Ensayo MECANISMOS MEDIADOS POR FACTORES DE CRECIMIENTO QUE ORIGINAN LA ANGIOGENESIS INTRODUCCIN El proceso de formacin de nuevos vasos a partir

de los capilares preexistentes es lo que se denomina angiognesis. La angiognesis es un proceso complejo que involucra a distintas clulas, componentes solubles y factores de la matriz extracelular y tiene gran importancia en una gran variedad de procesos fisiolgicos y patolgicos del organismo. La regulacin de la angiognesis se lleva a cabo mediante un perfecto equilibrio entre la produccin y la liberacin de diversos factores estimulantes e inhibidores, que varan en funcin de las necesidades y el tipo de tejido. Un nmero elevado de enfermedades se caracteriza por alteraciones del proceso angiognico, tanto por insuficiencia como por exceso de angiognesis. Normalmente, las inhibidoras predominan, bloqueando el crecimiento. Si surge la necesidad de desarrollar nuevos vasos sanguneos, las activadoras de la angiognesis se incrementan en nmero y las inhibidoras disminuyen. Esto provoca el crecimiento y la divisin de clulas vasculares endoteliales y, finalmente, la formacin de nuevos vasos sanguneos. Este mecanismo requiere de eventos complejos que incluyen molculas proangiognicas y antiangiognicas. Dentro de los principales factores angiognicos estudiados en la actualidad estn el factor de crecimiento fibroblstico (FGF) y el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). De manera reciente se han hecho grandes esfuerzos por aplicar estos factores en el tratamiento de la cardiopata isqumica avanzada y crnica, as como en la enfermedad arterial perifrica.

ANGIOGENESIS Los vasos sanguneos se originan mediante dos procesos, denominados vasculognesis y angiognesis. 1.- vasculognesis: formacin de vasos sanguneos provenientes de la clulas endoteliales diferenciadas, que proliferan a la par del crecimiento del cuerpo y es usualmente negable despus que se establece la estructura vascular adulta. 2.- angiognesis: dada por la formacin de nuevos vasos que parten de capilares ya existentes y es un mecanismo que puede ocurrir durante toda la vida. La vasculognesis comienza con la formacin de los islotes sanguneos en el mesodermo extra embrionario del saco vitelino, corion y pedculo de fijacin, durante la tercera semana del desarrollo. Al rededor del da 18, los vasos sanguneos comienzan su desarrollo en el mesodermo esplacnoplutico(derivado del mesodermo visceral). La accin inductora de sustancias secretadas por el endodermo subyacente, causa que algunas clulas del mesodermo se diferencien en angioblastos, de los cuales se desarrollan las clulas endoteliales planas que se unen para formar largos tubos o vasos llamados cordones angioblsticos, que coalescen para formar una red penetrante de plexos angioblsticos que establecen la configuracin inicial del sistema circulatorio. La angiognesis ocurre como un proceso fisiolgico en el endometrio, durante el ciclo reproductivo de la mujer frtil, en el ovarios, durante el crecimiento de la red capilar folicular y en la formacin de la placenta. Es fundamental para la actividad reproductiva y la reparacin de los tejidos. La formacin y el crecimiento de los vasos es un fenmeno estrictamente regulado. Cuando se ha completado el crecimiento vascular; la angiognesis se convierte en un proceso patolgico que acompaa a la aparicin de enfermedades neoplsicas y no neoplcicas. Estos mecanismos son controlados por diversos factores proteicos que se unen a receptores de la membrana de las clulas endoteliales, y en menor grado al de las clulas tumorales originando una cascada de fosforilaciones que activan la expresin de genes especficos involucrados en la proliferacin del endotelio. El factor angiognico de mayor relevancia es el VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular) promoviendo la proliferacin y diferenciacin de las clulas endoteliales. Otros factores participan tambin en la angiognesis. Ellos incluyen a la familia de molculas activadoras incluyen al FGF (Fibrobast growth), las angiopoyetinas, las integrinas avb3 y avb5, diversas metaloproteinasas, etc. Contrariamente, factores como angiostatina, endostatina, trombospondina, interfern a y b, inhibidores de metaloproteinasas, y otros, son eficaces inhibidores de la angiognesis y del crecimiento tumoral.

Factores activadores de la angiognesis Familia del VEGF (diversas isoformas) FGF-1, FGF-2 (cido y bsico) PDGF (AA, AB, BB) Angiopoyetinas Ephrinas Timidina fosforilasa Factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) Interleuquinas 1, 6 y 8 Angiogenina Factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) Miembros de la familia de Factores de crecimiento transformante tipob (TGFb) Factor de necrosis tumoral-a (bajas dosis) MMP 2, 9, 14, 15, 16, 17, 19 y 26 Integrinas avb3, avb5 y a5b1 VE-caderinas, PECAM (CD31) NOS, COX-2

Reguladores negativos de la angiognesis Interferones a y b Interleuquinas 12 y 18 Factor de plaquetas 4 (PF-4) factor inducible por interfern (IP-10) Trombospondina Inhibidores tisulares de metaloproteinasas (TIMP 1, 2, 3, 4) Inhibidores de los activadores de plasmingenos Angiostatina (fragm. int. de plasmingeno) Endostatina (fragm. C-term. de colgeno XVIII) Canstatin (fragm. de colgeno IV) Antitrombina antiangiognica Metalospondinas Factor derivado del epitelio pigmentado VEGFR-1, VEGFR-1 soluble, NP1soluble Prolactina

El proceso angiognico comprende diversas etapas relacionadas secuencial mente. 1) Se inicia con la vasodilatacin (se refiere al aumentos del dimetro de un vaso, frente a estmulos qumicos secretados por clulas inflamatorias). 2) Desestabilizacin del vaso preexistente. 3) La degradacin enzimtica local de la membrana basal de los vasos. 4) Contina con la proliferacin y migracin de las clulas endoteliales, reclutando a clulas circundantes en direccin al estmulo mitognico. (que provoca mitosis).

PROCESO NORMAL DE ANGIOGENSIS CICATRIZACIN La cicatrizacin es un proceso natural que posee el cuerpo para regenerar los tejidos de la dermis y epidermis que han sufrido una herida. Cuando un individuo presenta una herida (ruptura de un tejido intencional o accidental), una serie de eventos bioqumicos complejos se presenta para reparar el tejido daado. Estos eventos se sobreponen entre s temporalmente, pero para comprenderlos mejor, los explicaremos en pasos separados as: etapa inflamatoria, etapa proliferativa, y fases de remodelacin. I.- FASE INFLAMATORIA En la fase aguda o inamatoria, se destacan por su actividad el Factor de Crecimiento Transformante beta (TGF), Factor de Crecimiento Derivado de las Plaquetas (PDGF), y Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (G-CSF). En la fase inflamatoria, las bacterias y detritus son fagocitados y removidos, y numerosos factores , son liberados para causar la migracin y divisin de las clulas que estn implicadas en la fase proliferativa. Inicialmente, se presenta coagulacin para obtener hemostasis (detencin o estancamiento de la hemorragia), y varios factores son liberados para atraer las clulas que fagocitan los detritus (resultado de la descomposicin de una masa slida en partculas), las bacterias y el tejido daado y que adems liberan factores que inician la fase proliferativa. PAPEL DE LAS PLAQUETAS Cuando inicialmente el tejido es herido, la sangre entra en contacto con el colgeno, haciendo que las plaquetas sanguneas empiecen a secretar una serie de factores inflamatorios Las plaquetas tambin expresan glicoprotenas en sus membranas celulares, lo que les permite adherirse una a otra y agregarse formando una masa. La fibrina y fibronectina se enlazan y forman un cogulo que atrapa protenas y partculas y previene futuras prdidas sanguneas. Este cogulo de fibrina-fibronectina es tambin el principal soporte estructural para la herida hasta que se deposite el colgeno. Las clulas migratorias usan este cogulo como una matriz para avanzar a travs de ella, y las plaquetas se adhieren a esta y secretan factores como citoquinas y factores de crecimiento que estimula a las clulas a acelerar su tasa de divisin celular. Eventualmente, el cogulo sufre lisis y es reemplazado por tejido de granulacin y posteriormente por colgeno. Las plaquetas tambin secretan una serie de factores proinflamatorios como la serotonina, la bradiquinina, las prostaglandinas, las prostaciclinas, el tromboxano y la histamina, los cuales incrementan la proliferacin celular y la migracin al rea y hacen que los vasos sanguneos se vuelvan dilatados y porosos (Stadelmann et al.,1998).

VASOCONSTRICCIN Y VASODILATACIN Inmediatamente despus de que el vaso sanguneo es roto, las clulas liberan factores inflamatorios como tromboxanos y prostaglandinas que hacen que el vaso entre en espasmo para prevenir la prdida sangunea y para concentrar clulas inflamatorias y factores en el rea (Stadelmann et al., 1998). Esta vasoconstriccin dura de 5 a10 minutos y es seguida por vasodilatacin, la cual es mxima alrededor de 20 minutos de haberse presentado la herida. La vasodilatacin es resultante de factores liberados por las plaquetas y otras clulas. El principal factor involucrado en la vasodilatacin es la histamina. La histamina hace que los vasos sanguneos se vuelvan porosos, y haciendo que el tejido se ponga edematoso debido a que las protenas del torrente sanguneo se fugan al espacio extracelular e incrementan la carga osmtica que atrae agua dentro del rea. La porosidad incrementada de los vasos sanguneos tambin facilita el ingreso de las clulas inflamatorias como los leucocitos en la herida a partir del torrente circulatorio (Dealey, 1999) POLIMORFONUCLEARES NEUTRFILOS Alrededor de una hora de haberse presentado la herida, los polimorfonucleares neutrfilos (PMN), llegan a la herida y se convierten en las clulas predominantes en la misma durante los tres primeros das despus del trauma. Son atrados por la fibronectina, los factores de crecimiento y sustancias como neuropptidos y cininas. Los neutrfilos fagocitan los detritus y las bacterias y tambin matan las bacterias por liberar radicales libres; limpian la herida por secretar proteasas que rompen el tejido daado; usualmente sufren apoptosis una vez han completado sus tareas y son fagocitados y degradados por los macrfagos (Martin & Leibovich, 2005). Otros leucocitos que entran al rea incluyen las clulas T ayudadoras, que secretan citoquinas para hacer que ms clulas T se dividan y para incrementar la inflamacin, la vasodilatacin y la permeabilidad capilar; tambin incrementan la actividad de los macrfagos (Dealey, 1999). MACRFAGOS Los macrfagos son esenciales para la cicatrizacin (de la Torre & Sholar, 2006).Reemplazan a los PMN en la herida dos das despus del trauma (Experts Reviews in Molecular Medicine, 2003). Son atrados a la herida por factores de crecimiento liberados por las plaquetas y otras clulas. El principal papel del macrfago es fagocitar la bacteria y el tejido daado, y tambin desbrida el tejido daado por liberar proteasas (Deodhar & Rana, 1997). Los macrfagos tambin secretan un nmero de factores de crecimiento y otras citoquinas, especialmente durante el tercer y cuarto da luego del trauma. Estos factores atraen las clulas involucradas en la etapa de proliferacin de la cicatrizacin de la herida. Son adems, estimulados por el bajo contenido de oxgeno para producir factores que inducen una rpida angiognesis y estimulan las clulas que reepitelizan la herida, crean el tejido de granulacin y depositan la matriz extracelular. Por secretar estos factores, los macrfagos son cruciales para el paso ala prxima fase de cicatrizacin (Greenhalgh, 1998; Mercandetti & Cohen, 2005; Stashak et al., 2004). Ya que la inflamacin juega un papel en pelear la infeccin e inducir la fase de proliferacin, es una parte necesaria de la cicatrizacin; pero, si esta dura demasiado, puede llevar a dao tisular (Midwood et al., 2004). As, reducir la inflamacin es

frecuentemente una meta teraputica. La inflamacin dura tanto como haya detritus en la herida. Entonces, los objetos extraos, el polvo y otras partculas pueden extender la fase inflamatoria demasiado, llevando a una herida crnica. II. FASE PROLIFERATIVA Durante la fase de proliferacin celular y formacin del tejido de granulacin, sobresalen el Factor de Crecimiento Epidermal (EGF), Factor de Crecimiento de los Queratinocitos (KGF), Factor de Crecimiento de los Fibroblastos bsico (bFGF), Factor de Necrosis Tumoral (TNF), Factor de Crecimiento Endotelial Vascular (VEGF), Factor de Crecimiento Nervioso (NGF) e IGF (Factor de Crecimiento Insulnico) Es caracterizada por angiognesis, depsito de colgeno, formacin de tejido de granulacin, epitelizacin y contraccin de la herida. En la angiognesis, nuevos vasos sanguneos crecen a partir de las clulas endoteliales. En la formacin de tejido de granulacin y fibroplastia, los fibroblastos crecen y forman una nueva matriz extracelular por excretar colgeno y fibronectina, la cual es provisional. Alrededor de dos o tres das luego de que se presenta la herida, los fibroblastos empiezan a ingresar a la herida, incluso antes de que la fase inflamatoria haya terminado completamente. ANGIOGNESIS Tambin llamada neovascularizacin. Ocurre al tiempo que los fibroblastos proliferan; las clulas endoteliales migran a la herida (Kuwahara & Rasberry, 2007). Ya que la actividad de los fibroblastos y de las clulas epiteliales requiere oxgeno, la angiognesis es imperativa para la cicatrizacin. El tejido en que la angiognesis ha ocurrido luce tpicamente rojo (eritematoso) debido a la presencia de capilares. Para la formacin de nuevos vasos sanguneos, las clulas endoteliales de los vasos sanguneos lesionados desarrollan pseudpodos (prolongaciones o falsos pies), y avanzan a travs de la matriz extracelular a la herida (Greenhalgh, 1998). Para hacerlo, necesitan colagenasas y activador del plasmingeno que degraden el cogulo y parte de la matriz extracelular. Las metaloproteinasas dependientes del zinc digieren la membrana basal y la matriz extracelular para permitir la proliferacin celular y la angiognesis (Lansdown et al., 2001). Las clulas endoteliales tambin son atradas por la fibronectina encontrada en la fibrina y por los factores de crecimiento liberados por otras clulas (Romo & Pearson, 2005). La hipoxia estimula el crecimiento endotelial, as como la presencia de cido lctico en la herida. En un ambiente bajo en oxgeno, los macrfagos y las plaquetas producen factores angiognicos que atraen las clulas endoteliales quimiotcticamente. Cuando el ambiente hipxico cede, estas clulas paran de producir factores angiognicos. As, cuando el tejido es adecuadamente prefundido, la migracin y proliferacin de las clulas endoteliales se reduce, y los vasos sanguneos que no se requieren mueren por apoptosis (Romo & Pearson, 2005). FIBROPLASIA Y FORMACIN DEL TEJIDO DE GRANULACIN Simultneamente con el tejido de granulacin, los fibroblastos se acumulan en la herida; esto sucede, dos a cinco das luego de la herida y cuando la fase inflamatoria esta finalizando y alcanza su mayor poblacin una a dos semanas despus de la herida. Al final de la primera semana, los fibroblastos son las clulas ms comunes en la herida (Stadelman et al., 1998); la fibroplasia termina dos a cuatro semanas despus de la herida. El tejido de granulacin se requiere para llenar una herida grande; comienza a aparecer durante la fase inflamatoria, dos a cinco das luego de la herida y continua creciendo hasta que el lecho de la herida este cubierto. El tejido de granulacin consiste en nuevos vasos sanguneos, fibroblastos, clulas inflamatorias, clulas

endoteliales,miofibroblastos, y la matriz extracelular, que es diferente en composicin de la del tejido normal e incluye fibronectina, colgeno, glicosaminoglicanos y proteoglicanos (Romo & Pearson, 2005). Sus principales componentes son la fibronectina y el cido hialurnico, el cual crea una matriz extracelular. Las metaloproteinasas dependientes del zinc digieren la membrana basal y la matriz extracelular para permitir la proliferacin celular y la angiognesis (Lansdown et al.,2001). Las clulas endoteliales tambin son atradas por la fibronectina encontrada en la fibrina y por los factores de crecimiento liberados por otras clulas (Romo & Pearson, 2005). La hipoxia estimula el crecimiento endotelial, as como la presencia de cido lctico en la herida. En un ambiente bajo en oxgeno, los macrfagos y las plaquetas producen factores angiognicos que atraen las clulas endoteliales quimiotcticamente. Cuando el ambiente hipxico cede, estas clulas paran de producir factores angiognicos. As, cuando el tejido es adecuadamente prefundido, la migracin y proliferacin de las clulas endoteliales se reduce, y los vasos sanguneos que no se requieren mueren por apoptosis (Romo & Pearson, 2005).
FIBROPLASIA Y FORMACIN DEL TEJIDO DE GRANULACIN

Simultneamente con el tejido de granulacin, los fibroblastos se acumulan en la herida; esto sucede, dos a cinco das luego de la herida y cuando la fase inflamatoria esta finalizando y alcanza su mayor poblacin una a dos semanas despus de la herida. Al final de la primera semana, los fibroblastos son las clulas ms comunes en la herida(Stadelman et al., 1998); la fibroplasia termina dos a cuatro semanas despus de la herida. En los primeros dos das despus del trauma, los fibroblastos proliferan y migran desde el tejido normal de los mrgenes de la herida; despus, se depositan en la matriz colgena en la herida. DEPSITO DE COLGENO Una de las ms importantes tareas de los fibroblastos es la produccin de colgeno (Kuwahara & Rasberry, 2007). Esta produccin es notable por el segundo y tercer da pos herida, y es mxima en una a tres semanas. La produccin de colgeno continua por dos a cuatro semanas y luego de este tiempo, su destruccin se incrementa cesando as su crecimiento (Greenhalgh, 1998). El colgeno es el que incrementa la fuerza de la herida. Antes del depsito de colgeno, lo que sostiene la herida cerrada es el cogulo de fibrina-fibronectina que no da mucha resistencia al traumatismo. Al tiempo que los fibroblastos producen colgeno, las colagenasas y otros factores lo degradan, pero inicialmente la sntesis excede la degradacin y cuando hay un equilibrio entre la sntesis y la degradacin, se inicia la fase de maduracin. La granulacin se detiene, y los fibroblastos disminuyen y empiezan a sufrir apoptosis, convirtiendo el tejido de granulacin de uno rico en clulas a uno que contiene principalmente colgeno. Esto marca el fin de la fase de granulacin.
EPITELIZACIN En la epitelizacin las clulas epiteliales avanzan lentamente a travs del lecho de la herida para cubrirla. En la contraccin, la herida se hace ms pequea por la accin de los miofibroblastos, los cuales establecen una fijacin desde los bordes de la herida y los contraen usando un mecanismo similar al de las clulas musculares lisas. La fase de reepitelizacin sigue al tejido de granulacin. A medida que las clulas epiteliales migran a travs del nuevo tejido, forman una barrera entre la herida y el medio ambiente. Los queratinocitos basales de la piel del borde de la herida y los apndices drmicos como los folculos pilosos, las glndulas sudorparas y sebceas son los

principales responsables de la fase de epitelizacin. La migracin de las clulas epiteliales desde los bordes cesa una vez se encuentran en la mitad de la herida. La migracin de queratinocitos es estimulada por ausencia de contacto y por qumicos como el xido ntrico. Para que las clulas migren deben disolver sus desmosomas y hemidesomosomas que anclan las clulas por filamentos intermediarios en su citoesqueleto a otras clulas y a la matriz extracelular (Santoro & Gaudino, 2005). Las integrinas (receptores de superficie celular que interactan con la matriz extracelular y median diversas sealizaciones intracelulares; ellas definen forma, movilidad y regulan el ciclo celular) normalmente anclan la clula a la membrana basal por su citoesqueleto y son liberadas desde los filamentos intermedios de la clula y reubicadas en los filamentos de actina para servir como fijacin a la matriz extracelular para la migracin durante la pseudopodia; as, los queratinocitos son hbiles de desprenderse de la membrana basal y entrar al lecho de la herida (Falanga, 2005). Antes de comenzar a migrar los queratinocitos cambian su forma, se hacen ms alongados y planos. Durante la migracin las integrinas de los pseudpodos se fijan a la matriz extracelular y los filamentos de actina en la proyeccin halan a la clula a travs de la matriz. Las clulas epiteliales trepan una sobre otra para migrar (Di Pietro & Burns, 2003). Las primeras clulas que se fija a la membrana basal forman el estrato basal. Estas clulas basales continan migrando a travs del lecho de la herida, y las clulas epiteliales, tambin se deslizan sobre ella (Bartkova et al., 2003) Mientras ms rpida sea la migracin, menor cicatriz quedar (Son et al., 2005). Las clulas epiteliales tambin tienen la habilidad de disolver el cogulo y fagocitar el tejido muerto y bacterias que de otra manera obstruiran su paso. La migracin es favorecida en condiciones hmedas ya que la resequedad lleva a una mayor costra que debe ser disuelta por los queratinocitos a su paso. Ellos secretan activador del plasmingeno, el cual activa la plasmita para disolver la costra. Las clulas solamente migran sobre tejido vivo; asi, ellas deben secretar colagenasas y proteasas como las metaloproteinasas de matriz (MMPs) para disolver partes daadas de matriz extracelular en su camino (Larjava et al., 2002). A medida que los queratinocitos migran, nuevas clulas epiteliales se forman en los bordes de la herida para reemplazarlas, estimuladas por las integrinas y las MMPs, en una tasa 17 veces mayor que normalmente. No obstante, los queratinocitos mismos producen y secretan factores de crecimiento y protenas de membrana basal que ayudan no solo a la epitelizacin, sino tambin, a otras fases de la cicatrizacin. Los queratinocitos migran hasta que se encuentran con los queratinocitos del otro lado de la herida en la parte media de la herida; este mecanismo de inhibicin de contacto es el que detiene la migracin. Entonces, se generan las protenas que forman la nueva membrana basal y las clulas reestablecen los desmosomas y hemidesmosomas para anclarse de nuevo a la membrana basal. Las clulas basales comienzan a dividirse y diferenciarse de la misma forma que lo hacen en la piel normal para reestablecer el estrato encontrado en la piel reepitelizada (Lorenz & Longaker, 2003).

CONTRACCIN

Alrededor de una semana luego de la herida, los fibroblastos se han diferenciado en miofibroblastos y la herida se comienza a contraer (Eichler & Carlson, 2005). El pico mximo de contraccin se presenta a los 5 a 15 das de la herida y puede durar varias semanas; incluso, contina aun cuando la herida ya esta re-epitelizada completamente. Si la contraccin continua mucho tiempo puede llevar a desfiguramiento y prdida de la funcin. La contraccin ocurre para disminuir el tamao de la herida. Puede disminuirlo en un 40 a80% inclusive; pero la contraccin no es simtrica; generalmente tienen un eje de contraccin que permite una mayor organizacin y alineamiento de las clulas con el colgeno (Eichler & Carlson, 2005). Inicialmente, la contraccin ocurre con los fibroblastos; luego, estimulados por el factor decrecimiento se diferencian en miofibroblastos, los cuales, son semejantes a las clulas del msculo liso e incluso contiene el mismo tipo de actina que el msculo liso y son totalmente responsables por la contraccin (Mirastschijski et al., 2004). Los miofibroblastos son atraidos por la fibronectina y los factores de crecimiento y se mueven a lo largo de la herida enlazados a la fibrina y a la fibronectina en la provisional matriz extracelular para alcanzar los bordes. Ellos forman mltiples conexiones con la matriz, con los bordes de la herida y entre ellos, a travs de los desmosomas, lo que le permite traccionar la matriz cuando ellos se contraen reduciendo el tamao de la herida, asi agilizan el cierre de la herida. Al final, los fibroblastos paran de contraerse y sufren apoptosis (Hinz, 2005). La ruptura de la matriz provisional lleva a disminucin del cido hialurnico y a incremento en el condroitin sulfato que gradualmente hace que los fibroblastos dejen de migrar y proliferar (de la Torre &Sholar, 2006). Estos eventos sealan el inicio del estado de maduracin de la cicatrizacin de la herida. III. FASE DE REMODELACIN Finalmente, la etapa de remodelacin es conducida por factores como: Factor de Crecimiento de los Hepatocitos (HGF), KGF, EGF, bFGF, TGF y PDGF (7,8). En la maduracin y fase de remodelacin, el colgeno es remodelado y realineado a lo largo de las lneas de tensin; las clulas que no se requieren ms son removidas por apoptosis. La fase de maduracin puede durar un ao o ms, dependiendo del tamao de la herida y si esta inicialmente fue cerrada o dejada abierta. Durante la maduracin, el colgeno tipo III, que es prevalente durante la proliferacin, se degrada gradualmente y a cambio se deposita colgeno tipo I, que es ms fuerte (Dealey, 1999). Asi, la fuerza tensil de la herida se incrementa a un 50% del tejido normal por los tres meses de la herida y al final alcanza una fuerza tensil hasta un 80% del tejido normal (Mercnadetti & Cohen, 2005). Como la actividad se reduce, la cicatriz entonces, pierde su apariencia eritematosa ya que los vasos sanguneos son removidos por apoptosis (Greenhalgh, 1998).

El proceso de cicatrizacin es un proceso complejo y frgil; por tanto, es susceptible de ser interrumpido y de fallar llevando a la formacin de heridas crnicas que no cicatrizan, o acicatrizacin patolgica como las cicatrices queloides. La gran mayora de las heridas cicatrizan sin dificultad, pero algunas estn sujetas a factores que impiden la cicatrizacin, aunque si se detectan y manejan adecuadamente, la herida finalmente cicatrizar. Una minora de heridas entonces, no cicatrizarn y se harn crnicas. Son muchos los factores que pueden contribuir a esto, entre los que se cuentan la diabetes mellitus, la enfermedad arterial o venosa, la edad avanzada, el tabaquismo y la infeccin

VEGF Factor de permeabilidad vascular Familia de factores endotelial VEGF-A,B,C,D Y EL FACTOR DE CRECIMIENTO PLACENTARIO PIGF.

El VEGF es una glicoprotena compuesta por dos unidades idnticas orientadas en sentido opuesto unidas por uniones -SS[PUENTES AZUFRE]

Una isoforma, es una de las distintas formas de la misma protena.

Seis isoformas del VEGF Constituidas por 121, 145, 165 183, 189 y 206 aminocidos.

Estas son codificadas por un nico gen y Se generan por splicing alternativo

El gen humano responsable de la sntesis de VEGF Est organizado en ocho exones, localizados en el cromosoma 6

Empalme alternativo permite Obtener a partir de un transcrito primario de mRAo pre-ARNm Distintas molcuas de mRA maduras

La expresin de VEGF es imprescindible para la vida dado que la anulacin de los dos alelos de VEGF en ratones da por resultado una casi completa ausencia de vasculatura. Incluso ratones con un solo alelo funcional para VEGF, mueren en estado embrionario. Ms an, el VEGF contina siendo crtico durante el desarrollo posterior al nacimiento, decreciendo su papel en el adulto.

ANGIOGENESIS

La permeabilidad vascular se incrementa en Respuesta al VEGF permitiendo la Extravasacin de protenas plasmticas ,que favorecen la migracin, proliferacin y supervivencia de las clulas endoteliales.

Regulador fundamental de la VEGF son: El factor de transformacin-b o TGF-b, el factor Estimulante de queratinocitos o KGF, el factor De crecimiento epidrmicos o EGF, interleuquinas 1-a y 6, prostangladina-2, angiontensina-II Y corticotrofina. Interaccionan a nivel de la membrana De las clulas blanco con Dos receptores que Exhiben actividad De tirosina quinasa Parece jugar una funcin Preponderante como el Traductor ms importante de La seal de VEGF Dando lugar a la migracin Y proliferacin de las clulas Endoteliales.

RECEPTORE S Parece actuar como un receptor seuelo, regulando La accesivilidad del VEGF hacia un determinado Tejido. VEGFR-1

VEGFR-2

La interaccin de entre VEGF y VEFR-2 induce la actividad de tirosina quinasa del Receptor y su autofosforilacin, seguido de una cascada de seales citoplasmticas que activan diversas vas de transduccin como los sistemas de PKC, MEK-MAPK y PI3K-Akt. Ello promueve la proliferacin y supervivencia endotelial y activa al sistema xido ntrico sintasa que favorece la vaso dilatacin y permeabilidad celular.

FGF-2

Tambin denominado FGFb(bsico) interviene en la angiognesis. La accin biolgica del FGF es mediada por cuatro receptores tirosina quinasa denominados FGFR-1,2,3 y 4. El FGF-2 se encuentra unido al heparan-sulfato o proteoglicanos de la matriz extracelular. Tanto FGF-2 como FGF-1 [cido] son potentes inductores del proceso angiognico y suelen encontrarse incrementados en diversos modelos de cancer humano y experimental.

conclusiones La angiognesis requiere de una serie procesada de eventos que incluye: la migracin y proliferacin de clulas endoteliales dentro y fuera de la microvasculatura original, el rompimiento de membranas basales, y finalmente la expresin controlada de enzimas proteolticas que pueden degradar matriz extracelular, reensamblar nueva matriz extracelular, y formar tubos endoteliales. Se ha observado que bajo ciertas circunstancias, un proceso angiognico insuficiente puede ser causa por ejemplo de lceras que no cicatrizan, o mayor extensin del infarto del miocardio, y por otro lado, muchas patologas pudieran estar complicadas por una angiognesis no regulada como el cncer, la retinopata diabtica, y la misma aterosclerosis. El proceso normal de angiognesis incluye molculas proangiognicas y antiangiognicas. Dentro de las molculas angiognicas principales que se conocen en la actualidad estn: Factor de crecimiento fibroblstico (FGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), factor alfa de necrosis tumoral, factor beta de transformacin del crecimiento, factor de crecimiento derivado de plaquetas y la angiogenina. Tambin es importante sealar, que la hipoxia tisular es una de las mayores fuerzas que estimulan la angiognesis.