efectele, actionnd direct sau indirect.

I. Factori n relatie cu neoplazia ( agrsorul)

Tabel 1.10. Exemple de factori tumorali n relate cu tumora ___________________________________________________________ Patologie

Caracteristici moleculare tumorale; patern-ul expresiei genice Clasificarea morfologica- ex. adenocarcinomul, carcinom epidermoid Gradul histologic (G)

Pattern de crestere tumorala (Ki67, papilar versus solid, cribriform versus tubular versus solid. Pattern de invazie- ex perineural, vase mici, invazie. Extensie anatomica Stadiul TNM Volum, dimensiune tumorala Unica versus multifocala Numarul sediilor invadate Markerii tumorali: ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.

Biologie tumorala Markeri tumorali ex. Her-2/neu, CD20 Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1 Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit Simptome- asociate prezentei tumorii ___________________________________________________________

II. Factori prognostici n relatie cu pacientul

. Statusul socio-economic. Un status socio-economic scazut se coreleaza cu un prognostic negativ, reprezentnd, frevent o cauza de ntrziere a diagnosticului si a accesului la tratament. . Statusul de performanta. Pacientii cu un status de performanta redus prezinta un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de tratament. . Vrsta. n anumite neoplazii, vrsta tnara se asociaza cu un prognostic negativ (ex. cancerul mamar). . Statusul nutritional. Un indice de masa corporala mare se asociaza cu un prognostic negativ n anumite tipuri de tumori (ex. cancrul mamar, colorectal). . Statusul functional ( apreciat prin cele doua scale e performanta

karnofsky si OMS/ Zubroad/ ECOG.. Pacientii cu activitate fizica recreationala sustinuta au un prognostic mai bun, fiind benefica asupra sanatatii generale. . Comorbiditatile. Comorbiditatile afecteaza att tratamentul ct si prognosticul. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci cnd pacientul asociaza comorbiditati precum diabet zaharat, obezitate, hiperinsulinemie cu insulinorezistenta.

. Fumatul. Pacientii care nu au fost fumatori si sunt diagnosticati cu neoplasm bronho-pulmonar n stadiile incipiente au o supravietuire semnificativ mai buna dect cea a fumatorilor; un numar de pachete-an = 20 se asociaza cu un prognostic negativ. Continuarea fumatului, dupa diagnosticarea unei neoplazii induce scaderea eficientei tratamentului si creste riscul complicatiilor acestuia. Fumatul poate afecta, n mod semnificativ, rezultatele tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie, radioterapie, chimioterapie, etc.). Continuarea fumatului poate fi un important predictor al recidivei, riscului de dezvoltare a celei de-a doua neoplazii, supravietuirii specifice bolii si supravietuirii generale. Nu n cele din urma, continuarea fumatului se asociaza cu un status de performanta precar si cu deprecierea calitatii vietii. . Statusul imun. La pacientii cu deficienta imuna datorata infectiei cu virusul imunodeficientei umane, prognosticul limfomului Hodgkin si a cancerelor pulmonare, laringiene si de prostata este negativ, comparativ cu pacientii cu un sistem imun imunocompetent. . Anemia. Anemia este un factor de prognostic negativ ntr-o varietate mare de tumori (cancer cervical, cap si gt), n principal, datorita rolului sau n hipoxia tumorala.

Tabel 2.10. Factori prognostici n relatie cu pacientul ( gazda) ______________________________________________________ Staus de performanta ( scala Karnofsky, ECOG/OMS) Demografici Vrsta Sexul Nivel de educatie Staus socio-economic Religie Comorbiditati Status pe aparate si organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.) Boli coexistente Greutate Deficiente imune mostenite, dobndite

Infectii Status mental

Complianta Reactie sociala la boala Influenta obiceiurilor, droguri alcool, fumat Credinta n terapiile alternative ___________________________________________________________

III. Factorii n relatie cu tratamentul

Corectitudinea primei secvente terapeutice prerezinta o mare importanta n stabilirea evolutiei ulterioare a pacientilor. Este cunoscut principiul oncologic al semnificatiei hotartoare a primei secvente terapeutice: indicatie, oportunitate, intentie curativa.

Tabel 3.10. Factorii prognostici n relatie cu tratamentul ___________________________________________________________ . timpul de la debutul simptomelor pna la tratament . prima secventa de tratament . raspunsul la la prima linie de tratament . intervalul pna la recidiva . tipul dela recidiva ( chimioresponsiva vs. chimioreftactara) . intervalul liber de boala ( simptom) . exprienta echipei de tratament pluridisciplinar . dotarea centrului de tratament

___________________________________________________________

Etape de decizie terapeutica

Managementul general al pacientului oncologic presupune urmatoarele etape: - stabilirea diagnosticului cerificat de neopazie - stabilirea extensei bolii - bilantul preterapeutic si ncadrarea prognostica - decizia si strategia terapeutica (tabel 6).

Tabel 4.10. Etapele de actiune n mamagementul pacientului oncologic

ETAPE ACTIUNI PARTICIPANTI I. Diagnostic de suspiciune . Medic generalist: 75% . Specialist de organ: 15%

. Oncolog medical, radioterapeut: 10%

II. Confirmare diagnostic . Chirurg general . Specialist de organ . Anatomo-patolog (Spital general) . Oncolog medical, radioterapeut

III. Bilant terapeutic . Chirurg general . Specialist de organ

Decizie terapeutica . Oncolog - Spital general: 30%

Tratament . Multidisciplinar n servicii specializate: 20% . Oncolog Servicii integrate radioterapie: cca. 50%

IV. Urmarire / Evaluare

rezultate Recuperare si reabilitare . Spital general . Centru/Servicii specializate

V. ngrijiri paliative si terminale . Domiciliu: 90% . Hospice: mai putin de 1%

III. Decizia terapeutica

Decizia terapeutica reprezinta evenimentul cel mai important n toata terapia medicala, necesitnd competenta, experienta si informare permanenta. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli (tabel 5.8.). ngrijirea optima a pacientului cu cancer necesita o colaborare interdisciplinara strnsa, att n procesul diagnosticului ct si al stabilirii strategiilor terapeutice.

Tabel 5.10. Factori de decizie n alegerea tratamentului

Neoplazie Gradul de certitudine diagnostica Varietatea histologica Stadiul clinic si patologic Viteza de crestere tumorala Rezultatul testelor de laborator cu semnificatie prognostica

Prezenta complicatiilor (ex. fractura patologica, obstructia viscerala, metastaze SNC) Raspunsul efectiv preconizat la chimio- si/sau radioterapie

Pacient Vrsta (< 15 ani, > 65-70 ani) Statusul functional Statusul psihologic, gradul de cunoastere a diagnosticului si prognosticului Patologia concomitenta (examen diabetologic, cardiologic, boli infectioase)

Functia medulara si a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat) Prezenta toxicitatii la tratamentele citostatice prealabile

Tratament Sensibilitatea generala a neoplaziei la citostaticele citotoxice Sensibilitatea specifica a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociatie de citostatice Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitatile de ameliorare clinica si toxicitatea secundara severa Stadiul neoplaziei la care se administreaza tratamentul: - CHT primara n prezenta neoplaziei n faza local-avansata sau clinic diseminata - CHT n asociatie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare - CHT si/sau RT adjuvanta la pacientii din grupele cu risc crescut

Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci cnd este formulata strategia terapeutica: . decizia a trata sau nu . precizarea intentiei terapeutice, daca tratamentul este curativ sau paliativ . aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul local sau sistemic si introducerea tratamentului suportiv.

Precizarea scopurilor terapeutice

Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care implica numerosi profesionisti si o varitater de functiuni interconectate. Tratamentul trebuie sa aiba totdeauna un impact pozitiv asupra pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile. Este important pentru terapeut sa stie ce tip de tratament administrat

pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravietuire mai lunga si o calitate a vietii mai buna. Asemenea informatii ajuta terapeutul sa aleaga programul terapeutic, si pacientul sa l accepte. Se recomanda ca pacientul sa fie informat cu privire la scopul tratamentului, la faptul ca se tine cont de dorintele sale n legatura cu acesta si daca obiectivele acestuia sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplacerilor si anxietatii, ce survin uneori cnd pacientul nu cunoaste posibilitatile si efectele secundare ale terapiei. Scopul terapiei, definit la momentul bilatului preterapeuticpoate fi I. Curativ- cnd pacientul prezinta o probabilitate crescuta de supravietuire pe termen lung comparabila cu supravietuirea unui subiect normal dupa terapia adecvata. Oncologii trebuie sa fie capabili sa cntareasca riscurile complicatiilor acute si cronice cu

scopul de eradica boala maligna. n terapia curativa, unele efecte secundare, desi indesirabile sunt acceptabile. II. Paliativ- n situatia absentei sperantei de vindecare, de supravietuire pe termern lung; tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care provoaca disconfort sau a unor conditii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autongrijire a pacientului. n tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Uneori, n paliatia tumorilor solide este necesara utilizarea unor mijloace terapeutice mai agresive pentru a obtine controlul tumorii si o supravietuire mai lunga. Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie n paliatie (ex. pacientii cu hemoragii la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Cnd intentia este paliatia, obiectivul principal este calitatea vietii si prelungirea supravietuirii, iar toxicitatea tratamentului va reprezenta factor esential n alegerea terapiei; cnd vindecarea nu mai este posibila, scopul rezonabil este cel de a permite pacientului sa supravietuiasca ct mai mult cu o calitate a vietii convenabila.

III. Evaluarea raspunsului la tratament.

Regresia tumorala este un parametru imediat de masurare a eficacitatii terapiei, dar numai n cazul existentei unor leziuni-tinta masurabile (de exemplu, este posibila evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu si ale celei adjuvante). Pacientii pot ntelege si accepta mai usor notiunea de raspuns tumoral dect cea de probabilitate de vindecare. Pna recent, au fost utilizate tipurile de raspuns preconizate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Criteriile OMS de evaluare a raspunsului la tratament sunt: a. raspuns complet ( RC) disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani . b raspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de cel putin 4 saptamani. c. boala stationara (BS) - boala stationara- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. d. boala evolutiva ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. Raspunsurile la tratament au n vedere doua tipuri de leziuni: masurabile si evaluabile. Leziunile msurabile sunt leziunile ce pot fi masurte efectiv prin examinare

clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:

o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet nconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, n diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la Rx. toracica de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, ntr-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: - leziuni metastatice osoase osteolitice - infiltratele difuze pulmonare - leziuni uni- sau bimasurabile cu dimensiunile sus mentionate.

Leziunile neevaluabile includ : - metastazele osteoblatice osoase - ascita, pleurezia, pericardita - leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie - limfangita carcinomatoasa.

n 1999 a fost introdusa o noua metoda de evaluare a raspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST ( Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare n metodologia masuratorilor si a preveni supraestimarea ratei de raspuns prin metodologia de masurare bidimensionala a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesita ca pacientii sa prezinte cel putin o leziune masurabila, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru radiologia conventionala (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirala); toate celelalte leziuni sunt considerate nemasurabile; daca leziunea este unica trebuie confirmata natura maligna prin biopsie.

Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor tinta sunt: . Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor-tinta; . Raspuns partal (RP) scaderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor tinta fata de examinarea precedenta; . Boala n evolutie (BE) = crestere cu cel putin 20% a sumei DL a leziunilor tinta, lund ca referinta suma cea mai mica a DL la debutul tratamentului sau aparitia de noi leziuni; . Boala stationara ( BS) = nu sunt ndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;

Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-tinta: Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor non tinta si normalizarea valorilor markerilor tumorali; Boala stationara (BS) = persistenta a cel putin unei leziuni non-tinta sau mentinerea unei valori crescute a markerului tumoral; Boala n evolutie ( BE) = aparitia de leziuni noi.

Tabel 6.10. Comparatie ntre criteriile OMS si RECIST de evaluare a raspunsului la tratament

Raspuns obiectiv (Dmax) RECIST OMS Leziuni-tinta: Dmax masurabil, nr. =5 pentru un organ, =10 n total Boala masurabila: Dmax masurabil, fara a se specifica nr. maxim de leziuni Raspuns complet (RC) Disparitia tuturor leziunilor-tinta Disparitia tuturor leziunilor-tinta Raspuns partial (RP) Scaderea cu .30. a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Scaderea cu .50. a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Boala progresiva (BP) Cresterea cu .20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta, sau Aparitia de noi leziuni Cresterea cu .25. a Dmax a uneia/ mai multor leziuni, sau Aparitia de noi leziuni Boala stationara (BS) Nici un criteriu de RP.BP Nici o schimbare semnificativa

Rezumat . Importanta factorilor prognostici este n crestere n relatie cu decizia de tratament, unii au intrat n practica clinica curenta, iar altii sunt utilizati numai n studiile clinice. . Factorii prognostici sunt n relatie cu tumora, pacientul si tratamentul bolii. . n oncologie, studiul factorilor prognostici si asuma un rol important prin ncadrarea pacientilor n diverse subgrupe terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu este necesar iar diminuarea intensitatii tratamentelor determina rezultate similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact asupra calitatii vietii. . Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt multipli. ngrijirea optima a pacientului cu cancer necesita o colaborare interdisciplinara strnsa, att n procesul diagnosticului ct si al stabilirii strategiilor terapeutice si urmaririi rezultatelor.

CURS V.

11. PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL N ONCOLOGIE

. Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament si, pna recent, singurul cu sanse de vindecare a pacientilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al cancerelor a evoluat considerabil n ultimile decade de la o terapie curativa unica la o seventa esentiala n panoplia terapiilor oncologice. Se apreciaza ca mai mult de 90% dintre pacientii cu cancer prezinta o procedura chirurgicala pentru diagnostic, tratament sau managementul bolii si complicatiilor bolii. Tratamentul chirurgical continua sa ofere singura speranta de vindecare la majoritatea pacientilor cu tumori solide maligne. De asemenea, interventia chirurgicala poate oferi o palitie optima la pacientii cu boala maligna avansata. Chirurgia ramne tratamentul de electie n cancerele pentru care nu exista alternative mai eficace si mai sigure. Chirurgul continua sa joace un rol central n preventia, diagnosticul, tratamentul, paliatia si reabilitarea pacientilor cu cancer. n lumina acestor date, chirurgia prezinta trei roluri n managementul pacientilor cu cancer: . profilaxie . diagnostic si stadializare . terapeutic

Obiectivele chirurgiei n cancere sunt: . tratarea unor leziuni cu un nalt potential de transformare maligna chirurgia cu scop profilactic; . stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii si a tipului histologic de malignitate: rol diagnostic; . stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii rol n stadializare; . tratamentul major al tumorilor maligne:

- cu intentie de radicalitate oncologica, n boala localizata sau cu extensie loco-regionala; - n scop citoreductiv n formele avansate; - n scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce pericliteaza viata pacientilor, viznd ameliorarea calitatii vietii. - tratamentul recidivelor tumorale si rezectia metastazelor;

. cu intentie de control (second look) sau de screening terapeutic;

n scop de reconstructie a defectelor anatomice dupa terapia curativa. Tratamentul chirurgical prezinta o singura contraindicatie absoluta: neoplasmele n puseu evolutiv. n aceste cancere trebuie aplicate metodele terapeutice capabile sa diminueze faza acuta a bolii maligne pentru realizarea unei interventii chirurgicale ulterioare ( 1,2).

Rolul chirurgiei n preventia cancerului

Chirurgia prezinta un rol bine definit n prevenirea cancerului la anumiti pacienti selectati. Astfel, sunt un numar de conditii dobndite sau mostenite n care chirurgia poate preveni cancerul iar chirrgul trebuie sa fie educati n spiritul recunoasterii leziunilor ce prezinta un risc crescut de evolutivitate catre malignitate. Chirurgia profilactica pentru preventia cancerului la anumiti pacienti este benefica n urmatoarele situatii: . Colectomia profilactica la pacientii cu polipoza colica sau, ocazional, la pacientii cu risc familial de cancer de colon nepolipozic (sindromul Lynch II) care necesita colectomia profilactica. Colectomia totala prin procedura pounch este actual acceptata n practica pentru a preveni dezvoltarea invitabila a carcinoamelor colorectale la indivizii cu polipoza colica adenomatoasa familiala, dupa diagnosticul acestei conditii ( peste 100 adenoame); pacientii cu colita ulcerativa, cu afectarea ntregului colonul, cu evolutie de peste 10 ani, cu displazie la biopsia de mucoasei ar putea beneficia de colectomia totala. . La pacientii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip jonctiune eso-gastrica), n special la cei cu displazie de grad crescut se poate practica rezectia esofagiana profilactica. . La pacientii cu antecedente familiale de cancerul gastric difuz (cu mutatii ale genei CDH1), gastrectomia totala poate fi recomandata pentru pentru preventia cancerului gastric. Pacientii trebuie preveniti asupra complicatiilor gastrectomiei totale ( diareea, dumping, pierderea ponderala si dificultatea de nutritie) . Pacientii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip 2, particular la rudele pacientilor cu sindroame MEN-2A si 2B. prezinta un risc crescut de carcinom tiroidian medular. Sindromul MEN tip 2 este un sindrom endocrin autosomal dominant caracterizat prin carcinoame tiroidiene medulare, feocromocitom

adrenal si hiperplazie paratiroidiana, de gena responsabila fiind o proteina-receptor tirozinkinazic transmembranar numit RET. Riscul de carcinom tiroidian este efectuat prin tirodectomie totala profilactica la pacientii cu mutatia oncogenei RET la vrste de mai mult de 5 ani.

Chirurgia profilactica reduce riscul de cancer mamar si ovarian la femeile cu mutatii ale genelor BRCA. Studiile din ultima decada ( 1999-2007) confirma faptul ca ovarectomia si anexectomia reduce riscul de cancer mamar cu 51% si ovarian cu 79% la femeile cu mutatii ale genelor BRCA. Femeile cu mutatii mostenite ale genelor BRCA1 si BRCA2 prezinta un risc de 84% de cancer mamar n cursul vietii si mai mult de 46% risc de . Orhidopexie sau, ocazional, orhiectomie la pacientii cu testicul ectopic, 10% din tumorile testiculare survin pe testicul ectopic. Orchidopexia este n general recomandata n primul sau al doilea an de viata. Totusi, acesata procedura nu aboleste total riscul de cancer testicular. Orhidopexia este de asemenea agreata la baiatul n postpubertate cu testicul nepalpbil, necobort; testiculul necobort trebuie excizat.

Este n general recomandat ca la baiatul postpuber cu un testicul necobort trebuie excizat (3).

Rolul diagnostic al chirurgiei

Unul din principiile diagnosticului n cancer este reprezentat de certitudinea diagnostica bazata pe examenul histo-patologic. n acest sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major si consta din obtinerea de tesut tumoral n vederea examenului histologic. Examenul histopatologic este singurul care confera certitudinea diagnostica de malignitate, fapt ce face ca procedurile bioptice sa necesite, de multe ori, interventia chirurgului. Tehnici chirurgicale diagnostice Exista mai multe metode prin care se pot obtine tesuturi suspecte pentru examenul histopatologic. Patru tehnici sunt disponibile actual pentru obtinerea de tesut tumoral pentru diagnostic: a. Biopsia aspirativa cu ac subtire (fine needle aspiration biopsyFNAB) permite obtinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie sau examenul n flow citometrie. Acest procedeu presupune apirarea de

celule si fragmente tislare prin intermediul unui ac cu lumen fin (calibru de la 22 la 25), eventual ghidat imagistic n aria cu boala suspectata. Diagnosticul este bazat pe trasaturile citologice celulare incluznd coeziunea celulara, morfologia nucleara si citoplasmatica si numarul. Biopsia aspirtativa este cea mai simpla metoda diagnostica si este usor de efectuat, nu necesita ntodeauna anestezie locala. Aceasta tehnica pote fi utila n punctia unui nodul tiroidian, uneori a unui nodul mamar sau a unui ganglion limfatic. Punctia aspirativa poate fi ghidata prin tehnici variate imagistice incluznd examenu computer tomografic si ecografia abdominala. De exemplu, punctia leziunilor mici pulmonare ghidata computer tomografic prezinta sensibilitate de 82%, 100% specificitate si 88% acuratete. b. Punctia-biopsie cu ac special ( core-needle biopsy) este tehnica prin se extrage un fragment de tesut tumoral utiliznd un ac special special (core-cutting) care permite evaluarea cioarhitecturii tumorale. Acest specimen este suficient pentru diagnosticul histologic a majoritatii tumorilor solide. Punctia poate fi efectuata percutan prin palparea unei mase tumorale,a unei adenopatii sau prin ghidaj imagistic; se obtine un nucleu tisular consistent prin introducerea unui ac special cu lumen mai mare ( 14-16), prevazut cu dispozitiv de taiere (ex. Bioptry, VimSilverman, Tru Cut sau High Speed Drill). Biopsiile sunt executate endoscopic la nivelul cavitatilor. Permite un diagnostic histologic comlet ( tipul histologic, gradul de diferentiere, statusul receptoilor hormonali, diagnosticul diferential, imunohistochimi, etc.). Precum n cazul biopsiei aspirative, acesta tehnicate cost-eficienta si poate fi practicata uzual numai cu anestezie locala. c. Biopsia incizionalaa implica prelevarea chirurgicala a unui mic fragment dintr-o tumora mare n scop diagnostic. Avantajul acestei proceduri este acela ca permite examenul histo-apatologic si markerii tumorali. Utiliznd anestezia locala. Biopsia inizionala este efectuata de obicei cnd biopsia aspirativa este nondiagnostica sau tehnic nefesabila. Biopsia incizionala este adesea necesara pentru diagnosticul maselor tumorale mari, care reclama proceduri chirurgicale majore chiar pentru excizia locala. Biopsia incizionala este adesea de preferat pentru diagnosticul tumorilor de parti moi si al sarcoamelor osoase. Biopsiile incizionale sunt particular utile n diagnosticul sarcoamelor de parti moi si a tumorilor voluminoase si nerezecabile si cnd tratamentul chirurgical initial nu este preferat.

d.Biopsia excizionala presupune ndepartarea completa a ntrgului tesut suspect, astfel nct marginile de rezectie sa fie n tesut sanatos. Sunt susceptibile pentru biopsia excizionala tumorile mai reduse ca dimensiuni care sunt dificil de abordat pri biopsia aspirativa cu ac fin. Tumorile mici ale pielii sau ale trunchiului care sunt potential maligne sunt frecvent abordate prin biopsie excizionala care permite un diagnostic definitiv fara riscul violarii planurior tisulare. Circumstantele acestei proceduri fac necesara utilizarea anestezei locale sau generale. Aceasta procedura este mijlocul diagnostic cel mai bun pentru diagnosticul definitiv din cele patru descrise. Dezavantajele includ: prezenta unei cicatrici postoperatorii, necesitatea anestezei si necesitatea potentiala a reexcizei marginilor, este limitata la tumori mici ( ex. ganglioni limfatici, tumori paratiroide); implica planuri mai pofunde de disectii care necesita margini largi de excizie. Este important ca excizia sa fie orientata n trei dimensiuni pentruca anatompatologul sa-si poata aprecia marginile daca reexcizia chirurgicala este necesara. Este un tratament pentru tumorile nemaligne si implica un traumatism minim pentru pacientii cu cancer. Alegerea procedeului diagnostic este dictata de: . conditiile anatomice; . biologia tumorii; . necesitatile anatomo-patologului.

Urmatoarele principii trebuie sa stea la baza tuturor biopsiilor chirurgicale: . locul biopsiei trebuie ales astfel nct cicatricea ulterioara sa poata fi excizata printr-o procedura chirurgicala definitiva. Localizarea optima a sediului biopsiei este vitala. Plasarea sa defectuasa poate compromite procedura chirurgicala ulterioara deoarece interventia definitiva va trebui sa includa locul biopsiei incizionale sau excizionale. Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a se obtine o sutura optima; . tesutul extirpat trebuie sa fie reprezentativ pentru ntreaga leziune, implicnd si prelevarea mai multor mostre atunci cnd se impune; . n abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice necrotice sau cert infectate; . fragmentele bioptice trebuie sa includa si o zona de tesut sanatos peritumoral.

. biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitatii de implantare directa a celulelor maligne eliberate din tesutul tumoral; . se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleasi leziuni; se va face tot efortul de a obtine material adecvat dupa prima prelevare bioptica; . biopsia din formatiuni polipoide trebuie sa cuprinda si tesut de la baza de implantare a leziunii; . drenajul cu tuburi a plagii de biopsie trebie evitat pe ct posibil, iar efectuara acestuia prin contraincizie este prohbit;

Chirurgia joaca de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni suspecte, la pacientii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase).

Rol de stadializare (bilant preterapeutic)

Stadializarea reprezinta clasificarea extensei anatomice a unui cancer la un individ. Stadializarea specifica grupeaza pacientii pe categorii n functie de sediul anatomic tumoral. Stadializarea este un esentiala pentru tratament si necesita ntelegerea biologiei tumorakle ca si extensia bolii. Actul chirurgical detine un rol important n stadializarea bolii neoplazice. Definirea precisa a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etapa obligatorie dupa cea diagnostica. Exemple ale rolului chirurgiei n stadializarea neoplasmelor sunt: . laparotomia exploratorie pentru identificarea si inventarierea leziunilor metastatice; exemplul cel mai bun l reprezinta cancerul ovarian unde chirurgia initiala ca mijloc de stadializare este structurata n timpi, bine codificati, cu recoltarea biopsiilor multiple de pe fata abdominala a diafragmului si spatiile parietocolice. . biopsierea ganglionilor loco-regionali ( inclusiv biopierea gangliomului santinela) n cancerele de sn, colon, testicul, vezica urinara, cu intentie n primul rnd prognostica.

Rolul terapeutic al chirurgiei

Chirurgia poate fi o metoda sigura pentru a vindeca pacientii cu tumori solide cu conditia ca tumorile sa fie limitate numai la sediul de origine. Chirurgia ramne metoda principala de tratament a majoritatii tumorilor

solide. Pentru unele cazuri ramne singura sansa de vindecare. Aceasta este posibil numai cnd tumorile sunt limitate la organul de origine. Din nefericire, circa 70% din pacienti se prezinta cu micrometastaze n afara sediului de origine. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionara locoregionala este un factor de risc pentru boalai metastatica. n aceste situati, chirurgia nu mai poate obtine singura vindecarea, fiind necesara asocierea altor proceduri terapeutice adjuvante. Rolul chirurgiei n tratamentul pacientilor cu cancer poate fi mpartit n sase arii: . chirurgia definitiva pentru tratamentul tumorilor primare, chirurgia singura sau integrata cu alte modalitati adjuvante. . chiurgia de reducere a volumului tumoral- citoreductie ( ex. cancerul ovarian) . rezectia chirurgicala a metastazelor ( metastazectomie) cu intentie curativa ( ex. metastazele pulmonare la pacientii cu sarcoame, metastazele hepatice de la un cancer colo-rectal) . chirurgia pentru tratamentul urgentelor oncologice. . chiurgia paliativa . chirurgia de reconstructie si reabilitare

Principiul radicalitat

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare n cancer este a se obtine controlul local optim al leziunii. Controlul local este definit ca eliminarea procesului neoplazic si realizare unui micromediu n care recidiva tumorala este minimalizata. Scopul final este acela de rezeca n totalitate tumora si a maximaliza conservarea functei de organ. Termenul de chirurgie radicala este fondat pe principiul unei exerze extinse pe principiul unui organ n ntregime si a ganglionilor loregionali. Principiul se bazeaza pe conceptul evolutei bolii maligne n etepe succesive, cu posibilitatea de a o controla prin excizii largi. Conceptul de radicalitate este depasit de situatiile n care n ciuda unei mutilari severe nu se asigura vindecarea, n special chirurgia radicala nu poate preveni aparitia metastazelor la distanta. Principiul radicalitatii sau exerezei radicale s-a impus de maniera empirica: pentru a evita recidivele locale n patul operator, exereza tumorii trebuie sa fie totala adica sa fie efectuata n tesut sanatos: fara

efractia tumorii. Marginile de securitate definesc distanta dintre tesutul ii coStadiul IStadiul IIStadiul IIIStadiul IV

canceros si transa de sectiune. Marginile de securitate sunt variabile n functie de sediul rtumorii. n majoritatea cazurilor, o margine de la 1 cm la mai multi centimetri este suficienta. Marginile adecvate de rezectie sunt definite n functie de tipul tumorii si de exerienta clinica. De exemplu, margini de rezectie de 5 cm sunt adecvate pentru cancerele de colon primare, n timp ce pentru cancerele rectale sunt acceptate margini de rezecti la 2 cm distal de marginea cancerelor rectale. Cnd limitele de rezectie libere nu sunt obtinute ( dupa verificare histologica) se vor lua n discutie alte optiuni postoperatorii (adjuvante) precum: . supravegherea clinica; . reinterventia ulterioara; . chimioterapia sau radioterapia adjuvanta.

Interventiile cu intentie curativa presupun ndepartarea tumorii macroscopic si, pe ct posibil extensiile loco-regionale microscopice ale acestuia. Marginile de rezectie sunt controlate de obicei, microscopic. n functi de starea macroscopica si microscopica, rezectia poate fi de tip: R0- margini de rezectie microscopic negative; R1- margini de rezectie macroscopic negative dar microscopic positive; R2- margini de rezectie macroscopic positive.

Principalele interventii radicale curent utilizate n chirurgia oncologica sunt: . laringectomia si faringo-laringectomia; . mastectomia radicala sau modificata; . lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionara; . esofagectomia cu esofagoplastie; . gastrectomia totala si duodenopancreatectomia; . hemicolectomia dreapta sau stnga;

. rezectia anterioara de rect; . amputatia abdominoperineala; . cistectomia radicala cu derivatie; . prostatectomia radicala; . histerectomia radicala cu anexectomie bilaterala; . vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionara inghinala.

Aceste interventii chirurgicale sunt mutilante si nsotite de sechele severe. Actual, desi radicalitatea ampla ramne scopul major n orice

situatie, acest concept este astazi mai elastic, adica presupune luarea n calcul a riscului complicatiilor mai curnd dect a consideratiilor oncologice.

Chirurgia conservatorie

n opozitie cu conceptual chirurgei radicale, interventiile conservative ( ex. sectorectomie , tumorectomie, quadrantectomie n cancerul mamar, gastrectome partiala, lobectomie, rezectie cu anastomoza gastrojejunala) cauta tehnici care asigura atat controlul loco-regional cat si conservarea anatomica sau functionala a organului. Acestea se bazeaza pe asocierea tratamentelor adjuvante postoperatorii ( ex. chimioterapia, radioterapia). Alegerea chirurgiei conservatorii se face conform unor criterii precise sustinute de rezultatele unor studii comparative cu chirurgia nonconservatorie care au demonstrat ca: - supravietuirea fara recidiva si supravietuirea globala sunt echivalente la acelasi stadium de boala; - chirurgia conservatorie n limite de siguranta obtine un control loco-regional echivalent; - conservarea are un impact real asupra imaginii corporale, confortul si calitatea vietii pacientilor; - n caz de recidiva locala dupa chirurgia conservatorie, reinterventia radicala este posibila cu rezultate echivalente.

Operabilitatea Oprabilitatea rezulta din determinarea riscului operator si a beneficiului aseptat dupa chirurgia oncologica.Un pacient este operabil cnd conditia sa fizica si capacitatea functionalapermit interventia cu un risc vital moderat sau nul. Operabilitatea este apreciata de catre medicul anestezist dupa un bilant al starii generale si a comorbiditatilor existente.Metodele actuale de anestezie au permis cresterea indicatiilor chirurgei oncologice. Sunt utilizate toate tehnicile de anestezie: locala, regionala ( epidurala sau rahianestezia) si generala. Rezecabilitatea Notiunea de rezecabilitate defineste capaciatatea de a realizao exereza cu intentie radicala. n anumite situatii, o exeereza radicalanu este indicata n prima linie de tratament, daca interventia chirurgicala comporta un risc vital sau probabilitatea unei recidivelocale precoce precum:

- cancerul infllamator de sn cu noduli de permeatie;

- sindromul Pancoast Tobias; - carcinomatoza peritoneala de origine digestiva sau ovariana; - adenopatia fixa la marile vase ale mediastinului sau lombo-aortici, - cancerul pelvin fixat la perete sau invadnd plexul sacrat; - tumora infiltranta a trunchiului cerebral;

Tehnici chirurgicale

A. Tehnica disectiei in bloc este cea mai frecvent utilizaa n cancerele cu diseminare predominent limfatica si este cel mai binedezvoltat n cancerele capului si gtului, cancerele gastrice si esofagiene. Nu a demonstrat avantaje n cancerele intestinale unde disectia in bloc agresiva cu limfadenectomie . Chirugi ganglionului santinela Chirurgia minima invaziva Chiurgia conservativa versus radicala (6).

B. Rezectia radicala a ganglionilor loco-regionali Ganglionii loco-regionali reprezinta cel mai frecvent sediu de metastazare al tumorilor solide. Deoarece, invazia ganglionilor locoregionali reprezinta un factor important prognostic n stadializarea pacientilor cu cancer. Din acest motiv, excizia ganglionilor regionali ( limfadenectomia) este frecvent efectuata la momentu rezectiei tumorii primare: Pe lnga rolul informatiilor de stadializare, limfadenectomia loco-regionala determina un control loco-regional al cancerului. Un exemplu n acest sens sunt pacientiii cu melanom malign metastatic n ganglionii loco-regionali; este bine documentat ca nlaturarea ganglionilor loco-regionali poate determina un beneficiu de supravietuire pe termen lung de aproximativ 20-40% la pacienti n functie de extensia ganglionara. Excizia ganglionilor regionali poate fi terapeutica. Exista controverse cu privire la rolul limfadenectomiei n chirurgia tumorilor solide privind momentul limfadenectomiei ca si la extensia acestei proceduri. Cu ct este mai extinsa limfadenectomia cu att este posibila o stadializare mai precisa dar cu pretul unei mobiditati crescute.

n tumorile solide precum: melanoame, cancee mamare si cancerele sferei ORL, limfadenectomia selectiva la momentul rezectei tumorii primare a fost preconizata pentru ameliorarea supravietuirii. Introducerea

limfadenectomiei selective bazata pe conceptul ganglionului santinela a ameliorat spectaculoscapacitatea de stadializare a ganglionilor limfatici regionalin anumite cancere. Se pare ca este mai important, ca excizia initiala a gaglionilor regionali este mai importanta pentru stadializare dect pentru efectul terapeutic.

C. Disectia profilactica a ganglionilor limfatici loco-regionali (de principiu) Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor, naintea progresiei spre un stadiu ganglionar se face n scop de stadializare si prognostic. Extirparea ganglionilor regionali este aplicata n cancerele mamare, melanomul malign, cancerele de colon. Din punct de vedere clinic sunt considerati ca invadati acei ganglioni ce au depasit dimensiunile de 2 cm n diametru. n scopul ameliorarii preciziei depistarii ganglionilor invadati si diminuarii riscului efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus tehnica ganglionului santinela. Aceasta presupune injectarea intratumorala a unui colorant vital si prelevarea la momentul disectiei numai a ganglionilor marcati (melanom malign, cancerele mamare). n mod clasic, se diferentiaza evidarea ganglionara de necesitate (extirparea ganglionilor clinic invadati), cu rol curativ, de aceea de principiu (extirparea ganglionilor fara semne evidente de invazie), cu rol prognostic.

D. Interventiile chirurgicale largite (extinse) Conform conceptiei halstediene, interventiile chirurgicale largite au fost preconizate cu intentia de a creste controlul local si de a ameliora supravietuirea. n cancerele avansate sau recidivate, exereza chirurgicala poate fi extinsa la organele vecine, cu sechele variabile n functie desacrificiile anatomice. Intentia interventei ramne curativa si tumora este extirpabila n limite de tesut sanatos cu conditia ca metastazele sa nu existe. Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie si ngrijire postoperatorie, au facut posibile interventiile radicale largite care uneori pot oferi o sansa pentru vindecare, imposibil de obtinut prin alte mijloace terapeutice. Un exemplu este exenteratia pelvina, ce consta n extirparea organelor pelvine (vezica, uter, rect) si a ntregului tesut moale pelvin. Functia colonului este restabilita prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin

anastomoza ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid), sau la nivel tegumentar. Dupa interventiile chirurgicale extinse (supraradicale), supravietuirea la 5 ani fara recidive nu o depaseste pe aceea a interventiilor radicale obisnuite, adica 20-25% (legea tot sau nimic). Treptat, aceste exereze largi au fost nlocuite de interventiile limitate cu pastrarea minima a anatomiei si functiei organului respectiv.

F. Chirurgia citoreductiva n unele situatii, tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesita nlaturarea tuturor tumorilor voluminase prin chirurgie. Rezectia chirugicala partiala a bolii reziduale voluminoase la anumiti pacienti selectati poate ameliora capacitatea altor modalitati terapeutice de a combate boala reziduala nerezecabila. Chirurgia citoreductiva urmareste reducerea volumului tumoral (debulking surgery) pentru a creste eficacitatea chimio- si radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol n eradicarea tumorii ci n obtinerea status-ului de boala minima reziduala. Chirurgia citoreductiva ramne limitata n tumorile pentru care exista alte metode eficace de control a leziunilor reziduale nerezecabile, precum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului si n fazele avansate ale bolii neoplazice. Standardele actuale de tratament ale pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate presupun chirurgia cu efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absenta tumorilor restante macroscopic evidente) urmata de sase cicluri de chimioterapie. Definitia citoreductiei optime s-a schimbat n timp, de la nici un nodul cu diametru > 2 cm la absenta nodulilor tumorali cu diametrul de > 1 cm. Entuziasmul pentru chirurgia citorductiva a condus n unele circumstante la utilizarea inadecvata a chirurgei pentru contrlul bolii voluminoase. Cu exceptia unor rare situatii de paliatie, chirurgia citoreductiva nu are un rol la pacientii pentru care nu exista alte terapii eficace.

H. Chirurgia paliativa Chirurgia paliativa urmareste ameliorarea calitatii vietii pacientului, permite ameliorarea starii generale si a tulburarilor functionale. Chirurgia paliativa este ntreprinsa pentru a ameliora simptimele n absenta sansei de vindeare. Aceasta este desemnata pentru a ameliora calitatea vietii. O interventie paleativa este justificata pentru a elimina: durerea, hemoragia, infectia, ocluzia intestinala sau complicatiile lor.

Exemple de interventii chirurgicale paliative sunt: - colostomia; - gastro-entero-anastomoza; - cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice; - mastectomia simpla (de toaleta) n tumorile ulcerate, suprainfectate ale snului, care se poate practica si n prezenta metastazelor la distanta; - amputatia toracica sau pelvina pentru tumorile dureroase ale extremitatilor; - interventiile efectuate pentru controlul durerii. Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical: Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau colecistenterostomie, bypass biliaro-enteric. Ascita montarea unor sunturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi inserat pntru a nlatura ascita. Durerea optiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu durere: citoreductia chirurgicala a unei tumori voluminoase ( ex. intraabdominal, sarcoame de parti moi) stabilizarea fracturilor patologice si fizarea profilactica a metastazelor osoase medulare; abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia; splanchnectomia toracoscopica pentru durerea intratabila secundara cancerului pancreatic. Sngerarea gastrointestinala - pentru care se aplica o varietate de tehnici endoscopice si radiologice, scleroterapia ( ulcertia benigna) coagularea laser etc.

I. Chirurgia metastazelor Valoarea chirurgiei n vindecarea pacientilor cu boala metastatica tinde sa fie supraestimata. Ca un principiu general, pacientii cu un singur sediu metastatic care poate fi rezecata fara o morbiditate semnificativa trebuie sa fie supusi metastazectomiei. Unii pacienti cu metastaze limitate la plamn sau ficat pot fi vindecati prin rezectie chirurgicala. Aceasta modalitate este adecvata la pacientii care nu raspund bine la terapia sistemica ( ex. melanomul malign). Rezectia metastazelor hepatice la pacientiii cu canceel colo-rectale determina cresterea supravietuirii. Numerosi pacienti cu un numar redus de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale pot fi propusi pentru

metastazectomie. Aceasta modalitate este o alternativa, mai ales la cei ce nu raspund la chimioterapie. Rezectia metastazelor pulmonare, n sarcoamele de parti moi si cele osoase poate asigura supravietuiri pe termenlung peste 30% din pacienti. Curele de vindecare pot creste atunci cnd sunt sustinute de chimioterapia sistemica.imilar, rezectia metastazelor hepatice, n special n cancerele colo-rectale poate conduce la vindecari pe termen lung la 25% dintre pacienti. Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la pacientii la care, creierul reprezinta singurul sediu de metastazare. Localizare metastazei unices i sechelele functionale vor fi evaluate n decizia terapeutica. Interventiile chirurgicale n boala metastatica pot avea loc si n scopul plasarii unor catetere pentru perfuzia loco-regionala tumorala a citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul arterei hepatice n metastazele hepatice). Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje n plasarea cateterelor.

J. Chirurgia urgentelor oncologice n multe situatii de urgenta la pacientii oncologici este necesara intrventia chirurgicala. Urgentele oncologice necesita uneori interventia chirurgicala. Acestea implica tratamentul hemoragiilor, perforatiilor, drenajul abceselor, dezobstructia sau decomprimarea organelor vitale, tratamentul insuficientelor respiratorii n cancerul laringian sau tiroidian, al perforatiilor n cancerele digestive, hemoragiilor din cancerele ORL, oprirea distructiei organelor vitale de catre tumora. Fiecare categorie de urgenta este unica si reclama un bord terapeutic individualizat. Pacientul oncologic este frecvent neutropeni si trombocitoenic, cu risc crescut de hemoragie sau sepsis. Perforatiile de organ pot fi determinate de invazia directa tumorala sau liza tumorala post tratament sistemic. Perforatia tractului digestiv dupa tratamentul eficace pentru limfoame implicnd intestinul este frecvent. Chirurgia decompresiva dupa invazia tumorii la nivelul sistemului nervos central reprezinta o alta procedura chirurgicala de urgenta care poate conduce la conservarea functiei. K. Chirurgia de reconstructie si reabilitare Calitatea vietii este un obiectiv important n ngrijirea pacientilor cu cancer.Tehnicile chirurgicale de reconstructie au progresat astfel nct pot fi propuse si pacientilor cu cancer ce au suferit mutilari si amputari.

Tehnicile chirurgicle au evoluat si spre ajutorul la reconstructia si reabilitarea pacientilor cu cancr dupa terapia definitiva. Capacitatea de reconstuctie a defectelor anatomice poate ameliora substantial functia si aparenta cosmeica. Restaurarea unei functii pierdute ( mai ales la exremitati) poate fi adesea refacuta prin bord chirugical. Aceasta include liza contracturilor pentru restaurarea functei musculae lezate de interventii chirurgicale prealabil e sau radioterapie. Chirurgia reparatorie a devenit o parte integranta a chirurgiei oncologice. Diversele plastii utilizeaza lambouri cutanate sau marele epiplon. Reconstructia snului dupa mastectomie, nchiderea fistulelor vezicovaginale, reconstructiile cervico-faciale n chirurgia ORL, reconstructiile osoase sunt exemple ale acestui domeniu. Pierderea functiilor, mai ales a extremitatilor, poate fi adesea reabilitata prin proceduri chirurgicale. Acestea includ liza contracturilor sau transpozitii musculare pentru a restaura functia musculara ce a fost compromisa prin chirurgie radicala sau radioterapia prealabila. Accesul vascular Montarea unor catetere pe caile vasculare venoase centrale au devenit proceduri frevente la pacientii cu cancer. Aceste catetere ofera un aces venos permanent pentru administrarea chimioterapiei si recoltarea probelor de snge. Mai multe tehnici de implantare si design-ul cateterelor au evoluat n ultimul timp. Chirurgia poate fi precedata de radio- sau chimioterapie, (neoadjuvant) ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung. Gestul chirurgical necesita o precizare initiala a unei strategii globale, urmat ulterior de o supraveghere oncologica riguroasa. Chirurgia oncologica, datorita multiplelor implicatii n profilaxia, diagnosticul si tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate distincta de chirurgia generala. Aceasta necesita cunostinte de biologie tumorala, istorie naturala, factori prognostici, radio- si chimioterapie care trebuiesc permanent actualizate si integrate n cadrul unui program pluridisciplinar. Ghidul pentru formarea unui chiurg oncolog n Europa presupune: . o pregatire de nivel tehnic crescut care sa permita abilitatile necesare pentru managementul complex a majoritatii cancerelor. . A primi cunostiintele care sa permita ntelegerea biologiei tumorale, mecanismele necesare diseminarii bolii si alte principii oncologice

. ntelegerea principiilor, scopurilor si limiteor formelor diferite de radioterapie . A fi familiaizat cu aplicatiile teoretice si practice ale chimioterapiei citotoxice. . A fi pregatit pentru a studia si evalua rezultatele studiilor clinice si a aplica noile tehnologii n tatamentul cancerului. . A fi antrenat sa aplice si sa discrimineze ntre noile tehnologii n cercetarea si tratamentul cancerului. . A fi implicat ca membru a echipei de tratament, a fiecarui pas n procesul de decizie, n planificarea decizei de tratament a pacientilor cu cancer (8).

Rezumat: . Chirurgia este una din modalitatile esentiale de tratament locoregional a cancerelor. Rezectia chirurgicala este o parte integrataa a tratamentului multidisciplinar a majoritatii pacientilor cu tumori solide. . Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri n managementul pacientilor cu cancer: a) diagnostic si stadializare, b) intentie curativa si c) paliatie. . Exista un rol profilactic al chirurgei n anumite tumori: de exemplu la pacientii cu poliposis coli pentru riscul de cancer de colon sau la purtatori de mutatii ale genei BRCA 1 ( cancer mamar) si unele sindroame de neoplazie endocrina multipla ( MEN) ( cancerul tiroidian. . n general, scopul chirurgei cu intentie curativa includ rezectia completa a tumorii primare cu margini negative), stadializarea intraoperatorie adecvata a tumorii, n functie de tipul tumoral.

12. PRINCIPIILE SI INDICATIILE RADIOTERAPIEI

Radoterapia (RT) este o disciplina specializata n utilizarea radiatiilor ionizante n scopuri terapeutice, la pacientii cu cancere si alte boli. Prin radiatie se ntelege producerea si propagarea prin spatiu sau printrun mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiatiile ionizante sunt acele radiatii care sunt capabile sa produca ioni la trecerea printr-un mediu. Printre mijloacele terpeutice esentiale n cancere, radioterapia si chirurgia asigura controlul loco-regional n timp ce chimioterapia se adreseaza meastazelor sistemice servind ca radiosensibilizator. Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiatie ntrun volum tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice posibile pe tesuturile sanatoase de vecinatate, avnd ca rezultat: eradicarea tumori, cresterea calitatii vietii si prelungirea supravietuirii cu efecte secundare rezonabile. De asemenea, pe lnga rolul curativ, radioterapia joaca un rol paliativ n preventia sau paliatia eficace sau prevenirea unor simptome precum: durerea, restaurarea functiei luminale ( dezobstructie), integritatea scheletului si a organelor cu morbiditate minima. Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional al cancerului, 50-60% din pacienti beneficiaza de radioterapie n timpul bolii, 40-50% fiind curabili n conditiile n care tratamentul sistemic este ineficace n majoritatea tumorilor solide. Exista o relatie strnsa ntre controlul local si supravietuire. Desi nu ntotdeauna controlul local conduce la vindecare, se pot obtine supravietuiri pe termen lung la un numar important de pacienti. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibila existenta tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului si a functiei sale. Comparnd chirurgia cu radioterapia, se poate observa ca efecte curative mai mari sunt obtinute prin asocierea metodelor. Prima utilizare terapeutica a radiatilor dateaza din 1896, aproape imediat dupa descoperirea radiatiilor X. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat sa joace un rol semnificativ n tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice si conceputa actual ca unul dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale cancerului de care pot beneficia mai mult de 50% din pacientii cu boala maligna.

1. Bazele fizico- chimice ale actiunii radiatiilor

Efectele biologice ale radiatiilor att asupra tesuturilor sanatoase ct si asupra celulelor tumorale se bazeaza pe capacitatea acestora de a induce ionizarea atomilor sau moleculelor materiei prin care trec. Surse de radiatii Radiatile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie (RT) care determina ejectia unor electroni orbitari avnd ca rezultat ionizarea atomilor si moleculelor. Radiatile ionizante se pot mparti n doua mari categorii: electromagnetice si corpusculare. Radiatiile electromagnetice dupa modul de producere se mpart n: - fotoni sau raze X, produse artificial de aparate Roengen, acceleratori liniari, betatroane, ciclotroane. - raze gamma, emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale ( Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de cobalt Co 60 sau Cesiu 137).

Cea mai frecventa forma de radiatie electromagnetica utilizata actual sunt fotonii sau radiatiile x. Similar cu distinctia dintre radiatile-x si ., termenul de electron este utilizat pentru a descrie radiatia produsa de dispozitive iar particulele descriu electronii emisi de izotopii radioactivi Radiatiil corpusculare utilizate n radioterapie sunt: electronii, protonii, neutronii, pi-mezonii, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon). Acestea sunt utilizate n numai cteva centre specializate din lume. Protonii (p) neutronii (n), particulele a, mezonii p si ionii grei ( nuclee de carbon, neon sau argon) sunt particule de cel putin 2000 de ori mai grele ca electronii. Cu exceptia neutronilor (lipsiti de sarcina electrica), celelalte particule pot fi accelerate prin cmpuri electromagnetice, n instalatii complexe. Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identic: este mai mic pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma), n timp ce radiatiile corpusculare ( neutroni alfa) determin un numr mai mare de ionizari. Energia cedat de un fascicul corespunde numrului de ionizri produse, n functie de care radiatiile sunt caracterizate prin transfer liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportata pe unitatea de lungime a radiatiei, echivalent cu ct de frecvent un tip de radiatii determina ionizari n tesutul pe care l traverseaza. Cantitatea de energie cedata de catre un fascicul de radiatie unui tesut se apreciaza prin calculul dozei absorbite care reprezinta cantitatea de energie absorbita raportata la unitatea de masa. Nivelul de energie

depozitat n tesuturi este definit de doza absorbita masurata n unitatea numita gray ( 1 Gy = 1 joule / KG). n prezent, unitatea de masura utilizata este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia absorbita de 1 Joule/Kg). Doza de radiatii corespunde densitatii masice a energiei absorbite si se masoara n Gray ( Gy) unitate echivalenta cu 1 joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizari/gram apa. Vechea unitate de masuraeste numita rad este echivalenta cu 1 centigray (cGy; 1 rad = 1 cGy). Tipurile de radiatii utilizate frecvent n clinica sunt: 1. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Fascicolul de energie utilizat pentru RT include radiatiile-x, care sunt cel mai frecvent produse de un accelerator liniar de pasrticule (LINAC) sau radiatii-. care sunt emise de isotopi radioactivi. Fotonii de diferite energii interactioneaza cu materia diferentiat: de la energiile joase la energiile nalte, mecanismul de actiune variaza de la efectul fotoelectric, efectul Compton al generarii de perechi de electroni. Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie nalta de megavoltaj (sau milioane de electroni-volti - MeV), energii cu mult mai mari dect cele utilizate n radiobiologia diagnostica. n general, cu ct energia facicolului de fotoni este mai mare, cu att mai mare este nivelul de penetratie n tesuturi si cu att mai mare este efectul de protectie (skin-sparing) a pielii de dermatita radica! 2. Fasciculele de electroni si disperseaza rapid energia imediat ce intra n tesuturi. Din acest motiv, prezinta o penetratie n proufunzimea tesuturilor mai redusa si , n general sunt utilizate pentr a trata leziunile superficiale. Efectul biologic este dependent de energia acestora. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele tipuri de energie: fotoni sau facicule de electroni. Electroni sau particulele , nencarcate electric a caror energie se disipeaza lent atunci cnd intra n corpul uman. Electronii sunt n prezent cea mai larg utilizata forma de radiatie pentru tumorile superficiale. Electronii care sunt sunt produsi de acceleratoarele liniare standard pot penetra n jur de 6cm n tesuturi si, astfel sunt foarte eficace n tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate, ganglionii superficiali, cancerul anal sau vulvar.

3. Alte particule de radiatii utilizate n RT includ: protonii, neutronii si ioni grei, precum anionii de carbon. Ionii grei prezinta un TLE crescut si sunt dens ionizante comparativ cu TLE scazut ( fotoni, electroni) care sunt slab ionizante. n prezent, n clinica, se folosesc radiatii de diferite energii n functie de profunzimea la care se gaseste volumul-tinta (tumora). Astfel,

fasciculele de fotoni cu energie joasa (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate, mpreuna cu fasciculele de electroni, n cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedata la o profunzime mica. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela ca pe masura ce energia fascicolului creste, penetrarea radiatiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mica.

Dispozitive de producere a radiatiilor

Numeroase tipuri de radiatii sunt utilizate n tratamentul tumorilor benigne si maligne. Cea mai frecventa forma de iradiere utilizata este iradierea externa cu fotoni sau electroni. Fotonii sunt radiatii-x sau radiatii-. si pot fi considerate pachete de energie care transfera energia pe masura ce traverseaza materia. Termenul de radiatii x este utilizat pentru a descrie radiatia produsa de dispozitive speciale, n timp ce radiatiile-. sunt emise de izotopi radioactivi. n radioterapia actuala, radiatiile x utilizate sunt: de contact ( 40-50 kilovoltaj potential sau kV), supeficiale ( 50-150kV), ortovoltaj ( 150-500kV) si acceleratori liniari ( 4-25 milioane de volti sau V). Radiatiile-X masurate n kV prezinta o utilizare limitata n tratamentul tesuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. Utilizarea energiilor de kV sunt n scadere n ultimii ani. Sunt putine unitati actuale care mentin dispozitivele cu radiatii x superficiale sau de ortovoltaj. Energiile de megavoltaj sunt utilizae pentru a trata tinte tumorale mai pofunde ( la circa 3-4 cm profunzime) cu avantajul protejarii pielii. Cea mai frecventa sursa de radiatii . externe este cobaltul 60. Istoric, cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este utilizat teleterapie. Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat energiile de megavoltaj. Descompunerea radioizotopului Co-60 determina formarea de radiatii . cu energie de aproximativ de 1,2 megavolti (MeV). Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca design, foarte robuste astfel nct au revolutionat practica radioterapiei si au fost utilizate timp de decade. Cobaltroanele tind sa fie actual nlocuite de acceleratoarele liniare, datorita dificultatii de depozitare a deseurilor radioactive si necesitatii recalcularii sursei epuizate. Actual, cobaltul 60 mai este utilizat pentru paliatie n radiochirurgia stereotaxica cu gamma knife ( leziuni mici cerebrale) si brahiterapia ( a se vedea mai jos).

Acceleratorul liniar de particole Radioterapia moderna este administrata printr-un dispozitiv complex numit acceleratorul liniar. Acesta se bazeaza principul accelerarii electronilor pna la o frecventa de 3000 de megacicli/secunda si sunt apoi tintiti pe o tinta de otel de tungsten. Electronii ncarcati negativ sunt apoi respinsi de electrnii orbitali ai tintei de tungsten si fiind defelectati, schimba directia si pierd energie. Conform legii lui Newton de conservare a energei, energia pierduta prin deflectia electronului este convertita ntr-o alta forma de energie, numita radiatie x. Radiatiile x ( fotonii) obtinute sunt aruncati nafara capului spre pacient. Sunt multe tipuri de colimatori (wedges, compensatori si blocurii de plumb) care plasati ntre accelerator si pacient pentru a conforma (modela) fascicolul de radiatii n scopul principal de a tinti tesuturile maligne ( tumora) si a proteja n ct mai mare masura tesuturile normale. Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie ntre 3-45MeV cu penetratie profunda n tesuturi si electroni cu energie ntre 3-30MeV utilizati n terapia superficiala si semiprofunda. Principiul de functionare consta n accelerarea multipla succesiva a electronilor emisi de un filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea se face n trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecventa si putere mare, n cavitati rezonante, pna aproape de viteza luminii. Daca fascicolul de electroni loveste o tinta de tungsten se obtin fotoni X. Un alt tip de radiatii produs de acceleratorul liniar este faciculul de electroni, obtinut cnd faciculul de electroni loveste o folie speciala care mprastie electronii pentru utilizare terapeutica. Electronii sunt utilizati pentru a tumorile cutanate superficiale ( noduli de permeatie) sau ca suplimentare n patul tumoral ( ex. cancerul mamar).

II. Bazele biologice ale radioterapiei

Mecanismele si consecintele actiunii radiatiilor ionizante Radioterapia (RT), n oricare din formele sale reprezinta radiatie ionizanta deoarece energia transferata prin RT tesuturilor este suficienta

sa determine smulgerea unui electron orbital din cmpul nuclului si aparitia unui electron liber si a unui atom (molecula) ionizat(a), ambele fiind specii reactive, instabile, agresive chimic care vor forma legaturi chimice cu diversi atomi sau molecule, genernd radicali liberi care vor ataca legaturi ale ADN sau alte structuri chie celulare determinnd leziuni letale. Radiatia este administrata n celule fie sub forma de fotoni (ex. raze-x, raze gama) sau particule protoni, neutroni, electroni). Cnd fotonii sau particulele interactioneaza cu materialul biologic determina ionizarea care poate interactiona direct sau indirect cu constituentele majore celulare. ADN cromozomial este tinta critica a pentru efectele biologice ale radiatiilor. Masurarea leziunior ADN dupa radioterapie se coreleaza strns cu letalitatea celulara. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Daca radiatia este absorbita direct de ADN, atomii din structura ADN devin ionizati si pot rezulta leziuni. Acesta este numit efectul direct al radiatiilor. Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm, relativ redusa n celula, leziunile directe sunt un eveniment relativ rar. Mecanismul major direct de lezare a ADN de catre protoni si neutroni se face datorita transferului liniar de energie (LET-liniar transfer energy) nalt. Mai frecvent, moleculele de apa nconjuratoare ADN (tesuturile contin 80% apa) sunt ionizate de radiatii. Ionizarea apei determina radicali liberi de hidroxil, hidrogen peroxid, electroni hidratati si alti radicali liberi de oxigen care fiind nalti reactivi, cu viata suficient de lunga sa interactioneze cu ADN din cromozomi si sa determine leziuni. Acest mecanism este denumit lezare indirecta. Mecanismele directe si indirete de lezare a ADN determina rupturi ale legaturilor ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului ntreg sau ruptura completa a uneia sau ambelor catene de ADN. Radiatile ionizante determina rupturi simple, unicatenare (SSB- simple strands breack) sau duble, bicatenare (DSB- double strand break) ale ADN, modificari ale glucidelor si legaturilor ADN-proteina si ADNADN. Rupturile unicatenare sunt relativ usor de reparat utiliznd lantul ADN opus ca matrice. Efectul major de distrugere celulara este provocat de rupturile dublucatenare (DSB). DSB reprezinta cea mai importanta leziune care determina moartea celulei.

Aberatiile cromozomiale rezulta prin defectul mecanismelor de reparare ale rupturilor dublu-catenare. Prin actiunea radiatiilor sunt perturbate functii celulare importante precum apoptoza, semnalele de transductie si sistemul lipidperoxidazelor. Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt printre cele mai critice leziuni induse de radiatiile ionizante, care, daca nu sunt corect si prompt reparate, conduc la moartea celulei. Deoarece organismul uman prezinta un continut bogat de apa, energia absorbita conduce la producerea unor reactii n lant care se finalizeaza cu producerea unor radicali liberi si intermediari multiplureactivi ai apei care lezeaza numeroase componente celulare (proteine, lipide, ARN, ADN). Radiosensibilitatea unui tesut este proportionala cu numarul celulelor aflate n ciclul de diviziune. Din acest motiv, radioterapia este mai eficace mpotriva tumorilor cu crestere rapida, de dimensiuni reduse si bine oxigenate, dar si asupra tesuturilor sanatoase cu rata crescuta de multiplicare (ex. piele, tract gastro-intestinal, folicul pilos). Daca celulele repara cu succes leziunile ADN induse de radiatii, procesul de proliferare se reia. Alternativ, radiatia determina uciderea celulelor canceroase prin trei cai: 1. Inducerea apoptozei pe calea intrinseca ( dependenta de p53) sau pe cale extrinseca 2. Cauznd blocarea permanenta a ciclului celular sau diferentieea terminala 3. Determina moartea celulara mitotica prin mitoze aberante rezultnd catastrofa mitotica

III. Bazele clinice ale radioterapei

Principii fundamentale de radiobiologie Mecanismele care contribuie la diferentierea raspunsului la dozele fractionate, ntre diferitele feluri de tesuturi sunt cunoscute sub forma celor 4 R ai radiobiologiei: repararea, repopularea, redistributia si reoxigenarea celulara. 1. Repararea celulara - capacitatea celulelor de a repara leziunile potential letale induse de RT ramne una dintre dintre cele mai importante diferente de baza ntre tesuturile maligne si normale.Reparatia

leziunilor ADN apare la cteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de

reparare nu este egala pentru toate tesuturile; n general, cele cu raspuns lent au capacitate de reparare mai mare dect tesuturile maligne sau dect cele cu raspuns rapid. Celulele normale si mentin capacitatea crescuta de a repara leziunile induse de RT, n timp ce celulele maligne, n general nu prezinta aceasta capacitate. Cu toate acestea, la anumite praguri de doza a RT, si tesuturile nonmaligne pierd capacitatea de reparare, motiv pentru care trebuie atentie la doza critica atinsa pe tesuturile neinvadate tumoral. 2. Repopularea - repopularea este un fenomen observat frecvent dupa initierea RT. Tesutul tumoral se poate repopula din fractiunea de celule clonogene ramase viabile, observndu-se chiar o accelerare a cresterii la doua saptamni de la nceperea tratamentului, prin ameliorarea vascularizatiei locale si factorii de crestere tisulari pe masura ce masa tumorala se reduce. Toate celulele vii prezinta proprietatea de a repopula prin crestere clonagenica. Fenomenul este numit repopulare acceleraa si este stimulat de interventile citotoxice precum radioterapia, descris n celulele maligne cu crestere rapida si n celulele normale.Fenomenul s-ar datora faptului ca un procent de celule sunt distruse de RT, n timp celule restante prezinta acces la surse sancvine cu o crestere crescuta a fractei de celule restante. Daca progenitorii celulari normali repopuleaza mai adevat dect celulele maligne n cursul RT atunci se poate conta pe un cstig terapeutic prin fractionare. Tesuturile normale cu raspuns rapid (mucoasa respiratorie si digestiva), se refac cu o rata de repopulare mai mare dect cea a tumorii, aceasta diferenta determinnd avantajul terapeutic si scaderea toxicitatii n tratamentele fractionate. Astfel, timpul total de tratament este o variabila clinica importanta care poate afecta sansa de control local. Cnd celulele canceroase repopuleaza mai rapid protraharea (alungirea) timpului de tratament va fi dezavantajoasa. Practic, doza totala de RT trebuie completate ct mai devreme posibil, evitndu-se ntreruperile de tratament. 3. Redistributia n ciclul mitotic este proprietatea prin care celulele exprima sensibilitate diferentiuata n functie de fazele ciclulzi celular. Redistribuirea celulara se refera la faza ciclului celular n care celulele rezida la un anumit timp. Tumorile se divid n portiuni ale ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. Notabil, RT este mai eficace la jonctnea dintre faza G2-M, n timp ce portiunea S1 a ciclului celular sunt relativ radiorespnsive. Iradierea determina

supravietuirea selectiva a celulelor aflate n fazele radiorezistente. Celulele supravietuitoare si scurteaza apoi trecerea prin fazele urmatoare si pot progresa spre faze mai radiosensibile. Celulele sunt mai sensibile n mitoza si n faza G2; Rezistenta creste n timpul fazei S, la maximum catre S tardiv, care este partea cea mai rezistenta a ciclului. Dupa o fractionare initiala a dozei, celulele aflate n fazele mai rezistente ale cicului celular (ex. faza tardiva a S) pot supravietui si apoi pot progresa n timp catre faze mai sensibile permitnd o distrugere mai mare n cursul fractiei urmatoare. Astfel, celulele din tesuturi cu ritm crescut de crestere ( ex. piele sau mucoase) sunt mai expuse la distrugere dect cele cu ritm lent de crestere sau cele dormante ( ex celulele din muschi, schelet). Beneficiile si scopurile exploatarii conceptului de redistributie celulara sustin conceptul fractionarii RT. Diviznd doza zilnica de RT pe mai multe saptamni vor creste sansele de a surprinde celulele n portiunea responsiva a ciclului celular, determinnd o mai mare distrugere a celulelor. Ca un corolar, agentii citostatici pot aresta n anumite portiuni ale cicluli celular (ex. tamoxifen) cu posibilitatea teoretica de a reduce beneficiile RT, fapt neconfirmat de studiile clinice. Radiosensibilitatea unei celule este maxima n faza G2 (faza premitotica), minim n faza S (de replicare a ADN) si intermediara n faza G1 (postmitotica). Iradierea determina o ncetinire a sintezei ADN-ului celular deci o alungire a fazei S si un blocaj temporar a celulelor in faza G2, rezultatul fiind o ncetinire a mitozei si o "sincronizare" celular. Efectul biologic principal este moartea celular care se produce n momentul ncetrii mitozei ( moartea mitotic sau ntrziat). Celula iradiat poate muri cu ocazia primei mitoze, dup iradiere sau dup un numr variabil de diviziuni, n raprt cu importanta leziunilor produse, respectiv a dozei administrate.

4. Reoxigenarea celulara Reoxigenarea celulara ramne unul din elementele cele mai critice ale efectelor RT. Lezarea tisulara de catre radiatii depinde foarte mult de radicalii hidroxil (OH) care, la rndul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din vecinatatea imediata. Ionizarea indirecta apare cnd radiatiile electromagneice ( razele x) intrnd n tesuturile tinta determina

excitarea electronilor la statusul de radical liberi. Acesti radicali liberi afecteaza direct ADN tumoral determinnd injurii potential letale. Sursa principala a acestor electroni este concentratia oxigenului circulant tisular iar hipoxia tisulara reduce efectul de ucidere celulara a RT n multe portinui ale tumorii. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente, fractia de celule hipoxice din tumori variind ntre 1-30% pna la 100% din celulele din ascita.n multe localizari tumorale, incluznd colul uterin, tumorile sferei ORL, nivelele reduse sau relativ reduse de hemoglobina reduc beneficiile RT. Alte dovezi ca radicalii liberi sunt bombele inteligent generate de RT sunt derivate din observatiile ca atunci cnd antioxidantii ( precum megadoze de vitamina C si E) ingerate concomitent cu RT determina o diminuare a controlului local. Fractionarea permite oxigenului sa difuzeze n centrul tumoral hipoxic n intervalul dintre fractii permitnd unui numar mai mare de celule sa fie distruse de catre tratamemntele subsecvente.

Fractionarea

Doua trasaturi princpale pot influenta eficacitatea dozei de radiatii: fractionarea si timpul total necesar pentru completarea curei de radioterapie. Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Orice iradiere se defineste prin : a.- doza total, exprimat n Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie absorbita de mediul iradiant sau densitatea masic a energiei absorbite. b. -etalarea, care reprezinta durata total a radioterapiei, exprimat n zilele de la debutul la sfrsitul radioterapiei. Etalarea joaca un rol esential in toleranta imediata a radioterapiei: la doze egale, reactiile acute la radioterapie vor fi cu att mai reduse cu cat etalarea este mai lunga. Etalarea clasic a unui tratament radioterapic const n administreaza unei doze totale de 40 Gy n 4-5 saptamni. Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc, favoriznd tesuturile a caror proliferare este mai rapid si care repopuleaz repede zona iradiat. c.-fractionarea reprezint numarul de fractiuni (sedinte de iradiere) in care este divizata doza totala. Fractionare a standard n radioterapie este de definita ca administrarea unei doze de la 1,8 la 2,25Gy pe zi. Aceasta fracationare permite o sansa relativ buna de control local si diminuarea leziunilor tesuturilor normale ( n functie de volumul tumoral). Prin

modificarea schemelor de fractionare se pot ameliora rezultatele la pacientii cu RT curativa sau se poate simplifica tratamentul pacientilor care primesc terapie paliativa. Doua forme de modificare a fractionarii dozei au fost testate la pacientii n curs de tratament curativ: fractionarea accelerata si hiperfractionarea. Fractionarea n mai multe sedinte permite o reparare partiala a leziunilor subletale produse de fiecare sedinta. Aceasta antreneaza o protectie a celulelor sanatoase, ce pot tolera o mai importanta acumulare a leziunilor datorita mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace. Tesuturile sanatoase se repara mai rapid datorita fenomenelor de restauratie. Fractionarea accelerata consta din administrarea unei doze standard administrate pe ntregul cmp, dimineata si administrrea unui al doilea tratament pe un cmp limitat ( boost field) dupa-amiaza ( concomitent booost). Metoda se poate aplica n cancerele sferei ORL si scurteaza tratamentul de la 7 saptamni la 5 saptamni. n acclerarea fractionata, scopul este completarea iradierii nainte de aparitie a fenomenului de proliferare celulara tumorala accelerata.

Hiperfractionarea este definita de utilizarea a mai mult de o fractie pe zi, cu o doza per fractie care este mai mica de ct cea standard. Hiperfractionarea este asteptat sa produca mai putine comlicatii tardive pentru aceleasi efecte acute att n tesuturile cu rata rapida de diviziune ct si n vele normale. Hiperfractionarea pura ar consta din administrarea unei doze de 1Gy de doua ori pe zi, astfel nct doza totala pe zi este de 2 Gy echivalenta cu frctionarea standard. n practica, hiperfractionarea, consta din administrarea dozei uzuale de 1,2Gy ceea ce comparativ cu fractionarea standard nseamna doze mai mari administrate naceiasi perioada de timp. Efectul gerneral este cresterea txicitatii aute acute si a raspunsului tumoral fara cresterea efectelor tadive ceea ce conduce la cresterea ratelor de vindecare. Si hiperfractionarea este indicata n cancerele sferei ORL. Hipofractionare se refera la administrarea unui numar mai mic de de fractii mai mari dect cele standard. Hipofractionarea este de asteptat sa determine o toxicitate tardiva mai crescuta cu acesi efect antitumoral. Ca fractionarea standard si hiprfractionarea. Hipofractionarea a fost utilizata clasic pentru cazurile paliative cu scopul unei toxicitati tardive crescute, mai putin importanta la pacientiicu speranta de viata redusa. Riscul major l constituie riscul complicatiilor tardive majore. Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in timp ce radioterapia standard este recomandata pentru tratamentele cu scop curativ. Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de tipul histologic

Tabel 1.11. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea tumorilor ___________________________________________________________ Tip histologic Doza medie pentru sterlizare tumorala n 90% din cazuri (Gy) ____________________________________________________________________ Leucemia acuta 15-25 Boala Hodgkin 25-35 Limfom non-hodgkin 35-45 Seminom 25-35 Carcinom epidermoid 50-70 Adenocarcinom 50-80 Carcinom urotelial 50-75 Glioblastom 60-80

Sarcom parti moi 55-80

Melanom 60-85 ________________________________________________________________

Tipul histologic, volumul tumoral si caracterul macroscopic ofera posibilitatea orientarii asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat n practica curenta. In mod, curent doza poate varia intre 25-75 Gy. Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile germinale testiculare seminomatoase, limfoame de malignitate nalt, epitelioame cutanate, tumori mici ale sferei ORL. Din nefercire, rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local sunt uneori dezamgitoarei n ciuda reputatiei de radiosensibilitate locala ( exemplu: cancerele de col uterin, cancerul esofagian, microcelular pulmonar). Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum adenocarcinoamele digestive, cancerele bronsice non-microcelulare, glioblastoamele cerebrale, sarcoamele adultului, osteosarcoamele, melanomul si tumorile testiculare nonseminomatoase. Ocazional se pot obtine sterlizri locale chiar si in tumorile reputate ca radiorezistente cnd iradierea este administrata n scop paleativ. Diferentele de radiocurabilitate ntre tumori cu aceeasi origine histologica sunt datorate si altor factori precum: volumul tumoral, gradul de oxigenare, gradul de diferentiere histologica si altor parametri biologici necunoscuti Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de catre medicul radioterapeut n functie de mai multi factori, dintre care cei mai importanti sunt: . Tipul histologic si gradul de diferentiere: cu ct tumora este mai nediferentiata cu att este mai radiosensibila (cu att doza utila va fi mai scazuta) si invers. . Aspectul macroscopic: leziunile vegetante raspund la doze mai reduse dect tumorile infiltrative sau ulcerate. . Volumul tumoral: cu ct o tumora este mai voluminoasa, cu att doza tumoricida este mai crescuta. . Organele critice: prezenta unor organe sensibile la actiunea radiatiilor n apropierea tumorii limiteaza dozele aplicate.

5. Aplicatiil clinice ale tipurilor de radioterapie.

A. Radioterapia externa

Reprezinta iradierea unui tesut cu un fascicul de radiatie emis de o sursa aflata la o distanta oarecare de acesta.

n prezent, n clinica, se folosesc radiatii de diferite energii n functie de profunzimea la care se gaseste volumul-tinta (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu energie joasa (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate n cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedata la o profunzime mica. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela ca pe masura ce energia fascicolului creste, penetrarea radiatiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mica.

Electronii sunt actual cea mai frecventa forma de radiatie pentru tumorile supeficiale. Electronii sunt produsi de un accelerator standard liniar si pot penetra la circa 6 cm n profunzime si din acest motiv sunt foarte eficace n tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele, dupa lumpectomie n cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex. ganglionii inghinali n cancerul vulvar). Deoarece profunzimea penetrarii n profunzime poate bine controlata de facicolul de iradiere, este posibil a se trata o mica parte a nului, protejnd plamnul sau adenopatiile laterocervicale dar nu si coloana vertebrala care se gaseste la ctiva centimetri mai profund. Prncipala forma de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii.

B. Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia)

Brahiterapia ( grecescul. brahy- distanta scurta) este o forma de tratament care utilizeaza plasarea directa a unor surse radioactive sau materiale n interiorul tumorii (brahiterapia interstitiala) sau n interiorul corpului sau a cavitatilor chirurgicale ( permite plasarea surselor materiale radioactive cu semiviata scurta) sau temoprar (ntr-una sau mai multe aplicatii). Practic brahiterapia consta din utilizarea n scop curativ a unor surse radioactive plasate n contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare n plina tumora (brahiterapia interstitiala), sau n contact cu tumora prin aplicatoare (sonde, mulaje) endocavitare (uterin, vagin, bronsii, esofag, rect cai biliare), respectiv pe suprafata leziunii (coroida, cutanat). curieterapia de contact. Sursele utilizate sunt materiale radioactive care emit n jur (prin dezintegrare) radiatii . cu energii cuprinse 0,66-1,07 MeV. Brahiterapia poate fi administrata prin implant permanent sau temporar. Brahiterapia se poate aplica ca metoda unica sau asociata cu radioterapia externa. Avantajul brahiterapiei este acela ca doza de la sursa scade rapid ( proportional cu paratul distantei). Aceasta tehnica ofera potentialul

administrarii unor doze mai crescute n tumora dect radioterapia externa. Dezavantajele includ faptl ca sursele sunt plasate n corpul pacientului creaza disconfort si doza administrata n tumora este heterogena.

Brahiterapia interstitiala Sursele radioactive selectate sunt inserate n tesuturi de exemplu: cavitatea orala, piele anus. Sursa cea mai frecvent uutilizata este iridium 192. Iridium este introdus ca fire sun aranjate n sisteme precum manchester sau Paris, ultimul prezentnd un avantaj mai mare pentru radionuclid. Scopul este tratamentul tuturor partilor din volumul de iradiat n cadrul dozei de 10% din doza precrisa. Aceasta forma de brahiterapie poate fi submpartita n doua tipuri: a) permanenta, n care sursele selectate ramn n interiorul corpului pacientului si b) temporara n care sursele sunt nlaturate din organism dupa tratament. Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de parti moi, carcinoaele scuamoase ale cavitatii oorale. n tratamentul cancerului de prostata, semintele radioactive ( ex. iodina 125) de marimea bobului de orez ramn n zona de iradiat ( prostata) permanent. Cu timpul, poate apare migrarea granulelor radioactive.

C. Radioterapia cu izotopi (metabolica)

Utilizeaza izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezinta afinitate de fixare selectiva a acestora. Dezintegrarea subsecventa a izotopilor si eliberarea de radiatii determina efectele clinice terapeutice urmarite. Cele mai frecvente exemple de terapie izotopica includ: administrarea I.V. de Strontiu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostata, Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene diferentiate si a hipertiroidiilor. Izotopul Fosfor-32 este utilizat pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative.

Combinarea modalitatilor terapeutice A. Iradierea si chirurgia B. Iradierea si chimioterapia C. Terapia sistemica tintita cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide therapy)

Scopurile radioterapei

Utilizarea clinica a rardioterapiei este un proces complex care implica numerosi profesionisti si o varitater de functiuni interconectate. Scopul terapiei tebuie definit la debutul tratamentului. Curativ- cnd radioterapia este aleasa pentru a maximaliza sansa de control tumoral fara a determina o toxicitate inaceptabila. Radioterapia este adesea utilizata cu intentie curativa pentru tumorile localizate; decizia de a utiliza chirurgia sau RT implica factori care depind de tumoare ( ex. daca tumora este rezecabila fara un compromis serios al functiei ?) si de pacient ( este pacientul un bun candidat pentru interventia chirurgicala?). Radioterapia poate contribui la vindecarea pacientilor cnd este utilizata ca adjuvanta, atunci cnd riscul de recidiva dupa chirurgia curativa ( radicala sau conservativa) este crescut ( tumori mari, cu invazie ganglionara). Radioterapeutii trebuie sa fie capabili sa cntareasca riscurile complicatiilor acute si cronice cu scopul de eradica boala maligna. n terapia curativa, unele efecte secundare, desi indesirabile sunt acceptabile. Este important de a considera radioterapia curativa n conceptul de conservare de organ ( ex. asocierea chimioradioterapei pentru a nlocui laringectomia totala n tratamentul cancerelor laringiene avansate). Paliativ- n situatia absentei sperantei de vindecare sau supravietuire pe termern lung, va avea ca obiectiv principal combaterea simptomelor care provoaca disconfort sau a aunor conditii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de autongrijire a pacientului. n tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore. Uneori, n paliatia tumorilor solide este necesara utilizarea unor doze crescute de radioterapie (75-80% din dozele curative) pentru a obtine controlul tumorii si o supravietuire mai lunga. Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie n paliatie (ex. pacientii cu hemoragii la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Rolul paliativ al RT est bine ilustrat n tratamentul metastazelor osoase dureroase si cu risc de fractura ca si n scop de: citoreductie a masei tumorale, obtinerea unei perioade fara simptome (durere, obstructie, hemoragii), supravietuire prelungita, confortabila. Radioterapia n practica clinica A. Radioterapia singura Cele mai frecvente indicatii ale radioterapiei curative sunt: -boala Hodgkin, stadiile I si II A;

-cancerele laringelui; -cancerele de col uterin; -cancer de prostata; -tumorile seminomatoase testiculare stadiile I si IIA; -cancerul rectal si canal anal; -cancerul pielii ( cu exceptia melanoamelor). Principalele recomandari ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze crescute ntr-un volum tumoral redus, ntr-un timp scurt (2-7 zile) sunt: -cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin); - cancerele mamare dupa tratamentul chirurgical consevator; - cancerele ORL (limba, planseu bucal, orofaringe); - cancerele de vezica urinara; - cancerele pielii n anumite zone; - cancerele bronsice endoluminale; - cancerele esofagiene.

B. n asociatie cu chirurgia: -preoperator; postoperator; pre,postoperatorie si intraoperatorie. Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvanta) Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt: - sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai susceptibile de a fi dizlocate si nsamntate cu ocazia interventiei chirurgicale. - reducerea riscului diseminarii tumorale n cursul interventiei chirugicale. - reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite rezectia ulterioara. Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt: - modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic si aprecierea mai dificila a factorilor prognostici: pacientul este iradiat naintea unei stadializari posibile la momentul explorarii chirurgicale. - ntrzierea interventiei chirugicale cu riscul de a lasa sa evolueze leziunea tumorala nedetectabila la bilantul initial si aflata n afara cmpurilor de iradiere.

- cresterea riscului complicatiilor postoperatorii: ntrzierea cicatrizarii plagilor postoperatorii, fibroza, limforagie postradica; daca intervalul de timp ntre radioterapie si chirurgie depaseste 2 luni modificarile vasculare sunt definitive si fibroza postradica reprezinta un factor defavorabil

pentru interventie. Este demonstrat astazi ca o doza de 40-45Gy preoperatorie, nu mpiedic mult gestul chirurgical, desi uneori implica o ntrziere a cicatrizarii.

Radioterapia postoperatorie (adjuvanta) Prezint o serie de avantaje precum: indicatie mai precis, n functie de datele explorarii chirurgicale si anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este mai bine definit prin constatarile chirugicale si uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice), se poate administra dupa cicatrizarea plagii si exclude acel grup de pacienti ce nu ar prezenta un beneficiu datorita absentei radiosensibilitatii sau indicatiei radioterapiei postoperatorii. Dezavantajele acestei proceduri sunt: absenta efectului asupra nsamntarii celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizatiei tumorale si cresterea riscului de radiorezistenta, posibilitatea riscului complicatiilor postradioterapie pelvina si abdominala (alterari sclerotice cicatriciale cu blocarea circulatiei venoase limfatice si suferinta trunchiurilor venoase).

Radioterapia intraoperatorie Radioterapia intraoperatorie consta n iradierea, cu abdomenul deschis, pe masa de operatie a unor tumori profunde dupa expunerea chirugicala. Radioterapia intraoperatorie a fost redescoperita odata cu utilizarea energiilor nalte cu electroni sau fotoni si necesita un echipament particular: sala de operatie apropiata de sala de iradiere, conditii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anestezisti, radioterapeuti. Indicatiile sale ramn nc experimentale pentru cancerele de stomac si rect.

C. radioterapia n asociatie cu chimioterapia Asocierea chimio-radioterapiei n tumorile solide poate fi: 1. Secventiala, n care creste att controlul local, ct si cel sistemic: neoplasm mamar, carcinom pulmonar cu celule mici si tumorile pediatrice, n limfoame n scopul cresterii controlului local. 2. Concomitenta, favorabila n cancerul anal, vezical, localizari ORL si sarcoamele de parti moi;

Bazele prescrierii radioterapiei

A. Evaluarea extensiei tumorale (stadializare), inclusiv radiografii, radioisotopi si alte investigatii. B. Cunoasterea caracteristicilor patologice ale bolii C. Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliatie) D. Alegerea modalitatii terapeutice adecvate ( radioterapie singura sau asociatii cu chirurgia, chimioterapia sau ambele E. Deteminarea dozei optime de de iradiere si a volumului tumoral care va fi tratat n functie de: localizarea anatomica, tipul histologic, stadiul, gradul potential de afectare ganglionara si alte caracteristici tumorale si structuri anatomice normale radiosensibile prezente n regiune. F. Evaluarea conditei generale ale pacientilor, evaluarea periodica a tolerantei la tratament, a raspunsului tumoral si statusul tesuturilor normale tratate.

3. Practica clinica a radioterapei

Etapele planificarii radioterapiei

Preplan terapeutic: . Evaluarea clinica si stadializare TNM. . Intentia terapeutica: radicala sau paleativa. . Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie, chimioterapie.

Planul de radioterapie:

. Descrierea tratamentului. . Metoda de imobilizare a pacientului. . Achizitia de imagini a volumului tumoral (VT) si a datelor despre pacient . Delimitarea volumelor tinta (clinic tumoral, prelungiri microscopice si volumul planificat, volumul tratat) la simulator. . Alegerea tehnicii de iradiere si setarea parametrilor de iradiere (colimare, gantry). . Trasarea izodozelor

Administrarea tratamentului:

. Prescrierea dozei. . Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de filme de control. . Verificari: suprapunerea cmpurilor (simulator-aparat de radioterapie), dozimetrie clinica pentru determinarea distributiei dozei n volumul tinta. . Asigurarea unei reproductibilitati a administrarii zilnice a tratamentului. . Monitorizarea tratamentului: saptamnal se evalueaza raspunsul tumoral si efectele secundare. . nregistrarea si raportarea tratamentului administrat. . Asigurarea controlului calitatii pe tot parcursul procesului. . Evaluarea supravietuirii fara semne de boala si a recidivei loco-regionale

Planul terapeutic

Odata ce pacientul accepta si semneaza consimtamntul informat pentru radioterapie, urmatorul pas este obisnuit, procesul de simulare si planifcarea ( planning) tratamentului. Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonima cu localizarea tridimensionala a volumului tinta, prescriptia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnica, doza la structurile critice, fractionarea dozei, doza totala, modalitatile de administrare pentru a obtine distributia dorita n volumul tinta si documentarea dozei. Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog ncearca sa determine cum fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului, lcalizar tumorilor tinta si organele de risc. Se utilizeaza un dispozitiv numit simulator n care planningul terapeutic este efectuat cu ajutorul unui computer tomograf (CT) unde scanerul tomograf formeaza baza planificarii tridimensionale ( 3-D) a tratamentului. n cursul simularii, pacientul este plasat cu anumite masuri de imobilizare deoarece pozitionarea pacientului trebuie sa fie reproductibila pentru tratamentele sbsecvente zilnice cu precizie acceptabila. Uneori se utilizeaza tatuaje permanente pe tegumentele pacientului.

Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonima cu localizarea tridimensionala a volumului tinta, prescriptia dozei, tehnica de iradiere, doza zilnica, doza la structurile critice, fractionarea dozei,

doza totala, modalitatile de administrare pentru a obtine distributia dorita n volumul tinta si documentarea dozei. Volumul-tinta clinic include volumul tumoral format din tumora macroscopica si extensia sa microscopica la care se adauga o margine biologica care cuprinde posibila extensie subclinica, nedetectabila. a. Primul pas al plasnning- ului terapeutic este identificarea structurilor anatomice esentiale relevante scopurilor tratamntului. Extensia fiecarei structuri de interes pot fi trasate n formele conturate, sectiune cu sectiune, n imaginile tomografice. Delimitarea tumorii si a volumelor-tinta este un pas crucial n planningul RT. 3. Volumul tumoral este un volum-tinta clinic de ordinul I; daca ganglionii regionali sunt sau se presupune ca ar putea fi invadati, vor forma un volum tinta de ordinul II. Daca tumora a fost ndepartata chirurgical si se efectueaza radioterapie postoperatorie, atunci volumul tinta include patul tumoral cu posibile restante macro- sau microscopice si/sau ganglionii regionali. Conceptual, volumul de tratat incorporeaza volumul tumoral maximal (GTV-gross tumor volume) care reprezinta extensia totala a bolii incluznd adenopatiile regionale adica a volumului tumoral total detectabil, volumul-tinta clinic ( CTV- clinical target volume) care include GTV plus regiunile considerate a adaposti boala microscopica potentiala si volumul tinta planificat (PTV-plannig target volume) care include marginile n jurul CTV pentru a permite variatia n planificare si miscarea unor structuri anatomice precum respiratia. PTV nu depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de iradiere. Volumul-tinta planificat cuprinde n afara volumului tumoral si microextensiile (marginea biologica) si o alta margine de siguranta care este necesar sa fie iradiata pentru a limita erorile datorate pozitionarii, imobilizarii, miscarilor organelor n timpul respiratiei. Volumul de tratament ar trebui sa corespunda n conditii ideale cu volumul tinta; datorita posibilitatilor aparatului de terapie si a energiei fotonilor, este necesar de a iradia cu doza prescrisa, volume mai mari ca volumul tinta. Selectia dozei depinde de probabilitatea vindecarii fata de probabilitatea aparitiei complicatiilor (indicele terapeutic), de scopul propus: curativ sau paleativ. - Doza curativa .Doza curativa n volumul tinta pentru tumori clinic demonstrabile (108 celule) variaza de la 60Gy (T1) la 70-80Gy (T4 peste 5 cm) n administrare si fractionare conventionala,

200cGy/fractiune, 5 zile pe saptamna. Boala microscopica subclinica (105 celule) necesita pentru sterilizare 45-50Gy. - Doza paleativa reprezinta 75-80% din cea curativa. Geometria fascicolului de radiatii - Fascicolul de radiatii se defineste ca fiind radiatia primara emisa de o sursa careia i se pot impune dimensiuni si forme variabile printr-un sistem de colimare. - Cmpul de iradiere corespunde suprafetei de sectiune a fascicolului de radiatii, perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat. - Distanta sursa-tumora (DST) corespunde distantei ntre planul frontal al sursei si centrul tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric 80-100 cm. - Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei si prin centrul geometric al colimatorului.

Noi modalitati de radioterapie

1. Three-dimensional treatment planning- RT conformala 2. Intensity modulated radiation therapy ( IMART) 3. Radioterapia stereotaxica

Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie crescuta:

Poate ca cea mai semnificativa modificare a practicii radioterapice n ultimii 15 ani o reprezinta utilizarea imagisticii de sectiune (CT scanning) n planning-ul RT. Progresele n planificarea CT sunt semnificative: . Definirea mai precisa a tumorii si a structurilor critice . Calcularea dozei este mult mai precisa . Planningul terapeutic devine cu adevarat 3D oferind mai multe

optiuni pentru optimizarea planului de tratament.

Principala forma de radiatii n tumorile profunde sunt fotonii. Fotonii nu afecteaza pielea si transmit energia pe toata lungimea facicolului pna ce acsta paraseste corpul. Utilizarea unor fascicole multiple care intersectndu-se n tumora permit administrarea de doze foarte crescute n tumora cu protectia relativa a tesuturilor normale. n decursul ultimilor 20 de ani acest concept a fost

exploatat n etape progresive de la iradierea bidimensionala ( 2D) la 3D si actual la IMRT.

1. RT conformationala

Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare

Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate n forma au fost initial utilizate blocuri de metal construite manual si adaptate conformatei pacientului, lanul de zratament mai curnd rudimentar utiliznd dozimetria dupa inplan 2-D utilizat ca extrapolare 3-D.Odata cu imagistica computer tomograf (CT) a devenit disponibila planificare adevarata 3-D n practica radioterapei conformationale. Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utiliznd un dispozitiv de colimare a facicolului de iradiere utiliznd un dispozitiv al acceleratorului liniar numit colimatr multiliniar Astfel, facicolul poate fi conformat sub controlul computerului prin sectiuni n serie de 0,5cm latime, n facicolul. Minimalizarea nivelellor de iradiere n tesutulrile normale face posibila administrarea de doze mari n volumul-tinta, astfel crescnd controlul tumorii fara cresterea morbiditatii. Un instrument util este beams eye view care simuleaza privirea axelor multiple de iradiere pentru a planifica cel mai bun aranjament. n cursul tratamentului, colimatorul multiliniar automat limiteaza administrarea dozei foarte aproape de doza planficata adapata tintei. Astfel, determinarea precisa dosimetrica 3-D pentru orice tinta tumorala neregulata n conformatie sau catre orgamele de risc este teoretic fesabila. Instrumentele disponibile actual fac posibila optimizarea parametrilor terapeutice si cresterea indexului terapeutic.

2. Radioterapia cu intensitate modulata IMRT (intensity-modulated radiation therapy)

IMRT este o tehnica care permite modulare fascicolului de fotoni utiliznd un colimator multilamnar pentru a administra doze specifice adaptate la configuratiile neregulate ale volumelor tinta protejnd n acelasi timp organele normale cu risc. Aceasta noua modalitate de tratament pe 3-D si terapia conformationala opimizeaza administrarea RT pe volume neregulateprintr-un proces complex de planning invers si administrarea dinamica a radiatiilor care determina n modularea

fluctuentei ( intensitatea) faciculului de fotoni. Variind fluctuenta prin multiple cmpuri de tratament, doza de radiatii poate fi modulata la o configuratie neregulata ( ex. concava), configurnd distributia heterogena a dozei. Baza IMRT este aceasta planificare inversa n care plecnd de la informatiile anatomice si organele de risc ale fiecarei structuri de intres si apoi computerul este lasat sa caute cea mai buna solutie pentru atingerea scopului propus. Actual, sunt disponibile comercial mai multe programe si soft-uri de administrare a dozelor prin IMRT incluznd: rotational slice-by-slice, dynamic multilef, static (step and shoot) multilef, milled compensator and helical tomotherapia. n centrul metodei IRT este este colimtorul multilamelar si conceptul planningului invers. Colimatorul multiliniar este un set de vane masurnd dimensiuni de la 0,5-1cm n grosime localizat n capul acceleratorului liniar si configureaza portalul de iradiere.

3. Radioterapia cu particule facicule de protoni si ioni grei prezinta caracteristici dozimetrice (peack Bragg) care pot fi exploatate n trtamentul de precizie cu intensitate modulata ( dose painting). Aceasta ar putea reprezenta cea mai sofisticata forma de radioterapie de precizie, desi detaliile mai trebuie puse nca la punct. Cel mai important dezavantaj al iradierii cu particole este costul extrem de crescut. Iradierea SRS a cstigat popularitate n tratamentul tumorilor sistemului nervos central (att maligne ct si maligne) precum si alte boli neuropsihice precum nevralgia trigeminala. Utilizarea SRS n tumorile sferei ORL este uzual limitat de necesitatea administrarii unui boost dincolo de radioterapia conventionala sau ca tratament de salvare n caz de recidiva.

4. Radioterapia stereotactica- radiochirurgia stereotactica( SRS)pentru relativ putine tumori de mici dimensiuni exista posibilitatea de excizie precisa a fiecarei leziuni cu un facicul de radiatii de energie foarte crescuta utiliznd tehnica numita radiochirurgia stereotactica. Actual sunt doua modalitati comerciale de administrare a SRS unul prin sisteme Gamma Knife cu radioizotopi de cobalt 200 care emit radiatii-. orientate n maniera hemisferica si alte constructii geometrice care concentreaza fascicolul de iradiere ntr-un punct central.cu ajutorul unui acelerator liniar care genereazap adiatii- x ca sursa unica si care se poate roti sau misca n jurul unui punct central. Tintele recomandate pentru radioterapia stereotactica sunt tumori de mici dimensiuni (<3cm) n diametru (iar numarul leziunilor de tratat trebuie sa fie mai redus (< 4).

5. Radioterapia ghidata imagistic (IGRT)- noile mijloace imagistice precum computer tomografia spirala, rezonanta magnetica spectroscopica permit trasarea cu precizie a tintei de iradiere pentru a compensa incertitudinea determinata de miscarile fiziologice ale organelor. Un exemplu este implementarea tehnicii de repiratory gating pentru tumorile trunchiului n cursul fiecarei fractiuni de iradiere prin sincronizarrea tratamentului pe cmp cu acoperirea precisa a tintei care se misca cu respiratia.

Efectele secundare ale radioterapiei

Tesuturile organismului sunt structuri complexe alcatuite din mai multe tipuri de celule care depind unele de altele din punct de vedere functional. Numarul de celule ale unui tesut oarecare este mentinut relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care regleaza moartea si regenerarea celulara. Sensibilitatea unui tesut la iradiere depinde de organizarea tisulara, cinetica celulara si gradul de diferentiere a celulelor. n functie de acesti trei parametrii tesuturile se clasifica n trei categorii: . Tesuturile de clasa I leziunile lor produc moartea sau sechele severe. . Tesuturile de clasa II asociate cu morbiditate moderata. . Tesuturile de clasa III leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime.

Probabilitatea de distrugere a unui tesut (normal sau tumoral) creste odata cu doza aplicata, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui tesut si efectele secundare variaza n functie de tipurile celulare din care este format. Celulele tumorale radiosensibile sunt distruse la doze mai mici dect celulele normale, datorita ratei de multiplicare mai crescute la nivelul acestora si ineficientei mijloacelor de reparare celulara. Rezultatele radioterapiei depind de indexul terapeutic care reprezinta diferenta dintre efectul letal al radiatiei la nivelul tumorii si toleranta tisulara, adica diferenta dintre probabilitatea de control a tumorii si complicatiile terapiei. Toleranta la iradiere a tesuturilor normale se defineste ca doza de radiatie care determina o probabilitate acceptabila a complicatiilor.

Tabel 2.11. Efectele secundare acute si tratamentul acestora postradioterapie

Tesut normal Efecte acute Simptome si semne Tratament Piele/fanere eritem descuamare uscata/ umeda epilare eritem prurit durere talc steroizi topici antibiotice topice (suprainfectii) Mucoasa orofaringiana mucozita disfagie hipersecretie odinofagie, halitoza cu suprainfectii igiena orala gel xilocaina, analgezice antibiotice pentru suprainfe Esofag esofagita disfagie

odinofagie xilocaina analgezice antibiotice Plamn pneumonita

tuse, dispnee durere pleurala observatie corticosteroizi n stari grav

Intestin gastroenterita greturi, varsaturi crampe, diaree antiemetice antidiareice dieta Vezica urinara cistita disurie polakiurie analgezice locale Rect proctita tenesme

anticonstipante analgezice Maduva osoasa

citopenie

astenie hemoragii neutropenie febrila

transfuzii, reducerea timpului si volumiradiere

Cronologic, efectele radioterapiei au fost mpartite n acute ( primele 6 luni), subacute ( urmatoarele 6 luni) sau tardive, n functie de tipul la care acestea sunt observate.Aceste efecte secundare de proprietatile

cinetice ale celulelor ( refacere rapida sau lenta) si doza de iradiere administrata. Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine unor tumori dupa aplicarea unor doze tumoricide se clasifica n functie de momentul aparitiei n trei clase: a. Efectele acute apar n timpul iradierii sau imediat dupa tratament n special la nivelul tesuturilor cu multiplicare rapida: mucoasa orofaringiana (mucita, eritem), mucoasa digestiva (diaree, dureri abdominale, varsaturi), tesut hematopoietic (anemie, neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie). n multe cazuri vindecarea leziunilor acute este incompleta fiind urmate de sechele permanente (Tabel 6.1). Desi n prezent, prin utilizarea noilor mijloace de radioterapie, reactiile cutanate si mucoase sunt mai rare si mai putin severe, supravegherea pielii ramne o sarcina importanta a asistentei medicale care ngrijeste pacientii iradiati. Doua efecte secundare nu sunt datorate modelului asociat distructei celulare: greturile si astenia ( tabel 2.11.). b. Efectele intermediare survin la cteva saptamni dupa iradiere si sunt n general permanente. c. Efectele tardive se datoreaza distrugerii celulelor functionale cu multiplicare lenta. Efectele tardive ale radioterapiei sunt n relatie doza totala de radiatii primita si pot apare cel mai devreme la cteva luni sau mai trziu dupa iradierea initiala. Acestea urmeaza unor reactii subacute, specifice fiecarui organ sau tesut lipsite de manifestari clinice si se manifesta prin necroza, fibroza, ulceratie, formare de fistule sau insuficiente de organ. Mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificari sunt alterarile stromei vasculo-conjunctive, urmate de perturbari trofice si scaderea numarului celulelor parenchimatoase (functionale) si nlocuirea acestora cu tesut conjunctiv fibros. Tratamentele complicatiilor tardive postradice disponibile sunt putin eficace. O clasa particulara de efecte tardive sunt cele mutagene/ cancerigene, radioterapia fiind ncriminata n producerea unor cancere secundare ce survin dupa un interval liber de la iradiere (leucemii acute, mielodisplazii, sarcoame, limfoame etc.). Sechelele pe termen lung dupa radioterapie sunt mai severe la copil si se manifesta prin tulburari de crestere care au la baza modificari osoase, cartilaginoase, endocrine si ale sistemului nervos central.

Tabel 3.11 Efectele secundare tardive ale radioterapiei Tesut normal Efecte tardive Doza maxima tolerata

(Gy) Creier Necroza 50 Ochi (cristalin) Cataracta 10 Ochi (retina) Retinopatie 50 Glanda salivara Xerostomie 32 Mandibula Osteoradionecroza 60 Maduva spinarii Paralizie 50 Plamn Pneumonita/ fibroza 17 Cord Pericardita 40 Esofag Strictura 55 Ficat

Hepatita 30 Rinichi Nefrita 25 Intestin subtire Stricturi 45

dupa Pollock RE (ed). UICC - Manual of Clinical Oncology, 7th edition, WilleyLiss, 1999:268.

Tratamentele de asociatie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitenta) cresc riscul complicatiilor precoce si tardive. De asemenea, riscul complicatiilor digestive este mai important daca pacientul a suferit una sau mai multe interventii chirurgicale anterioare.

Tabel 4.11. Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei

Tesut normal Efecte acute Simptome si semne Tratament Piele/fanere eritem descuamare uscata/ umeda epilare eritem prurit durere talc steroizi topici antibiotice topice (suprainfectii) Mucoasa orofaringiana mucozita disfagie hipersecretie odinofagie, halitoza cu suprainfectii igiena orala gel xilocaina, analgezice antibiotice pentru suprainfectii Esofag esofagita disfagie odinofagie

xilocaina analgezice antibiotice Plamn pneumonita

tuse, dispnee durere pleurala observatie corticosteroizi n stari grave

Intestin gastroenterita greturi, varsaturi crampe, diaree antiemetice antidiareice dieta Vezica urinara cistita disurie polakiurie analgezice locale Rect proctita tenesme

anticonstipante analgezice Maduva osoasa

citopenie

astenie hemoragii neutropenie febrila

transfuzii, reducerea timpului si volumului d

Efectele acute a. Radiomucozita. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din stratul bazal al mucoasei aero-digestive ncepnd cu saptamna II de iradiere. Se manifesta clinic prin eritem, edem al mucoasei, ulceratii acoperite de membrane care determina durere, odinofagie interfernd astfel cu nutritia pacientului. Efectele mucozitei pot fi amplificate prin suprainfectia fungica sau bacteriana. Tratamentul acestei complicatii este dificil si trebuie asociat unei igiene corespunzatoare a pielii si mucoaselor iradiate (Tabel 6.4).

b. Inflamatia glandelor salivare (sialadenite, parotidite radice). Pot apare n timpul tratamentului si dispar n cteva zile. Se pot administra aspirina sau antiinflamatoare nesteroidiene.

Efectele tardive Disgeuzia. Pierderea completa sau partiala a perceptiei gustului alimentelor apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan dupa o luna de la ncetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative. a. Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, n special a glandei parotide, si se manifesta prin secretia unei salive vscoase, aderente. Tratamentul consta n prevenirea suprainfectiilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de saliva artificiala (Salivart, Xero-LubeMoi-stir) si substantelor stimulante ale glandelor salivare (bromhexin, pilocarpina). b. Osteoradionecroza. Este o complicatie severa care apare dupa 3 luni de la terminarea tratamentului, prin tulburarile de vascularizatie ale osului iradiat. Se manifesta prin durere, eritem si edem local iar diagnosticul se precizeaza imagistic. c. Fibroza articulatiei temporo-mandibulare. Fibroza muschilor masticatori se manifesta prin trismus de diferite grade. Exercitiile de ntindere a masticatorilor pot prevenii aceasta complicatie.

Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicata, modul de fractionare si de volumul pulmonar iradiat. a. Pneumonita acuta de iradiere. Se manifesta ca un proces pneumonic (febra, tuse cu expectoratie, dispnee si hemoptizie). Apare la 1-3 luni dupa RT cu doze mai mari de 20 Gy aplicate unui ntreg plamn sau doze de 40 Gy aplicate n volume mai mici. Aceste efecte sunt accentuate n cazul asocierii CHT concomitente. Tratamentul consta n administrarea de corticosteroizi si antibiotice pentru prevenirea suprainfectiei bacteriene. b. Esofagita acuta. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50 Gy. Se manifesta prin disfagie, dureri retrofaringiene, pirozis, care debuteaza

la 2 saptamni de la debutul iradierii, mai ales n cazul asocierii chimioterapiei. Optiunile terapeutice sunt limitate si consta n administrare de Sucralfate, blocante H2, omeprazol, antiacide si metoclopramid. c. Fibroza pulmonara. Se dezvolta insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat devenind manifesta dupa 1-2 ani de evolutie. Simptomatologia este proportionala cu extinderea fibrozei, fiind minima daca aceasta afecteaza mai putin de 50% din parenchimul unui pulmon. Nu exista un tratament specific, deosebit de importanta fiind evitarea suprainfectiilor. d. Stricturile esofagiene. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagita acuta care apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adreseaza cazurilor severe si consta n dilatatii endoscopice.

Idei-cheie . Radoterapia (RT) este o disciplina specializata n utilizarea radiatiilor n scopuri terapeutice, o modalitate de tratament loco-

regional al cancerului, n care radiatiile ionizante sunt utilizate la pacientii cu cancere si alte boli. Principiul de baza al radioterapiei este acela de a administra o doza tumoricida de radiatii ntr-un volum-tinta foarte bine precizat, protejnd tesuturile normale adiacente tumorii. . Leziunile directe si indirecte ale ADN n celule, n special cele dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma-dominanta de distrugere celulara indusa de radiatii. . Procesul de planificare a tratamentului si controlul calitatii este esential pentru sigurantasi eficacitatea radioterapei. . Noile modalitati de radioterapie precum: radioterapia conformativa, radioterapia cu modularea intensitatii (IMRT), radioterapia cu protoni, bragiterapia permit utilizarea unor doze mari de radiatii cu protectia crescuta a tesuturilor sanatoase, cu efecte radiobiologice avantajoase. . Radioterapia este utilizata la mai mult de 50% din pacientii cu cancer, fie ca tratament adjuvant sau neoadjuvant, n asociatie cu chirurgia ca tratament definitiv, sau n combinaatie cu chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului, sau ca paliatie a simptomelor.

CURS VI.

13. TRATAMENTELE SISTEMICE N CANCER: CHIMIOTERAPIA, TERAPIILE MOLECULARE, IMUNOTERAPIA, TERAPIA GENICA, HORMONOTERAPIA

Chimioterapia reprezinta tratamentul sistemic medicamentos al cancerului care se bazeaza pe utilizarea unor substante care interfera metabolismul celular determinnd moartea celulei. Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice, agenti hormonali, terapiile biologice cu agenti moleculari tintiti, imunoterapie ce pot afecta supravietuirea celulelor canceroase din ntregul organism. Scopul principal al tratamentelor cu agenti chimioterapici este de a preveni ca celulele canceroase sa se multiplice, sa invadeze, sa metastazeze si n final sa ucida gazda. Chimioterapia cancerului se bazeaza pe principiul toxicitatii selective, n care o substanta antitumorala ucide selectiv celulele tumorale, fara a afecta celulele normale. Majoritatea citostaticelor si exercita efectele asupra proliferarii celulare si cresterii tumorale. Deoarece multiplicarea celulara este o caracteristica a majoritatii celulelor normale si canceroase, citostaticele si exercita efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rata rapida de diviziune, inclusiv maduva osoasa, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O caracteristca esentiala este a chmioterapiei clasice este absenta unei specificitati absolute asupra celulei canceroase (1). Clasificarea citostaticelor Agentii chimioterapici pot fi clasificati dupa urmatoarele criterii: - poprietatile chimice sau mecanismul de actiune - sursa ( ex. produse naturale) - mecanismul diviziunii celulare.

Clasificarea principalelor n raport cu mecanismul de actiune

Agentii chimioterapici sunt obisnuit mpartiti n mai multe clase, n functie de mecanismul de actiune si structura biochimica. Se descriu clasele de: alkilanti, antimetaboliti, antibiotice antitumorale, inhibitorii de topoizomeraza si alcaloizi de origine vegetala. I. Agentii alkilanti sunt compusi organici care actioneaza prin eliberarea de compusi electrofilici care se leaga covalent de sedii nucleofilice inclusiv de bazele ADN determinnd monoaducti sau punti ( crosslinks) ntre doua catene de ADN sau puncte ale unei catene care blocheaza procesul de replicare ADN; reprezentantii agentilor alkilanti includ: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan (derivati de nitrogen mustar), bususlfan (alchil sulfonati), lomustin, carmustin, streptozocin, fotemustin (nitrozuree), dacarbazina, temozolamid (triazene) si saurile de platina (cisplatin, carboplatin, oxaliplatin) prezinta un mecanism de actiune similar cu agentii alkilanti, actionnd si asupra celulelor n G0. Alkilantii actioneaza n toate fazele ciclui celular II. Antimetabolitii sunt analogi structurali ai metabolitilor implicati n sinteza ADN si ARN, cu mecanism de actiune prin competitie cu metaboltii normali pentru sediu catalitic sau regulator al unor enzimechie sau prin substituirea unui metabolit si ncorporare n ADN sau ARN; actiunea acestora se exercita n faza de sinteza ( S) a ciclului celular. Reprezentantii includ: antifolati ( metotrexat, pemetrexed), analogi purinici ( 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, fludarabina), analogi adenozinici (cladribin, pentostatin), analogi pirimidinici ( 5-fluorouracil, capecitabina, uracil-tegafur-UFT, citarabina, gemcitabina), uree substituita (hidroxiuree). III. Antibioticele si intercalante; antibioticele antitumorale sunt derivate din microorganisme actioneaza prin: a) intercalarea ntre bazele ADN perechi, mpiedicnd replicarea si/sau transcrierea ADN, b)formarea de radicali liberi de oxigen, peroxidarea lipidelor membranare, si c) antitopoizomeraze ( enzime cu rol mentinerea configuratiei spatiale A ADN n cursul replicarii cu care realizeaza un compex clivabil cu perturbarea replicarii si transcierii ADN).

Reprezentantii antibiotice: antracicline (doxorubicina, epirubicina, daunorubicina, idarubicina) si neantracicline (actinomicina D, bleomicina, mitomicina C) si alti intercalanti (mitoxantron). IV. Produsii naturali vegetali includ: . Antimitoticele care actioneaza asupra fusului de diviziune prin legarea e proteinele microtubulilor mpiedicnd diviziunea celulara ( actiune pe faza m a ciclui celular) cu reprezentantii: (i) alcaloizii de Vinca (Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina, Vindesina) ce determina polimerizarea tubulilor si (ii) taxanii ( paclitaxel si docetaxel) care determina depolimerizarea microtubulilor. . Antitopoizomerazele- reprezenntanti: (i) antitopoizomerazele I ( camptotecine): irinotecan (CPT11) care actioneaza la nivelul unei singure catene de ADN si

(ii) antitopoizomerazele II ( podofilotoxine): etoposid ( VP16) si teniposid ( VM26). V. Enzime: L-asparaginaza, care degradeaza l-asparagina din snge mpiedicnd astfel proliferarea limfoblastilor ( tabel 1).

Tabelul 1.13. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncologie ____________________________________________________________________ 1. Agentii alkilanti . nitrogenmustarii: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin . oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida . derivati de etile-amine: Trietilenthiofosfamida (Thiotepa) . alkilsulfonati: Busulfan . triazenele: Dacarbazina (DTIC), Temozolamid . derivatii de nitrozuree: carmustine, lomustine, streptozocin . sarurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

2. Antimetabolitii: . antagonistii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat, Piritrexim, Lometroxol . analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol, Fludarabin fosfat, analogi adenozinici: Cladribina, Pentostatin . analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidina

fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur, Floxuridina, Gemcitabina . uree substituita: hidroxiuree

3. Antibiotice antineoplazice: . antibiotice ce interfera cu transcriptia: Dactinomicina (Actinomycin D) . antracicline si analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron . antibiotice cu actiune partial alkilanta: Mitomicina C . antibiotice radiomimetice: Bleomicina

4. Agenti anti-tumorali diversi: Hexametilmelamina, Hidroxiuree, L-Asparaginaza, Mitotan (Op-DDP), Procarbazina 5. Citostatice antineoplazice de origine vegetala (produsi naturali) A. cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune: . inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristina, Vinblastina, Vindesina, Vinorelbina, Vinzolidina . stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel B. inhibitori de topoizomeraza: . inhibitorii de topoizomerza I: Irinotecan, topotecan . inhibitorii de topoizomerza II: derivatii din epipodofilotoxina : Etoposid, Teniposid

antraciclinele (4,6) ______________________________________________________________________

Actiunea citostaticelor n raport cu ciclul celular Agentii chimioterapici pot fi grupati n functie de actiunea asupra celulelor aflate n ciclul celular (nu n G0); daca celulele sunt n ciclul celular, activitatea acestora este mai crescuta n anumite faze ale ciclului. Majoritatea citostaticelor nu apartin exclusiv unei singure categorii, totusi aceasta clasificare poate fi utila pentru ntelegerea activitatii lor.

Citostaticele se pot clasifica si n functie de activitatea lor relativa n ciclul celular, n agenti ciclo-nespecifici (ciclo-independenti) si ciclodependenti (fazo-specifici sau fazo-nespecifici): 1. Fazo-nespecifici

Clasa I: Citostatice ciclo-nespecifice - actioneaza n toate fazele ciclului celular, inclusiv G0 (cisplatin, antracicline); aceste citostatice ucid celulele care nu sunt n diviziune ( ex. hormonii sexuali, antibioticele antitumorale, cu eceptia bleomicinei).

Clasa II: Ciclo specifice, fazo-nespecifice sunt eficace numai daca celulele parcurg fazele ciclului celular, actionnd ntr-o anumita faza a ciclului celular, si induc celulare n orice punct al ciclului celular: G1: L-Asparaginaza

S: antimetabolitii (Metotrexat, 5-Fluorouracil, Gemcitabina) G2: Bleomicina M: alcaloizii de Vinca, taxanii. Farmacocinetica: Citostaticele ciclo-nespecifice si ciclo-specifice, fazonespecifice prezinta un aspect liniar al curbei doza-raspuns adica cu ct este mai mare nivelul de drog administrat cu att este mai crescuta fractia de celule ucisa. 2. Fazo-specifice

Clasa III: Ciclo-specifice sunt eficace numai daca sunt prezente particular ntr-o faza a ciclului celular, dar nu si n faza G0, eficacitatea acestora depinde de starea proliferativa celulei (alkilanti, 5-Fluorouracil). Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I si III) exista o curba doza-raspuns liniara: cu ct este mai mare cantitatea de citostatic administrata, cu att este mai mare fractia de celule distrusa. Pentru citostaticele fazo-specifice ( clasa II), cresterea dozei peste anumite limite nu va conduce la cresterea efectului antitumoral deoarece actioneaza numai pe celulele aflate ntr-o anumita faza a ciclului celular dar expunerea prelungita poate creste eficacitatea deoarece un numar mai mare de celule va intra n faza n care sunt sensibile la citostaticul respectiv. n tumorile rapid proliferative este justificata utilizarea chimioterapicelor fazo- si ciclodependente, n timp ce pentru tumorile lent proliferative este necesara utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).

Toxicitatea chimioterapiei

Chimioterapia este un tratament sistemic, care determina un numar mare si o varietate de efecte secundare asupra organismului, toxicitate inerenta datorita insuficientei specificitati a citostaticelor pentru celulele tumorale. Aceste efecte toxice limiteaza att doza ct si ritmul de administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea citostaticelor.

Efectele secundare ale CHT pot fi divizate n trei categorii n functie de tipul de debut: . efecte toxice imediate care pot surveni n decurs de 30 de minute de la initierea CHT . efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre 3 si 7 zile dupa debutul terapiei . efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, si care survin dupa 7 zile.

Toxicitatea acuta a. Toxicitatea hematologica Mielosupresia asociata CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat toleranta terapiei anticanceroase. Consecintele mielosupresiei (sindromul anemic, neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la cresterea intervalelor de amnare a chimioterapiei cu efecte negative asupra calitatii vietii pacientilor si chiar a raspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constata aparitia leucopeniei cu neutropenie, urmata de trombopenie si anemie. Marea majoritate a citostaicelor sunt mielosupresive, exceptie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina. Mielosupresia comporta un risc vital n cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de neutropenie febrila si soc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc hemoragic). b. Toxitatea digestiva Greturile si varsaturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice. Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca sa creeze disconfort, mergnd pna la refuzul chimioterapiei CHT. Maiestria oncologului medical presupune si adoptarea unui protocol antiemetic care sa controleze greturile si varsaturile, care sa asigure o buna toleranta protocolului polichimioterapic. Scopul tratamentului antiemetic este sa previna cele 3 tipuri de varsaturi provocate de CHT: - greturi si varsaturi cu debut la 24 ore dupa chimioterapie (acute) - greturi si varsaturi cu debut dupa 24 ore de la chimioterapie (tardive) - greturi si varsaturi cu debut cu ore si zile nainte de chimioterapie (anticipative) Diareea postchimioterapie si constipatia; Diareea este definita prin cresterea frecventei actelor de defecatie si/sau a fluiditatii materiilor fecale. n cazuri foarte

severe se poate manifesta ca o incontinenta fecala. Principalele cauze de diaree n cancerul avansat sunt numeroase, dar tratamentele chimioterapice cu: 5-FU, mitomicina C, metotrexat, citozin-arabinozina, doxorubicina, etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea n pericol rezultatele terapiei.

c. Toxicitatea mucoasa manifestata mai frecvent ca stomatita ( dupa metotrexat, fluorouracil etc.), si mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagita. Stomatita este un termen n general folosit pentru afectiunile inflamatorii, erozive si ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic d. Toxicitatea cutanata -reactiile de hipersensibilizare si anafilactice Anumite citostatice prezinta un potential de hipersensibilizare cu/fara raspuns anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu antrenat n permanent contact cu oncologul medical, de preferinta n timpul zilei. Anamneza este importanta, cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (desi acestea nu sunt obligator predictive pentru o reactie alergica la CHT). Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reactii de hipersensibilizare sunt: paclitaxel (Taxol, Sindaxel), asparaginaza si unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab tiuxetan). Citostaticele cu risc scazut / moderat includ: antraciclinele, Bleomicin, Cisplatin, Carboplatin, Docetaxel, Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizati (Trastuzumab, Rituximab MabThera). Alopecia - este cunoscut ca n special femeile sunt mai sensibile la impactul psihologic pe care l presupune pierderea parului. Alopecia ramne un motiv de suferinta nu numai fizica, ct mai curnd psihologica Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantara (EPP) a fost semnalata n trecut dupa perfuzia continua cu 5-FU, dar este apare frecvent si dupa noile citostatice. EPP este o reactie toxica medicamentoasa care debuteaza ca o eruptie cutanata si descuamativa a palmelor si suprafetei plantare a talpilor. Agentii chimioterapici cu potential cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5Fluorouracil (perfuzie continua), capecitabina, doxorubicina si doxorubicina liposomala (Caelix)

e. Complicatii vasculare - tromboembolismul asociat chimioterapiei Tromboembolismul este o complicatie frecventa la pacientii cu cancer. De la cea mai frecventa manifestare - tromboza venoasa acuta (TVA) la cele mai severe precum: tromboza venoasa profunda (TVP) si embolia pulmonara (EP), boala tromboembolica reprezinta o problema, serioasa uneori, asociata administrarii CHT. Riscul crescut de tromboza este datorat eliberarii de catre tumora a unui factor tisular cu efect procoagulant responsabil pentru declansarea cascadei de coagulare extrinseca. Alti factori particular favorizanti la pacientul oncologic sunt: repausul prelungit la pat, utilizarea cateterelor centrale I.V. sau intra-arteriale, interventiile chirurgicale prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%), chimioterapia (TVP 230%), hormonoterapia.

Utilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au facilitat administrarea CHT dar sunt asociate cu risc crescut de tromboza venoasa. Tratamentul empiric cu warfarina (1mg/ zi) scade riscul de tromboza fara a induce un risc de hemoragie. Nu este necesara monitorizarea timpului de protrombina (TP) n timpul administrarii dozelor reduse de warfarina. Toxicitatea specifica pentru diferiti agenti determinata de calea de detoxifiere si eliminare ( hepatica, renala) sau o afinitate particulara penru un anumit tesut determina,

n general o toxicitate cronica cronica dependenta de doza-cumulativa ( totala) de citostatic: - hepatica ( metotrexat n doze mari); - renala ( cisplatin, metotrexat n doze mari); - cardiaca ( antracicline: cardiomiopatie; 5-Fluorouracil: spasm coronarian) - pulmonara ( bleomicin); - neurologica ( vincristina, cisplatin, oxaliplatin, taxani) - ototoxicitate ( cisplatn)

Toxicitatea tardiva

-Riscul de aparitie al celui de-al doilea cancer sau riscul de carcinogeneza Leucemia mieloida acuta poate apare dupa chimio-radioterapie, sau ca urmare a chimioterapei cu agenti alkilanti (ex. mielomul multiplu). n general, aceasta forma de leucemie acuta survine n contextul sindromului mielodisplazic si este refractara chiar si la tratamentul intensiv. Tratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de asemenea cu aparitia leucemiei acute nonlimfocitare. Incidenta maxima a leucemiei acute la pacientii cu boala Hodgkin apare la 5-7 ani dupa tratament, cu un risc actuarial de 6-12% n decurs de 15 ani. Prezenta unui sindrom anemic cronic la pacientii supravietuitori cu boala Hodgkin trebuie sa atraga atentia clinicianului asupra posibilitatii evolutiei unui sindrom mielodisplazic sau unei leucemii. - Toxicitatea cardiaca- Toxicitatea cardiaca este frecvent cronica si mai rar, acuta. Unele citostatice determina injurii directe asupra fibrei cardiace sub forma leziunilor acute (disritmii), sau alterari cronice asociate cu insuficienta cardiaca congestiva. Cele mai cardiotoxice citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, daunorubicin si epirubicin). Patogeneza cardiotoxicitatii determinata de antracicline este partial mediata de radicalii liberi, prin perturbarea functiilor mitocondriale.

- Disfunctia gonadica- unele citostatice determina alterarea functiilor de reproducere mai ales la barbati. Alkilantii sunt cel mai frecvent implicati n azoospermie si amenoree secundara. La femei, amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea chimioterapiei. Cu alchilanti ( mecloretamina, ciclofosfamida) determina sterilitate la

pacientii tratati pentru boala Hodgkin cu protocolul MOPP. Azoospermia este frecventa, uneori reversibila dupa terminarea terapiei.

- Toxicitatea pulmonara- Agentii citotoxici pot determina direct sau indirect leziuni tisulare. Toxicitatea pulmonara este datorata att leziunilor endoteliale ct si celor epiteliale (pneumocitare). Prezentarea clinica a toxicitatii pulmonare asociate CHT se poate ncadra n 3 categorii majore: pneumonita/fibroza, pneumonita de hipersensibilizare si edemul pulmonar non-cardiogen. Acestea nu sunt categorii exclusive si multi pacienti prezinta simptome si aspecte histologice reprezentative pentru unul din tipurile de toxicitate. Cea mai frecventa toxicitate clinica ntlnita este pneumonita si fibroza pulmonara care poate survine dupa citostaice precum: bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivatii de nitrozuree. - Toxicitatea neurologica -neurotoxicitatea neurologica se manifesta prin alterari ale constientei, disfunctii cerebeloase, ototoxicitate sau neuropatie periferica datorata inflamatiei, leziunilor sau degenerarii fibrelor neurale. Cauza cea mai frecventa lde neorotoxicitate la pacientii neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, Cisplatin, Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel, Procarbazina, doze mari de metotrexat, ifosfamida, citarabina, agenti biologici (interferoni, interleukina-2, thalidomida).

Tabel 2. 13. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei - Durerea la locul perfuziei - Durerea venoasa - Senzatia de rece de-a lungul venei - Eritem cutanat de-a lungul si adiacent venei - Eritem facial - Eritem generalizat - Hipotensiune - Reactii de hipersensibilizare - Anafilaxia - Gust si miros anormal

Tabel 3.13. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei - Anorexia - Greata si varsaturile - Stomatita, mucozita - Posibila recidiva a reactiilor cutanate la radioterapie - Durere la nivelul tumorii sau a articulatiilor vecine - Senzatie de rau - Sindrom gripal incluznd febra - Cistita chimica - Hematuria - Urina rosi/ urina verde - Constipatia - Diareea

Tabel 4.13. Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei - Supresia maduvei osoase hematogene - Alopecia - Reactiile cutanate: rash, inflamatie, pigmentare, fotosensibilitate - Modificari ale unghiilor - Fibroza pulmonara - Tromboflebita - Insuficienta cardiaca congestiva - Disfunctia hepatica - Toxicitatea renala - Tulburarile sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni cromozomiale - Probleme neurologice: neuropatia periferica, astenia musculara, diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare - Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.

Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, n general, diminuate prin limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicitatii tardive este cunoscut.

Rezistenta la citostatice

Rezistenta la chimioterapice reprezinta obstacolul major al succesului

teraputic. Acesta reprezinta unul din motivele majore ale discordantei observate ntre chimiosensibilitatea modelelor experimentale si rezistenta constatata clinic. Chimiorezistenta poate fi: a) - Rezistenta temporara (conjuncturala) n care celulele nu poseda mecanismele proprii de rezistenta, nsa medicamentul nu poate atinge tinta celulara (8). b) - Chimiorezistenta permanenta a celulelor tumorale care dispun de mecanisme biologice proprii de rezistenta (conditionare genetica). Aceasta poate fi: . intrinseca (de novo, constitutionala, primara, naturala) - se refera la chimiorezistenta (neresponsivitatea) initiala a unei tumori (ex. cancerele renale, melanomul malign) . secundara (cstigata) - cel mai adesea prin mutatii, n urma expunerii la un citostatic, dupa un tratament initial de succes.

Tabel 5.13. Mecanismele generale ale rezistentei la citostatice ___________________________________________________________ Mecanismele celulare si biochimice Descresterea acumularii de citostatic:

- descresterea influxului de citostatic - cresterea efluxului de citostatic - perturbarea circulatiei intra-celulare a citostaticului Scaderea activarii metabolice Cresterea inactivarii citostaticului sau a metabolitilor intermediari Cresterea repararii leziunilor ADN, proteinelor si membranelor induse de citostatice Alterarea tintelor citostaticelor (cantitativa si calitativa) Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metaboliti Alterarea expresiei genelor: - mutatii ADN, amplificari sau deletii - alterarea transcriptiei, translatiei, a procesarii post-transcriptie - alterarea stabilitatii macromoleculelor Mecanisme relevate numai in vivo: Existenta barierelor farmacologice si anatomice (sanctuarele tumorale) Interactiuni gazda-citostatic: - cresterea inactivarii citostaticului n tesuturile normale - scaderea activarii citostaticului de catre tesuturile normale - cresterea relativa a sensibilitatii la citostatice a tesuturilor normale (toxicitate) Interactiuni gazda-tumora _________________________________________________________________

Principiile asocierii agentilor citostatici Pentru o eficacitate crescuta a chimioterapiei este necesar ca: a) mai multi agenti activi sa fie administrati ntr-o perioada ct scurta de timp posibila si ct mai rapid, la nceputul cresterii tumorale si b) agenti multipli care sunt administrati simultan vor fi mai eficienti dect administrarea secventiala, n doze crescute individual. Combinarea agentilor citostatice s-a efectuat att empiric ct si rational prun aplicarea principiilor cineticii celulare si rezistenta la drog (modelul Goldie Coldman ntr-un set de principii care stau la baza regimurilor polichimioterapice: 1. Se utilizeaza numai agentii cu eficacitate probata n monoterapie

2. Citostaticele se aleg astfel nct sa nu-si suprapuna ( sumeze) toxicitatea si a evita toxicitatea critica pe anumite organe 3. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de actiune diferite sau sinergice. Aceasta permite atacul celulelor canceroase simultan la nivelul mai multor molecule-tinta sau la nivelul cailor biologice diferite; prin aceasta se ajuta la diminuarea posibilitatii de instalare a chimiorezistentei.

4. Citostaticele alese trebuie sa prezinte mecanisme diferite de rezistenta. Chimiorezistenta poate apare prin mecanisme diferite att spontan ct si prin prin presiunea de selectie exercitata de citostatica supra celulelor tumorale. Utiliznd citostatice cu mecanisme de instalare a rezistentei diferite prmite ca celulele canceroase sa dezvolte chimiorezistenta la un singura molecula dar sa poata fi atacata de alte citostatice pentru care pentru care chimiorezistenta nu s-a instalat. 5. Citostaticele trebuie administrate n doze optime, si n scheme n maniera ciclica, cu intervalele ntre cicluri ct mai scurte posibil pentru a optimiza intensitatea / densitatea dozei si a permite refacerea tesuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fractii mari de citostatic cu o singura doza administrata si mpiedica esecul aparitiei esecului cinetic si chimiorzistentei. 6. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei si trebuie individualizata, calculata pentru fiecare pacient tinnd cont de toxicitatea de organ (maduva hematopoietica, gastrointestinala, cutanata, SNC, etc). Toxicitatea aproape universala a chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrari sa fie suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicitatii dar si administrarea dozelor maxim tolerate n schema de chimioterapie planificata. Administrarea citostaticelor trebuie efectuata la intervale dintre cure ct mai scurte pentru a permite refacerea tesuturilor normale (1,2, 3).

Indicatiile si rezultatele chimioterapiei

Chimioterapia este indicata n urmatoarele circumstante: 1. pentru a vindeca anumite neoplazii 2. pentru a palea simptome la pacientii cu cancer diseminat cnd beneficiile potentiale ale tratamentului depasesc efectele secundare ale tratamentului. 3. pentru a trata pacientul asimptomatic n urmatoarele circumstante: a. cnd cancerul este agresiv si tratabil (ex. leucemia acuta, cancerul pulmonar small cell, leucemia acuta, limfoamele) b. cnd tratamentul este dovedit ca scade rata de recidiva si creste intervalul liber de boala sau creste supravietuirea absoluta

(cancerele de colon stadiu III, carcinoamele mamare n stadiile I si II, sarcoamele osteogene). c. pentru a permite o interventie chirurgicala conservatorie, mai putin mutilanta, tratnd mai nti cu chimioterapie singura sau n combinatie cu radioterapia (ex. cancerele de laringe, esofag, carcinoamele anale, osteosarcoamele, sn).

Utilizarea chimioterapiei n tratamentul neoplaziilor trebuie sa tina cont de contraindicatii (absolute sau relative). Contraindicatiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut contraindicate n urmatoarele situatii: a. Contraindicatii absolute: - bolile neoplazice n stadiul terminal - administrarea la gravide (se initiaza tratamentul numai dupa ntreruperea sarcinii sau dupa primul trimestru de sarcina) - bolnavii denutriti, casectici, comatosi sau cu functie hematologica deprimata - pacientii cu neoplazii demonstrat curabile prin interventie chirurgicala cu intentie de radicalitate sau radioterapie curativa - insuficienta medulara recenta

b. Contraindicatii relative - n situatii n care boala neoplazica este asociata cu comorbiditati severe precum: insuficienta renala, hepatica sau cardiaca (dozele de citostatic se administreaza in functie de valoarea constantelor biologice) - asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infectii severe sau tulburari psihice - chimiorezistenta tumorii - n caz de asociere cu boala neoplazica a unor afectiuni care pot fi

agravate de administrarea citostaticelor (de exemplu, fibroza pulmonara ce poate fi agravata de administrarea Bleomicinei) - copii de vrste sub 3 luni - persoanele vrstnice, debilitate - pacientii necooperanti. - cnd nu exista conditiile pentru a evalua raspunsul tumorii la tratament si a urmari si trata efctele toxice secundare - cnd speranta de viata a pacientului este suficient de redusa pentru a nu permite efectul citoreductiv tumoral al chimiorterapiei - cnd speranta de supravietuire nu este lunga pentru a permite beneficiile dupa chimioterapie ( pacienti cu debilitati severe)

- cnd pacientul este asimptomatic, tumoai cu crestere lenta, incurbila, caz n care chimioterapia ar trebui amnata pna ce se optine paliatia simptomelor.

Aceste contraindicatii impun adaptarea dozelor sau nlocuirea unor citostatice cu altele n caz de: - depresie psihica sau lipsa de cooperare - vrsta mai mare de 75 de ani - indicele de performanta 3-4 (IK <70%) - anemie <8 g%, hiponatremie (5).

Aplicatiile clinice ale chimioterapei

n prezent, chimioterapia este utilizata n patru domenii clinice: (i) chimioterapia primara sau de inductie- n cancerele avansate sau pentru cancerele n care nu exista un alt tratament eficace (ii) ca tratament initial sau neoadjuvant pentru pacientii cu boala localizata pentru care formele locale de tratament precum chirurgia, radioterapia sau ambele sunt ineficace prin ele nsele (iii) tratament adjuvant, fie concomitent sau dupa metodele locale de tratament incluznd chirurgia, radioterapia sau ambele (iv) instilarea directa n sanctuare sau ca perfuzie directa ale sediilor specifice ale corpului afectate de cancer ( terapie loco-regionala).

Dupa locul pe care-l ocupa n secventa terapeutica, chimioterapia poate fi: a) primara ( de inductie) b.) adjuvanta, c.) neoadjuvanta si d) loco-regionala.

Chimioterapia primara (de inductie)

Chimioterapia primara, de inductie se refera la terapia cu medicatii administrate ca tratament initial la pacientii care se prezinta cu boala avansata pentru care nu exista alternative terapeutice. Aceasta modalitate se aplica la pacientii cu n boala avansata, metastatica. Practic se administraza ca tratament principal n acele tumori avansate reputate ca fiind chimiosensibile, indiferent de stadiu, n timp ce celelalte modalitati terapeutice loco-regionale (chirurgia si radioterapia) joaca un rol

ocazional. Se utilizeaza asociatii de chimioterapice cunoscute ca active, administrate n doze optime, perioade variabile de timp. Principalele indicatii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii care sunt curabile sau ocazional curabile prin chimioterapie singura.

Chimioterapia primara- Neoplasmele pentru care chimioterapia este principala modalitate terapeutica: - Leucemii acute - Limfoamele non-hodgkin - Limfoamele Hodgkin - Limfomul cerebral primar - Mielomul - Tumorile germinale ( ex. cancerele de testicul) - Coriocarcinomul placentar - Cancerul ovarian - Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ( small cell). - Tumorile Wilms - Rabdomiosarcomul embrionar

Chimioterapia primara sistemica este utilizata n tratamentul cancerelor metastatice pentru marea majoritate a tumorilor, chiar si a celor considerate moderat chimiosensibile. Cancerele renale, melanoamele maligne si cancerele digestive sunt considerate putin chimiosensibile ( 1,5). Chimioterapia neoadjuvanta Chimioterapia neoadjuvanta se refera la utilizarea la utilizarea chimioterapiei ca tratament primar la pacientii care se prezinta cu cancer

localizat pentru care terapiile locale precum chirurgia, radioterapia sau ambele desi exista sunt mai putin sau incomplet eficace. Chimioterapia neoadjuvanta precede tratamentul loco-regional si este recomandata tumorilor local-avansate, unde tratamentele locale sunt dificile iar riscul metastatic este important datorita volumului tumoral crescut. Chmioterapia neoadjuvanta: neoplasme pentru care chimioterapia neoadjuvanta este indicata n boala local-avansata: Cancerul anal Cancerul de vezica urinara Cancerul mamar Cancerul de col uterin

Cancerele gastro-esofagiene Cancere bronho-pulmonare Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian) Cancerul ovarian Sarcomul osteogenetic Cancerul rectal Sarcoamele de parti moi

Beneficiile clinice sunt optimizate uzual cnd chimioterapia este administrata n asociatie cu radioterapia, concomitent sau secvential. Avantajele CHT neoadjuvante sunt: - reduce potentialul de diseminare micrometastatica prin actiunea asupra micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul diagnosticului

- creste sansa chirurgului de a practica o rezectie completa, permite o diminuare locala a volumului tumoral si faciliteaza aplicarea tratamentelor conservative (reconvertirea chirurgicala) - permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce poate fi obiectivat prin examenul histologic al piesei prelevate chirurgical (n cazul osteosarcoamelor) Inconvenientele acestei optiuni, n cazul unui raspuns terapeutic nesatisfacator sau incomplet (datorita volumului crescut tumoral), consta n faptul ca nu aduce nici un beneficiu pacientului, n schimb prin amnarea tratamentelor locale favorizeaza diseminarea maligna.

Chimioterapia adjuvanta Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca adjuvant dupa un tratament local precum chirurgia sau radioterapia, modalitate numita chimioterapie adjuvanta.Scopul terapiei adjuvante este eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidenta recidivei locale si sistemice si ameliorarea supravietuirii generale ale pacientilor, asumndu-si un potential curativ dupa rezectia chirurgicala a tumorii primare, cnd este administrata n doze si scheme optime. Chimioterapia adjuvanta presupune administrarea citostaticelor sistemice dupa ce tumora primara a fost tratata radical printr-o alta modalitate terapeutica

radicala (ex. chirurgie si/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante reprezinta o optiune pentru acele cancere la care s-au obtinut raspunsuri terapeutice n formele avansate sau metastatice de boala (chimiosensibile). Deoarece raspunsul local a fost obtinut deja printr-o

alta metoda terapeutica, scopul principal al terapiei adjuvante l reprezinta supravietuirea fara recidiva. Chimioterapia adjuvanta este indicata n programul terapeutic al acelor cancere local-avansate prezinta un risc crescut de metastazare, pentru care exista o chimioterapie eficace precum: cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin, tumora Wilms, osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrata ca fiind eficace. Chimioterapia adjuvanta: neoplasme pentru care chimioterapia adjuvanta este indicata dupa chirurgie cu scop curativ: - cancer mamar - cancer colo-rectal stadiu III - osteosarcom - tumora Wilms - cancer gastric stadiul II-III - cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III - melanom stadiu III ? - cancer pncreatic - astrocitom anaplazic Pentru alte localizari neoplazice precum sarcoamele de parti moi cu grade crescute de malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte cancere digestive, beneficiile CHT adjuvante urmeaza a fi demonstrate de studiile comparative. n absenta unor studii clinice evidente, chimioterapia adjuvanta pentru aceste cancere nu se recomanda ca tratament de rutina. Scopurile chimioterapiei sunt: - curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singura sau n asociatie cu alte modalitati terapeutice. - control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi utilizata pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea calitatii vietii (prevenirea unor noi probleme si simptome).

- paliativ: cnd nici vindecarea nici controlul malignitatii nu este posibil, CHT poate fi utilizata pentru reducerea dezvoltarii tumorii si a simptomelor secundare si, posibil de crestere a calitatii vietii sau beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performanta, diminuarea durerilor, crestere ponderala)(11).

Terapiile biologice

Termenul de terapie tintita ( molcular targeted therapy) desemneaza o noua clasa din ce n ce mai numeroasa de agenti care tintesc specific mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: caile biologice de semnal, expresia genelor, reglarea cresterii, controlul ciclului celular, proteinle, apoptoza si angiogeneza. Aceste terapii nu sunt n general curative si sunt asociate cu dezvoltarea rezistentei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agentii chimioterapici conventionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1).

Clasificarea tintelor moleculare

Actual, exista un numar n continua crestere de tinte moleculare, mpartite n functie de propritatile genetice sau functionale incluznd produsele: genelor activate, translocatii, factori de crestere si receptori, cai de semnal de transductie aberante, caile apoptozei, factori care controleaza angiogeneza, miromediul tumoral, proteine dereglate, mecanisme de reparare a ADN si mecanism epigenetice aberante. Clasficarea acestor medicatii este foarte dificila, iar dinamica o face susceptibila la mofificari frcvente. Cele mai promitatore tinte moleculare sunt cele care singure sunt responsabile pentru sustinerea cresterii tumorale si supravietuirii. Agentii care inhiba potential si selectiv aceste tinte critice sunt susceptibile sa prezinte un impact major clinic. Practic, medicatia moleculara vizeaza evinemente biologice precum: 1) Semnalizarea celulara . factorii de crestere si tirozikinazele factorilor de crestere receptorilor factorilor de crestere; . oncogene si si farnesyl-transferaza; . proteine ale ciclului celular ( ciclina d1) . proteinkinazele ( PKC, PKA MAPK); . COX-2

2) Apoptoza

. Mdm2 . Bcl-2

3) Transcriptia genelor . Decetilarea histonelor . ADN- metiltransferaza

4) Angiogeneza si metastazarea . Factorii agiogenetici si receptorii acestora ( VEGF, vascular endotelial de crestere, receptorul factorului endotelial de crestere VEGFR- vascular endotelial groth factor receptor). . Proliferarea celulelor ndoteliale; . Metaloproteinaze (2).

Categoriile de medicatii moleculare mai frevent utilizate actual includ: 1. molecule mici inhibitorii tirozinkinazici ( TKI) si inhibitorii multikinazici, 2. blocarea semnalelor de transductie cu anticorpi monoclonali, 3. inhibitorii angiogenezei 4. inhibitorii proteosomici, 5. inhibitorii histon-deacetilazei si agentii de demetilare- terapia epigenetica 6. agenti de diferentiere 7. strategii de terapie genica si vaccinuri (3).

Medicatia moleculara n cancer

I. Semnalizarea celulara - Medicatii care blocheaza semnalele induse via tirozin-kinaze

1. Molecule mici- inhibitorii receptorilor tirozinkinazici (blocarea receptorului factorilor de crestere membranari)

Fosforilarea tirozinkinazelor este un mecanism central de control al semnalizarii celulare conducnd la: proliferare, migrare si diferentiere. Familia de enzime care controleaza fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele (TK) si proteintirozinkinazele. Receptorii factorilor de crestere epidermali (EGFR-cunoscuti si ca HER-1 sau erbB1) sunt membrii familiei ErbB de receptori glicoproteici transmembranari. Receptorul factorului de crestere epidermal (EGFR) consta dintr-un ligant (domeniu de legare) extracelular, unul transmembranar si un domeniu intracelular cu o regiune tirozinkinazica (TK). Blocarea activarii EGFR se poate efectua fie prin blocarea domeniuluiligant extracelular prin anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab, lapatinib), fie utiliznd inhibitorii tirozinkinazici ( TKI), molecule mici, active oral care inactiveaza regiunea TK a domeniului intracelular al EGFR( erlotinib, gefitinib). Anticorpii (desemnati cu sufixul mab) actioneaza extracelular, prezinta specificitate nalta, actioneaza prin blocarea interactiunii ligand-receptor att prin legarea de ligand ct si prin blocarea receptorului, necesita administrare intravenoasa. Moleculele mici ( desemnate cu sufixul ib), interactioneaza direct cu domeniul kinazic intracelular, actionnd ca inhibitori competitivi ai legarii de ATP, sunt disponibili n forme orale:

Erlotinib (Tarceva) este o molecula mica, inhibitor tirozinkinazic ce blocheaza EGFR. Erlotinib a fost aprobat n tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice rezistente la chimioterapie (beneficiile cetuximab sunt independente de statusul K-ras si numarul copiilor genice ale EGFR) si n tratamentul cancerelor pancreatice local-avansate nerezecabile sau metastatice, n linia a II-a si a III-a de tratament.

Gefitinib (Iressa, ZD-1839) inhiba selectiv activitatea tirozin-kinazica a EGFR si consecutiv blocheaza cresterea celulara (doza 250mg/zi). Este indicat n cancerul bronho-pulmonar non-microcelular care exprima mutatii ale EGFR dupa esecul chimioterapei cu saruri de platina si docetaxel si alte carcinoame care exprima EGFR. Reactiile adverse sunt: rash-ul acneiform, eritem multiform, piele uscata, diaree, greata varsaturi, emeza, anorexie, prurit. Diareea aparuta n timpul tratamentului este doza-limitanta si poate impune oprirea administrarii. Lapatinib (Tykerb , Tyverb) este un inhibitor reversibil de tirozinkinaza att pe receptorul ErbB1 ct si pe ErbB2 (Her2/neu) cu administrare orala, cu indicatii n cancerul mamar care supraexprima proteina Her-2. Lapatinib este o molecula mica cu actiune dubla de blocare att a tirozinkinazei EGFR, ct si a tirozinkinazei Her-2/neu. Se utilizeaza la pacientele cu cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2. Doza: 1) 1500 mg p.o. zilnic n monoterapie, si 1250 mg p.o. zilnic n asocierea cu alti agenti (capecitabina). Efecte secundare frecvente: diareea, eritrodisestezia palmo-plantara (sindromul mna-picior) (3).

Inhibitorii multitirozinkinazici Blocarea oncogenei c-kit si bcr-abl

Imatinib ( Imatinib mesilat, Glivec, STI-571) este primul membru al acestei clase terapeutice aprobat n tratamentul leucemiei mieloide cronice ( LMC). Imatinib inhiba activitatea kinazica a tirozin-kinazei Abl, c-Kit si PDGFR-a si PDGFR- si c-kit ( CD117) care este un receptor pentru factori de crestere granulocitari. Imatinib reprezinta standardul n tratamentul leucemiei mieloide cronice, actionnd prin

blocarea proteinei BCR-ABL codata de catre genele fuzionate Bcr-Abl ale cromosomului Ph. Indicatii Imatinib n tumorile solide: a. Tratamentul pacientilor adulti cu tumori stromale gastrointestinale (GIST) maligne inoperabile si/sau metastatice cu Kit (CD 117) pozitiv. b. Tratamentul adjuvant al pacientilor adulti cu risc mare de recidiva sau metastazare, n urma rezectiei tumorilor GIST cu c-Kit (CD117) pozitiv. Pacientilor cu risc mic sau foarte mic de recidiva nu trebuie sa li se administreze tratament adjuvant. c. Tratamentul pacientilor adulti cu dermatofibrosarcom protuberans inoperabil si recidivant si/sau metastatic, care nu sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.

Dasatinib prezinta efecte inhibitorii pentru BCR-ABL ca si pentru alte tirozinkinaze. Aceasta molecula este de 325 de ori mai potenta ca imatinib mpotriva ABL si este activa mpotriva mutatiilor BCR-ABL imatinib rezistente. 2. Blocarea receptorului Her-2/neu prin anticorpi monoclonali

Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat care se leaga de domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de crestere epidermal (proteina ErbB2); HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazica exprimat n nivele crescute pe anumite tipuri de cancer mamar si alte tipuri de cancer. Mecanismul excat de actiune al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare ca blocnd HER-2 pe suprafata celulei tumorale previne transmiterea semnalelor de crestere HER-2 dependente. Receptorul HER 2/neu este exprimat n 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a cresterii tumorale si a potentialului metastatic. Blocarea acestui receptor determina rate de raspuns de 20% la pacientii cu tumori maligne ce prezinta supraexpresie de HER 2/neu.. Trastuzumab apare eficace si cancerele gastrice avansate n asociatie cu chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este n general redusa. Administrarea anticorpilor monoclonali este asociata cu hipotensiune si dispnee. Riscul de anafilaxie creste odata cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testari prealabile i.v. Trastuzumab este indicat n tratamentul cancerului de sn cu supraexpresia Her-2 si alte cancere cu supraexpresie de Her-2 precum cancerul gastric. Panitumimab ( Vectibix), anticorp monoclonal ( IgG2) care se lega de domeniul extrcelular al receptorului factorului de crestere epidermal (EGFR) prevenind

activarea sa. Aceasta determina blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de acest receptor; de asemenea, activeaza calea complementului determinnd citotoxocitatea celulara mediata de anticorpi ( ADCC). Este aprobat pentru tratamentul cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv, refractar la pacientii cu oncogena Kras non-mutanta (wilde type). Este indicat n tratamenntul cancerului colo-rectal metastatic

care exprima EGFR care este n progresie dupa tratamentele cu fluoropirimidine, oxaliplatin, si irinotecan. Doza recomandata este de 6mg/Kgc la fiecare 14 zile.Toxicitate: grad 3-4 ( mai mult de 1% fata de control): astenie, durere abdominala diaree, constipatie, vomosmente, hipomagneziemie, efecte cutant ( eritem acneiform, dermatita, priit, descuamatie, exfoliere, rash, fisuri), pronikie. Pertuzumab este un anticorp monoclonal care inhiba direct dimerizarea receptorului Her-2/neu, un pan Her-2 inhibitor ( independent de nivelul de expresie a Her2) n tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab si lapatinib (5,6). Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal himeric ( uman/soarece) tip IgG1care are ca tinta domeniul extracelularreceptorul factorului de crestere epidermal prin tehnologia ADN-ului recombinant. Cetuximab este indicat pentru tratamentul pacientilor cu cancer colorectal metastatic care prezinta gena K-ras de tip salbatic wild type) si care exprima EGFR, n asociere cu chimioterapie, n tratamentul pacientilor cu cancer cu celule scuamoase al capului si gtului : a) n asociere cu radioterapia pentru boala avansata local si b) n asociere cu chimioterapia pe baza de platina pentru boala recurenta si/sau metastatica. Este activ si n tratamentul cancerelor bronhopulmonare non-microcelulare scuamocelulare avansate, n asociere cu chimioterapia, n linia I-a de tratament. n toate indicatiile, Erbitux se administreaza o data pe saptamna. Doza initiala utilizata este de 400 mg / m de suprafata corporala. Fiecare dintre dozele saptamnale ulterioare este de cte 250 mg cetuximab pe m.Toxicitatea include: posibil rash cutanat acneic sever care este n general reversibil dupa tratament si poate fi asociat cu un bun raspuns la terapie. De asemenea, poate determina reactii acute la momentul perfuzei (febra, frison, urticarie prurit, rash, hipotensiune, bronhospasm, dispnee, wheezing, angioedem si stop cardiac; din acest motiv pretratamentul cu antihistaminice (difenilhidramina) este standard; ale efecte secundare mai rare pot fi: fotosensibilizare, hipomagnezimie si foarte rar toxicitate tardiva pulmonara si cardiaca.

. Modulatorii transmiterii (transductei) semnalului: blocarea cailor semnalului de transductie

Inhibitorii mTOR . Calea rapamicinei (mamalian target of rapamycin, m-TOR), este o serin kinaza polipeptidica, ce face parte din calea de transmisie P13K-Akt, o proteina reglatorie n cancere care recunoaste semnalele

de stres: depletia de nutrimenti si energie, stresul hipoxic si oxidativ, si semnalele de proliferare si supravietuire. Semnalizarea via mTOR este efectuata prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza si factorul initiator 4E din celulele eucariote ce permite initierea procesului de translatie n sinteza proteinelor. De asemenea, m-TOR este un activator a factorului indus de hipoxie 1a ( HIF-1a) care actioneaza ca un cofactor de transcriptie ce activeaza un numar de asa

numite gene induse de hipoxie precum: VEGF, receptorul factorului de crestere derivat din plachete (PDGF), transportorii de glucoza, factoru deee transformare alfa ( TGFa) si eritropoietina. Kinazele m-TOR controleaza caile angiogenezei via HIF. Activarea HIF apare de asemenea ca rezultat a mutatiilor la nivelul genei supresoare von Hippel Lindau (VHL), anomaliilor de hipermetilare ( prezente n 80% din cazurie de cancer renal. Caile de activare ale mTOR si m-TOR nsusi este implicat ntr-o varietate de neoplazii umane ceea ce l face atractiv ca tinta terapeutica. O alta tinta terapeutica este rapamicina (mamalian target of rapamycin-mTOR), o serin treoninkinaza care este activata de reglatorii Akt si regleaza sinteza proteinelor pe baza apotului nutritiv. . Analogii rapamicinei (temserolimus, everolimus) inhiba serintoninkinaza care reprezinta tinta rapamicinei la mamifere. Temserolimus este un derivat de rapamicinei ce formeaza un complex cu FKBT-12 ce inhiba m-TOR. Temserolimus este un exemplu de inhibitor RTK nonreceptor.

mTOR reprezinta o tinta ideala pentru terapia cancerului deoarece actioneaza n aval de caile de semnal ce actioneaza ca reglator central a cresterii celulare prin inducerea sintezei proeinelor esentiale pentru controlul proliferarii celulare, a metabolismului celular si angiogenezei. Inhibitorii mTOR sunt actua evaluati n numeroase tipuri de cancer fie ca monoterapie fie n asociatie cu alti agenti anticancerosi. Temserolimus (TEMSR, CCI-779) actioneaza realiznd un complex ce inhiba fragmentul kinazic al mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR regleaza cresterea celulara si angiogeneza, realiznd blocarea celulelor in faza G1 a ciclului celular. Este indicat n tratamentul cancerelor renale cu celule clare si non clare metastatice. Doza recomandata este de 25 mg i.v. saptamnal. Efecte secundare sunt: -hematologice: anemia si trombocitopenia sunt comune. -digestive: anorexie, greturi, varsaturi, diaree. -cutaneo-mucoase: mucozite, rash maculopapular, acnee, modificari trofice ale unghiilor. -imunologice si reactii la locul injectarii. -alte efecte: astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie, hipertrigliceridemie, dispee, alterarea gustului. Everolimus (RAD-001) inhibitor mTOR care se leaga de receptorul intracelularFKBP12. Complexul everolimus-FKBP12 interactioneaza cu mTOR inhibnd evenimentele de semnal n aval cu inhibarea

prolifrrii ntr-o varietate de tumri solide precum canceru renal metastatic rzistent la terapiile cu inhibitorii tirozinkinazici. Ridaforlimus (MK-8669) este testat actual n tratamentul sarcoamelor de parti moi. Si cancer mamar (8,9).

II. Angiogeneza

Inhibitorii angiogenezei

Angiogeneza reprezinta un proces complex, multistadial, cu rol esential n cresterea si metastazarea tumorilor. Receptorul factorului de crestere a celulei endoteliale (VEGFR) joaca un rol central n proliferarea, migrarea si supravietuirea celulelor endoteliale. Blocarea la nivel intracelular al VEGFR-1, -2, -3 poate reprezenta o abordare eficienta n ceea ce priveste inhibarea angiogenezei. Semnalele induse de PDGFR- n pericite permite maturarea, mentinerea si supravietuirea vaselor constituite. n prezent, sunt disponibile medicatii ce blocheaza functia VEGFR si PDGFR, iar efectele clinice au au aratat ca acesti receptori reprezinta tinte terapeutice importante. Inhibitorii VEGF si VEGFR Bevacizumab (Avastin)- leaga factorul de crestere endotelial vascular blocnd interactiunea cu receptorii de la suprafata celulelor endoteliale. Este inhibata, astfel, proliferarea celulelor endoteliale si formarea de vase noi, respectiv cresterea tumorala si metastazarea. Se utilizeaza n tratamentul carcinoame de colon, rect metastatice, sn si cancerele bronho-pulmonare. Indicatii: - cancer mamar stadiu IV, in linia I de tratament - cancer bronho-pulmonar non-microcelular avansat, inoperabil, metastazat sau recurent, in linia I de tratament - cancer colorectalmetastazat n linia I si a II-a de tratament - cancer renal metastazat in linia I de tratament

Sunitinib (Sutent, Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozinkinaze multiple precum: VEGFR 1-3, PDGFR alfa si beta, c-Kit, Flt-3, CSF-1R si Ret, determinnd blocarea proliferarii celulare si a angiogenezei. Se recomanda n tratamentul de linia I-a la pacientii cu cancere renale metastatice si la pacientii cu tumori gastro-intestinale

stromale (GIST) la pacientii cu progresie sau intoleranta la imatinib.

Doza: 50 mg p.o. zilnic timp de 4 saptamni urmata de o pauza de 2 saptamni adaptari ale dozei n functie de tolerabilitate (12,5 mg/zi). Indicatii: n tratamentul carcinomul renal avansat si/sau metastatic, tumorile gastro-intestinalale stromale (GIST) dupa esecul terapiei cu Imatinib datorita rezistentei sau intolerantei n tumori nerezecabile si/sau metastazate.

Sorafenib (Nexavar)- inhiba tinte multiple tirozin-kinaze si serin/treonin kinaze din celulele si vasele tumorale incluznd: 1-3, Raf1 ( c-Raf), RET, CSF 1R, si factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3 si PDGFR-), determinnd o descrestere a proliferarii celulare si a angiogenezei. Sorafenib prelungeste supravietuirea la pacientii cu carcinom renal si prelungeste intervalul liber de boala la pacientii tratati n prima linie cu sunitinib. Sorafenib este activ n tumorile gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive, rezistente la imatinib. Doza utilizata: 400 mg p.o. zilnic fara mncare sau cu o masa cu un continut moderat de lipide. Creste riscul sngerarii; prelungeste timpul de protrombina la pacientii care folosesc warfarina. Indicatii: carcinomul hepato-celular (CHC), local avansat/metastazat, clasa Child-Pugh A si B, carcinomul renal avansat si /sau metastatic. Efectele secundare:- hematologice: limfopenia este comuna; anemia, neutropenia si trombocitopenia sunt ocazionale. Numeroase evenimente hemoragice sunt comune dar rar ameninta viata pacientului.- digestive: diaree, greata, varsaturi, anorexie si constipatie. Pot aparea cresteri al amilazei, lipazei si ale transaminazelor; pancreatita este rara; efecte cutaneo-mucoase: sindromul mna-picior si alopecia sunt comune (30%, respectiv 27%).Ocazional apare pruritul. - alte efecte: hipertensiune arteriala, fatigabilitate, neuropatie senzitiva, hipofosfatemie. Pacientii sub tratament cu sorafenib trebuie supravegheati prin valorile tensionale. Vatalanib ( PTK787/ZK 222584) oral al VEGF-1, -2 si -3, iar tirozinkinaze precum PDGFR si cancerului de colon metstatic este un inhibitor tirozinkinazic selectiv n concentratii mari inhiba de asemenea alte KIT. Joaca un rol n tratamentul n asociatie cu chimioterapia de linia I-a (

ex. FOLFOX4). Prezinta activitate si n tumorile gastro-intestinale stromale ( GIST) rezistente la imatinib. Vandetanib ( Zactima, ZD6474) este un inhibitor oral TK care tinteste caile inhibitorii tirozinkinazici dependenti de VEGFR , EGFR si RET de care depinde proliferarea celulara si supravietuirea. Determina rezultate n curajante n tratamentul canceror bronho-pulmonare nonmicrocelulare. Utilizat n cancerul bronh-pulmonar nonmicrocelular avansat n doze de100 la 300mg /zi amelioreaza progresia fara boala. Dasatinib (Spraycel) inhibitor tirozin-kinazic cu tinta multpla afectnd kinazele: BCR-ABL, familia SRC, c-KIT, EPHA2, si PDGFR; se leaga de domeniul att activ ct si inactiv al domeniului kinazei ABL. Dasatinib este un inhibitor oral activ a mai multor molecule kinaze-semnal, incluznd familia de membrilor Src, PDGFR, KIT, si BCR ABL, aprobat n tratamentul leucemiei cronice mieloide si leucemiei limfoblastice cu cromozon Ph + si , posibil GIST. Este indicat n tratamentul fazei accelerate a leucemiei mieloide cronice (LMC) sau n faza blastica rezistenta sau cu inoleranta la terapiile anterioare la terapiile anterioare inclusiv imatinib; se recomanda de asemenea n lucemiile acute limfoide (LAL) cromozon Philadelphia cromozon-pozitiv rezistente sau intolerante la tratamentele anterioare. Toxicitate: Frecvent: mielosupresia, retentie lichidiana/edeme, greturi, varsaturi, diaree, durere abdominala, cefalee, hemoragie, durere toracica, aritmia, astenie, pirexie, rash, prurit, mucosita, constipatie, mialgie, dispnee, tuse, infectie si neuropatie; ocazional: insuficienta cardiaca congestiva, pericardita lichidiana, edem pulmonar, ascita, neutropenie febrila, tulburari electrolitice, cresterea transaminazelor, rar: prelungirea intervalului QT, cresterea bilirubinei. Pazopanib (Tykerb) este o molecula mica (sare de hidroclorid) inhibitor a multiple proteine-tirozinkinaze cu activitate potentiala antineoplazica. Pazopanib inhiba selectv receptorul factoruluii de crestere vascular (VEGF-1,-2 si -3), c-kit si receptorul factrului de crestere derivat din plachete ( PDGF), ceea ce determina inhibarea angiogenezei n tumorile cu acesti receptori supraexprimati. Pazopanib este indicat n tratamentul cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu alte citokine si cancerul ovarian rezistent la chimioterapia cu saruri de platina. Efectele adverse cele mai frcvente sunt: diareea, astenia, modificarea culorii

parului, greturi si hipertensiune. Pazopanib prezinta o incidenta redusa a sindromului mna-picior ( 10%), rash cutanat (12%), hemoragie (9%) si mucozita (5%). Tabel 6.13. Terapiile tintite de uz curent n clinica Medicament Anticorp/ molecula mica Tinta proteica (tipul tintei celulare) Indicatie Trastuzumab (Herceptin) Anticorp HER2 (ErbB2) Cancerul mamar metastatic HER2+ Imatinib (Glivec) Molecula mica Bcr-Abl (celule leucemice) c-Kit (epiteliul tumoral) Leucemia cronica mieloida GIST Erlotinib (Tarceva) Molecula mica EGFR (epiteliul tumoral) Cancerul bronhopulmonar chemorezistent Cetuxiamab (Erbitux)

Anticorp EGFR (epiteliul tumoral) Cancerul colorectal chemorezistent Bevacizumab (Avastin) Anticorp VEGF (celule endoteliale) Cancerul de colon metastatic Sorafenib (Nexavar) Molecula mica VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Raf (epiteliul tumoral) Carcinomul renal avansat Sunitinib (Sutent) Molecula mica VEGF (celule endoteliale) PDGFR (pericite) c-Kit (celule tumorale) GIST rezistente la imatinib Carcinomul renal avansat

Talidomida (Thalidomid)- agent cu proprietati angiogenetice si imunomodulatorii. (tablete de 50mg.), primul din seria de agenti numiti imunomodulatori, este aprobat n tratamentul mielomului multiplu refractar, carcinomului renal cu celule clare metastatic si glioamelor maligne; utilizat si n tratamentul casexei datorita proprietatilor moderate anabolizante si de stimulare a apetitului. Toxicitate: riscul istoric de

teratogenicitate reclama monitoriizarea strnsa a tratamentului, astenia, toxicitatea neurologica sunt cele mai importante; rash, mielosupresia si cefalea sunt putin frecvente. A doua generatie de agenti imunomodulatori includ lenalidomid aprobat n tratamentul sindromului mielodisplazic cu deletia 5q- si a mielomului multiplu. Alte malignitati limfoide cu celule B ( leucemia mieloida cronica) si pomalidomid. Mecanismele de actiune antitumorala ramn vag cunoscute. Este posibil ca activitatea antitumorala a lenalidomid sa fie mediata prin activarea unor cai proapoptotice si inhibarea unor citokine cu rol cheie n supravietuire precum TNF-a, IL-6, IL-8 si VEGF, citokine care favorizeaza spravietuirea, proliferarea si rezistenta celulelor tumorale la tratament.

Imunoterapia (terapia cu modificatori biologici ai raspunsului imun)

Modificatorii biologici ai raspunsului imun (BRM) sunt agentii care utilizeaza actiunea mecanismelor naturale de aparare ale organismului mpotriva tumorii si/sau substante implicate n diferentierea, proliferarea si activitatea celulelor imune. Practic BRM desemneaza un grup heterogen de agenti care sunt mediatorii normali n organismul mamiferelor sau stimuleaza activitatea antitumorala a mecanismelor endogene de aparare ale gazdei.Agentii biologici utilizati n clinica sunt variante obtinute genetic ale proteinelor naturale care actioneaza n organism sau molecule terapeutice asemanatoare acestora. Sfera de aplicare n oncologie apare actual din ce n ce mai limitata datorita succeselor nregistrate de terapia moleculara tintita.

I. Citokinele Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate n terapia cancerelor. Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce afecteaza cresterea si metabolismul propriei celule (autocrinie), a celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distanta (inclusiv cele tumorale), prin interactiunea cu receptorii de suprafata ai celulelor sistemului limfoid si hematopoietic. Pna n prezent, desi au fost izolate peste 50 de citokine, numai un numar redus dintre acestea au patruns n

practica clinica. Discutia actuala este limitata la citokinele de utilitate clinica. Interleukina-2 (IL-2) . este o citokina produsa de limfocitele T activitate care, dupa ce se leaga de un receptor specific de suprafata al limfocitelor T (factori de crestere ai celulelor T), mentine si activeaza proliferarea acestora. Creste, de asemenea, activitatea limfocitelor T killer, induce activarea subpopulatiei LAK (limfocite killer activate), faciliteaza proliferarea si secretia imunoglobulinelor de catre celulele B, induce secretia altor citokine, inclusiv: IL-1, IL-6, TNF-a si IFN-.. Datorita proprietatilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este actual studiata pentru proprietatile sale anti-tumorale. Este, pna n prezent, cea mai studiata citokina. Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obtinute cu doze nalte. Indicatiile clinice actuale ale IL-2 sunt: - n carcinoamele renale metastatice- n tratamentul melanomului malign. Interferonii- Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise initial n 1957, de catre Isaacs si Lindenmann, ca produs al celulelor infectate viral, care protejeaza mpotriva altor infectii virale. Mecanismele de actiune ale IFN sunt: . actiune directa antivirala; . cresterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) si a antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al raspunsului imun BRM); . efecte antiangiogenetice si de stimulare a apoptozei. Este posibil ca efectul lor antitumoral principal sa fie unul antiproliferativ. Sunt 3 clase majore de IFN: a, si .. 1. Interferonul alfa (IFN-a) . este indicat n tratamentul leucemiei cu celule paroase (tricoleucocite, hairy cell),cu malignitate a celulelor B, ce se prezinta adesea cu complicatii (pancitopenie si splenomegalie). Indicatii: leucemie mielocitara cronica, melanom (n tratamentul adjuvant, ct si n terapia bolii metastatice), limfoame non-Hodgkin cu grad scazut de malignitate, mycosis fungoides, mielom multiplu, leucemie cu celule paroase, cancer renal, sarcomul Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare intralezionala), asociat chimioterapiei n tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU n cancerul de colon), terapia hepatitei cronice B si C. Efectele secundare ale IFN-a sunt: febra, mialgii, edeme (sindromul pseudogripal), n relatie cu doza administrata.

2. Interferonul beta (IFN-) . pare sa aiba proprietati similare cu ale IFN-. deoarece actioneaza pe acelasi receptor. Este utilizat n tratamentul sclerozei multiple,

dar exista putine date cu privire la activitatea sa anti-tumorala.

3. Interferonul gama (IFN-.) . prezinta o activitate antitumorala slaba si o gama mai larga de proprietati imunobiologice fata de IFN-a. Activeaza monocitele si macrofagele, regleaza expresia receptorului Fc si creste expresia MHC si a antigenelor asociate tumorii. IFN-. determina rezultate dezamagitoare ca agent antitumoral atunci cnd este utilizat singur; n prezent este studiat n asociatie cu alti agenti biologici. Este utilizat n profilaxia infectiilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor.

II. Imunoterapia pasiva cu anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii tintite care utilizeaza anticorpii fabricati care se leaga specific de factorii solubili din snge sau de moleculele de suprafata. Acesti anticorpi pot bloca functia normala a unor molecule-tinta care conduc la eliminarea acestor tinte prin mecanisme imune. Mecanisme de actiune Anticorpii ce se leaga de antigenele celulare de suprafata pot determina distrugerea celulelor tumorale prin: . citotoxicitatea celulara dependenta de anticorpi ( ADCC) . citotoxicittea dependenta de complement ( CDC) . alterarea semnalelor de transductie ( transmitere) n celulele tumorale . eliminarea antigenelor critice de pe suprafata celulara.

De asemenea, acesti anticorpi pot fi utilizati ca vectori pentru radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemica minima. Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugati, conjugati si radioimunoconjugati. 1. Anticorpii monoclonali neconjugati Anticorpii monoclonali neconjugati afecteaza direct caile de semnal prin inhibarea interactiunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali mpotriva fie receptorilor sau a liganzilor acestora. Acestia pot stimula indirect mecanismele de aparare ale gazdei, precum citotoxicitatea

celulara mediata de anticorpi ( ADCC) sau liza mediata de complement, determinnd activitatea antitumorala. Exemple de anticorpi monoclonali neconjugati includ: rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, cetuximab, panitumumab, bevacizumab etc. ( a se vedea mai sus). Obstacolele majore n cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) ramn:

- antigenicitatea heterogena tumorala; - fractia redusa de AcMo injectati care se leaga de tumora; - incapacitatea anticorpilor de a penetra n masele tumorale solide voluminoase; - legarea AcMo de antigene precirculante (legarea ncrucisata a Ac monoclonali). Rituximab (Mabtera, Rituxan) este un anticorp anti-CD20, utilizat n tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de joasa malignitate. Rituximab induce depletia limfocitelor B CD20+ la 70-80% din pacienti, cu descresterea nivelului imunoglobulinelor serice. Efectele secundare constau n: hipotensiune, angioedem si sindrom de liza tumorala. Este indicat actual n: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu celule B, de joasa malignitate sau de tip folicular, cu antigen CD20+ si refractar la tratamentul conventional ca si n tratamentul limfomul malign non-Hodgkin de diverse grade de malignitate, folicular sau difuz. 2. Alemtuzumab (Campath) este un anticorp monoclonal himeric complementar antigenului CD52, ce se gaseste pe suprafata a 95% din limfocitele B si T. Efectul citotoxic se produce prin liza celulara mediata de complement si inductia apoptozei. Este indicat n tratamentul leucemiei limfatice cu celule B tratata initial cu agenti alkilanti, la care terapia cu Fludarabina a esuat; leucemia prolimfocitica cu celule T.Ca efecte secundare hematologice: limfopenia apare de regula, neutropenia, anemia si trombocitopenia sunt frecvente si deseori severe (grad >III). Principala complicatie este dezvoltarea infectiilor septice cu germeni oportunisti (pneumonii cu P. carinii, Herpes zoster), care apar la 10-15% din pacienti. Incidenta crescuta a acestor infectii necesita profilaxia medicamentoasa cu Biseptol sau Dapsone pentru pneumonia cu P. carinii, respectiv cu Famcyclovir sau Valacyclovir pentru Herpes zoster. Pancitopenia si hipoplazia medulara sunt foarte rare, dar daca apar necesita ntreruperea definitiva a tratamentului, digestive: greata, varsaturi, diaree, durere abdominala, dispepsie Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)- un anticorp anti CD33 conjugat cu un antibiotic antitumoral, calicheamicin diretionat catre linia

mieloida. Legarea de antigenul CD33 de pe celulele mieloide determina internalizarea complexului antigen-anticorp. Subsecvent, calicheamicinderiva este eliberat n celule unde determina rupuri ADN dublu-catenare si moartea celulei. Este utilizat n leucemia mieloida acuta ( LAM) recidivata. Se administreaza in doza de 9 mg/m2, perfuzie IV, timp de 2 ore, la 14 zile interval.

Imunoterapia activa ( vaccinoterapia) Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) n terapia cancerului, este reprezentat de generarea sau amplificarea raspunsului imun mpotriva celulelor tumorale. Ratiunea acestei terapii este reprezentata de posibilitatea exploatarii functiile sistemului imun, cu efecte adverse reduse sau fara toxicitate. Majoritatea tumorilor exprima antigene specifice tumorale, prin urmare pot deveni tinte specifice pentru sistemul imun. Aceste tinte sunt reprezentate de proteine exprimate ntr-un anumit stadiu al diferentierii celulare (ex: AFP, ACE) sau proteine exprimate n cantitati reduse n celulele normale, dar la un nivel superior n celulele tumorale, cum sunt factorii de crestere, receptorii factorilor de crestere si proteine codate de oncogene.

Tabel 7.13. Mecanisme de actiune, avantajele si disavantajele vaccinarii anticancroase

Vaccin Avantaje Dezavantaje Celule tumorale integrale . Pot fi procesate pentru a amplifica prezentarea antigenelor . Toate antigenele specifice tumorale semnificative sunt, virtual, exprimate . Nu este necesara definirea antigenelor

. Sunt necesare linii celulare tumorale autologe sau allogenice pentru a identifica antigenele specifice tumorale

Celule tumorale modificate genetic . Acelea#i avantaje . Pot fi modificate n vederea coexpresiei moleculelor imunostimulatorii

. Acelea#i dezavantaje . Sunt necesare culturi celulare tumorale ex vivo . Sunt scumpe, cronofage

Peptide . Sunt posibile amplificari ale epitopilor . Sunt u#or de produs #i sunt stabile . Diferite peptide pot fi combinate mpreuna sau cu molecule imunostimulatorii

. Sunt necesare cuno#tin#e despre epitopi . Restric#ii HLA

Celule dendritice . Sunt celule prezentatoare de antigen puternice . Produc#ia pe scara larga este fezabila . Pot fi combinate cu antigene specifice tumorale sub multiple forme

. Sunt necesare culturi celulare ex vivo . Sunt scumpe #i cronofage . Nu exista o tehnica

optima pentru ncarcarea antigenelor

Vaccinarea terapeutica -Vaccinurile anti-tumorale

Utilizarea vaccinurilor n cancere au fost experimentate de mai mult de un secol. Teoria supravegherii imune si rezultatele reinjectarii extractelor tumorale, bine demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de vaccinare umana. n ultimii 10 ani, au fost caracterizate numeroase Ag tumorale umane (si raspunsul imun umoral si celular la acestea). Initial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, n speranta ca unele TAA vor determina un raspuns imun eficace. O alta optiune este stimularea expresiei antigenului tinta, n asociere cu antigenele de tip MHC, de catre celula tumorala, pe baza transfectiei de material genetic utiliznd virusuri recombinate. De exemplu, un agent care a demonstrat rezultate promitatoare la pacientii cu melanom, cancer ovarian si de prostata este anticorpul monoclonal citolitic mpotriva Ag limfocitic T4. Transferul unor gene care codifica Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru a scadea toleranta imuna. O alta modalitate de abord este administrarea unor celule efectorii activate sau a APC ncarcate cu antigen. Eficacitatea acestor celule poate fi crescuta daca sunt manipulate genetic sa exprime antigene, citokine sau molecule costimulatorii (terapia genica ex vivo). Astfel, pentru activarea eficienta a celulelor efectorii pot fi utilizate celulele dendritice autologe, care exprima molecule costimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I si II). Rezultatele vaccinoterapiei care stimuleaza raspunsul imun la pacientii cu cancer sunt, pna n prezent, dezamagitoare. Actual, nu exista dovezi clinice convingatoare asupra eficacitatii vaccinurilor si corelarii raspunsului imun cu un vaccin, eficacitatea clinica ramnnd iluzorie. Mai multe vaccinuri anticanceroase, potential eficace, sunt nsa incluse n prezent n studii de faza III.

Vaccinurile de preventie a cancerului

Pentru cancerele initiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat din virusurile inactivate sau preparat din antigene virale sa previna debutul bolii maligne. Printre primele vaccinurile testate au fost si cele anti-virus EpsteinBarr (EBV). Virusul HVB, (implicat n etiologia hepatocarcinomului) si virusul HTLV-1 (asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi tinta unor vaccinari. Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni infectiile cu agenti infectiosi oncogenici specifici (human papilloma virus- HPV) si virusul hepatiteiu B (HBV) sau a creste raspunsul imun catre epitopi specifici. n prezent, numeroase tari ntre care si Romnia desfasoara campanii de vaccinare antiHPV la fetele si femeiele tinere. Vaccinurile utiliznd componente variate ca tinte moleculare au fost recent testate. Rezultatele studiilor actuale sustin ca att cancerul hepatic ct si cel de col uterin ar putea fi prevenite. Recenta introducere a vaccinarii anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni cancerele de col uterin asociate acestei infectii, reprezinta prima aplicare de succes a unui vaccin n profilaxia cancerelor. Totusi, n ciuda prezentei epitopilor HPV nalt imunogeni n cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace n tratamentul pacientilor cu boala deja existenta. Pna n prezent, dezvoltarea vaccinarii preventive antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea cancerelor viral-induse (1).

III. Terapia genica Terapia genica presupune o larga varietate de tipuri de tratament care utilizeaza materialul genetic n tratamentul cancerului. Aplicarea clinica a tehnologiei de transfer genetic este actual o forma aceptata, chiar daca nu n totalitate, de tratament medical experimental. Aceasta a presupus elaborarea unor metode de inserare a unor gene n genomul celuleler canceroase cu ajutorul a diverse sisteme de transport sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor implicate n cancerogeneza sau utilizarea de acid nucleic ( fie ADN sau ARN) pentru a influena sinteza protinelor. n teorie este posibil transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genica, iar terapia genica poate fi intreprinsa att in vivo ( modificarea celulelor n afara organismului sau in vivo ( n organism).

Terapia genica poate fi utilizata pentru: . a restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene . a induce actiuni precum cresterea imunosupresei . inhibarea expresei anumitor gene.

n practica se realizeaza: . transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea oncogenelor prin mecanisme antisens; . activarea selectiva a prodrogurilor prin inserarea n celulele tumorale a unor gene senzitive la aceste medicamente, numite si gene suicidare; . metode de terapie imunogenica reprezentate de transferul unor gene pentru citokine, vaccinarea cu celule tumorale sau utilizarea unor molecule costimulatoare; . anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor (1,10).

Gene care codifica enzime sau terapia prodrog-terapia cu gene suicidare

Genele suicidare codifica de regula o enzima care transforma

un pro-drog netoxic ntr-o molecula toxica ce determina moartea celulelor n care sunt exprimate acestea. Cele mai studiate au fost gena pentru citozindeaminaza (CD) a Escherichia coli asociata cu 5fluorocitozina (5-FC) si gena pentru timidinkinaza a virusului Herpes simplex (HSV-TK) asociata cu ganciclovir (GCV). Gena CD care converteste 5-FC la 5-FU a fost utilizata n tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Pentru transportul tintit al genei CD la nivelul metastazelor se pot utiliza promotori cu specificitate tisulara precum gena pentru a-fetoproteina (AFP) sau pentru antigenul carcinoembrionar (CEA). Un alt sistem utilizat este cel al genei HSV-TK. Celulele mamiferelor contin o timidinkinaza care poate fosforila numai nucleotidul timidina. HSV-TK poate fosforila nsa si baza nucleozidului ganciclovir. Ca urmare, celulele transfectate cu HSV-TK pot fi ucise prin expunerea acestora la GCV. Aceasta terapie a fost utilizata pentru numeroase tipuri de cancere precum mezoteliom, metastazele hepatice si peritoneale.

Expresia unor gene citoxice sau proapoptotice Este posibil a se selecta transferul selectiv a genelor care pot determina distructia celulelor canceroase prin mecanisme specifice fara a depinde de medicatii exogene. Acest sistem actioneaza n majoritatea pe transferul genelor-tinta si a expresiei n celulele canceroase, utiliznd

liganzi specifici sau promoteri precum factorul de necroza tumorala ( TNF) si a ligantului sau imlicat n inducerea apoptozei ( TRIAL).

Probleme n terapia genica Securitatea terapei genice este esentiala astfel ca manipularea genica a celulelor somatice sa nu fie transferata celulelor germinale, influentnd urmasii. Cteva probleme ramn de rezolvat n terapia genica:

a) durata scurta a terapiei genice- gena terapeutica introdusa n celula-tinta trebuie sa ramna functionala iar celulele care contin gena terapeutca trebuie sa functioneze mai mult si sa fie stabila. Pacientii trebuie supusi unor runde multiple de terapie genica. b) raspunsul imun exista un risc de stimulare a sistemului imun si scadere a eficaitatii terapiei genice. Mai mult, sistemul imun creste raspunsul la vectorii virali facnd dificila terapia genica. c) probleme o varietate toxicitate, si probleme legate de utilizarea vectorilor virali- virusurile prezinta de probleme potentiale pentru pacient precum: raspuns imun si nflamator neadecvat, controlul genelor legatede tinta; virusurile pot induc boala.

d) tulburari multigenetice- cancerul survenit n urma mutatiilor ntro gena simpla sunt cel mai bine tratati prin terapia genica. De obcei, cancerele sunt rezultaul terapiilor genice multiple, efectul variatiilor genelor multiple si sunt astfel dificil de tratat eficace utiliznd terapia genica. e) carcinogeneza -daca o gena este integrata ntr-un loc neadevat n genom, precum o gena supresoare poate capata un potential mutagen si induce tumori.

Rezumat . Termenul de agenti targeted se refera la o clasa de medicatii n crestere exploziva care tintesc cai specifice de semnal biologic la nivel molecular vitale pentru supavietuirea celului maligne incluznd expresia genelor, reglarea cresterii, controlul ciclului celular, apoptoza si angiogeneza. Vizarea specifica a cailor de semnal biologic ofera avantaje atractive de terapie specifica a cancerului cu toxicitate redusa asupra tesuturilor normale comparativ cu chimioterapia.

. Acest grup de agenti este foarte disparat si include: moleculele mici tirozinkinazice si inhibitorii multikinazici, anticorpi monoclonali, inhibitorii proteozomici, histon-deacetilaza, inhibarea angiogenezei, agentii de difrentiere, terapia genica si vaccinurile. . Experienta clinica actuala consistenta cu inhibitorii kinazici, inhibitorii angiogenetici si anticorpii monoclonali a demonstrat capacitatea acestora de a induce raspunsuri tumorale, ca acestia nu sunt n general curativi si sunt asociati cu dezvoltarea rezistentei. . Medicatia antiangiogenetica a devenit actual o realitate clinica tot mai accesibila datorita introducerii introducerii unor noi agenti precum: bevacizumab, sorafenib si sunitinib. . Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia moleculara tintita a survenit a ca o noua strategie n oncologia clinica si a devenit un standard de tratament n practica clinica pentru mai multe tipuri de neoplazii. . Terapia genica n cancer poate fi utilizata n tratamentul cancerului pentru a interfera direct cu genele cancerului ( gene supresoare sau oncogene) sau se poate utiliza pentru a face celulele maligne mai sensibile la tratameentele anticanceroase sau la actiunea sistemului imun. n prezent utilitatea clinica a terapiei genice ramne limitata, dar unele studii randomizate sunt n curs de desfasurare.

IV. Hormonoterapia

Hormonoterapia reprezinta tratamentul tumorilor hormonodependente prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular. Terapia hormonala a cancerelor reprezinta un mijloc important si eficace pentru acele tumori ce provin din tesuturi a caror crestere este controlata de catre hormoni (hormono-dependente), precum cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine si tiroidiene. Hormonii si exercita efectele biologice prin legarea de sedii celulare de recunoastere specifica numite receptori; raspunsul caracteristic implica activarea unei enzime care declanseaza un al doilea mesager celular, ce induce transcriptia ARN si sinteza proteica. n functie de prezenta sau absenta receptorilor, celulele tumorale pot raspunde la manipularea hormonala. Celula normala, dar si unele celule neoplazice exprima receptori hormonali. Cei mai cunoscuti sunt receptorii care leaga androgenii,

glucocorticoizii, estrogenii si progesteronul. n cancerul mamar, de endometru sau prostatic, de obicei n formele diferentiate de adenocarcinoame, celula tumorala exprima n mare masura diferiti receptori. Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) si progesteronici (RP) este un factor esential n evaluarea cancerelor mamare. Dintre metodele de masurare a RE si RP este preferata actual metoda imunohistochimica (IHC). Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic ci cel mai relevant factor predictiv pentru hormonoresponsivitate ( endocrinosensibili)(1). Principiile hormonoterapiei . reducerea sau bloacarea actiunii hormonilor implicati n proliferarea celulara sau blocheaza legarea legarea hormonilor de receptorul celular . rezulta inhibarea proliferarii celulare si/ sau inhibitia morti programate

Cancerele hormono-sensibile: . Hormoni sexuali

- cancer de sn, prostata, endometru . Cancerul renal, menigioame . Hormoni peptidici

- tiroida, tumorile neuroendocrine, tumorile carcinoide. Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau prin radioterapie (ablative, hormonoprivative), precum castrarea (ovarectomie/orhiectomie), adrenalectomia, hipofizectomia, sau aditive. Chirurgia, ca metoda hormonosupresiva este eficace n cancerele mamare (ovarectomie) si prostatice (orhiectomia subcapsulara). Alte proceduri chirurgicale hormonosupresive, precum hipofizectomia si adrenalectomia sunt abandonate astazi si nlocuite cu tratamente medicamentoase la fel de eficace (analogi LH-RH). Catrarea chirurgicala tinde sa fie actual nlocuita de terapia cu analogi de LH-RH care este echivalent unei castrari temporare pe cale medicala. De exemplu, cancerul mamar ce prezinta receptori estrogenici si progesteronici (RE+ >50 fmoli/mg proteina, RPg+) are o mare probabilitate de a raspunde la terapia antiestrogenica cu Tamoxifen.

Raspunsurile la terapia hormonala determina diminuarea simptomelor (paliatie) si nu tind sa modifice sau sa vindece boala. Aceste raspunsuri sunt limitate n timp si amelioreaza numai calitatea vietii. De exemplu, n cancerul de prostata trebuie avut n vedere ca :

- hormonoterapia nu prelungeste supravietuirea - hormonoterapia ablativa chirurgicala si medicamentoasa se aplica numai n stadiul de boala simptomatica - efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.

Tabelul 7.13. Tumorile hormonosensibile si mijloacele terapeutice hormonale ___________________________________________________________ Tumora Mijloace hormonale ____________________________________________________________________ Cancer mamar ovarectomie antiestrogeni (Tamoxifen, Toremifen) progestine (Megestrol) inhibitori de aromataza (Aminogluthetimid, Anastrazol), inhibitori de LH-RH (Zoladex)

Cancer prostatic orhiectomie analogi de LH-RH (Buserelin, Goserelin, Leuprolide) antiandrogeni (Flutamid) estrogeni (Dietilstilbestrol) Cancer endometrial progestine (Megestrol) Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de Somatostatina (Octreotide) Leucemii limfocitare si limfoame glucocorticoizi (Prednison)

Hormonoterapia aditiva consta din utilizarea hormonii sexuali exogeni si derivatii lor de sinteza sau compusii nesteroidieni cu efect de antagonizare competitiva sau privativa. I. Hormonoterapia competitiva Hormonoterapia competitiva se realizeaza cu compusi care au o afinitate crescuta pentru receptorii hormonali si se substituie hormonilor respectivi, determinnd inhibitia hormonilor tropi hipofizari corespunzatori. a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii) Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt substante ce pot inhiba proliferarea celulara printr-o varietate de mecanisme: blocheaza cresterea tumorala mediata prin receptorii estrogeni, blocheaza cresterea mediata prin factorii de crestere tumorali

(antiangiogenetici si apoptozici). Pna recent, modulatorul selectiv ai RE cel mai utilizat este tamoxifen (Nolvadex). Antiestrogenii (n particular tamoxifen) cresc intervalul liber de boala si supravietuirea generala cnd sunt administrati ca tratament adjuvant la paciente n postmenopauza cu receptori estrogeni pozitivi (RE+). n cancerele mamare avansate este utilizat ca linia I de tratament, la pacientele cu RE+ si RPg+ determinnd rate de raspuns de 60-70%. Administrarea mai mult de 5 ani a tamoxifen a fost incriminata n producerea adenocarcinoamelor endometriale. Rolul antiestrogenilor la femeile n postmenopauza este mai putin cunoscut. Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greturi, varsaturi (fenomenul de flare up n primele 2 saptamni de la administrare), metroragii, trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale. Generatia a II-a de antiestrogeni este reprezentata de: Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant (Faslodex), Droloxifen, Tat-59 si Idoxifen. Toremifenul (Fareston) prezinta o afinitate crescuta pentru receptorii estrogeni. Pe lnga mecanismul de blocant estrogenic, Toremifenul prezinta si efecte citostatice pe celulele RE. Doza de 68 mg/zi Toremifen prezinta activitate antiestrogenica echivalenta cu a dozei de 60 mg/zi Tamoxifen care se administreaza o data pe zi. Efectele secundare sunt asemanatoare cu ale Tamoxifenului, minus riscul de cancerogeneza uterina. Fulvestrant (Faslodex), antagonist de receptor estrogen ( 250mg/5 ml) se leaga, blocheaza si accelereaza degradarea receptorilor estrogenici determinnd degradarea si pierderea acestora din celula. Spre deosebire de tamoxifen, fulvestrant inhiha complet expresia receptorilor estrogenici. Se administreaza intramuscular la femeile cu cancer mamar local-avansat sau metastatic, hormonodepenente la femeile n postmenopauza n caz de recidiva survenita n timpul sau dupa zerapia antiestrogenica adjuvanta sau n caz de evolutie sub tratament cu un antiestrogenic. Efecte secundare: simptome constitutionale incluznd: bufeuri, edeme periferice, greturi si varsaturi (7). b. Antiandrogenii Antiandrogenii sunt utilizati n tratamentul carcinomului de prostata metastazat. Sunt mpartiti n doua mari categorii: steroidieni si nesteroidieni (puri). a. Antiandrogenii steroidieni sunt obisnuit compusi progestationali ce exercita efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen si

de supresie a productiei de gonadotrofine printr-un mecanism de feedback similar cu cel al estrogenilor. b. Antiandrogenii nesteroidineni sau puri nu suprima gonadotrofinele si testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai atasarii nucleare a androgenilor. Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate hepatica reversibila. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt: Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentati de Ciproteron acetat (Androcur). Casodex este un antiandrogen nesteroidian activ la pacientii cu cancere prostatice avansate, dar fara efectele secundare digestive ale Flutamidului, cu semiviata de 6 zile, fapt ce face posibila administrarea sa intermitenta (6). c. Progestinele Progestinele exercita o actiune indirecta asupra axului hipotalamohipofizar (ce consta n inhibarea prohormonilor gonadotrofinici hipofizari) si o actiune directa (de inhibare a proliferarii celulare). Progestinele, n particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate importanta n tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a si a III-a de tratament) si carcinoamelor endometriale si au de asemenea unele rezultate n cancerele ovariene si prostatice. Progestinele au fost utilizate si n tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste de raspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determina o crestere a apetitului si cstig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate si n terapia simptomatica. Progestinele determina efecte secundare precum feminizarea (mai putin ca DES), obezitatea si unele efecte cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat (Farlutal, Provera) si Megestrol acetat (Megace). c. Estrogenii Estrogenii au fost folositi mult n trecut n tratamentul cancerelor mamare metastazate la femeile n postmenopauza, si n cancerele de prostata metastazate. Utilizarea acestora este restrnsa datorita efectelor secundare cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate n cancerele mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen. n cancerele de prostata, medicatia estrogenica de uz curent este reprezentata de Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) si Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant). d). Androgenii

Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhiba cancerul mamar este necunoscut, desi dovezile experimentale si clinice evidentiaza inhibitia hormonilor gonadotrofinici hipofizari si productia crescuta de estrogeni. Androgenii blocheaza receptorii estrogenici la concentratii de 1000 ori mai crescute dect estrogenii. Androgenii sunt utilizati astazi exceptional n tratamentul cancerelor mamare, datorita efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie, tromboembolii) si rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat (Testosterone), metiltestosterone (Oreton) si fluoximestron (Halotestin)(6,7).

II. Hormonoterapia privativa Hormonoterapia privativa determina o blocare a surselor de hormoni prin suprimarea stimulilor hipofizari, fie prin acelasi mecanism de reglare (analogii Gn-RH sau LH-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici). A. Inhibitori ai functiei hipofizare si gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH) Analogii Gn-RH determina o forma de castrare chimica, ce poate fi reversibila daca se aplica o perioada limitata de timp (obisnuit sub un an). Acestia determina o faza initiala de stimulare (fenomenul de flare up) ce consta n exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boala prostatica diseminata, manifestata prin cresterea durerilor osoase (10-30% din cazuri, ce dureaza 1-2 saptamni), ulterior producndu-se inhibitia si supresia sensibilitatii hipofizei. Scaderea nivelului testosteronului si estrogenilor este asemanatoare cu cea obtinuta prin castrare. Indicatiile analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostata avansate, cancerele mamare avansate la femeile n premenopauza. Analogii LH-RH disponibili sunt: leuprolid acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex), Buserelinul, Triptorelina. B. Inhibitori ai suprarenalei si inhibitia aromatazei Androgenii circulanti secretati de suprarenala sunt convertiti n estrogeni sub actiunea enzimei aromataza, ce se gaseste nu numai n suprarenale, ci si n alte tesuturi, precum ovare, glanda mamara, muschi, tesut adipos. Inhibitorii de aromataza determina o suprarenalectomie chimica si, n acelasi timp, blocarea aromatazei periferice a estrogenilor. Dintre anti-aromataze sunt citate: a) Inhibitorii nesteroidieni de generatia I (Aminoglutetimid) blocheaza conversia colesterolului n delta-5-pregnenolon prin inhibitia competitiva

a citocromului P450. Aminoglutetimida actioneaza ca o etapa precoce n inhibitia steroidogenezei adrenale afectnd producerea de aldosteron, cortizol si androgeni; blocheaza aromatizarea androgenilor la estrogeni. Este utilizata ca tratament hormonal de linia II sau III n cancerele mamare cu metastaze (n special osoase). Trebuie administrata n asociere cu Hidrocortizon si este necesara monitorizarea electrolitilor. Inhibitorii de generatia II (Fadrazol) si de generatia III (Anastrazol, Arimidex, Letrozol) opereaza o inhibitie mai selectiva asupra aromatazei si nu necesita administrarea asociata de hidrocortizon. b) Inhibitorii steroidieni de generatia II (Formesatan) si de generatia III (Exemestan) determina ca efecte secundare: rash cutanat, somnolenta, ameteli, ataxie, leucopenie, febra. Inhibitorii de aromataza ( IA) de generatia a III-a au fost aprobati ca tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice, n postmenopuaza si, mai recent ca tratament n staiile localizate de cancere mamare. Mai multe studiirandomizate mari au demonstrat ca IA sunt cel putin la fel de eficace n tratamentul cancerelor mamare metastatice, cu RE pozitivi (13).

Hormonoterapia frenatorie Hormonii tiroidieni - dupa tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se administreaza hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secretia hipofizara de TSH (care reprezinta un factor de crestere pentru carcinoamele tiroidiene) si totodata n scop substitutiv. . Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid acetat [Sandostatin],dozele uzuale fiind de 50 g S.C. x 2/zi.

Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizati n tratamentul tumorilor neuroendocrine, mai ales cele care se manifesta prin sindromul carcinoid; reprezinta tratamentul de electie pentru pacientii cu tumori carcinoide. Ameliorarea simptomatica poate surveni n peste 80% din cazuri la pacientii ntodeauna este asociata cu reducerea concentratiilor plasmatice de indicnd o actiune directa a analogilor de statina asupra intestinului subtire. Analogii de somatostatin sunt utilizati pe baza identificarii receptorilor pentru somatostatin n 8090% dintre tumorile neuroendocrine. n general, analogii de somatostatin determina ameliorarea simptomatica (diaree, flush) la 70% dintre pacienti, si reducerea cu 50% a secretiei urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacienti. Doar un numar limitat de

pacienti au prezentat regresie tumorala partiala dupa tratament, si numai cteva cazuri remisiune completa. Totusi, multi pacienti prezinta boala stabila, cu ameliorare simptomatica. . Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid . Octreotid este disponibil n doua forme: cu eliberare rapida ( Octreotid acetat-Sandostatin si Lanreotide si fprmele cu eliberare lenta: Octrotid LAR ( Long acting repetable), disponibil n 3 doze de 10, 20 si 30mg. . Octreotid (Sandostatin) n doza initiala de 100-600 g/zi S.C. n 2-4 prize, la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate n functie de simptomele pacientului!) determina raspunsuri clinice simptomatice n 60%, raspunsuri biochimice n 70% si raspunsuri tumorale n 8% din cazuri. Dozele eficace trebuie titrate n functie de pacient, dozele trebuie titrate n functie de simptomele pacientului. . Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lenta (Sandostatin LAR) 20-30 mg/luna I.M. sau somatotubulina (Somatuline Autogel) 60-120 mg/luna I.M. prezinta o eficacitate echivalenta cu octreotid cu eliberare rapida. . Octreotid radioactiv poate fi administrat numai n studiile clinice. . SOM230 este un nou analog de somatostatin n curs de testare clinica; prezinta un timp de njumatatire prelungit (~ 24h) si efect inhibitor crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 si 3 [1,4,7].

Corticoterapia - prezinta indicatii multiple n oncologie, precum: - n leucemii si limfoame intra n alcatuirea schemelor de tratamente citostatice (efecte limfolitice) n tratamentul paliativ al sindroamelor febrile paraneoplazice - metastaze cerebrale si sindrom de compresiune de vena cava superioara - hipercalcemii - efect antiemetic sau de potentare a medicatiei antiemetice - n tratamentele de sustinere

Hormonoterapia metabolica Progestativele si corticoizii n doze mici pot influenta favorabil anorexia si casexia la pacientii neoplazici n fazele terminale. Metiltestosteronul ( androgen sintetic) n doze reduse determina efecte

somatice favorabile la pacientii de sex masculin, fara contraindicatii oncologice sau urologice . Idei-cheie . Terapia sistemica n cancer include: chimioterapia, hormonoterapia, terapia moleculara tintita, imunoterapia. . Istoria oncologiei medicale a nceput odata cu descoperirea medicatiei chimioterapice citotoxice. . Istoric, chimioterapia citotoxica a fost utilizata ca tratament principal, dupa esecul terapiilor locale, actual rolul chimioterapiei extinzndu-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia neoadjuvanta) si boala rezecabila chirurgical dar cu risc crescut de metastazare ( chimioterapia adjuvanta). . Chimioterapia citotoxica nu prezinta o specificitate absoluta asupra celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se bazeaza pe diferenta cineticii cresterii tumorale dintre celulele tumorale si cele normale, chimioterapia fiind activa asupra tesuturilor cu rata crescuta de crestere celulara precum, n general, tumorile maligne; lipsa unei specifiitati absolute asupra tesuturilor normale determina un grad de toxicitate asupra tesuturilor normale,n special cele cu un tourn-over rapid ( maduva hematogena, mucoase, tegumente si fanere, gonade). . Obstacolele esentiale n actiunea chimioterapiei anticanceroase se datoreaza: dezvoltarii fenomenului de chimiorezistenta si toxicitatii secundare asupra tesuturilor normale. . Cea mai frecventa utilizare a chimioterapiei anticanceroase este n managementul bolii avansate si metastatice. Desi curativa pentru mai multe cancere avansate, chimioterapia este utilizata curent n boala metastatica. . Chimioterapia adjuvanta este extensia logica a utilizarii chimioterapiei la pacientii care ramn cu risc crescut de recidiva sau metastazare dupa ce boala maligna locala detectabila clinic a fost eradicata. . La anumite cancere specifice, adsministrarea chimioterapiei naintea oricarui alt tratament anticanceros (terapie neoadjuvanta) poate determina cresterea supravietuirii si/ sau conservarea oraganului afectat si/sau a functiei sale.

. Alegerea chimioterapiei va tine cont de: vrsta pacientului, stausul de performanta, statusul nutritional, terapia prealabila, farmacogenomica si prezenta comorbiditatilor. . Principiile selectei chimioterapicelor includ: caracteristiile individuale ale agentilor citostatici, calea de adminstrare si profilul toxic; informatiile cu privire la agentii chimioterapici citotoxici include: clasa farmacologica, mecanismul de actiune, forma de dozaj, interactiunile medicamentoase, farmacocinetica, indicatiile metabolice si profilul de toxicitate. . Terapia hormonala a cancerelor este un mijloc important si eficace n tratamentul tumorilor hormonosensibile, cu intentie n special paliativa si cu durata limitata n timp, prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea actiunii acestora la nivel celular. . Terapia hormonala a cancerelor reprezinta un mijloc important si eficace pentru acele tumori ce provin din tesuturi a caror crestere este controlata de catre hormoni (endocrinosensibile, hormonodependente,), precum: cancerele mamare si prostatice.

14. URMARIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC. EVALUAREA REZULTATELOR TERAPEUTICE, STUDIILE CLINICE

Succesele terapiilor oncologice au condus la un numar crescut de supravietuitori dintre pacientii cu cancer. Este apreciat ca actual sunt mai mult de 24 milioane de supravietuitori n primii cinci ani de la diagnostic. Marimea acestei populatiii necesita mijloace de monitorizare eficace si cost-eficiente. Urmarirea posterapeutica a pacientului oncologic este necesara pentru monitorizarea efectelor secundare ale terapiilor oncologice, cu atentie la efectele pe termen lung, si pentru depistarea precoce a recidivei bolii. Supravegherea pacientului nu presupune numai supravegerea pacientului n curs de tratament ci si pe termen mediu si lung dupa tratament a evolutiei tumorii n remisiune aparent completa. Indiferent nsa de tratamentele administrate n cancer este important ca toti pacientii sa fie supusi la examinari medicale periodice n cadrul

urmaririi periodice. De asemenea, esteimportant a se tine sub observatie atenta pacientul si a se continua nregistrarea evenimentelor legate de evolutia pe termen lung a bolii. Succesele terapeuice trebuie nregistrate si monitorizate n scopul cercetarii clinice de dezvoltare a tratamentelor viitoare (1). Urmarirea pe termen lung a pacientilor oncologici se face n cadrul retelei oncologice (tabel 1).

Obiectivele supravegerii . Diagnosticul unei recidive, pentru a verifica mentinerea remisiunii . Evaluarea si tratarea a complicatiilor tardive ale tratamentelor . Depistarea unei eventuale a doua neoplazii

Tabel 1.14. Structura retelei oncologice Unitatea sanitara Spital general (universitar, judetean) Specialitatea careia i este adresata pacientul . Oncologie Radioterapie

Oncologie medicala
. Chirurgie generala . Specialitate de organ . Anatomie patologica . Imagistica medicala Radiologie

Etapa de actiune . Diagnostic (confirmarea malignitatii)

. Bilant preterapeutic . Tratament multimodal

Urmarire postterapeutica . Oncolog judetean . Medic de familie

Evaluarea raspunsului la tratament.

Regresia tumorala este un parametru imediat de masurare a eficacitatii terapiei, dar numai n cazul existentei unor leziuni-tinta masurabile (de exemplu, este posibila evaluarea rezultatelor chimioterapiei neoadjuvante, dar nu si ale celei adjuvante). Pacientii pot ntelege si accepta mai usor notiunea de raspuns tumoral dect cea de probabilitate de vindecare. Pna recent, au fost utilizate tipurile de raspuns preconizate de Organizatia Mondiala a Sanatatii (OMS). Criteriile OMS de evaluare a raspunsului la tratament sunt:

a. raspuns complet ( RC) disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani . b raspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de cel putin 4 saptamani. c. boala stationara (BS) - boala stationara- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente. d. boala evolutiva ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni neidentificate anterior. Raspunsurile la tratament au n vedere doua tipuri de leziuni: masurabile si evaluabile. Leziunile msurabile sunt leziunile ce pot fi masurte efectiv prin examinare clinica sau imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile: o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet nconjurate radiografic de parenchim pulmonar mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, n diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la Rx. toracica de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, ntr-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile. Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura precum: - leziuni metastatice osoase osteolitice - infiltratele difuze pulmonare - leziuni uni- sau bimasurabile cu dimensiunile sus mentionate.

Leziunile neevaluabile includ : - metastazele osteoblatice osoase - ascita, pleurezia, pericardita - leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie

- limfangita carcinomatoasa.

n 1999 a fost introdusa o noua metoda de evaluare a raspunsului terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de eroare n metodologia masuratorilor si a preveni supraestimarea ratei de raspuns prin metodologia de masurare bidimensionala a leziunilor Aplicarea criteriilor RECIST necesita ca pacientii sa prezinte cel putin o leziune masurabila, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru radiologia conventionala (mai mult de 10mm pentru computer tomografia spirala); toate celelalte leziuni sunt considerate nemasurabile; daca leziunea este unica trebuie confirmata natura maligna prin biopsie. Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor tinta sunt: . Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor-tinta; . Raspuns partal (RP) scaderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a leziunilor tinta fata de examinarea precedenta;

. Boala n evolutie (BE) = crestere cu cel putin 20% a sumei DL a leziunilor tinta, lund ca referinta suma cea mai mica a DL la debutul tratamentului sau aparitia de noi leziuni; . Boala stationara ( BS) = nu sunt ndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;

Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-tinta: Raspuns complet ( RC) = disparitia tuturor leziunilor non tinta si normalizarea valorilor markerilor tumorali; Boala stationara (BS) = persistenta a cel putin unei leziuni non-tinta sau mentinerea unei valori crescute a markerului tumoral; Boala n evolutie ( BE) = aparitia de leziuni noi.

Tabel 2.14. Comparatie ntre criteriile OMS si RECIST de evaluare a raspunsului la tratament

Raspuns obiectiv (Dmax) RECIST OMS Leziuni-tinta: Dmax masurabil, nr. =5 pentru un organ, =10 n total Boala masurabila: Dmax masurabil, fara a se specifica nr. maxim de leziuni Raspuns complet (RC) Disparitia tuturor leziunilor-tinta Disparitia tuturor leziunilor-tinta Raspuns partial (RP) Scaderea cu .30. a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta Scaderea cu .50. a sumei Dmax ale

tuturor leziunilor-tinta Boala progresiva (BP) Cresterea cu .20% a sumei Dmax ale tuturor leziunilor-tinta, sau Aparitia de noi leziuni Cresterea cu .25. a Dmax a uneia/ mai multor leziuni, sau Aparitia de noi leziuni Boala stationara (BS) Nici un criteriu de RP.BP Nici o schimbare semnificativa

Modalitatile de de evaluare a supravietuirii pacientilor cu cancer: . Supravietuirea globala ce este calcualta prin includerea tuturor cauzelor de deces oncologice si neoncologice ce intereseaza grupul luat n studiu; . Supravietuirea corectata ce include cauzele de deces datorate altor patologii dect cancerul; . Supravietuiea fara semne de boala ce este utilizata pentru evaluarea mai obiectiva a eficientei terapeutice si calitatii vietii pacientului; . Supravietuirea mediana ce permite comparareaa doua metode terapeutice diferite prin masurarea intervalului de timp n care supravietuirea grupului de pacienti atinge 50% (2).

Definirea termenilor utilizati n analiza supravietuirii

1. Vindecarea este un termen statistic care se aplica mai curnd unui grup de pacienti dect unor pacienti individual si descrie starea acelor pacienti care au devenit clinic fara cancer si care prezinta aceiasi speranta de viata ca aceea a unui grup de martor, de aceiasi vrsta, sanatosi. Vindecarea nu garanteaza ca un anumit pacient ntrunind aceste criterii, eventual nu va deceda de cancerul initial. Practic, pentru unele cancere, daca au depasit un interval mai mare de doi ani de la tratament, fara evidenta cancerului, poate fi considerate vindecate. Pentru majoritatea cancerelor, o perioada de 5 ani fara cancer indica faptul ca vindecarea de cancer este foarte probabila. Doua din cele mai frecvente cancere necesita o perioada mai lunga de urmarire periodica deoare recidiva este posibila dupa perioade mai lungi de timp; cancerul mamar si melanomul malign. Aceste cancere recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu crestere lenta ce pot fi curabile cu conditia depistarii recidivei cnd tumora este minima si localizata; de aici necesitatea de a mentine o urmarire regulata pe termen lung 2. Supravietuirea actuariala ( life table survival) este speranta de viata exprimata la o vrsta specifica la un anumit grup de pacienti cu un anumit tip de cancer. Aceste date sunt utilizate pentru a determina sansa individuala a unui pacient o perioada specifica de timp. Parametrul este utilizat pentru a att istoria naturala a unui cancer si eficacitatea unuii tratament prin compararea supravietuirii pacientilor cu tabelele de supravietuire actuariala a unei populatii sanatoase cu caracteristici similare. 3. Rata de supravietuire observata reprezinta procentul pacientilor n viata la sfrsitul unuii interval specificat de observatie de la momentul diagnosticului. 4. Rata relativa de supravietuire corecteaza rata de supravietuire pentru rata de mortalitate estimatantr-o populatie cu caracteristici similare. 5. Rata de supravietuire ajustata corecteaza rata de supravietuire prin discutarea deceselor prin alte cauze dect cancerul sau tratamentul cancerului la acei pacienti care nu prezinta cancerul la momentul decesului. 6. Supravietuirea mediana este timpul n care 50% din lotul de observatie decedeaza si 50% sunt nca n viata. Media sau ratele de supravietuire medie sunt lipsite de sens deoarece supravietuirea pacientilor cu tumori similare poate varia de la cteva saptamni la ctiva ani.

Supravietuirea mediana poate fi un index utilizat pentru compararea rezultatelor studiilor clinice dar poate conduce la confuzii. Astfel, n studile mature un grup senificativ de pacienti poate supravietui timp de mai multe lluni sau ani dupa momentul cnd 50% din pacienti au decedat. 7. Intervalul de supravietuire fara boala ( disease free interval) este timpul calulat din momentul cnd un pacient devine fara simptomele clinice de cancer pna ce cancerul recidivat este diagnosticat. 8. Datele cenzurate sunt datele pacientilor dintr-un studiu care sunt nca n viata si care au ntrerupt medicatia de studiu sau cei a caror soarta ( evolutie) nu este cunoscuta si sunt frecvent exclusi ( cenzurati) din analiza stastica. Datele cenzurate pot vicia rezultatele unui studiu facndu-l neinterpretabile. Cu ct numarul cazurilor cenzurate este mai mare n raport cu datele studiului general cu att rezulltatele finale sunt neinterpretabile. Raportele finale vor raporta cu atentie definind ratiunile pentru care s-au cenzurat datele, cum arata datele finale daca cele cenzurate au fost incluse si procentul datelor care au fost cenzurate. 9. Rata de supravietuire la 5 ani este o rata arbitrara dar convenabila pentru a evalua valoarea unei terapii si efectele sale secundare. Este utilizat pentru toate cancerele si terapiile cancerelor, deoarece majoritatea frecventelor si efectele pe termen lung ale medicatiilor anticanceroae apar n acest interval de timp. Supravietuirea la 5 ani nu reprezinta vindecarea sau eradicarea completa a tumori detectabile si nici nu prezice viitoarea recidiva tumorala la paientii cu raspuns complet. Totusi, rata recidivelor ulterioare pentru numeroase tumori scade semnificativ. Acest fapt este adevarat pentru cancerele rapid-progresive, agresive (6).

Studiile clinice n oncologie

Practica moderna oncologica este bazata pe rezultatele a mii de studii clinice intreprinse n ultimile decade, furniznd baza progresului rapid n aceasta specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinational, multicentric si multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Studiile clinice sunt experimente care determina valoare unui tratament. Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat si elaborat metodologic cu scopul de a raspunde la o serie de ntrebari legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor tratamente.

Introducerea oricarei medicatii antineoplazice necesita testarea prin studii ( trialuri) clinice prospective, n urmatoarele etape (8). 1. Studii de faza I, n care se urmareste determinarea dozei optime, schema de administrare si efectele secundare ale unei noi terapii. Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt: - stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), ntr-o anumita schema de administrare, pe o anumita cale de administrare si propunund o doza uzuala pentru studiile de faza II - identificarea unei doza- limita toxica (DLT) si determinarea calitativa (ce organe sunt afectate) si cantitativa (predictibilitatea, extensia si reversibilitatea) toxicitatii unui medicament - determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament - demonstrarea posibilei activitati antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer

2. Studii de faza II determina ce tip de cancer raspunde la un tip de tratament particular, activitatea biologica a tratamentului n diferite localizari si tipuri tumorale.

Scopul trialurilor de faza II este de determina daca o noua terapie (verificate in studiile de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologica pentru a putea fi cercetata in studii comparative randomizate. Un obiectiv secundar ramne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective. Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte: - studiile cu un singur agent (monoterapie) - cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie).

Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, n timp ce studiile

de faza II cu asociatiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite si studii de fezabilitate).

3. Studii de faza III compara rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace n studiile de faza II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat standard, cu eficacitate demonstrata.

n trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi. Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt : - a determina daca eficacitatea unui tratament este capabila sa influenteze istoria naturala a bolii; in aceasta situatie studiul nu prezinta unu brat de control sau utilizeaza un brat tratat cu placebo - a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard existenta - a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este asociat cu o toxicitatea mai putin severa (studiu de echivalenta).

4. Studiile de faza IV urmaresc sa studieze efectele tardive ale tratamentului, dupa nregistrarea medicamentului, studiaza daca un protocol terapeutic la un numar mare de pacienti pentru a vedea daca rezultatele obtinute n cercetarea clinica pot fi transferate ntr-un studiu de tip cost eficacitate la populatia generala. Un trial de faza IV este desemnat sa studieze un nou protocol terapeutic la un numar mare de pacienti pentru a vedea daca rezultatele obtinute n cercetarea clinica pot fi transferate ntr-un studiu de tip cost eficacitate la populatia generala. n general, studiile de faza IV sunt considerate ca partea de marketing ( piata) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea si dezvoltarea propriu-zisa.

Metanaliza- este un studiu retrospectiv n care datele rezultate studiilor randomizate multiple sunt cumulate si analizate.. Se deosebeste de simpla trecere n revista ( review) a studiilor individuale si cumulul rezultatelor din studii multiple. Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost initiate, indiferent daca au fost publicate sau nu, excluznd pacientii nerandomizati din analiza si analiza eficacitatii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii. Obiectivul primar al metaanalizei este cresterea puteriii de analiza staistica si ameliorarea evaluarii efectului observat. Meta-analiza este foarte utila n a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un numar redus de pacienti si identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostica) a pacientilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament. Metaanaliza este n general initiata cnd exista controverse asupra efectului terapeutic real al unui tratament, n general cnd studiile clinice diverse raporteaza rezultate n parte sau aparent contradictorii (6). Concluzii . Supravegherea ( urmarirea) pe termen lung a pacientilor cu cancer este o parte integranta a managementul pacientilor oncologici . Scopurile urmaririi n pacientilor cu cancer este diagnosticul ct mai precoce posibil a recidivei locale sau la distanta, evaluare complicatiilor posibile ale tratamentului, sustinerea psihologica si informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o viata normala.

. Urmarirea pacientilor oncologici se face n primul rnd prin examen clinic (la fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, si la 6-12 luni dupa al treilea an) n cazul unei simptomatologii suspecte (metastaze la distanta), semnalata de obicei de bolnava, se vor face examinari n consecinta. . Studiile clinice n cancer reprezinta baza practicii oncologice bazate pe dovezi. . Planificarea si elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. Practica moderna oncologica este bazata pe rezultatele a numeroase studii clinice intreprinse n ultimile decade, furniznd baza progresului rapid n aceasta specialitate. . Esecul de a obtine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu. . Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei moderne. include: pregatirea datelor, fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor. . Cunoasterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcina a fiecarui medic oncolog.

Progresele n tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi sustinute, constante si intense n domeniile cercetarii fundamentale, cercetarii clinice si nvatamntului, fiecare depinznd unul de celalalt.

Referinte bibliografice

1. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008. 2. Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008. 3. Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008. 4. European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational reserch. Informa Healthcare 2007. 5. Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie generala. Curs pentru studenti. Editura Medicala Universitara Iuliu Hateganu Cluj-Napoca 2007: 139- 166 6. Colotta F, Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Miths or reality ? Springer Advances in Experimental Medcine and Biology- vol 610, 2007. 7. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Springer- Heilderberg, New York 2007. 8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theraay. CRC Press, London 2007.. 9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K (eds) Molecular targeting in oncology. Humana Press 2008. 10. In Miron L ( ed) Oncologia generala. Ed Egal, Bacau 2000: 310- 328. 11. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M (eds). Oxford American Handbook of Oncology. Oxford University Press, New York 2009. 12. Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/ LippincottWilliams & Wilkins, Philadepphia 2009: 46- 99. 13. Miron L, Bild E, Ingrith Miron Stefan Curescu (eds). Elemente de nursing in cancer. Editura Gr.T.Popa Iasi 2006: 44-48.